HUP0401501A2

HUP0401501A2 - Érrendszeri gyulladás kezelése vagy megelőzése szterin-felszívódást gátló anyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények alkalmazásával

Info

Publication number: HUP0401501A2
Application number: HU0401501A
Authority: HU
Inventors: Harry R. Davis
Original assignee: Schering Corp.
Priority date: 2001-09-21
Filing date: 2002-09-19
Publication date: 2004-12-28
Also published as: HUP0401501A3; AU2005234666B2; DK1427409T3; JP2005504092A; CA2460344A1; EP1427409B1; WO2003026644A1; BR0212907A; NO333968B1; CN101785772A; AU2002335770B2; CY1110894T1; NO20041598L; ES2312624T3; JP4395370B2; ATE411018T1; CN1556700A; MXPA04002572A; AU2005234666A1; ZA200402104B

Abstract

A találmány tárgya legalább egy szterinfelszívódást gátló anyag vagylegalább egy 5a-sztanol-felszívódást gátló anyag alkalmazásaérrendszeri gyulladások kezelésére vagy megelőzésére szolgálógyógyszerkészítmény előállítására, ahol a gyógyszerkészítmény olyanalanynak adható be, akinek c-reaktív fehérjeszintje érrendszerigyulladás meglétét jelzi vagy érrendszeri gyulladás kialakulásátvalószínűsíti. Ó

Description

pΟ 4 0 1 5 0 1

S.B.G.&K.

Szabadalmi Ügyvivői Iroda

78.352/BE/LZS

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY érrendszeri gyulladás kezeléséig vagy megelőzésével szterin-felszívódást gátló anyagO&a£~ Hft-IM C\2-Á>---- A találmány tárgya eljárás egy alany érrendszeri gyulladásának kezelésére vagy megelőzésére, amelynek során egy olyan készítményt adunk be az alanynak, amely legalább egy szterinfelszívódást gátló anyagot és/vagy 5a-sztanol-felszívódást gátló anyagot tartalmaz.

Az érrendszeri gyulladás egy kóroktani esemény, amely gyakran az érelmeszesedéses szívkoszorúér betegség kialakulásának és továbbfejlődésének előzménye. Az artéria endoteliális falának sérülésével vagy változásával kezdődő érrendszeri gyulladás az ér belső rétegének módosulását okozhatja, amely fokozza a vérlemezke endotéliumhoz való tapadását.

Az emlősök érrendszerét érő ingerek, például az ér sejtes sérülése vagy gyulladása, különféle fehérjék, általánosan akut válaszért felelős fehérjék termelődéséhez vezetnek a szervezetben. Az akut válaszért felelős fehérje egyik konkrét típusa a c-reaktív fehérje (CRP, c-reactive protein). A májban termelődött és a sérült szövetben felhalmozódott CRP nagy mennyiségben található meg a gyulladásos folyadékokban, illetve az elmeszesedett artéria belső rétegében és az elmeszesedett plakk sérülésein belül.

Az eddig megjelent tanulmányok kimutatták, hogy pozitív

ί. ··:· ·..· ··:· ·:·· összefüggés van a CRP és a szívkoszorúér betegség között. 388 darab, 50-69 éves brit férfi vizsgálata során például a szívkoszorúér betegség gyakorisága minden alkalommal 1,5-szeresére nőtt a CRP szint megkétszereződésével (Mendall MA és mtsai., „C-reactive protein and its relation to cardiovasular risk factor: A population based cross sectional study, BMJ. 1996; 312:1061-1065). Több kutatási eredmény is azt mutatta, hogy a CRP alapvonal jó mutató a jövőbeni szív- és érrendszeri események esetében (Riker P., Haughie P., Prospective studies of Creactive protein as a risk factor for cardiovascular disease. J Investig Med. 1998; 46:391-395).

Tehát nagy igény mutatkozik a szakterületen az érrendszeri gyulladás megelőzésére vagy kezelésére szolgáló készítményekre és kezelésekre. Továbbá igény mutatkozik a szakterületen a creaktív fehérje mennyiségének csökkentésére és a c-reaktív fehérje kezelésére az érrendszerben.

A találmány egyik megvalósítása eljárást biztosít az érrendszeri gyulladás kezelésére vagy megelőzésére, vagy a creaktív fehérje mennyiségének csökkentésére, amelynek során az azt igénylő alanynak legalább egy szterin-felszívódást gátló anyagot, legalább egy 5a-sztanol-felszívódást gátló anyagot, vagy ezek keverékeit adjuk be.

A találmány egy másik megvalósítása eljárást biztosít egy alanyban érrendszeri gyulladás kezelésére vagy megelőzésére, amelynek során legalább egy szterin-felszívódást gátló anyagot, legalább egy 5a-sztanol-felszívódást gátló anyagot, vagy ezek keverékeit adunk be egy olyan alanynak, akinek a creaktív fehérje szintje érrendszeri gyulladás meglétét, vagy : .... .:..

az érrendszeri gyulladás kialakulásának lehetőségét jelzi.

Egy másik megvalósításban a találmány tárgya eljárás érrendszeri gyulladás kezelésére vagy megelőzésére, vagy a creaktív fehérje mennyiségének csökkentésére, amelynek során legalább egy szterin-felszívódást gátló anyagot adunk be az alanynak, amely anyagot az (I) általános képletü vegyületek, vagy gyógyászatilag elfogadható sójuk, vagy szolvátjuk közül választunk:

R R2

Arl-XmíC^Yn-rcVZPv Ar3

R1 R3 I | λ— Ν_χ

O ^XAr2 (I) ahol a képletben:

Ar¹ és Ar² jelentése egymástól függetlenül aril- vagy R⁴helyettesített arilcsoport,

Ar³ jelentése aril- vagy R⁵-helyettesített arilcsoport,

X, Y és Z jelentése egymástól függetlenül -CH₂-, -CH(rövid szénláncú alkil)- vagy -C(rövid szénláncú dialkil)csoport,

R és R² jelentése egymástól függetlenül -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ vagy -O(CO)NR⁶R⁷ képletü csoport,

R¹ és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkil- vagy arilcsoport, q értéke 0 vagy 1, r értéke 0 vagy 1, m, n és p értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2, 3, vagy 4, azzal a feltétellel, hogy q és r közül legalább az egyik érté-

ke 1, és az m, n, p, q és r összege 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6; és azzal a feltétellel, hogy amikor p értéke 0 és r értéke 1, akkor m, q és n összege 1, 2, 3, 4 vagy 5,

R⁴ jelentése 1-5 helyettesítő-csoport, amelyeket egymástól függetlenül a rövid szénláncú alkil-, -OR⁶, -O(CO)R⁶,

-O(CO)OR⁹, -0 (CH₂) 1-5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷,

-NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -nr⁶so2r⁹, -coor⁶, -conr⁶r⁷, -cor⁶, -SO2NR⁶R⁷, S(O)q-2R⁹, -O(CH2) 1-10-COOR⁶, -0 (CH2) i-i0CONR⁶R⁷ , -(rövid szénláncú alkilén) COOR⁶, -CH=CH-COOR⁶, -CF3, -CN, -N0₂-csoport és a halogénatom közül választunk ki,

R⁵ jelentése 1-5 helyettesítő-csoport, amelyeket egymástól függetlenül az -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -0 (CH2) 1-5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, S(0)o-2R⁹, -O(CH2)i10-COOR⁶, -0 (CH2) i-i₀CONR⁶R⁷, -(rövid szénláncú alkilén) COOR⁶ és -CH=CH-COOR⁶ csoport közül választunk ki,

R⁶, R⁷ és R⁸ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, aril- vagy arilcsoporttal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport, és

R⁹ jelentése rövid szénláncú alkil-, aril- vagy arilcsoporttal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport.

A kiviteli példán kívül, vagy ahol azt másképp jelezzük, a leírásban, illetve igénypontokban alkalmazott komponensek mennyiségét, a reakció körülményeket és így tovább, kifejező összes szám úgy értendő, mintha minden esetben a „körülbelül kifejezés módosító értelmezését használnánk.

Az egyik megvalósításban a találmány tárgya eljárások érrendszeri gyulladás kezelésére vagy megelőzésére, amelynek so5 t .... . . ··;· .:..

··· « ·* rán legalább egy (egy vagy több) szterin-felszivódást gátló anyag, legalább egy 5a-sztanol-felszivódást gátló anyag, vagy ezek keverékeinek, például nem korlátozó jelleggel a későbbiekben részletesen ismertetendő helyettesített azetidinon vagy helyettesített β-laktám szterin-felszivódást gátló anyagok terápiásán hatásos mennyiségét adjuk be az alanynak.

A koleszterin-észterek az érelmeszesedéssel kapcsolatos sérülések fő komponensei, amelyek érrendszeri gyulladást képesek okozni és növelik a plazma c-reaktív fehérje szintjeit. A koleszterin-észterek továbbá az artéria fal sejtjeinek fontos komponensei és a koleszterin fontos tárolási formája. A koleszterin-észterek képződése szintén fontos lépés az étrendhez tartozó koleszterin bélrendszerben történő felszívódása során. Következésképpen a koleszterin-észter képződés gátlása és a szérum koleszterin csökkenése képes gátolni az érelmeszesedéssel járó sérülések kialakulásának előrehaladását, miáltal képes kezelni vagy megelőzni az érrendszeri gyulladást.

A találmány tárgya készítmények és kezelési eljárások az érrendszeri gyulladás megelőzésére vagy kezelésére és/vagy a plazma c-reaktív fehérje szintjeinek csökkentésére egy alanyban. A találmány szerinti szterin-felszivódást gátló készítmények beadása megelőzi az érrendszeri gyulladás kialakulását vagy az érrendszeri gyulladás kezelésére alkalmas oly módon, hogy gátolja az érelmeszesedéssel járó sérülések kialakulásának előrehaladását. A beadással a c-reaktív fehérje szintjei is csökkenthetők.

A 0,4 mg/dl értéknél nagyobb c-reaktív fehérje szintekkel rendelkező betegekről ismertették, hogy nagyobb az érrendszeri * * * · * gyulladás kialakulásának lehetősége és nagyobb az érrendszeri betegségek kialakulásának kockázata, mint a 0,4 mg/dl értéknél kisebb szintekkel rendelkező betegeknél (L. Gruberb, „Inflammatory Markers in Acute Coronary Syndromes: C-reactive Protein (CRP) and Chlamydia, American Heart Assoc. Scientific Sessions 2000). Beszámoltak arról, hogy legnagyobb kockázatú negyedbe tartoznak a 3,4 mg/dl c-reaktiv fehérjénél nagyobb szintekkel rendelkező betegek. A második negyedbe (0,4-1,0 mg/dl c-reaktiv fehérje) és harmadik negyedbe (1,0-3,4 mg/dl c-reaktiv fehérje) tartozó betegeknél is nagyobb az érrendszeri betegségek kialakulásának veszélye, mint a legalacsonyabb kockázatú negyedbe tartozó betegeknél (<0,4 mg/dl c-reaktiv fehérje).

A c-reaktiv fehérjék kimutatására szolgáló vizsgálati eljárások és módszerek a Behring Diagnostics Inc., Somerville, NJ cégtől kaphatók. Ezen felül a c-reaktiv fehérjék vizsgálatára szolgáló eljárásokat ismertetnek az US 5,358,852, 6,040,147 és 6,277,584 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, amelyeknek a tartalmát a kitanítás részének tekintjük. Egy különösen alkalmas eljárást ismertetünk a leírás analitikai módszerekkel foglalkozó részében.

A „terápiásán hatásos mennyiség kifejezés jelentése a készítményben lévő terápiás hatóanyag, például a szterinfelszivódást gátló anyag vagy anyagok és a későbbiekben ismertetendő további gyógyászati vagy terápiás hatóanyag azon menynyisége, amelyet a beadást végző személy (például kutató, orvos vagy állatorvos) által elvárt biológiai vagy orvosi választ idéz elő a szövetben, a szervezetben vagy az alanyban,

amely magában foglalja a kezelendő rendellenes állapot vagy betegség tüneteinek enyhítését, és az érrendszeri gyulladással kapcsolatos állapot előrehaladásának megelőzését, lassítását vagy megállítását és/vagy a plazma c-reaktív fehérje szintjének csökkentését az alanyban.

A találmány szerinti eljárásokkal kezelhető megfelelő alanyokra példák az emlősök, például az emberek vagy kutyák és más állatok.

Amint azt a leírásban használjuk az „érrendszeri kifejezés jelentése a véredényekkel van összefüggésben, beleértve nem korlátozó jelleggel az artériákat és/vagy vénákat, és magukban foglalják a szívkoszorúér-rendszert és az agyérrendszert, a környéki érrendszert és ezek kombinációit. A „gyulladás kifejezés jelentése általánosan sérülésre vagy egy sérülésre adott testi válaszra utal. Az „érrendszeri gyulladás kifejezés jelentése konkrétabban artériás sérülésre és az arra adott testi válaszra utal, amely érelmeszesedéshez vagy szívkoszorúér megbetegedéshez vezethet. Az érelmeszesedést gyakran az artériákban lévő plakkok kialakulása és vastagodása jelzi, és jellemzően akkor következik be, amikor az artéria legbelső rétege, az endotélium a koleszterin, toxinok, oxidánsok, fertőző szerek, stb. miatt károsodik. Az artéria falban lévő sérült endoteliális sejtek adhéziós molekulákat termelnek, amelyek fehérvérsejtek felhalmozódását teszik lehetővé a véredény falában. A zsírok és a koleszterin a fehérvérsejtekkel is megerősödnek, amely az artériák gyulladását eredményezi. Az ilyen felhalmozódás olyan mértékig megvastagodhat, ahol az artéria sebezhetővé válik egy vérrög okozta elzáródással szemben,

amely szívrohamot vagy sztroke-ot eredményez.

Amint azt a leírásban használjuk, a „kombinációs terápia vagy „terápiás kombináció kifejezések jelentése két vagy több terápiás hatóanyag, például szterin- vagy 5a-sztanolfelszívódást gátló anyag vagy anyagok és a későbbiekben ismertetendő más gyógyászati vagy terápiás hatóanyagok alkalmazása az érrendszeri gyulladás megelőzésére vagy kezelésére. Az alkalmazás magában foglalja az ilyen terápiás hatóanyagok lényegében egyidejű, együttes beadását, például a hatóanyagok rögzített arányával rendelkező egyetlen tabletta vagy kapszula formájában, vagy több, az egyes terápiás hatóanyagokat elkülönülten tartalmazó kapszulák formájában. Az ilyen alkalmazások magukban foglalják a terápiás hatóanyagok egymás után történő alkalmazását is. Mindegyik esetben a kombinációs terápiát alkalmazó kezelés előnyös hatásokat biztosít az érrendszeri gyulladás kezelése során. A leírásban ismertetett kombinációs terápia potenciális előnye lehet az egyes terápiás vegyület szükséges mennyiségének vagy a terápiás vegyületek érrendszeri gyulladás kezelésében hatásos teljes mennyiségének csökkenése. A terápiás hatóanyagok kombinációjának alkalmazásával az egyes vegyületek mellékhatása csökkenthető az egyetlen hatóanyagot felhasználó terápiához képest, amely javíthatja a betegek szolgálatkészségét. A terápiás hatóanyagok továbbá oly módon választhatók ki, hogy a komplementer hatások, vagy komplementer hatásmechanizmusok széles körét biztosítsák.

Amint azt korábban ismertettük a találmány szerinti készítmények, gyógyszerkészítmények és terápiás kombinációs készítmények egy vagy több szterin-felszívódást gátló anyagot,

például a későbbiekben részletesen ismertetendő anyagokat tartalmaznak. Amint azt a leírásban használjuk, a „szterinfelszívódást gátló anyag kifejezés jelentése egy olyan vegyület, amely képes gátolni egy vagy több szterin, beleértve nem korlátozó jelleggel a koleszterin, a fitoszterinek (például a szitoszterin, a kampeszterin, a stigmaszterin és az avenoszterin) felszívódását, valamint az „5a-sztanolfelszívódást gátló anyag kifejezés jelentése egy olyan vegyület, amely képes gátolni egy vagy több 5a-sztanol (például a kolesztanol, az 5d-kampesztanol, az 5a-szitosztanol) és ezek keverékeinek felszívódását, amikor terápiásán hatásos (szterin- vagy sztanol-felszívódást gátló) mennyiségét adjuk be egy emlősnek vagy embernek.

Ezek a szterin- és 5a-sztanol-felszívódást gátló anyagok az érrendszeri gyulladás kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók. Ezen felül ezek a szterol- és 5a-sztanol-felszívódást gátló anyagok alkalmazhatók egy alanyban a vér c-reaktív fehérje szintjeinek 3,4 mg/dl-nél kisebb értékre történő csökkentésére vagy szabályozására. Az alanyban a vér c-reaktív fehérje szintjei előnyösen 1,0 mg/dl-nél kisebb értékre csökkennek vagy ezen az értéken szabályozhatók a találmány szerinti eljárásokkal. Az alanyban a vér c-reaktív fehérje szintjei előnyösebben 0,4 mg/dl-nél kisebb értékre csökkenek vagy ezen az értéken szabályozhatók a találmány szerinti eljárásokkal.

Az egyik megvalósításban a találmány szerinti eljárásokban az (I) általános képletű szterin- és 5a-sztanol-felszívódást gátló anyagok vagy gyógyászatilag elfogadható sóik, vagy szolvátjaik alkalmazhatók:

R R2

Arl-XmiQqYn-A-Zp

Rl R3 J

(I) ahol a képletben:

Ar¹ és Ar² jelentése egymástól függetlenül aril- vagy R⁴helyettesitett arilcsoport,

Ar³ jelentése aril- vagy R⁵-helyettesitett arilcsoport,

X, Y és Z jelentése egymástól függetlenül -CH₂-, -CH(rövid szénláncú alkil)- vagy -C(rövid szénláncú dialkil) csoport,

R és R² jelentése egymástól függetlenül -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ vagy -0 (CO) NR⁶R⁷-csoport,

R¹ és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkil- vagy arilcsoport, q értéke 0 vagy 1, r értéke 0 vagy 1, m, n és p értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2, 3, vagy 4, azzal a feltétellel, hogy q és r közül legalább az egyik értéke 1, és az m, n, p, q és r összege 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6, és azzal a feltétellel, hogy amikor p értéke 0 és r értéke 1, akkor m, q és n összege 1, 2, 3, 4 vagy 5,

-O(CO)OR⁹, -0 (CH₂) !-₅OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷,

-NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶ (CO) nr⁷r⁸, -nr⁶so2r⁹, -coor⁶, -conr⁶r⁷, -cor⁶, -SO2NR⁶R⁷, S(O)q-2R⁹, -O(CH2) 1-10-COOR⁶, -0 (CH₂) i-i₀CONR⁶R⁷, -(rövid

szénláncú alkilén) COOR⁶, -CH=CH-COOR⁶, -CF₃, -CN, -N0₂-csoport és a halogénatom közül választunk,

R⁵ jelentése 1-5 helyettesítő-csoport, amelyeket egymástól függetlenül az -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -0 (CH2) 1-5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO₂NR⁶R⁷, S(0)o-2R⁹, -O(CH2)i10-COOR⁶, -0 (CH2) i-i₀CONR⁶R⁷, -(rövid szénláncú alkilén) COOR⁶ és -CH=CH-COOR⁶ csoport közül választunk,

R⁹ jelentése rövid szénláncú alkil-, aril- vagy arilcsoporttal helyettesített alkilcsoport.

Előnyösen R⁴ jelentése 1-3 egymástól függetlenül választott helyettesítő csoport, és R⁵ jelentése előnyösen 1-3 egymástól függetlenül választott helyettesítő csoport.

Amint azt a leírásban használjuk, az „alkil vagy „rövid szénláncú alkil kifejezések jelentése egyenes vagy elágazó, 1-6 szénatomos alkil láncok, és az „alkoxi kifejezés jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-csoportok. A rövid szénláncú alkilcsoportokra példák nem korlátozó jelleggel a metil-, etil-, propil- és a butil-csoportok.

Az „alkenil kifejezés jelentése a szénláncban egy vagy több, konjugált vagy nem konjugált kettős kötést tartalmazó egyenes vagy elágazó szénláncok. Hasonlóképpen az „alkinil kifejezés jelentése a szénláncban egy vagy több hármas kötést tartalmazó egyenes vagy elágazó szénláncok. Ahol az alkil-, alkenil- vagy alkinil-lánc két másik csoporthoz kapcsolódik és

ezáltal kétértékűvé válik, akkor az alkilén, alkenilén, és alkinilén kifejezéseket használjuk.

A „cikloalkil kifejezés jelentése 3-6 szénatomos telített széngyűrű, míg a „cikloalkilén kifejezés jelentése megfelelő kétértékű gyűrűre utal, ahol a további csoportok kapcsolódási pontjai magukban foglalják az összes helyzetben lévő izomert.

A „halogén kifejezés jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy j ód-gyök.

Az „aril kifejezés jelentése fenil-, naftil-, indenil-, tetrahidronaftil- vagy indanil-csoport.

A „fenilén kifejezés jelentése egy kétértékű fenilcsoport, beleértve az orto-, méta- és para-helyzetű helyettesítéseket.

Azoknál a meghatározásoknál, ahol például az R, R¹, R² és R³ csoportokról azt állítjuk, hogy helyettesítő csoportok közül egymástól függetlenül választjuk ki, azt jelenti, hogy az R, R , R es R csoportot egymástól függetlenül választjuk ki, illetve azt is jelenti, hogy ahol az R, R¹, R² és R³ csoportok egynél többször fordulnak elő egy molekulában, akkor minden egyes előfordulást egymástól függetlenül választunk ki (például ha R jelentése -OR⁶, ahol R⁶ jelentése hidrogénatom, akkor R² is lehet -OR⁶, ahol R⁶ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport). Szakember számára nyilvánvaló, hogy a helyettesítő csoport vagy csoportok mérete és természete befolyásolja a molekulán jelenlévő helyettesítő csoportok számát.

A találmány szerinti vegyületek legalább egy aszimmetrikus szénatommal rendelkeznek és ezáltal az I-XII általános képletü vegyületek összes izomere, beleértve az enantiomereket,

sztereoizomereket, a rotamereket, a tautomereket és a racemátokat a találmány részét képezi. A találmány magában foglalja a d és 1 izomereket akár tiszta formában, akár keverékként, beleértve a racém elegyeket is. Az izomerek hagyományos technikák segítségével állíthatók elő, akár az optikailag tiszta, vagy optikailag dúsított kiindulási anyagok reakciójával, akár az I-XII általános képletű vegyület izomereinek szétválasztásával. Az izomerek magukban foglalják továbbá a geometriai izomereket is, például amikor kettős kötés van jelen .

Szakember számára nyilvánvaló, hogy az I-XII általános képletű vegyületek némelyike esetében az egyik izomer nagyobb gyógyászati aktivitást mutat a másik izomerhez képest.

Az amino-csoporttal rendelkező találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sókat képezhetnek szerves vagy szervetlen savakkal. A sóképzésre alkalmas savakra példák a sósav, a kénsav, a foszforsav, az ecetsav, a citromsav, az oxálsav, a malonsav, a szalicilsav, az almasav, a fumársav, a borostyánkősav, az aszkorbinsav, a maleinsav, a metánszulfonsav és más a szakterületen jól ismert ásványi, illetve karbonsavak. A sót a szabad bázis forma megfelelő mennyiségű kívánt savval történő érintkeztetésével állítjuk elő, amely egy sót hoz létre. A szabad bázis forma a só megfelelő, hígításra alkalmas vizes bázis oldattal, például hígításra alkalmas vizes nátrium-bikarbonáttal történő kezelésével regenerálható. A szabad bázis forma valamelyest eltér a megfelelő só formától bizonyos fizikai tulajdonságokat, például a poláros oldószerekben történő oldhatóságot illetően, mégis a találmány céljából a só azonosnak tekinthető a megfelelő szabad bázis formájával.

A találmány szerinti bizonyos vegyületek savasak (például azok a vegyületek, amelyek karboxil-csoportot hordoznak). Ezek a vegyületek gyógyászatilag elfogadható sókat képeznek a szervetlen vagy szerves bázisokkal. Az ilyen sóra példák a nátrium-, kálium-, kalcium-, alumínium-, arany- és ezüst-sók. Ide tartoznak továbbá a gyógyászatilag elfogadható aminokkal, például az ammóniával, alkil-aminokkal, a hidroxi-alkilaminokkal, az N-metil-glükaminnal, stb. képezett sók.

Amint azt a leírásban használjuk, a „szolvát kifejezés jelentése az oldószer molekuláinak vagy ionjainak oldott anyaggal (például az I-XII általános képletű egy vagy több vegyület, az I-XII általános képletű vegyületek izomerei, vagy az I-XII általános képletű vegyületek gyógyszer előalakjai) képezett molekuláris vagy ionos komplexe. Az alkalmas oldószerek nem korlátozó jellegű példái a poláros, protikus oldószerek, például a víz és/vagy az alkoholok (például a metanol).

Az I-XII általános képletű vegyületek gyógyszer előalakjai a találmány részét képezik. Amint azt a leírásban használjuk, a „gyógyszer előalak jelentése olyan vegyületek, amelyek hatóanyag prekurzorok, amelyek a betegnek történő beadásukat követően bizonyos kémiai vagy fiziológiás folyamat segítségével in vivo szabadítják fel a hatóanyagot (például egy gyógyszer előalak fiziológiás pH-η vagy enzim hatására a kívánt hatóanyagformává alakul át).

Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek, ahol a képletben Ar¹ jelentése fenil- vagy R⁴-helyettesített fenil

J. ··:··..···:· .:..

csoport, előnyösebben (4-R⁴)-helyettesített fenil-csoport. Az Ar² jelentése előnyösen fenil- vagy R⁴-helyettesített fenilcsoport, előnyösebben (4-R⁴)-helyettesített fenil-csoport. Az Ar³ jelentése előnyösen R⁵-helyettesített fenil-csoport, előnyösebben (4-R⁵)-helyettesített fenil-csoport. Amikor Ar¹ jelentése (4-R⁴)-helyettesített fenil-csoport, akkor R⁴ jelentése halogénatom. Amikor Ar², illetve Ar³ jelentése R⁴-, illetve R⁵helyettesített fenil-csoport, akkor R⁴ jelentése előnyösen halogénatom vagy -OR⁶-csoport, illetve R⁵ jelentése előnyösen OR⁶-csoport, ahol R⁶ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport vagy hidrogénatom. Különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol az Ar¹ és Ar²mindegyikének jelentése 4-fluor-fenil-csoport, és Ar³ jelentése 4-hidroxi-fenil-, vagy 4-metoxi-fenil-csoport.

Az X, Y és Z mindegyikének jelentése előnyösen -CH₂csoport. R¹ és R³ mindegyikének jelentése előnyösen hidrogénatom. R és R² jelentése előnyösen -OR⁶-csoport, ahol R⁶ jelentése hidrogénatom, vagy egy olyan csoport, amely könnyen hidroxil-csoporttá bomlik az anyagcsere-folyamat során (például az előzőekben megadott -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ és -O(CO)NR⁶R⁷csoportok).

Az m, n, p, q és r összege előnyösen 2, 3 vagy 4, előnyösebben 3. Előnyösek azok a vegyületek, ahol m, n és r mindegyikének értéke 0, q értéke 1 és p értéke 2.

Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol p, q és n mindegyikének értéke 0, r értéke 1 és m értéke 2 vagy 3. Előnyösebbek azok a vegyületek, ahol m, n és r értékének mindegyike 0, q értéke 1, p értéke 2, Z jelentése -CH₂-csoport és R jelentése -OR⁶-csoport, különösen amikor R⁶ : .... ....

jelentése hidrogénatom.

Még előnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol p, q és n mindegyikének értéke 0, r értéke 1, m értéke 2, X jelentése -CH₂-csoport és R² jelentése -OR⁶ csoport, különösen amikor R⁶ jelentése hidrogénatom.

Az (I) általános képletű előnyös vegyületek másik csoportja az ahol Ar¹ jelentése fenil-, vagy R⁴-helyettesitett fenilcsoport, Ar² jelentése fenil-, vagy R⁴-helyettesített fenilcsoport, és Ar³ jelentése R⁵-helyettesített fenil-csoport. Szintén előnyösek azok a vegyületek, ahol az Ar¹ jelentése fenil-, vagy R⁴-helyettesitett fenil-csoport, az Ar² jelentése fenil-, vagy R⁴-helyettesitett fenil-csoport, az Ar³ jelentése R⁵-helyettesitett fenil-csoport és m, n, p, q és r összege 2, 3 vagy 4, előnyösebben 3. Előnyösebbek azok a vegyületek, ahol Ar¹ jelentése fenil- vagy R⁴-helyettesitett fenil-csoport, az Ar² jelentése fenil- vagy R⁴-helyettesitett fenil-csoport, az Ar³ jelentése R⁵-helyettesitett fenil-csoport, és ahol m, n és r mindegyikének értéke 0, q értéke 1 és p értéke 2, vagy ahol p, q és n mindegyikének értéke 0, r értéke 1 és m értéke 2 vagy 3.

Előnyös kiviteli alakban a találmány szerinti készítményekben, terápiás kombinációkban és eljárásokban alkalmazható (I) általános képletű szterin vagy 5a-sztanol inhibitor az alábbi (II) általános képlettel rendelkező (ezitimibe) vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy szolvátja:

(ID A (II) általános képletű vegyület vízmentes vagy hidratált formájú lehet.

Az I általános képletű vegyületek szakember számára jól ismert különféle eljárásokkal, például az US 5,631,365, az US 5,767,115, az US 5,846,966, az US 6,207,822 amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratokban, a 2002 március 25.-én benyújtott US 10/105710 számú szabadalmi bejelentésben és a WO 93/02048 PCT nemzetközi közrebocsátási iratban és az alábbi példákban ismertetett eljárásokkal állítható elő, ahol a hivatkozásokat a kitanítás részének tekintjük. Megfelelő I általános képletű vegyületek állíthatók elő a következő lépéseket tartalmazó eljárással:

(a) az A vagy B általános képletű laktont erős bázissal kezeljük:

A B

2 ahol a képletben R', illetve R ' jelentése R, illetve R , vagy megfelelően védett hidroxi-csoportok, Ar¹⁰ jelentése Ar¹, egy megfelelően védett hidroxi-helyettesített aril- vagy megfelelően védett amino-helyettesített arilcsoport, míg a fennmaradó

». ··:· ·..· ··:* .:·· változók azonosak az (I) általános képletű vegyület esetében megadottakkal, azzal a feltétellel, hogy a B általános képletű lakton esetében, amikor n és r mindegyikének értéke 0, akkor p értéke 1-4, (b) az (a) lépésben kapott terméket a következő képletű iminnel reagáltatjuk:

Ar³⁰

N.

Ar²⁰ ahol a képletben Ar²⁰ jelentése Ar², megfelelően védett hidroxi-helyettesitett aril-, vagy megfelelően védett aminohelyettesitett arilcsoport, és Ar³⁰ jelentése Ar³, megfelelően védett hidroxi-helyettesitett aril-, vagy megfelelően védett amino-helyettesitett arilcsoport, (c) savval leállítjuk a reakciót, (d) adott esetben eltávolítjuk a védőcsoportokat az R', R²', Ar¹⁰, Ar²⁰ és Ar³⁰ csoportokról, ha jelen vannak, és (e) adott esetben funkcios-csoportta alakítjuk az R, R , Ar¹, Ar² és Ar³ csoportokon lévő hidroxi- vagy aminoszubsztituenseket.

Az előzőekben bemutatott laktonok segítségével az (IA) és (IB) általános képletű vegyületeket kapjuk a következőknek megfelelően:

A

N.

Ar²⁰

R OH

IA

ahol a képletben a változókat a korábbiakban adtuk meg.

A találmány szerinti eljárásokban alkalmazható további szterin-felszivódást gátló anyagok az alábbi (III) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sójuk vagy szolvátjuk:

R1

Arl-A—Yq—C-Zp Ar3

R2 I (

O At2 (III) ahol a (III) általános képletben

Ar¹ jelentése R³-helyettesitett arilcsoport,

Ar² jelentése R⁴-helyettesített arilcsoport,

Ar³ jelentése R⁵-helyettesített arilcsoport,

Y és Z jelentése egymástól függetlenül -CH2-, -CH(rövid szénláncú alkil)-, vagy -C(rövid szénláncú dialkil)-csoport,

A jelentése -0-, -S-, -S(0)-, vagy -S(0)₂ ^-,

R¹ jelentése -OR⁶, -0(C0)R⁶, -O(CO)OR⁹ vagy -O(CO)NR⁶R⁷ csoport, R² jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil- és arilcsoport, vagy R¹ és R² együttes jelentése =0 gyök, q értéke 1, 2 vagy 3, p értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4,

R⁵ jelentése 1-3 helyettesítő csoportok, amelyeket az -OR⁶, az -O(CO)R⁶, az -O(CO)OR⁹, az -0 (CH₂) 1-5OR⁹, az -0 (CO) NR⁶R⁷,

az -NR⁶R⁷, az -NR⁶(CO)R⁷, az -NR⁶(CO)OR⁹, az -NR⁶ (CO) NR⁷R⁸, az -NR⁶SO2-rövid szénláncú alkil-, az -NR⁶SO2-aril-, a -CONR⁶R⁷, a -COR⁶, az -SO2NR⁶R⁷, az S (0) 0_₂-alkil-, az S (0) ₀_₂-aril-, az -0 (CH₂) í-io-COOR⁶, az -0 (CH₂) i-iq-CONR⁶R⁷, az o-halogenid, az mhalogenid, az o-rövid szénláncú alkil-, az m-rövid szénláncú alkil-, a -(rövid szénláncú alkilén)-COOR⁶ és a -CH=CH-COOR⁶csoportok közül választunk ki.

R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül 1-3 helyettesítő csoport, amelyeket egymástól függetlenül az R⁵, a hidrogénatom, a p-rövid szénláncú alkil-, az aril-, az -N0₂, a -CF₃ vagy a phalogenid csoportok közül választunk ki,

R , R es R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, aril- vagy aril-helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport, és R⁹ jelentése rövid szénláncú al-kil, aril- vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal helyettesített arilcsoport.

Az (I) általános képletű előnyös vegyületekhez tartoznak azok a vegyületek, ahol Ar¹ jelentése R³-helyettesített fenil-, különösen a (4-R³)-helyettesített fenil-csoport. Az Ar² jelentése előnyösen R⁴-helyettesített fenil-, különösen a (4-R⁴)helyettesített fenil-csoport. Az Ar³ jelentése előnyösen R⁵helyettesített fenil-, különösen a (4-R⁵)-helyettesített fenilcsoport. Az Ar , Ar es Ar mindegyikenek jelentesenel az egyszeresen helyettesített csoport az előnyös.

Az Y és Z mindegyikének jelentése előnyösen -CH₂-. R² jelentése előnyösen hidrogénatom. R¹ jelentése előnyösen -OR⁶csoport, ahol R⁶ jelentése hidrogénatom, vagy olyan csoport, amely az anyagcsere során könnyen hidroxil-csoporttá alakul f ........ .:..

(például -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ és -O(CO)NR⁶R⁷, amelyeket az előzőekben megadtunk). Előnyösek továbbá azok a vegyületek, ahol R¹és R² együtt =0 gyököt képez.

A q és p összege előnyösen 1 vagy 2, előnyösebben 1. Előnyös vegyületek azok, ahol p értéke 0 és q értéke 1. Előnyösebbek azok a vegyületek, ahol p értéke 0, q értéke 0, Y jelentése —CH₂— és R¹ jelentése -OR⁶ csoport, különösen, amikor R⁶jelentése hidrogénatom.

Az előnyös vegyületek egy másik csoportjához azok a vegyületek tartoznak, ahol az Ar¹ jelentése R³-helyettesitett fenil-, az Ar² jelentése R⁴-helyettesitett fenil- és az Ar³ jelentése R⁵-helyettesitett fenil-csoport.

További előnyös vegyületek azok, ahol az Ar¹ jelentése R³helyettesitett fenil-, az Ar² jelentése R⁴-helyettesitett fenil-, az Ar³ jelentése R⁵-helyettesitett fenil-csoport, valamint p és q összege 1 vagy 2, különösen, ha az összeg 1. Előnyösebb vegyületek azok, ahol az Ar¹ jelentése R³helyettesitett fenil-, az Ar² jelentése R⁴-helyettesitett fenil-, az Ar³ jelentése R⁵-helyettesitett fenil-csoport, p értéke 0 és q értéke 1.

A jelentése előnyösen -O-.

R³ jelentése előnyösen -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, S (0) o-2-alkil-, S (0) o-₂-arilcsoport, N0₂ vagy halogenatom. Az R előnyösebb jelentése halogénatom, különösen a fluor vagy a klór.

R⁴ jelentése előnyösen hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -COR⁶csoport vagy halogénatom, ahol R⁶ és R⁷ jelentése egymástól í .... ._· függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, és R⁹ jelentése előnyösen rövid szénláncú alkilcsoport. Az R⁵ előnyösebb jelentése -OR⁶, -(rövid szénláncú alkilén)-COOR⁶, vagy -CH=CH-COOR⁶, ahol R⁶ jelentése előnyösen hidrogénatom, vagy rövid szénláncú alkilcsoport.

R⁵ jelentése -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -(rövid szénláncú alkilén)-COOR⁶ vagy -CH=CH-COOR⁶-csoport, ahol R⁶ és R⁷ jelentése előnyösen egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy rövid szénláncú alkilcsoport, és R⁹ jelentése előnyösen rövid szénláncú alkilcsoport. Az R⁵ előnyösebb jelentése -OR⁶, -(rövid szénláncú alkilén)-COOR⁶, vagy -CH=CH-COOR⁶, ahol R⁶ jelentése előnyösen hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport.

A (III) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárások szakember számára jól ismertek. Az alkalmas eljárások nem korlátozó jellegű példáit ismertetik az US 5,688,990 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, amelyet a kitanítás részének tekintünk.

Egy másik kiviteli alakban a találmány szerinti eljárásokban alkalmazható szterin-felszívódást gátló anyagok közé tartoznak a (IV) általános képletű vegyületek, vegyületek, vagy gyógyászatilag elfogadható sójuk vagy szolvátjuk,

(IV) ahol a (IV) általános képletben « ^:-·· ·τ ·^:·· ··· · ·♦

A jelentése R²-helyettesitett heterocikloalkil-, R²helyettesitett heteroaril-, R²-helyettesitett, kondenzált benzol-gyűrűt tartalmazó heterocikloalkil- vagy R²-helyettesitett kondenzált benzol-gyűrűt tartalmazó heteroarilcsoport,

Ar¹ jelentése aril- vagy R³-helyettesitett arilcsoport,

Ar² jelentése aril- vagy R⁴-helyettesitett arilcsoport,

Q jelentése kötés vagy az azetidinon 3-as helyzetű gyűrűs ^XR5-(R6)_a

I I

W szénatommal spiro-csoportot kepez, es

R¹ jelentése a következő:

— (CH₂)_q—, ahol q értéke 2-6, feltéve, hogy amikor Q spiro gyűrűt képez, q értéke 0 vagy 1 is lehet.

- (CH₂) _e~G- (CH₂) ahol G jelentése -0-, -C(0)-, fenilén, -NR⁸-, vagy -S(O)₀-₂-, e értéke 0-5 és r értéke 0-5, feltéve, hogy e és r összege 1-6,

- (2-6 szénatomos alkenilén)-, és

- (CH₂) f-V-(CH₂) _g-, ahol V jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilén, f értéke 1-5 és g értéke 0-5, feltéve, hogy f és g összege 1-6,

R⁵ jelentése a következők egyike:

-CH-, -C(C_rC₆ alkil)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C ₆H₄-R⁹)-, -N-, -⁺NCT ;

R⁶ és R⁷ jelentése egymástól függetlenül -CH₂-, -CH(l-6 szénatomos alkil)-, -C(l-6 szénatomos-dialkil)-, -CH=CH- és -C(l-6 szénatomos alkil)=CH-csoport, vagy R⁵ a szomszédos R⁶csoporttal, vagy R⁵ a szomszédos R⁷-csoporttal -CH=CH- vagy -CH=C(l-6 szénatomos alkil)-csoportot képez, * ^:··· ^:“i’ ·’·· •♦« · ♦· a és b értéke egymástól függetlenül Ο, 1, 2 vagy 3, és a kettő értéke egyszerre nem lehet 0; azzal a megkötéssel, hogy amikor R⁶ jelentése -CH=CH- vagy -C(l-6 szénatomos alkil)=CH-, akkor a értéke 1; és azzal a feltétellel, hogy amikor R⁷ jelentése -CH=CH- vagy -C(l-6 szénatomos alkil)=CH-csoport, akkor b értéke 1, illetve azzal a feltétellel, hogy amikor a értéke 2 vagy 3, az R⁶-csoportok jelentése lehet azonos vagy eltérő, és azzal a feltétellel, hogy amikor b értéke 2 vagy 3, az R⁷csoportok jelentése azonos vagy eltérő lehet, és amikor Q jelentése egy kötés, akkor R¹ a következő csoportok közül is választható:

_R10 R¹² R¹⁰ R10

-M-Y_d-C-Zh-, -Xm-(C)s-Y_n-(C)t-Zp- , -Xj-(C)_v-Y_k-S(O)₀.₂—;

R¹¹ R¹³ r11 R¹¹ ahol a képletben

M jelentése -0-, -S-, -S(0)- vagy -S(0)₂-,

X, Y és Z jelentés egymástól függetlenül -CH₂-, -CH(l-6 szénatomos alkil)- és -C(l-6 szénatomos dialkil)-csoport,

R¹⁰ és R¹² jelentése egymástól függetlenül -OR¹⁴, -O(CO)R¹⁴, -O(CO)OR¹⁶ vagy -0 (CO) NR¹⁴R¹⁵,

R¹¹ és R¹³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 16 szénatomos alkil- vagy arilcsoport, vagy R¹⁰ és R¹¹ jelentése együttesen =0, vagy R¹² és R¹³ jelentése együtt =0, d értéke 1, 2 vagy 3, h értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, s értéke 0 vagy 1, t értéke 0 vagy 1, m, n és p értéke egymástól függetlenül 0-4, azzal a feltétellel, hogy az s és t legalább egyikének értéke 1, és m, n, p, s és t összege 1-6,

illetve azzal a feltétellel, hogy amikor p értéke 0 és t értéke 1, m, s és n összege 1-5, és azzal a feltétellel, hogy amikor p értéke 0 és s értéke 1, akkor az m, t és n összege 1-5, v értéke 0 vagy 1, j és k értéke egymástól függetlenül 1-5, azzal a feltétellel, hogy j, k és v összege 1-5,

R² jelentése 1-3 helyettesítő csoport, amelyek a gyűrű szénatomokon helyezkednek el, és amelyeket a hidrogénatom, az 1-10 szénatomos alkil-, a 2-10 szénatomos alkenil-, a 2-10 szénatomos alkinil-, a 3-6 szénatomos cikloalkil-, a 3-6 szénatomos cikloalkenil-, az R¹⁷-helyettesített ariloxi-csoport, a halogénatom, az -NR¹⁴R¹⁵, az -NR¹⁴R¹⁵(l-6 szénatomos alkilén)-, az -NR¹⁴R¹⁵C (0) (1-6 szénatomos alkilén)-, az -NHC(O)R¹⁶, az OH, az 1-6 szénatomos alkoxi-, az -OC(O)R¹⁶, a -COR¹⁴, a hidroxi-1-6 szénatomos alkil-, az 1-6 szénatomos alkoxi-1-6 szénatomos alkil-, a N02, az -S (0) 0-2R¹⁶, az -SO2NR¹⁴R¹⁵ és az -(1-6 szénatomos alkilén)-C00R¹⁴-csoport közül választunk ki, amikor R² jelentése egy heterocikloalkil gyűrűn lévő helyettesítő csoport, akkor R² jelentése az előzőekben megadott vagy =0 vagy ?^(ΟΗ₂)1.₂L__ / y

O , és ahol R jelentése helyettesíthető gyűrű nitrogénatomon lévő helyettesítő csoport, akkor R² jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril-, 1-6 szénatomos alkoxi-, ariloxi-, 1-6 szénatomos alkil-karbonil, aril-karbonil-, hidroxi, - (CH₂) i_₆CONR¹⁸R¹⁸,

ahol a képletben J jelentése -0-, -NH-, -NR¹⁸-, vagy -CH₂-,

R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül 1-3 helyettesítő csoport, amelyeket az 1-6 szénatomos alkil-, az -OR¹⁴, az -O(CO)R¹⁴, az -O(CO)OR¹⁶, az -0 (CH2) 1-5OR¹⁴, az -0 (00) NR¹⁴R¹⁵, az -NR¹⁴R¹⁵ , az -NR¹⁴ (CO) R¹⁵, az -NR¹⁴ (CO) OR¹⁶, az -NR¹⁴ (CO) NR¹⁵R¹⁹, az -NR¹⁴SO2R¹⁶, a -COOR¹⁴, a -CONR¹⁴R¹⁵, a -COR¹⁴, az -SO2NR¹⁴R¹⁵, az S(O)q-2R¹⁶, az -0 (CH2) i-i0-COOR¹⁴, az -0 (CH2) i-i₀CONR¹⁴R¹⁵, az 1-6 szénatomos alkilén-COOR¹⁴, a -CH=CH-COOR¹⁴, a -CF₃, a -CN, a -N0₂-csoport vagy halogénatom közül választunk ki,

R⁸ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril-(l6 szénatomos alkil)-, -C(O)R¹⁴ vagy -COOR¹⁴-csoport,

R⁹ és R¹⁷ jelentése egymástól független 1-3 helyettesítő csoport, amelyeket a hidrogénatom, az 1-6 szénatomos alkil-, az 1-6 szénatomos alkoxi-, a -COOH, az N0₂, az -NR¹⁴R¹⁵,az 0Hcsoport vagy egy halogénatom közül választunk,

R¹⁴ és R¹⁵ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril-, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített arilcsoport,

R¹⁶ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, aril-, vagy R¹⁷helyettesített arilcsoport,

R¹⁸ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és

R¹⁹ jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy 1-6 szénatomos alkoxi-csoport.

Amint azt a (IV) általános képletben használjuk, „A jelentése előnyösen R²-helyettesített, hattagú heterocikloalkilgyűrű, amely 1 vagy 2 nitrogénatomot tartalmaz. Előnyösen a heterocikloalkil-gyűrűk a piperidinil-, a piperazinil- és a ·;^:··;·..:.

··· ♦ *♦ morfolinil-csoportok. Az „A gyűrű előnyösen a gyűrű nitrogénatomján keresztül kapcsolódik a fenil-gyűrűhöz. Előnyös R szubsztituensek a hidrogénatom és a rövid szénláncú alkilcsoport. Az R¹⁹ jelentése előnyösen hidrogénatom.

Ar² jelentése előnyösen fenil- vagy R⁴-fenil, különösen a (4-R⁴)-helyettesített fenil-csoport. R⁴ előnyös jelentése a rövid szénláncú alkoxi-, különösen a metoxi-csoport és a halogénatom, különösen a fluoratom.

Ar¹ jelentése előnyösen a fenil- vagy R³-helyettesített fenil-csoport, különösen a (4-R³)-helyettesített fenil-csoport.

Számos előnyös jelentése létezik az -R^x-Q- kombináció változói esetében:

Q jelentése egy kötés és R¹ jelentése rövid szénláncú alkilén, előnyösen a propilén,

Q jelentése az előzőekben megadott spiro csoport, ahol a R⁶ és R⁷ mindegyikének jelentése etilén-csoport és R⁵ jelentése —CH— vagy—qoH)f

R¹⁰-M-Y_d-C-Z_h—

Q jelentése egy kötés és R¹ jelentése R , ahol a változókat úgy választjuk meg, hogy R¹ jelentése -O-CH2CH(OH)- legyen,

Q jelentése egy kötés és R¹ jelentése

R¹² R¹⁰

-X_m-(C)s-Yn-(C)t-ZpR¹³ R¹¹ , ahol a változókat úgy választjuk meg, hogy R¹ jelentése -CH (OH) - (CH₂) ₂- legyen, és

R¹⁰

-Xj-(C)_v-Y_k-S(0)o.₂Ri

Q jelentése egy kötés és R¹ jelentése , ahol a változókat úgy választjuk meg, hogy R¹ jelentése

-CH (OH)-CH₂-S (0) 0-2- legyen.

A (IV) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárások szakember számára jól ismertek. Az alkalmas eljárásokra nem korlátozó jellegű példákat ismertetnek az US 5,656,624 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, amely a kitanítás részét képezi.

Egy másik kiviteli alakban a találmány szerinti eljárásokban alkalmazható szterin-felszívódást gátló anyagok közé tartoznak az (V) általános képletű vegyületek, vagy gyógyászatilag elfogadható sójuk, vagy szolvátjuk:

ahol az (V) általános képletben

Ar¹ jelentése aril-, R¹⁰-helyettesített aril- vagy heteroarilcsoport,

Ar² jelentése aril- vagy R⁴-helyettesített arilcsoport,

Ar³ jelentése aril- vagy R⁵-helyettesített arilcsoport,

X és Y jelentése egymástól függetlenül -CH₂-, -CH(rövid szénláncú alkil)- és -C(rövid szénláncú dialkil)-csoport,

R jelentése -OR⁶, -O(CO)R⁶, -0(C0)0R⁹ vagy -O(CO)NR⁶R⁷ csoport, R¹ jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil- vagy ^:’ϊ· **’ ·¹· arilcsoport, vagy R és R¹ együtt =0 gyököt jelent, q értéke 0 vagy 1, r értéke 0, 1 vagy 2, m és n értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5, azzal a feltétellel, hogy m, n és q összege 1, 2, 3, 4 vagy 5,

R⁴ jelentése 1-5 helyettesítő csoport, amelyeket egymástól fi fi függetlenül a rövid szénlancu alkil-, az -OR , az -O(CO)R , az

-O(CO)OR⁹, az -0 (CH₂) 1-5OR⁶, az -O(CO)NR⁶R⁷, az -NR⁶R⁷, az

-NR⁶(CO)R⁷, az -NR⁶(CO)OR⁹, az -NR⁶ (CO) NR⁷R⁸, az -NR⁶SO₂R⁹, a

-COOR⁶, a -CONR⁶R⁷, a -COR⁶, az -SO2NR⁶R⁷, a S(O)0_₂R⁹, az

-0 (CH₂) 1-10-COOR⁶, az -0 (CH₂) i-ioCONR⁶R⁷, -(rövid szénláncú alkilén)-COOR⁶ és -CH=CH-COOR⁶-csoport közül választunk,

R⁵ jelentése 1-5 helyettesítő csoport, amelyeket egymástól függetlenül az -OR⁶, az -O(CO)R⁶, az -O(CO)OR⁹, az -O (CH2) 1-5OR⁶, az -O(CO)NR⁶R⁷, az -NR⁶R⁷, az -NR⁶(CO)R⁷, az -NR⁶(CO)OR⁹, az -NR⁶ (CO)NR⁷R⁸, az -NR⁶SO2R⁹, a -COOR⁶, a -CONR⁶R⁷, a -COR⁶, az -SO2NR⁶R⁷, a S (0) o_₂R⁹, az -0 (CH2) i-10-COOR⁶, az -0 (CH2) i-i₀CONR⁶R⁷, a -CF3, a -CN, a -N0₂-csoport, a halogénatom, a -(rövid szénláncú alkilén)-COOR⁶ és a -CH=CH-COOR⁶ csoport közül választunk ki,

R⁶, R⁷ és R⁸ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, aril- és rövid szénláncú alkilcsoporttal helyettesített arilcsoport,

R⁹ jelentése rövid szénláncú alkil-, aril-, vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal helyettesített arilcsoport, és

R¹⁰ jelentése 1-5 helyettesítő csoport, amelyeket egymásfi fi tói függetlenül a rövid szénlancu alkil-, az -OR , az -O(CO)R , az -O(CO)OR⁹, az -O (CH₂) 1-5OR⁶, az -O(CO)NR⁶R⁷, az -NR⁶R⁷, az

-NR⁶(CO)R⁷, az -NR⁶ (CO) OR⁹, az -NR⁶ (CO) NR⁷R⁸, az -NR⁶SO₂R⁹, a -COOR⁶, a -CONR⁶R⁷, a -COR⁶, az -SO2NR⁶R⁷, a S(O)0_₂R⁹, az -0 (CH2) i-10-COOR⁶, az -0 (CH2) ₁-i₀CONR⁶R⁷, a -CF₃, a -CN, az -N0₂ és a halogénatom közül választunk ki.

Az (V) általános képlet oltalmi körébe tartozik két előnyös szerkezet. Az (VA) általános képletű vegyület esetében q értéke 0 és a többi változó megfelel az előzőekben megadottaknak, és a (VB) általános képletű vegyület esetében q értéke 1 és a többi változó megfelel az előzőekben megadottaknak:

R⁴, R⁵ és R¹⁰ mindegyikének jelentése előnyösen 1-3 helyettesítő csoport, amelyeket az előzőekben megadottak közül választunk. Előnyösek azok az (V) általános képletű vegyületek, ahol Ar¹ jelentése fenil-, R¹⁰-helyettesített fenil- vagy tienil-, különösen a (4-R¹⁰)-helyettesített fenil- vagy tienilcsoport. Ar² jelentése előnyösen R⁴-helyettesített fenil-, különösen (4-R⁴)-helyettesített fenil-csoport. Ar³ jelentése előnyösen fenil- vagy R⁵-helyettesített fenil-csoport, különösen a (4-R⁵)-helyettesített fenil-csoport. Amikor Ar¹ jelentése R¹⁰helyettesített fenil-csoport, R¹⁰ jelentése előnyösen halogénatom, különösen fluoratom. Amikor Ar² jelentése R⁴helyettesített fenil-csoport, R⁴ jelentése előnyösen -OR⁶, különösen ahol R⁶ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport. Amikor Ar³ jelentése R⁵-helyettesített fenil csoport, R⁵ jelentése előnyösen halogénatom, különösen a fluor

Λ atom. Különösen előnyösek azok az (V) általános képletű vegyületek, ahol Ar¹ jelentése fenil-, 4-fluor-fenil-, vagy tienilcsoport, Ar² jelentése 4-(alkoxi vagy hidroxi)-fenil-csoport, és Ar³ jelentése fenil- vagy 4-fluor-fenil-csoport.

X és Y mindegyikének jelentése előnyösen -CH₂-. Az m, n és q összege előnyösen 2, 3 vagy 4, előnyösebben 2. Amikor q értéke 1, n értéke előnyösen 1-5.

Az X, Y, Ar¹, Ar² és Ar³ előnyös esetei azonosak a (VA) és a (VB) általános képletű vegyületek esetében.

A (VA) általános képletű vegyületek esetében az m és n összege előnyösen 2, 3 vagy 4, előnyösebben 2. Előnyösek továbbá azok a vegyületek is, ahol az m és n összege 2 és r értéke 0 vagy 1.

A (VB) általános képletű vegyületek esetében m és n összege előnyösen 1, 2 vagy 3, előnyösebben 1. Különösen előnyös vegyületek azok, ahol m értéke 0 és n értéke 1. R¹ jelentése előnyösen hidrogénatom és R jelentése előnyösen -OR⁶-csoport, ahol R⁶ jelentése hidrogénatom, vagy egy olyan csoport, amely az anyagcsere-folyamatok során könnyen hidroxil-csoporttá alakul át (például -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ és -O(CO)NR⁶R⁷, amelyek jelentését az előzőekben adtuk meg), vagy R és R¹ együtt =0 csoportot képez.

Az (V) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárások szakember számára jól ismertek. Az alkalmas eljárásokra nem korlátozó jellegű példákat ismertetnek az US 5,624,920 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, amely a kitanítás részét képezi.

Egy másik kiviteli példában a találmány szerinti eljárá sokban alkalmazható szterin-felszivódást gátló anyagok a (VI) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag elfogadható só juk, (VI) ahol a képletben

Rí jelentése

-CH-, -C(rövid alkil)-, -c’f-, -c'(OH)-, -d(C ₆H₅)-, -b(C₆H₄-R₁₅)-,

-N-vagy—⁺NO' ;

R₂ és R₃ jelentése egymástól függetlenül -CH₂-, -CH(rövid szénláncú alkil)-, -C(rövid szénláncú dialkil)-, -CH=CH- és -C(rövid szénláncú alkil)=CH-, vagy R₃ a szomszédos R₂csoporttal, vagy Ri a szomszédos R₃-csoporttal együtt -CH=CH-, vagy -CH=C(rövid szénláncú alkil)-csoportot képez, u és v értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2 vagy 3, azzal a feltétellel, hogy a két változó értéke egyszerre nem lehet 0, illetve azzal a feltétellel, hogy amikor R₂ jelentése -CH=CH-, vagy -C(rövid szénláncú alkil)=CH- csoport, a v értéke 1, és azzal a feltétellel, hogy amikor R₃ jelentése -CH=CH-, vagy -C(rövid szénláncú alkil)=CH- csoport, az u értéke 1, illetve azzal a feltétellel, hogy amikor v értéke 2 vagy 3, az R₂csoportok azonosak vagy eltérőek lehetnek, illetve azzal a feltétellel, hogy amikor u értéke 2 vagy 3, az R₃ csoportok azonosak vagy eltérőek lehetnek,

R₄ jelentése B-(CH₂) _mC (Ο)-, ahol m értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5, B-(CH₂)_q-, ahol q értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6, B(CH₂) _e“Z- (CH₂) r~, ahol Z jelentése -0-, -C (0) -, fenilén, -N(R₈)vagy -S(O)₀_₂-, e értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5 és r értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5, azzal a feltétellel, hogy az e és r összege 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6, B-(2-6 szénatomos alkenilén)-, B-(4-6 szénatomos alkadienilén)-, B-(CH₂) _t-Z-(2-6 szénatomos alkenilén)-, ahol Z értéke az előzőekben megadott, és ahol t értéke 0, 1, 2 vagy 3, azzal a feltétellel, hogy a t és az alkenilén láncban lévő szénatomok száma 2, 3, 4, 5 vagy 6, B(CH₂) f-V-(CH₂) _g-, ahol V jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilén, f értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5 és g értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5, azzal a feltétellel, hogy f és g összege 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6, B-(CH₂) _t-V-(2-6 szénatomos alkenilén)- vagy B-(2-6 szénatomos alkenilén)-V-(CH₂) _t-, ahol V és t az előzőekben megadott, azzal a feltétellel, hogy a t értékének és az alkenilén láncban lévő szénatomok számának az összege 2, 3, 4, 5 vagy 6, B-(CH₂)_a-Z(CH₂)_b-V-(CH₂)_d-, ahol Z és V jelentése az előzőekben megadott, és a, b és d értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6, azzal a feltétellel, hogy a, b és d összege 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6, vagy T-(CH₂)_S-, ahol T jelentése 3-6 szénatomos cikloalkil és 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6, vagy

I

Rí és R₄ együtt B-CH=C- csoportot képez,

B jelentése indanil-, indenil-, naftil-, tetrahidronaftil, heteroaril- vagy W-helyettesitett heteroarilcsoport, ahol a heteroarilt a pirrolil-, a piridinil-, a pirimidinil-, a pirazinil-, a triazinil-, az imidazolil-, a tiazolil-, a pirazolil-, a tienil-, az oxazolil-, és a furanil-csoportok és a nitrogénatomot tartalmazó heteroarilcsoportok, az N-oxidjaik közül választjuk ki, vagy

B jelentése

W jelentése 1-3 helyettesítő csoport, amelyeket egymástól függetlenül a rövid szénláncú alkil-, a hidroxi-rövid szénláncú alkil-, a rövid szénláncú alkoxi-, az alkoxialkil-, az alkoxi-alkoxi-, az alkoxi-karbonil-alkoxi-, a (rövid szénláncú alkoxi-imino)-rövid szénláncú alkil-, a rövid szénláncú alkándioil-, a rövid szénláncú alkil-rövid szénláncú alkándioil-, az alliloxi-, a -CF3, a -OCF3, a benzil-, az R₇benzil-, a benziloxi-, az R₇-benziloxi-, a fenoxi-, a R₇fenoxi-, a dioxolanil-, az N0₂, a -N(R₈) (R₉) , a -N(R₈) (R₉)-rövid szénláncú alkilén-, az N(R₈) (R₉)-rövid szénláncú alkileniloxi-, az OH-csoport, a halogénatom, a -CN, a ~N₃, a -NHC(0)ORio, a -NHC(0)Rio, az RnO₂SNH-, az (RnO₂S)₂N-, az -S(O)₂NH₂, az -S (0) ₀ ₂R₈, a terc-butil-dimetil-szililoxi-metil-, a C(O)R_i2, a -COORi₉, a -CON(R₈) (R₉) , a -CH=CHC (0) R_i2, a rövid szénláncú alkilén-C (0) R12, az R₁₀C(O) (rövid szénláncú alkileniloxi)-, az N(R₈) (R₉)C(O) (rövid szénláncú alkileniloxi)-csoportok, és a gyűrű szénatomokon lévő helyettesítések esetében - CH₂- N^{Z K}R₁₃t közül választjuk ki, és amikor a helyettesített heteroaril-gyűrű nitrogénatomjain helyettesítő csoportok vannak, akkor a helyettesítő csoporto kat a rövid szénláncú alkil-, a rövid szénláncú alkoxi35

-C(0)ORio, a ~C(0)Rio, az -OH, az -N(R₈) (R₉)-rövid szénláncú alkilén-, az -N(R₈) (R₉)-rövid szénláncú alkileniloxi-, az -3(Ο)₂ΝΗ₂ és a 2-(trimetilszilil)-etoxi-metil-csoportok közül választjuk ki,

R₇ jelentése 1-3 csoport, amelyeket egymástól függetlenül a rövid szénláncú alkil-, a rövid szénláncú alkoxi-, a -COOH, az N0₂, az -N(R₈) (R₉) , az -OH-csoportok és a halogénatom közül választunk ki,

Rg és R₉ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,

Rio jelentése rövid szénláncú alkil-, fenil-, benzil-, R₇fenil- vagy R₇-benzil-csoport,

Rii jelentése OH-, rövid szénláncú alkil-, fenil-, benzil-, R₇-fenil- vagy R₇-benzil-csoport,

Ri2 jelentése hidrogénatom, 0H-, alkoxi-, fenoxi-,

R₁₃ benziloxi-, '—^f , -N(R₈) (Rg) , rövid szénláncú alkil-, fenil-, vagy R₇-fenil-csoport,

Ri3 jelentése -0-, -CH₂-, -NH-, -N(rövid szénláncú alkil)-, vagy -NC(O)Ri₉,

Ris, Rig és R_i7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy a W változónál megadott csoportok, vagy R_X5 jelentése hidrogénatom, valamint R₁₆ és R_i7 a hozzájuk kapcsolódó szomszédos szénatomokkal együtt egy dioxolanil gyűrűt képez,

Ri₉ jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, fenilvagy fenil-rövid szénláncú alkilcsoport, és

R₂o és R₂i jelentése egymástól függetlenül fenil-, Whelyettesitett fenil-, naftil-, W-helyettesitett naftil-, indanil-, indenil-, tetrahidronaftil-, benzodioxolil-, heteroaril-, W-helyettesitett heteroaril-, kondenzált benzol gyűrűt tartalmazó heteroaril-, W helyettesített kondenzált benzol gyűrűt tartalmazó heteroaril- vagy ciklopropil-csoport, ahol a heteroarilcsoportot az előzőekben adtuk meg.

A (VI) általános képletű előnyös vegyületek egyik csoportja az, ahol R₂i jelentése fenil-, W-helyettesített fenil-, indanil-, benzofuranil-, benzodioxolil-, tetrahidronaftil-, piridil-, pirazinil-, pirimidinil-, kinolil- vagy ciklopropilcsoport, ahol W jelentése rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, OH-csoport, halogénatom, -N(Rg) (R₉) , -NHC(0)ORio, -NHC(0)Rio, N0₂, -CN, -N₃, -SH, -S (0) 0-2^- (rövid szénláncú alkil), -COOR19, -CON(Rg) (R₉) , -C0R12, fenoxi-, benziloxi-, -OCF₃, -CH=C(O)Ri₂ vagy terc-butil-dimetil-szililoxi-csoport, ahol Rg, R₉, R₁₀, Ri₂ és Rig jelentése a IV általános képlet esetében megadottnak felel meg. Amikor W jelentése 2 vagy 3 helyettesítő csoport, a helyettesítő csoportok azonosak vagy eltérőek lehetnek.

A (VI) általános képletű előnyös vegyületek egy másik csoportja az ahol az R₂₀ jelentése fenil- vagy W-helyettesített fenil-csoport, ahol a W előnyös jelentése az R₂₁ előnyös definíciójánál megadottnak felel meg.

Előnyösebbek azok a (VI) általános képletű vegyületek, ahol R₂q jelentése fenil- vagy W-helyettesített fenil-, és R_2ijelentése fenil-, W-helyettesített fenil-, indanil-, benzofuranil-, benzodioxolil-, tetrahidronaftil-, piridil-, pirazinil-, pirimidinil-, kinolil- vagy ciklopropil-csoport, W jelentése rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, OH37 csoport, halogénatom, -N(R₈)(R₉), -NHC(O)ORi₀, -NHC(0)Rio, N0₂,

-CN, -N₃, -SH, -S (0) o-2“ (rövid szénláncú alkil), -COOR19,

-CON (R₈) (R₉) , -C0Ri₂, fenoxi-, benziloxi-, -CH=CHC (0) R_i2, -OCF₃vagy terc-butil-dimetil-szililoxi-csoport, ahol ha a W jelentése 2 vagy 3 helyettesítő csoport, akkor a helyettesítő csoportok lehetnek azonosak vagy eltérőek, és ahol R₈, R₉, Rio, R12 és R19 jelentése a VI általános képlet esetében megadottnak fe lel meg.

Szintén előnyösek azok a (VI) általános képletű vegyületek, ahol Rí jelentése -CH- vagy -t(OH)A (VI) általános képletű előnyös vegyületek másik csoportja, ahol az R₂ és R3 mindegyikének jelentése -CH₂-, és az u és v összege 2, 3 vagy 4, ahol az u=v=2 az előnyösebb.

Az R₄ jelentése előnyösen B-(CH₂)_q- vagy B-(CH₂) _e-Z-(CH₂) _r-, a B, Z, q, e és r jelentése az előzőekben megadott.

R-15 /7^- ^R16 —\ ''x

B jelentése előnyösen ^R17 , ahol a képletben Ri₆ és R17 mindegyikének jelentése hidrogénatom és R15 jelentése előnyösen hidrogénatom, 0H-, rövid szénláncú alkoxi-, különösen a metoxi-csoport, vagy halogénatom, különösen a klóratom.

Előnyösen Z jelentése -0-, e értéke 0 és r értéke 0.

Előnyösen q értéke 0-2.

R₂o előnyösen fenil- vagy W-helyettesített fenil-csoport.

Az R₂q esetében W helyettesítő csoport jelentése előnyösen rövid szénláncú alkoxi-, különösen a metoxi- és az etoxi-, OH, és —C (O) Ri₂-csoport, ahol a képletben R_i2 jelentése rövid szénláncú alkoxi-csoport.

Az R₂i jelentése előnyösen fenil-, rövid szénláncú alkoxi38 csoporttal helyettesített fenil- és F-fenil-csoport.

Különösen előnyös vegyületek, ahol a (VI) általános képletben Rí jelentése -CH-vagy -Ó(OH)- ,

R₂ és R₃ mindegyikének jelentése -CH₂-, u=v=2, R₄ jelentése B-(CH₂)_q-, ahol a képletben B jelentése fenil- vagy rövid szénláncú alkoxi-csoporttal vagy klóratommal helyettesített fenilcsoport, q értéke 0-2, R₂o jelentése fenil-, ΟΗ-fenil-, rövid szénláncú alkoxi-csoporttal helyettesített fenil-, vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonil-helyettesített fenil-csoport, és R₂₁jelentése fenil-, rövid szénláncú alkoxi-helyettesített fenil vagy F-fenil-csoport.

A (VI) általános képletü vegyületek előállítására szolgáló eljárások szakember számára jól ismertek. Az alkalmas eljárások nem korlátozó jellegű példáit ismertetik az US 5,698,548 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, amely a kitanítás részét képezi.

Egy másik kiviteli példában a találmány szerinti eljárásokban alkalmazható szterin-felszívódást gátló anyagok a (VIIA) vagy (VIIB) általános képletü vegyületek, gyógyászati lag elfogadható sójuk vagy szolvátjuk vagy gyógyszer előalakjuk (prodrug):

és

B'—D

R4 (VIIA) (VIIB) ahol a képletekben

A jelentése -CH=CH-, -C=C- vagy -(CH₂)_p-, ahol p értéke 0, 1 vagy 2,

B jelentése

B' jelentése ,

D jelentése -(CH₂)_mC(O)- vagy -(CH₂)_q- ahol m értéke 1, 2, 3 vagy 4 és q értéke 2, 3, vagy 4,

E jelentése 10-20 szénatomos alkilcsoport, vagy -C(O)-(919 szénatomos alkil)-csoport, ahol az alkilcsoport egyenes vagy elágazó, telített vagy egy, illetve több kettős kötést tartalmaz,

R jelentése hidrogénatom, 1-15 szénatomos, egyenes vagy elágazó, telített vagy egy, illetve több kettős kötést tartalmazó alkil-, vagy B-(CH₂) _r-csoport, ahol r értéke 0, 1, 2 vagy 3,

Ri, R2, R3, Ri' , R2' és R₃' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, karboxi-, NO₂, NH₂, OH-csoport, halogénatom, rövid szénláncú alkil-amino-, rövid szénláncú dialkil-amino-, -NHC(O)OR₅, R₆O₂SNH- vagy -S(O)₂NH₂ csoport, ^(0Rs)n

R₄ jelentése , ahol a képletben n értéke 0,

1, 2 vagy 3,

R₅ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, és

R₆ jelentése OH, rövid szénláncú alkil-, fenil-, benzil-, vagy helyettesített fenil-csoport, ahol az 1-3 helyettesítő csoportot egymástól függetlenül a rövid szénláncú alkil-, a rövid szénláncú alkoxi-, a karboxi-, az NO₂, az NH₂, az OHcsoportok, a halogénatom, a rövid szénláncú alkil-amino- és a rövid szénláncú dialkil-amino-csoportok közül választjuk ki.

Előnyösek azok a (VITA) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R jelentése hidrogénatom, telített vagy egyszeresen telítetlen, 1-10 szénatomos alkil- vagy fenil-csoport. A (VITA) általános képletű előnyös vegyületek másik csoportja, ahol a képletben D jelentése propil-csoport (azaz -(CH₂)_q- és q értéke 3) . A (VITA) általános képletű előnyös vegyületek harmadik csoportjába tartoznak azok a vegyületek, ahol R₄ jelentése p-metoxi-fenil-, vagy 2,4,6-trimetoxi-fenil-csoport. A (VIIA) általános képletű előnyös vegyületek még további csoportjába tartoznak azok a vegyületek, ahol a képletben A jelentése etilén-csoport vagy egy kötés (azaz -(CH₂)_p-, ahol p értéke 0). R/, R₂' és R₃' mindegyikének jelentése előnyösen hidrogénatom, és előnyösen Rí jelentése hidrogénatom, hidroxi-, nitro-, rövid szénláncú alkoxi-, amino-, vagy t-butoxikarbonil-amino-csoport, illetve R₂ és R₃ mindegyikének jelenté se hidrogénatom.

Előnyösebbek azok a (VITA) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R_x' , R₂' és R₃' mindegyikének jelentése hidrogénatom, Rí jelentése hidrogénatom, hidroxi-, nitro-, rövid szénláncú alkoxi-, amino-, vagy t-butoxi-karbonil-aminocsoport, illetve R₂ és R₃ mindegyikének jelentése hidrogénatom, R jelentése hidrogénatom, etil-, vagy fenil-csoport, D jelentése propil-csoport, R4 jelentése p-metoxi-fenil- vagy 2,4,6trimetoxi-fenil-csoport, és A jelentése etilén-csoport vagy kötés.

A (VITA) általános képletű előnyös vegyületeket, ahol B' jelentése fenil-csoport, a következő táblázatban ismertetjük:

D	R	A	B	R₄
- (CH₂) ₃-	H	—	p-MeO-fenil	p-MeO-fenil
-CH₂C(0)-	fenil	—	fenil	p-MeO-fenil
-(CH₂)₃-	H	—	fenil	p-MeO-fenil
-(CH₂)₃-	H	—	p-OH-fenil	p-MeO-fenil
-(CH₂)₃-	H	etilén	p-MeO-fenil	p-MeO-fenil
-(CH₂)₃-	H	—	3-MeO-fenil	p-MeO-fenil
-(CH₂)₃-	etil	—	fenil	p-MeO-fenil
-(CH₂)₃-	fenil	—	fenil	p-MeO-fenil
-(CH₂)₃-	etil	—	fenil	2,4,6-tri-MeO-fenil
-(CH₂)₃-	metil	—	fenil	p-MeO-fenil
-(CH₂)₃-	H	—	p-NH₂-fenil	p-MeO-fenil

Az előző táblázat első sorában megadott vegyület esetében a (3R,4S) abszolút sztereokémia az előnyösebb.

A (VIIB) általános képletű előnyös vegyületek esetében R jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, fenil- vagy fenilpropil-csoport. A (VIIB) általános képletű előnyös vegyületek • · · · · · · 1 ··*· · · ··ι· ♦ »· · »* 4 · másik csoportjába tartoznak azok a vegyületek, ahol a képletben R₄ jelentése p-metoxi-fenil- vagy 2,4,6-trimetoxi-fenilcsoport. A (VIIB) általános képletű előnyös vegyületek még további csoportjába tartoznak azok a vegyületek, ahol az A jelentése etilén-csoport vagy egy kötés. A (VIIB) általános képletű előnyös vegyületek további csoportjába tartoznak azok a vegyületek, ahol az E jelentése decil-, oleoil- vagy 7-Zhexadecenil-csoport. Előnyösen Rí, R₂ és R₃ mindegyikének jelentése hidrogénatom.

A (VIIB) általános képletű előnyösebb vegyületek közé tartoznak azok a vegyületek, ahol R jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, fenil- vagy fenil-propil-csoport, R₄ jelentése pmetoxi-fenil- vagy 2,4,6-trimetoxi-fenil-csoport, A jelentése etilén-csoport vagy egy kötés, E jelentése decil-, oleoilvagy 7-Z-hexadecenil-csoport, és Rí, R₂, illetve R₃ mindegyikének jelentése hidrogénatom.

A (VIIB) általános képletű előnyös vegyület, ahol E jelentése decil-csoport, R jelentése hidrogénatom, B-A jelentése fenil-csoport és R₄ jelentése p-metoxi-fenil-csoport.

Egy másik kiviteli alakban a találmány szerinti eljárásokban alkalmazható szterin-felszívódást gátló anyagok a (VIIA) vagy (VIIB) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag elfogadható sójuk, vagy szolvátjuk:

Λ— N (Vili) ahol az előző (VIII) általános képletben

J.^!j·Η·.

R²⁶ jelentése hidrogénatom vagy OG¹,

G és G¹ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy

azzal a feltétellel, hogy amikor R²⁶ jelentése hidrogénatom vagy OH-csoport, akkor G jelentése nem hidrogénatom,

R, R^a és R^b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, OH-csoport, halogénatom, -NH₂, azido-, 1-6 szénatomos alkoxi(1-6 szénatomos alkoxi)- vagy -W-R³⁰-csoport,

W jelentése egymástól függetlenül -NH-C(O)-, -0-C(0)-, -0-C (0)-N (R³¹)-, -NH-C (0)-N (R³¹) - vagy -0-C (S)-N (R³¹)-csoport,

R² és R⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy aril-(1-6 szénatomos alkil)csoport,

R³, R⁴, R⁵, R⁷, R^3a és R^4a jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril-(1-6 szénatomos alkil)-, -C(0)(l-6 szénatomos alkil)- és -C(0)-arilcsoport,

R³⁰ jelentése R³²-helyettesitett T-, R³²-helyettesitett T(1-6 szénatomos alkil)-, R³²-helyettesitett 2-4 szénatomos alkenil-, R³²-helyettesitett 1-6 szénatomos alkil-, R³²helyettesitett 3-7 szénatomos cikloalkil- és R³²-helyettesitett

3-7 szénatomos cikloalkil-(1-6 szénatomos alkil)-csoport,

R³¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

T jelentése fenil-, furil-, tienil-, pirrolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, iosztiazolil-, benzotiazolil-, tiadiazolil-, pirazolil-, imidazolil- vagy piridil-csoport,

R³² jelentése egymástól függetlenül 1-3 helyettesítő csoport, amelyeket egymástól függetlenül a halogénatom, az 1-4 szénatomos alkil-, az 0H-, a fenoxi-, a ~CF₃, az -N0₂, az 1-4 szénatomos alkoxi-, a metiléndioxi-, az oxo-, az 1-4 szénatomos alkil-szulfanil-, az 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, az 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, az -N(CH₃)₂, a -C(O)-NH(l-4 szénatomos alkil)-, a -C(O)-N(l-4 szénatomos alkil)₂, -0(0)-(14 szénatomos alkil)-, a -0(0)-(1-4 szénatomos alkoxi)- és a pirrolidinil-karbonil-csoport közül választjuk, vagy R³² jelentése egy kovalens kötés és R³¹, a hozzá kapcsolódó nitrogénatom és az R³² együtt pirrolidinil-, piperidinil-, N-metil-piperazinil-, indolinil- vagy morfolinil-csoportot képez, vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil helyettesített pirrolidinil-, piperidinil-, N-metil-piperazinil-, indolinilvagy morfolinil-csoport,

Ar¹ jelentése aril- vagy R¹⁰-helyettesített arilcsoport, Ar² jelentése aril- vagy R¹¹-helyettesített arilcsoport, Q jelentése egy kötés, vagy az azetidinon 3-as helyzetű gyűrű szénatomjával együtt a következő spiro-csoportot képezi:

'Rj-(R’³)a (R'⁴)i—¹ , és

R¹ jelentése a következő:

— (CH₂)_q—, ahol q értéke 2-6, azzal a feltétellel, hogy amikor Q spiro-gyűrűt képez, akkor q értéke 0 és 1 is lehet,

- (CH₂) _e-E-(CH₂) _r-, ahol E jelentése -0-, -C(0)-, fenilén-, -NR²²-, vagy -S(0)o-2^_z θ értéke 0-5 és r értéke 0-5, azzal a feltétellel, hogy e és r összege 1-6, -(2-6 szénatomos alkenilén)-, és

- (CH₂) f-V-(CH₂) _g-, ahol V jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilén, f értéke 1-5 és g értéke 0-5, azzal a feltétellel, hogy f és g összege 1-6,

R¹² jelentése

-CH-, -Ο^-Οθ alkil)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C ₆H₄-R²³)-, -N-, _⁺NCT ; i

R¹³ és R¹⁴ jelentése egymástól függetlenül -CH₂-, -CH(l-6 szénatomos alkil)-, -C(l-6 szénatomos dialkil)-, -CH=CH- és -C(l-6 szenatomos alkil)=CH-, vagy R a szomszédos R csoporttal, illetve R¹² a szomszédos R¹⁴-csoporttal -CH=CH-, vagy -CH=C(l-6 szénatomos alkil)-csoportot képez, a és b értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2 vagy 3, azzal a feltétellel, hogy a két változó értéke nem lehet egyszerre 0, azzal a feltétellel, hogy amikor R¹³ jelentése -CH=CH-, vagy -C(l-6 szénatomos alkil)=CH-csoport, akkor a értéke 1, azzal a feltétellel, hogy amikor R¹⁴ jelentése -CH=CH-, vagy -C(l-6 szénatomos alkil)=CH-csoport, akkor b értéke 1, azzal a feltétellel, hogy amikor a értéke 2 vagy 3, akkor az R¹³-csoportok lehetnek azonosak vagy eltérőek, és azzal a feltétellel, hogy amikor b értéke 2 vagy 3, akkor az R¹⁴-csoportok lehetnek azonosak vagy eltérőek, és amikor Q jelentése kötés, akkor R¹ jelentése a következő is lehet:

_R15 R¹⁷ R¹⁵ _r15

-M-Y_d-c·^,-x_m-(C)_s-Y_n-(C),-Zp- vagy-Xj-íCK-Yk-SíOJo.j-;

R¹⁶ Rl« _r16 r16

M jelentése -0-, -S-, -S(0)- vagy -S(0)₂-,

X, Y és Z jelentése egymástól függetlenül -CH₂-, -CH(l-6 szénatomos alkil)- vagy -C(l-6 szénatomos dialkil)-csoport,

R¹⁰ és R¹¹ jelentése egymástól függetlenül 1-3 helyettesítő csoport, amelyeket az 1-6 szénatomos alkil-, az -OR¹⁹, az -O(CO)R¹⁹, az -O(CO)OR²¹, az -0 (CH2) 1-5OR¹⁹, az -0 (CO) NR¹⁹R²⁰, az -NR¹⁹R²⁰, az -NR¹⁹ (CO) R²⁰, az -NR¹⁹ (CO) OR²¹, az -NR¹⁹ (CO) NR²⁰R²⁵, az -NR¹⁹SO2R²¹, a -COOR¹⁹, a -CONR¹⁹R²⁰, a -COR¹⁹, az -SO2NR¹⁹R²⁰, az S(O)q-2R²¹, az -O(CH2) 1-10-COOR¹⁹, az -0 (CH2) i-i₀CONR¹⁹R²⁰, az -(1-6 szénatomos alkilén)-COOR¹⁹, -CH=CH-COOR¹⁹, a -CF₃, a -CN, az -N0₂-csoport és a halogénatom közül választjuk ki,

R¹⁵ és R¹⁷ jelentése egymástól függetlenül -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, -O(CO)OR²¹ vagy -0 (CO) NR¹⁹R²⁰,

R¹⁶ és R¹⁸ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 16 szénatomos alkil- és arilcsoport, vagy R¹⁵ és R¹⁶ együtt =0 csoportot jelent, vagy R¹⁷ és R¹⁸ együtt =0 csoportot jelent, d értéke 1, 2 vagy 3, h értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, s értéke 0 vagy 1, t értéke 0 vagy 1, m, n és p értéke egymástól függetlenül 0-4, azzal a feltétellel, hogy s és t legalább egyikének értéke 1, és m, n, p, s és t összege 1-6, azzal a feltétellel, hogy amikor p értéke 0 és t értéke 1, akkor az m, s és n összege 1-5, és azzal a feltétellel, hogy amikor p értéke 0 és s értéke 1, akkor m, t és n összege 1-5, v értéke 0 vagy 1, j és k egymástól függetlenül 1-5, azzal a feltétellel, hogy aj, k és v összege 1-5, és amikor Q jelentése kötés és R¹ jelentése

R¹⁵

-Xj-(C)_v-Y_k-s(O)₀_₂—

R16 akkor Ar¹ jelentése piridil-, izoxazolil-, furanil-, pirrolil-, tienil-, imidazolil-, pirazolil-, tiazolil-, pirazinil-, pirimidinil-, vagy piridazinil-csoport is lehet,

R¹⁹ és R²⁰ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 16 szénatomos alkil-, aril-, és aril-helyettesitett 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R²¹ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy R²⁴helyettesitett arilcsoport,

R²² jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril-, aril-(1-6 szénatomos alkil)-, -C(O)R¹⁹ vagy -COOR¹⁹-csoport,

R²³ és R²⁴ jelentése egymástól függetlenül 1-3 helyettesítő csoport, amelyeket egymástól függetlenül a hidrogénatom, az 16 szénatomos alkil-, az 1-6 szénatomos alkoxi-, a -COOH, az NO₂, az -NR¹⁹R²⁰, az -OH-csoport és a halogénatom közül választunk, és

R²⁵ jelentése hidrogénatom, -OH vagy 1-6 szénatomos alkoxi-csoport.

Ar² jelentése előnyösen fenil-, vagy R^i:L-helyettesí tett fenil-, különösen a (4-R¹¹)-helyettesített fenil-csoport. Az R¹¹

előnyös jelentése rövid szénláncú alkoxi-, különösen metoxicsoport, vagy halogénatom, különösen fluoratom.

Ar¹ jelentése előnyösen fenil-, vagy R¹⁰-helyettesitett fenil-, különösen (4-R¹⁰)-helyettesített fenil-csoport. R¹⁰ jelentése előnyösen halogénatom, és előnyösebben fluoratom.

Az -R^x-Q- változók kombinációjának több előnyös létezése létezik:

Q jelentése egy kötés és R¹ jelentése rövid szénláncú alkilén, előnyösen propilén-csoport,

Q jelentése az előzőekben megadott spiro-csoport, ahol R¹³és R¹⁴ mindegyikének jelentése előnyösen etilén-csoport, és

R jelentese , es R jelentese -(CH₂)_q, ahol q értéke 0-6,

R¹⁵ —M-Y_d-C-Z_h—

Q jelentése egy kötés és R¹ jelentéseR , ahol a változókat úgy választjuk meg, hogy R¹ jelentése -O-CH₂-CH(OH)- legyen,

Q jelentése egy kötés és R¹ jelentése

R¹⁷R

-x_m-(C)_s-Y_n-(C)t-ZpR¹⁸r16 ahol a változókat úgy választjuk meg, hogy R¹ jelentése

-CH(OH)-(CH₂) ₂ legyen, és

R¹⁵

-Xj-(C)_v-Y_k-S(0)o_₂—

Q jelentése egy kötés és R¹ jelentése R¹⁶ , ahol a változókat úgy választjuk meg, hogy R¹ jelentése

-CH (OH) -CH₂-S (0) 0-2- legyen.

A (VIII) általános képletü előnyös vegyület következésképpen az a vegyület, ahol G és G¹ jelentés az előzőekben megadott és ahol a további változók jelentése a következő:

Ar¹ jelentése fenil- vagy R¹⁰-helyettesitett fenil-csoport, ahol R¹⁰ jelentése halogénatom,

Ar² jelentése fenil- vagy R^i:L-helyettesített fenil-csoport, ahol R¹¹ jelentése 1-3 helyettesítő csoport, amelyeket egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom közül választunk ki,

Q jelentése egy kötés és R¹ jelentése rövid szénláncú alkilén-csoport,

Q az azetidinon 3-as helyzetben lévő gyűrű szénatommal a következő csoportot képezi:

^R¹^-(R¹³)_a (R¹⁴)b—¹ ahol R¹³ és R¹⁴ mindegyikének jelentése előnyösen etilén-csoport és a és b mindegyikének értéke 1, és ahol R¹² jelentése

I I —CH— vagy -C(OH)r

Q jelentése egy kötés és R¹ jelentése -O-CH2-CH(OH)-,

Q jelentése egy kötés és R¹ jelentése -CH(OH)-(CH₂) 2-, vagy

Q jelentése egy kötés és R¹ jelentése -CH (OH) -CH₂-S (0) ₀_₂A következő képletü G és G¹ csoportok előnyös változói a következők:

°R⁵ OR⁴ —^^IOR³ és \h₂or⁶

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ és R⁷ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, benzil- vagy acetilcsoport.

A következő képletű G vagy G¹ csoport előnyös változói a következők:

OR^3a

R³, R^3a, R⁴ és R^4a jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, benzil- vagy acetil-csoport,

R, R^a és R^b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -OH-csoport, halogénatom, -NH₂, azido-, 1-6 szénatomos alkoxi(1-6 szénatomos alkoxi)- vagy -W-R³⁰-csoport, ahol W jelentése -O-C(O)- vagy -0-C (0)-NR³¹-, ahol R³¹ jelentése hidrogénatom és R³⁰ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, -C(0)-(1-4 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alkil)-, T-, T-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, vagy egy vagy két halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített Tvagy T-(l-6 szénatomos alkil)-csoport.

Az előnyös R³⁰ helyettesítő csoportok a 2-fluor-fenil-, a 2,4-difluor-fenil-, a 2,6-diklór-fenil-, a 2-metil-fenil-, a tienil-metil-, a 2-metoxi-karbonil-etil-, a 2-tiazolí1-metil, a 2-furil-, a 2-metoxi-karbonil-butil- és a fenil-csoport.

Az R, R^a és R^b csoportok előnyös kombinációi a következők:

1) R, R^a és R^b jelentése egymástól függetlenül -OH, vagy -0-C (0)-NH-R³⁰-csoport, különösen ahol R^a jelentése -OHcsoport, valamint R és R^b jelentése -0-C (0)-NH-R³⁰ és R³⁰ jelentése az előnyös helyettesítő csoportjainál korábban megadott, vagy ahol R és R^a mindegyikének jelentése -OH és R^b jelentése -O-C (0)-NH-R³⁰, ahol R³⁰ jelentése 2-fluor-fenil-, 2,4-difluor-fenil-, 2,6-diklór-fenil-csoport,

2) R^a jelentése -OH-csoport, halogénatom, azido-, vagy (16 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alkoxi)-csoport, R^b jelentése hidrogénatom, halogénatom, azido-, vagy (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alkoxi)-csoport, és R jelentése -0-C(0)-NH-R³⁰, különösen azok a vegyületek, ahol R^a jelentése -OH, R^b jelentése hidrogénatom és R³⁰ jelentése 2-fluor-fenilcsoport,

3) R, R^a és R^b jelentése egymástól függetlenül -OH vagy -O-C(O)-R³⁰ és R³⁰ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, T-, egy vagy két halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített T-csoport, különösen azok a vegyületek, ahol R jelentése -OH, valamint R^a és R^b jelentése -O-C(O)-R³⁰, ahol R³⁰ jelentése 2-furil-csoport, és

4) R, R^a és R^b jelentése egymástól függetlenül -OH-csoport vagy halogénatom.

Az előnyös vegyületek három további csoportjában az egyiknél a C¹ anomer oxi-csoport béta irányultságú, a másiknál a C²' anomer oxi-csoport béta irányultságú és a harmadiknál az Rcsoport alfa irányultságú. A G és G¹-csoportokat előnyösen a következők közül választjuk:

.OH aPH

O-C 0-C co₂h ch₂oh oh ^oh

OH OAc oAc

CO₂CH₃

PhCH^__ OCH₂Ph PhCH₂£P .OCH₂Ph _O_>°^CH3

-CIOCH₂Ph , -Z>.l|0CH₂Ph “^CH2^3'^,l0CH2^ph ° V *OCH₂Ph

CH₂OCH₂Ph OCH₂Ph

O—C

CO₂CH₂Ph

ahol a képletekben Ac jelentése acetil-csoport és Ph jelentése fenil-csoport.

R²⁶ jelentése előnyösen hidrogénatom vagy OH-csoport, előnyösebben hidrogénatom. Az -0-G helyettesítő csoport előnyösen a vele kapcsolódó fenil-gyűrű 4-es helyzetében található.

Egy másik kiviteli alakban a találmány szerinti készítmények és eljárások esetében alkalmazható szterin inhibitorokat képviselő vegyületek az alábbi (IX) általános képletü vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sójuk vagy szolvátjuk:

ahol a képletben

R¹ jelentése hidrogénatom, G-, G¹-, G²-, -SO₃H és -PO₃H,

G jelentése hidrogénatom vagy a következő cukorszármazékok egyike:

ahol a képletben R, R^a és R^b mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -OH-csoport, halogénatom, -NH₂-, azido-, (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alkoxi)O A vagy -W-R -csoport,

W jelentése egymástól függetlenül -NH-C(O)-, -0-C(0)-,

-0-C (0) -N (R³¹)-, -NH-C (0) -N (R³¹) - vagy -0-C (S) -N (R³¹) -csoport,

R es R mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, acetil-, aril- vagy aril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport,

R³, R⁴, R⁵, R⁷, R^3a és R^4a mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, acetil-, aril-(1-6 szénatomos alkil)-, -C (0)-(1-6 szénatomos alkil)vagy -C(0)-arilcsoport,

R³⁰ jelentése egymástól függetlenül R³²-helyettesitett T-, R³²-helyettesitett-T- (1-6 szénatomos alkil)-, R³²-helyette-

sített-(2-4 szénatomos-alkenil)-, R³²-helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, R³²-helyettesitett 3-7 szénatomos cikloalkilvagy R³²-helyettesitett-(3-7 szénatomos cikloalkil) - (1-6 szénatomos alkil)-csoport,

R³¹ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

T jelentése egymástól függetlenül fenil-, furil-, tienil-, pirrolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, benzotiazolil-, tiadiazolil-, pirazolil-, imidazolil- vagy piridil-csoport,

R³² jelentése egymástól függetlenül 1-3 helyettesítő csoport, amelyek mindegyikét egymástól függetlenül a hidrogénatom, a halogénatom, az 1-4 szénatomos alkil-, az -OH, a fenoxi-, a -CF3, az -NO₂, az 1-4 szénatomos alkoxi-, a metiléndioxi-, az oxo, az 1-4 szénatomos alkil-szulfanil-, az 1-4 szénatomos alkil-szulfanil-, az 1-4 szénatomos alkilszulfinil-, az 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, az -N(CH3)₂, a -C(O)-NH(l-4 szénatomos alkil)-, a -C(O)-N(l-4 szénatomos alkil)₂, a -0(0)-(1-4 szénatomos alkil)-, a -0(0)-(1-4 szénatomos alkoxi)- és a pirrolidinil-karbonil-csoport közül választjuk ki, vagy R³² jelentése egy kovalens kötés és R³¹ a vele kapcsolódó nitrogénatom és az R³²-csoport pirrolidinil-, piperidinil-, N-metil-piperazinil-, indolinil- vagy morfolinil-csoportot, vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített pirrolidinil-, piperidinil-, N-metil-piperazinil-, indolinil- vagy morfolinil-csoportot képez,

G¹ jelentése a következő szerkezet:

ahol a képletben R³³ jelentése egymástól függetlenül helyettesítetlen alkil-, R³⁴-helyettesített alkil-, (R³⁵) (R³⁶) alkil- vagy a következő csoportok egyike:

R³⁴ jelentése 1-3 helyettesítő csoport, ahol az egyes R³⁴csoportokat egymástól függetlenül a HOOC-, a HS-, a (CH3)S-, a H2N-, az (NH2) (NH)C(NH)-, az (NH2)C(O)- és a HOOCCH (NH3⁺) CH2SScsoportok közül választjuk,

R³⁵ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy NH₂csoport,

R₃₆ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, helyettesítetlen alkil-, R³⁴-helyettesített alkil-, helyettesítetlen cikloalkil- vagy R³⁴-helyettesített cikloalkilcsoport,

G² jelentése a következő kémiai szerkezet:

R³⁷---O.

^CH---R³⁸ ahol a képletben R³⁷ és R³⁸ mindegyikének jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil- vagy arilcsoport,

R²⁶ jelentése 1-5 helyettesítő csoport, ahol mindegyik R²⁶csoportot egymástól függetlenül a következő csoportok közül *· ”·” választjuk ki:

a) hidrogénatom,

b) -OH,

c) -OCH3,

d) fluoratom,

e) klóratom,

f) -0-G,

g) -o-G¹,

h) -0-G²,

i) -SO3H és

j) -PO3H, azzal a feltétellel, hogy amikor R¹ jelentése hidrogénatom, R²⁶ jelentése nem lehet hidrogénatom, -OH, -OCH3, vagy -0-G-csoport,

Ar¹ jelentése aril-, R¹⁰-helyettesitett aril-, heteroaril-, vagy R¹⁰-helyettesitett heteroarilcsoport,

Ar² jelentése aril-, R^1:1-helyettesitett aril-, heteroaril-, vagy R¹¹-helyettesitett heteroarilcsoport,

L jelentése a következő:

a) kovalens kötés,

b) -(ΟΗ₂)ς-, ahol q értéke 1-6,

c) - (CH₂) _e-E-(CH₂) _r-, ahol E jelentése -0-, -C(0)-, fenilén-, -NR²²-, vagy -S(0)o-2^-r θ értéke 0-5 és r értéke 0-5, azzal a feltétellel, hogy e és r összege 1-6,

d) -(2-6 szénatomos alkenilén)-,

e) - (CH₂) f-V-(CH₂) _g-, ahol V jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilén, f értéke 1-5 és g értéke 0-5, azzal a feltétellel, hogy f és g összege 1-6, és

R15 —M-Yd-C-Z_hR16

R17 R15

XnWO^Yn— (C)s— Zp

R18 R16

R15 I —^-(Ck-Yk-sco^vagy I

R16 ahol a képletben M jelentése -0-, -S-, -S(0)- vagy -S(0)₂csoport,

X, Y és Z mindegyikének jelentése -CH₂-, -CH(1-6 szénatomos alkil)- és -C(l-6 szénatomos dialkil)-csoport,

R⁸ jelentése hidrogénatom és alkilcsoport,

R¹⁰ és R¹¹ mindegyikének jelentése egymástól függetlenül 13 helyettesítő csoport, amelyek mindegyikét egymástól függetlenül az 1-6 szénatomos alkil-, az -OR¹⁹, az -0(C0)R¹⁹, az -0(C0)0R²¹, az -0(CH2) i_5OR¹⁹, az -0 (CO) NR¹⁹R²⁰, az -NR¹⁹R²⁰, az -NR¹⁹ (CO) R²⁰, az -NR¹⁹ (CO) OR²¹, az -NR¹⁹ (CO) NR²⁰R²⁵, az -NR¹⁹SO2R²¹, a -COOR¹⁹, a -CONR¹⁹R²⁰, a -COR¹⁹, az -SO2NR¹⁹R²⁰, az S(O)0_₂R²¹, az -0 (CH2) í-io-COOR¹⁹, az -0 (CH2) i-i₀CONR¹⁹R²⁰, az -(1-6 szénatomos alkilén)-COOR¹⁹, a -CH=CH-C00R¹⁹, a -CF₃, a -CN, a -N0₂ és a halogénatom közül választjuk ki,

R¹⁵ és R¹⁷ mindegyikének jelentése egymástól függetlenül -OR¹⁹, -OC(O)R¹⁹, -OC(O)OR²¹, -0C (0) NR¹⁹R²⁰,

R¹⁶ és R¹⁸ mindegyikének jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy arilcsoport, vagy R¹⁵ és R¹⁶ csoportok egymással =0 csoportot képeznek, vagy R¹⁷ és R¹⁸ csoportok egymással =0 csoportot képeznek, d értéke 1, 2 vagy 3, h értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, s értéke 0 vagy 1, t értéke 0 vagy 1,

m, n és p értéke egymástól függetlenül 0-4, azzal a feltétellel, hogy s vagy t legalább egyikének értéke 1, és m, n, p, s és t összege 1-6, azzal a feltétellel, hogy amikor p értéke 0 és t értéke 1, akkor m, n és p összege 1-5, és azzal a feltétellel, hogy amikor p értéke 0 és s értéke 1, akkor m, t és n összege 1-5, v értéke 0 vagy 1, j és k értéke egymástól függetlenül 1-5, azzal a feltétellel, hogy j, k és v összege 1-5,

Q jelentése egy kötés, -(CH₂)_q-, ahol q értéke 1-6, vagy az azetidinon 3-as helyzetű gyűrű szénatomjával a következő spiro-csoportot képezi:

(R¹⁴)i—¹ ahol a képletben R¹² jelentése a következő:

-CH-, -C(C₁-C₆ alkil)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C ₆H₄-R²³)-, -N-, _⁺NO' ; I

R¹³ és R¹⁴ jelentése egymástól függetlenül -CH₂-, -CH(l-6 szénatomos alkil)-, -C(l-6 szénatomos dialkil)-, -CH=CH- vagy -C(l-6 szenatomos alkil)=CH-, vagy az R csoport a szomszédos R¹³ csoporttal vagy az R¹² csoport a szomszédos R¹⁴ csoporttal -CH=CH- vagy -CH=C(l-6 szénatomos alkil)-csoportot képez, a és b értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2 vagy 3, azzal a feltétellel, hogy egyik értéke sem 0; azzal a feltétellel, hogy amikor R¹³ jelentése -CH=CH- vagy -C(l-6 szénatomos alkil)=CH-csoport, akkor a értéke 1; azzal a feltétellel, hogy amikor R¹⁴ jelentése -CH=CH- vagy -C(l-6 szénatomos alkil)=CH csoport, akkor b értéke 1; azzal a feltétellel, hogy amikor a

értéke 2 vagy 3, akkor R¹³ helyettesítő csoportok lehetnek azonosak vagy eltérőek; és azzal a feltétellel, hogy amikor b értéke 2 vagy 3, az R¹⁴ helyettesítő csoportok lehetnek azonosak vagy eltérőek, és amikor Q jelentése egy kötés és L jelentése a következő:

R¹⁵

----Xj---(C)_v—Y_k---S(0)o_₂— R¹⁶ akkor Ar¹ jelentése piridil-, izoxazolil-, furanil-, pirrolil-, tienil-, imidazolil-, pirazolil-, tiazolil-, pirazinil-, pirimidinil- vagy piridazinil-csoport is lehet,

R¹⁹ és R²⁰ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril-, és aril-helyettesített-(1-6 szénatomos alkil)-csoport,

R²² jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril(1-6 szénatomos alkil)-, -C(O)R¹⁹ vagy -COOR¹⁹-csoport,

R²³ és R²⁴ jelentése egymástól függetlenül 1-3 helyettesítő csoport, amelyeket a hidrogénatom, az 1-6 szénatomos alkil-, az 1-6 szénatomos alkoxi-, a -COOH, az N0₂, az -NR¹⁹R²⁰, az -OH és a halogénatom közül választunk ki, és

R²⁵ jelentése hidrogénatom, -OH vagy 1-6 szénatomos alkoxi-csoport.

A találmány szerinti eljárásokban és készítményekben alkalmazható (IX) általános képletű vegyületekre és az ilyen vegyületek előállítási eljárásaira ismertetnek példákat a 2002 június 11-én benyújtott US 10/166942 bejelentési számú ameri60 ··· **ί* · · ·*/· *·** • · * t kai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben, amely a kitanítás részét képezi.

A találmány szerinti alkalmas vegyületekre példaként szolgálnak az alábbi (X) általános képletű vegyületek:

(X) ahol a képletben R¹ jelentése az előzőekben megadottakkal azonos.

Előnyösebb vegyület az alábbi (XI) képletű vegyület:

Egy másik alkalmas vegyület az alábbi (XII) képletű vegyület :

Egy másik kiviteli alakban a találmány tárgya eljárás ér rendszeri gyulladás kezelésére vagy megelőzésére, vagy a c61

reaktív fehérje mennyiségének csökkentésére, amelynek során legalább egy helyettesített azetidinon vegyületet vagy helyettesített β-laktám vegyületet, vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóit, vagy hatóanyag előalakjukat adjuk be egy emlősnek. Az alkalmas helyettesített azetidinon vegyületek vagy helyettesített β-laktám vegyületek választhatók az előzőekben ismertetett (I)-(XII) általános képletű vegyületek közül. További alkalmas helyettesített azetidinon vegyületek az N-szulfonil-2-azetidinonok, így az US 4,983,597 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek, és az etil-4-(2-oxo-4-azetidinil)-fenoxi-alkanoátok, így a Ram és mtsai., Indian J. Chem. Sect. B. 29B, 12 (1990), 1134-7 publikációban ismertetett vegyületek, amely hivatkozások a kitanítás részét képezik.

Az (I)-(XII) általános képletű vegyületek ismert eljárásokkal, például az előzőekben ismertetett eljárásokkal állíthatók elő, és ilyen eljárásokra példák a következők: a WO 93/02048 számú PCT nemzetközi közrebocsátási iratban olyan vegyületek előállítását ismertetik, ahol az -R¹-Q- jelentése alkilén-, alkenilén- vagy egy heteroatommal megszakított alkilén-, fenilén-, vagy cikloalkilén-csoport; a WO 94/17038 számú PCT nemzetközi közrebocsátási iratban olyan vegyületek előállítását ismertetik, ahol Q jelentése spirogyűrűs csoport; a WO 95/08532 számú PCT nemzetközi közrebocsátási iratban olyan vegyületek előállítását ismertetik, ahol -R¹-Q- jelentése egy hidroxi-csoporttal helyettesített alkilén csoport; a PCT/US95/03196 számú PCT nemzetközi közrebocsátási iratban olyan vegyületeket ismertetnek, ahol -R¹-Q- jelentése egy

hidroxi-csoporttal helyettesített alkilén-csoport, amely egy Ar¹ vegyülethez kapcsolódik -0- vagy S(0) 0-2^_csoportokon keresztül; és az 1995 június 5-én benyújtott US 08/463619 bejelentési számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben olyan vegyületek előállítását ismertetik, ahol az -R¹-Qjelentése egy hidroxi-csoporttal helyettesített alkiléncsoport, amely egy -S(0) 0-₂-csoporton keresztül kapcsolódik az azetidinon-csoporthoz.

Az alanynak beadott szterin- vagy 5a-sztanol-felszívódást gátló anyag vagy anyagok napi dózisa 0,1-1000 mg/nap, előnyösen 0,25-50 mg/nap és előnyösebben 10 mg/nap, amelyet egységdózisban vagy 2-4 részre osztott dózisokban adunk be. A pontos dózist azonban a kezelőorvos határozza meg és függ a beadott vegyület hatásosságától, a beteg korától, tömegétől, állapotától és a vegyületre adott válaszreakciótól.

Az előző vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak beadása esetében az előzőekben megadott tömegek a sóból származtatott terápiás vegyület sav vagy bázis ekvivalensére vonatkoztatott tömegeket jelentik.

Egy másik kiviteli alakban az érrendszeri gyulladás kezelésére vagy megelőzésére, illetve a c-reaktív fehérje szintjeinek vérben történő csökkentésére szolgáló találmány szerinti eljárások egy további lépést tartalmazhatnak, amelynek során egy vagy több peroxiszóma proliierációt aktiváló receptort aktiváló anyagot vagy anyagokat adunk be a szterin-felszívódást gátló anyaggal vagy anyagokkal együtt vagy egymással kombinálva. Ezek az aktiváló anyagok agonistaként hatnak a peroxiszóma proliferációt aktiváló receptorokra (PPAR). A PPAR receptorok • 4 · 2 * * · \ ⁶³ '·. S'· .t.'.

három altípusát azonosították és peroxiszóma proliterációt aktiváló receptor alfának (PPARa), peroxiszóma proliferációt aktiváló receptor gammának (PPARy) , és peroxiszóma proliferációt aktiváló receptor deltának (PPARÖ) nevezték el őket. Meg kell jegyeznünk, hogy a szakirodalomban a PPARÖ-t ΡΡΑΡβ-nak és NUC1nek is nevezik, és e nevek mindegyike ugyanazt a receptort jelenti .

A PPARa a lipidek anyagcsere-folyamatát szabályozza. A PPARa-t a fibrátok és számos közepes, illetve hosszú szénláncú zsírsav aktiválja, és részt vesz a zsírsavak β-oxidációjának stimulálásában. A PPARy receptor altípusok az adipocita differenciálódási program aktiválásában vesznek részt és nem vesznek részt a peroxiszóma proliferáció májban történő stimulálásban. A PPARÖ receptort a nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) mennyiségének növelésére alkalmas receptorként azonosították az embereknél. Lásd például a WO 97/28149 számú PCT nemzetközi közrebocsátási iratot.

A PPARa receptort aktiváló vegyületek többek között alkalmasak a trigliceridek mennyiségének csökkentésére, az LDL szintek mérsékelt csökkentésére és a HDL szintek növelésére. A PPARa receptort aktiváló anyagok alkalmas példái a fibrátok.

Az alkalmas fibrinsav-származékokra („fibrátok) példák nem korlátozó jelleggel a klofibrát (például az etil-2-(p-klór-fenoxi)-2-metil-propionát, például a Wyeth-Ayerst cégtől kereskedelemben kapható ATROMID-S® kapszulák), a gemfibrozil (így az 5-(2,5-dimetil-fenoxi)-2,2-dimetil-valeriánsav, például a Parke Davis cégtől kereskedelemben kapható LOPID® tabletták) , a ciprofibrát (52214-84-3 CAS Registry nyilvántartási számú vegyület, lásd US 3948973 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi irat, amely a kitanítás részét képezi), a bezafibrát (41859-67-0 CAS Registry nyilvántartási számú vegyület, lásd US 3781328 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi irat, amely a kitanítás részét képezi), a klinofibrát (30299-08-2 CAS Registry nyilvántartási számú vegyület, lásd US 3716583 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi irat, amely a kitanítás részét képezi), a binifibrát (69047-39-8 CAS Registry nyilvántartási számú vegyület, lásd a BE 884722 számú belga szabadalmi irat, amely a kitanítás részét képezi), a lifibrol (96609-16-4 CAS Registry nyilvántartási számú vegyület), a fenofibrát (így az Abbott Laboratories cégtől kereskedelemben kapható TRICOR® mikroszemcsés fenofibrát (2-[4-(4-klór-benzoil)-fenoxi]-2-metil-propánsav, 1-metil-etil-észter) vagy a Labortoire Founier, Franciaország, cégtől kereskedelemben kapható LIPANTHYL® mikroszemcsés fenofibrát), és ezek keverékei. Ezek a vegyületek különféle alakban alkalmazhatók, beleértve nem korlátozó jelleggel a sav formát, a só formát, a racemátokat, az enantiomereket, a zwitter-ionokat és a tautomereket.

A találmánynak megfelelően alkalmazható PPARQ receptort aktiváló anyagokra példák továbbá az alkalmas fluor-fenil vegyületek, amelyeket az US 6,028,109 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetnek, amely a kitanítás részét képezi, bizonyos helyettesített fenil-propion vegyületek, amelyeket a WO 00/75103 számú PCT közrebocsátási iratban ismertetnek, amely a kitanítás részét képezi, és a WO

98/43081 számú PCT nemzetközi közrebocsátási iratban ismerte• ~ I i .-.

.» M-S..ÍM.C tett PPARd receptort aktiváló vegyületek, amely hivatkozás a kitanítás részét képezi.

Az alkalmas PPARy aktiváló anyagra példák, nem korlátozó jelleggel a glitanozok vagy tiazolidin-dionok származékai, például a troglitazon (így a Parke-Davis cégtől kereskedelemben kapható REZULIN® troglitazon (-5-[[4-[3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il)-metoxi]-fenil]-metil]-2,4-tiazolidin-dion), a roziglitazon (így a SmithKline Beecham cégtől kereskedelemben kapható AVANDIA® roziglitazon-maleát (-5-[[4-[2-(metil-2-piridinil-amino)-etoxi]-fenil]-metil]-2,4-tiazolidin-dion, -2-butén-dioát)) és a pioglitazon (így a Takeda Pharmaceuticals cégtől kereskedelemben kapható ACTOS™ pioglitazon-hidroklorid (5—[[4—[2—(5— -etil-2-piridinil)-etoxi]-fenil]-metil]-2,4-]-tiazolidin-dionmonohidroklorid)). További alkalmas tiazolidin-dionok a WO 98/05331 számú PCT nemzetközi közrebocsátási iratban ismertetett ciglitazon, az englitazon, a darglitazon és a BRL 49653, a WO 00/76488 számú PCT nemzetközi közrebocsátási iratban ismertetett PPARy aktiváló vegyületek és az US 5,994,554 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratban ismertetett PPARy aktiváló vegyületek, amely hivatkozások a kitanítás részét képezik.

További alkalmas PPARy aktiváló vegyületek az US 5,859,051 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratban ismertetett bizonyos acetil-fenolok, a WO 99/20275 számú PCT nemzetközi közrebocsátási iratban ismertetett bizonyos kinolinfenol vegyületek, a WO 99/38845 számú PCT nemzetközi közrebocsátási iratban ismertetett aril vegyületek, a WO 00/63161 .: : : .-.

a··· ··· · I ···· · · ···· ·

P 04 Ο 1 50 1 ........... számú PCT nemzetközi közrebocsátási iratban ismertetett bizonyos 1,4 helyzetben kétszeresen helyettesített fenil vegyületek, a WO 01/00579 számú PCT nemzetközi közrebocsátási iratban ismertetett bizonyos aril vegyületek, a WO 01/12612 és a WO 01/12187 számú PCT nemzetközi iratokban ismertetett benzoesav vegyületek, és a WO 97/31907 számú PCT nemzetközi közrebocsátási iratban ismertetett helyettesített 4-hidroxi-fenilalkonsav vegyületek, amely hivatkozásokat a kitanítás részét képezik.

A PPARÖ vegyületek többek között a triglicerid szintek csökkentésére és a HDL szintek növekedésére alkalmasak. A PPARÖ aktiváló anyagokra példák nem korlátozó jelleggel a megfelelő tiazol és oxazol-származékok, például a WO 01/00603 számú PCT nemzetközi közrebocsátási iratban ismertetett 317318-32-4 CAS Registry nyilvántartási számú vegyület, a WO 97/28149 számú PCT közrebocsátási iratban ismertetett bizonyos fluor, klór vagy tio-fenoxi-fenil-ecetsavak, az US 5,093,365 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratban ismertetett megfelelő β helyzetben nem oxidálható zsírsav analógok, és a WO 99/04815 számú PCT nemzetközi közrebocsátási iratban ismertetett PPARÖ vegyületek, amely hivatkozások a kitanítás részét képezik.

Ezen felül a PPARa, PPARy és a PPARÖ különféle kombinációinak aktiválására alkalmas több funkciós csoportot tartalmazó vegyületek is alkalmasak találmány értelmében. Nem korlátozó jellegű példák az US 6,248,781 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratban, a WO 00/23416, a WO 00/23415, a WO 00/23425, a WO 00/23445, a WO 00/23451, és a WO 00/63153 számú ·: : . / ::. ·';·

I ····· ····· · ··· · ·· · ····

PCT nemzetközi közrebocsátási iratban ismertetett bizonyos helyettesített aril vegyületeket hozzuk fel, mint alkalmas PPARa és/vagy PPARy aktiváló vegyületek, ahol a hivatkozások a kitanítás részét képezik. Az alkalmas PPARa és/vagy PPARy aktiváló vegyületekre további példák, nem korlátozó jelleggel a WO 97/25042 számú PCT közrebocsátási iratban ismertetett aktiváló vegyületek, a WO 00/63190 számú PCT nemzetközi közrebocsátási iratban ismertetett aktiváló vegyületek, a WO 01/21181 számú PCT nemzetközi közrebocsátási iratban ismertetett aktiváló vegyületek, a WO 01/16120 számú PCT nemzetközi közrebocsátási iratban ismertetett biaril-oxa(tia)zol vegyületek, a WO 00/63196 és WO 00/63209 számú PCT nemzetközi közrebocsátási iratokban ismertetett vegyületek, az US 6,008,237 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratban ismertetett helyettesített 5-aril-2,4-tiazolidin-dion vegyületek, a WO 00/78312 és a WO 00/78313G számú PCT nemzetközi közrebocsátási iratokban ismertetett aril-tiazolidin-dion és aril-oxazolidindion vegyületek, a WO 98/05331 számú PCT nemzetközi közrebocsátási iratban ismertetett GW2331 vagy (2-(4-[difluor-fenil]-1-heptil-karbamido)-etil]-fenoxi)-2-metil-vaj sav vegyületek, az US 6,166,049 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratban ismertetett aril vegyületek, a WO 01/17994 számú PCT nemzetközi közrebocsátási iratban ismertetett oxazol vegyületek, és a WO 01/25225 és WO 01/25226 számú PCT nemzetközi közrebocsátási iratokban ismertetett ditiolán vegyületek, amely hivatkozások a kitanítás részét képezik.

További alkalmas PPAR aktiváló vegyületek a WO 01/14349, a WO 01/14350 és a WO 01/04351 PCT közrebocsátási iratokban is68 a · · · ··· · • · · 9 · · ····· · • · · * ·« · *··· mertetett helyettesített benzil-tiazolidin-2, 4-dion vegyületek, a WO 00/50392 számú PCT nemzetközi közrebocsátás! iratban ismertetett merkapto-karboxil vegyületek, a WO 00/53563 számú PCT nemzetközi közrebocsátási iratban ismertetett aszkofuranon vegyületek, a WO 99/46232 számú PCT nemzetközi közrebocsátási iratban ismertetett karboxil vegyületek, a WO 99/12534 számú PCT nemzetközi közrebocsátási iratban ismertetett vegyületek, a WO 99/15520 számú PCT nemzetközi közrebocsátási iratban ismertetett benzol vegyületek, a WO 01/21578 számú PCT nemzetközi közrebocsátási iratban ismertetett o-anizamid vegyületek, és a WO 01/40192 számú PCT nemzetközi közrebocsátási iratban ismertetett PPAR aktiváló vegyületek, amely hivatkozások a kitanítás részét képezik.

A peroxiszóma proliterációt aktiváló receptort vagy receptorokat aktiváló anyag vagy anyagok terápiásán hatásos mennyiségben adhatók be a konkrét rendellenes állapot kezelése érdekében, például előnyösen 50-3000 mg/nap, előnyösebben 50-2000 mg/nap napi dózisban, egységdózisban vagy 2-4 részre osztott dózisokban adagolva. A pontos dózist azonban a kezelő orvos határozza meg, és a pontos dózis a beadott vegyület hatásosságától, a beteg korától, tömegétől, állapotától és a vegyületre adott válaszreakciótól függ.

A találmány egy másik kiviteli alakjában az eljárások, készítmények vagy a terápiás kombinációk további egy vagy több gyógyászati vagy terápiás hatóanyagot vagy hatóanyagokat, például koleszterin bioszintézist gátló anyagokat és/vagy lipid mennyiséget csökkentő anyagokat is magukban foglalhatnak.

Az érrendszeri gyulladás kezelésére vagy megelőzésére, il69 > η · · ··· · • ····· ···«· · ·· » ·· · ··· letve a c-reaktiv fehérje szintjeinek vérben történő csökkentésére szolgáló eljárásokban alkalmazható koleszterin bioszintézist gátló anyagokra példák nem korlátozó jelleggel a koleszterin bioszintézisben sebességet korlátozó lépésében szerepet játszó HMG CoA reduktáz versengő inhibitorai, a szkvalén-szintetáz inhibitorok, a szkvalén-epoxidáz inhibitorok és ezek keverékei. Alkalmas HMG CoA reduktáz inhibitorokra példák nem korlátozó jelleggel a sztatinok, például a lovasztatin (például a Merck & Co. cégtől kapható MEVACOR®), a pravasztatin (például a Bristol Meyers Squibb cégtől kapható PRAVACHOL®), a fluvasztatin, a szimvasztatin (például a Merck & Co. cégtől kapható ZOCOR®), az atorvasztatin, a cerivasztatin, a CI-981 és a pitavasztatin (például a Negma Kowa of Japan cég NK-104 terméke) , a HMG CoA-szintetáz inhibitorok, például az L-659699 ( (E,E)-11-[3'R-(hidroxi-metil)-4' oxo-2'R-oxetanil]-3,5,7R-trimetil-2,4-undekadiénsav), a szkvalén szintézis inhibitorai, például a szkvalesztatin 1, és a szkvalén-epoxidáz inhibitorok, például az NB-598 ((E)-Netil-N-(6, 6-dimetil-2-hepten-4-inil)-3-[(3,3'-bitio-5-fenil)-metoxi]-benzol-metánamin-hidroklorid) és más szterin bioszintézist gátló anyagok, például a DMP-565. Előnyös HMG CoAreduktáz inhibitorok a lovasztatin, a pravasztatin és a szimvasztatin. A legelőnyösebb HMG CoA-reduktáz inhibitor a szimvasztatin.

Általánosan a koleszterin bioszintézist gátló anyag vagy anyagok teljes napi dózisa 0,1-160 mg/nap, és előnyösen 0,2-80 mg/nap egységdózisban vagy 2-3 részre osztott dózisokban.

Egy másik előnyös kiviteli alakban az érrendszeri gyulla dás kezelésére vagy megelőzésére vagy a c-reaktiv fehérje vérben lévő szintjeinek csökkentésére szolgáló eljárás, kezelés során vagy a készítményben a (II) általános képletü vegyületet egy vagy több peroxiszóma proliferációt aktiváló receptort vagy receptorokat aktiváló anyaggal vagy anyagokkal és egy vagy több koleszterin bioszintézist gátló anyaggal kombináljuk. Ebben a kiviteli alakban előnyösen a peroxiszóma proliferációt aktiváló receptor aktiváló anyaga egy fibrinsavszármazék, amelyet a gemfibrozil, a klofibrát és/vagy a fenofibrát közül választjuk. A koleszterin bioszintézist gátló anyag előnyösen egy vagy több HMG CoA-reduktáz inhibitor, például a lovasztatin, a pravasztatin és/vagy a szimvasztatin. Az eljárás során előnyösen a (II) általános képletü vegyületet a szimvasztatinnal és a femfibrozillal vagy a fenofibráttal kombináljuk.

Egy másik lehetséges kiviteli alakban az érrendszeri gyulladás kezelésére vagy megelőzésére, illetve a c-reaktív fehérje vérben lévő szintjeinek csökkentésére szolgáló találmány szerinti eljárások során egy vagy több epesav-stabilizáló szer (oldhatatlan anion-cserélő gyanták) is alkalmazható az előzőekben ismertetett fibrinsav-származékkal vagy származékokkal és szterin-felszívódást gátló anyag vagy az anyagokkal együtt beadva.

Az epesav-stabilizáló szerek megkötik az epesavakat a bélrendszerben, megakadályozva az epesavak bél-máj körforgását, illetve a szteroidok bélsárral történő kiürítését idézve elő. Az epesav-stabilizáló szerek alkalmazása kívánatos, mivel hatásmechanizmusuk nem szisztémás. Az epesav-stabilizáló szerek «<>·· · · · « i ····· · · · · · «·· · · · · ·♦C, képesek csökkenteni a májon belüli koleszterin mennyiségét és elősegítik az apo B/E (LDL) receptorok szintézisét, amelyek megkötik az LDL-t a plazmából tovább csökkentve a koleszterin szintjét a vérben.

Az alkalmas epesav-stabilizáló szerekre példák, nem korlátozó jelleggel a kolesztiramin (epesavakat megkötni képes, kvaterner ammonium kationos csoportokat tartalmazó sztiroldivinil-benzol kopolimer, például a Bristol-Myers Squibb cégtől kapható QUESTRAN® vagy QUESTRAN LIGHT® kolesztiramin), a kolesztipol (a dietilén-triamin és az l-klór-2,3-epoxi-propán kopolimere, például a Pharmacia cégtől kapható COLESTID® tabletták) , a koleszevelam-hidroklorid (például a Sankyo cégtől kapható WelChol® tabletták (epiklórhidrinnel térhálósított és 1-bróm-dekánnal és (6-bróm-hexil)-trímetil-ammónium-bromiddal alkilezett poli-(allil-amin-hidroklorid)), a vízoldható származékok, például a 3,3-ioén, az N-(cikloalkil)-alkil-aminok és a poligluzam, az oldhatatlan polisztirolok, a szaponinok és ezek keverékei. További alkalmas epesav-stabilizáló szereket ismertetnek a WO 97/11345, a WO 98/57652 számú PCT nemzetközi közrebocsátási iratokban és az US 3,692,895 és az US 5,703,188 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, amelyek a kitanítás részét képezik. Alkalmas szervetlen koleszterin-stabilizáló szerek a bizmut-szalicilát a montmorillonit agyaggal együtt, az alumínium-hidroxid és a kalcium karbonát savkötők.

Általánosságban az epesav-stabilizáló szer vagy szerek teljes napi dózisa 1-50 g/nap, előnyösen 2-16 g/nap lehet egységdózisban vagy 2-4 részre osztott dózisokban.

t *···· · ···· · • · · · · J * *<«

További lehetséges kiviteli alakban az érrendszeri gyulladás kezelésére vagy megelőzésére, vagy a c-reaktiv fehérje vérben lévő szintjeinek csökkentésére szolgáló találmány szerinti eljárások során további egy vagy több az epesav csípőbélen keresztül történő szállítását („IBAT) gátló anyagot (vagy apikális, nátriumtól is függő epesav szállítást („ASBT) gátló anyagot) alkalmazunk az előzőekben ismertetett peroxiszóma proliierációt aktiváló receptort aktiváló anyaggal vagy anyagokkal és szterin-felszívódást gátló anyaggal vagy anyagokkal együtt. Az IBAT inhibitorok képesek gátolni az epesav szállítását csökkentve ezzel az LDL koleszterin szintjeit. Az alkalmas IBAT inhibitorokra példák, nem korlátozó jelleggel a benzotiepinek, például a 2,3,4,5-tetrahidro-l-benzotiepin-l,1-dioxid szerkezetű terápiás vegyületek, amelyeket a WO 00/38727 számú PCT nemzetközi közrebocsátási iratban ismertetnek, amely hivatkozás a kitanítás részét képezi.

Általánosságban az IBAT inhibitor vagy inhibitorok teljes napi dózisa 0,01-1000 mg/nap, előnyösen 0,1-50 mg/nap egységdózisban vagy 2-4 részre osztott dózisokban.

Egy másik lehetséges kiviteli módban az érrendszeri gyulladás kezelésére vagy megelőzésére, illetve a c-reaktív fehérje vérben lévő szintjeinek csökkentésére szolgáló eljárások során nikotinsav (niacin és/vagy származékai is alkalmazhatók az előzőekben ismertetett peroxiszóma proliierációt aktiváló receptort aktiváló anyaggal vagy anyagokkal és a szterinfelszívódást gátló anyaggal vagy anyagokkal együtt.

Amint azt a leírásban alkalmazzuk a „nikotinsav-származék kifejezés jelentése egy olyan vegyület, amely piridin-373 < · · · · « * ····· · · · y· * ·· · ·« · · ·

-karboxilát szerkezetet, vagy pirazin-2-karboxilát szerkezetet tartalmaz, beleértve annak sav formáját, sóit, észtereit, zwitter ionjait és tautomereit, ahol ezek lehetségesek. A nikotinsav-származékokra példák a niceritrol, a nikofuranóz és az acipimox (5-metil-pirazin-2-karbonsav 4-oxid). A nikotinsav és származékai gátolják a VLDL májban történő előállítását és LDL-lé történő átalakítását az anyagcsere során, valamint növelik a HDL és az apo A-l szintjeit. Az alkalmas nikotinsav termékre példa a Kos cégtől kapható NIASPAN® (niacin elnyújtott hatóanyag-leadású tabletták).

Általánosságban a nikotinsav vagy származékának teljes napi dózisa 500-10000 mg/nap, előnyösen 1000-8000 mg/nap és előnyösebben 3000-6000 mg/nap egységdózisban vagy részekre osztott dózisokban.

Egy másik lehetséges kiviteli alakban az érrendszeri gyulladás kezelésére vagy megelőzésére, illetve a c-reaktív fehérje vérben lévő szintjeinek csökkentésére szolgáló találmány szerinti eljárások során egy vagy több Acil-CoA:koleszterin Oacil-transzferáz („ACAT) inhibitorok is alkalmazhatók, amelyek képesek csökkenteni az LDL és a VLDL szinteket, az előzőekben ismertetett peroxiszóma proliierációt aktiváló receptort aktiváló anyaggal vagy anyagokkal és a szterin-felszívódást gátló anyaggal vagy anyagokkal együtt beadva. Az ACAT egy enzim, amely a feleslegben lévő intracelluláris koleszterin észterezéséért felelős és csökkentheti a VLDL szintézisét, amely a koleszterin észterezésének terméke, és túltermelheti az apó Β-100-tartalmú lipoproteineket.

Az alkalmas ACAT inhibitorokra példák, nem korlátozó jel74 *»· · · · ·

I · · · · · ···*· · • · « * · · · · · % >

leggel az avaszimibe ([[2,4,6-trisz(1-metil-etil)-fenil]-acetil]-szulfaminsav, 2,6-bisz(1-metil-etil)-fenil-észter, korábban CI-1011-ként ismert vegyület), a HL-004, a lecimibid (DuP-128) és a CL-277082 (N-(2,4-difluor-fenil)-N-[[4-(2,2-dimetil-propil)-fenil]-metil]-N-heptil-karbamid). Lásd P. Chang és mtsai., „Current, New and Future Treatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis, Drugs, 2000 Júl., 60(1), 55-93, amely hivatkozás a kitanítás részét képezi.

Általánosságban az AGAT inhibitor vagy inhibitorok teljes napi dózisa 0,1-1000 mg/nap egységdózisban vagy 2-4 részre osztott dózisokban.

Egy másik lehetséges kiviteli alakban az érrendszeri gyulladás kezelésére vagy megelőzésére, illetve a c-reaktív fehérje vérben lévő szintjeinek csökkentésére szolgáló találmány szerinti eljárások során egy vagy több koleszterin-észtert szállító fehérjét („CETP) gátló anyagok is alkalmazhatók az előzőekben ismertetett peroxiszóma proliierációt aktiváló receptort aktiváló anyaggal vagy anyagokkal és a szterinfelszívódást gátló anyaggal vagy anyagokkal együtt beadva. A CETP felelős a koleszterin-észtereket hordozó HDL és a VLDLben lévő trigliceridek cseréjéért és szállításáért.

Az alkalmas CETP inhibitorokra ismertetnek példákat, nem korlátozó jelleggel a WO 00/38721 számú PCT nemzetközi közrebocsátás! iratban és az US 6147090 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, amely hivatkozások a kitanítás részét képezik. A hasnyálmirigy koleszterin-észter hidroláz (pCEH) inhibitorai, például a WAY-121898 szintén együtt adható be az előzőekben ismertetett peroxiszóma proliierációt aktivá ló receptort vagy receptorokat aktiváló anyaggal és a szteriníelszívódást gátló anyaggal vagy anyagokkal.

Általánosságban a CETP inhibitor vagy inhibitorok teljes napi dózisa 0,01-1000 mg/nap, előnyösen 0,5-20 mg/kg testtömeg/nap egységdózisban vagy részekre osztott dózisokban.

Egy másik lehetséges kiviteli alakban az érrendszeri gyulladás kezelésére vagy megelőzésére, illetve a c-reaktiv fehérje vérben lévő szintjeinek csökkentésére szolgáló eljárások során probukol vagy származékai (például az US 6121319 és az US 6147250 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetett AGI-1067 és további származékok) alkalmazhatók az előzőekben ismertetett peroxiszóma proliierációt aktiváló receptort aktiváló anyaggal vagy anyagokkal és a szterin-felszívódást gátló anyaggal vagy anyagokkal együtt beadva .

Általánosságban a probukol és származékainak teljes napi dózisa 10-2000 mg/nap, előnyösen 500-1500 mg/nap egységdózisban vagy 2-4 részre osztott dózisokban.

Egy másik lehetséges kiviteli alakban az érrendszeri gyulladás kezelésére vagy megelőzésére, illetve a c-reaktív fehérje vérben lévő szintjeinek csökkentésére szolgáló találmány szerinti eljárások során alacsony denzitású lipoprotein (LDL) receptor aktiváló anyagok is alkalmazhatók az előzőekben ismertetett peroxiszóma proliierációt aktiváló receptort aktiváló anyaggal vagy anyagokkal és a szterin-íelszívódást gátló anyaggal vagy anyagokkal együtt beadva. Az alkalmas LDLreceptor aktiváló anyagokra példa, nem korlátozó jelleggel a HOE-402, amely egy imidazolidinil-pirimidin-származék, amely közvetlenül stimulálja az LDL-receptor aktivitást. Lásd M. Huettinger és mtsai., „Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway, Arterioscler. Thromb. 1993, 13:1005-12.

Általánosságban az LDL-receptor aktiváló anyag vagy anyagok teljes napi dózisa 1-1000 mg/nap lehet egységdózisban vagy 2-4 részre osztott dózisokban.

Egy másik lehetséges kiviteli alakban az érrendszeri gyulladás kezelésére vagy megelőzésére, illetve a c-reaktiv fehérje vérben lévő szintjeinek csökkentésére szolgáló találmány szerinti eljárások során a VLDL és a triglicerid szintek csökkentésére képes, omega-3-zsirsavakat (3-PUFA) tartalmazó halolaj is alkalmazható az előzőekben ismertetett peroxiszóma proliierációt aktiváló receptort aktiváló anyaggal vagy anyagokkal és szterin-felszivódást gátló anyaggal vagy anyagokkal együtt beadva. Általánosságban a halolaj vagy az omega-3zsírsavak teljes napi dózisa 1-30 g/nap lehet egységdózisban, vagy 2-4 részre osztott dózisokban.

Egy másik lehetséges kiviteli alakban az érrendszeri gyulladás kezelésére vagy megelőzésére, illetve a c-reaktiv fehérje vérben lévő szintjeinek csökkentésére szolgáló találmány szerinti eljárások során a koleszterin szinteket csökkenteni képes, természetes, vízben oldódó rostok, például Psyllium, guar, zab és pektin alkalmazhatók az előzőekben ismertetett peroxiszóma proliierációt aktiváló receptort aktiváló anyaggal vagy anyagokkal és szterin-felszivódást gátló anyaggal vagy anyagokkal együtt beadva. Általánosságban a természetes, vízben oldódó rostok teljes napi dózisa 0,1-10 g/nap lehet egységdózisban, vagy 2-4 részre osztott dózisokban.

Egy másik lehetséges kiviteli alakban az érrendszeri gyulladás kezelésére vagy megelőzésére, illetve a c-reaktiv fehérje vérben lévő szintjeinek csökkentésére szolgáló találmány szerinti eljárások során a koleszterin szinteket csökkenteni képes, növényi szterinek, növényi sztanolok és/vagy a növényi sztanolok zsírsav észterei, például a BENECOL® margarinban alkalmazott szitosztanol észter alkalmazhatók az előzőekben ismertetett peroxiszóma proliferációt aktiváló receptort aktiváló anyaggal vagy anyagokkal és szterin-felszívódást gátló anyaggal vagy anyagokkal együtt beadva. Általánosságban a növényi szterinek, a növényi sztanolok és/vagy a növényi sztanolok zsírsav észtereinek teljes napi dózisa 0,5-20 g/nap lehet egységdózisban, vagy 2-4 részre osztott dózisokban.

Egy másik lehetséges kiviteli alakban az érrendszeri gyulladás kezelésére vagy megelőzésére, illetve a c-reaktív fehérje vérben lévő szintjeinek csökkentésére szolgáló találmány szerinti eljárások során antioxidánsok, például probukol, tokoferol, aszkorbinsav, β-karotén és szelén, vagy vitaminok, például B₆-vitamin vagy Bi₂-vitamin is alkalmazhatók az előzőekben ismertetett peroxiszóma proliferációt aktiváló receptort aktiváló anyaggal vagy anyagokkal és szterin-felszívódást gátló anyaggal vagy anyagokkal együtt beadva. Általánosságban az antioxidánsok vagy vitaminok teljes napi dózisa 0,05-10 g/nap lehet egységdózisban, vagy 2-4 részre osztott dózisokban.

Egy másik lehetséges kiviteli alakban az érrendszeri gyulladás kezelésére vagy megelőzésére, illetve a c-reaktív fehérje vérben lévő szintjeinek csökkentésére szolgáló találmány ⁷⁸ 1 ·^:··· ί.^:· v szerinti eljárások során monocita- és makróiág-inhibitorok, például többszörösen telítetlen zsírsavak (PUFA), tiroid hormonok, így a tiroxin analógok, például a CGS-26214 (fluorozott gyűrűvel rendelkező tiroxin vegyület), génterápia és rekombináns fehérjék, például rekombináns apo E is alkalmazhatók az előzőekben ismertetett peroxiszóma proliferációt aktiváló receptort aktiváló anyaggal vagy anyagokkal és szterinfelszívódást gátló anyaggal vagy anyagokkal együtt beadva. Általánosságban az ilyen anyagok teljes napi dózisa 0,01-1000 mg/nap lehet egységdózisban, vagy 2-4 részre osztott dózisokban .

Alkalmasak továbbá a találmánnyal kapcsolatban az olyan készítmények vagy terápiás kombinációk is, amelyek hormonhelyettesítő szereket és készítményeket is tartalmaznak. A találmány szerinti hormon-helyettesítő terápiára alkalmas hormon helyettesítő szerek és készítmények az androgének, az ösztrogének, a progesztinek, gyógyászatilag elfogadható sóik és származékaik. E hatóanyagok és készítményeik kombinációi is alkalmasak.

Az androgén és ösztrogén kombinációk dózisa kívánatosán 1-4 mg androgén és 1-3 mg ösztrogén között változik. Nem korlátozó jellegű példák az androgén és az ösztrogén kombinációi, például a Solvay Pharmaceuticals Inc., Marietta, GA cégtől az Estratest védjeggyel védett észterezett ösztrogének (nátrium-ösztron-szulfát és nátrium-ekvílin-szulfát) és metil-tesztoszteron (17-hidroxi-17-metil-, (17B)-androszt-4-én-3-on) kombinációj a.

Az ösztrogének és ösztrogén kombinációk dózisa 0,01-8 mg, előnyösen 0,3-3,0 mg között változhat. Az alkalmas ösztrogénekre és ösztrogén kombinációkra példák a következők:

(a) kilenc (9) szintetikus ösztrogén vegyület, így a nátrium-ösztron-szulfát, a nátrium-ekvilin-szulfát, a nátrium-17a-dihidrekvilin-szulfát, a nátrium-17a-ösztradiol-szulfát, a nátrium-17p-dihidroekvilin-szulfát, a nátrium-17a-dihidroekvilenin-szulfát, a nátrium-17β-dihidroekvilenin-szulfát, a nátrium-ekvilenin-szulfát és a nátrium-173-ösztradiol-szulfát keveréke, amely a Duramed Pharmaceuticals, Inc., Cincinnati, OH, cégtől kapható Cenestin terméknévvel rendelkező termék, (b) etinil-ösztradiol (19-nor-17a-pregna-l,3, 5(10)-trien-20-in-3,17-diol), amely a Schering Plough Corporation, Kenilworth, NJ cégtől kapható az Estinyl terméknévvel rendelkező termék, (c) észterezett ösztrogén kombinációk, például a nátriumösztron-szulfát és a nátrium-ekvilin-szulfát, amely a Solvay cégtől kapható Estratab terméknévvel rendelkező termék és a Monarch Pharmaceuticals, Bristol, TN cégtől kapható Menest terméknévvel rendelkező termék, (d) ösztropipát (piperazin-ösztra-1,3,5(10)-trien-17-on, 3-(szulfooxi)-ösztron-szulfát), amely a Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ cégtől kapható Ogen terméknévvel rendelkező termék és a Women First Health Care, Inc., San Diego, CA Ortho-Est terméknévvel rendelkező termék, (e) konjugált ösztrogének (17a-dihidroekvilin, 17α-ösztradiol és 173~dihidroekvilin), amelyek a Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals, Philadelphia, PA cégtől kapható Premarin ter- méknévvel rendelkező termékek.

A progesztinek és ösztrogének is beadhatók különféle dózisokban. Általánosságban a progesztin dózisa 0,05-2,0 mg, előnyösen 0,1-1 mg, és az ösztrogén dózisa 0,01-2 mg, előnyösen 0,01-0,5 mg. A progesztin és ösztrogén kombinációkra példák a következők, amelyek a dózisban és az adagolási rendben különbözhetnek:

(a) az ösztradiol (ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17p-diol-hemihidrát) és a noretindron (173-acetoxi-19-nor-17a-pregn-4-én-20-in-3-on) kombinációja, amely a Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ cégtől kapható Activella terméknévvel rendelkező termék, (b) a levonorgesztrel (d(-)-13β-θόί1-17α-ο1ίηί1-17β-hidroxigon-4-én-3-on) és az etinil-ösztradiol kombinációja, amely a Wyeth-Ayerst cégtől Alesse néven kapható termék, a Watson Laboratories, In.c, Corona, CA cégtől Levora és Trivora néven kapható termék, a Monarch Pharmaceuticals cégtől Nordette néven kapható termék, és a Wyeth-Ayerst cégtől Triphasil néven kapható termék, (c) az etinodiol-diacetát (19-nor-17a-pregn-4-én-20-in-3P, 17-diol-diacetát) és az etinil-ösztradiol kombinációja, amely a G.D. Searle & Co., Chicago, IL cégtől Demulen néven kapható termék és a Watson cégtől Zovia néven kapható termék, (d) a dezogesztrel (13-etil-ll-metilén-18,19-dinor-17a-pregn-4-én-20-in-17-ol) és az etinil-ösztradiol kombinációja, amely az Organon cégtől Desogen és Mircette néven kapható termék, és az Ortho-McNeil Pharmaceutical, Raritan, NJ cégtől Ortho-Cept néven kapható termék, (e) a noretindron és az etinil-ösztradiol kombinációja, amely a Parke-Davis, Morris Plains, NJ cégtől Estrostep és fenhrt néven kapható termék, a Watson cégtől Microgestin, Necon és Tri-Norinyl néven kapható termék, az Ortho-McNeil cégtől Modicon és Ortho-Novum néven kapható termék, és a Warner Chilcott Laboratories, Rockaway, NJ cégtől Ovcon néven kapható termék, (f) a norgesztrel ((±)-13-etil-17-hidroxi-18,19-dinor-17a-preg-4-én-20-in-3-on) és az etinil-ösztradiol kombinációja, amely a Wyeth-Ayerst cégtől Ovral és Lo/Ovral néven kapható termék, és a Watson cégtől Ogestrel és Low-Ogestrel néven kapható termék, (g) a noretindron, az etinil-ösztradiol és a mesztranol (3-metoxi-19-nor-17a-pregna-l,3,5(10)-trien-20-in-17-ol) kombinációja, amely a Watson cégtől kapható Brevicon és Norinil néven kapható termék, (h) a 173~ösztradiol (ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17β-όίο1) és mikroszemcsés norgesztimát (17α—17—(acetiloxil)-13-etil-18,19-dinorpregn-4-én-20-in-3-on-3-oxim) kombinációja, amely az Ortho-McNeil cégtől Ortho-Prefest néven kapható termék, (i) a norgesztimát (18,19-dinor-17-pregn-4-én-20-in-3-on, 17-(acetiloxi)-13-etil-, oxim, (17(a)-(+)-)) és etinil-ösztradiol kombinációja, amely az Ortho-McNeil cégtől kapható Ortho Cyclen és Ortho Tri-Cyclen néven kapható termék, és (j) a konjugált ösztrogének (nátrium-ösztron-szulfát és nátrium-ekvilin-szulfát) és a medroxi-progeszteron-acetát (20-dion, 17-(acetiloxi)-6-metil-, (6(a)-pregn-4-én-3), amely a Wyeth-Ayerst cégtől Premphase és Prempro néven kapható.

Általánosságban a progesztinek dózisa 0,05-10 mg között változhat, de elérheti a 200 mg-ot is, ha mikroszemcsés progeszteront adunk be. A progesztinekre példák az ESI Lederle, Inc., Philadelphia, PA cégtől Aygestin néven, az Ortho-McNeil cégtől Micronor néven, és a Watson cégtől Nor-QD néven kapható norethindron, a Wyeth-Ayerst cégtől Ovrette néven kapható norgesztrel, a Solvay cégtől Prometrium néven kapható mikroszemcsés progeszteron (pregn-4-én-3,20-dion) , és a Pharmacia & Upjohn cégtől Provera néven kapható medroxi-progeszteron-acetát.

A találmány szerinti készítmények, terápiás kombinációk vagy eljárások egy vagy több elhízottságot szabályozó gyógyszerekkel is kiegészíthetők. Az elhízottságot szabályozó gyógyszerek közé tartoznak, nem korlátozó jelleggel azok a hatóanyagok, amelyek csökkentik az energia-felvételt, vagy elnyomják az éhségérzetet, hatóanyagok, amelyek növelik az energia-felhasználást, illetve a tápanyag-elosztást segítő anyagok. Alkalma elhízottságot szabályozó gyógyszerek, nem korlátozó jelleggel a noradrenerg szerek (például a dietil-propion, a mazindol, a fenil-propanol-amin, a fentermin, a fendimetrazin, a fendamin-tartarát, a metamfetamin, a fendimetrazin és a tartarát), a szerotonerg szerek (például a szibutramin, a fenfluramin, a dexfenfluramin, a fluoxetin, a fluvoxamin és a paroxtin), a termogén szerek (például az efedrin, a koffein, a teofillin, és a szelektív P3-adrenerg agonisták), az alfa-blokkoló hatóanyag, a kainit, vagy AMPAreceptor antagonista, a leptin-lipolízist stimuláló receptor, a foszfodiészteráz enzim inhibitor, az elhízottságért felelős ún. mahagóni gén nukleotid szekvenciáit tartalmazó vegyület, a ·; ί . i ; J . · / fibroblaszt növekedési faktor-10 polipeptid, a monoamin-oxidáz inhibitor (például a befloxaton, a moklobemid, a brofaromin, a fenoxatin, az esupron, a befol, a toloxaton, a pirlindol, az amiflamin, a szerkloremin, a bazinaprin, a lazabemid, a milacemid és a karoxazon) , a lipid lebontó anyagcserefolyamatokat fokozó vegyület (például az evodiamin vegyületek) , és a lipáz inhibitor (például az orlisztat). Általánosságban az előzőekben ismertetett elhizottságot szabályozó gyógyszerek teljes dózisa 1-3000 mg/nap, előnyösen 1-1000 mg/nap és előnyösebben 1-200 mg/nap között lehet az egységdózisban vagy a 2-4 részre osztott dózisokban.

A találmány szerinti készítmények, terápiás kombinációk vagy eljárások egy vagy több a vér állapotát módosító anyaggal is kiegészíthetők. A vér állapotát módosító anyagok közé tartoznak, nem korlátozó jelleggel az alvadásgátló szerek (az argatroban, a bivalirudin, a dalteparin-nátrium, a deszirudin, a dikumarol, a liapolát-nátrium, a nafamosztat-mezilát, a fenprokoumon, a tinzaparin-nátrium, a warfarin-nátrium), a trombózis kialakulása elleni anyagok (az anagrelidhidroklorid, a bivalirudin, a cilosztazol, a dalteparin-nátrium, a danaparoid-nátrium, a dazoxiben-hidroklorid, az efegatrán-szulfát, az enoxaparin-nátrium, a fluretofen, az ifetroban, az ifetroban-nátrium, a lamifiban, a lotrafibanhidroklorid, a napszagatran, az orbofiban-acetát, a roxifibanacetát, a szibrafiban, a tinzaparin-nátrium, a trifenagrel, az abciximab, a zolimomab, az aritox), a fibrinogén receptor antagonisták (a roxifiban-acetát, a fradafiban, az orbofiban, a lotrafiban-hidroklorid, a tirofiban, a xemilofiban, a 7E3

i. ;L·,· ?

* ·Ψ a».

monoklonális antitest, a szibrafiban), a vérlemezke működését gátló anyagok (a cilosztazol, a clopidogrel-biszulfát, az epoprosztenol, az epoprosztenol, az epoprosztenol-nátrium, a tiklopidin-hidroklorid, az aszpirin, az ibuprofén, a naproxén, a szulindae, az idometacin, a mefenamát, a droxikam, a diklofenak, a szulfinpirazon, a piroxikam, a dipiridamol), a vérlemezke aggregációt gátló anyagok (az akadezin, a beraprost, a beraprost-nátrium, a ciprosztén-kalcium, az itazigrel, a lifarizin, a lotrafiban-hidroklorid, az orbofiban-acetát, az oxagrelát, a fradafiban, az orbofiban, a tirofiban, a xemilofiban), a vérkeringést javító szerek (a pentoxifillin), a lipoprotein-kapcsolt koaguláció inhibitora, a Vila faktor inhibitorok (a 4H-31-benzoxazin-4-onok, a 4H-3,l-benzoxazín-4-tionok, a kinazolin-4-onok, a kinazolin-4-tionok, a benzotiazin-4-onok, az imidazolil-bórsav peptid analógok, a TFPI-ből származtatható peptidek, a naftalén-2-szulfonsav{1-[3-(amino-imino-metil)-benzil]-2-oxo-pirrolidin-3-(S)-il}-amid-trifluor-acetát, a dibenzofurán-2-szulfonsav-{1-[3-(amino-metil)-benzil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-amid-trifluor-acetát, a 3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-szulfonsav-{1-[3-(amino-imino-metil)-benzil]-2-oxo-pirrolidin-3-(S)-il}-amid-trifluor-acetát), az Xa faktor inhibitorok (a kétszeresen helyettesített pirazolinok, a kétszeresen helyettesített triazolinok, a helyettesített n-[(amino-imino-metil)-fenil]-propilamidok, helyettesített n-[(amino-metil)-fenil]-propilamidok, a szöveti alvadási faktor gátló anyag (TFPI), a kis molekulatömegű heparinok, a heparinoidok, a benzimidazolinok, a benzoxazolinonok, a benzopiperazinonok, az indanonok, a két bázisú (amidinoaril)-propionsav-származékok, az amidinofenil-pirrolidinek, az amidinofenil-pirrolinok, az amidinofenil-izoxazolidinek, az amidinoindolok, az amidinoazolok, a bisz-aril-szulfonil-amino-benzamid-származékok, a peptid Xa faktor inhibitorok).

A találmány szerinti készítmények, terápiás kombinációk vagy eljárások egy vagy több a szívérrendszerre ható szerrel is kiegészíthetők. A szívérrendszerre ható szerek közé tartoznak, nem korlátozó jelleggel a kalcium-csatorna blokkolók (a klentiazem-maleát, az amlodipin-bezilát, az iszradipin, a nimodipin, a felodipin, a nilvadipin, a nifedipin, a teludipin-hidroklorid, a diltiazem-hidroklorid, a belfoszdil, a verapamil-hidroklorid, a fosztedil), az adrenerg blokkolók (a fenszpirid-hidroklorid, a labetalol-hidroklorid, a proroxan, az alfuzoszin-hidroklorid, az acebutolol, az acebutolol-hidroklorid, az alprenolol-hidroklorid, az atenolol, a bunolol-hidroklorid, a karteolol-hidroklorid, a celiprolol-hidroklorid, a cetamolol-hidroklorid, a cikloprolol-hidroklorid, a dexpropranolol-hidroklorid, a diacetolol-hidroklorid, a dilevalol-hidroklorid, az eszmololhidroklorid, az exaprolol-hidroklorid, a felsztolol-szulfát, a labetalol-hidroklorid, a levobetaxolol-hidroklorid, a levobunolol-hidroklorid, a metalol-hidroklorid, a metoprolol, a metoprolol-tartarát, a nadolol, a pamatolol-szulfát, a penbutolol-szulfát, a praktolol, a propranolol-hidroklorid, a szotalol-hidroklorid, a timolol, a timolol-maleát, a tiprenolol-hidroklorid, a tolamolol, a biszoprolol, a biszoprolol-fumarát, a nebivolol), az adrenerg stimulánsok, az ⁸⁶ J C angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) inhibitorok (a benazeprilhidroklorid, a benazeprilát, a kaptopril, a delaprilhidroklorid, a foszinopril-nátrium, a libenzapril, a moexipril-hidroklorid, a pentopril, a perindopril, a kuinapril-hidroklorid, a kuinaprilát, a ramipril, a spiraprilhidroklorid, a spiraprilát, a teprotid, az enalapril-maleát, a lizinopril, a zofenopril-kalcium, a perindopril-erbumin), a magas vérnyomást csökkentő szerek (az altiazid, a benztiazid, a kaptopril, a karvedilol, a klórtiazid-nátrium, a klonidinhidroklorid, a ciklotiazid, a delapril-hidroklorid, a dilevalol-hidroklorid, a doxazozin-mezilát, a foszinoprilnátrium, a guanfacin-hidroklorid, a metildopa, a metoprololszukcinát, a moexipril-hidroklorid, a monatepil-maleát, a pelanszerin-hidroklorid, a fenoxi-benzamin-hidroklorid, a prazoszin-hidroklorid, a primidolol, a kuinapril-hidroklorid, a kuiaprilát, a ramipril, a terazozin-hidroklorid, a kandeazartán, a kandeszartán-cilexetil, a telmiszartán, az amlodipin-bezilát, az amlodipin-maleát, a bevantololhidroklorid), az angitotenzin II receptor antagonisták (a kandeszartán, az irbeszartán, a loszartán-kálium, a kandeszartán-cilexetil, a telmiszartán), az antianginás szerek (az amlodipin-bezilát, az amlodipin-maleát, a betaxololhidroklorid, a bevantolol-hidroklorid, a butoprozin-hidroklorid, a karvedilol, a cinepazet-maleát, a metoprolol-szukcinát, a molzidomin, a monatepil-maleát, a primidolol, a ranolazin-hidroklorid, a toszifen, a verapamil-hidroklorid), a koszorúérre ható értágitó szerek (a fosztedil, az azaklorzinhidroklorid, a kromonar-hidroklorid, a klonitrát, a diltiazem87

-hidroklorid, a dipiridamol, a droprenilamin, az eritritil-tetranitrát, az izoszorbid-dinitrát, az izoszorbid-mononitrát, a lidoflazin, a mioflazin-hidroklorid, a mixidin, a molszidomin, a nikorandil, a nifedipin, a niszoldipin, a nitroglicerin, az oxprenolol-hidroklorid, a pentrinitrol, a perhexilin-maleát, a prenilamin, a propatil-nitrát, a terodilin-hidroklorid, a tolamolol, a verapamil), a vizelethajtó szerek (a hidroklór-tiazid és spironolakton kombinációs terméke és a hidroklór-tiazid és triamterén kombinációs terméke) .

A találmány szerinti készítmények, terápiás kombinációk vagy eljárások egy vagy több, a vér glükóz szintjeinek emberben történő csökkentésére alkalmas antidiabetikus gyógyszerekkel is kiegészíthetők. Alkalmas antidiabetikus gyógyszerek, nem korlátozó jelleggel azok a hatóanyagok, amelyek csökkentik az energia felvételt vagy elnyomják az éhségérzetet, vagy olyan hatóanyagok, amelyek növelik az energia-felhasználást, illetve a táplálék-elosztást segítő anyagok. Alkalmas antidiabetikus gyógyszerek, nem korlátozó jelleggel a szulfonil-karbamid (például az acetohexamid, a klórpropamid, a gliamilid, a gliklazid, a glimepirid, a glipizid, a pliburid, a glibenklamid, a tolazamid, és a tolbutamid), a meglitinid (például a repaglinid és a nateglinid), a biguanid (például a metformin és a buformin), a tiazolidindion (például a troglitazon, a roziglitazon, a pioglitazon, a ciglitazon, az englitazon és a darglitazon) , az alfa-glükozidáz inhibitor (például az akarbóz, a miglitol, a kamiglibóz, és a voglibóz), bizonyos peptidek (például az amlintid, a pramlintid, az i : :·.

• · · · ·· * exendin, és a GLP-1 agonista hatású peptidek), és az orálisan beadható inzulin vagy az inzulin gyomor-bél rendszerben történő szállítására szolgáló inzulin készítmény. Általánosságban az előzőekben ismertetett antidiabetikus gyógyszerek teljes dózisa 0,1-1000 mg/nap között lehet egységdózisban vagy 2-4 részre osztott dózisokban.

Az előzőekben ismertetett gyógyászati vagy terápiás szerek bármelyikének keverékei is alkalmazhatók a találmány szerinti további kiviteli alakokból következő készítményekben és terápiás kombinációk esetében.

A találmány szerinti készítmények és terápiás kombinációk az ilyen kezelést igénylő emlősöknek adhatók be terápiásán hatásos mennyiségben az érrendszeri gyulladás kezelésére vagy a c-reaktív fehérje szintek csökkentésére. A készítmények bármilyen módon beadhatók és a kezelések bármilyen módon végezhetők, amelynek során a vegyületek érintkezhetnek a test azon helyeivel ahol a hatásukat képesek kifejteni, például az emlős plazmájában, májában vagy vékonybelében.

Az előzőekben ismertetett különféle készítmények és terápiás kombinációk napi dózisa igény szerint egységdózisban vagy több részdózisban adható be a betegnek. A részdózisok például naponta 2-6 alkalommal adhatók be. Elnyújtott hatóanyagleadású dózisok is alkalmazhatók. Ahol a szterin-felszivódást gátló anyagot vagy anyagokat és a további terápiás szert különálló dózisokban adjuk be, az egyes komponensek napi dózisainak száma nem szükséges, hogy azonos legyen, például az egyik komponens aktivitása hosszabb ideig tart, és ezáltal ritkábban van szükség a beadására.

9 i :

• · · · · · *

A találmány szerinti készítmények, terápiás kombinációk vagy gyógyszerek egy vagy több hordozót, egy vagy több segédanyagot és/vagy egy vagy több adalékanyagot is tartalmazhatnak. A gyógyszerkészítmények 1-99 tömeg% hatóanyagot (egy vagy több I-XII általános képletű vegyületet), előnyösen 5-95 tömeg% hatóanyagot tartalmazhatnak.

Az alkalmas gyógyászatilag elfogadható hordozók lehetnek szilárd, folyékony vagy gáz halmazállapotúak. A gyógyászatilag elfogadható hordozókra példák, nem korlátozó jelleggel a szilárd anyagok és/vagy folyadékok például a magnézium-karbonát, a talkum, a cukor, a laktóz, az etanol, a glicerin, a víz, stb. A kezeléshez használt készítményben vagy terápiás kombinációban lévő hordozó mennyisége a kezeléshez használt készítmény vagy terápiás kombináció teljes tömegének 5-99 tömeg %-a lehet. A gyógyászatilag elfogadható segédanyagokra és adalékanyagokra példák, nem korlátozó jelleggel a nem toxikus, szövetkompatibilis töltőanyagok, kötőanyagok, például a keményítő, a polivinil-pirrolidon, vagy a cellulóz-éterek, a szétesést segítő anyagok, például a nátrium-keményítő-glikolát, a térhálós polivinil-pirrolidon, vagy a kroszkarmellóz-nátrium, pufferek, tartósítószerek, antioxidánsok, kenőanyagok, aromaanyagok, sűrítőanyagok, színezékek, nedvesítőszerek, például a nátrium-lauril-szulfát, emulgeálószerek, stb. A segédanyag vagy adalékanyag mennyisége a kezeléshez használt készítmény vagy terápiás kombináció teljes tömegének 0,1-95 tömeg%-a lehet. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a hordozó vagy hordozók, segédanyagok és adalékanyagok (ha jelen vannak) változhatnak. A gyógyászatilag elfogadható hordozókra és a különféle

J. '··· Úk készítmények előállítási eljárásokra találhatók további példák az A. Gennaro (szerk.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20. kiadás, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD kiadványban.

Az alkalmas szilárd formájú készítmények a porok, a tabletták, a diszpergálható granulátumok, a kapszulák, az ostyák és a kúpok. Az előnyös szilárd formájú adagolási forma előállítására ismertetünk példát az alábbiakban.

Az alkalmas folyékony formájú készítmények az oldatok, szuszpenziók és emulziók. Példaként említhetők a parenterális befecskendezésre alkalmas vizes vagy víz-propilén-glikolos oldatok, vagy édesítőszerek és zavarosítóanyagok adagolása az orális oldatokhoz, szuszpenziókhoz és emulziókhoz. A folyadék formájú készítmények közé sorolhatók az intranazális beadásra szolgáló oldatok is.

A belélegzésre alkalmas aeroszol készítmények közé tartoznak az olyan oldatok és por formájú szilárd anyagok, amelyek egy gyógyászatilag elfogadható hordozóval, például inert sűrített gázzal, például nitrogénnel kombinálhatok.

Alkalmasak továbbá az olyan szilárd formájú készítmények, amelyek közvetlenül a használat előtt alakíthatók át folyadék formájú készítményekké akár orális, akár parenterális beadás céljából. Ilyen folyadék formák az oldatok, szuszpenziók és emulziók.

A találmány szerinti vegyületek kívánság szerint transzdermálisan is célba juttathatók. A transzdermális készítmények lehetnek krémek, borogatóvizek, aeroszolok és/vagy emulziók, amelyek mátrix vagy tároló-típusú transzdermális ta • · ·« ·

j. :.:. : J /·.

pasz részei lehetnek, amint az szokásos a szakterületen.

A vegyületeket előnyösen orálisan adjuk be.

Egy másik kiviteli alakban a találmány tárgya az (I-XII) általános képletű legalább egy vegyület alkalmazása érrendszeri gyulladás kezelésére, vagy a c-reaktiv fehérje szintjének csökkentésére szolgáló gyógyszer (például az előzőekben ismertetett készítmények egyike) előállítására.

ANALITIKAI ELJÁRÁSOK A CRP-MÉRÉSEKHEZ

A szérumban lévő C-reaktív fehérje (CRP) mérésére szolgáló eljárás Behring zavarosságvizsgáló berendezés II alkalmazásával. Alapelv

A CRP-vel szembeni antitestekkel bevont polisztirol szemcsék összetapadnak, amikor összekeverjük őket a CRP-t tartalmazó mintákkal. A zavarosságvizsgáló berendezésben szóródó fény intenzitása arányos a mintában lévő CRP koncentrációjával. Az eredményeket ismert koncentrációjú CRP-standarddal (és ASL és RF) összehasonlítva határozzuk meg. Tartósítószer: nátrium-azid (<1 g/1).

Az N/T reumatológiai kontrollokat alkalmazásra készen szerezzük be és a jelzésen feltüntetett dátumig stabilak maradnak 2-8°C-os hőmérsékleten történő tárolás esetén. Kinyitás után a kontrollok 14 napig maradnak stabilak, ha szorosan lezárjuk és 2-8°C-on tároljuk azokat. A #OQIY 20/21 katalógusszámú N-CRP Latex Mono (CRP-vel szembeni egér monoklonális antitestekkel bevont polisztirol szemcsék szuszpenziója), #OUMU katalógusszámú N-kiegészítő reagens/csapadékképző (nátrium-kloridot tartalmazó foszfát puffer-oldat) , #OQKZ13 katalógusszámú N re• · ·4 · ⁹² J. Η· ί J Η· umatológiás standard SL (a csomagolásban felsorolt CRP koncentrációt tartalmazza), #61 katalógusszámú N-higitószer (foszfát pufferolt sóoldat) és #0UMS61 katalógusszámú Nreakció puffer (polietilén-glikol és nátrium-klorid foszfát pufferben lévő oldata) reagensek a Behring Diagnostics, Inc. cégtől szerezhetők be. A Behring II-típusú zavarosságvizsgáló berendezés a Behring Diagnostics, Inc., Somerville, NJ cégtől kapható. Vizsgálati eljárás

A mintákat vortexen rázatjuk.

Kiválasztjuk a „ROUTINE menüt és kiválasztjuk az „ENTER JOB LIST opciót.

Beütjük a megfelelő beteg azonosítóját: Vizsgálat\sorszám\ID.

Kiválasztjuk a CRP-mérésre szolgáló 71. számú vizsgálatot.

Timikor beállítjuk az összes mintát a futtatáshoz, kilépünk a „ROUTINE menüből.

Kiválasztjuk a „LOADING ikont. A reagenseket és a mintákat a megfelelő helyzetben a vizsgálóberendezésbe töltjük.

Kiválasztjuk a „LÁB JOURNAL opciót és átnézzük a kontrollokat.

A kijelzőn kijelöljük az elküldendő eredményeket. Kiválasztjuk a jóváhagyásra szolgáló ikont. Az elküldendő eredmények mellett megjelenik a pipa. Timikor az eredményeket elküldtük a számítógépre egy H betű jelenik meg jobb oldalon. Az eredmények kinyomtatása érdekében kiválasztjuk a nyomtató ikont.

Bármely olyan CRP érték esetében, ahol a koncentráció ki • · ·« «

J.:-:. : J sebb, mint 0,2 mg/l-nél a mintákat újból levizsgáljuk a #99 számú érzékenyebb vizsgálattal.

Az eredményeket automatikusan logit-log függvény segítségével számítjuk ki.

Referencia tartomány: 0,0-8,4 mg/1

A referencia tartományt 216 véletlenszerűen kiválasztott szérum minta vizsgálatával határozzuk meg, amelyeket különféle korú és nemű betegpopulációból nyerünk.

Eredmények:

A 0,2 mg/1 értéknél nagyobb vagy ezzel azonos CRP értékeket egy tizedes jeggyel adjuk meg. A 0,2 mg/l-nél kisebb CRP értékeket újból megvizsgáljuk érzékenyebb eljárás segítségével és három tizedes jeggyel adjuk meg az eredményeket.

Az eljárással kapcsolatos megjegyzések:

A reagenseket nem szabad lejárati idejük után felhasználni. A reagensekkel és mintákkal végzett vizsgálatot nem szükséges szobahőmérsékleten végezni. A berendezés lehetővé teszi a 2-8°C-on tárolt reagensek és minták közvetlen alkalmazását. Az eljárás korlátái

A vizsgálat érzékenységét a referencia görbe alsó értékével határozzuk meg és így a standard CRP-koncentrációjától függ. Következésképpen minden referencia görbe különböző érzékenységgel rendelkezhet.

A mérési tartományt úgy határozzuk meg, hogy maximum 1100 mg/1 CRP-koncentrációt mérjünk 1:2000 hígítás alkalmazásával.

Az 1100 mg/l-nél nagyobb CRP-koncentrációjú mintákat Nhígítószerrel kell hígítani a zavarosságvizsgáló berendezésben történő vizsgálat előtt. Ezt a hígítási tényezőt kell alkal

J.H’ÚU’ mázni a CRP koncentráció korrigálásához.

A maximum 350 mg/dl hemoglobin nem mutat jelentős zavaró hatást.

A centrifugálással (10 perc 15000 g) nem tisztítható magas zsírtartalmú (triglicerid > 500 mg/dl) mintákat ki kell zárni a vizsgálatból.

KÉSZÍTMÉNY

A következő példa a találmány szerinti adagolási formák egyikét példázza. A készítményben az „I-es hatóanyag jelenti a szterin- vagy 5a-sztanol-felszivódást gátló anyagot, amelyet például az előzőekben ismertettünk.

PÉLDA

Tabletták

Szám Komponensek mg/tabletta

I-es hatóanyag10

Laktóz-monohidrát NF55

Mikrokristályos cellulóz NF20

Povidon USP (K29-32)4

Kroszkarmellóz-nátrium NF8

Nátrium-lauril-szulfát NF2

Magnézium-sztearát NF1

Teljes mennyiség100

A találmány értelmében az előzőekben ismertetett tabletta beadható egy Il-es hatóanyag dózisát tartalmazó tablettával, kapszulával, stb. együtt, amely például a fentiekben leírt terápiás hatóanyag, így szív- és érrendszerre ható szer vagy vér állapotát módosító szer lehet.

’ί_ν:.:. ί « *

Előállítási eljárás

A 4. számú tételt megfelelő keverő berendezésben tiszta vízzel összekeverjük, hogy a kötőanyag oldatát kapjuk. A kötőanyag-oldatot, majd vizet permetezünk az 1., 2. és 6. számú tételekre és az 5. számú tétel egy részére egy fluidágyas feldolgozó berendezésben, hogy megfelelően szemcsésítsük a komponenseket. A fluidizálást folytatjuk, hogy megszárítsuk a nedves szemcséket. Osztályozzuk a száraz szemcséket és összekeverjük a 3. számú tétellel és az 5. számú tétel maradékával. Ehhez hozzáadjuk a 7. számú tételt és tovább keverjük. A keveréket megfelelő méretre és tömegre préseljük egy alkalmas tablettázó berendezésben.

A különálló tabletták vagy kapszulák együttes beadása esetén a koleszterin-felszívódást gátló anyagot, például az előzőekben ismertetett anyagokat tartalmazó jellegzetes készítmények jól ismertek a szakterületen, míg a további szív- és érrendszerre ható anyagokat vagy a vér állapotát módosító anyagokat, például az előzőekben ismertetett anyagokat tartalmazó jellegzetes készítmények is jól ismertek a szakterületen. Megemlítjük, hogy ahol a két hatóanyagot egy készítményben adjuk be, az előzőekben a szterin-felszivódást gátló anyagoknál ismertetett adagolási formák szakember köteles tudása segítségével könnyen módosíthatók.

Mivel a találmány a hatóanyagok kombinációjával történő kezelés segítségével érrendszeri gyulladás kezelésére, vagy a c-reaktív fehérje szintjének szabályozására vagy csökkentésére vonatkozik, ahol a hatóanyagok külön-külön is beadhatók, a találmány a különálló gyógyszerkészítmények készlet formában

». 5.: :.:, történő kombinálására is vonatkozik. Azaz a készlet is az oltalmi körbe tartozik, ahol két különálló egységet kombinálunk: az előzőekben ismertetett, legalább egy szterin-felszivódást gátló anyagot tartalmazó gyógyszerkészítményt és az előzőekben ismertetett egy vagy több terápiás szert, például szív- és érrendszerre ható szereket, vér állapotát módosító szereket, vagy más hatóanyagokat. A készlet előnyösen a különálló komponensek beadására vonatkozó útmutatót is tartalmaz. A készlet forma különösen akkor előnyös, amikor a különálló komponenseket különböző adagolási formákban (például orális és parenterális) vagy különböző dózis-tartományokban kell beadni.

A találmány szerinti kezeléshez használt készítmények és terápiás kombinációk érrendszeri gyulladás kezelésére és/vagy a c-reaktív fehérje vérben történő szabályozására vagy csökkentésére szolgálhatnak és alkalmasak lehetnek az érrendszer rendellenes állapotainak, például a érelmeszesedés, a magas koleszterinszint és a szterinek túlzott felszívódásával járó genetikai betegség, a sztroke, az elhízottság megelőzésére és egy alanyban, különösen emberben a szterinek és/vagy 5αsztanolok, például a fitoszterinek (például a szitoszterin, a kampeszterin, a stigmaszterin és az avenoszterin), az 5αsztanolok (például a kolesztanol, az 5a-kampesztanol, az 5αszitosztanol) , a koleszterin és keverékeik plazma szintjeinek csökkentésére. A plazma-koncentráció úgy csökkenthető, hogy az ilyen kezelést igénylő alanynak az előzőekben ismertetett legalább egy szterin-felszivódást gátló anyagot tartalmazó legalább egy kezeléshez használt készítmény vagy terápiás kombináció hatásos mennyiségét adjuk be. A szterinek plazma9Ί Λ U · J U koncentrációjának csökkenése 1-70%, előnyösen 10-50% lehet. A szérum teljes vér koleszterin és teljes LDL koleszterin menynyiségeinek mérésére szolgáló eljárások szakember számára jól ismertek és például magukban foglalják a WO 99/38498 számú PCT nemzetközi közrebocsátási irat 11. oldalán ismertetett eljárásokat, amely hivatkozás a kitanítás részét képezi. A további szterinek szérumban lévő szintjeinek meghatározására szolgáló eljárásokat ismertetnek a H. Gylling és mtsai., „Serum Sterols During Stanol Ester Feeding in a Mildy Hypercholesterolemic Population, J. Lipid Res. 40: 593-600 (1999) iratban, amely a kitanítás részét képezi.

A találmány szemléltetése érdekében a (II) képletü vegyület előállítására vonatkozó következő példát adjuk meg, amelynek részleteire azonban nem kívánjuk korlátozni a találmány oltalmi körét. Hacsak másképp nem jelezzük a következő példában megadott összes hányad és arány, csakúgy mint a leírás egészében tömegrész, illetve tömeg% értéket jelent.

KIVITELI PÉLDA

A (II) képletü vegyület előállítása

1. lépés: (S)-4-fenil-2-oxazolidinon (41 g, 0,25 mól) CH₂Cl₂-ben (200 ml) lévő oldatához 4-dimetil-aminopiridint (2,5 g, 0,02 mól) és trietil-amint (84,7 ml, 0,61 mól) adunk, majd a reakcióelegyet 0°C-ra hűtjük. Ehhez metil-4-(klór-formil)-butirát (50 g, 0,3 mól) CH₂Cl₂-ben (375 ml) lévő oldatát adjuk cseppenként 1 órán keresztül, majd a reakciót hagyjuk 22°C-ra melegedni. 17 órával később vizet és H₂SO₄-et (2 N, 100 ml) adunk az oldathoz, szétválasztjuk a fázisokat, majd a szerves ·; : . .· ::

* ····· ···< • · · · · · « fázist egymás után NaOH-val (10%), NaCl-dal (telített) és vízzel mossuk. A szerves fázist MgSO₄ felett szárítjuk, majd betöményítjük, amely félkristályos terméket eredményez.

2. lépés: TiCl₄ (18,2 ml, 0,165 mól) CH₂C12-ben lévő (600 ml) oldatához 0°C-on titán-izopropoxidot (16,5 ml, 0,055 mól) adunk. 15 perc múlva az 1. lépés szerinti terméket (49,0 g, 0,17 mól) CH₂Cl₂-ben (100 ml) lévő oldatként hozzáadjuk a reakcióelegyhez. 5 perccel később diizopropil-etil-amint (DIPEA) (65,2 ml, 0,37 mól) adunk a reakcióelegyhez, majd 0°C-on 1 órát keverjük, -20°C-ra lehűtjük és szilárd alakban 4-benzil-oxi-benzilidén-(4-fluor)-anilint (114,3 g, 0,37 mól) adunk az elegyhez. A reakcióelegyet erősen keverjük 4 órát -20°C-on, majd CH₂C1₂ oldat formájában ecetsavat adunk cseppenként 15 percig az oldathoz, a reakcióelegyet hagyjuk 0°C-ra melegedni, majd H₂SO₄-et (2N) adunk hozzá. A reakcióelegyet további 1 órát keverjük, a rétegeket szétválasztjuk, vízzel mossuk, szétválasztjuk, majd a szerves fázist szárítjuk. A nyers terméket etanol/víz elegyéből kristályosítjuk, amely tiszta köztiterméket eredményez.

3. lépés: A 2. lépés szerinti termék (8,9 g, 14,9 mmol) toluolos (100 ml) oldatához 50°C-on N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot (BSA) (7,50 ml, 30,3 mmol) adunk. Fél óra múlva szilárd TBAF-et (0,39 g, 1,5 mmol) adunk az oldathoz és a reakcióelegyet 50°C-on további 3 órát keverjük. A reakcióelegyet 22°C-ra hűtjük, CH₃OH-t (10 ml) adunk hozzá. A reakcióelegyet HCl-val (IN), NaHCO₃-tal (IN) és NaCl-dal (telített) mossuk és a szerves fázist MgSO₄ felett szárítjuk.

4. lépés: a 3. lépés szerinti termék (0,94 g, 2,2 mmol) j :.:. · · ·.:

• · · · · · ·

CH₃OH-ban (3 ml) lévő oldatához vizet (1 ml) és LiOH.H₂O-t (54 mg, 1,3 mmol) adunk. A reakcióelegyet 22°C-on 1 órát keverjük, majd további LiOH.H₂O-t (54 mg, 1,3 mmol) adunk az oldathoz. Összesen 2 órával később HCl-t (IN) és EtOAc-t adunk az oldathoz, szétválasztjuk a fázisokat, a szerves fázist szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A kapott termék (0,91 g, 2,2 mmol) CH₂Cl₂-ben lévő oldatához 22°C-on CICOCOCl-t (0,29 ml, 3,3 mmol) adunk és az elegyet 16 órát keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk.

5. lépés: a 4-fluor-fenil-magnézium-bromidból (1M THF-ben, 4,4 ml, 4,4 mmol) és ZnCl₂-ból (0,6 g, 4,4 mmol) 4°C-on előállított 4-fluor-fenil-cink-klorid (4,4 mmol) jól elkevert szuszpenziójához tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot (0,25 g, 0,21 mmol) adunk, majd ezt követően a 4. lépés szerinti termék (0,94 g, 2,2 mmol) THF-ben (2 ml) készült oldatát. A reakcióelegyet 1 órát 0°C-on, majd fél órát 22°C-on keverjük. HCl-t (IN, 5 ml) adunk az oldathoz és az elegyet EtOAc-tal extraháljuk. A szerves fázist betöményítjük, amely olajos anyagot eredményez, és ezt szilikagél-kromatográfián tisztítjuk, amely 1-(4-fluor-fenil)-4(S)-(4-hidroxi-fenil)-3(R)-(3-oxo-3-fenil-propil)-2-azetidinont eredményez.

HRMS számított: C₂₄Hi₉F₂NO₃=4 08, 1429, mért: 408,1411.

6. lépés: Az 5. lépés szerinti termék (0,95 g, 1,91 mmol) THF-ben (3 ml) lévő oldatához (R)-tetrahidro-l-metil-3,3-difenil-lH,3H-pirrolo-[1,2-c][1,3,2]-oxazaborolt (120 mg, 0,43 mmol) adunk, majd az elegyet -20°C-ra hűtjük. 5 perccel később bórhidrid-dimetil-szulfid komplexet (2M THF-ben, 0,85 ml, 1,7 mmol) adunk cseppenként fél órán keresztül az oldat

100 hoz. Összesen 1,5 óra eltelte után CH₃OH-t, majd HCl-t (IN) adunk az oldathoz és a reakcióelegyet EtOAc-tal extraháljuk, amely olajos anyagként 1-(4-fluor-fenil)-3(R)-[3(S)-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-propil)]-4(S)-[4-(fenil-metoxi)-fenil]-2-azetidinont (6A-1 vegyület) eredményez. ^TH CDCl₃-ban d H3=4,68. J=2,3 Hz. Cl (M⁺H) 500.

Az (S)-tetrahidro-l-metil-3,3-difenil-lH,3H-pirrolo-[1,2— -c][1,3,2]-oxazaborol alkalmazása a megfelelő 3(R)-hidroxi-propil-azetidinont (6B-1 vegyület) eredményezi. ¹H CDCl₃-ban d H3=4,69. J=2,3 Hz. C1(M⁺H) 500.

A 6A-1 vegyület (0,4 g, 0,8 mmol) etanolos (2 ml) oldatához 10% Pd/C-t (0,03 g) adunk és a reakcióelegyet H₂ gáz nyomása (4,13xl0⁵ Pa) alatt keverjük 16 órát. A reakcióelegyet leszűrjük és az oldószert töményitjük, amely a 6A vegyületet eredményezi. Op. : 164-166°C; Cl (M⁺H) 410. [a] ²⁵ _D=-28,1° (c=3,

CH₃OH) . Elemvizsgálat: C₂₄H₂iF₂NO₃: számított: C 70,41, H 5,17, N 3,42; mért: C 70,25, H 5,19, N 3,54.

Hasonló módon kezeljük a 6B-1 vegyületet, amely 6B vegyületet eredményez. Op.: 129,5-132,5°C; Cl (M⁺H) 410. Elemvizsgálat: C₂4H₂iF₂NO₃: számított: C 70,41, H 5,17, N 3,42; mért: C 70,30, H 5,14, N 3,52.

6' lépés (alternatív lépés): az 5. lépés szerinti termék (0,14 g, 0,3 mmol) etanolos (2 ml) oldatához 10% Pd/C-t (0,03 g) adunk, majd a reakcióelegyet H₂ gáz nyomása (4,13xl0⁵ Pa) alatt keverjük 16 órát. A reakcióelegyet szűrjük és az oldó szert eltávolítjuk, amely a 6A és 6B vegyületek 1:1 arányú keverékét eredményezi.

1°¹ » :.:. ::.

• · · · · ·

Magas koleszterin-szinttel rendelkező betegek vizsgálata

Kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollált vizsgálatot végzünk elsődlegesen magas koleszterin-szinttel rendelkező betegek (n=668) esetében. Az NCEP diéta menetrend, a hatóanyag kimosódása és további 4 hét eltelte után egyetlen-vak, placebóval indított vizsgálatban, a 145<LDL-C^250 mg/dl és a TG<350 mg/dl alapértékekkel rendelkező betegeket véletlenszerűen osztjuk a következő csoportok egyikébe, ahol 12 egymást követő héten keresztül naponta a következő készítményeket kapták: 10 mg (II) képletű vegyületet tartalmazó, fent-leírt tabletta készítmény (Composition A); 10, 20, 40 vagy 80 mg SIMVASTATIN (beszerezhető Merck & Co., Inc.-tői) ; Composition A + 10, 20, 40 vagy 80 mg SIMVASTATIN vagy placebo (PBO).

A vizsgálat eredményeit az 1. táblázatban mutatjuk be: 1. táblázat * p<0,05 a Composition A + SIMVASTATIN kombináció esetében szemben a SIMVASTATIN egyes dózisszintjeivel; # p=0,09 a

SIMVASTATIN 20 mg dózisával szemben.

A CRP átlagos változása %-ban kifejezve az alapértékhez képest

PBO COM A _S|_MV10 SIMV 20 SIMV 40 SIMV 80

SIMV

COM A + SIMV

A Composition A és SIMVASTATIN kombinációjával kezelt be tegeknél az LDL-C mennyisége 49,9%-kal csökkent az alapvonal

102 Ί :.: ::.

.:. ··.·· ·..· ··;

hoz képest, szemben a kizárólag SIMVASTATIN-nal kezelt alanyokkal (36,1%, p<0,01), valamint a Composition A és SIMVASTATIN együttes beadása jobb eredményeket mutat, mint a SIMVASTATIN önmagában adagolva az egyes dózisok mellett. Öszszességében a CRP átlagos csökkenése az alapvonalhoz képest majdnem kétszer nagyobb abban a csoportban, ahol Composition A-t + SIMVASTATIN-t adtunk be, ahhoz a csoporthoz képest, ahol csak SIMVASTATIN-t kaptak a betegek (-34,8% szemben a -18,2%kal, p<0,01). Az átlagos CRP 0,180 mg/dl értékre csökkent azoknál a betegeknél, akik Composition A-t és SIMVASTATIN-t kaptak egyszerre, míg 0,215 mg/dl értékre csökkent azoknál a betegeknél, akik csak SIMVASTATIN-t kaptak (p=0,03). A Composition A + SIMVASTATIN által okozott CRP csökkenés összemérhető volt a SIMVASTATIN 80 mg-os dózisával kapott csökkenéssel .

Szakember számára nyilvánvaló, hogy az előzőekben ismertetett kiviteli alakokban változások végezhetők anélkül, hogy eltérnénk a találmányi gondolattól. Nyilvánvaló tehát, hogy a találmányt nem kívánjuk a konkrét ismertetett kiviteli alakokra korlátozni, hanem oltalmazni kívánjuk az általuk lefedett módosításokat, amelyeket a találmányi gondolathoz és az oltalmi körhöz tartozónak tekintünk, amint azt a mellékelt igény pontokban megadjuk.

Claims

103 :

Szabadalmi igénypontok

1. Legalább egy szterin-felszivódást gátló anyag vagy legalább egy 5a-sztanol-felszivódást gátló anyag alkalmazása érrendszeri gyulladás kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására, ahol a gyógyszerkészítmény olyan alanynak adható be, akinek a c-reaktív fehérje szintje érrendszeri gyulladás meglétét jelzi vagy érrendszeri gyulladás kialakulását valószínűsíti.

2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a legalább egy szterin-felszivódást gátló anyag egy (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy szolvátja,

R R2

Arl-X_mÍC)qYn(C)r-ÍP_x Ar3

R1 r3 YY

0 Ar2 (I) ahol a képletben:

Ar³ jelentése aril- vagy R⁵-helyettesítetett arilcsoport,

R és R² jelentése egymástól függetlenül -OR⁶, -O(CO)R⁶,

-O(CO)OR⁹ vagy -O(CO)NR⁶R⁷ csoport,

R¹ és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,

104 rövid szénláncú alkil- vagy arilcsoport, q értéke 0 vagy 1, r értéke 0 vagy 1, m, n és p értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2, 3, vagy 4, azzal a feltétellel, hogy q és r közül legalább az egyik értéke 1, és az m, n, p, q és r összege 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6, és azzal a feltétellel, hogy amikor p értéke 0 és r értéke 1, akkor m, q és n összege 1, 2, 3, 4 vagy 5,

-O(CO)OR⁹, -0 (CH₂) 1-5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷,

-NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, S(0)o-2R⁹, -0 (CH2) 1-10-COOR⁶, -0 (CH2) i-10CONR⁶R⁷, -(rövid szénláncú alkilén) COOR⁶, -CH=CH-COOR⁶, -CF3, -CN, -N0₂-csoport és halogénatom közül választunk ki,

R⁵ jelentése 1-5 helyettesítő-csoport, amelyeket egymástól függetlenül az -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -0 (CH₂) i-₅OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, S(O)₀_₂R⁹, -O(CH2)iίο-COOR⁶, -0 (CH2) i-i₀CONR⁶R⁷, -(rövid szénláncú alkilén) COOR⁶ és -CH=CH-COOR⁶ csoport közül választunk ki,

R⁶, R⁷ és R⁸ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, aril- vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal helyettesített arilcsoport, és

R⁹ jelentése rövid szénláncú alkil-, aril- vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal helyettesített arilcsoport.

3. A 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a szterin felszívódást gátló anyag (II) képletű vegyület:

4. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a szterinfelszivódást gátló anyag egy (III) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy szolvátja,

R1

Arl-A—Yq—C-Zp_x Ar3 ^Á2 V <A^N'Ar2 (III) ahol a (III) általános képletben

Ar¹ jelentése R³-helyettesitett arilcsoport,

Ar² jelentése R⁴-helyettesitett arilcsoport,

Ar³ jelentése R⁵-helyettesitett arilcsoport,

Y és Z jelentése egymástól függetlenül -CH₂-, -CH(rövid szénláncú alkil)- vagy -C(rövid szénláncú dialkil)-csoport,

A jelentése -0-, -S-, -S(0)-, vagy -S(0)₂ ^_,

R¹ jelentése -OR⁶, -0(C0)R⁶, -O(CO)OR⁹ vagy -O(CO)NR⁶R⁷ csoport, R² jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil- vagy ί y arilcsoport, vagy R es R együttes jelentese =0 csoport, q értéke 1, 2 vagy 3, p értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4,

R⁵ jelentése 1-3 helyettesítő csoportok, amelyeket az -0R⁶, az -O(CO)R⁶, az -0(C0)0R⁹, az -0 (CH₂) 1-5OR⁹, az -O(CO)NR⁶R⁷,

106 .:. ··;· ·τ az -NR⁶R⁷, az -NR⁶(CO)R⁷, az -NR⁶(CO)OR⁹, az -NR⁶ (CO) NR⁷R⁸, az -NR⁶SO2-rövid szénláncú alkil-, az -NR⁶SO2-aril-, a -CONR⁶R⁷, a -COR⁶, az -SO2NR⁶R⁷, az S (O) 0_₂-alkil-, az S (0) ₀_₂-aril-, az -O(CH₂) i-io-COOR⁶, az -0 (CH₂) ₁₁₀-COMR⁶R⁷, az o-halogenid, a m-halogenid, az o-rövid szénláncú alkil-, az m-rövid szénláncú alkil-, a -(rövid szénláncú alkilén)-COOR⁶ és a -CH=CH-COOR⁶csoportok közül választunk ki,

R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül 1-3 helyettesítő csoport, amelyeket egymástól függetlenül az R⁵, a hidrogénatom, a p-rövid szénláncú alkil-, az aril-, az -N0₂, a -CF₃ vagy a p-halogenid csoportok közül választunk ki,

R⁶, R⁷ és R⁸ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, aril- vagy aril-helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport, és

R⁹ jelentése rövid szénláncú alkil-, aril- vagy arilhelyettesített rövid szénláncú alkilcsoport.

5. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a legalább egy szterin-felszivódást gátló anyag egy (IV) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy szolvátja,

(IV) ahol a (IV) általános képletben

A jelentése R²-helyettesített heterocikloalki1-, R²helyettesített heteroaril-, R²-helyettesített, kondenzált ben

107 zol-gyűrűt tartalmazó heterocikloalkil-, és R²-helyettesített kondenzált benzol-gyűrűt tartalmazó heteroarilcsoport,

Ar¹ jelentése aril- vagy R³-helyettesitett arilcsoport,

Ar² jelentése aril- vagy R⁴-helyettesitett arilcsoport,

Q jelentése kötés vagy az azetidinon 3-as helyzetű gyűrűs ^XRS-(R6)_aI I szénatommal spiro-csoportot képez, és

R¹ jelentése a következő:

— (CH₂) q—, ahol q értéke 2-6, feltéve, hogy amikor Q spiro gyűrűt képez, q értéke 0 vagy 1 is lehet.

- (CH₂) _e ^-G-(CH₂) _r-, ahol G jelentése -0-, -C(0)-, fenilén, -NR - vagy -S(O)₀_₂-, e értéké 0-5 es r értéke 0-5, feltéve, hogy e és r összege 1-6,

- (2-6 szénatomos alkenilén)-, és

R⁵ jelentése a következő:

-CH-, -ΟίΟτ-Οθ alkil)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C ₆H₄-R⁹)-, -N-, -⁺NCF ;

R⁶ és R⁷ jelentése egymástól függetlenül -CH₂-, -CH(l-6 szénatomos alkil)-, -C(l-6 szénatomos-dialkil)-, -CH=CH- és -C(l-6 szénatomos alkil)=CH-csoport, vagy R⁵ a szomszédos R⁶csoporttal vagy R⁵ a szomszédos R⁷-csoporttal -CH=CH-, vagy -CH=C(l-6 szénatomos alkil)-csoportot képez, a és b értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2 vagy 3, feltéve, hogy mindkettő egyszerre nem lehet 0; azzal a feltétellel, hogy amikor R⁶ jelentése -CH~CH- vagy -C(l-6 szénatomos

108 * · · ·· · ···*· •·* ► ·· · alkil)=CH-, akkor a értéke 1; azzal a feltétellel, hogy amikor R⁷ jelentése -CH=CH- vagy -C(l-6 szénatomos alkil)=CH-csoport, akkor b értéke 1; azzal a feltétellel, hogy amikor a értéke 2 vagy 3, az R⁶-csoportok jelentése azonos vagy eltérő lehet; és azzal a feltétellel, hogy amikor b értéke 2 vagy 3, az R⁷csoportok jelentése azonos vagy eltérő lehet, és amikor Q jelentése egy kötés, akkor R¹ a következő csoportok közül is választható:

_R10 R¹² Rio r10 —M-Y_d-C-Z_h— , -X_m-(C)_s-Y_n-(C)_t-Zp- -X (C)_v-Y_k-S(0)o.₂-;

011 r>13 Li Au

R R'^J _R11 R¹¹ ahol a képletben

M jelentése -0-, -S-, —S(0)— vagy -S(0)₂-,

X, Y és Z jelentés egymástól függetlenül -CH₂-, -CH(l-6 szénatomos alkil)- vagy -C(l-6 szénatomos dialkil)-csoport,

R¹¹ és R¹³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 16 szénatomos alkil- vagy arilcsoport, vagy R¹⁰ és R¹¹ jelentése együttesen =0, vagy R es R jelentese együtt =0, d értéke 1, 2 vagy 3, h értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, s értéke 0 vagy 1, t értéke 0 vagy 1, m, n és p értéke egymástól függetlenül 0-4, azzal a feltétellel, hogy az s és t legalább egyikének értéke 1, és m, n, p, s és t összege 1-6; azzal a feltétellel, hogy amikor p értéke 0 és t értéke 1, m, s és n összege 1-5; és azzal a feltétellel, hogy amikor p ér téke 0 és s értéke 1, akkor az m, t és n összege 1-5;

109 • ♦ · ·« * f ♦ · »· V » • ·4·· ··»·· •·* » ·· / v értéke 0 vagy 1, j és k értéke egymástól függetlenül 1-5, azzal a feltétellel, hogy j, k és v összege 1-5,

R jelentese 1-3 helyettesítő csoport, amelyek a gyűrű szénatomokon helyezkednek el és amelyeket hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos alkenil-, 2-10 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos cikloalkenil-, R¹⁷-helyettesített ariloxi-csoport, halogénatom, -NR¹⁴R¹⁵, NR¹⁴R¹⁵(l-6 szénatomos alkilén)-, NR¹⁴R¹⁵C (0) (1-6 szénatomos alkilén)-, -NHC(O)R¹⁶, -OH, 1-6 szénatomos alkoxi-, --OC(O)R¹⁶, -COR¹⁴, hidroxi-(l-6 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alkil)-, -NO₂, -S(O)₀_₂R¹⁶,

-SO₂NR¹⁴R¹⁵ és -(1-6 szénatomos alkilén)-COOR¹⁴ csoport közül választunk ki; amikor R² jelentése egy heterocikloalkil-gyűrűn lévő helyettesítő csoport, akkor R² jelentése az előzőekben megadott, vagy =0, vagy O , és ahol R² jelentése helyettesíthető gyűrű nitrogénatomon lévő helyettesítő csoport, akkor R jelentese hidrogénatom, 1-6 szenatomos alkil-, aril-, 1-6 szénatomos alkoxi-, ariloxi-, 1-6 szénatomos alkilkarbonil, aril-karbonil-, hidroxi, - (CH₂) i-₆CONR¹⁸R¹⁸,

ahol a képletben J jelentése -Ο-, -NH-, -NR¹⁸-, vagy -CH₂~,

R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül 1-3 helyettesítő csoport, amelyeket 1-6 szénatomos alkil-, -OR¹⁴, -O(CO)R¹⁴,

-O(CO)OR¹⁶, -O (CH₂) i-₅OR¹⁴, -O(CO)NR¹⁴R¹⁵, -NR¹⁴R¹⁵, -NR¹⁴ (CO) R¹⁵,

110

-NR¹⁴ (CO) OR¹⁶, -NR¹⁴ (CO) NR¹⁵R¹⁹, -NR¹⁴SO₂R¹⁶, -COOR¹⁴, -CONR¹⁴R¹⁵,

-COR¹⁴, -SO2NR¹⁴R¹⁵, S (0) q-2R¹⁶, -O(CH2) i-io-COOR¹⁴, -O(CH2)i-i₀-CONR¹⁴R¹⁵, (1-6 szénatomos alkilén) -COOR¹⁴, -CH=CH-COOR¹⁴, -CF₃, -CN, —N0₂ csoport vagy halogénatom közül választunk ki,

R⁸ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril-(l6 szénatomos alkil)-, -C(O)R¹⁴ vagy -COOR¹⁴ csoport,

R es R jelentese egymástól független 1-3 helyettesítő csoport, amelyeket hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, -COOH, N0₂, -NR¹⁴R¹⁵, OH-csoport vagy halogénatom közül választunk ki,

R¹⁴ és R¹⁵ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy arilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R¹⁶ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, aril-, vagy R¹⁷helyettesített arilcsoport, 1 Q

R jelentese hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és

R¹⁹ jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy 1-6 szénatomos alkoxi-csoport.

6. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a legalább egy szterin-felszívódást gátló anyag egy (V) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy szolvátja:

R k (C)_q^ s(O)_r

V ' \ Y ''m I * ¹ n

R¹

Ar²

Ar³ (V) ahol az (V) általános képletben

Ar¹ jelentése aril-, R¹⁰-helyettesitett aril- vagy heteroarilcsoport,

Ar² jelentése aril- vagy R⁴-helyettesitett arilcsoport,

Ar³ jelentése aril- vagy R⁵-helyettesitett arilcsoport,

X és Y jelentése egymástól függetlenül -CH₂-, -CH(rövid szénláncú alkil)- vagy -C(rövid szénláncú dialkil)-csoport,

R jelentése -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ vagy -O(CO)NR⁶R⁷ csoport, R¹ jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil- vagy arilcsoport, vagy R és R¹ együtt =0 csoportot jelent, q értéke 0 vagy 1, r értéke 0, 1 vagy 2, m és n értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5, azzal a feltétellel, hogy m, n és q összege 1, 2, 3, 4 vagy 5,

R⁴ jelentése 1-5 helyettesítő csoport, amelyeket egymástól függetlenül rövid szénláncú alkil-, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH₂) 1-5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹,

-NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -nr⁶so2r⁹, -coor⁶, -conr⁶r⁷, -cor⁶, -so2nr⁶r⁷, -S(0)o-2R⁹, -O(CH2) 1-10-COOR⁶, -0 (CH₂) i-i₀CONR⁶R⁷ , -(rövid szénláncú alkilén)-COOR⁶ és -CH=CH-COOR⁶ csoport közül választunk ki,

R⁵ jelentése 1-5 helyettesítő csoport, amelyeket egymástól függetlenül -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -0 (CH₂) !-₅OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S(O)q_₂R⁹, -0 (CH2) í-ío-COOR⁶, -O(CH2)iio-CONR⁶R⁷, -CF3, -CN, -NO₂, halogénatom, -(rövid szénláncú alkilén)-COOR⁶ és -CH=CH-COOR⁶ csoport közül választunk ki,

R⁶, R⁷ és R⁸ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, aril- vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal helyettesített arilcsoport,

112 ί Μ

R⁹ jelentése rövid szénláncú alkil-, aril- vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal helyettesített arilcsoport, és

R¹⁰ jelentése 1-5 helyettesítő csoport, amelyeket egymástól függetlenül rövid szénláncú alkil-, -OR⁶, -O(CO)R⁶,

-O(CO)OR⁹, -O(CH₂) 1-5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷,

-NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -nr⁶so2r⁹, -coor⁶, -conr⁶r⁷, -cor⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S(O)q-2R⁹, -O(CH2) 1-10-COOR⁶, -0 (CH2) i-10CONR⁶R⁷, -cf3,

-CN, -N0₂ és halogénatom közül választunk ki.

7. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a legalább egy szterin-felszívódást gátló anyag egy (VI) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy szolvátj a:

R„ (R₂)v z^R2° l/ (R₃)u —^N\ ° ^R21(VI) ahol a képletben

Rí jelentése

-CH- -C(rövid alkil)-, -c’f-, -c‘(OH)-, -c'(C ₆H₅)-, -Ó(C₆H₄-R₁₅)-,

II

-N-vagy—⁺NO ;

R₂ és R₃ jelentése egymástól függetlenül -CH₂-, -CH(rövid szénláncú alkil)-, -C(rövid szénláncú dialkil)-, -CH=CH- vagy -C(rövid szénláncú alkil)=CH-, vagy Ri a szomszédos R₂csoporttal, vagy Ri a szomszédos R₃-csoporttal együtt -CH=CH-, vagy -CH=C(rövid szénláncú alkil)-csoportot képez, u és v értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2 vagy 3, azzal

113 a feltétellel, hogy a két változó értéke egyszerre nem lehet 0, illetve azzal a feltétellel, hogy amikor R₂ jelentése -CH=CH- vagy -C(rövid szénláncú alkil)=CH- csoport, v értéke 1; és azzal a feltétellel, hogy amikor R₃ jelentése -CH=CHvagy -C(rövid szénláncú alkil)=CH- csoport, u értéke 1, illetve azzal a feltétellel, hogy amikor v értéke 2 vagy 3, az R₂csoportok azonosak vagy eltérőek lehetnek, illetve azzal a feltétellel, hogy amikor u értéke 2 vagy 3, az R₃ csoportok azonosak vagy eltérőek lehetnek;

R₄ jelentése B-(CH₂)_mC (0)-, ahol m értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5, B-(CH₂)_q-, ahol q értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6, B- (CH₂) _e-Z-(CH₂) _r-, ahol Z jelentése -0-, -C(0)-, fenilén,

-N(R₈)- vagy -S(0)₀_₂-, e értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5 és r értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5, azzal a feltétellel, hogy az e és r összege 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6, B-(2-6 szénatomos alkenilén), B-(4-6 szénatomos alkadienilén)-, B-(CH₂) _t-Z-(2-6 szénatomos alkenilén)-, ahol Z értéke az előzőekben megadott, és ahol t értéke 0, 1, 2 vagy 3, azzal a feltétellel, hogy a t és az alkenilén láncban lévő szénatomok száma 2, 3, 4, 5 vagy 6, B- (CH₂) f-V-(CH₂) _g-, ahol V jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilén, f értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5 és g értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5, azzal a feltétellel, hogy f és g összege 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6, B-(CH₂) _t-V-(2-6 szénatomos alkenilén)- vagy B-(2-6 szénatomos alkenilén)-V-(CH₂) t^-, ahol V és t az előzőekben megadott, azzal a feltétellel, hogy a t értékének és az alkenilén láncban lévő szénatomok számának az összege 2, 3, 4, 5 vagy 6, B-(CH₂)_a-Z(CH₂) _b—V— (CH₂) d~, ahol Z és V jelentése az előzőekben megadott, és a b és d értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2, 3, 4, 5

114

vagy 6, azzal a feltétellel, hogy a, b és d összege 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6, vagy T-(CH₂)_S-, ahol T jelentése 3-6 szénatomos cikloalkil és 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6, vagy

I

Rí és R₄ együtt B-CH=C- csoportot képez, ahol

B jelentése indanil-, indenil-, naftil-, tetrahidronaftil-, heteroaril- vagy W-helyettesitett heteroarilcsoport, ahol a heteroaril csoport jelentése pirrolil-, piridinil-, pirimidinil-, pirazinil-, triazinil-, imidazolil-, tiazolil-, pirazolil-, tienil-, oxazolil-, furanil- vagy nitrogénatomot tartalmazó heteroarilcsoport, vagy ezek N-oxidja, vagy

Rl5 fi/^R16 —\

B jelentése ^¹⁷ ,

W jelentése 1-3 helyettesítő csoport, amelyeket egymástól függetlenül rövid szénláncú alkil-, hidroxi-(rövid szénláncú alkil)-, rövid szénláncú alkoxi-, alkoxi-alkil-, alkoxi-alkoxi-, alkoxi-karbonil-alkoxi-, (rövid szénláncú alkoxiimino)-(rövid szénláncú alkil)-, rövid szénláncú alkándioil-, (rövid szénláncú alkil)-(rövid szénláncú alkándioil)-, alliloxi-, -CF₃, -OCF₃, benzil-, R₇-benzil-, benzil-oxi-, R₇-benziloxi-, fenoxi-, R₇-fenoxi-, dioxolanil-, -NO₂, -N(Rg) (R₉) , -N(R₈) (R₉) — (rövid szénláncú alkilén)-, N(R₈) (R₉) - (rövid szénláncú alkilenil)-oxi-, OH-csoport, halogénatom, -CN, -N₃, -NHC(O)ORiq, -NHC(0)Rio, R_nO₂SNH-, (RnO₂S)₂N-, -S(O)₂NH₂, — S (0)o-₂Rg, terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil-, -C(O)R_i2,

-COORig, -CON(Rg) (R₉) , -CH=CHC (O) R_í2, (rövid szénláncú alkilén)

-C(O)R₁₂

RioC (0) (rövid szénláncú alkilenil-oxi)115

N(Rg) (R9)C(0) (rövid szénláncú alkilenil-oxi)-csoportok, és a gyűrű szénatomokon lévő helyettesítések esetében - CH2- N* \₁₃ t közül választjuk ki, és amikor a helyettesített heteroaril-gyűrű nitrogénatomjain helyettesítő csoportok vannak, akkor a helyettesítő csoportokat a rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, -C(O)ORiq, -C(0)Rio, -OH, -N(Rg) (R9)-(rövid szénláncú alkilén)-, -N (Rg) (R₉) - (rövid szénláncú alkilenil-oxi)-, -S(O)₂NH₂ és a 2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil-csoportok közül választjuk ki,

R₇ jelentése 1-3 csoport, amelyeket egymástól függetlenül rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, -COOH, -N0₂, -N(Rg) (R₉) , -OH-csoportok és a halogénatom közül választjuk ki,

R₈ és R₉ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,

R11 jelentése 0H-, rövid szénláncú alkil-, fenil-, benzil-, R₇-fenil- vagy R₇-benzil-csoport,

Ri₂ jelentése hidrogénatom, 0H-, alkoxi-, fenoxi-,

Ri₃ benziloxi-, '—' , -N(Rg) (Rg) , rövid szénláncú alkil-, fenil- vagy R₇-fenil-csoport,

R13 jelentése -0-, -CH₂-, -NH-, -N(rövid szénláncú alkil)-, vagy -NC(O)Ri₉,

R15, R16 és R₁₇ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy a W változónál megadott csoportok, vagy R_X5 jelentése hidrogénatom, valamint R₁₆ és R_i7 a hozzájuk kapcsolódó szomszédos szénatomokkal együtt egy dioxolanil-gyűrűt képez, ¹¹⁶ ·!.:·:·<·:···/

Ri9 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, fenilvagy fenil-(rövid szénláncú alkil)-csoport, és

R₂q és R₂i jelentése egymástól függetlenül fenil-, Whelyettesitett fenil-, naftil-, W-helyettesitett naftil-, indanil-, indenil-, tetrahidronaftil-, benzodioxolil-, heteroaril-, W-helyettesitett heteroaril-, kondenzált benzolgyűrűt tartalmazó heteroaril-, W helyettesített kondenzált benzol-gyűrűt tartalmazó heteroaril- vagy ciklopropil-csoport, ahol a heteroarilcsoport a fentiekben megadott.

8. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a legalább egy szterin-felszívódást gátló anyag egy (VITA) vagy (VIIB) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy szolvátja:

B'—D

-N

R4 (VITA) vagy

B

R4 (VIIB) ahol a képletekben

A jelentése 1 vagy 2, =CH-, -C=C- vagy -(CH₂)_p-, ahol p értéke 0

117

B' j elentése

B jelentése

D jelentése - (CH₂)_mC (Ο) - vagy -(CH₂)_q-, ahol m értéke 1, 2, 3 vagy 4 és q értéke 2, 3 vagy 4,

E jelentése 10-20 szénatomos alkilcsoport, vagy -C(O)-(9-19 szénatomos alkil)-csoport, ahol az alkilcsoport egyenes vagy elágazó, telített vagy egy, illetve több kettős kötést tartalmaz,

R jelentése hidrogénatom, 1-15 szénatomos, egyenes vagy elágazó, telített vagy egy, illetve több kettős kötést tartalmazó alkil- vagy B-(CH₂) _r-csoport, ahol r értéke 0, 1, 2 vagy

3,

Ri, R₂, R3, Ri' , R₂' és R₃' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, karboxi-, -NO₂, ~NH₂, OH-csoport, halogénatom, (rövid szénláncú alkil)-amino-, (rövid szénláncú dialkil)-amino-, -NHC(O)OR₅, R₆O₂SNH- vagy -S(O)₂NH₂ csoport, ^(0Rs)n

R₄ jelentése , ahol a képletben n értéke 0,

1, 2 vagy 3,

R₅ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, és

R₆ jelentése OH, rövid szénláncú alkil-, fenil-, benzil-, vagy helyettesített fenil-csoport, ahol az 1-3 helyettesítő csoportot egymástól függetlenül a rövid szénláncú alkil-, rö

118 vid szénláncú alkoxi-, karboxi-, -N0₂, -NH₂, OH-csoportok, halogénatom, (rövid szénláncú alkil)-amino- és (rövid szénláncú dialkil)-amino-csoportok közül választjuk ki.

9. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a legalább egy szterin-felszivódást gátló anyag egy (VIII) általános kép letű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy szolvátj a:

(VIII) ahol az előző (VIII) általános képletben,

R²⁶ jelentése hidrogénatom vagy OG¹,

G és G¹ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy

9^JDR⁴ OR®!or⁴ _Q X —{ \'HOR³ —{ V’IOR³ > ^— /‘'OR⁵

O~C °“C 4 co₂r² ch₂or⁶ or^{3 or} vagy

OR^3a

R^4a9; Jl ,^^R

OR³ _Ωλ₀ A_CH₂R^b ’ r⁴o/,^A/

-^O^’CH₂R^a azzal a feltétellel, hogy amikor R²⁶ jelentése hidrogénatom vagy OH-csoport, akkor G jelentése nem hidrogénatom,

R, R^a és R^b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, OH-csoport, halogénatom, -NH₂, azido-, (1-6 szénatomos alkoxi)(1-6 szénatomos alkoxi)- vagy -W-R³⁰-csoport, ¹¹⁹ .7. ·\^:· U *·;·’··

W jelentése egymástól függetlenül -NH-C(0)-, -0-C(0)-, -0-C (0)-N (R³¹)-, -NH-C (0)-N (R³¹) - vagy -0-C (S)-N (R³¹)-csoport,

R² és R⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril-, és aril-(1-6 szénatomos alkil)csoport,

R³, R⁴, R⁵, R⁷, R^3a és R^4a jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril-(1-6 szénatomos alkil)-, -C(0) (1-6 szénatomos alkil)- és -C(0)-arilcsoport,

R³⁰ jelentése R³²-helyettesitett T-, R³²-helyettesitett T(1-6 szénatomos alkil)-, R³²-helyettesitett 2-4 szénatomos alkenil-, R³²-helyettesitett 1-6 szénatomos alkil-, R³²helyettesitett 3-7 szénatomos cikloalkil- és R³²-helyettesitett 3-7 szénatomos cikloalkil-(1-6 szénatomos alkil)-csoport,

R³¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R³² jelentése egymástól függetlenül 1-3 helyettesítő csoport, amelyeket egymástól függetlenül halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 0H-, fenoxi-, -CF₃, -N0₂, 1-4 szénatomos alkoxi-, metiléndioxi-, oxo-, 1-4 szénatomos alkil-szulfanil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, -N(CH₃)₂, -C(0)-NH(l-4 szénatomos alkil)-, -C(0)-N(l-4 szénatomos alkil)₂, -C(0)-(l-4 szénatomos alkil)-, -C(0)-(l-4 szénatomos alkoxi)- és pirrolidinil-karbonil-csoport közül választunk ki, vagy R³² jelentése egy kovalens kötés és R³¹, a hozzá kapcsolódó nitrogénatom és az R³² együttesen pirrolidinil-, ¹²⁰ ./.·’··· ^:’J :<· piperidinil-, Ν-metil-piperazinil-, indolinil- vagy morfolinil-csoportot képeznek, vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil helyettesített pirrolidinil-, piperidinil-, N-metil-piperazinil-, indolinil- vagy morfolinil-csoport,

Ar¹ jelentése aril- vagy R¹⁰-helyettesített arilcsoport,

Ar² jelentése aril- vagy R¹¹-helyettesített arilcsoport,

Q jelentése egy kötés, vagy az azetidinon 3-as helyzetű gyűrű szénatomjával együtt a következő spiro-csoportot képezi:

r¹?- (R^,3)_a (R^M)b—¹ , és

R¹ jelentése a következő:

— (CH₂)_q—, ahol q értéke 2-6, azzal a feltétellel, hogy amikor Q spiro gyűrűt képez, akkor q értéke 0 és 1 is lehet,

- (CH₂) _e-E-(CH₂) _r-, ahol E jelentése -0-, -C(0)-, fenilén-, -NR²²- vagy -S(O)₀-2^_z θ értéke 0-5 és r értéke 0-5, azzal a feltétellel, hogy e és r összege 1-6,

- (2-6 szénatomos alkenilén)-, és

R¹² jelentése

-CH-, -C(C_rC₆ alkil)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C ₆H₄-R²³)-, -N-, _⁺NCF ; i

R¹³ és R¹⁴ jelentése egymástól függetlenül -CH₂-, -CH(l-6 szénatomos alkil)-, -C(l-6 szénatomos dialkil)-, -CH=CH- és -C(l-6 szénatomos alkil) =CH-, vagy R¹² a szomszédos R¹³csoporttal, illetve R¹² a szomszédos R¹⁴-csoporttal -CH=CH-, vagy -CH=C(l-6 szénatomos alkil)-csoportot képez,

121

I :.:.

·♦ · * a és b értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2 vagy 3, azzal a feltétellel, hogy a két változó értéke nem lehet egyszerre 0, azzal a feltétellel, hogy amikor R¹³ jelentése -CH=CH-, vagy -C(l-6 szénatomos alkil)=CH-csoport, akkor a értéke 1, azzal a feltétellel, hogy amikor R¹⁴ jelentése -CH=CH-, vagy -C(l-6 szénatomos alkil)=CH-csoport, akkor b értéke 1, azzal a feltétellel, hogy amikor a értéke 2 vagy 3, akkor az R¹³-csoportok azonosak vagy eltérőek lehetnek, és azzal a feltétellel, hogy amikor b értéke 2 vagy 3, akkor az R¹⁴-csoportok azonosak vagy eltérőek lehetnek, és amikor Q jelentése kötés, akkor R¹ jelentése a következő is lehet:

_R15 R¹⁷ R¹⁵ R1S —M-Y_d-C-Z_h—, —X_m-(C)_S-Y_n-(C),-Zp— va9y-Xj-(C)_v-Y_k-S(0)o.₂-;

R¹⁶ R« rW

M jelentése -0-, -S-, -S(O)- vagy —S(0)₂—,

R¹⁰ és R¹¹ jelentése egymástól függetlenül 1-3 helyettesítő csoport, amelyeket 1-6 szénatomos alkil-, -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹,

-O(CO)OR²¹, -O(CH₂) !-₅OR¹⁹, -O(CO)NR¹⁹R²⁰, -NR¹⁹R²⁰, -NR¹⁹ (CO) R²⁰,

-NR¹⁹ (CO) OR²¹, -NR¹⁹ (CO) NR²⁰R²⁵, -NR¹⁹SO₂R²¹, -COOR¹⁹, -CONR¹⁹R²⁰,

-COR¹⁹, -SO2NR¹⁹R²⁰, -S(0)o-2R²¹, -O(CH₂) í-ío-COOR¹⁹, -0(0¾)^ i₀CONR¹⁹R²⁰, -(1-6 szénatomos alkilén)-COOR¹⁹, -CH=CH-COOR¹⁹, -CF₃, -CN, -N0₂ csoport és halogénatom közül választunk ki,

R¹⁵ és R¹⁷ jelentése egymástól függetlenül -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, -O(CO)OR²¹ vagy -O (CO) NR¹⁹R²⁰,

122 ^:·.^:· ^:·/· ,ί

R¹⁶ és R¹⁸ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- és arilcsoport, vagy R¹⁵ és R¹⁶ együtt =0 csoportot jelent, vagy R¹⁷ és R¹⁸ együtt =0 csoportot jelent, d értéke 1, 2 vagy 3, h értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, s értéke 0 vagy 1, t értéke 0 vagy 1, m, n és p értéke egymástól függetlenül 0-4, azzal a feltétellel, hogy s és t legalább egyikének értéke 1, és m, n, p, s és t összege 1-6, azzal a feltétellel, hogy amikor p értéke 0 és t értéke 1, akkor az m, s és n összege 1-5, és azzal a feltétellel, hogy amikor p értéke 0 és s értéke 1, akkor m, t és n összege 1-5, v értéke 0 vagy 1, j és k egymástól függetlenül 1-5, azzal a feltétellel, hogy aj, k és v összege 1-5, és amikor Q jelentése kötés és R¹ jelentése

R¹⁵-Xj-(C)_v-Y_k-S(0)o.₂R¹⁶ akkor Ar¹ jelentése piridil-, izoxazolil-, furanil-, pirrolil-, tienil-, imidazolil-, pirazolil-, tiazolil-, pirazinil-, pirimidinil- vagy piridazinil-csoport is lehet,

R¹⁹ és R²⁰ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 16 szénatomos alkil-, aril- vagy aril-helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R²¹ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy R²⁴ helyettesített arilcsoport,

123

R²³ és R²⁴ jelentése egymástól függetlenül 1-3 helyettesítő csoport, amelyeket egymástól függetlenül a hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, -COOH, -N0₂, -NR R , -OH-csoport es a halogenatom közül választunk ki, és

R²⁵ jelentése hidrogénatom, -OH vagy 1-6 szénatomos alkoxi-csoport.

10. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a legalább egy szterin-felszívódást gátló anyag egy (IX) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy szolvátj a:

ahol a képletben

R¹ jelentése hidrogénatom, G-, G¹-, G²-, -SO₃H vagy -PO₃H,

G jelentése hidrogénatom vagy az alábbi cukorszármazékok egyike:

124

ahol a képletben R, R^a és R^b mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -OH-csoport, halogénatom, —NH₂—, azido-, (1-6 szénatomos alkoxi)-(l-6 szénatomos alkoxi)vagy -W-R³⁰-csoport,

W jelentése egymástól függetlenül -NH-C(O)-, -0-C(0)-, -O-C(O) -N(R³¹)-, -NH-C (0)-N (R³¹) - vagy -0-C (S)-N (R³¹)-csoport,

R² és R⁶ mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, acetil-, aril- vagy aril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport,

R³, R⁴, R⁵, R⁷, R^3a és R^4a mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, acetil-, aril-(1-6 szénatomos alkil)-, -C(0)-(1-6 szénatomos alkil)- és —C(O)-arilcsoport,

R³⁰ jelentése egymástól függetlenül R³²-helyettesitett T-, R³²-helyettesitett-T- (1-6 szénatomos alkil)-, R³²-helyettesitett-(2-4 szénatomos-alkenil)-, R³²-helyettesitett-(1-6 szénatomos alkil)-, R³²-helyettesitett-(3-7 szénatomos cikloalkil)és R³²-helyettesitett-(3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-6 szénato

125 mos alkil)-csoport,

R³¹ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom és 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R jelentese egymástól függetlenül 1-3 helyettesítő csoport, amelyek mindegyikét egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, -OH, fenoxi-, -CF₃, -N0₂, 1-4 szénatomos alkoxi-, metiléndioxi-, oxo, 1-4 szénatomos alkil-szulfanil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfanil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-,

-N(CH₃)₂, -C(O)-NH(l-4 szénatomos alkil)-, -C(O)-N(l-4 szénatomos alkil)₂, -0(0)-(1-4 szénatomos alkil)-, -0(0)-(1-4 szénatomos alkoxi)- és pirrolidinil-karbonil-csoport közül választjuk ki, vagy R³² jelentése egy kovalens kötés és R³¹ a vele kapcsolódó nitrogénatommal· és az R³²-csoporttal pirrolidinil-, piperidinil-, N-metil-piperazinil-, indolinil- vagy morfolinil-csoportot vagy egy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal helyettesített pirrolidinil-, piperidinil-, N-metil-piperazinil-, indolinil- vagy morfolinil-csoportot képez ,

G¹ jelentése a következő szerkezet:

R³³ ahol a képletben R³³ jelentése egymástól függetlenül he126 lyettesttétlen alkil-,

R³⁴-helyett esi tett alkil-, (_R35) _(R36_)alkil_ _{vagy a}ch₂--következő csoportok egyike:

H

ch₂— ,ch₂— 'NH

ch₂----

NH , es

OH

NH

R³⁴ jelentése 1-3 helyettesítő csoport, ahol az egyes R³⁴ csoportokat egymástól függetlenül

HOOC-, HS-, (CH₃)S-, H₂N-, (NH₂) (NH)C(NH)-, (NH₂)C(O)- és HOOCCH (NH₃ ⁺) CH₂SS-csoportok közül választjuk ki,

R³⁵ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom és NH₂csoport,

R₃₆ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, helyettesítetlen alkil-,

R³⁴-helyettesített alkil-, helyettesítetlen cikloalkil- vagy R³⁴-helyettesített cikloalkilcsoport,

G² jelentése a következő kémiai szerkezet:

R³⁷--CH

R³⁸ ahol a képletben R³⁷ és R³⁸ mindegyikének jelentése egymás tói függetlenül 1-6 szénatomos alkil- vagy arilcsoport,

R²⁶ jelentése 1-5 helyettesítő csoport, ahol mindegyik R²⁶ csoportot egymástól függetlenül a következő csoportok közül választjuk:

a) hidrogénatom,

b)

-OH,

c) -OCH₃

127

d) fluoratom,

e) klóratom,

f) -0-G,

g) -0-G¹,

h) -0-G²,

i) -SO3H, és

j) -PO3H, azzal a feltétellel, hogy amikor R¹ jelentése hidrogénatom, R²⁶ jelentése nem lehet hidrogénatom, -OH, -OCH3, vagy -O-G-csoport,

Ar¹ jelentése aril-, R¹⁰-helyettesitett aril-, heteroarilvagy R¹⁰-helyettesitett heteroarilcsoport,

Ar² jelentése aril-, R^-helyettesitett aril-, heteroarilvagy Rⁿ-helyettesitett heteroarilcsoport,

L jelentése a következő:

a) kovalens kötés,

b) -(CH₂)_q-, ahol q értéke 1-6,

c) - (CH₂) _e-E- (CH₂) _r~, ahol E jelentése -0-, -C(0)~, fenilén-, -NR²²- vagy -S(0)o-2~, θ értéke 0-5 és r értéke 0-5, azzal a feltétellel, hogy e és r összege 1-6,

d) -(2-6 szénatomos alkenilén)-,

e) - (CH₂) _f-V- (CH₂) _g-, ahol V jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilén, f értéke 1-5 és g értéke 0-5, azzal a feltétellel, hogy f és g összege 1-6, és

f) _1C R17 R15R15 r 111 —M-Yd-C-Z_h- --Xffi-(C)—Y—(C)—Zp--- --Xj—(C)y—Yk—S(O)q.₂ii6 ’ II ^vagy I

R18 R16R16

128 ahol a képletben M jelentése -0-, -S-, -S(0)- vagy -S(0)₂csoport,

X, Y és Z mindegyikének jelentése -CH₂-, -CH(l-6 szénatomos alkil)- vagy -C(l-6 szénatomos dialkil)-csoport, g

R jelentése hidrogénatom és alkilcsoport,

R¹⁰ és R¹¹ mindegyikének jelentése egymástól függetlenül 13 helyettesítő csoport, amelyek mindegyikét egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil·-, -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, -O(CO)OR²¹,

-O(CH₂) 1-5OR¹⁹, -O(CO)NR¹⁹R²⁰, -nr¹⁹r²⁰, -NR¹⁹ (CO) R²⁰, -nr¹⁹ (CO) OR²¹, -NR¹⁹ (CO) nr²⁰r²⁵, -nr¹⁹so₂r²¹, -coor¹⁹, -conr¹⁹r²⁰, -cor¹⁹,

-SO₂NR¹⁹R²⁰, -S(0)o-2R²¹, -O(CH2) 1-10-COOR¹⁹, -0 (CH₂) i-i₀CONR¹⁹R²⁰,

-(1-6 szénatomos alkilén)-COOR¹⁹, -CH=CH-COOR¹⁹, -CF₃, -CN, -N0₂és halogénatom közül választjuk ki,

R¹⁵ és R¹⁷ mindegyikének jelentése egymástól függetlenül -OR¹⁹, -OC(O)R¹⁹, -0C(0)0R²¹, -OC (0) NR¹⁹R²⁰,

R¹⁶ és R¹⁸ mindegyikének jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy arilcsoport, vagy R¹⁵ és R¹⁶ csoportok egymással =0 csoportot képeznek, vagy R¹⁷ és R¹⁸ csoportok egymással =0 csoportot képeznek, d értéke 1, 2 vagy 3, h értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, s értéke 0 vagy 1, t értéke 0 vagy 1, m, n és p értéke egymástól függetlenül 0-4, azzal a feltétellel, hogy s vagy t legalább egyikének értéke 1, és m, n, p, s és t összege 1-6, azzal a feltétellel, hogy amikor p értéke 0 és t értéke 1, akkor m, n és p összege

1-5, és azzal a feltétellel, hogy amikor p értéke 0 és s érté129 j :.:. L· ··· · ·· * ···.

ke 1, akkor m, t és n összege 1-5, v értéke 0 vagy 1, j és k értéke egymástól függetlenül 1-5, azzal a feltétellel, hogy j, k és v összege 1-5,

\¹²-(R¹³)a (R¹⁴)b—¹ ahol a képletben R¹² jelentése a következő:

-CH-, -C(C_rC₆ alkil)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C ₆H₄-R²³)-, -N-, _⁺NO' ; i

R¹³ és R¹⁴ mindegyikének jelentése egymástól függetlenül —CH₂—, -CH(l-6 szénatomos alkil)-, -C(l-6 szénatomos dialkil)-, -CH=CH- vagy -C(l-6 szénatomos alkil)=CH-, vagy az R¹² csoport a szomszédos R¹³ csoporttal vagy az R¹² csoport a szomszédos R¹⁴csoporttal -CH=CH- vagy -CH=C(l-6 szénatomos alkil)-csoportot képez, a és b értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2 vagy 3, azzal a feltétellel, hogy egyik értéke sem 0; azzal a feltétellel, hogy amikor R¹³ jelentése -CH=CH- vagy -C(l-6 szénatomos alkil)=CH-csoport, akkor a értéke 1; azzal a feltétellel, hogy amikor R¹⁴ jelentése -CH=CH- vagy -C(l-6 szénatomos alkil)=CHcsoport, akkor b értéke 1; azzal a feltétellel, hogy amikor a értéke 2 vagy 3, akkor R¹³ helyettesítő csoportok lehetnek azonosak vagy eltérőek; és azzal a feltétellel, hogy amikor b értéke 2 vagy 3, az R¹⁴ helyettesítő csoportok lehetnek azonosak vagy eltérőek,

130 : :λ·' ··· · ·· I ·*·· és amikor Q jelentése egy kötés és L jelentése a következő :

R¹⁵

----Xj---(C)_v—Y_k---S(0)o-₂— _r16 akkor Ar¹ jelentése piridil-, izoxazolil-, furanil-, pirrolil-, tienil-, imidazolil-, pirazolil-, tiazolil-, pirazinil-, pirimidinil- vagy piridazinil-csoport is lehet,

R¹⁹ és R²⁰ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril-, és (1-6 szénatomos alkil)csoporttal helyettesített arilcsoport,

R²¹ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy R²⁴helyettesített arilcsoport,

R²³ és R²⁴ jelentése egymástól függetlenül 1-3 helyettesítő csoport, amelyeket a hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, -COOH, -NO₂, -NR¹⁹R²⁰, -OH és halogénatom közül választunk ki, és

R²⁵ jelentése hidrogénatom, -OH vagy 1-6 szénatomos alkoxi-csoport.

11. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a c-reaktív fehérje szintje a vérben 0,4 mg/dl-nél nagyobb.

12. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a c-reaktív fehérje szintje a vérben 1,0 mg/dl-nél nagyobb.

13. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a c-reaktív fehérje szintje a vérben 3,4 mg/dl-nél nagyobb.

14. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol legalább egy peroxiszóma proliierációt aktiváló receptort aktiváló anyagot

131 j · * ·· ·' . ’ .

*····· ····· · • ·· · ·< · is alkalmazunk.

15. A 14. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a legalább egy peroxiszóma proliterációt aktiváló receptort aktiváló anyag egy fibrinsav-származék.

16. A 15. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a fibrinsavszármazék fenofibrát, klofibrát, gemfibrozil, ciprofibrát, bezafibrát, klinofibrát, binifibrát, lifibrol vagy ezek keverékei .

17. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a legalább egy szterin-felszivódást gátló anyagot 0,1-1000 mg szterinfelszivódást gátló anyag/nap mennyiségben beadható gyógyszerkészítmény előállítására alkalmazzuk.

18. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol legalább egy koleszterin-bioszintézist gátló anyagot is alkalmazunk.

19. A 18. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a legalább egy koleszterin-bioszintézist gátló anyag legalább egy HMG CoA-reduktáz inhibitort tartalmaz.

20. A 19. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a HMG CoAreduktáz inhibitor lovasztatin, pravasztatin, fluvasztatin, szimvasztatin, atorvasztatin, cerivasztatin vagy ezek keveréke .

21. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol legalább egy epesav-szekvestránst is alkalmazunk.

22. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol nikotinsavat vagy származékát is alkalmazzuk.

23. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol legalább egy AcilCoA:koleszterin O-aciltranszferáz inhibitort is alkalma- zunk.

ο „ > J · · * 4 „

132 | ί’. · ·^; >

. ·: ^Ατ ,ί

24. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol probukolt vagy származékát is alkalmazzuk.

25. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol legalább egy alacsony denzitású lipoprotein receptort aktiváló anyagot is alkalmazunk.

26. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol legalább egy omega-3 zsírsavat is alkalmazunk.

27. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol legalább egy természetes, vízben oldódó rostot is alkalmazunk.

28. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol legalább egy növényi szerint, növényi sztanolt vagy növényi sztanolok zsírsav észtereit is alkalmazzuk.

29. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol legalább egy antioxidánst vagy vitamint is alkalmazunk.

30. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol szterinfelszívódást gátló anyag terápiásán hatásos mennyiségét és egy gyógyászatilag elfogadható hordozót alkalmazunk.

31. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az alany egy ember.

32. Legalább egy szterin-felszívódást gátló anyag vagy 5αsztanol-felszívódást gátló anyag alkalmazása érrendszerben található c-reaktív fehérje szintjeinek emlősben történő csökkentésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.

33. A 32. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszerkészítmény a c-reaktív fehérje vérben lévő szintjét 3,4 mg/gl értékre vagy ez alá csökkenti.

34. A 32. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszerkészítmény a c-reaktív fehérje vérben lévő szintjét 1,0 mg/gl

133 értékre vagy ez alá csökkenti.

35. A 32. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszerkészítmény a c-reaktív fehérje vérben lévő szintjét 0,4 mg/gl értékre vagy ez alá csökkenti.

A meghatalmazott:

Dr. Láúg Tivadamé szabi dalmi ügyvivő S.B.G. át K. Szabadalmi Ügyvivői Iroda H4062 Budapest, Andrássy út 113. Ifelefou ’61-1 noo Fax: 461-1099