[go: up one dir, main page]

HUP0400966A2 - NK3 receptor antagonisták alkalmazása megváltozott bélműködéssel és/vagy visceralis fájdalommal jellemzett állapotok kezelésére és/vagy megelőzésére - Google Patents

NK3 receptor antagonisták alkalmazása megváltozott bélműködéssel és/vagy visceralis fájdalommal jellemzett állapotok kezelésére és/vagy megelőzésére Download PDF

Info

Publication number
HUP0400966A2
HUP0400966A2 HU0400966A HUP0400966A HUP0400966A2 HU P0400966 A2 HUP0400966 A2 HU P0400966A2 HU 0400966 A HU0400966 A HU 0400966A HU P0400966 A HUP0400966 A HU P0400966A HU P0400966 A2 HUP0400966 A2 HU P0400966A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
alkyl
carbon atoms
pharmaceutically acceptable
compound
Prior art date
Application number
HU0400966A
Other languages
English (en)
Inventor
Douglas William Pierre Hay
Gareth John Sanger
Tadataka Yamada
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0112208A external-priority patent/GB0112208D0/en
Priority claimed from GB0129268A external-priority patent/GB0129268D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of HUP0400966A2 publication Critical patent/HUP0400966A2/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

(57) A találmány megváltozott bélműködéssel és/vagy visceralisfájdalommal jellemzett állapotok emberekben vagy nemhumán emlősökbentörténő kezelésére és/vagy megelőzésére szolgáló eljárásra vonatkozik,amely eljárás során egy (I) általános képletű vegyület - amelynekképletében Ar adott esetben szubsztituált fenil-, naftil- vagycikloalkadienil- vagy heterociklusos csoport; R alkil-, cikloalkil-,cikloalkil-alkil-, adott esetben szubsztituált fenil-, fenil-alkil-vagy heteroaromás csoport, hidroxi-alkil-, amino-alkil-, alkil-amino-alkildialkil-amino-alkil-, acil-amino-alkil-, alkoxi-alkil-, alkil-karbonil-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, alkoxi-karbonil-alkil-,karbamoil-, alkil-amino-karbonil-, dialkil-amino-karbonil-, halogén-alkil-csoport, vagy az Ar csoportra ciklizált -(CH2)p- csoport,amelyben p 2 vagy 3; R1 és R2 hidrogénatom, alkilcsoport, vagy együtt-(CH2)n- csoport, amelyben n 3, 4 vagy 5; vagy R1 és R együtt -(CH2)q-csoport, amelyben q 2, 3, 4 vagy 5; R3 és R4 hidrogénatom, alkil-,alkenil-, aril-, alkoxi-, hidroxicsoport, halogénatom, nitro-, ciano-,karboxi-, karboxamido-, szulfonamido-, alkoxi-karbonil-, trifluor-metil-, acil-oxi-, ftálimido-, amino-, mono- vagy dialkil-amino-, -O(CH2)r-NT2 csoport, amelyben r 2, 3 vagy 4, és T hidrogénatom,alkilcsoport vagy a szomszédos nitrogénatommal együtt egy csoportotképez, amelyben V és V1 hidrogénatom vagy oxigénatom, és u 0,1 vagy 2; -O(CH2)s-OW2 csoport, amelyben s 2, 3 vagy 4, és Whidrogénatom vagy alkilcsoport; hidroxi-alkil-, amino-alkil-, mono-vagy dialkil-amino-alkil-, acil-amino-, alkil-szulfonil-amino-, amino-acil-amino-csoport, mono- vagy dialkil-amino-acil-amino-csoport; ésegyidejűleg legfeljebb négy R3 szubsztituens lehet a kinolinmagon;vagy R4 az aromás R5 csoportra ciklizálva -(CH2)t- csoport, amelyben t1, 2 vagy 3; R5 alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-csoport, vagyadott esetben szubsztituált heteroarilcsoport; X oxigén-, kénatom vagy=N-C<N csoport - vagy gyógyászatilag elfogadható szolvátja vagygyógyászatilag elfogadható sója nem toxikus és gyógyászatilagelfogadható mennyiségét adják be. Ó

Description

P04 00966 • · ·· · ·· ·· . < · 77.7M/DE . Η· ...* ·-···.“··*
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
NK3 RECEPTOR ANTAGONISTÁK ALKALMAZÁSA MEGVÁLTOZOTT BÉLMŰKÖDÉSSEL ÉS/VAGY VISCERALIS FÁJDALOMMAL JELLEMZETT ÁLLAPOTOK KEZELÉSÉRE ÉS/VAGY MEGELŐZÉSÉRE
A találmány egy új alkalmazásra, konkrétabban NK3 receptor antagonistáknak megváltozott bélműködéssel és/vagy visceralis fájdalommal jellemzett állapotok kezelésére és/vagy megelőzésére szolgáló eljárásokban történő alkalmazására vonatkozik.
Az emlős Neurokinin B (NKB) peptid a Tachykinin (TK) peptidcsaládba tartozik, amely ezenkívül magában foglalja még az úgynevezett P Anyagot (Substance P; SP) és a Neurokinin A-t (NKA). Farmakológiai és molekuláris biológiai bizonyítékok alapján a korábbiakban már megállapították, hogy a TK receptornak három altípusa van (ΝΚχ, ΝΚ2 és NK3), amelyek közül az NKB elsődlegesen az NK3 receptorhoz kapcsolódik, bár kisebb affinitással felismeri a két másik receptort is [Maggi et al.r J. Autón. Pharmacol., 13, 23-93 (1993)].
Szelektív peptid NK3 receptor antagonisták már ismertek [Drapeau, Regül. Pept . , 34, 125-135 (1990)]; a peptid NK3 receptor agonistákkal kapcsolatos vizsgálatok eredményei arra utalnak, az NKB az NK3 receptor aktiválásának révén kulcsfontosságú szerepet játszik a légúti, bőr-, gerincagyi és a nigro-striatalis anyagcserefolyamatok neuralis inputjának modulációjában [Myers and Undem, J. Physiol., 470, 665-679 (1993); Counture et al., Regül. Peptides, 46, 426-429 (1993); McCarson and Krause, J. Neurosci., 14 (2) , 712-720 (1994); valamint Arenas et al., J.
Neurosci., 11, 2332-2338 (1991)].
- 2 A római diagnosztikai kritériumok (Rome diagnostic criteria) [lásd: Gut, 45 (Suppl. II), II43-II47 (1999)] megállapítása szerint a funkcionális bélrendellenesség a következő eltérő csoportokat foglalja magában: irritábilis bél szindróma (IBS), funkcionális abdominalis puffadás, funkcionális székrekedés (constipatio) és funkcionális hasmenés (diarrhoea). Általánosan elfogadottan az IBS az olyan rendellenességekkel együtt járó rossz közérzetet és/vagy fájdalmat foglalja magában, amilyen például a diarrhoea-predomináns irritábilis bél szindróma, a constipatio-predomináns irritábilis bél szindróma és a váltakozó (alternáló) irritábilis bél szindróma [Gut, 45 (Suppl. II), II69-II77 (1999)]. Ezenkívül a római diagnosztikai kritériumok megállapítása szerint a funkcionális abdominalis fájdalom nem azonos a funkcionális bélrendellenességgel, illetve a funkcionális abdominalis fájdalom a funkcionális abdominalis fájdalom szindrómát és a közelebbről nem meghatározott funkcionális abdominalis fájdalmat foglalja magában.
Patkányokon végzett elektrofiziológiai és magatartási vizsgálatokkal kimutatták [Gastroenterology, 116, 1124-1131 (1999)], hogy az NK3 receptorok szerepet játszanak a colorectalis distensióra adott válaszreakciókban. A WO 98/18762. és a WO 00/21931. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben olyan NK3 receptor antagonistákat ismertetnek, amelyekről azt állítják, hogy felhasználhatók NK3 receptorokat magukban foglaló rendellenességek, ezen belül más felsorolt rendellenességek között az irritábilis bél szindróma (IBS) kezelésé re .
A WO 95/32948. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben bizonyos szelektív NK3 antagonistákat ismertetnek. A leírás szerint ezek a vegyületek aktivitást mutatnak a következő rendellenességek, illetve betegségek kezelésében: légzőszervi betegségek [asztma, krónikus obstrukciós pulmonalis betegségek (chronic obstructive pulmonary diseases; COPD), légúti hiperreaktivitás, köhögés], bőrrendellenességek és viszketés (például atopic dermatitis, bőrhólyag és bőrpír), neurogén gyulladás és központi idegrendszeri rendellenességek (Parkinson-kór, mozgási rendellenességek, anxietas és pszichózis) ; valamint felhasználhatók a következő rendellenességek, illetve betegségek kezelésére is: konvulzív rendellenességek (például epilepszia), vese-rendellenességek, incontinentia urinae, ocularis gyulladás, gyulladásos fájdalom, étkezési rendellenességek (táplálékfelvételi gátlás), allergiás rhinitis, neurodegeneratív rendellenességek (például Alzheimer-betegség), psoriasis, Huntington-betegség és depresszió.
A WO 95/32948. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett egyik konkrét vegyület a 85. példa szerinti (S) -(-)-N- (α-etil-benzil)-2-fenil-3-hidroxi-4-kinolinkarboxamid [(1) vegyület].
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az (1) vegyület aktivitást mutat a megváltozott bélműködéssel és/vagy visceralis fájdalommal jellemzett állapotok kezelésében, ezen belül konkrétan a funkcionális bélrendellenességek és a funkcionális abdominalis fájdalom kezelésében. A funkcionális bélrendellenességek körébe tartoznak különösen az irritábilis bél szindróma
állapotok, még konkrétabban a diarrhoea-predomináns irritábilis bél szindróma, a constipatio-predomináns irritábilis bél szindróma és a váltakozó irritábilis bél szindróma. Az (1) vegyület különösen alkalmasnak bizonyult a diarrhoea-predomináns irritábilis bél szindróma kezelésére.
Ennek megfelelően a találmány tárgyát képezi egy eljárás megváltozott bélműködéssel és/vagy visceralis fájdalommal jellemzett állapotok emberekben vagy nem-humán emlősökben történő kezelésére és/vagy megelőzésére, amelynek során egy NK3 receptor antagonista, például az (1) vegyület, vagy gyógyászatilag elfogadható származéka hatásos, nem toxikus és gyógyászatilag elfogadható mennyiségét adjuk be, ahol a megváltozott bélműködéssel és/vagy visceralis fájdalommal jellemzett állapot a következő állapotok valamelyike: irritábilis bél szindróma állapotok, funkcionális abdominalis puffadás, funkcionális constipatio, funkcionális diarrhoea, egyéb bélbetegségek és funkcionális abdominalis fájdalom.
Alkalmasan a találmány szerinti eljárás megváltozott bélműködéssel jellemzett állapotok kezelésére és/vagy megelőzésére szolgál.
Alkalmasan a találmány szerinti eljárás visceralis fájdalommal jellemzett állapotok kezelésére és/vagy megelőzésére szolgál.
Alkalmasan a megváltozott bélműködéssel és/vagy visceralis fájdalommal jellemzett állapotok a következők közül kerül kiválasztásra: bizonyos irritábilis bél szindróma állapotok, funkcionális abdominalis puffadás, funkcionális constipatio, funkcionális diarrhoea, egyéb bélbetegségek és funkcionális abdominalis fájdalom.
Konkrétabban az irritábilis bél szindróma állapotok — egyebek mellett — például a következőket foglalják magukban: diarrhoea-predomináns irritábilis bél szindróma, constipatiopredomináns irritábilis bél szindróma és váltakozó irritábilis bél szindróma.
Az egyik alkalmas irritábilis bél szindróma állapot a constipatio-predomináns irritábilis bél szindróma.
Az egyik alkalmas irritábilis bél szindróma állapot a váltakozó irritábilis bél szindróma.
Az egyik előnyös irritábilis bél szindróma állapot a diarrhoea-predomináns irritábilis bél szindróma.
Alkalmasan a funkcionális abdominalis fájdalom a funkcionális abdominalis fájdalom szindrómát és a közelebbről nem meghatározott funkcionális abdominalis fájdalmat foglalja magában .
Alkalmas NK3 antagonisták — egyebek mellett — például a WO 95/32948. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben konkrétan és általánosan ismertetett vegyületek.
Előnyös NK3 antagonisták az (I) általános képletű vegyületek
(I) — amelyek képletében
Ar jelentése adott esetben szubsztituált fenii-, naftil- vagy 5-7 szénatomos cikloalkadienilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált, monociklusos vagy kondenzált gyűrűs, aromás jellegű, 5-12 gyűrűatomot és a gyűrűben vagy a gyűrűkben legfeljebb négy, a kén-, oxigén- és nitrogénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport;
R jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-7 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, adott esetben szubsztituált fenii- vagy fenii-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, adott esetben szubsztituált öttagú, legfeljebb négy, az oxigénés nitrogénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó heteroaromás csoport, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, 1-6 szénatomos amino-alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-alkil-csoport, di(l-6 szénatomos alkil)-amino-alkil-csoport, 1-6 szénatomos acil-amino-alkil-csoport,
1-6 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, karboxicsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, karbamoilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-karbonil-csoport, di(l-6 szénatomos alkil)-amino-karbonil-csoport, 1-6 szénatomos halogén-alkil-csoport, vagy egy, az Ar csoportra ciklizált -(CH2)p- általános képletű csoport, amelyben p értéke 2 vagy 3;
R1 és R2 jelentése azonosan vagy egymástól különbözően, egymás tói függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy együtt egy -(CH2)n- általános képletű csoportot képez, amelyben n értéke 3, 4 vagy 5; vagy
R1 és R együtt egy -(CH2)q- általános képletű csoportot képez, amelyben q értéke 2, 3, 4 vagy 5;
R3 és R4 jelentése azonosan vagy egymástól különbözően, egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkenilcsoport, arilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, hidroxicsoport, halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, karboxicsoport, karboxamidocsoport, szulfonamidocsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, trifluor-metil-csoport, acil-oxi-csoport, ftálimidocsoport, aminocsoport, mono- vagy dl(1-6 szénatomos alkil)-amino-csoport,
-O(CH2)r~NT2 általános képletű csoport, amelyben r értéke 2, 3 vagy 4, és
T jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy a szomszédos nitrogénatommal együtt egy
általános képletű csoportot képez, amelyben
V és Vi jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy oxigénatom, és u értéke 0, 1 vagy 2;
-O(CH2)S-OW2 általános képletű csoport, amelyben s értéke 2, 3 vagy 4, és
W jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
hidroxi-alkil-csoport, amino-alkil-csoport, mono- vagy dialkil-amino-alkil-csoport, acil-amino-csoport, alkil-szulfonil-amino-csoport, amino-acil-amino-csoport, monovagy dialkil-amino-acil-amino-csoport; és egyidejűleg legfeljebb négy R3 szubsztituens lehet jelen a kinolinmagon; vagy
R4 az aromás R5 csoportra ciklizálva egy -(CH2)t- általános képletű csoportot képez, amelyben t értéke 1, 2 vagy 3;
R5 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-7 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, vagy adott esetben szubsztituált, monociklusos vagy kondenzált gyűrűs, aromás jellegű, 5-12 gyűrűatomot és a gyűrűben vagy a gyűrűkben legfeljebb négy, a kén-, oxigén- és nitrogénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport;
X jelentése oxigén-, kénatom vagy =N-C^N képletű csoport — vagy gyógyászatilag elfogadható szolvátjaik vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.
Alkalmas emlősök az emberek.
Közelebbről a találmány tárgyát képezi egy eljárás megváltozott bélműködéssel és/vagy visceralis fájdalommal jellemzett állapotok emberekben vagy nem-humán emlősökben történő kezelésére és/vagy megelőzésére, amelynek során egy (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható származéka hatásos, nem toxikus és gyógyászatilag elfogadható mennyiségét adjuk be.
Alkalmasan a találmány megváltozott bélműködéssel, különösen diarrhoea-predomináns irritábilis bél szindrómával jellemzett állapotok kezelési és/vagy megelőzési eljárására vonatkozik.
Előnyösen a találmány diarrhoea kezelési és/vagy megelőzési eljárására vonatkozik.
Az Ar csoport példái közé tartoznak — egyebek mellett — az adott esetben hidroxicsoporttal, halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportok. A halogénatomok példái közé tartozik a klóratom és a fluoratom, az 1-6 szénatomos alkoxicsoport például metoxicsoport, és az 1-6 szénatomos alkilcsoport például metilcsoport.
Az Ar szubsztituens jelentésében szereplő heterociklusos csoportok közé tartozik - egyebek mellett - például a tienilés a piridilcsoport.
Az Ar szubsztituens jelentésében szereplő 5-7 szénatomos cikloalkadienilcsoportok példái közé tartozik - egyebek mellett — a ciklohexadienilcsoport.
Az R szubsztituens példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők:
1-8 szénatomos alkilcsoport: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, heptilcsoport;
fenil-(l-6 szénatomos alkil)-csoport: benzilcsoport;
1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport: -CH2OH, -CH2CH2OH, -ΟΗ(ΟΗβ)ΟΗ képletű csoport;
1-6 szénatomos amino-alkil-csoport: -CH2NH2 képletű csoport;
di(l-6 szénatomos alkil)-amino-alkil-csoport: -CH2N(CH3)2 képletű csoport;
1-6 szénatomos alkoxi-alkil-csoport: -CH2OCH3 képletű csoport;
1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport: -COCH3 képletű csoport;
1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport: -COOCH3 képletű csoport ;
(1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1-6 szénatomos alkil)-csoport: -CH2COOCH3 képletű csoport;
1-6 szénatomos alkil-amino-karbonil-csoport: -CONHCH3 képletű csoport;
di(l-6 szénatomos alkil)-amino-karbonil-csoport: -CON(CH3)2, -CO(1-pirrolidinil) képletű csoport;
1-6 szénatomos halogén-alkil-csoport: trifluor-metil-csoport;
-(CH2)p- az Ar szubsztituensre ciklizálva:
képletű csoport.
Az Rí és R2 szubsztituens jelentésében szereplő 1-6 szén atomos alkilcsoport például metilcsoport; az Rí és R által közösen képezett -(CH2)q- általános képletű csoport például spirociklopentán.
Az R3 és R4 szubsztituens jelentésének példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: metil-, etil-, propil-, butil-, metoxi-, hidroxi-, aminocsoport, fluor-, brómatom, acetoxi-, 2-(dimetil-amino)-etoxi-, 2-(1-ftaloil)-etoxi-, amino-etoxi-, 2-(1-pirrolidinil)-etoxi-, ftaloil-, dimetil-amino-propoxi-, dimetil-amino-acetil-amino-, acetil-amino-, dimetil-amino-metil- és fenilcsoport.
Az R5 szubsztituens jelentésének példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: ciklohexilcsoport, adott esetben az Ar jelentésénél a fentiekben meghatározott módon szubsztituált fenilcsoport; az R5 szubsztituens jelentésében szereplő heterociklusos csoportok példái — egyebek mellett — a következők: furil-, tienil-, pirrolil-, tiazolil-, benzofuranil- és piridilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek egyik előnyös csoportjába azok a származékok tartoznak, amelyek képletében Ar jelentése adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport; tienilcsoport vagy egy 5-7 szénatomos cikloalkadienilcsoport;
R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport;
R1 és R2 mindegyikének jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport, halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, hidroxi-, aminocsoport, halogénatom, amino-alkoxi-, mono- vagy dialkil-amino-alkoxi-, mono- vagy dialkil-amino-alkil-, ftaloil-alkoxi-, monovagy dialkil-amino-acil-amino- vagy acil-amino-csoport; és
R5 jelentése fenii-, tienil-, furil-, pirrolil- vagy tiazolilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek egy másik előnyös csoportjába azok a származékok tartoznak, amelyek képletében
Ar jelentése fenii-, 2-klór-fenil-, 2-tienil- vagy ciklohexadienilesöpört;
R jelentése metil-, etil-, propil-, metoxi-karbonil- vagy acetilesöpört;
R1 és R2 mindegyikének jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport ;
R3 jelentése hidrogénatom, metoxi- vagy hidroxicsoport;
R4 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, metoxi-, hidroxi-, aminocsoport, klór-, brómatom, diemtil-amino-etoxi-, 2-(l-ftaloil)-etoxi-, amino-etoxi-, 2-(1-pirrolidinil)-etoxi-, dimetil-amino-propoxi-, dimetil-amino-acetil-amino-, acetil-amino- és dimetil-amino-metil-csoport;
R5 jelentése fenii-, 2-tienil-, 2-furil-, 2-pirrolil-, 2-tiazolil- és 3-tienilcsoport; valamint
X jelentése oxigénatom.
A fentiekben meghatározott (I) általános képletű vegyüle13 tek egyik előnyös alcsoportját az (la) általános képletű vegyületek alkotják,
(la) amelyek képletében R, R2, R3 és R4 jelentése az (I) általános képletnél meghatározott, Y és Z jelentése azonosan vagy egymástól eltérően, megegyezik az (I) általános képletnél meghatározott Ar jelentésével.
Az (la) általános képletű vegyületeknek egy különösen előnyös csoportját alkotják azok az (Ib) általános képletű vegyületek,
(Ib) amelyekben az R csoport lefelé, míg a hidrogénatom felfelé néz.
Az egyik legelőnyösebb (I) általános képletű vegyület az (1) vegyület.
Az (I) általános képletű vegyületek vagy sóik vagy szol14 vátjaik előnyösen gyógyszerészetileg elfogadható formában vagy lényegében tiszta formában vannak. Gyógyszerészetileg elfogadható forma alatt — egyebek mellett — az olyan készítményeket értjük, amelyekben szokásos gyógyszerészeti adalékanyagok, például hígítók és hordozók mellett a hatóanyag gyógyszerészetileg elfogadható tisztaságban van jelen, ugyanakkor a kompozíció nem tartalmaz semmilyen olyan anyagot, amely normál dózismennyiségek esetén toxikus volna.
A lényegében tiszta forma a szokásos gyógyszerészeti adalékanyagok nélkül legalább 50 %, előnyösen 75 %, még előnyösebben 90 %, és még ennél is előnyösebben 95 % mennyiségben tartalmazza az (I) általános képletű vegyületet, illetve ennek sóját vagy szolvátját.
Az egyik előnyös gyógyszerészetileg elfogadható formának a kristályos forma felel meg (ebbe a körbe tartozónak tekintjük a gyógyszerkészítmények ilyen formáit is). A sók és a szolvátok esetében a további ionos és oldószerkomponenseknek is nemtoxikus jellegűeknek kell lenniük.
Amint azt a fentiekben már említettük, az alkalmas gyógyászatilag elfogadható származékok körébe tartoznak a gyógyászatilag elfogadható sók és/vagy szolvátok.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak példái közé tartoznak a hagyományos gyógyszerészeti savakkal képezett savaddíciós sók. Ilyen gyógyszerészetileg elfogadható savak — egyebek mellett — például a következők: maleinsav, hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, foszforsav, ecetsav, fumársav, szalicilsav, citromsav, tej sav, mandulasav, borkősav, borostyánkősav, benzoesav, aszkorbinsav és metánszulfonsav.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható szolvátjai közé tartoznak egyebek mellett példa ul a hidrátok.
Az (I) általános képletű vegyületek legalább egy aszimmetriacentrummal rendelkeznek, így a vegyületek egynél több sztereoizomer formában létezhetnek. A találmány magában foglalja az összes ilyen formát és ezek keverékeit, köztük a racemátokat.
További NK3 antagonistákat ismertetnek a következő dokumentumokban: WO 99/36424., WO 00/39144., WO 95/28931., WO 96/05203. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés, 776 893. számú európai szabadalmi bejelentés, WO 98/54191. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés, 673 928. számú európai szabadalmi bejelentés, WO 94/26735. és WO 97/10229. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés. Az egyik konkrét NK3 antagonists a {[(diklór-fenil)-(trimetoxi-benzoil)-morfolinil]-etil}-spiro[benzo(c)tiofén-piperidin]-oxid. Az egyik konkrét NK3 antagonista az R113281. Az egyik konkrét NK3 antagonista az N10A. Az egyik konkrét NK3 antagonista az N5A1. Az egyik konkrét NK3 antagonista az SR-142801. Az egyik konkrét NK3 antagonista az SSR-146977. Az egyik konkrét NK3 antagonista a Cam-2425. Az egyik konkrét NK3 antagonista az MDL-105212.
Az NK3 antagonistát a választott vegyületnek megfelelő ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, például az (I) általános képletű vegyületeket és az (1) vegyületet a WO 95/32948. vagy a WO 99/14196. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő. Egyéb NK3 antagonistákat, amilyen például az R113281, az N10A, az N5A1, az SR-142801, az SSR-146977, a Cam-2425 és az MDL-105212, ismert, például a WO 99/36424., WO 00/39144., WO 95/28931., WO 96/05203. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben, a 776 893. számú európai szabadalmi bejelentésben, a WO 98/54191. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben, a 673 928. számú európai szabadalmi bejelentésben, a WO 94/26735. és a WO 97/10229. számon közzétett nemzetközi szaba dalmi bejelentésben ismertetett eljárásokkal állítjuk elő.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyületeket, például az (1) vegyületet, a megfelelő szerves vagy ásványi savakkal reagáltatva átalakíthatjuk a gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikká.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyületek, például az (1) vegyület, szovátjait a megfelelő oldószerből végzett kristályosítással vagy átkristályosítással állíthatjuk elő. Például a hidrátokat vizes oldatokból vagy vizet tartalmazó szerves oldószerekkel készített oldatokból végzett kristályosítással vagy átkristályosítással állíthatjuk elő.
Egyéb NK3 antagonisták, amilyen például az R113281, az N10A, az N5A1, az SR-142801, az SSR-146977, a Cam-2425 és az MDL-105212, gyógyászatilag elfogadható származékai körébe — egyebek mellett — például a WO 99/36424., WO 00/39144., WO 95/28931., WO 96/05203. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben, a 776 893. számú európai szabadalmi bejelentésben, a WO 98/54191. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben, a 673 928. számú európai szabadalmi bejelentésben, a WO 94/26735. és a WO 97/10229. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett gyógyászatilag elfogadható származékok tartoznak.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyületeknek, például az (1) vegyületnek, mint NK3 receptor antagonistáknak a standard tesztekben kimutatott aktivitása azt jelzi, hogy a vegyületek potenciálisan terápiás felhasználást nyerhetnek bizonyos, a tachikinin receptorok túlzott stimulációjával jellemzett klinikai állapotok, különösen a jelen leírásban ismertetett állapotok kezelésében. A releváns teszteket a leírás későbbi részében ismertetjük.
A jelen leírásban alkalmazott megváltozott bélműködéssel jellemzett állapotok kifejezés — egyebek mellett — a következő állapotokra vonatkozik: diarrhoea-predomináns irritábilis bél szindróma, constipatio-predomináns irritábilis bél szindróma, váltakozó irritábilis bél szindróma, funkcionális abdominalis puffadás, funkcionális constipatio és funkcionális diarrhoea .
A megváltozott bélműködéssel jellemzett állapotok egyik konkrét példája a diarrhoea-predomináns irritábilis bél szindróma .
A megváltozott bélműködéssel jellemzett állapotok egyik konkrét példája a constipatio-predomináns irritábilis bél szindróma.
A megváltozott bélműködéssel jellemzett állapotok egyik konkrét példája a váltakozó irritábilis bél szindróma.
A megváltozott bélműködéssel jellemzett állapotok egyik csoportját egyéb bélbetegségek alkotják.
A jelen leírásban alkalmazott egyéb bélbetegségek kifejezés a következő tünetekkel járó állapotokat foglalja magában: abdominalis fájdalom, székelési inger, puffadás, nem teljes székletürités és feszülés, különösen székelési inger, puffadás, nem teljes székletürités és feszülés.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás megváltozott bélműködéssel és/vagy visceralis fájdalommal jellemzett állapotok emberekben vagy nem-humán emlősökben történő kezelésére és/vagy megelőzésére, amelynek során egy NK3 receptor antagonista, például az (1) vegyület, vagy gyógyászatilag elfogadható származéka hatásos, nem toxikus és gyógyászatilag elfogadható mennyiségét adjuk be.
A találmány tárgyát képezi ezenkívül egy, megváltozott bélműködéssel és/vagy visceralis fájdalommal jellemzett állapotok kezelésében és/vagy megelőzésében történő felhasználásra szolgáló NK3 antagonista, például az (1) vegyület, vagy gyógyászatilag elfogadható származéka.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy NK3 antagonistának, például az (1) vegyületnek, vagy gyógyászatilag elfogadható származékának az alkalmazása megváltozott bélműködéssel és/vagy visceralis fájdalommal jellemzett állapotok kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására. A megváltozott bélműködéssel és/vagy visceralis fájda lommal jellemzett állapot alkalmasan a következő állapotok egyike: bizonyos irritábilis bél szindróma állapotok, funkcionális abdominalis puffadás, funkcionális constipatio, funkcionális diarrhoea, egyéb bélbetegségek és funkcionális abdominalis fájdalom.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy NK3 antagonistát, például az (1) vegyületet, vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy gyógyászatilag elfogadható szolvátját, valamint gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmazó, megváltozott bélműködéssel és/vagy visceralis fájdalommal jellemzett állapotok kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmény, ahol a megváltozott bélműködéssel és/vagy visceralis fájdalommal jellemzett állapot alkalmasan a következő állapotok egyike: bizonyos irritábilis bél szindróma állapotok, funkcionális abdominalis puffadás, funkcionális constipatio, funkcionális diarrhoea, egyéb bélbetegségek és funkcionális abdominalis fáj dalom.
Egy ilyen gyógyszert, illetve egy találmány szerinti gyógyszerkészítményt úgy állíthatunk elő, hogy egy találmány szerinti vegyületet összekeverünk egy megfelelő hordozóval. A készítmény szokásos módon hígítót, kötőanyagot, töltőanyagot, szétesést elősegítő szert, ízesítőszert, színezőanyagot, síkosítóanyagot (lubrikánst) és/vagy prezervatívumot is tartalmazhat .
Ezeket a vivőanyagokat annak megfelelően alkalmazhatjuk, ahogyan azt a különféle betegségek kezelésére szolgáló ismert hatóanyagok kompozícióinak előállítása során tesszük.
··{· h? ·./··-· ο
Előnyösen a találmány szerinti gyógyszerkészítmények egységdózisformában, illetve humán gyógyászati vagy állatgyógyászati felhasználásra alkalmassá tett formában vannak. Például a készítmények a betegségek kezelésére szolgáló szerként, mellékelt vagy a csomagolóanyagra nyomtatott használati utasítással ellátott csomag formájában lehetnek.
A találmány szerinti vegyületek számára meghatározott alkalmas dózistartomány függ az alkalmazott konkrét vegyületttől és a beteg állapotától. Ezenkívül a dózistartományt befolyásolja - egyebek mellett - például az abszorpcióképesség, valamint a beadás gyakorisága és módja.
A találmány szerinti vegyületeket bármely beadási módra alkalmas kompozíciókká formálhatjuk. A formálás során a vegyületeket egységdózisformává, illetve olyan formává alakítjuk, amelyeket a humán beteg egyetlen dózisként be tudja adni magának. Előnyösen a kompozíciók orális, rectalis, helyi (topikális) , parenteralis, intravénás vagy intramuszkuláris beadásra alkalmasak. A készítményeket úgy is megtervezhetjük, hogy a hatóanyag felszabadulása lassú legyen, azaz a kompozíció időben elnyújtott hatást fejtsen ki.
A találmány szerinti kompozíciók például tabletták, kapszulák, ostyák, fiolák, porok, granulák, gyógycukorkák, helyreállítható porok, illetve folyékony készítmények, például oldatok vagy szuszpenziók, továbbá kúpok formájában lehetnek.
Például az orális beadásra alkalmas kompozíciók — egyebek mellett — a következő, szokásos vivőanyagokat tartalmazhatják: kötőanyagok, például cukorszirup, akácmézga, zselatin, szór-
- 2i - η· <· <>
bit, tragakantmézga vagy poli (vinil-pirrolidon) ; töltőanyagok, például laktóz, cukor, kukoricakeményítő, kalcium-foszfát, szorbit vagy glicin; tablettázó lubrikánsok, például magnézium-sztearát; szétesést elősegítő szerek, például keményítő, poli(vinil--pirrolidon), nátrium-keményítő-glikolát vagy mikrokristályos cellulóz; valamint gyógyszerészetileg elfogadható beállitószerek, például nátrium-lauril-szulfát.
A szilárd kompozíciókat hagyományos keverési, töltési, tablettázási stb. eljárások alkalmazásával állíthatjuk elő. A nagy mennyiségű töltőanyag alkalmazásával elkészített kompozíciók esetén a hatóanyag egyenletes eloszlatása érdekében a keverési műveleteket ismételten is végrehajthatjuk. Amennyiben a készítmény tabletta, por vagy gyógycukorka formájában van, felhasználhatunk bármely, a szilárd gyógyszerkészítmények formálása során alkalmazható hordozót, például magnézium-sztearátot, keményítőt, glükózt, laktózt, szacharózt, rizslisztet és krétát. A tablettákat a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatban jól ismert módszerek alkalmazásával bevonhatjuk; ilyen szempontból különösen előnyösek a bélben oldódó bevonatok. A kompozíciók lenyelhető kapszulák, például a hatóanyagot és kívánt esetben hordozót vagy egyéb vivőanyagokat tartalmazó zselatinkapszulák formájában is lehetnek.
Az orális beadásra szolgáló folyékony kompozíciók például emulziók, szirupok vagy elixírek lehetnek, illetve előállíthatok olyan száraz termékek formájában is, amelyekből a beadásra kész kompozíció vízzel vagy egyéb alkalmas vivóanyaggal állítható helyre közvetlenül a felhasználást megelőzően. A folyé- • · · · · * ·”·: í <· <· « ·♦« ·· · kony kompozíciók — egyebek mellett — például a következő, hagyományos adalékanyagokat tartalmazhatják: szuszpendálószerek, például szorbit, cukorszirup, metil-cellulóz, zselatin, (hidroxi-etil)-cellulóz, (karboxi-metil)-cellulóz, alumínium-sztearát-gél, hidrogénezett étkezési zsírok; emulgeálószerek, például lecitin, szorbitán-monooleát vagy akácmézga; vizes vagy nemvizes vivőanyagok, köztük étkezési olajok, például mandulaolaj, frakcionált kókuszdióolaj, olajos észterek, például glicerinészterek, vagy propilénglikol, etil-alkohol, glicerin, víz vagy fiziológiás nátrium-klorid-oldat; tartósítószerek, például metil- vagy propil-4-hidroxi-benzoát vagy szorbinsav; és kívánt esetben hagyományos ízesítőanyagok és színezőszerek.
A találmány szerinti vegyületeket beadhatjuk az orálistól eltérő úton is. A szokásos gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően a készítményeket előállíthatjuk például rectalis beadásra alkalmas kúpok formájában is. A kompozíciókat elkészíthetjük ezenkívül injektálható formákban is, például egy gyógyszerészetileg elfogadható folyadékkal, így steril, pirogénmentes vízzel vagy egy parenteralisan elfogadható olajjal vagy folyadékkeverékekkel alkotott vizes vagy nemvizes oldatként, szuszpenzióként vagy emulzióként. A folyadék bakteriosztatikus szereket, antioxidánsokat vagy egyéb tartósítószereket, puffereket vagy az oldatot a vérrel izotóniássá alakító oldott anyagokat, sűrítőszereket, szuszpendálószereket vagy egyéb, gyógyszerészetileg elfogadható adalékanyagokat is tartalmaz hat. Az ilyen készítményeket vagy egységdózisformában, például ampullákban, egyszer használatos injekciós eszközökben állít- 23 η· :::··.? ·>·.· juk elő, vagy pedig többszörös dózisformában, amilyen például egy olyan palack, amelyből részletenként vesszük ki a megfelelő adagot. Előállíthatunk olyan, szilárd formákat vagy koncentrátumokat is, amelyekből később állítjuk elő az injektálható formát.
A találmány szerinti vegyületeket inhalációval is beadhatjuk, például nasalis vagy orális úton. Az ilyen típusú beadást egy olyan spray-készítmény alkalmazásával végezhetjük el, amely egy találmány szerinti vegyületet és egy alkalmas hordozót, például egy szénhidrogén hajtógázt tartalmaz; a hordozóban a hatóanyag adott esetben szuszpendált formában van.
Az előnyös spray-készítmények a vegyület mikronizált részecskéit tartalmazzák egy felületaktív anyaggal, oldószerrel kombinálva; a szuszpendált részecskék kiülepedésének megakadályozása érdekében diszpergálószert is alkalmazhatunk. A vegyület részecskemérete előnyösen körülbelül 2 mikrométer és körülbelül 10 mikrométer közötti értékű.
A találmány szerinti vegyületek további beadási módjai közé tartozik a transzdermális bejuttatás, amelynek során egy bőrtapaszkészítményt alkalmazunk. Az egyik előnyös készítmény a találmány szerinti vegyületet egy, a bőrhöz tapadó, nyomásérzékeny ragasztóanyagban diszpergálva tartalmazza; a hatóanyag a ragasztószerből a bőrön keresztül diffundál a beteg szervezetébe. A perkután abszoprció konstans sebességének biztosítása érdekében a szakterületen ismert nyomásérzékeny ragasztóanyagokat, például természetes gumit vagy szilikongumit alkal mazhatunk.
Amint azt a fentiekben már említettük, a vegyület hatásos dózisa függ az alkalmazott konkrét vegyülettől, a beteg állapotától, valamint a beadás gyakoriságától és a beadási módtól. Egy egységdózis általában 20-1000 mg, előnyösen 30-500 mg, különösen előnyösen 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 vagy 500 mg hatóanyagot tartalmaz. A kompozíciót naponként egy vagy több alkalommal, például naponként két, három vagy négy alkalommal adhatjuk be, és a teljes napi dózis egy 70 kg testtömegű felnőtt ember esetén körülbelül 100 mg és körülbelül 3000 mg közötti értékű. Alternatív módon az egységdózis 2-20 mg hatóanyagot is tartalmazhat, és az ilyen egységdózisokat több alkalommal beadva érjük el a fentiekben megadott napi teljes dózist.
A konkrét NK3 antagonisták dózisai és készítményei körébe például a fentiekben hivatkozott szabadalmi dokumentumokban ismertetett dózisok és készítmények tartoznak.
A találmány szerinti eljárással végzett beadás esetén semmilyen el nem fogadható toxikus effektus nem várható a találmány szerinti vegyületek alkalmazásakor.
A találmány szerinti vegyületeknek mint NK3 ligandoknak az aktivitását annak alapján határozzuk meg, hogy milyen mértékben képesek gátolni a radioizotóposan jelzett NK3 ligandoknak 125 7 3 {[ I]-[Me-Phe ]-NKB vagy [ H]-Senktide] a tengerimalac és humán NK3 receptorokhoz történő kötődését [Renzetti et al., Neuropeptide, 18, 104-114 (1991); Buell et al., FEBS, 229 (1), 90-95 (1992); Chung et al., Biochem. Biophys. Rés. Commun., 198 (3), 967-972 (1994)].
Az alkalmazott kötési vizsgálatok lehetővé teszik, hogy meghatározzuk az egyedi vegyület IC5Q értékét, azaz a vegyület azon koncentrációjának az értékét, amely ahhoz szükséges, hogy 12 5 7 5 egyensúlyi állapotban a [ I]-[Me-Phe ]-NKB-nek vagy a [ H] -Senktide-nek az NK3 receptorhoz történő kötődése 50 %-kal csökkenj en.
A kötési vizsgálatok során az IC50 értékeket minden egyes tesztelt vegyület esetén 2-5 külön-külön, duplikátumban vagy triplikátumban végzett kísérlet eredményének átlagaként nyertük. A leghatásosabb találmány szerinti vegyületek 0,1 nM és 1000 nM közötti IC50 értékeket mutatnak. A találmány szerinti vegyületek NK3 antagonists aktivitását annak alapján határoztuk meg, hogy a vegyületek milyen mértékben képesek gátolni a tengerimalac ileum [Maggi et al., Br. J. Pharmacol., 101, 996-1000 (1990)] és az izolált nyúl iris sphincter izom [Hall et al., Eur. J. Pharmacol., 19 9, 9-14 (1991)] senktide-indukált kontrakcióját, illetve a humán NK3 receptorok által médiáit kalciumion-mobilizációt [Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 269, 96519658 (1994)]. Az in vitro tengerimalac és a nyúl funkciós vizsgálatok során minden egyes tesztelt vegyület esetén 3-8 külön végzett kísérletből nyert átlagos KB értéket nyertünk, ahol KB az egyedi vegyület azon koncentrációját jelenti, amely ahhoz kell, hogy a senktide koncentráció-válaszreakció görbéjében kétszeres jobb oldali irányú eltolódást nyerjünk. A humán receptor funkciós vizsgálat lehetővé teszi az egyedi vegyület azon koncentrációjának a meghatározását, amely ahhoz szükséges, hogy az agonista NKB által indukált kalciumion: t—.··. - 2 6 - Μ·::; ν- * mobilizáció 50 %-kal csökkenjen (IC5q). Ebben a vizsgálatban a találmány szerinti vegyületek antagonistákként viselkednek.
A találmány szerinti vegyületeknek a betegségek kezelésében várható terápiás hatékonyságát rágcsáló betegségmodellek alkalmazásával becsülhetjük meg.
A találmányt — korlátozó jelleg nélkül — a következő adatokkal illusztráljuk.
ÁBRÁK
Az alábbiakban röviden ismertetjük a mellékelt ábrákat.
Az 1. ábra a fokozódó excitációs reflexnek az (1) vegyülettel történő gátlását mutatja be.
A 2. ábra azt mutatja be, hogy normál, nem szenzitizált állatokban az (1) vegyületnek nincs szignifikáns hatása a vékonybél tranzitra.
A 3. ábra azt mutatja be, hogy egy tojásalbuminnal szenzitizált modellben az (1) vegyület milyen hatást gyakorol a vékonybél tranzitra.
A 4. ábra az (1) vegyületnek a patkány colorectalis szenzitivitásra és tónusra gyakorolt hatását mutatja be.
KÍSÉRLETI EREDMÉNYEK
AZ (1) VEGYÜLET NEM BEFOLYÁSOLJA A NORMÁL GASTROINTESTINAL!S MOTILITÁST
A fenolvörös módszerrel meghatározva az (1) vegyület 5, 15 és 50 mg/kg orális dózisa a patkány gyomorürítésre nem fejtett ki jellegzetes vagy statisztikailag szignifikáns hatást. A vizsgálatban alkalmazott nagy dózisok hasonlóak azokhoz a dózisokhoz, amelyek intestinalis antinociceptiv aktivitást fejtenek ki (lásd alább) és összhangban áll az (1) vegyületnek a patkány NK3 receptor iránt mutatott — a humán és tengerimalac NK3 receptor iránti nagyobb affinitáshoz képest — csekély affinitásával. Ezzel szemben az orálisan 20 mg/kg dózisban beadott összehasonlító standard, a morfin-szulfát jelentős és statisztikailag szignifikáns mértékben csökkenti a gyomor kiürülését (lásd: 1. táblázat). Ez az előre várható hatás a tesztrendszer alkalmazhatóságát igazolja.
1. táblázat
A gyomorkiürülés mértéke patkányokban az (1) vegyület, a morfin-szulfát, a fenolvörös és a vivőanyag beadása után
CSOPORT ORÁLIS KEZELÉS DÓZIS (mg/kg) GYOMORKIÜRÜLÉ S (%)
1. csak fenolvörös - 0,0
2. vivőanyag - 60,6
3. (1) vegyület 5 55,2
4. (1) vegyület 15 50,7
5. (1) vegyület 50 62,4
6. morfin-szulfát 20 30,8**
a vivőanyaggal kezelt csoporttól való eltérés szignifikanciája: **p < 0,01
Ά szénpor teszttel végzett meghatározás szerint az (1) vegyület orálisan beadott 5, 15 és 50 mg/kg dózis patkányokban a gastrointestinalis motilitásra sem gyakorol jelentős vagy statisztikailag szignifikáns hatást. A szénpor által megtett távolság az (1) vegyülettel kezelt csoportban valamennyi dózisnál ahhoz hasonló volt, mint amekkora távolságot a vivőanyaggal kezelt csoport esetén mértünk. Ezzel szemben a vivőanyaggal kezelt csoporttal összehasonlítva a morfin-szulfát 10 mg/kg orális dózisa jelentős és statisztikailag szignifikáns mértékben csökkenti a gastrointestinalis motilitást (lásd: 2. táblázat). Ez az előre várható hatás a tesztrendszer alkalmazhatóságát igazolja.
2. táblázat
Az (1) vegyületnek, a morfin-szulfátnak és a vivőanyagnak a gastrointestinalis motilitásra gyakorolt, a szénpor teszttel meghatározott hatása
CSOPORT ORÁLIS KEZELÉS DÓZIS (mg/kg) A SZÉNPOR ÁLTAL MEGTETT TÁVOLSÁG A TELJES BÉLHOSSZ %-ÁBAN ± SD A VIVŐANYAGGAL KEZELT CSOPORTHOZ VISZONYÍTOTT VÁLTOZÁS %
1. vivőanyag - 53,0 ± 7,6 -
2 . (1) vegyület 5 46,9 ± 5,3 -11, 5
3. (1) vegyület 15 52,1 ± 7,1 -1,7
4 . (1) vegyület 50 50,4 ± 8,6 -4,9
5. morfinszulfát 10 37,4 ± 12,4 -29,4
SD = standard deviáció a vivőanyaggal kezelt csoporttól való eltérés szignifikanciája: ★★p < 0,01
A LASSÚ EPSP-NEK AZ (1) VEGYÜLET ÁLTAL TÖRTÉNŐ GÁTLÁSA TENGERIMALAC ENTERICUS NEURONOKBÁN
Az (1) vegyületnek a lassú EPSP-re (slow excitatory postsynaptic potential) gyakorolt hatásainak a meghatározásához az (1) vegyülettel négy neuront analizáltunk. A lassú EPSP-t egy, a ganglionhoz csatlakozó kerületi internodalis szalagon alkalmazott 1 másodperces nagy frekvenciájú (20 Hz) elektromos stimulációval váltottuk ki. Egy lassú EPSP alapértéket kaptunk, majd miután ez visszafejlődött, 0,1 μΜ koncentrációjú (1) vegyületet áramoltattunk át a preparátumon. Folyamatosan végeztük az átáramoltatást, és különböző intervallumokban teszteltük a lassú EPSP-t. Miután a hatóanyag legalább 30 percen keresztül cirkulált, az alapértékhez képest 50 %-nál nagyobb mértékben csökkent a depolarizáció csúcs amplitúdója mind a négy neuronban. Az egyik neuronban 100 %-os blokád volt, és ez a neuron stimuláció hatására további IPSP-t (inhibitory postsynaptic potential) mutatott. A másik három neuron a depolarizáció amplitúdója alapján 60-80 %-os blokádot mutatott. A neuronok közül kettő biocitinnel töltőtödd fel, valamint sztreptavidinnel és Texas Red-del reagálva a fluoreszcens mikroszkóp alatt II. típusú Dogiel morfológiát mutatott.
A FESZÍTÉS-INDUKÁLT REFLEX AKTIVITÁSNAK AZ (1) VEGYÜLET ÁLTAL TÖRTÉNŐ GÁTLÁSA TENGERIMALAC IZOLÁLT VASTAGBÉLBEN
A reflex vizsgálatokhoz 5-7 cm hosszúságú vastagbelet melegített, oxigénéit fiziológiás telített, vizes nátrium-klorid-oldatban szuszpendáltunk, majd egy 8 mm-es fémrudat vezettünk be az üregbe, amely fémrudat egy, a bélfalon keresztülvezetett fonallal egy olyan csigarendszerhez kapcsoltunk, amely lehetővé tette a rúd különböző súlyokkal történő húzását és a bél feszítését (nyújtását). A nyújtó rúd egyik végétől 5 mm-re lévő kis dróthurkok útján erőátalakítókat csatlakoztattunk a
vastagbélfalhoz. A 6, 12 vagy 20 grammos súlyokkal végzett vastagbél!alnyújtás ritmikus kontrakciókat váltott ki a nyújtáshoz viszonyított orális oldalon és csekély relaxációt okozott az analis oldalon. A 12 és a 20 grammos súlyok alkalmazása hasonló jellegű aktivitást indukált, és bár a nyújtás analis oldalán fellépő csekély relaxáció jobban látható volt, az orális excitativ válaszreakció nem különbözött a 6 grammos súly hatásaitól. A 30-45 percen keresztül alkalmazott 250 nM (1) vegyület nagyjából nyújtásfüggő módon csökkentette a nyújtás hatásait, ahol a nyújtás nagyobb értékeinél a hatások is nagyobbak voltak (lásd az alábbi ábrát). Ezek az adatok arra utalnak, hogy az (1) vegyület az NK3 receptor antagonizálásával csökkenti a nyújtás által kiváltott növekvő és csökkenő reflexeket. Mivel az (1) vegyületnek az entericus reflexekre gyakorolt hatásai a nagyobb nyújtó súlyoknál kifejezetebbek voltak, az NK3 receptorok — és ily módon az ΙΡΑΝ aktivitás lassú EPSP komponense — nagyobb szerepet játszhatnak az intenzív és esetleg patológiás stimulusok alkalmazásával kiváltott reflexekben .
Az adatok az 1. ábrán láthatók. Az 1. ábra a görbe alatti területek mérésével a növekvő excitaciós reflexnek a 6, 12 vagy 20 grammos nyújtással kiváltott változásait mutatja be (1) vegyület nélkül, (1) vegyület jelenlétében és kimosás után.
A TOJÁSALBIMUN SZENZITIZÁLT VÉKONYBÉL INTESTINALIS TRANZIT NÖVEKEDÉSÉNEK AZ (1) VEGYÜLET ÁLTAL TÖRTÉNŐ GÁTLÁSA PATKÁNYBAN Összefoglalás és következtetések
Először kimutattuk, hogy az NK3 receptornak a 15 mg/kg p.o. (1) vegyülettel történő antagonizálása gátolja a patkány vékonybél tranzit időnek a tojásalbimun provokációval kiváltott növekedését. Ezek az adatok azt bizonyítják, hogy az NK3 receptor inkább az intestinalis funkció patológiás (és kevésbé a fiziológiás) változásaiban játszik szerepet.
Célok
A tojásalbimunra történő szenzitizálással indukált fokozott patkány vékonybél tranzitot a korábbiakban annak a bizonyítására használták fel, hogy az 5-HT3 receptor antagonista aloszetron (alosteron) alkalmas a megzavart intestinalis tranzit normalizálására [Clayton, N. M., Sargent, R., Butler, A., Gale, J., Maxwell, Μ. P. , Hunt, A. A., Barrett, V. J. , Cambridge, D. , Bounta, C., and Humphrey, P. P., The pharmacological properties of the novel selective 5-HT3 receptor antagonist, alosetron, and its effects on normal and perturbed small intestinal transit in the fasted rat, Meurogastroenterology and Motility, 11 (3), 207-217 (1999)]. Az aloszetronnal nyert szignifikáns adatok, valamint a bélben történő hasonló kihívások és az NK3 receptor közötti potenciális kölcsönhatás [Gay, J., Fioramonti, J. , Garcia-Viliar, R. , Edmonds-Alt, X., Bueno., L., Gut, 44, 497-503 (1999)] alapján ebben a modellben is megvizsgáltuk az (1) vegyület hatásait.
- 33 - : : •J··::
• ··· ·· ·“
Eredmények
Normál, nem szenzitiziált állatokban az (1) vegyület 15 mg/kg p.o. dózisa nem befolyásolta szignifikáns mértékben a vékonybél tranzitot (lásd: 2. ábra). Azonban a tojásalbumin szenzitizált modellben az (1) vegyület 15 mg/kg p.o. dózissal végzett előzetes kezelés nagymértékben gátolta a tojásalbimun szenzitizálás utáni megnövekedett tranzitot (lásd: 3. ábra). Diszkusszió
Az (1) vegyülettel kapcsolatban az adatok elsődlegesen azt bizonyítják, hogy míg az intestinalis motilitás normál működésében az NK3 receptor nem vesz részt, addig a megzavart motilitás közvetítésében az NK3 receptor szignifikáns szerepet játszik. Ezenkívül ezeknek az adatoknak és ennek a modellnek az alkalmazása alapján arra is lehetőség nyílik, hogy összefüggést találjunk az in vitro nyert adatok (az NK3 receptoroknak az ΙΡΑΝ lassú EPSP aktivitásban játszott szerepének a bizonyítása; az NK3 receptor aktívádénak. a humán izolált vastagbélben a nem-kolinerg excitációs idegi aktivitást gátló képességének a bizonyítása) és az in vivo intestinalis patológia között.
AZ INTESTINALIS FÁJDALOMÉRZÉSNEK AZ (1) VEGYÜLET ÁLTAL TÖRTÉNŐ GÁTLÁSA
Eszméletüknél lévő patkányokban az (1) vegyület 50 mg/kg p.o. dózisa — a colorectalis tónus befolyásolása nélkül — szignifikáns antinociceptiv hatást fejtett ki a colorectalis terület 30, 40 és 60 mmHg disztenzió nyomással végzett tágítá34 : :*J·· • · · · ·· sának az ideje alatt. Az (1) vegyület 30 mg/kg p.o. dózisa hasonló hatást fejtett ki, azonban a hatások csak a legnagyobb disztenziós nyomásnál voltak statisztikailag szignifikánsak. Az (1) vegyület legkisebb tesztelt dózisának (10 mg/kg, p.o.) nem volt antinociceptiv hatása.
Ezek az adatok azt jelzik, hogy az NK3 receptor szelektiv antagonizálása csökkentheti az ártalmas disztenzióval szembeni intestinalis szenzitivitást.

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás megváltozott bélműködéssel és/vagy visceralis fájdalommal jellemzett állapotok emberekben vagy nem-humán emlősökben történő kezelésére és/vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy egy NK3 receptor antagonista hatásos, nem toxikus és gyógyászatilag elfogadható mennyiségét adjuk be, ahol a megváltozott bélműködéssel és/vagy visceralis fájdalommal jellemzett állapot a következő állapotok valamelyike: irritábilis bél szindróma állapotok, funkcionális abdominalis puffadás, funkcionális constipatio, funkcionális diarrhoea, egyéb bélbetegségek és funkcionális abdominalis fájdalom.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárás megváltozott bélműködéssel jellemzett állapotok kezelésére és/vagy megelőzésére irányul.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az irritábilis bél szindróma állapot diarrhoea-predomináns irritábilis bél szindróma.
  4. 4. Eljárás megváltozott bélműködéssel és/vagy visceralis fájdalommal jellemzett állapotok emberekben vagy nem-humán emlősökben történő kezelésére és/vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű vegyület
    (I) , «·*· ·· ···· <·
    3 6 - :
    • ··* *· — amelynek képletében
    Ar jelentése adott esetben szubsztituált fenil-, naftil- vagy 5-7 szénatomos cikloalkadienilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált, monociklusos vagy kondenzált gyűrűs, aromás jellegű, 5-12 gyűrűatomot és a gyűrűben vagy a gyűrűkben legfeljebb négy, a kén-, oxigén- és nitrogénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport;
    R jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-7 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, adott esetben szubsztituált fenil- vagy fenil-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, adott esetben szubsztituált öttagú, legfeljebb négy, az oxigénés nitrogénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó heteroaromás csoport, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, 1-6 szénatomos amino-alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-alkil-csoport, di(l-6 szénatomos alkil)-amino-alkil-csoport, 1-6 szénatomos acil-amino-alkil-csoport,
    1-6 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, karboxicsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, karbamoilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-karbonil-csoport, di(l-6 szénatomos alkil ) -amino-karbonil-csoport, 1-6 szénatomos halogén-alkil-csoport, vagy egy, az Ar csoportra ciklizált -(CH2)p- általános képletű csoport, amelyben p értéke 2 vagy 3;
    R1 és R2 jelentése azonosan vagy egymástól különbözően, egymás tói függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy együtt egy -(CH2)n_ általános képletű csoportot képez, amelyben n értéke 3, 4 vagy 5; vagy
    R1 és R együtt egy -(CH2)q- általános képletű csoportot képez, amelyben q értéke 2, 3, 4 vagy 5;
    R3 és R4 jelentése azonosan vagy egymástól különbözően, egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkenilcsoport, arilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, hidroxicsoport, halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, karboxicsoport, karboxamidocsoport, szulfonamidocsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, trifluor-metil-csoport, acil-oxi-csoport, ftálimidocsoport, aminocsoport, mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil)-amino-csoport, -O(CH2)r-NT2 általános képletű csoport, amelyben r értéke 2, 3 vagy 4, és
    T jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy a szomszédos nitrogénatommal együtt egy
    V, Vi
    Ϊ J vagy ϊ I Π
    V^(CH^ V^(CH^ általános képletű csoportot képez, amelyben V és Vi jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy oxigénatom, és u értéke Ο, 1 vagy 2;
    -O(CH2)s~OW2 általános képletű csoport, amelyben s értéke 2, 3 vagy 4, és
    W jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    hidroxi-alkil-csoport, amino-alkil-csoport, mono- vagy dialkil-amino-alkil-csoport, acil-amino-csoport, alkil-szulfonil-amino-csoport, amino-acil-amino-csoport, monovagy dialkil-amino-acil-amino-csoport; és egyidejűleg legfeljebb négy R3 szubsztituens lehet jelen a kinolinmagon; vagy
    R4 az aromás R5 csoportra ciklizálva egy -(CH2)t- általános képletű csoportot képez, amelyben t értéke 1, 2 vagy 3;
    R5 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-7 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, vagy adott esetben szubsztituált, monociklusos vagy kondenzált gyűrűs, aromás jellegű, 5-12 gyűrűatomot és a gyűrűben vagy a gyűrűkben legfeljebb négy, a kén-, oxigén- és nitrogénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport;
    X jelentése oxigén—, kénatom vagy =N—C=N képletű csoport — vagy gyógyászatilag elfogadható szolvátja vagy gyógyászatilag elfogadható sója nem toxikus és gyógyászatilag elfogadható mennyiségét adjuk be.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárás megváltozott bélműködéssel jellemzett ál lapotok kezelésére és/vagy megelőzésére irányul.
  6. 6. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az irritábilis bél szindróma állapot diarrhoea-predomináns irritábilis bél szindróma.
  7. 7. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyület (S) -(-)-N- (a-etil-benzil)-2-fenil-3-hidroxi-4-kinolinkarboxamid [(1) vegyület].
  8. 8. Eljárás megváltozott bélműködéssel és/vagy visceralis fájdalommal jellemzett állapotok emberekben vagy nem-humán emlősökben történő kezelésére és/vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy egy, a következőkben felsoroltak közül kiválasztott NK3 receptor antagonista hatásos, nem toxikus és gyógyászatilag elfogadható mennyiségét adjuk be: { [ (diklór-fenil)-(trimetoxi-benzoil)-morfolinil]-etil}-spiro[benzo(c)tiofén-piperidin]-oxid, R113281, N10A, N5A1, SR-142801, SSR-
    -146977, Cam-2425 és MDL-105212, valamint — ahol lehetséges — gyógyászatilag elfogadható származékaik.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárás megváltozott bélműködéssel jellemzett állapotok kezelésére és/vagy megelőzésére irányul.
  10. 10. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az irritábilis bél szindróma állapot diarrhoea-predomináns irritábilis bél szindróma.
    A meghatalmazott: Á-b..
    C' c/ <71 ΐ <7
HU0400966A 2001-05-18 2002-05-17 NK3 receptor antagonisták alkalmazása megváltozott bélműködéssel és/vagy visceralis fájdalommal jellemzett állapotok kezelésére és/vagy megelőzésére HUP0400966A2 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0112208A GB0112208D0 (en) 2001-05-18 2001-05-18 New use
GB0129268A GB0129268D0 (en) 2001-12-06 2001-12-06 Novel use
PCT/US2002/015911 WO2002094187A2 (en) 2001-05-18 2002-05-17 Novel use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUP0400966A2 true HUP0400966A2 (hu) 2004-08-30

Family

ID=26246093

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0400966A HUP0400966A2 (hu) 2001-05-18 2002-05-17 NK3 receptor antagonisták alkalmazása megváltozott bélműködéssel és/vagy visceralis fájdalommal jellemzett állapotok kezelésére és/vagy megelőzésére

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP1387687A4 (hu)
JP (1) JP2004534761A (hu)
KR (1) KR20040016865A (hu)
CN (1) CN1269483C (hu)
AR (1) AR045879A1 (hu)
AU (1) AU2002303811B2 (hu)
BR (1) BR0209662A (hu)
CA (1) CA2447063A1 (hu)
CZ (1) CZ20033115A3 (hu)
HU (1) HUP0400966A2 (hu)
IL (1) IL158701A0 (hu)
MX (1) MXPA03010509A (hu)
MY (1) MY134211A (hu)
NO (1) NO20035121L (hu)
NZ (1) NZ529462A (hu)
PE (1) PE20021067A1 (hu)
PL (1) PL367308A1 (hu)
TW (1) TWI243678B (hu)
WO (1) WO2002094187A2 (hu)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
EP1594517B1 (en) 2003-01-28 2007-06-20 Microbia, Inc. Compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
TW200602055A (en) * 2004-03-30 2006-01-16 Smithkline Beecham Corp Spray dried pharmaceutical compositions
WO2005100997A2 (en) * 2004-04-16 2005-10-27 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with tachykinin receptor 3 (tacr3)
TW200803854A (en) * 2005-09-30 2008-01-16 Smithkline Beecham Corp Pharmaceutical compositions
TW201018662A (en) 2005-12-12 2010-05-16 Astrazeneca Ab Alkylsulphonamide quinolines
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2998314B1 (en) 2007-06-04 2020-01-22 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2009149279A2 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
WO2018129556A1 (en) 2017-01-09 2018-07-12 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
DK2384318T3 (en) 2008-12-31 2018-02-19 Ardelyx Inc RELATIONS AND PROCEDURES FOR INHIBITING NHE-MEDIATED ANTI-PORTION FOR TREATING DISEASES ASSOCIATED WITH FLUID RETENTION OR SALT LOADING AND DISEASE DISEASES
KR200452372Y1 (ko) * 2010-05-14 2011-02-22 서일수 건설용 리프트의 통신선 지지장치
KR101034774B1 (ko) * 2010-07-30 2011-05-17 (주)챔피온코리아 와이어로프를 이용한 리프트 장치
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US10376481B2 (en) 2012-08-21 2019-08-13 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting NHE-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
RU2015107019A (ru) 2012-08-21 2016-10-10 Эрделикс Инк. Соединения и способы для ингибирования nhe-опосредованного антипорта в лечении расстройств, ассоциированных с задержкой жидкости или солевой перегрузкой и заболеваний желудочно-кишечного тракта
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP3988120A1 (en) 2013-04-12 2022-04-27 Ardelyx, Inc. Nhe3-binding compounds and methods for inhibiting phosphate transport
BR112015026519A2 (pt) 2013-04-19 2017-07-25 Astrazeneca Ab composto antagonista do receptor nk3 (nk3ra) para uso em um método destinado ao tratamento de síndrome do ovário policístico (sop)
CN113388007A (zh) 2013-06-05 2021-09-14 博士医疗爱尔兰有限公司 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法
AU2018205400B2 (en) 2017-01-09 2022-07-14 Ardelyx, Inc. Compounds useful for treating gastrointestinal tract disorders
WO2018129557A1 (en) 2017-01-09 2018-07-12 Ardelyx, Inc. Inhibitors of nhe-mediated antiport

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2719311B1 (fr) * 1994-03-18 1998-06-26 Sanofi Sa Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
US5434158A (en) * 1994-04-26 1995-07-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin-3 antagonists
AR004735A1 (es) * 1995-11-24 1999-03-10 Smithkline Beecham Spa Quinoleina 4-amido sustituida, un procedimiento para su preparacion, una composicion farmaceutica que los contiene y el uso de los mismos para lapreparacion de un medicamento.
PL336942A1 (en) * 1997-05-23 2000-07-17 Smithkline Beecham Spa Derivatives of quinoline-4-carboxamide as antagonists of nk-2 and nk-3 receptor
BR9915475A (pt) * 1998-11-20 2001-12-18 Smithkline Beecham Spa Derivados da quinolina-4-carboxamida comoantagonistas dos receptores de nk-3 e nk-2

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20033115A3 (cs) 2004-09-15
NO20035121D0 (no) 2003-11-17
TWI243678B (en) 2005-11-21
WO2002094187A2 (en) 2002-11-28
AR045879A1 (es) 2005-11-16
MY134211A (en) 2007-11-30
CA2447063A1 (en) 2002-11-28
CN1509175A (zh) 2004-06-30
NO20035121L (no) 2003-11-17
EP1387687A2 (en) 2004-02-11
PE20021067A1 (es) 2003-02-02
NZ529462A (en) 2005-07-29
AU2002303811B2 (en) 2005-07-07
BR0209662A (pt) 2004-04-20
MXPA03010509A (es) 2004-03-02
PL367308A1 (en) 2005-02-21
CN1269483C (zh) 2006-08-16
IL158701A0 (en) 2004-05-12
JP2004534761A (ja) 2004-11-18
WO2002094187A3 (en) 2003-05-30
KR20040016865A (ko) 2004-02-25
EP1387687A4 (en) 2006-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUP0400966A2 (hu) NK3 receptor antagonisták alkalmazása megváltozott bélműködéssel és/vagy visceralis fájdalommal jellemzett állapotok kezelésére és/vagy megelőzésére
AU2002303811A1 (en) Novel use
HUP0302476A2 (hu) Acetilkolinészteráz inhibitorok és GABAA inverz agonisták együttes alkalmazása értelmi rendellenességek kezelésére és gyógyszerkészítmények előállítására
TWI629984B (zh) σ配體在與間質性膀胱炎／膀胱疼痛綜合徵（ＩＣ／ＢＰＳ）相關的疼痛的預防和治療中的應用
JP2013532709A (ja) オピオイド誘発性痛覚過敏におけるシグマリガンドの使用
EA020987B1 (ru) Ассоциация между 4-{3-[цис-гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1h)-ил]пропокси}бензамидом и ингибитором ацетилхолинэстеразы и фармацевтические композиции, которые ее содержат
TWI457123B (zh) ４－｛３－［順式－六氫環戊并［ｃ］吡咯－２（１ｈ）－基］丙氧基｝苯甲醯胺與ｎｍｄａ受體拮抗劑之新結合及包含彼等之醫藥組合物
JPH05132430A (ja) 薬物従属症及び禁断症状の治療に関するグリシン／ｎｍｄａレセプターリガンドの用法
JP2023515429A (ja) 多発性硬化症患者の亜集団の処置のためのマシチニブ
US20040152727A1 (en) Novel use
ZA200308415B (en) Novel use.
US6090829A (en) Method for treating excessive aggression
CN1466587A (zh) 含有2-芳基-8-氧代二氢嘌呤衍生物作为活性成分的痴呆症治疗剂
WO2018159716A1 (ja) アルコール使用障害の治療薬
JPH10500427A (ja) アレルギー性結膜炎を治療するための２−（４−（アゾリルブチル）−ピペラジニル−メチル）−ベンズイミダゾール誘導体の使用
CA2261676A1 (en) Method for treating excessive aggression
WO1998050037A1 (fr) Anxiolytiques
Paul Comparison of Tramadol and Pethidine for Control of Shivering in Regional Anaesthesia
JP2010524903A (ja) 頭蓋外傷の治療のための４−シクロプロピルメトキシ−ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジン−４−イル）−５−（メトキシ）ピリジン−２−カルボキサミドの使用
WO2009054929A1 (en) Cannabinoid-1 receptor modulators useful for the treatment of alzheimer&#39;s disease
NZ604084B2 (en) New combination between 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1h)-yl]propoxy}benzamide and an nmda receptor antagonist, and pharmaceutical compositions containing it
WO2018197638A1 (en) Novel use of (5r)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-methylpropanoyl}(methyl)amino]-4-(4-fluoro-2-methylphenyl)-2-pyridinyl]-2-methyl-d-prolinamide

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees