HUP0303352A2 - Javított eljárás gabapentin intermedier előállítására - Google Patents
Javított eljárás gabapentin intermedier előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0303352A2 HUP0303352A2 HU0303352A HUP0303352A HUP0303352A2 HU P0303352 A2 HUP0303352 A2 HU P0303352A2 HU 0303352 A HU0303352 A HU 0303352A HU P0303352 A HUP0303352 A HU P0303352A HU P0303352 A2 HUP0303352 A2 HU P0303352A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- reaction
- ketone
- ethyl cyanoacetate
- cyclohexanone
- ammonium hydroxide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/86—Oxygen atoms
- C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
A találmány tárgya új eljárás a,a',diciano-b,b-pentametilén-glutárimid; egy gabapentin intermedier előállítására. Az eljárás soránegy ketont, pl. ciklohexanont reagáltatnak etil-ciano-acetáttalammónium-hidroxid jelenlétében. Ó
Description
Közzététel
JAVÍTOTT ELJÁRÁS GABAPENTIN INTERMEDIER ELŐÁLLÍTÁSÁRA
A találmány alkalmazási területe
Jelen találmány a gabapentin gyártásnál intermedierként felhasznált vegyületre, valamint a annak előállítási eljárásra vonatkozik. Pontosabban jelen találmány az a,a’,diciano-p,p-pentametilén-glutárimidre, és az a,a’,diciano-p,P-pentametilénglutárimid előállítási eljárására vonatkozik.
A találmány háttere
A gabapentinek, az l-(amino-metil)-l-ciklohexán-ecetsav, a (II) képlet szerinti szerkezeti képlete van:
NH2
COOH (II)
A gabapentint agyi betegségek kezelésére használják, mint pl. epilepszia, eszméletvesztéssel járó rohamok, hypokinesis és koponya sérülések esetében. A Satzinger et al. által nyilvánosságra hozott 4,024,175 sz. amerikai szabadalom szerint, amelyet referenciaként építettünk be, a (II) képletű gabapentin hypothermiát, és esetenként narkózist segítő, ill. szedatív tulajdonságokat, valamint állatoknál kardizol-görcs elleni védőhatást mutat. A gabapentin a Warner Lambert által forgalomba hozott Neurontin aktív hatóanyaga, amelyet a Food and Drug Administration antiepileptikumként, agyvérzés elleni szerként, ill. görcsoldó szerként hagyott jóvá. Szükségessé vált ezért tiszta és stabil gabapentint előállítani.
A gabapentin egyik előállítási eljárása szerint az a,a’,diciano-P,P-pentametilénglutárimid intermediert ((I) képlet)
a Guareschi reakcióval, a következő módon állítjuk elő. Ciklohexanont és etil-cianoacetátot vízmentes közegben, etanolban oldott ammónia gáz jelenlétében reagáltatnak. A reakció az alábbiak szerint megy végbe:
A Guareschi reakció nem hatékony, mivel a reakció teljes lejátszódásához legalább 48 órára van szükség, de tipikusan a reakció befejezésére 48-168 órára van szükség. Továbbá a jelenlegi környezetvédelmi előírások között nagyüzemi méretben az etanolos ammóniagáz előállítása nehezen kivitelezhető.
A találmány összefoglalása
Jelen találmány az a,a’,diciano-3,3-pentametilén-glutárimid (1. képlet) előállítási eljárására vonatkozik amely szerint, ciklohexanont és etil-ciano-acetátot ammóniumhidroxid jelenlétében reagáltatunk. Jelen találmány szerinti eljárást gyakorlatilag kevesebb, mint 24 órán belül meg lehet valósítani. Jelen találmány szerint a reakció vizes környezetben is lefolytatható, és legalább egy oldószert is lehet alkalmazni. Az oldószer lehet metanol, etanol, vagy bármely hasonló olyan oldószer, amelynek nincs káros hatása a reakcióra. A legfontosabb az, hogy a jelen találmány szerinti reakciót nem szükséges vízmentes környezetben végrehajtani.
Részletes leírás
Azt találtuk, hogy a korábbi szakirodalmi ismeretekkel ellentétben a Guareschi reakciót víz jelenlétében is meg lehet valósítani. Az ammónia gázt tehát pl. az ammónium-hidroxid vizes oldatával is lehet helyettesíteni az a,a’,diciano-P,3pentametilén-glutárimid reakciójánál. Az ilyen vizes oldatok kezelése lényegesen könnyebb, mivel ezek segítségével számos olyan környezetvédelmi előírást hagyhatunk Agyaimén kívül, amelyek az etanolos ammóniagáz kezelése esetén felvetődnének.
A találmány egyik kiviteli formája szerint tehát ammónium-hidroxid jelenlétében egy ketont etil-ciano-acetáttal kondenzáltatunk. A találmány egy másik kiviteli formája szerint a keton a ciklohexanon.
Jelen találmány szerinti reakció 36 és 48 óra közötti időnél rövidebb idő alatt fejeződik be. A találmány egyik kiviteli formája szerint a reakció gyakorlatilag 24 és 36 óra között befejeződik. Jelen találmány egyik előnyös kiviteli formája szerint a reakció gyakorlatilag 24 óránál kevesebb idő alatt befejeződik.
Jelen találmány egyik kiviteli formája szerint az etil-ciano-acetát : keton mólaránya 1:0,5 és 4:2 közötti tartományban van. Jelen találmány egyik előnyös kiviteli formája szerint az etil-ciano-acetát: keton mólaránya 2:1.
A Guareschi reakcióban használt szerves oldószer lehet az alkohol, vagy más poláros oldószer. Egy előnyös kiviteli mód szerint a lehetséges oldószerek a metanol és az etanol. Továbbá a a Guareschi reakcióban cianoecetsav észtereivel, pl. a metil-cianoacetáttal helyettesíteni lehet az etil-ciano-acetátot.
Jelen találmány kiviteli formáit a következő példában tovább tárgyaljuk.
1. példa
Egy háromnyakú gömblombikba, amely reflux kondenzátorral, hőmérővel és keverő vei van ellátva, 264,4 g etil-ciano-acetátot és 312 g metanolt adunk. Kevertetés közben az oldatot 8 °C-ra hűtjük. 8°C-on két gramm ammónium-acetátot és 76,4 g ill. 1 ekvivalens mennyiségű ciklohexanont adunk be a 3 ekvivalens etil-ciano-acetáttal szemben. 1 óra alatt 60 g, 25£%-os ammónium-hidroxid oldatot adagolunk be. Az ammónium-hidroxid adagolása alatt a hőmérsékletet 8 és 11 °C között tartjuk. Az oldatot további másfél órán keresztül 8-11 °C-on tartjuk. A hűtést leállítjuk, majd a reakcióelegy hőmérsékletét hagyjuk, hogy 45 perc alatt 25 °C-ra megemelkedjen. A szuszpenziót 20 órán keresztül 25°C-on tartjuk. 20 óra után a szuszpenziót enyhén felmelegítjük, majd 50 %-os kénsavat adunk be mindaddig, amíg a pH 2 értéket el nem éri. A savanyítás alatt a hőmérsékletet 50-55°C tartományban tartjuk. A reakcióelegyet 12 °C-ra lehűtjük. 12 °Con a szuszpenziót másfél órán keresztül kevertetjük, majd leszűrjük. A szűröpogácsát etanol:víz Osúlyi^ 1:1 tömegarány) elegyével mossuk. Az anyagot ezután vízzel mossuk.
Szárítást követően 163 g a,a’,diciano-P,P-pentametilén-glutárimidet ((I) képlet) kapunk, amelynek a hatóanyagtartalma 94 %, és a tisztasága 99,9 %. Ez 85 % hozamot jelent.
Claims (23)
- Szabadalmi igénypontok1 .) Eljárás az (I) képletű vegyület előállítására,amely egy ketonnak etil-ciano-acetáttal való reakcióját tartalmazza ammóniumhidroxid jelenlétében.
- 2 .) Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a keton ciklohexanon.
- 3 .) Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakció vizes közegben megy végbe.
- 4 .) Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakcióelegy oldószert is tartalmaz.
- 5 .) A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószer metanol.
- 6 .) A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószer etanol.
- 7 .) Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakció gyakorlatilag 24 órán belül végbemegy.
- 8 .) Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy még víz adagolását is tartalmazza.
- 9 .) Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az etil-ciano-acetát és a ciklohexanon mólaránya 2:1.
- 10 .) Eljárás az (I) képletű vegyület előállítására, amely ciklohexanon és etil-cianoacetát reakcióját foglalja magába, ammónium-hidroxid jelenlétében.
- 11 .) Eljárás a,a’,diciano-P,P-pentametilén-glutárimid előállítására, amely ciklohexanon és etil-ciano-acetát reakcióját foglalja magába, ammónium-hidroxid jelenlétében.
- 12 .) Eljárás az (I) képletű vegyület előállítására,H N.CN amely egy keton és legalább egy ciano-ecetsav-észter reakcióját foglalja magába, ammónium-hidroxid jelenlétében.
- 13 .) A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ciano-ecetsav-észter metil-ciano-acetát.
- 14 .) Módszer pentametilén-glutárimidek előállítására egy keton és etil-ciano-acetát reagáltatásával Guareschi reakció körülményei között, víz és ammónium-hidroxid jelenlétében kevesebb, mint 36-48 óra alatt.
- 15 .) A 14. igénypont szerinti módszer, azzal jellemezve, hogy a Guareschi reakció körülményei megfelelő hőmérsékletet foglalnak magukba.
- 16 .) A 14. igénypont szerinti módszer, azzal jellemezve, hogy a keton ciklohexanon.
- 17 .) A 14. igénypont szerinti módszer, azzal jellemezve, hogy a megfelelő reakcióidő 24 -36 óra.
- 18 .) A 14. igénypont szerinti módszer, azzal jellemezve, hogy a megfelelő reakcióidő kevesebb, mint 24 óra.
- 19 .) A 14. igénypont szerinti módszer, azzal jellemezve, hogy az etil-ciano-acetát és keton mólaránya 1:2.
- 20 .) A 14. igénypont szerinti módszer, azzal jellemezve, hogy az oldószer metanol vagy etanol.
- 21 .) A 15. igénypont szerinti módszer, azzal jellemezve, hogy a hőmérséklet adagolási hőmérséklet és reakció hőmérséklet.
- 22 .) A 21. igénypont szerinti módszer, azzal jellemezve, hogy az adagolási hőmérséklet 8 - 10°C.
- 23 .) A 21. igénypont szerinti módszer, azzal jellemezve, hogy a reakció hőmérséklet 25°C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24489100P | 2000-11-02 | 2000-11-02 | |
| PCT/US2001/042783 WO2002036545A1 (en) | 2000-11-02 | 2001-10-26 | Improved process for production of gabapentin intermediate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0303352A2 true HUP0303352A2 (hu) | 2004-01-28 |
| HUP0303352A3 HUP0303352A3 (en) | 2005-04-28 |
Family
ID=22924517
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0303352A HUP0303352A3 (en) | 2000-11-02 | 2001-10-26 | Improved process for production of gabapentin intermediate |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6613904B2 (hu) |
| EP (1) | EP1337506A4 (hu) |
| JP (1) | JP2004530637A (hu) |
| KR (1) | KR20030048105A (hu) |
| CN (1) | CN1471507A (hu) |
| AU (1) | AU2002213506A1 (hu) |
| CA (1) | CA2427237A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ20031432A3 (hu) |
| DE (1) | DE01981893T1 (hu) |
| ES (1) | ES2209674T1 (hu) |
| HR (1) | HRP20030443A2 (hu) |
| HU (1) | HUP0303352A3 (hu) |
| IL (1) | IL155733A0 (hu) |
| IS (1) | IS6799A (hu) |
| MX (1) | MXPA03003899A (hu) |
| NO (1) | NO20031927L (hu) |
| PL (1) | PL365569A1 (hu) |
| SK (1) | SK6372003A3 (hu) |
| WO (1) | WO2002036545A1 (hu) |
| YU (1) | YU33303A (hu) |
| ZA (1) | ZA200303349B (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050004219A1 (en) * | 2003-07-01 | 2005-01-06 | Medtronic, Inc. | Pump systems including injectable gabapentin compositions |
| US20050090549A1 (en) * | 2003-10-23 | 2005-04-28 | Medtronic, Inc. | Intrathecal gabapentin for treatment of pain |
| US20050090548A1 (en) * | 2003-10-23 | 2005-04-28 | Medtronic, Inc. | Intrathecal gabapentin for treatment of epilepsy |
| US20050187295A1 (en) * | 2004-02-19 | 2005-08-25 | Surendra Kalyan | Processes for the preparation of gabapentin |
| ITMI20040501A1 (it) * | 2004-03-17 | 2004-06-17 | Caffaro Spa Ind Chim | Procedimento per la preparazione della monoaamide dell'acrido ciclosendiacetico |
| ITMI20041271A1 (it) * | 2004-06-24 | 2004-09-24 | Zambon Spa | Processo di preparazione di gabapentina |
| CN100341856C (zh) * | 2005-08-19 | 2007-10-10 | 江苏恩华药业集团有限公司 | 盐酸加巴喷丁制备方法 |
| US8495974B2 (en) * | 2009-05-18 | 2013-07-30 | Vito Agosta | Fuel system and method for burning liquid ammonia in engines and boilers |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1142168B (de) * | 1959-07-01 | 1963-01-10 | Warner Lambert Pharmaceutical | Verfahren zur Herstellung von ª‰,ª‰-Penta-methylenbutyrolacton bzw. Salzen der 3, 3-Pentamethylen-4-hydroxybuttersaeure |
| DE2460891C2 (de) | 1974-12-21 | 1982-09-23 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE3928182A1 (de) * | 1989-08-25 | 1991-02-28 | Goedecke Ag | Verfahren zur herstellung von gabapentin |
| DK0888286T3 (da) * | 1996-03-14 | 2002-02-18 | Warner Lambert Co | Nye substituerede cykliske aminosyrer som farmaceutiske midler |
-
2001
- 2001-10-26 CA CA002427237A patent/CA2427237A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-26 KR KR10-2003-7006056A patent/KR20030048105A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-10-26 PL PL01365569A patent/PL365569A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-10-26 CN CNA018181899A patent/CN1471507A/zh active Pending
- 2001-10-26 HU HU0303352A patent/HUP0303352A3/hu unknown
- 2001-10-26 AU AU2002213506A patent/AU2002213506A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-26 MX MXPA03003899A patent/MXPA03003899A/es active IP Right Grant
- 2001-10-26 EP EP01981893A patent/EP1337506A4/en not_active Withdrawn
- 2001-10-26 US US09/984,058 patent/US6613904B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-26 SK SK637-2003A patent/SK6372003A3/sk unknown
- 2001-10-26 ES ES01981893T patent/ES2209674T1/es active Pending
- 2001-10-26 DE DE0001337506T patent/DE01981893T1/de active Pending
- 2001-10-26 WO PCT/US2001/042783 patent/WO2002036545A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-10-26 YU YU33303A patent/YU33303A/sh unknown
- 2001-10-26 IL IL15573301A patent/IL155733A0/xx unknown
- 2001-10-26 JP JP2002539305A patent/JP2004530637A/ja not_active Withdrawn
- 2001-10-26 CZ CZ20031432A patent/CZ20031432A3/cs unknown
-
2003
- 2003-04-29 NO NO20031927A patent/NO20031927L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-04-30 IS IS6799A patent/IS6799A/is unknown
- 2003-04-30 ZA ZA200303349A patent/ZA200303349B/en unknown
- 2003-06-02 HR HR20030443A patent/HRP20030443A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-06-06 US US10/455,314 patent/US6881843B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IS6799A (is) | 2003-04-30 |
| CA2427237A1 (en) | 2002-05-10 |
| CN1471507A (zh) | 2004-01-28 |
| CZ20031432A3 (cs) | 2003-12-17 |
| US6881843B2 (en) | 2005-04-19 |
| YU33303A (sh) | 2006-05-25 |
| US20020107395A1 (en) | 2002-08-08 |
| MXPA03003899A (es) | 2005-02-17 |
| JP2004530637A (ja) | 2004-10-07 |
| AU2002213506A1 (en) | 2002-05-15 |
| DE01981893T1 (de) | 2004-05-19 |
| HRP20030443A2 (en) | 2005-04-30 |
| ZA200303349B (en) | 2005-06-09 |
| US20030195358A1 (en) | 2003-10-16 |
| US6613904B2 (en) | 2003-09-02 |
| EP1337506A4 (en) | 2005-05-04 |
| ES2209674T1 (es) | 2004-07-01 |
| WO2002036545A1 (en) | 2002-05-10 |
| HUP0303352A3 (en) | 2005-04-28 |
| NO20031927D0 (no) | 2003-04-29 |
| IL155733A0 (en) | 2003-11-23 |
| EP1337506A1 (en) | 2003-08-27 |
| SK6372003A3 (en) | 2003-12-02 |
| PL365569A1 (en) | 2005-01-10 |
| NO20031927L (no) | 2003-04-29 |
| KR20030048105A (ko) | 2003-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0447285B1 (fr) | Nouveaux dérivés à structure naphtalénique, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US7598378B2 (en) | Method for the production of 4-(4-aminophenyl)-3-morpholinone | |
| Neelakantan et al. | α-Hydroxylamino Nitriles and α-Hydroxylamino Acids1, 2 | |
| JP5006311B2 (ja) | 置換テトラフルオロベンジルアニリン化合物、及びその薬学的に許容される塩の製造方法 | |
| HUP0303352A2 (hu) | Javított eljárás gabapentin intermedier előállítására | |
| Winans et al. | The Synthesis and Reactions of Certain Nitrogen Ring Compounds over Nickel | |
| US7012151B1 (en) | Method for nitrating aniline derivatives | |
| JPH02215750A (ja) | ２，６−ジクロロフェニルアミノベンゼン酢酸誘導体及びジフェニルアミン誘導体の製造方法。 | |
| JP2004530637A5 (hu) | ||
| JP2003519677A (ja) | Ｎ−メチル−ｎ’−ニトログアニジンの製造方法 | |
| JP4729039B2 (ja) | ガバペンチンの調製方法 | |
| JP3595110B2 (ja) | Ｃ−ｈ−酸化合物のニトロソ化方法 | |
| EP1687276B1 (fr) | Nouveau procede de preparation de quinoleines 3-fluorees | |
| JPH05503718A (ja) | 光学異性ヒダントインの分割方法 | |
| JPS60204750A (ja) | ＤＬ‐β‐アリールアミノ酸の調製方法 | |
| PL209729B1 (pl) | Sposób wytwarzania chlorowodorku 2-[(2,3,4-trihydroksyfenylo)metylo]hydrazydu D,L-seryny | |
| JPS6353981B2 (hu) | ||
| HU227073B1 (hu) | Eljárás királisan tiszta N-(transz-4-izopropil-ciklohexilkarbonil)-D-fenil-alanin (nateglinid) és kristálymódosulatainak elõállítására, valamint a G-kristálymódosulata | |
| FR2617478A1 (fr) | Nouveaux derives d'aryl-heteroaryl cetones, leur procede de preparation ainsi que leur application a titre de medicament | |
| BE864430R (nl) | Nouveaux derives d'amidoxime, leur procede de preparation ainsi que les compositions therapeutiques les contenant | |
| JPS62178555A (ja) | α−ヒドロキシカルボン酸アミドの製法 | |
| JPS62178557A (ja) | α−アミノ−α−メチル−カルボン酸アミドおよびα−アミノ−α−シクロアルキル−カルボン酸アミドの製法 | |
| JPS62178556A (ja) | α−アミノ−α−水素カルボン酸アミドの製法 | |
| JPS63166868A (ja) | （ｒ）−または（ｓ）−５−イミダゾリルメチル−３−置換ヒダントイン | |
| JPH07506581A (ja) | β−アラニン二酢酸またはそのアルカリ金属塩またはアンモニウム塩の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD9A | Lapse of provisional protection due to non-payment of fees |