HUP0300730A2 - Eljárás instabil angina pectoris kezelésére - Google Patents
Eljárás instabil angina pectoris kezelésére Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0300730A2 HUP0300730A2 HU0300730A HUP0300730A HUP0300730A2 HU P0300730 A2 HUP0300730 A2 HU P0300730A2 HU 0300730 A HU0300730 A HU 0300730A HU P0300730 A HUP0300730 A HU P0300730A HU P0300730 A2 HUP0300730 A2 HU P0300730A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- rhdl
- use according
- infusion
- administered
- apolipoprotein
- Prior art date
Links
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 title claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 39
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 14
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 11
- 230000008753 endothelial function Effects 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 8
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 6
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 claims description 5
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 102000005666 Apolipoprotein A-I Human genes 0.000 claims description 3
- 108010059886 Apolipoprotein A-I Proteins 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 2
- -1 cholesterol Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 abstract description 16
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 abstract description 16
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 17
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 17
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 16
- 230000000260 hypercholesteremic effect Effects 0.000 description 16
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 14
- XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N disodium;azanylidyneoxidanium;iron(2+);pentacyanide Chemical compound [Na+].[Na+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].[O+]#N XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940083618 sodium nitroprusside Drugs 0.000 description 14
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 13
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 13
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 8
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 8
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 8
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 8
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 7
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 7
- NTNWOCRCBQPEKQ-YFKPBYRVSA-N N(omega)-methyl-L-arginine Chemical compound CN=C(N)NCCC[C@H](N)C(O)=O NTNWOCRCBQPEKQ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- NTNWOCRCBQPEKQ-UHFFFAOYSA-N NG-mono-methyl-L-arginine Natural products CN=C(N)NCCCC(N)C(O)=O NTNWOCRCBQPEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 3
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000004141 reverse cholesterol transport Effects 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 3
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 3
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 2
- 229940124638 COX inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 2
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N azanylidyneoxidanium iron(2+) pentacyanide Chemical compound [Fe++].[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.N#[O+] YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 2
- 229960002460 nitroprusside Drugs 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000004218 vascular function Effects 0.000 description 2
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 2
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 2-{[3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy}-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 7-N,N-Dimethylamino-1,2,3,4,5-pentathiocyclooctane Chemical compound CN(C)C1CSSSSSC1 KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- 102100033902 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 102000004987 Troponin T Human genes 0.000 description 1
- 108090001108 Troponin T Proteins 0.000 description 1
- 230000007488 abnormal function Effects 0.000 description 1
- JUGOREOARAHOCO-UHFFFAOYSA-M acetylcholine chloride Chemical compound [Cl-].CC(=O)OCC[N+](C)(C)C JUGOREOARAHOCO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005796 circulatory shock Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical group C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000544 hyperemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000008069 intimal proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 230000008604 lipoprotein metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940008255 miochol Drugs 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003680 myocardial damage Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000024155 regulation of cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960003425 tirofiban Drugs 0.000 description 1
- COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N tirofiban Chemical compound C1=CC(C[C@H](NS(=O)(=O)CCCC)C(O)=O)=CC=C1OCCCCC1CCNCC1 COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 102000014898 transaminase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000008320 venous blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pretreatment Of Seeds And Plants (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Flanged Joints, Insulating Joints, And Other Joints (AREA)
- Supports For Pipes And Cables (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
Abstract
A találmány rekonstituált nagy sűrűségű lipoprotein (rHDL)alkalmazására vonatkozik, mely alkalmazással magas koleszterinszintesetén javítható az endothelinilis funkció és gyógyíthatók vagymegelőzhetők az akut koszorúér-betegségek, mint amilyen az instabilangina pektoris vagy a miokardiális infarktus. Ó
Description
PÖ5 00730
76.179/SM
J t i ., : ''<1 hA ς61^·
Eljárás instabil angina pectoris kezelésére
ZLB Bioplasma AG., Bern, CH
Feltalálók: LÜSCHER Thomas,
NOLL Georg,
LERCH Peter,
Zumikon, CH
Erlenbach, CH
Bern, CH
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
A nemzetközi bejelentés napja: 2001.07.20.
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/EP01/08425
Elsőbbsége: 2000.07.20 (100 35 352.5) DE
A nemzetközi közzététel száma: WO 02/07753
A találmány rekonstituált nagy sűrűségű lipoprotein (rHDL) alkalmazására vonatkozik, mely alkalmazással magas koleszterinszint esetén javítható az endothelinilis funkció és gyógyíthatók vagy megelőzhetők a akut koszorúér betegségek, mint amilyen az instabil angina pektoris vagy a miokardiális infarktus.
Az endothelium egyrészt elválasztja a vért az extravaszkuláris szövetektől, másrészt szabályozza az érfal fontos funkcióit. Az egyrétegű laptám hiánytalan működésének fontos feltétele annak funkcionális és szerkezeti teljessége. Az endothelium néhány fontos funkciója: a sejtek (monociták, vérlemezkék) adhéziójának, az immunkompetens sejtek mozgósításának és simaizomsejtek proliferációjának a szabályozása. Az endotheliális sejtekben ezenkívül biológiailag aktív anyagok, így pl. prosztaglandinok, nitrogénmonoxid (NO) vagy endothelin-1 is termelődik. Ezek az anyagok hatást gyakorolnak az erek szerke zetére, metabolizmusára és permeabilitására, szabályozzák az értónust, a koagulációt, a fibrinolízist és a gyulladásos reakciókat
Az epithelium sérülése vagy gyulladása, mely pl. a kedvezőtlen lipideloszlás miatt következik be, rendellenes működéshez vezet, mely kritikusan befolyásolja az ateroszklerózis kialakulását. Ez a folyamat éveken, évtizedeken át tart és a korai stádiumban nem okoz klinikai tüneteket. Alkalmas módszerek segítségével azonban az érfal strukturális változásait ebben a stádiumban is ki lehet mutatni. A magas koleszterinszint, különösen a magas LDL koleszterin szint vagy az alacsony HDL koleszterinszint kedvez az ateroszklerózis gyors kialakulásának, mely normális esetben sávos zsírlerakódásokban jelentkezik, mely később plakkokba megy át. Ezek a plakkok helyileg csökkenthetik a véráramlást, vagy nagyobb mechanikai nyomás esetén repedést okozhatnak, trombus képződhet és akut koszorúér betegséget, pl. instabil angina pectorist vagy miokardiális infarktust okoznak. Az instabil angina pectorist olyan gyulladásos reakcióként is leírták, mely az endotheliális sejtek szisztémás díszfunkciójához vezet.
Az akut koszorúér tünetegyüttes gyógyításakor megpróbálják helyreállítani az endotheliás sejtek funkcióját, vagy helyettesíteni a nem megfelelő funkciót. Ez jelentheti a koszorúér tágítását, a vérlemezkék koagulációjának gátlását vagy új erezödés kialakítását (bypass, PTCA/stenting). Az ebből a célból alkalmazott gyógyszerek a GP Ilb-llla antagonisták, a heparin, a Cox inhibitorok vagy nem sztereóid gyulladásgátlók (aszpirin), a béta-blokkolók és a nitrátok. Hosszú ideje kutatják, hogyan lehet a plazma koleszterinszintet csökkenteni. Intenzív terápiával az akut koszorúér szindrómát 48 órán belül stabilizálni lehet.
Mint már említettük, a csökkent HDL koleszterinszint egy rizikófaktor, mely ateroszklerózist vagy akut koszorúér szindrómát okozhat. Az a feltevés, hogy a
HDL az, amely az u.n. reverz koleszterin transzport útján a koleszterin fölösleget a perifériáktól a májba szállítja, ahol az epesavakká bomlik le, melyek az epével együtt kiválnak. Ha a plazma HDL koncentrációja csökken, a koleszterin elimináció túl lassú és lerakodhat az érfalon.
Az endoteliális funkciót in vivo többféle módszerrel mérhetjük. A koszorúér keringés mértékét katéterezéssel vagy valamely új leképzési módszerrel határozhatjuk meg. A keringés mérését az alkaron jobban és egyszerűbben el lehet végezni. Bár ott az ereken normális esetben nem észlelhető lézió, ezzel a módszerrel már az érműködésben meglévő kisebb változások is észlelhetők. A vérkeringésben acetilkolinnal történő stimulálás után bekövetkező kis változásokat pletizmográffal regisztráltatjuk. A behatolásmentes ultrahangos vizsgálattal az artériák átmérője pontosan meghatározható, s így a vaszkuláris funkció ellenőrizhető és mértéke megállapítható.
Rekonstituált HDL a plazmából, az apolipoprotein A-l-ből és szója lecitinből nyerhető. A rekonstituált HDL (rHDL) előállítására szolgáló eljárásokat pl. a következő források írják le: Circulatory Shock, 40, 14-23 (1993), valamint az 5,089, 620, az 5,128,318 és az 5,652,339 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások. A rHDL lipidekhez vagy lipidszerü anyagokhoz (pl. a vérben lévő Gram-negatív baktériumok lipopoliszacharidjaihoz) kötődik és így szeptikus sokk kezelésére használható.
Newton egy kivonatban (Workshop: New Aspects of Pharmacological Treatment, 2000, június) arról számol be, hogy restenosis és arterioszklerózis tanulmányozására alkalmas állatokon rHDL beadást követően kedvező hatás mutatkozott. Ezzel szemben az akut és krónikus érbetegségek ilyen kezelését emberen kifejezetten feltáratlan terület-nek nevezi. Úgy gondolja, hogy az rHDL befő lyásolhatja a reverz koleszterin transzportot, de ennek nincs jelentősége egy akut betegség, pl. az instabil angina pectoris szabályozásában. Vagyis nincs rá bizonyíték, hogy a rHDL használható lehet az akut koszorúér szindróma rövidtávú stabilizálására. Sirtori (Workshop: New Appects of Pharmacological Treatment, 2000, június) apolipoprotein mutánsok és hasonló szerkezetű vegyületek alkalmazását javasolja érbetegségek kezelésére. Arról, számol be, hogy az rHDL számos állat modellen gátolja az ateroszklerózist, az intima proliferációját és a restenosist és egy állatmodell, az apoE-KO egér esetében javítja az endoteliális funkciót. Az állatmodelleken kapott eredmények azonban nem vihetők át közvetlenül az emberre a rágcsálók és emberek lipoprotein metabolizmusában fennálló különbségek (melyek közül több különbség figyelemreméltó) miatt. A technika állása alapján az sem lehetséges, hogy a koszorúerek komplex rendellenességeit, így pl. az angina pectorist állat modellen vizsgálják.
Az pedig egyátalán nem bizonyított, hogy rHDL beadással rövid távon befolyásolni lehet az akut koszorúér rendellenességeket.
A jelen találmány alapját képező kutatások során rHDL-t adtunk olyan betegeknek, akiknél a plazma koleszterin szintje magas volt, s így fennállt a fokozott kockázat akut koszorúér szindróma, pl. instabil angina pectoris vagy miokardiális infarktus kialakulására. Az rHDL infúzió ideje alatt a betegek alkari keringése alapján az endotheliális funkciót kísértük figyelemmel. Meglepő módon azt találtuk, hogy az rHDL infúzió után a korában károsodottnak talált endotheliális funkció ugrásszerűen javult. Az rHDL-nél észlelt gyors hatás váratlan és se nem magyarázható, se nem kompatibilis az rHDL-nek a reverz koleszterin traszportban játszott szerepéről kialakult nézetekkel. Egy rHDL infúzió egy rövid, párórás kísérleti időn belül nem fordíthatja meg az évtizedek alatt kialakult ateroszklerózisos folyamat tüneteit, pl. a zsír sávos lerakodását vagy a plakkokat. Az a valószínűbb, hogy vagy eddig nem ismert, gyors szisztémás mechanizmusról van szó, mely képes gyorsan kijavítani az endotheliális sejtek működési hibáját és ez hasznosítható a koszorúér rendellenességek, nevezetesen az instabil angina pectoris vagy a miokardiális infarktus kezelésére és/vagy megelőzésére.
Az rHDL-es gyógymód előnye akut koszorúér szindróma esetében abban áll, hogy az endotheliális funkció gyorsan javul és ez számos klinikailag releváns paraméter alakulását kedvezően befolyásolja. Ezenkívül egy permamens hatás is elérhető, nevezetesen a lipid-profil kedvezően befolyásolható. Emellett az rHDL nem test-idegen anyag, tehát a kezelés mellékhatások nélkül lefolytatható. Az rHDL hatása vélhetőleg azon alapul, hogy a nitrogénmonoxid biológiailag jobban hozzáférhetővé válik az érfal számára, s következésképp a vérlemezkék megtagadása és aggregációja gátolt, az értónus pedig mérséklődik.
Az akut koszorúér betegségben, pl. instabil angina pectorisban szenvedő betegeknél egy vagy több rHDL infúzióval elérhető, hogy a másodlagos szövődmények előfordulási gyakorisága kisebb legyen.
Az instabil angina pectoris a miokardiális isémia egy tünetegyüttese, melyet éreredetű mellkasi fájdalom jellemez, nyugalmi állapotban is EKG változásokkal. A miokardiális infarktustól a miokardiális károsodás biokémiai markerei (CK, CKMB) és EKG segítségével különböztethetjük meg.
A jelen találmány egyik aspektusa tehát rekonstituált HDL alkalmazása az endotheliás funkció javítására szolgáló szer, főként érbetegségek esetén fennálló akut endotheliális funkció, pl. a koronaér epitheliumának akut funkciója javítására szolgáló szer, főként humán gyógyszer előállítására.
A találmány egy további aspektusa rekonstituált HDL alkalmazása akut koronaér rendellenességek, így pl. instabil angina pectoris vagy miokardiális infarktus megelőzésére és/vagy kezelésére használható szer előállítására. Az rHDL-t olyan kóros állapotok esetén alkalmazhatjuk pl. mint a nem Q-hullámot adó infarktus, vagy az enyhén vagy erősen emelt troponin T-szinttel járó, vagy az enélkül jelentkező akut koszorúér betegségek. Az rHDL-t különösen előnyösen epithelium-függő értágításra használhatjuk humán betegeken.
Az rHDL-t előnyösen infúzióban, pl. artériás, intraperitoneális vagy előnyösen intravénás infúzióban adjuk be, 10-150 mg, előnyösen 40-80 mg/testsúly kg/kezelés dózisban. Az infúziós dózis pl. 20-100 mg, főként 20-80 mg rHDL lehet, mely 0,04-0,6 mg rHDL/percnek felel meg (a dózis a fehérje alapján számolva), és az infúzió időtartam 10 perc és több óra között változhat. Adott esetben az rHDL-infúziót egy vagy több alkalommal megismételhetjük.
A beadott rHDL apolipoprotein A-l-et és foszfolipidet (pl. foszfatidil-kolint) tartalmaz előnyösen 1:50 és 1:250 közötti mólarányban, különösen előnyösen kb. 1:150 arányban, s ezenkívül további lipideket, így pl. koleszterint tartalmazhat, előnyösen legfeljebb 1:20 mólarányban, pl. 1:5 és 1:20 közötti mólarányban (az apolipoprotein re vonatkoztatva).
Az rHDL-lel együtt más gyógyhatású szereket is beadhatunk, így pl. GP llbllla antagonistákat, pl. antitesteket, mint amilyenek pl. a RheoPro, Integrillin vagy tirofiban, heparint, Cox-inhibitorokat vagy nem szteorid gyulladásgátlókat (pl. aszpirin), beta blokkolókat vagy nitrátokat. A heparinnal és/vagy aszpirinnal kombinált beadás különösen előnyös.
Végül a találmány vonatkozik az akut koszorúér betegségek vagy koszorúér tünetegyüttesek, pl. az instabil angina pectoris vagy a miokardiális infarktus megelőzésére és/vagy kezelésére alkalmas eljárásra, mely eljárásban rHDL-t adunk be. A recipiensnek, előnyösen a beteg embernek az rHDL-t az akut koszorúér tünetegyüttes enyhítéséhez vagy eliminálásához szükséges mennyiségben, megfelelő formában pl. infúzióban adjuk be.
A találmányt közelebbről a következő ábrák és példák szemléltetik.
Az ábrák ismertetése.
1, ábra:
Az alkari vérkeringés reakciója intraartériás infúzióban beadott acetilkolinra vagy nitropruszid-nátriumra normális és hiperkoleszterinémiás emberekben. Az acetilkolin értágító hatása - mely endothelium-függö- a hiperkoleszterinémiás emberekben (fekete körök) szignifikánsan gátolt (p<0,0001) az egészséges emberekéhez (üres karikák) képest. A nitroprusszid-nátrium értágító hatása (mely endothelium-független) a két csoportban összemérhető.
2. ábra:
Az acetilkolin vagy a nitroprusszid-nátrium endothelium-függö-illetve független értágító hatása hiperkoleszerinémiás emberekben a rekonstituált HDL intravénás infúziója előtt (üres karikák) és után (fekete karikák). Szignifikánsan (p=0,017) javul az endothelium-függő értágító hatás (acetilkolin), de nem változik a nitroprusszid-nátrium esetében, mely endothelium-független értágító.
3. ábra:
Hiperkoleszterinémiás betegeken az acetilkolin (endothelium-függő) értágító hatása vagy a nitroprusszid-nátrium (endothelium-független) értágító hatása rekonstituált HDL intravénás infúziója előtt (üres karikák) és után, az NOszintetáznak L-NMMA-val történő gátlása közben. Az acetilkolin vagy nitroprusszid-nátrium értágító hatásában az intraartériás infúzió nem okoz szignifikáns változást.
1. Példa
1. Módszerek
1.1 Betegek egészséges hiperkoleszterinémiás férfi, akiknél az LDL-koleszerin-szint a plazmában > 155 mg/dl (> 4,0 mmol/l), és 8 egészséges normokoleszterinémiás férfi, akiknél az LDL koleszterin tartalom <135 mg/dl ( < 3,5 mmol/l), vett részt a vizsgálatban. A vizsgálatnál kizáró oknak tekintettük az artériás magas vérnyomást (> 140/90 mmHg), a diabetes mellitust és a dohányzást.
A vizsgálatot megelőző 12 órában a betegek nem fogyasztottak ételt, alkoholt vagy koffeint. Két betegnél a sztatin-kúrát 4 héttel a vizsgálat előtt megszakították; a többiek közül senki sem szedett lipidszint csökkentő vagy más szert.
1.2 . Jegyzőkönyv
Az alkari véráramlást mindként karon szimultán vénaokkláziós pletizmográfos (EC-4, Hokanson) módszerrel határoztuk meg [Benjamin és munkatársai: Hypertension 25, 918-923 (1995)]. A betegek nyújtott testtartásában feküdtek karjaikat valamivel a szív szintje fölé emelve a vénás elvezetést megkönnyítendő. A kéz cirkulációját úgy gátoltuk meg, hogy a mérések előtt egy perccel a csuklót szupraszisztolés nyomással (220 mmHg) elszorítottuk [Kerslake: J. Phystol. 108, 451-457 (1949)]. Az endothelium-függő értágulást acetilkolin (Miochol E, Ciba Vision, Svájc), az endothelium-független értágulást nitroprusszid-nátrium (Nipruss, Schwarz Pharma, Németország) infúzió karvénába juttatásával határoztuk meg. Az anyagokat növekvő mennyiségben adtuk éspedig: 0,15; 0,45; 1,5; 4,5; és 15 pg x 100 ml FAV1 x perc'1 (mindegyiket 0,9%-os nátriumkloridban, 5 percig; FAV=forearm volume), valamint 1,3 és 10 pg x 100 ml FAV1 x perc'1 (5%-os glükózban 3 percig) mennyiségben; az infúziót állandó sebességgel, infúziós pumpa segítségével katéteren keresztül adagoltuk (a katétert helyi érzéstelenítés közben vezettük be). Az egyes intraartériális infúziók között 30 perc szünetet tartottunk. A jeleket számítógéppel regisztráltuk (PowerBook G3; Apple Macintosh) analóg/digitális átalakítót (National Instruments) és egy kereskedelemben kapható, módosított adatgyűjtő softvert (LabView, National Instruments) alkalmazva.
A hiperkoleszterinémiás önkéntesek rekonstituált HDL részecskéket (rHDL, ZLB Bioplasma AG, Beme, Svájc; n=7) vagy 5%-os albumint (szintén ZLB; n=5) kaptak intravénás infúzióban. Az rHDL apopoliprotein A-l-et és foszfatidilkolint tartalmazott 1:154 arányban; az infúziót 4 órán át adtuk és 80 mg/kg protein dózissal volt egyenértékű (Lerch és munkatársai: Vox Sang 71 (1996), 155-164; Pajkrt és munkatársai: J. Exp. Med. 184 (1996), 1601-1608; Pajkrt és munkatársai: Thromb. Haemostat. 77 (1997), 303-307). Ezután az acetilkolin és nitroprusszid-nátrium inúziót megismételtük.
További 5 hiperkoleszterinemiás férfin úgy vizsgáltuk az intravénás rHDL infúzió acetilkolinnal és nitroprusszid-nátriummal kiváltott értágító hatására gyakorolt befolyását, hogy egyidejűleg NG-monometil-L-arginint (L-NMMA, 4 pmol/perc; Clinalfa) - egy NO-szintetáz inhibitort - is adtunk intraartériás infúzióban. Az intraartériális vérnyomást és a pulzust folyamatosan regisztráltuk.
1.3 . Biológiai elemzések
Az rHDL és albumin infúzió előtt és után vérmintát vettünk és standard laboratóriumi módszerekkel meghatároztuk ezek koleszterin, HDL koleszterin, triglicerid, máj-transzamináz és inzulin tartalmát. Az LDL koleszterintartalmat a Friedewald-képlettel számoltuk ki [Friedewald és munkatársai: Clin. Chem. 18, 499-502 (1972)].
1.4 Statisztikai analízis
Az eredményeket a középérték ± SD (standard deviáció) formában adjuk meg. Az alkari véráramlás átlagát legalább három egymást követő mérésből adjuk meg, mely mérési adatokat a gyógyszer infúzió utolsó percében regisztráltunk. Az adatokat az infúziót befogadó karnak az infúzióval nem érintett karhoz viszonyított %-ában adjuk meg, hogy a szisztémás tényezők által okozott vérnyomásváltozásokat figyelembe tudjuk venni. A pletizmográffal végzett ismételt mérések adatait kétutas ANOVA alkalmazásával hasonlítottuk össze [Wallenstein és Zucker: Cir. Rés. 47, 1-9 (1890)]. A klinikai adatokat student t-teszttel értékeltük (Statview 4.5, Abakusz koncepció) és a statisztikai szignifikanciát P < 0,05 szinten állapítottuk meg.
2. Eredmények
A vizsgáltban résztvevők klinikai adatait az 1. táblázat mutatja. A hiperkoleszterinémiás és normokoleszterinémiás csoport csak a lipidkoncentráció és a test tömeg index tekintetében különbözik egymástól. Az alkari véráramlás alapértékében a két csoport között nincs különbség. Az acetilkolin értágító hatása hiperkoleszterinémiás férfiak esetében szignifikánsan csökkent mértékben érvényesül; a nitroprusszidé nem (1. ábra).
Azt, hogy az rHDL és az albumin hogyan befolyásolja a hiperkoleszterinémiás férfiak laboratóriumi és hemodinamikai eredményeit, a 2. táblázat mutatja. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a két hiperkoleszterinémiás csoport között, melyek közül az egyik csoport rHDL-t, a másik pedig albumint kapott. Az intravénás koleszterinmentes rHDL infúzió szignifikánsan növelte a plazma HDL koleszterin koncentrációját, a LDL koleszterin, a triglicerid vagy inzulin plazma koncentrációját viszont nem. Az acetilkolin beadás utáni endothelium-függö értágító hatást az rHDL infúzió szignifikánsan növelte, míg a nitroprusszid-nátrium edothelium-független értágító hatása változatlan maradt (2. ábra és 3. táblázat).
Az acetilkolin értágító hatásában az rHDL által előidézett javulást az LNMMA szimultán intraartériás infúzióban történő adása kivédte (3. ábra és 3. táblázat). A nitroprusszid-nátrium endothelium-független értágító hatását az L-NMMA nem befolyásolta. Az L-NMMA a hiperkoleszterinémiás embereknél az alkari véráramlás alapértékét szignifikánsan csökkentette (-23 ± 3%). Az acetilkolin és nitroprusszid-nátrium értágító hatásában beállt változások nem különböznek szignifikánsan az L-NMMA infúzióval kezelt csoportban a szimultán L-NMMA infúzióval nem kezelt hiperkoleszterinémiás csoporthoz képest.
Az albumin infúzió sem az acetilkolin, sem a nitroprusszid-nátrium értágító hatását nem befolyásolja (3. táblázat). A betegek egyéb laboratóriumi eredményeit sem befolyásolja (2. táblázat). Mellékhatásokat nem okozott. A vizsgálati időszakban az artériás vérnyomásban és a pulzusban sem okozott szignifikáns változást. Az infúzióval nem érintett kontroll kar véráramlásán az intraarteriális infúzió nem változtatott. Mind az rHDL-lel, mind az albumin-nal kezelt csoportban az alkari véráramlás alapértéke disztinktív, de statisztikailag nem szignifikáns mértékben nőtt az alatt a 6 óra alatt, míg a kísérlet tartott (3. táblázat).
1. Táblázat
Klinikai jellemzők és laboratóriumi eredmények
| Koleszterinémiás vizsgálati alanyok (n=8) | Hiperkoleszterinémiás vizsgálati alanyok (n=18) | |
| Életkor (év) | 50 ± 10 | 58 ±9 |
| Testtömeg index (kgxnT2) | 22,9 ± 1,7 | 26,4 ±2,7* |
| Szisztólás vérnyomás (mmHg) | 118 ± 9 | 127 ± 11 |
| Diasztólés vérnyomás (mmHg) | 70 ±5 | 73 ± 16 |
| Szívsebesség (pulzus/perc) | 56 ±6 | 66 ± 13 |
| Alap FBF (ml x 100ml x FAV'1 x min'1) | 2,6 ±0,7 | 2,8± 1,1 |
| Ossz koleszterin (mmol/l) | 4,8 ±0,7 | 7,1 ±0,9+ |
| HDL koleszterin (mmol/l) | 1,6 ±0,5 | 1,4 ±0,3 |
| LDL koleszterin (mmol/l) | 2,8 ±0,7 | 5,0 ±0,7+ |
| Trigliceridek | 0,8 ±0,2 | 1,6 ±0,7* |
| Glükóz (mmol/l) | 4,8 ±0,8 | 5,0 ±0,4 |
| ALAT (E/l) | 24 ±8 | 30 ± 13 |
Az eredmények középérték ± SD-ként vannak megadva
FBF= forearm blood flou (alkar! véráramlás)
FAV= forearm blood volume (alkar! vér térfoga)
ALAT= alanin aminotraszferáz *P<0,01 +P <0,0001
2. Táblázat
Az infúziók hatása a hiperkoleszterinémiás vizsgálati alanyok jellemzőire
| rHDL (n=12) | Albumin (n=5) | |||
| előtt | után | előtt | után | |
| Életkor (év) | 55±3 | 58+4 | ||
| Testtömeg index (kgxm-2) | 27±1,2 | 26,0+1,1 | ||
| Szisztólés vérnyomás (mmHg) | 123±2 | 123+1 | 121+11 | 123+11 |
| Diasztólés vérnyomás (mmHg) | 61 ±3 | 61+3 | 62+4 | 64+6 |
| Pulzus (min-1) | 64±3 | 66+3 | 60+5 | 57+5 |
| Ossz koleszterin (mmol/l) | 6,7+0,3 | 7,4+0,3 | 6,5+0,4 | 6,4+0,4 |
| HDL koleszterin (mmol/l) | 1,2+0,0 | 2,1+0,1* | 1,4+0,1 | 1,4+0,1 |
| LDL koleszerin (mmol/l) | 5,2+0,3 | 4,9+0,2 | 4,5+0,3 | 4,5+0,4 |
| Trigliceridek (mmol/l) | 1,5+0,2 | 2,1+0,3 | 1,2+0,2 | 1,2+0,2 |
| Inzulin (pmol/l) | 66+14 | 63+11 | 76+15 | 62+10 |
| Glükóz (mmol/l) | 5,0+0,2 | 5,0+0,2 | ||
| Alanin aminotranszferáz (E/l) | 18+1,3 | 18+1,3 |
Az eredmények középérték ± SD-ként vannak megadva
FBF = alkari véráramlás, FAV = alkari vértérfogat x p < 0,0001 a megfelelő, infúzió előtti értékhez képest.
3. Táblázat
Különböző szerek hatása az alkar! véráramlásra hiperkoleszterinémiás férfiak esetében
| rHDL (80 mg/kg, n=7) | Albumin (80 mg/kg, n=5) | L-NMMA + rHDL (80 mg/kg, n=5) | ||||
| előtt | után | előtt | után | előtt | után | |
| Alapérték | 3,0+0,5 | 3,3+0,5 | 2,7+0,5 | 3,3+0,8 | 2,0+0,3 | 2,3+0,3 |
| Acetilkolin 0,15 | 3,2+0,6 | 4,5+0,6* | 3,4+0,7 | 3,5+0,5 | 1,9+0,3 | 2,1+0,2 |
| (pg/min/100 ml FAV) | ||||||
| 0,45 | 3,5+0,5 | 4,6+0,6* | 3,4+0,6 | 3,8+0,6 | 2,0+0,2 | 2,0+0,3 |
| 1,5 | 6,2±1,9 | 9,3+2,0* | 5,6+1,7 | 7,0+2,0 | 3,9+1,0 | 3,4+1,2 |
| 4,5 | 11,6+2,7 | 17,8+2,8* | 12,9+4,2 | 14,4+5,3 | 8,4+2,2 | 7,5+2,3 |
| 15 | 14,8+3,0 | 28,3+4,3* | 17,6±6,4 | 20,6+9,1 | 12,2+1,3 | 11,1+1 |
| Alapérték | 3,2+0,4 | 3,7+0,5 | 2,7+0,3 | 2,5+0,2 | 1,7+0,2 | 2,2+0,3 |
| Nitroprusszid 1 | 5,9+1,0 | 7,5+0,9 | 9,2+1,8 | 8,0+1,4 | 8,5+2,4 | 12,4+3 |
| (pg/min/100 ml FAV) | ||||||
| 3 | 10,7+1,7 | 13,22+2,0 | 14,4+2,8 | 15,3+2,6 | 12,0+3,3 | 13,9+3 |
| 10 | 22,2+2,2 | 25,6+2,2 | 23,9+3,3 | 22,1+4,1 | 20,5+2,2 | 19,7+2 |
Az eredmények az alkari áramlás középérték ± SD adatai p < 0,05 az infúzió előtti adat az infúzió utánival összehasonlítva
2. Példa
1. Módszerek
1.1. Betegek
Instabil angina pectorisban szenvedő betegek (Braunwald-féle besorolás: lllb) az akut kezelést követően (3-5 nappal a kórházba szállítás után) vettek részt a vizsgálatban. Életkoruk 20-75 közötti.
1.2. Jegyzőkönyv
Az alkari véráramlást mindkét karon szimultán vénaokklúziós pletizmográfiás módszerrel határoztuk meg. A vizsgálat során 40 mmHg nyomásra pumpált vérnyomás -mandzsettával akadályoztuk a vénás vér áramlását a felkaron, úgy hogy a karba csak befolyni tudjon, ki ne. Az alkar körméretében emiatt beállt növekedést egy, a kiterjedésre érzékeny gumiszalaggal mértük. A kéz vérkeringését átmenetileg egy csuklószorítóval állítottuk le. A jeleket az 1. példában leírt módon regisztráltuk.
Az infúzióban adott acetilkolin vagy nitroprusszid-nátrium endotheliumfüggő, illetve endothelium-független értágító hatását az 1. példában leírt módon mértük.
A pozitron emissziós tomográfiás (PÉT) vizsgálatnál GE advance PET tomográfot (GE Medical Systems, Milwaukee, Wisconsin) alkalmazutnk 35 x 4,25 mm-es axiális látómezővel. Az önkéntesek 700-900 MBq 13N-ammóniát vagy 150vizet kaptak a perifériás vénába juttatott bólusz-injekcióban. A szívről transzaxiális tomográfos felvétel-sorozatot készítettünk (keret: 12x10 s, 4.30 s, 1x60 s és 2 x 30 s). 20 perces felvételezési idő után 20 perces transzmissziós pásztázási végeztünk foton attenuációs korrekció céljából, külső 68Ge - forrást alkalmazva. A miokardiális véráramlást (MBF) nyugalmi állapotban és standard izgalmi állapotban (vagyis adenozin beadásával: 0,14 mg/kg/perc 7 percen át) is megmérjük.
A szívet 16 szegmensre osztjuk a American Society of Echocardiography ajánláséinak megfelelően. A bal kamrai véráramlást is vizsgáljuk.
Az MBF-t Muzik és munkatársai módszerével mérjük [J. Nucl. Med. 34, 1993], 83-91] és az eredményeket Hutchins [J. Am. Coll. Cardiol. 15, 1032-1042 (1990) valamint Hutchins és munkatársai módszerével [J. Nucl. Med. 33, 12431250 (1992)] korrigáljuk. A koszorúér áramlási tartalékot (coronary flow reserve; CFR) a hiperémikus és a nyugalmi állapotban mért MBF értékek arányaként számoljuk ki. A módszer reprodukálhatóságát Kaufmann és munkatársai [J. Nucl. Med. 40, 1848-1856 (1999)], valamint Wyss és munkatársai módszerével [ Eur. Heart J. 21, 568 (2000)] ellenőrizzük.
Az endotheliális funkció pletizmográfos és pozitron emissziós tomográfos mérése után a betegek intravénás infúzióban 4 órán át 80 mg/kg rHDL-t kaptak, majd az endotheliális funkciót újra mértük. A vérnyomást és a szív sebességet folyamatosan regisztráltuk.
Claims (10)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Rekonstituált HDL alkalmazása az endotheliális funkció javítására használható szer előállítására.
- 2. Rekonstituált HDL alkalmazása akut koszorúér rendellenességek megelőzésére és/vagy kezelésére használható szer előállítására.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás instabil angina pectoris vagy miokardiális infarktus megelőzésére és/vagy kezelésére.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy rHDL-t adunk infúzióban.
- 5. A 4. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a beadás intravénás infúzióban történik.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy az apolipoproteinre számítva 10-150 mg rHDL-t adunk testsúly kg-onként, kezelésenként.
- 7. A 6. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy az apolipoproteinre számítva az infúzióval percenként 0,04-0,6 mg rHDL-t juttatunk be 10 perc - több óra időn át.
- 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a beadott rHDL-ben az (apolipoprotein A-l): foszfolipid mólarány 1:50 és 1:250 közötti, és az rHDL adott esetben további lipidet, pl. koleszterint is tartalmaz, mely az apolipoproteinhez viszonyítva legfeljebb 1:20 mólarányban van je len.
- 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy az rHDL-beadást más terápiás szer beadásával kombináljuk.
- 10. Eljárás akut koronaér rendellenességek megelőzésére és/vagy kezelésére, azzal jellemezve, hogy a betegnek rHDL-t adunk be.(3. ábra)A meghatalmazottSomlai Mária szabadalmi ügyvivő az S B.G. & K. Szabadalmi Ügyvivői Iroda tagja H-1062 Budapest, Andrássy út 113. Telefon·. 461-1000 Fax: 461-1099
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10035352A DE10035352A1 (de) | 2000-07-20 | 2000-07-20 | Verfahren zur Behandlung von instabiler Angina pectoris |
| DE10035352.5 | 2000-07-20 | ||
| PCT/EP2001/008425 WO2002007753A2 (de) | 2000-07-20 | 2001-07-20 | Verfahren zur behandlung von instabiler angina pectoris |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0300730A2 true HUP0300730A2 (hu) | 2003-12-29 |
| HUP0300730A3 HUP0300730A3 (en) | 2010-07-28 |
| HU230151B1 HU230151B1 (hu) | 2015-09-28 |
Family
ID=7649620
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0300730A HU230151B1 (hu) | 2000-07-20 | 2001-07-20 | Rekonstituált HDL alkalmazása érrendszeri betegségek javítására használható gyógyszerkészítmények előállításában |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7053049B2 (hu) |
| EP (1) | EP1303294B1 (hu) |
| JP (1) | JP4928047B2 (hu) |
| KR (2) | KR100864079B1 (hu) |
| AT (1) | ATE333887T1 (hu) |
| AU (2) | AU8200401A (hu) |
| CA (1) | CA2418238C (hu) |
| DE (2) | DE10035352A1 (hu) |
| DK (1) | DK1303294T3 (hu) |
| ES (1) | ES2266234T3 (hu) |
| HU (1) | HU230151B1 (hu) |
| IL (2) | IL154006A0 (hu) |
| NO (1) | NO329848B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ523784A (hu) |
| PL (1) | PL204406B1 (hu) |
| WO (1) | WO2002007753A2 (hu) |
| ZA (1) | ZA200300509B (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007000924A1 (ja) * | 2005-06-28 | 2007-01-04 | Osaka University | プログラニュリン活性を抑制または促進する物質を含む医薬組成物、およびプログラニュリン活性を抑制または促進する物質のスクリーニング方法 |
| US7956035B2 (en) * | 2007-03-01 | 2011-06-07 | Csl Limited | Treatment of endothelial dysfunction in diabetic patients |
| US20090110739A1 (en) * | 2007-05-15 | 2009-04-30 | University Of North Texas Health Science Center At Forth Worth | Targeted cancer chemotherapy using synthetic nanoparticles |
| US8734853B2 (en) | 2008-11-17 | 2014-05-27 | University Of North Texas Health Science Center At Fort Worth | HDL particles for delivery of nucleic acids |
| WO2014051549A1 (en) | 2012-09-25 | 2014-04-03 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Drop detection |
| ITMI20131300A1 (it) * | 2013-08-01 | 2015-02-02 | Nobil Bio Ricerche Srl | Composizione per il riempimento di difetti ossei e parodontali |
| US9763892B2 (en) | 2015-06-01 | 2017-09-19 | Autotelic Llc | Immediate release phospholipid-coated therapeutic agent nanoparticles and related methods |
| GB2603950B (en) | 2021-02-22 | 2025-04-23 | Reckitt & Colman Overseas Hygiene Home Ltd | Effervescent germicidal compositions |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5128318A (en) * | 1987-05-20 | 1992-07-07 | The Rogosin Institute | Reconstituted HDL particles and uses thereof |
| CA1335077C (en) * | 1988-02-08 | 1995-04-04 | Henri Isliker | Process for the manufacture of apolipoproteins from human blood plasma or serum |
| EP0543417A1 (en) * | 1991-11-22 | 1993-05-26 | Lipogenics, Incorporated | Tocotrienols and tocotrienol-like compounds and methods for their use |
| US5652339A (en) * | 1993-12-31 | 1997-07-29 | Rotkreuzstiftung Zentrallaboratorium | Method of producing reconstituted lipoproteins |
| JPH10218861A (ja) * | 1997-02-04 | 1998-08-18 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規なフェネタノール誘導体又はその塩 |
| US6140342A (en) * | 1998-09-17 | 2000-10-31 | Pfizer Inc. | Oxy substituted 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines |
| GB9919713D0 (en) * | 1999-08-19 | 1999-10-20 | Queen Mary & Westfield College | New medical use of high density lipoprotein |
| AUPQ429399A0 (en) * | 1999-11-26 | 1999-12-23 | Heart Research Institute, The | Oxidized apolipoproteins and methods of use |
| AU777788B2 (en) * | 1999-11-26 | 2004-10-28 | Heart Research Institute Limited, The | Oxidized apolipoproteins and methods of use |
-
2000
- 2000-07-20 DE DE10035352A patent/DE10035352A1/de not_active Ceased
-
2001
- 2001-07-20 AU AU8200401A patent/AU8200401A/xx active Pending
- 2001-07-20 NZ NZ523784A patent/NZ523784A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-20 IL IL15400601A patent/IL154006A0/xx unknown
- 2001-07-20 PL PL366395A patent/PL204406B1/pl unknown
- 2001-07-20 US US10/333,212 patent/US7053049B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-20 DK DK01960527T patent/DK1303294T3/da active
- 2001-07-20 HU HU0300730A patent/HU230151B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-07-20 JP JP2002513486A patent/JP4928047B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-20 DE DE50110552T patent/DE50110552D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-20 WO PCT/EP2001/008425 patent/WO2002007753A2/de active IP Right Grant
- 2001-07-20 AT AT01960527T patent/ATE333887T1/de active
- 2001-07-20 ES ES01960527T patent/ES2266234T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-20 KR KR1020037000809A patent/KR100864079B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-20 CA CA2418238A patent/CA2418238C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-20 AU AU2001282004A patent/AU2001282004B2/en not_active Ceased
- 2001-07-20 EP EP01960527A patent/EP1303294B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-20 KR KR1020077025016A patent/KR20070108955A/ko not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-01-10 NO NO20030137A patent/NO329848B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-01-16 IL IL154006A patent/IL154006A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-01-20 ZA ZA200300509A patent/ZA200300509B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO329848B1 (no) | 2011-01-10 |
| DE50110552D1 (de) | 2006-09-07 |
| NZ523784A (en) | 2004-06-25 |
| AU8200401A (en) | 2002-02-05 |
| JP4928047B2 (ja) | 2012-05-09 |
| ATE333887T1 (de) | 2006-08-15 |
| KR100864079B1 (ko) | 2008-10-16 |
| KR20070108955A (ko) | 2007-11-13 |
| US20040014654A1 (en) | 2004-01-22 |
| HU230151B1 (hu) | 2015-09-28 |
| PL204406B1 (pl) | 2010-01-29 |
| DE10035352A1 (de) | 2002-01-31 |
| WO2002007753A3 (de) | 2003-02-13 |
| NO20030137D0 (no) | 2003-01-10 |
| CA2418238C (en) | 2012-06-05 |
| HUP0300730A3 (en) | 2010-07-28 |
| AU2001282004B2 (en) | 2006-02-02 |
| IL154006A (en) | 2010-05-31 |
| NO20030137L (no) | 2003-01-10 |
| KR20030026980A (ko) | 2003-04-03 |
| PL366395A1 (en) | 2005-01-24 |
| DK1303294T3 (da) | 2006-10-30 |
| WO2002007753A2 (de) | 2002-01-31 |
| ES2266234T3 (es) | 2007-03-01 |
| IL154006A0 (en) | 2003-07-31 |
| US7053049B2 (en) | 2006-05-30 |
| JP2004504355A (ja) | 2004-02-12 |
| EP1303294B1 (de) | 2006-07-26 |
| CA2418238A1 (en) | 2003-01-16 |
| EP1303294A2 (de) | 2003-04-23 |
| ZA200300509B (en) | 2004-02-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Reis et al. | Intravenous iron therapy as a possible risk factor for atherosclerosis in end-stage renal disease | |
| Itoh et al. | The therapeutic effect of lipo PGE1 on diabetic neuropathy-changes in endothelin and various angiopathic factors | |
| Sanon et al. | Acute coronary syndrome in patients with diabetes mellitus: perspectives of an interventional cardiologist | |
| HUP0300730A2 (hu) | Eljárás instabil angina pectoris kezelésére | |
| WO1991019488A1 (en) | REDUCTION OF CARDIOVASCULAR VESSEL OCCLUSIONS WITH ASCORBATE AND LIPOPROTEIN (a) BINDING INHIBITORS | |
| WO2019152765A1 (en) | N-acetylcysteine attenuates aortic stenosis progression by inhibiting shear-mediated tgf-beta activation and signaling | |
| Ugalde et al. | Ischemic peripheral neuropathy | |
| Ahlborg et al. | Splanchnic and renal vasoconstriction during neuropeptide Y infusion in healthy humans | |
| Tanabe et al. | Effects of collateral vessel occlusion on oral glucose tolerance test in liver cirrhosis | |
| JP3860752B2 (ja) | ヘムオキシゲナーゼ−１の誘導または誘導増強剤 | |
| RU2078567C1 (ru) | Способ лечения гемохроматоза | |
| CN111317811A (zh) | 短胜肽用于治疗或预防高血压及其相关疾病的用途 | |
| JP2022510403A (ja) | 虚血傷害および虚血再灌流傷害の予防および／または治療のための方法および組成物 | |
| Weiss | Lipid apheresis and rheopheresis for treatment of peripheral arterial disease | |
| Postiglione et al. | Increased blood flow to lower limbs after plasma exchange in two patients with familial hypercholesterolemia | |
| Cotelli et al. | Review on Acute Cardio-Cerebral Infarction: a Case Report | |
| He et al. | Workshop 9 O50 | |
| Weinberg et al. | Fluctuating Kayser-Fleischer-like rings in a jaundiced patient | |
| Kojima et al. | Effects of losartan on blood pressure and humoral factors in a patient who suffered from anaphylactoid reactions when treated with ACE inhibitors during LDL apheresis | |
| Jamieson et al. | A comparison of the chronic effects of oral xamoterol and enalapril on blood pressure and renal function in mild to moderate heart failure. | |
| Cockcroft et al. | Lack of effect of enalaprilat on the action of vasoactive intestinal polypeptide in the human forearm. | |
| Pauling | USE OF ASCORBATE AND TRANEXAMIC ACID SOLUTION FOR ORGAN AND BLOOD VESSEL TREATMENT PRIOR TO TRANSPLANTATION | |
| Citron et al. | New drugs in respiratory disorders | |
| Tang | Develop Anti-Inflammatory Nanotherapies to Treat Cardiovascular Disease | |
| Ballottaa et al. | Is 75 Years Too Old for Carotid Endarterectomy? |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: CSL BEHRING AG, CH Free format text: FORMER OWNER(S): ZLB BIOPLASMA AG, CH; ZLB BEHRING AG, CH |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |