HUP0300562A2 - [(Hidroxi-fenil)-piperazinil-metil]-benzamid-származékok fájdalom kezelésére, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents
[(Hidroxi-fenil)-piperazinil-metil]-benzamid-származékok fájdalom kezelésére, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekInfo
- Publication number
- HUP0300562A2 HUP0300562A2 HU0300562A HUP0300562A HUP0300562A2 HU P0300562 A2 HUP0300562 A2 HU P0300562A2 HU 0300562 A HU0300562 A HU 0300562A HU P0300562 A HUP0300562 A HU P0300562A HU P0300562 A2 HUP0300562 A2 HU P0300562A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- compounds
- treatment
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
A találmány tárgyát az általános képletű vegyületek - ahol R1piridil-, tienil-, furil-, imidazolil- vagy triazolilcsoport, amelyekbármelyike adott esetben és egymástól függetlenül 1, 2 vagy 3szubsztituenst hordozhat az alkil-, nitro-, trifluor-metil-, alkoxi-csoportok, továbbá klór-, fluor- bróm- vagy jódatomok közül aheteroaromás gyűrű bármelyik szénatomján - és gyógyszerészetilegelfogadható sóik, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények éselőállításuk és alkalmazásuk képezik. Ó
Description
“? ·: ”Z^*.’3*60/raz S.B.C.&K. : : ·· ”1’! ’ ! · 1 ’1 ni*! hoüa
0 0 5 62 leleten 4oí lÜiXJ.Áx 4Μ-Τθ99 ?'Τζ
[(Hidroxi-fenil)-piperazinil-metil]-benzamid-származékok fájdalom kezelésére íh'. / C r tecHUc te, faUnr.xo ;jlk k( - < — 'NY
A találmány új vegyületekre, ezek előállítására szolgáló eljárásra, alkalmazásukra és az új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik. Az új vegyületek a gyógyászatban, különösen a fájdalom kezelésére alkalmazhatók.
A δ receptorról kimutatták, hogy szerepe van számos testi funkcióban, mint például a keringési vagy fájdalom-rendszerekben. Ezért a δ receptor ligandumai alkalmazhatók lehetnek fájdalomcsillapító és/vagy vérnyomáscsökkentő szerekként. A δ receptor ligandumairól kimutatták továbbá, hogy immunmodulátor hatásuk is van.
Az opioid receptoroknak legalább három (μ, δ és κ) csoportját azonosították és mindhárom megjelenik számos fajnak, köztük az embernek központi és perifériás idegrendszerében. Különböző állati modelleknél figyeltek meg fájdalomcsillapítást, amikor egy vagy több ilyen receptort aktiváltak.
A jelenleg hozzáférhető szelektív opioid δ ligandumok kevés kivétellel peptid típusúak, és nem alkalmasak a szisztémás beadásra. A nem peptid típusú δ-agonisták egyik példája az SNC80 [Bilsky E.J. et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 273(1) 359-366 (1995) ] . Igény van azonban szelektív δ-agonisták iránt, amelyeknek nemcsak szelektivitása, hanem mellékhatás-profilja is kedvezőbb.
A találmány alapjául szolgáló probléma tehát az volt, hogy olyan új fájdalomcsillapítókat találjunk, amelyeknek kedvezőbb a fájdalomcsillapító hatásuk, mellékhatás-profiljuk jobb az ismert μ-agonistákénál, és szisztémás hatásosságuk is jobb.
A korábban ismert fájdalomcsillapítók számos hátrányai közé tartozik gyenge farmakokinetikájuk, valamint az, hogy szisztémás úton beadva nincs fájdalomcsillapító hatásuk. Azt is dokumentálták továbbá, hogy a korábban leírt δ-agonista vegyületek a szisztémásán beadva görcsöket idéznek elő.
Azt találtuk, hogy a WO 98/28275 számú szabadalmi iratban specifikusan nem közölt, de az oltalmi körébe tartozó egyes vegyületek meglepő módon jobb δ-agonista tulajdonságokat és in-vivo hatást mutatnak.
A találmány az
általános képletű új vegyületekre — amely képletben
R1 a következő csoportok közül választott lehet:
(i) piridil-;
(ii) tienil-,· (iii) furil-;
(iv) imidazolil- és (v) triazolil-csoport;
amely csoportokban bármelyik R1 heteroaromás gyűrű adott esetben
75.360/RAZ és egymástól függetlenül 1, 2 vagy 3 szubsztituenst hordozhat, amely szubsztituens egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, nitro-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkoxi-csoport, továbbá klór-, fluor- bróm- vagy jódatom lehet. A heteroaromás gyűrűn a szubsztituensek a gyűrű bármelyik szénatomján lehetnek.
A találmány előnyös megvalósítási formáját képezik az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése a fentebb megadott, és mind a fenilcsoport, mind a heteroaromás gyűrű jelentésű R1 csoport egymástól függetlenül továbbá metilcsoporttal lehet szubsztituálva.
A találmány előnyösebb megvalósítási formája olyan (I) általános képletű vegyület, amely képletben R1 jelentése piridil-, tienil-, vagy furil-csoport.
A találmány oltalmi körébe tartoznak továbbá az (I) általános képletű vegyületek sói és enantiomerei, valamint a sók enantiomerei is.
Racém keverékek enantiomerekre való szétválasztása ismert módszerekkel történhet, és például királis kromatográfiás oszlopon hajtható végre. Sók előállítása ismert módszerekkel történhet, például úgy, hogy egy (I) általános képletű vegyület megfelelő oldószerrel készített oldatát a kívánt protikus savval keverjük össze, és a sót a szakterületen ismert módszerrel elkülönítjük. Az (I) általános képletű vegyületek sói lehetnek gyógyszerészetileg elfogadható és gyógyszerészetileg nem elfogadható sók is.
Amennyiben a heteroaromás gyűrű(k) szubsztituálva van(nak), a
75.360/RAZ szubsztituens(ek) előnyösen a trifluor-metil-, metilcsoport, valamint a jód-, bróm-, fluor- és klóratomok közül választható(k).
Az 1. reakcióvázlat kulcsreakciójában (lásd alább) egy
általános képletű intermedier vegyületről — amely képletben R jelentése egy N-védőcsoport, például terc-butoxi-karbonil(Boc), vagy (benzil-oxi)-karbonil-csoport (CBz), és P jelentése egy O-védőcsoport, például (terc-butil-dimetil-szilil)-csoport (TBS) vagy metilcsoport — az N-védőcsoportot eltávolítjuk, majd alkilezzük
i) Vagy egy R1-CH2-X általános képletű vegyület — amely képletben R1 jelentése a fent megadott, és X jelentése halogén-, előnyösen brómatom — és egy alkalmas bázis segítségével;
ii) vagy egy R1-CHO általános képletű vegyület — amely képletben R1 jelentése a fent megadott — és egy megfelelő redukálószer alkalmazásával;
az O-védőcsoport eltávolítása után egy (I) általános képletű vegyületté.
Az i) alkilezési lépésnél alkalmazható bázisok, korlátozás nélkül, trietil-amin vagy kálium-karbonát.
A ii) alkilezési lépésnél alkalmazható redukálószerek, kor
75.360/RAZ látozás nélkül, nátrium-[ciano-trihidrido-borát (III)] vagy nátrium-[triacetoxi-hidrido-borát (III)].
A találmány szerinti új vegyületek a gyógyászatban alkalmazhatók különösen különböző fájdalmi állapotok, például krónikus fájdalom, neuropátiás fájdalom, akut fájdalom, rák okozta fájdalom, reumatoid artritisz által okozott fájdalom, migrén, belső szervek fájdalma, stb. kezelésére. Ez a felsorolás azonban nem tekinthető teljesnek.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók immunmodulátorként, különösen autoimmun betegségeknél, például artritisznél, továbbá bőrátültetésnél, szervátültetésnél és hasonló sebészeti beavatkozásoknál, kollagén betegségeknél, különböző allergiáknál, valamint daganatellenes és vírusellenes szerekként.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók olyan betegségeknél, amelyeknél az opioid receptorok degenerációja vagy diszfunkciója áll fenn, vagy ebbe a paradigmába sorolható. Ide tartozhatnak a találmány szerinti vegyületek izotóppal jelzett változatai a diagnosztikában és a képalkotó módszerekben, például a pozitron emissziós tomográfiában (PÉT).
A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók hasmenés, depresszió, idegesség, vizelet inkontinencia, különböző mentális betegségek, köhögés, tüdőödéma, különböző gyomor-bélrendszeri rendellenességek, gerincsérülés és kábítószerfüggés kezelésére, beleértve az alkohol, nikotin, opiát és egyéb kábítószer használatát, továbbá a szimpatikus idegrendszer rendellenességeit, például a magas vérnyomást.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók analgetikum
75.360/RAZ ként általános és monitorozott érzéstelenítésnél. A különböző tulajdonságú szerek kombinációja gyakran használatos az érzéstelenített állapot fenntartásához szükséges hatások (például amnézia, fájdalomcsillapítás, izomrelaxáció és nyugtatás) kiegyensúlyozására. Ebbe a kombinációba tartoznak még az inhalációs érzéstelenítők, altatók, nyugtatok, neuro-muszkuláris blokkolók és opiátok.
A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá az (I) általános képletű vegyületek alkalmazása a fenti állapotok kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány további szempontja fenti állapotokban szenvedő alany kezelésére szolgáló eljárás, amelyben az (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét adjuk be az ilyen kezelésre szoruló betegnek.
A találmány további tárgyát képezik a
általános képletű intermedierek, amely képletben R jelentése N-védőcsoport, például terc-butoxi-karbonil- (Boc) vagy (benzil-oxi)-karbonil-csoport (CBz), és P jelentése O-védőcsoport, például (terc-butil-dimetil-szilil)-csoport (TBS) vagy metilcsoport.
75.360/RAZ
Előállítás
A találmány szerinti vegyületek az alábbi I, II, III és IV reakcióvázlatok valamelyike szerint állíthatók elő. Hasonló eljárások találhatók a következő irodalmi közleményekben: J. March: Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, John Wiley and Sons (1992); Katritski, A.R., Lan, X. Chern. Soc. Rev., 363-373 old., (1994). Ezeket itt egészükben hivatkozásként tekintjük.
I. reakcióvázlat
(a reakcióvázlatban
R = védőcsoport, például Boc vagy CBz;
P = védőcsoport, például TBS vagy Me;
.360/RAZ
Μ = Li, Mg, Zn;
L = Cl, Br, -OMs, -OTs, I;
R1 = az (I) általános képletnél megadott.)
II. reakcióvázlat
(a reakcióvázlatban
R = védőcsoport, például Boc vagy CBz;
P = védőcsoport, például TBS vagy Me;
M = Li, Mg, Zn;
L = Cl, Br, -OMs, -OTs, I;
R1 = az (I) általános képletnél megadott.)
75.360/RAZ
III. reakcióvázlat
(a reakcióvázlatban
R = védőcsoport, például Boc vagy CBz;
P = védőcsoport, például TBS vagy Ne;
M = Li, Mg, Zn;
L = Cl, Br, -OMs, -OTs, I;
R1 = az (I) általános képletnél megadott.)
75.360/RAZ
IV. reakcióvázlat
(a reakcióvázlatban
R = védőcsoport, például Boc vagy CBz;
P = védőcsoport, például TBS vagy Me;
M = Li, Mg, Zn;
L = Cl, Br, -OMs, -OTs, I;
R1 = az (I) általános képletnél megadott.)
PÉLDÁK
Ά találmányt részletesebben a következő példák szemléltetik, amelyek nem tekinthetők az oltalmi kört korlátozókként.
75.360/RAZ
1. reakcióvázlat iü)
TBSCI
MsCI, ΕίβΝ
(3)
1) S0CI2 2) piperazin CH2CI2 MeCN, 80°C 52% ▼
75.360/RAZ
1. reakcióvázlat (folytatás)
1. példa:
N,N-Dietil-4-{ [4- (2-furil-metil) -1-piperazinil]- (3-hidroxi-fenil)-metilj-benzamid (7. vegyület) (i) 3-[ (terc-Butil-dimetil-szilil)-oxi]-benzaldehid (3. ve- gyület) g (82 mmol) 3-hidroxi-benzaldehidet oldunk 50 ml dimetil— -formamidban 12 g (180 mmol) imidazollal és 13 g (90 mmol) (terc75.360/RAZ
-butil-dimetil-szilil)-kloriddal együtt, és az elegyet 25 °C-on 12 óra hosszat kevertetjük. Vizes feldolgozással és szilikagélen végzett kromatográfiával 18 g (93%) (2) képletű vegyületet kapunk. MS (El) m/e 236, 179, 151.
(ii) 4- [ {3—[ (terc-Butil-dimetil-szilil) ]-oxi] -fenilj-hidroxi-metil)-N,N-dietil-benzamid (4. vegyület)
3,0 g (10 mol) N,N-dietil-4-jód-benzamidot 100 ml tetrahidrofuránban oldunk, és nitrogénatmoszférában -78 °C-ra hűtjük. 7,7 ml (10 mmol) 1,3 M hexánnal készített butil-lítium-oldatot adunk hozzá cseppenként -65 °C és -78 °C közötti hőmérsékleten. Utána 1,9 g (8,0 mmol) előző lépésben készített (2) képletű vegyület 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá cseppenként. 30 perc múlva ammónium-klorid vizes oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, etil-acetát:víz eleggyel extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és a szerves fázist bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítva 2,0 g (60%) (4) képletű vegyületet kapunk.
NMR (CDC13) δ 0 (s, 6H) , 0,80 (s, 9H) , 0,9-1,2 (m, 6H) , 2,6 (s, 1H), 3,0-3,5 (m, 4H), 5,59 (s, 1H), 6, 55-7,25 (m, 8H) .
(iii) 4- [ {3—[ (terc-Butil-dimetil-szilil) -oxi] -fenil}- (1 -piperazinil) -metil] -N,N-dietil-benzamid (5. vegyület)
2,0 g (4,8 mmol) előző lépésben készített (4) képletű vegyületet 50 ml vízmentes metilén-dikloridban oldunk, és 0,38 ml (5,2 mmol) szulfinil-kloridot adunk hozzá 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten 30 perc alatt. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 50 ml acetonitrilben oldjuk, és 1,6 g (19 mmol) piperazinnal reagáltatjuk 80 °C-on 12 óra hosszat. Vá
75.360/RAZ kuumban való betöményítés és szilikagélen végzett kromatografálás után l,2g (52%) (5) képletű vegyületet kapunk.
1H NMR (amin, CDCI3) 5=1,0, 1,1 (2m, 6H) , 2,2-2,4 (m, 4H) , 2,80 (m, 4H), 3,15-3,46 (2m, 4H), 4,10 (s, 1H) , 6,58-7,38 (m, 8H) .
(iv) 4- [ {3-[ (terc-Butil-dimetil-szilil) -oxi] -fenil)-[4- (2-furil-metil) -l-piperazinil]-metil] -N,N-dietil-benzamid (6. vegyület)
0,29 ml (3,3 romol) 2-furil-metanolt [a fenti 1. reakcióvázlat szerinti (3) képletű vegyületet] oldunk 1 ml (7,4 romol) trietil-aminnal együtt 5 ml metilén-dikloridban. Hozzáadunk 0,26 ml (3,4 romol) metánszulfonil-kloridot 0 °C-on, és az oldatot 15 percig kevertetjük, majd 0,81 g (1,7 romol), az előző lépésben készített (5) képletű vegyületet adunk az elegyhez. A reakcióelegyet 25 °C-on kevertetjük 48 óra hosszat, majd vákuumban betöményítjük, és szilikagélen kromatografálva 0,40 g (42%) (6) képletű vegyületet kapunk.
(v) N,N-Dietil-4-{[4- (2-furil-metil) -1-piperazinil]- (3-hidro xi-fenil)-metil}-benzamid (7. vegyület)
Az előző lépésben kapott (6) képletű vegyületet dimetil-formamid :2 M sósavoldat 1:2 arányú elegyével 1 óra hosszat 25 °C-on reagáltatjuk. Betöményítés és fordított fázisú kromatográfia után 0,26 g (54%) cím szerinti (7) képletű vegyületet kapunk, di(trifluor-acetát)-sóként.
MS (ES) 448,24 (MH + monoizot.).
IR (2x TEA, NaCl): 3232, 1674, 1599, 1457, 1288, 1199, 1134 (cm-1) XH NMR (2x TEA, CDC13) 5=1,1, 1,2 (2m, 6H) , 2,5-3,6 (m, 13H) , 4,21 (s, 2H), 4,28 (s, 1H) , 6,44-7,50 (m, UH) .
75.360/RAZ
2. példa:
N,N-Dietil-4-{ (3-hidroxi-fenil) -[4- (2-tienil-metil) -1-piperazinil]-metil}-benzaniid-di (trifluor-acetát) (11. vegyület)
A fenti 1 (iii) példa szerint előállított (5) képletü vegyületből az 1 (iv) és 1 (v) példák szerint eljárva, majd fordított fázisú kromatográfiával végzett tisztítás és extrahálás (metilén-diklorid/vizes kálium-karbonát oldat) után 28 mg (31%) cím szerinti (11) képletü vegyületet kapunk bázisként. MS (ES) 464,10 (MH+ monoizot.).
IR (2x TFA, NaCl) : 3393, 3180, 1672, 1607, 1457, 1289, 1199, 1133 (cm-1).
NMR (2x HC1, CDC13) δ=1,1, 1,3 (m, 6H) , 2,4-3,6 (m, 13H) , 4,27 (s, 1H), 4,35 (s-, 2H), 6,64-7,45 (m, 11H).
3. példa:
N,N-Dietil-4-{ (3-hidroxi-£enil) -[4- (3-tienil-metil) -1-piperazinil]-metil}-benzamid-dihidroklorid (9. vegyület)
A fenti 1 (iii) példa szerint előállított (5) képletü vegyületből az 1 (iv) és 1 (v) példák szerint eljárva, majd fordított fázisú kromatográfiával végzett tisztítás és extrahálás (metilén-diklorid/vizes kálium-karbonát oldat) után 29 mg (52%) cím szerinti (8) képletü vegyületet kapunk, bázisként. Vizes sósavoldattal való reagáltatással kapjuk a dihidrokloridot. MS (ES) 464,08 (MH+ monoizot.).
IR (2x HC1, NaCl): 3393, 3180, 1607, 1457, 1289, (cm-1).
NMR (2x HC1, CDC13) δ=1,1, 1,2 (m, 6H) , 1,6-2,2 (m, 8H) , 3,1-4,4 (m, 5H), 4,30 (s, 2H) , 5,0 (s, 1H) , 6,8-7,9 (m, UH) .
75.360/RAZ
GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK
A találmány szerinti új vegyületek beadhatók orális, intramuszkuláris, szubkután, topikális, intranazális, intraperitoneális, intrathoraciális, intravénás, epidurális, intrathecalis, intracerebroventrikuláris úton vagy ízületbe adott injekcióval.
A beadás előnyösen orális, intravénás vagy intramuszkuláris úton történhet.
A dózis a beadás útjától, a betegség súlyosságától, a beteg életkorától és testtömegétől, valamint az orvos által mérlegelt egyéb tényezőktől függ, amikor az illető beteg számára legalkalmasabb egyéni étrendet és dózis szintet meghatározza.
A találmány szerinti vegyületekből gyógyszerkészítmények előállításához használt inert, gyógyszerészetileg elfogadható hordozók szilárd vagy folyékony anyagok lehetnek. A szilárd készítmények lehetnek porok, tabletták, diszpergálható granulátumok, kapszulák, ostyatokok és kúpok.
A szilárd hordozó állhat egy vagy több vegyületből, amelyek szerepelhetnek hígítóként, ízesítő anyagként, síkosítóként, szuszpendáló anyagként, kötőanyagként vagy a tabletta szétesését elősegítő anyagként, és lehet kapszulázó anyag is.
Porokban a hordozó finom eloszlású szilárd anyag, amely keveréket alkot a aktív komponenssel. Tablettákban az aktív komponenst a kötőanyag tulajdonságú hordozóval keverjük össze megfelelő arányban, és a kívánt alakra és méretre préseljük.
Kúp készítmények előállításánál alacsony olvadáspontú viaszt, például zsírsav-gliceridek keverékét és kakaóvajat olvasztunk meg, és ebben diszpergáljuk az aktív komponenst, például
75,360/RAZ keveréssel. Az olvadt homogén elegyet megfelelő méretű öntőformába öntjük, és hagyjuk lehűlni és megszilárdulni.
Megfelelő vivőanyagok a magnézium-karbonát, magnézium-sztearát, talkum, laktóz, cukor, pektin, dextrin, keményítő, tragakant, metil-cellulóz, nátrium-(karboxi-metil)-cellulóz, alacsony olvadáspontú viasz, kakaóvaj és hasonlók.
A sók magukban foglalják, de nem korlátozódnak a gyógyszerészetileg elfogadható sókra. A találmány oltalmi körén belüli gyógyszerészetileg elfogadható sók: acetát, benzolszulfonát, benzoát, hidrogén-karbonát, hidrogén-tartarát, bromid, kalcium-acetát, camsylate, karbonát, klorid, cifrát, dihidroklorid, edetát (etiléndiammin-tetraecetsav-só), edisylate, estolate, esylate, fumarát, glucaptate, glukonát, glutamát, glikollilarzanilát, hexil-rezorcinát, hidrabamin, hidrobromid, hidroklorid, hidroxi-naftoát, izetionát, laktát, laktobionát, malát, maleát, mandelát, mezilát, metil-bromid, metil-nitrát, metil-szulfát, műkét, napszilát, nitrát, pamoát (embonát), pantotenát, foszfát/difoszfát, poligalakturonát, szalicilét, sztearát, szubacetát, szukcinát, szulfát, tannát, tartarát, teoclate, trietiodid, benzatin, klórprokain, kolin, dietanol-amin, etilén-diamin, meglumine, prokain, aluninium, kalcium, lítium, magnézium, kálium, nátrium és cink. A találmány oltalmi körén belüli gyógyszerészetileg nem elfogadható sók: hidrojodid, perklorát és tetrafluoro-borát.
Gyógyszerészetileg előnyös, elfogadható sók a hidrokloridok, szulfátok és hidrogén-tartarátok. A hidroklorid- és szulfát-sók különösen előnyösek.
A készítmény kifejezés magába foglalja az aktív komponensnek
75.360/RAZ egy kapszulázó anyaggal, mint hordozóval való összetételét is, amelynél az aktív komponens (egyéb hordozóval vagy anélkül) egy hordozóval van körülvéve, vagyis társítva. Hasonlóképpen az ostyatokok is ide tartoznak.
A tabletták, porok, ostyatokok és kapszulák szilárd gyógyszerformákként alkalmazhatók, orális beadásra.
A folyékony gyógyszerkészítmények az oldatok, szuszpenziók és emulziók. Folyékony készítmények példáiként említhetők az aktív vegyületek steril vízzel, vagy víz/propilénglikol elegyekkel készített oldatai, amelyek parenterális beadásra alkalmasak. Folyékony készítmények állíthatók elő az aktív komponens vizes poli(etilén-glikol) oldatokban való oldásával is.
Orális beadásra alkalmas vizes oldatok készíthetők az aktív komponens vízben való oldásával és kívánság szerint megfelelő színezőanyagok, ízesítők, stabilizátorok, és sűrítők hozzáadásával. Orális felhasználásra szánt vizes szuszpenziók készíthetők oly módon is, hogy a finom eloszlású aktív komponenst vízben diszpergáljuk valamilyen viszkózus anyaggal, például természetes szintetikus kaucsukokkal, gyantákkal, cellulózzal, metil-cellulózzal, nátrium-(karboxi-metil)-cellulózzal vagy egyéb, a gyógyszerek formulázásánál ismert szuszpendáló szerekkel együtt.
A gyógyszerkészítményeket előnyösen dózis-egységekben állítjuk elő. Ebben a formában a gyógyszerkészítményt az aktív komponenst alkalmas mennyiségét tartalmazó egységekben állítjuk elő. Az egységdózis lehet csomagolt készítmény, a csomagolás a készítmény egységnyi mennyiségeit tartalmazza, például csomagolt tabletták, kapszulák, vagy fiolákban kiszerelt porok, illetve ampullák. Az egység-dózis lehet kapszula, ostyátok vagy maga a
75,360/RAZ tabletta vagy ezen csomagolt formák megfelelő mennyisége.
BIOLÓGIAI ÉRTÉKELÉS
In vitro modell Sej ttenyészet
Ά. Klónozott emberi μ, δ és κ receptorokat és neonácin rezisztenciát kifejező emberi 293S sejteket tenyésztettünk szuszpenzióban 37 °C-on 5% szén-dioxiddal rázópalackokban, amelyek kalcium-mentes DMEM10% FBS-t, 5% BCS-t, 0,1% Pluronic F-68-at és 600 μρ/ιηΐ geneticint tartalmaztak.
B. Egér és patkány agyvelőket megmértünk, jéghideg PBS-sel leöblítettünk, amely 2,5 mM EDTA-t (pH 7,4) tartalmazott. Az agyvelőket ezután egy politronnal homogenizáltuk 15 másodpercig (egér), illetve 30 másodpercig (patkány) jéghideg lízis pufferban (50 mM Tris, pH 7,0, 2,5 mM EDTA, f enil-metánszulf onil-fluoriddal, amelyet közvetlenül a felhasználás előtt adtunk 0,5 M DMSO:etanol törzsoldatból vett 0,5 mM-hez).
Membránpreparálás
A sejteket ülepítés után újraszuszpendáltuk lízis pufferban (50 mM Tris, pH 7,0, 2,5 mM EDTA, PMSF-fel, amelyet közvetlenül a felhasználás előtt adtunk 0,1 M etanolos törzsoldatból vett 0,1 mM-hez), jégen inkubáltuk 15 percig, majd politronnal homogenizáltuk 30 másodpercig. A szuszpenziót maximum 1000 g-nél centrifugáltuk 10 percen át 4 °C-on. A felülúszót jégen eltettük, és a centrifuga-üledéket újra szuszpendáltuk, és centrifugáltuk, mint előzőleg. A két centrifugálás felülúszóját egyesítettük, és maximum 46000 g-nél centrifugáltuk 30 percig. A centrifuga-pogácsát újra szuszpendáltuk hideg Tris pufferben (50 mM
75.360/RAZ
Tris/Cl, pH 7,0), és ismét centrifugáltuk. A végső centrifugaüledéket újra szuszpendáltuk membrán-pufferben (50 mM Tris, 0,32 mM szacharóz, pH 7,0). 1 ml-es alikvot részeket polipropilén csövekben szárazjég/etanolban lefagyasztottunk, és -70 °C-on tartottuk felhasználásig. A fehérje koncentrációkat módosított Lowry-módszerrel, nátrium-dodecil-szulfáttal határoztuk meg.
Kötési vizsgálatok
A membránokat 37 °C-on felolvasztottuk, jégbe hűtöttük és háromszor áteresztettük egy 25-ös kaliberű tűn, majd kötési pufferral hígítottuk [50 mM Tris, 3 mM MgCl2, 1 mg/ml BSA (Sigma A-7888), pH 7,4, amelyet egy 0,22 m szűrőn való szűrés után 4 °Con tároltunk, és amelyhez frissen adtunk 5 gg/ml aprotinint, 10 μΜ bestatint, 10 μΜ diprotin-A-t, DTT-t nem]. 100 μΐ alikvot részeket adtunk 12x75 mm-es jegelt polipropilén csövekbe, amelyek a megfelelő radioligandum 100 μΐ-ét és 10 μΐ tesztvegyületet tartalmaztak különböző koncentrációkban. A teljes (TB) és nem-specifikus (NS) kötést 10 μΜ naloxon távollétében, illetve jelenlétében határoztuk meg. A csöveket Vortex keverővei megkevertük, és 25 °C-on 60-75 percig inkubáltuk, majd tartalmukat vákuummal történő gyors szűrés közben kimostuk csövenként körülbelül 12 ml jéghideg mosó pufferral (50 mM Tris, pH 7,0, 3 mM MgCl2) ; a szűrés GF/B szűrőn (Whatman) történt, amelyet előzőleg legalább 2 órán át áztattunk 0,1%-os poli(etilén-imin)ben. A szűrőn maradó radioaktivitást (dpm) egy béta-számlálóval mértük, miután a szűrőket legalább 12 órán át áztattuk 6-7 ml szcintillációs folyadékot tartalmazó mini-fiolákban. Amikor a vizsgálatot 96-os mély vájatú lemezeken végeztük, a szűrés 96—os PEI-be áztatott szűrőkön történt, amelyeket 3x1 ml mosó paif6fie?Erel mostunk, és 2 órán át szárítottunk szárítószekrényben át szárítottunk szárítószekrényben 55 °C-on. A szűrőlapokat egy TopCount-ban (Packard) számláltuk 50 μΐ MS-20 szcintillációs folyadék hozzáadása után vájatonként.
Funkcionális vizsgálatok
A vegyületek agonista aktivitását úgy mérjük, hogy meghatározzuk, milyen fokban aktiválja a vegyület-receptor komplex a GTP kötését a G-proteinekhez, amelyekhez a receptorok kötődnek. A GTP kötési vizsgálatban a GTP[y]35S kapcsolódik a teszt vegyületekhez és a klónozott humán opioid receptorokat kifejező HEK-293S sejtek membránjaihoz vagy a patkány és egér agyvelő homogenizátumok membránjaihoz. Az agonisták stimulálják a GTP[y]35S kötődését ezekben a membránokban. A vegyületek EC50 és Emax értékeit a dózis-válasz görbékből határozzuk meg. A dózis-válasz görbének a delta antagonista naltrindol általi jobbra tolásával igazoljuk, hogy az antagonista aktivitást a delta receptorok közvetítik.
Adat analízis
A specifikus kötést (SB) TB-NS-ben számítottuk, és az SB-t a különböző teszt vegyületek jelenlétében a kontrol SB százalékában fejeztük ki. Az IC50 és a Hill koefficiens (nH) értékeit a ligandumokra specifikusan kötött radioligandum eltolási logit diagramokból vagy görbeillesztő programokkal számítottuk ki, mint például a Ligand, GraphPad Prism, SigmaPlot, vagy ReceptorFit. A Ki értékeit a Cheng-Prussoff egyenlettel számítottuk ki. Az IC50, Ki és nH átlagos ± S.E.M. értékeit a legalább három eltolási görbében tesztelt ligandumokra közöltük. A biológiai adatokat a következő oldalon, az 1. táblázatban foglaltuk össze.
75.360/RAZ táblázat: Biológiai adatok
| EGÉRAGY | %EMax | 112,93 | 117,56 | 122,03 |
| EC50 | ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------1 2,6 | 1,16 | T“· | |
| PATKÁNYAGY | %EMax | 130,09 | 120,37 | 128,08 |
| EC50 | 1,25 | 0,79 | 0,93 | |
| HDELTA | %EMax | 94,84 i | 104,62 | 114,45 I |
| EC50 | 0,21 | 0,24 ! | 0,15 | |
| HDELTA | 0,381 | UO co o | 0,338 | |
| MOLEKULASZERKEZET | ö 7 ^0εΗ 0 | <1 ö ^οεκ o | 0 H3C^Nz>\^Xji H3C^ ΰ N | |
| Példa | (NI | co |
75.360/RAZ
Receptor telítési kísérletek
A radioligandum Κδ értékeket úgy határoztuk meg, hogy a kötésvizsgálatokat a sejtmembránokon végeztük a megfelelő radioligandumokkal a becsült Κδ 0,2-5-szörös koncentrációinál (10— szeres koncentrációig, ha a kívánt radioligandum mennyiségek lehetségesek) . A specifikus radioligandum kötést pmol/mg membrán proteinben fejeztük ki. A Κδ és Bmax egyedi kísérletekből származó értékeit úgy kaptuk meg, a specifikusan kötött (B) és a szabad (F) radioligandum görbéket nem-lineárisan illesztettük egy one-site modell szerint.
A MECHANO-ALLODYNIA MEGHATÁROZÁSA A VON FREY TESZT SEGÍTSÉGÉVEL.
A tesztet 08:00 és 16:00 óra között hajtottuk végre Chaplan és munkatársai (1994) szerint. A patkányokat egy plexiüveg ketrecbe helyeztük, amelynek drótháló padozatán keresztül az állat lába hozzáférhető volt, és az állatnak 10-15 perc megszokást időt engedtünk. A tesztelt terület az állat bal hátsó lábának közepe volt, kikerülve a kevésbé érzékeny ujjbegyet. A talpat egy 8-as sorozat von Frey-féle, logaritmikusán növekvő merevségű (0,41, 0,69, 1,20, 2,04, 3,63, 5,50, 8,51 és 14,14 g, Stoelting, 111., USA) szőrszállal érintettük. A von Frey-féle szőrszálat alulról, a dróthálón keresztül alkalmaztuk, a talp felületére merőlegesen, megfelelő erővel, hogy enyhén meggörbüljön, és így tartottuk körülbelül 6-8 másodpercig. Pozitív válaszként értékeltük, ha az állat azonnal visszahúzta a lábát. Az állat összerándulása rögtön a szőrszál visszahúzása után ugyancsak pozitív választ jelentett. Az állat járkálása bizonytalan választ jelentett, ilyen esetben a stimulálást megismételtük.
75.360/RAZ
VIZSGÁLAT LEÍRÁSA
Az állatokat az operáció utáni első napon vizsgáltuk az FCAval kezelt csoport esetében. Az 50%-os visszahúzás! küszöböt Dixon (1980) fel-le módszerével határoztuk meg. A vizsgálatot a 2,04 g-os szőrszállal kezdtük, amely a sorozat közepén van. A stimulálást mindig folyamatos sorrendben, növekvő vagy csökkenő irányban végeztük. Ha az elsőnek választott szőrszál hatására nem volt visszahúzási válasz, erősebb stimulálást végeztünk, ha az állat visszahúzta a lábát, az eggyel gyengébb stimulus következett. A módszer szerinti optimális küszöb-számításhoz az 50%os küszöb közvetlen közelében 6 válaszra van szükség, és ennek a 6 válasznak a számolása az első megváltozott válasznál kezdődik, például a küszöb első keresztezésénél. Olyan esetekben, amikor a küszöb kívül esett a stimulusok tartományán, a 15,14 (normális érzékenység), illetve a 0,41 (maximálisan allodynikus) értéket vettük. A pozitív és negatív válaszokat táblázatba foglaltuk, ahol X = nincs visszahúzás, 0 = van visszahúzás, és az 50%-os visszahúzási küszöböt a következő képlettel interpoláltuk:
50% g küszöb = 10 +1<§^/10000 amely képletben Xf = az utolsó alkalmazott von Frey-féle szőrszál értéke logaritmikus egységekben, k = táblázatból vett érték [Chaplan et al., (1984)], a pozitív/negativ válaszokra; és δ = a stimulusok közötti átlagos különbség (logaritmikus egységekben) . Itt δ = 0,224.
A von Frey-féle küszöbértékeket a maximális lehetséges hatás százalékára (% MPE) konvertáltuk Chaplan és munkatársai (1984) szerint. A következő képletet használtuk a % MPE kiszámításához:
75.360/RAZ vegyülettel mért küszöb (g) — allodynia küszöb % MPE = -------------—--------------------------------- x 100 kontroll küszöb (g) - allodynia küszöb (g)
A TESZT VEGYÜLET BEADÁSA
A patkányoknak a teszt vegyületet injekcióban (szubkután, intraperitoneálisan vagy intravénásán) vagy orálisan adtuk be a von Frey teszt előtt, a teszt vegyület beadása és von Frey teszt között eltelt idő a vegyülettől függően változott.
WRITHING-TESZT
Egereknél az intraperitoneálisan beadott ecetsav abdominális összehúzódást idéz elő. Ennek hatására a testük tipikus módon megnyúlik. Analgetikus szerek beadásának hatására ez a mozgás kevésbé gyakran figyelhető meg, és a kiválasztott vegyület potenciálisan jó jelölt lehet.
A Writhing-reflex a következő esetekben tekinthető teljesnek és tipikusnak: az állat nincs mozgásban; hátának alsó része enyhén lesüllyedt, mindkét lábának talpi része látható. Ebben a tesztben a találmány szerinti vegyületek a Writhing-válaszok jelentős gátlását mutatták 1-100 pmol/kg orális beadása esetén.
(i) Oldat készítés
Ecetsav (AcOH): 120 μΐ ecetsavat adunk 19,88 ml desztillált vízhez, hogy 20 ml végső térfogatú és 0,6% végső koncentrációjú AcOH-t kapjunk. Az oldatot összekeverjük (örvénykeverő) és az injekcióra kész.
Vegyület (hatóanyag): Mindegyik vegyületet a szokásos eljárásokkal állítjuk elő, és a legalkalmasabb hordozó anyagban oldjuk.
75.360/RAZ (ii) Az oldatok beadása
A vegyületet (hatóanyagot) orálisan, intraperitoneálisan (i.p.), szubkután (s.c.) vagy intravénásán (i.v.) adjuk be 10 ml/kg mennyiségben (az átlagos egér testtömeget figyelembe véve) 20, 30 vagy 40 perccel (a vegyület osztályozása és tulajdonságai szerint) a teszt előtt. Ha a vegyületet centrálisán adjuk be: intraventrikulárisan (i.c.v.) vagy intrathekálisan (i.t.), 5 μΐ-t adunk.
Az AcOH-t intraperitoneálisan (i.p.) adjuk be, két helyen 10 ml/kg mennyiségben (az átlagos egér testtömeget figyelembe véve) közvetlenül a teszt előtt.
(Ili) Tesztelés
Az állatot (egeret) 20 percen át megfigyeljük, és az események (Writhing-reflex) számát feljegyezzük, majd a kísérlet végén összeállítást készítünk. Az egereket egyéni „cipősdoboz ketrecben tartjuk, kontakt alommal. Egy időben rendszerint négy egeret figyelünk meg, egy a kontroll állat és négy a hatóanyaggal kezelt.
75.360/RAZ
Claims (18)
- Szabadalmi igénypontokáltalános képletű vegyületek — amely képletbenR1 a következő csoportok közül választott:(i) piridil-;(ii) tienil-;(iii) furil-;(iv) imidazolil-; és (v) triazolil-csoport;amely csoportokban bármelyik R1 heteroaromás gyűrű adott esetben és egymástól függetlenül 1, 2 vagy 3 szubsztituenst hordozhat, amely szubsztituens egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, nitro-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, továbbá klór-, fluor- bróm- vagy jódatom lehet — és enantiomereik és sóik.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben bármelyik R1 heteroaromás gyűrű adott esetben és egymástól függetlenül továbbá 1, 2 vagy 3 szubsztituenst hordozhat a metil-, trifluor-metil-csoport, klór-, fluor- bróm- vagy jódatom közül.75.360/RAZ
- 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben bármelyik R1 heteroaromás gyűrű adott esetben egymástól függetlenül továbbá metilcsoporttal lehet szubsztituálva.
- 4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R1 jelentése piridil-, tienil- vagy furil-csoport.
- 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek a következők közül:N,N-dietil-4-{[4- (2-furil-metil) -1-piperazinil]- (3-hidroxi-fenil) -metil}-benzamid;N,N-dietil-4-{ (3-hidroxi-fenil) -[4- (2-tienil-metil) -1-piperazinilJ-metil}-benzamid; ésN, N-dietil-4-{ (3-hidroxi-fenil) -[4- (3-tienil-metil) -1-piperazinil]-metil}-benzamid.
- 6. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyületek hidroklorid, dihidroklorid, szulfát, tartarát, di(trifluor-acetát) és cifrát só formájában.
- 7. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egyáltalános képletű intermedier vegyületről — amely képletben R jelentése egy N-védőcsoport, és P jelentése egy O-védőcsoport,75.360/RAZ például TBS vagy metilcsoport — az N-védőcsoportot eltávolítjuk; majdi) vagy egy R1-CH2-X általános képletű vegyület — amely képletben R1 jelentése az 1. igénypontban megadott, és X jelentése halogénatom — és egy alkalmas bázis segítségével;ii) vagy egy R1-CHO általános képletű vegyület — amely képletben R1 jelentése az 1. igénypontban megadott — és egy megfelelő redukálószer alkalmazásával alkilezve és az O-védőcsoport eltávolítása után egy (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
- 8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek gyógyászatban való alkalmazásra.
- 9. A 8. igénypont szerinti vegyületek fájdalomcsillapítás kezelésére.
- 10. A 8. igénypont szerinti vegyületek gastrointestinális rendellenességek kezelésére.
- 11. A 8. igénypont szerinti vegyületek gerincsérülések kezelésére .
- 12. A 8. igénypont szerinti vegyületek a szimpatikus idegrendszer rendellenességeinek kezelésére.
- 13. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása fájdalom, gastrointestinális rendellenességek vagy gerincsérülések kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
- 14. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval társítva.75.360/RAZ
- 15. Eljárás fájdalom kezelésére, azzal jellemezve, hogy a fájdalom kezelésére szoruló betegnek egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét adjuk be.
- 16. Eljárás gastrointestinális rendellenességek kezelésére, azzal jellemezve, hogy a gastrointestinális rendellenességek kezelésére szoruló betegnek egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét adjuk be.
- 17. Eljárás gerincsérülések kezelésére, azzal jellemezve, hogy a gerincsérülések kezelésére szoruló betegnek egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét adjuk be.
- 18. Aáltalános képletű vegyületek — amely képletben R jelentése N-védőcsoport, például terc-butoxi-karbonil-csoport (Boc), vagy (benzil-oxi)-karbonil-csoport (CBz), és P jelentése egy O-védőcsoport, például TBS vagy metilcsoport.A m atalmazottRáthonyi tán szabadalmi ügyvivő az S.B.G. & K. Szabadalmi Ügyvivői írod;tagja H-1062 Budapest, Andrássy út 113. Tblefon: 4614000 ftx: 461409975.360/RAZ
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0001209A SE0001209D0 (sv) | 2000-04-04 | 2000-04-04 | Novel compounds |
| PCT/SE2001/000709 WO2001074805A1 (en) | 2000-04-04 | 2001-03-30 | Hydroxyphenyl-piperazinyl-methyl-benzamide derivatives for the treatment of pain |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0300562A2 true HUP0300562A2 (hu) | 2003-08-28 |
| HUP0300562A3 HUP0300562A3 (en) | 2006-02-28 |
Family
ID=20279148
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0300562A HUP0300562A3 (en) | 2000-04-04 | 2001-03-30 | Hydroxyphenyl-piperazinyl-methyl-benzamide derivatives for the |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6696447B2 (hu) |
| EP (1) | EP1278740B1 (hu) |
| JP (1) | JP2003529597A (hu) |
| KR (1) | KR20020084284A (hu) |
| CN (1) | CN1422266A (hu) |
| AR (1) | AR033811A1 (hu) |
| AT (1) | ATE297914T1 (hu) |
| AU (1) | AU2001244983A1 (hu) |
| BR (1) | BR0109818A (hu) |
| CA (1) | CA2402705A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ20023287A3 (hu) |
| DE (1) | DE60111520T2 (hu) |
| EE (1) | EE200200511A (hu) |
| HU (1) | HUP0300562A3 (hu) |
| IL (1) | IL151765A0 (hu) |
| IS (1) | IS6563A (hu) |
| MX (1) | MXPA02009758A (hu) |
| NO (1) | NO20024776L (hu) |
| NZ (1) | NZ521388A (hu) |
| PL (1) | PL357812A1 (hu) |
| SE (1) | SE0001209D0 (hu) |
| SK (1) | SK14262002A3 (hu) |
| WO (1) | WO2001074805A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200207381B (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9504661D0 (sv) * | 1995-12-22 | 1995-12-22 | Astra Pharma Inc | New compounds |
| SE0100764D0 (sv) * | 2001-03-07 | 2001-03-07 | Astrazeneca Ab | New assymetric process |
| CA2446326C (en) * | 2001-05-18 | 2010-12-07 | Astrazeneca Ab | 4(phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders |
| AU2003214800A1 (en) | 2002-01-02 | 2003-07-24 | Ardent Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating sexual dysfunctions with delta opioid receptor agonist compounds |
| US8476280B2 (en) | 2002-05-09 | 2013-07-02 | Versi Group, Llc | Compositions and methods for combating lower urinary tract dysfunctions with delta opioid receptor agonists |
| SE0203300D0 (sv) | 2002-11-07 | 2002-11-07 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
| SE0203303D0 (sv) * | 2002-11-07 | 2002-11-07 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
| SE0203302D0 (sv) * | 2002-11-07 | 2002-11-07 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
| SE0400027D0 (sv) * | 2004-01-09 | 2004-01-09 | Astrazeneca Ab | Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof |
| MX2007001240A (es) | 2004-08-02 | 2007-03-23 | Astrazeneca Ab | Derivados de diarilmetil-piperazina, preparaciones y usos de las mismas. |
| SE0401968D0 (sv) * | 2004-08-02 | 2004-08-02 | Astrazeneca Ab | Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof |
| EP1856076A1 (en) * | 2005-02-28 | 2007-11-21 | AstraZeneca AB | Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof |
| CA2724955A1 (en) * | 2008-05-20 | 2009-11-26 | Astrazeneca Ab | Method of treating anxious major depressive disorder |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH585209A5 (hu) | 1973-06-29 | 1977-02-28 | Cermol Sa | |
| DE2900810A1 (de) | 1979-01-11 | 1980-07-24 | Cassella Ag | Substituierte n-benzhydryl-n'-p- hydroxybenzyl-piperazine und verfahren zu ihrer herstellung |
| IT1140978B (it) | 1980-05-23 | 1986-10-10 | Selvi & C Spa | 1-(4-clorobenzidril)-4-(2,3-diidros sipropil)-piperazina, metodi per la sua preparazione e relative composizione farmaceutiche |
| GB8320701D0 (en) | 1983-08-01 | 1983-09-01 | Wellcome Found | Chemotherapeutic agent |
| IT1196150B (it) | 1984-06-19 | 1988-11-10 | Poli Ind Chimica Spa | Derivati di 1-(bis-(4-fluorofenil)metil)-4-(3-fenil-2-propenil)-esaidro-1h-1,4-diazepina ad attivita' calcio antagonista,sua preparazione e composizioni che lo contengono |
| SE8500573D0 (sv) | 1985-02-08 | 1985-02-08 | Ferrosan Ab | Novel piperazinecarboxamides having a phenoxyalkyl or thiophenoxyalkyl side chain |
| US5028610A (en) | 1987-03-18 | 1991-07-02 | Sankyo Company Limited | N-benzhydryl-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and their use |
| US4829065A (en) | 1987-04-24 | 1989-05-09 | Syntex Pharmaceuticals, Ltd. | Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives |
| US4826844A (en) | 1987-09-30 | 1989-05-02 | American Home Products Corporation | Substituted 1-(aralkyl-piperazinoalkyl) cycloalkanols |
| RU2093156C1 (ru) | 1989-11-22 | 1997-10-20 | Жансен Фармасетика Н.В. | L-(-)-2-(аминокарбонил)-n-(4-амино-2,6-дихлорфенил-4[5,5-бис(4-фторфенил)пентил]-1-пиперазинацетамид, его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль или гидрат, способ его получения и средство для хранения сердца донора |
| US5681830A (en) | 1992-02-03 | 1997-10-28 | Delta Pharmaceuticals, Inc. | Opioid compounds |
| US5807858A (en) | 1996-06-05 | 1998-09-15 | Delta Pharmaceutical, Inc. | Compositions and methods for reducing respiratory depression |
| GB9202238D0 (en) | 1992-02-03 | 1992-03-18 | Wellcome Found | Compounds |
| US5574159A (en) | 1992-02-03 | 1996-11-12 | Delta Pharmaceuticals, Inc. | Opioid compounds and methods for making therefor |
| FR2696744B1 (fr) | 1992-10-12 | 1994-12-30 | Logeais Labor Jacques | Dérivés de 2-pyrrolidone, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique. |
| RU2133744C1 (ru) | 1993-07-30 | 1999-07-27 | Дельта Фармасьютикалз, Инк. | Пиперазиновые соединения |
| JP3352184B2 (ja) | 1993-11-12 | 2002-12-03 | 株式会社アズウェル | ピペラジン不飽和脂肪酸誘導体 |
| SE9504661D0 (sv) | 1995-12-22 | 1995-12-22 | Astra Pharma Inc | New compounds |
| SE9604786D0 (sv) | 1996-12-20 | 1996-12-20 | Astra Pharma Inc | New compounds |
| TW548271B (en) * | 1996-12-20 | 2003-08-21 | Astra Pharma Inc | Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects |
| AU2009799A (en) | 1997-12-24 | 1999-07-19 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 4-(aryl(piperidin-4-yl)) aminobenzamides which bind to the delta-opioid receptor |
| GB9804734D0 (en) * | 1998-03-05 | 1998-04-29 | Pfizer Ltd | Compounds |
-
2000
- 2000-04-04 SE SE0001209A patent/SE0001209D0/xx unknown
-
2001
- 2001-03-28 AR ARP010101479A patent/AR033811A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-03-30 IL IL15176501A patent/IL151765A0/xx unknown
- 2001-03-30 KR KR1020027013206A patent/KR20020084284A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-03-30 PL PL01357812A patent/PL357812A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-03-30 SK SK1426-2002A patent/SK14262002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-03-30 CN CN01807719A patent/CN1422266A/zh active Pending
- 2001-03-30 AT AT01918115T patent/ATE297914T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-30 BR BR0109818-7A patent/BR0109818A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-30 US US10/240,037 patent/US6696447B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-30 AU AU2001244983A patent/AU2001244983A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-30 EP EP01918115A patent/EP1278740B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-30 HU HU0300562A patent/HUP0300562A3/hu unknown
- 2001-03-30 JP JP2001572495A patent/JP2003529597A/ja active Pending
- 2001-03-30 EE EEP200200511A patent/EE200200511A/xx unknown
- 2001-03-30 CZ CZ20023287A patent/CZ20023287A3/cs unknown
- 2001-03-30 DE DE60111520T patent/DE60111520T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-30 MX MXPA02009758A patent/MXPA02009758A/es unknown
- 2001-03-30 NZ NZ521388A patent/NZ521388A/en not_active Application Discontinuation
- 2001-03-30 CA CA002402705A patent/CA2402705A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-30 WO PCT/SE2001/000709 patent/WO2001074805A1/en active IP Right Grant
-
2002
- 2002-09-13 ZA ZA200207381A patent/ZA200207381B/en unknown
- 2002-09-24 IS IS6563A patent/IS6563A/is unknown
- 2002-10-03 NO NO20024776A patent/NO20024776L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2001074805A1 (en) | 2001-10-11 |
| HUP0300562A3 (en) | 2006-02-28 |
| BR0109818A (pt) | 2003-01-21 |
| IL151765A0 (en) | 2003-04-10 |
| ZA200207381B (en) | 2003-12-15 |
| CN1422266A (zh) | 2003-06-04 |
| MXPA02009758A (es) | 2003-03-27 |
| CZ20023287A3 (cs) | 2003-03-12 |
| IS6563A (is) | 2002-09-24 |
| AU2001244983A1 (en) | 2001-10-15 |
| NO20024776L (no) | 2002-12-03 |
| JP2003529597A (ja) | 2003-10-07 |
| US20030139421A1 (en) | 2003-07-24 |
| DE60111520D1 (de) | 2005-07-21 |
| NO20024776D0 (no) | 2002-10-03 |
| KR20020084284A (ko) | 2002-11-04 |
| EP1278740A1 (en) | 2003-01-29 |
| NZ521388A (en) | 2004-06-25 |
| US6696447B2 (en) | 2004-02-24 |
| SK14262002A3 (sk) | 2003-05-02 |
| PL357812A1 (en) | 2004-07-26 |
| SE0001209D0 (sv) | 2000-04-04 |
| CA2402705A1 (en) | 2001-10-11 |
| DE60111520T2 (de) | 2006-05-11 |
| EE200200511A (et) | 2004-02-16 |
| AR033811A1 (es) | 2004-01-07 |
| EP1278740B1 (en) | 2005-06-15 |
| ATE297914T1 (de) | 2005-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUP0401086A2 (hu) | 4-[(Fenil-piperazinil)-metil]-benzamid-származékok és alkalmazásuk fájdalom, szorongás vagy gasztrointesztinális zavarok kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására és eljárás a vegyületek előállítására | |
| HUP0300427A2 (hu) | [(Hidroxi-fenil)-4-piperidinilidén-metil]-benzamid-származékok fájdalom kezelésére, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| HUP0300562A2 (hu) | [(Hidroxi-fenil)-piperazinil-metil]-benzamid-származékok fájdalom kezelésére, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| US7205317B2 (en) | 4[piperidin-4-yliden-(3-carbamoylpheny)methyl]benzamide derivatives and their use for the treatment of pain spinal injuries or gastrointestinal disorders | |
| SK13952003A3 (sk) | 4-(Fenylpiperidín-4-ylidénmetyl)benzamidové deriváty a ich použitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch | |
| AU780799B2 (en) | Novel compounds | |
| RU2260006C2 (ru) | 4-(пиперазинил(8-хинолинил)метил)бензамиды, фармацевтическая композиция и способ лечения боли | |
| HUP0300402A2 (hu) | [Kinolil-(4-piperidinilidén)-metil]-benzamid-származékok fájdalom kezelésére és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| HUP0401113A2 (hu) | 4-[Fenil-(4-piperidinilidén)-metil]-benzamid-származékok, eljárás az előállításukra, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| US6838468B2 (en) | 4-(phenyl-piperdin-4-ylidene methyl)-benzamide derivatives and their use for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders | |
| HUP0401328A2 (hu) | 4-[Fenil-(4-piperidinil)-amino]-benzamid-származékok, alkalmazásuk, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| SK13922003A3 (sk) | 4-(Fenyl-(piperidín-4-yl)-amino)benzamidové deriváty a ich požitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch | |
| HUP0401610A2 (hu) | 4-[Fenil-(4-piperidinil)-amino]-benzamid-származékok, alkalmazásuk, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |