HUP0204246A2

HUP0204246A2 - Új tiazolo[4,5-d]pirimidin-származékok, eljárás az előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk

Info

Publication number: HUP0204246A2
Application number: HU0204246A
Authority: HU
Inventors: Roger Victor Bonnert; Simon Fraser Hunt; Iain Alistair Stewart Walters; Paul Andrew Willis
Original assignee: Astrazeneca Uk Limited
Priority date: 1999-10-01
Filing date: 2000-09-26
Publication date: 2003-04-28
Also published as: US20040224961A1; EE200200174A; DE60037836D1; TWI260324B; IS2229B; HK1052009A1; PT1222195E; AU7304900A; EP1222195B1; ATE257838T1; JP4824889B2; DE60007768D1; HUP0204246A3; KR100765051B1; NO327706B1; NO20021448D0; EP1222195A1; IS6306A; EP1348709A3; IL148910A

Abstract

A találmány tárgyát bizonyos általános képletű tiazolo-pirimidin-származékok - ahol R1 adott esetben szubsztituált cikloalkil-, alkil-,alkenil- vagy alkinil-csoport; R2 és R3 egymástól függetlenülhidrogénatom vagy adott esetben egy vagy több szubsztituenst hordozócikloalkil-, alkil-, alkinil- vagy alkinilcsoport - vagygyógyszerészetileg elfogadható sóik vagy szolvátjaik, előállításuk ésintermediereik, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazógyógyszerkészítmények és terápiás alkalmazásuk képezik. Ó

Description

.j.c ügyvivői Iroda s Andrássy ut U3·

H T .«un Fax- 461-1099

Telefon: 4öl-WU0, fax

74.398/RAZ úi tiazoloM.S-Jdpirimidin-származékok, e|jd«íS <12 ei&SH

P0204246 . , , . i C?ZÉTÉTEU PÉLDÁNY , ktpruhiciw Lkaikat

A találmány tárgyát bizonyos tiazolo-pirimioin előállításukra alkalmazott eljárások és intermedierek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és gyógyászatban való alkalmazásuk képezik.

A WO 98/08847 és EP 077827 számú szabadalmi iratok mindegyike egy sor a 6,5-hetero-biciklikus vegyületet ismertet, amelyek álUtólag hasznos CRF antagonisták.

A kemokinok fontos szerepet játszanak a különböző betegségekkel és rendellenességekkel szembeni immun- és gyulladásos reakciókban, ideértve az asztmát és allergiás betegségeket, valamint az autoimmun betegségeket, mint a reumatoid artritisz és az ateroszklerózis. Ezek a kis kiválasztott molekulák a 8-14 kD méretű fehérjék növekvő szupercsaládját jelentik, amelyre egy konzervatív négyes cisztein motívum jellemző. A kemokln szupercsalád két fő csoportra osztható, amelyek jellegzetes szerkezeti ismétlődéseket mutatnak: a családokra. Ezek egyetlen közeli párja közé történő

Cys-X-Cys (C-X-C) és a Cys-Cys (C C) aminosavnak a cisztein maradékok NH beilleszkedése és a szekvencia hason lóság alapján különböztethetők meg.

A C-X-C kemokinok közé tartozik számos hatékony kémiai attraktáns és a neutrofilok aktivátorai, ilyen az interleukin-8 (IL-8) és a neutrofil-aktiváló pepiid 2 (NAP-2).

A C-C kemokinok közé tartoznak a monociták és limfociták hatékony kémiai attraktánsai, de az olyan neutrotilok nem, mint a humán monocita kemotaktikus 1-3 fehérjék (MCP-1, MCP-2 és MCP-3), a

RANTES (Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted)(aktiválásra szabályozott, normál T kifejezésű és kiválasztott) , eotaxin és az 1α és 1β makrofág gyulladás fehérjék (ΜΙΡ-Ια és MIP-Ιβ).

Vizsgálatok bizonyították, hogy a kemokinok akcióit a G proteinhez kapcsolt receptorok alcsaládjai közvetítik, amelyek között az alábbi jelzésű receptorok találhatók: CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 és CX3CR1. Ezek a receptorok jó célpontokat jelentenek a gyógyszerfejlesztés számára, mivel az ezen receptorokat moduláló szerek hasznosak lehetnek a fent említett rendellenességek és betegségek kezelésében.

A találmány rendelkezésre bocsátja az

általános képletű vegyületeket vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat vagy szolvátjaikat — amelyek képletében

R¹ jelentése 3-7 szénatomos karbociklikus-, 1-8 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkinil-csoport, amelyek mindegyike adott esetben egy vagy több olyan szubsztituens csoporttal szubsztituált, amelyek egymástól függetlenül választhatók az alábbiak közül: halogénatomok, -OR⁴, -NR⁵R⁶, -CONR⁵R⁶, -COOR⁷, -NR⁸COR⁹, -SR¹⁰, -so2r¹⁰, -SO2NR⁵R⁶, -NR⁸SO₂R⁹ általános képletű csoportok, vagy egy aril- vagy heteroaril-csoport, mindkettő adott esetben egy

74.398/RAZ vagy több szubsztituenssel lehet szubsztituált, amelyek egymástól függetlenül választhatók az alábbiak közül: halogénatomok, ciano-, nitro-csoport, -OR⁴, -NR⁵R⁶, -CONR⁵R⁶, -COOR⁷, -NR⁸COR⁹, -SR¹⁰, -SO2R¹⁰, -SO2NR⁵R⁶, -NR⁸SO₂R⁹, általános képletű csoport, 1-6 szénatomos alkil- vagy trifluor-metil-csoport;

R es R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 3-7 szénatomos karbociklikus-, 1-8 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkinil-csoport, az utóbbi négy csoport adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több, az alábbiak közül választott szubsztituenssel lehet szubsztituálva:

(a) halogénatomok, -OR⁴, -NR⁵R⁶, -CONR⁵R⁶, -COOR⁷, -NR⁸COR⁹, -SR¹⁰, -SO2R¹⁰, -SO2NR⁵R⁶, -NR⁸SO₂R⁹ általános képletű csoport;

(b) egy 3-8 tagú gyűrű, amely adott esetben egy vagy több atomot tartalmaz az oxigén-, kénatom, -NR⁸ általános képletű csoport közül választva, és maga adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált; vagy (c) egy arilcsoport vagy heteroaril-csoport, amelyek mindegyike adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több, az alábbiak közül választott szubsztituenssel lehet szubsztituálva: halogénatomok, ciano-, nitro-csoport, -OR⁴, -NR⁵R⁶, -CONR⁵R⁶, -NR⁸COR⁹, -SO2NR⁵R⁶, -NR⁸SO2R⁹ általános képletű csoport, 1-6 szénatomos alkil- és trifluor-metil-csoport;

R⁴ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, amelyek közül az utóbbi kettő adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több, az alábbiak közül választott szubsztituenssel lehet szubsztituálva: halogénatomok, fenil74.398/RAZ csoport, -OR¹¹ és -NR¹²R¹³ általános képletű csoport;

R⁵ és R⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, amelyek közül az utóbbi kettő adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több, az alábbiak közül választott szubsztituenssel lehet szubsztituálva: halogénatomok, fenilcsoport, -OR¹⁴ és -NR¹⁵R¹⁶, -CONR¹⁵R¹⁶, -NR¹⁵COR¹⁶, -SONR¹⁵R¹⁶, -NR¹⁵SO₂R¹⁶ általános képletű csoport; vagy

R es R a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 4-7tagú telített heterociklikus gyűrűrendszert alkotnak, amely adott esetben egy további heteroatomot tartalmaz az oxigénés nitrogénatom közül választva, amely gyűrűrendszer adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több, az alábbiak közül választott szubsztituenssel lehet szubsztituálva: fenilcsoport, -OR¹⁴, -COOR¹⁴, -NR¹⁵R¹⁶, -CONR¹⁵R¹⁶, -NR¹⁵COR¹⁶, -SONR¹⁵R¹⁶, -NR¹⁵SO₂R¹⁶ általános képletű csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely maga adott esetben egy vagy több, egymástól függetlenül az alábbiak közül választott szubsztituenssel szubsztituált: halogénatomok és -NR¹⁵R¹⁶ és -OR¹⁷ általános képletű csoport;

R¹⁰ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil- vagy fenil -csoport, amelyek közül az utóbbi kettő egymástól függetlenül egy vagy több, az alábbiak közül választott szubsztituenssel lehet szubsztituálva: halogénatomok, fenilcsoport, -OR¹⁷ és -NR¹⁵R¹⁶ általános képletű csoport; és

R⁷, R⁸, R⁹, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil74.398/RAZ vagy fenil-csoport.

A leírás értelmezésében, hacsak másképpen nem jelezzük, egy alkil- vagy alkenilcsoport, vagy egy alkil- vagy alkenil-rész egy szubsztituens csoportban lehet lineáris vagy elágazó. Az arilcsoportok közé tartozik a fenil- és naftilcsoport. A heteroaril-csoportok közé tartoznak az 5- vagy 6-tagú aromás gyűrűk, amelyek egy vagy több heteroatomot tartalmaznak a nitrogén-, kénés oxigénatomok közül. Példák ezekre a piridin-, pirimidin-, tiazol-, oxazol-, pirazol-, imidazol-, furán-gyűrű.

Bizonyos (I) általános képletű vegyületek sztereoizomer formákban létezhetnek. Tudomásul kell venni, hogy a találmány magába foglalja az (I) általános képletű vegyületek összes geometriai és optikai izomerét és azok keverékeit, beleértve a racemátokat. Tautomereik és ezek keverékei is a találmány egyik szempontját képezik.

A fenti (I) általános képletben R¹ jelentése 3-7 szénatomos karbociklikus, 1-8 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenilvagy 2-6 szénatomos alkinil-csoport, amely csoportok mindegyike adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több, az alábbiak közül választott szubsztituenssel szubsztituált: halogénatomok, -OR⁴, -NR⁵R⁶, -CONR⁵R⁶, -COOR⁷, -NR⁸COR⁹, -SR¹⁰, -so2r¹⁰, -so2nr⁵r⁶, -NR⁸SO2R⁹, általános képletű csoport vagy egy aril- vagy heteroaril-csoport, mindkettő adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több, az alábbiak közül választott szubsztituenssel lehet szubsztituált: halogénatomok, ciano—, nitro—csoport, OR , _NR5_R6_f -CONR⁵R⁶, -COOR⁷, -NR⁸COR⁹, -SR¹⁰, -SO2R¹⁰, -SO2NR⁵R⁶, -NR⁸SO₂R⁹általános képletű csoport, alkil- vagy trifluor-metil-csoport.

74.398/RAZ

Különösen előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, amelyekben R¹ jelentése adott esetben szubsztituált benzilcsoport. Előnyösebben R¹ jelentése benzil- vagy egy vagy több 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált benzilcsoport.

Amikor R² és R³ jelentése egy vagy több olyan 3-8-tagú gyűrűvel szubsztituált csoport, amelyek adott esetben egy vagy több szubsztituenst hordoznak az oxigén-, kénatom vagy -NR⁸- általános képletű csoport közül, akkor a piperidinil-, pirrolidinil-, piperazinil- és morfolinil-csoportok lehetnek példák az ilyen csoportokra.

Előnyösen R² és R³ közül az egyik hidrogénatom, a másik pedig hidroxi- és egy vagy több metil- vagy etil-csoporttal szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport. Előnyösebben R² és R³ közül az egyik hidrogénatom, a másik pedig -CH (CH3) CH2OH, -CH (Et) CH2OH, -C(CH3)2CH2OH vagy -CH(CH2OH)2 képletű csoport. Amikor R² és R³ közül az egyik hidrogénatom, a másik pedig -CH (CH3) CH₂OH vagy -CH(Et)CH₂OH képletű csoport, a kapott (I) általános képletű vegyület előnyösen (R) izomer formában van.

A találmány szerinti különösen előnyös vegyületek az alábbi ak:

7-[2-hidroxi-l,1-dimetil-etil)-amino]-5-[(fenil-metil)-tio]-tiazolo[4,5-d]pidimidin-2-(3H)-on, (_R)-7-{[1—(hidroxi-metil)-propil]—amino}—5—[(fenil-metil)-tio] -tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-(3H)-on, (R)-7-[(2-hidroxi-l-metil-etil)-amino]-5-[(fenil-metil-)tio]-tiazolo [4, 5-d]-pirimidin-2-(3H)-on,

74.398/RAZ

5{[(2,3-difluor-fenil)-metil]-tio}-7-[(3-hidroxi-l, 1-dimetil-etil)-amino]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on,

5-{[(2,3-difluor-fenil)-metil]-tio}-7-{[(1R)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on,

5-{[(2,3-difluor-fenil)-metil]-tio}-7-{[2-(hidroxi-etoxi)-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on,

5-{[(2,3-difluor-fenil)-metil]-tio}-7-{[2-hidroxi-l-(hidroxi-metil)-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-(3H)-on, -[(2-amino-etil)-amino]-5-{[(2,3-difluor-fenil)-metil]-tio}-tiazolo[4,5—d]pirimidin-2(3H)-on,

5-{[(2,3-difluor-fenil)-metil]-tio}-7-[(2-hidroxi-etil)-amino]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on,

N—[{[5-{[2.3-difluor-fenil)-metil]-tio]-2,3-dihidro-2-oxotiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-amino}-etil]-metánszulfonamid, (+/-)5-{[ (2,3-difluor-fenil)-metil]-tio}-7-{[2-(2-hidroxi-etoxi)-1-metil-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on, 7-{[(1R)-2-amino-l-metil-etil]-amino}-5-{[(2,3-difluor-fenil)-metil]-tio}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on, 5-{[(2,3-difluor-fenil)-metil]-tio}-7-[{ (1R)-2-[(2-hidroxi-etil)-amino]-1-metil-etil}-amino]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on, 5-{[(2,3-difluor-fenil)-metil]-tio}-7-{[(1R)-2-(dimetil-amino)-1-metil-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on, 5-[{[4-(2-amino-etoxi)-3-klór-fenil]-metil}-tio]-7-{[(1R)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on, 5-{[3-klór-4-metoxi-fenil)-metil]-tio}-7-{[(1R)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on,

5-{[3-klór-2-fluor-fenil)-metil]-tio}-7-{[(1R)-2-hidroxi-l-metil74.398/RAZ

-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on,

5-{[(2,3-difluor-fenil)-metil]-tio}-7-{[(3R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-3-il]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on,

5-{[(2,3-difluor-fenil)-metil]-tio}-7-[[(3R)-pirrolidin-3-il]-amino]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on,

7-{[(ÍR)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino]-5-{[(2-metil-4-tiazolil)-metil]-tio}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on,

7-{[2-hidroxi-l-(hidroxi-metil)-etil]-amino}-5-{[(2-metil-4-tiazolil)-metil]-tio}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on,

7-[(2-hidroxi-l,1-dimetil-etil)-amino]-5-{[(2-metil-fenil)-metil]-tio}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on,

5-[(2-furanil-metil)-tio]-7-{[(ÍR)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on

7-{[(ÍR)-2-amino-l-metil-etil]-amino}-5-{[(3-klór-2-fluor-fenil)-metil]-tio}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on, (2S)-2-{[(2,3-difluor-fenil)-metil]-tio}-2,3-dihidro-2-oxo-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-amino}-3-hidroxi-propionamid,

7-{[(ÍR)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-5-[(2-tienil-metil)-tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on,

7-{[(ÍR)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-5-[{[3-metil-4-(metilszulfonil)-fenil]-metil}-tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on, 5-[{[3-klór-4-(trifluor-metoxi)-fenil]-metil}-tio]-7-{[(ÍR)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on, 5-[{[2-fluor-3-(trifluor-metil)-fenil]-metil}-tio]-7-{[(ÍR)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-tiazolo[4.5-d]pirimidin-2(3H)-on, 5-{[(2,3-difluor-fenil)-metil]-tio}-7-{2-[(dimetil-amino)-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on,

74.398/RAZ

5-{[(2-fluor-fenil)-metil]-tio}-7-{[(1R)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on,

7-{[(1R)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-5-{[(2-metoxi-fenil)-metil]-tio}-tiazolo[4,5,-d]pirimidin-2(3H)-on,

7{[(1R)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-5-[(2-fenoxi-etil)-tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on,

7-{[(1R)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-5-{[(3-metil-fenil) -metil]-tio}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on,

5-{[(2-fluor-3-metil-fenil)-metil]-tio}-7-{[(1R)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on,

5-{[(3-klór-fenil)-metil]-tio}-7-{[(1R)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on,

5-{[(3-bróm-fenil)-metil]-tio}-7-{[(1R)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on,

5-[{[4-(difluor-metoxi)-fenil]-metil}-tio]-7-{[(1R)-2-hidroxi-l-metil-etil]-aminoj-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on, (+/-)-5-{[(2,3-difluor-fenil)-metil]-tio}-7-{[2-hidroxi-l-(metoxi-metil)-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimiodin-2(3H)-on,

7-{[2-hidroxi-l-(hidroxi-metil)-etil]-amino}-5-[(fenil-metil) -tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on,

5-{[(2-bróm-fenil)-metil]-tio}-7-{[(1R)-2-hidroxi-l-metil-etil]-aminoj-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on,

5-{[3-klór-2-fluor-fenil)-metil]-tio}-7-{[(1R)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on, (+/-) -5-{[(2,3-difluor-fenil)-metil]-tio}-7-{[2-hidroxi-l-(metoxi74.398/RAZ

-metil)-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on, 7-{[2-hidroxi-l-(hidroxi-metil)-etil]-amino}-5-[(fenil-metil)-tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on,

7-{[(1R)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-5-[(fenil-metil)-tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on,

5-[(5-klór-l,2,3-tiadiazol-4-il)-tio]-7-{[(1R)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on, ás gyógyszerészetileg elfogadható sóik és szolvátjaik.

Az (I) általános képletű vegyületek különleges sói az alábbiak:

5-{[(2,3-difluor-fenil)-metil]-tio}-7-{[(ÍR)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on-nátriumsó,

5-{[3-klór-2-fluor-fenil)-metil]-tio}-7-{[(ÍR)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on-nátriumsó, (+/-)-5-{[(2,3-difluor-fenil)-metil]-tio}-7-{[2-hidroxi-l-(metoxi-metil)-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on-nátriumsó, 7-{[2-hidroxi-l-(hidroxi-metil)-etil]-amino}-5-[(fenil-metil)-tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on-nátriumsó,

7-{[(ÍR)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-5-[(fenil-metil)-tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on-nátriumsó,

Az (I) általános képletű vegyületek további különleges sói: 7-{[(ÍR)-2-amino-l-metil-etil]-amino}-5-{[(2,3-difluor-fenil)-metil]-tio}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on-trifluor-acetát, 5-{[(2,3-difluor-fenil)-metil]-tio}-7-{[(ÍR)-2-[-2-hidroxi-etil)-amino]-1-metil-etil}amino]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on-trifluor-acetát, 5-{[(2,3-difluor-fenil)-metil]-tio}-7-{[(ÍR)-2-(dimetil-amino)74.398/RAZ

-1-metil-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on,

5-[{[4-(2-amino-etoxi)-3-klór-fenil]-metil}-tio]-7-{[(1R)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on-trifluor-acetát,

5-{[(2,3-difluor-fenil)-metil]-tio}-7-{2-[(dimetil-amino)-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on-monohidroklorid, vagy 5-{[(2,3-difluor-fenil)-metil]-tio}-7-[(3R)-pirrolidin-3-il-amino]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on-dihidroklorid.

A találmány szerint egy eljárást is nyújtunk az (I) általános képletű vegyületek előállítására, amely az alábbiakból áll:

egy

NR2R3

O O általános képletű vegyületet — amelyben R¹, R² és R³ jelentése az (I) általános képletnél fentebb megadott — reagáltatunk egy R¹SH képletű tiollal egy alkalmas bázis jelenlétében, és adott esetben egy gyógyszerészetileg elfogadható sót képzünk. A reakció dimetil-szulfoxid és etanol oldószerelegyben 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten hajható végre, nátrium-[tetrahidrido-borát](1-)-ot alkalmazva bázisként.

Azok a (IIA) általános képletű vegyületek, amelyekben R¹, R²és R³ jelentése az (I) általános képletnél fentebb megadott, előállíthatok az (I) általános képletű vegyületeknek egy alkalmas oxidálószerrel, például ózonnal végzett reagáltatásával. A reakció egy oldószerben, például acetonitrilben, 0 és 100 °C közötti 74.398/RAZ hőmérsékleten hajtható végre.

Vagy egy

NR2R3

(IIB) általános képletű vegyületet — amelyben R¹, R² és R³ jelentése az (I) általános képletnél fentebb megadott, és X jelentése kilépő csoport — egy fém-alkoholáttal reagáltatunk, ezt követi egy savval vagy bázissal végzett reagáltatás, és adott esetben egy gyógyszerészetileg elfogadható só képzése.

X jelentése bármilyen alkalmas kilépő csoport, például halogénatom. A reakció alkoholos közegben, például metanolban hajtható végre és a védőcsoport eltávolítása oldószerben, például 1,4-dioxánban végezhető. A fémalkoholátokra példa a kálium-metilát. Az alkalmas savakra példa a sósav. Előnyösen a (IIB) általános képletű vegyületet egy fémalkoholáttal, például kálium-metiláttal, majd egy savval, például tömény sósavval reagáltatjuk egy oldószerben, például 1,4-dioxánban.

A (IIB) általános képletű vegyületek — amelyekben R¹, R² és R³ jelentése az (I) általános képletnél fentebb megadott, és X jelentése halogénatom — a megfelelő (IIB) általános képletű vegyületekből — ahol R¹, R² és R³ jelentése az (I) általános képletnél fentebb megadott, és X jelentése aminocsoport — egy diazotálószerrel, például izoamil-nitrillel és egy halogénezőszerrel, például bromoformmal végzett reagáltatással állíthatók elő.

Az (IIB) általános képletű vegyületek — amelyekben R¹, R² és

74.398/RAZ

ο

R jelentese az (I) általános képletnél fentebb megadott, és X jelentése aminocsoport — vagy egy

NR2R3

(IIIA) általános képletű vegyületnek — ahol R² és R³ jelentése az (I) általános képletnél fentebb megadott, és X jelentése kilépő csoport — egy R¹X általános képletű vegyülettel — amelyben R¹ je lentése a fentebb megadott, és X jelentése kilépő csoport, például brómatom — egy bázis, például diizopropil-etil-amin jelenlé tében, egy inert oldószerben, például dimetil-szulfoxid/N-metil-pirrolidon elegyben 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten végzett reagáltatásával állíthatók elő.

A (IIIA) általános képletű vegyületek — amelyekben R² és R³jelentése az (I) általános képletnél fentebb megadott, és X jelentése aminocsoport — egy (IIB) általános képletű vegyületnek — ahol R² és R³ jelentése az (I) általános képletnél fentebb megadott, X jelentése aminocsoport, és R¹ jelentése egy alkalmas benzilcsoport, például 2,3-difluor-benzil-csoport — egy redukálószerrel, például fémnátriummal folyékony ammóniában végzett reagáltatásával, vagy egy

L

H2N—I

R1 (IIIB) általános képletű vegyületnek — amelyben R¹ jelentése az (I) általános képletnél fentebb megadott, és L jelentése kilépő csoport, például klóratom — egy HNR²R³ általános képletű aminnal — 74.398/RAZ ahol R² és R³ jelentése az (I) általános képletnél fentebb megadott — végzett reagáltatásával állíthatók elő. A reakció egy oldószerben, például N-metil-pirrolidinben, 0 és 150 °C közötti hőmérsékleten hajtható végre.

A (IIIB) általános képletű vegyületek — amelyekben R¹ jelentése az (I) általános képletnél fentebb megadott, és L jelentése halogénatom — egy (IIIB) általános képletű vegyület — amelyben R¹ jelentése az (I) általános képletnél fentebb megadott és L jelentése hidroxicsoport — egy halogénezőszerrel, például foszforil

-trikloriddal végzett reagáltatásával állíthatók elő. A reakció dimetil-anilin jelenlétében visszafolyató hűtő alatt forralva hajtható végre.

A (IIIB) általános képletű vegyületek — amelyekben R¹ jelentése az (I) általános képletű vegyületnél fentebb megadott, és L jelentése hidroxicsoport — vagy egy

OH

(IVA) általános képletű vegyületnek egy R³X általános képletű vegyülettel — amelyben R¹ jelentése fentebb megadott és X jelentése kilépő csoport, például brómatom — egy bázis, például kálium-terc-butilát, egy inert oldószerben, például dimetil-szulfoxidban végzett reagáltatásával, vagy egy

(IVB)

74.398/RAZ általános képletű vegyület melegítésével állíthatók elő. A reak ció előnyösen egy alkalmas oldószerben, például dimetil-forma midban, emelt hőmérsékleten, például körülbelül 120 °C-on hajtható végre.

A (IVB) általános képletű vegyületek könnyen előállíthatok egy

(V) általános képletű vegyület — amelyben R¹ jelentése fentebb megadott — kálium-tiocianáttal és brómmal egy inert oldószerben, például dimetil-formamid/piridin elegyben végzett reagáltatásáAz (V) általános képletű vegyületek alkalmasan előállíthatok egy

OH A Η2ΐ'Γ^Ν^/ΈΗ (VI) általános képletű vegyületnek egy R^xX általános képletű vegyülettel — ahol R¹ jelentése fentebb megadott és X jelentése kilépő csoport, például brómatom — egy bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében, egy inert oldószerben, például dimetil-formamidban szobahőmérsékleten végzett reagáltatásával.

A (IVA) és (VI) általános képletű vegyületek vagy beszerezhetők a kereskedelemben, vagy jól ismertek a szakirodalomban.

A szakterületen járatosak tudják, hogy szükség lehet a fent

74.398/RAZ leírt eljárásokban az intermedier vegyületek funkciós csoportjainak (például a hidroxicsoportoknak) védőcsoportokkal történő megvédésére. A találmány szerinti vegyületek előállításában a végső lépés magában foglalhatja egy vagy több védőcsoport eltávolítását. A funkciós csoportok védelmét és a védőcsoportok eltávolítását teljes egészében leírják a Protective Groups in Organic Chemistry-ben [szerk.: J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973)], és a Protective Groups in Organic Synthesis-ben [2. kiadás, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1991)].

Az új intermedier vegyületek a találmány további szempontját képezik. Különösen a (IIB) és (IIIA) általános képletű vegyületek újak, és képezik a találmány egy szempontját.

A fenti (I) általános képletű vegyületek átalakíthatok gyógyszerészetileg elfogadható sóikká vagy szolvátjaikká, előnyösen bázis addíciós sóvá, amilyen a nátrium-, kálium-, kalcium-, alumínium-, lítium-, magnézium-, cink-, benzatin-, kloroprokain-, kolin-, dietanol-amin-, etanol-amin-, etil-diamin-, meglumin-, trometamin- vagy prokain-só, vagy savaddíciós sóvá, amilyen a hidroklorid-, hidrobromid-, foszfát-, acetát-, fumarát-, maleát-, tartarát-, cifrát-, oxalát-, metánszulfonát vagy p-toluolszulfonát-só.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerhatóanyagok, különösen a kemokin receptorok modulátorai, és alkalmazhatók olyan állapotok/betegségek kezelésére (terápiásán vagy megelőző céllal) embereknél és állatoknál, amelyeket a kemokinok túlzott vagy szabályozatlan termelődése súlyosbított vagy okozott. Példák az ilyen állapotokra/betegségekre az alábbiak:

74.398/RAZ (1) (a respirációs traktus) elzáródásos légúti betegségek, ideértve a krónikus elzáródásos tüdőbetegséget (COPD); asztma, ilyen a bronchiális, allergiás, valódi és por asztma, különösen a krónikus vagy makacs asztma (például az időskori asztma és a légutak hiperérzékenysége); bronchitisz; akut, allergiás, atrófiás rinitisz és krónikus rinitisz, ideértve a sajtos rinitiszt hipertrófiás rinitiszt, gennyes rinitiszt, száraz rinitiszt és gyógyszerokozta rinitiszt; a membrános rinitisz, ideértve a kruppos, rostos és álmembrános rinitisz és skrofulás rinitisz; a szezonális rinitisz, ideértve az ingerlékeny rinitiszt (szénaláz) és a vazomotoros rinitiszt; szarkoidózis, farmertüdő és rokonbetegségek, fibrómás tüdő és idiopátiás szövetközötti tüdőgyulladás ;

(2) (csontok és Ízületek) reumatoid izületi gyulladás, szeronegativ csigolya/izületi bántalmak (ideértve az összenövéses csigolyagyulladást, pikkelysömörös izületi gyulladást és a Reiter-kórt), a Behcet-kór, Sjogren-szindróma és a szisztémiás szklerózis;

(3) (bőr) pszoriázis, atopiás bőrgyulladás, érintkezéses bőrgyulladás és egyéb ekzémás bőrgyulladások, seborrhoeás bőrgyulladás, lichen planus, pemphigus, hólyagos pemphigus, epidermolysis bullosa, csalánkiütés, a bőr érgyulladásai, érgyulladások, bőrpír, a bőr eozinofil betegségei, szivárványhártya gyulladás, foltos kopaszság és tavaszi kötőhártyagyulladás.

(4) (gasztrointesztinális traktus) vastagbél betegségek, végbélgyulladás, eozinofil gasztro-enteritisz, maszticitózis, Crohn-betegség, fekélyes vastagbélgyulladás, élelmiszer allergi74.398/RAZ ák, amelyek hatása messze van a belektől (például migrén, rinitisz és ekcéma).

(5) (egyéb szöveti és szisztémiás betegség) szklerózis multiplex, ateroszklerózis, szerzett immunhiányos tünetegyüttes (AIDS), lupusz eritematózus, szisztémiás lupusz eritematózus, Hashimoto pajzsmirigygyulladás, súlyos izomgyengeség, I. típusú diabétesz, nefrotikus tünetegyüttes, eozinofilia fascitisz, hiper IgE tünetegyüttes, leprómás lepra, Sezary-tünetegyüttes és önálló trombocitopénia purpura; posztoperatív összenövések és vérmérgezés.

(6) (allograft kilökődés) akut és krónikus, például a vese, szív, tüdő, csontvelő, bőr és szaruhártya átültetést követően; és krónikus átültetés/befogadó betegség;

(7) rákok, különösen nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC), rosszindulatú melanoma, prosztatarák és pikkelyes szarkóma, át tumoráttétek;

(8) olyan betegségek, amelyekben az érképződés együtt jár megnövekedett CXCR2 kemokin szintekkel (például NSCLC, diabetikus retinopátia) (9) cisztás fibrózis, agyvérzés, a szív, agy, végtagok és egyéb szervek reperfúziós sérülése.

(10) égési sérülések és krónikus bőrfekélyek.

(11) reprodukciós betegségek (például az ovuláció, menstruáció és beültetés rendellenességei, koraszülés, endometriozis).

A találmány az (I) általános képletű vegyületkeet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat vagy szolvátjaikat nyújtja, amelyek a fentebb megadottak szerint a gyógyászatban alkalmazhatók.

74.398/RAZ

Előnyösen a találmány szerinti vegyületeket olyan betegségek kezelésére alkalmazzuk, amelyekben a kemokin receptor a CXC kemokin receptor alcsaládhoz tartozik, előnyösebben a cél kemokin receptor a CXCR2 receptor.

A különleges betegségek, amelyek a találmány szerinti hatóanyagokkal kezelhetők a pszoriázis, és olyan betegségek, amelyekben az angiogenezis a megnövekedett CXCR2 kemokin szintekkel kapcsolatos, és a COPD. Előnyös, hogy a találmány szerinti hatóanyagokat a pszoriázis kezelésére alkalmazzuk.

Egy másik szempont szerint a találmány a fentebb megadott (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik vagy szolvátjaik alkalmazását nyújtja olyan gyógyszerkészítmény gyártására, amelyet a gyógyászatban alkalmaznak.

Egy további szempont szerint a találmány a fentebb megadott (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik vagy szolvátjaik alkalmazását nyújtja olyan gyógyszerkészítmények gyártására, amelyeket olyan humán betegségek vagy állapotok kezelésében alkalmaznak, amelyekben jótékony hatású a kemokin receptor aktivitásának modulálása.

A leírás szerinti értelmezésben a „terápia kifejezés a „megelőzést is jelenti, hacsak nem jelezzük ennek ellenkezőjét. A „terápiás és „terápiásán kifejezéseket ennek megfelelően kell értelmezni.

A találmány továbbá kezelési eljárást biztosít egy kemokin által közvetített betegséghez — amelyben a kemokin egy kemokin (különösen CXCR2) receptorhoz kapcsolódik — amely abból áll, hogy a betegnek egy fentebb megadott (I) általános képletű ve74.398/RAZ gyületből vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójából vagy szolvátjából terápiásán hatásos mennységet adunk be.

A találmány kezelési eljárást is nyújt egy gyulladásos betegségnél, különösen pszoriázisnál — amely betegségben a beteg szenved vagy a betegség kockázatának van kitéve — és a kezelés abból áll, hogy a betegnek egy fentebb megadott (I) általános képletű vegyületből vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójából vagy szolvátjából terápiásán hatásos mennységet adunk be.

A fent említett terápiás alkalmazásoknál a beadott adag természetesen az alkalmazott vegyülettel, a beadás módjával, a kívánt kezeléssel és a jelzett betegséggel változik.

Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sói és szolvátjai alkalmazhatók önmagukban is, de ezeket általában olyan gyógyszerkészítmény formájában adjuk be, amelyben az (I) általános képletű vegyület/sója/szolvátja (hatóanyag) egy gyógyszerészetileg elfogadható hatásfokozóval hígítószerrel vagy vivőanyaggal van társítva. A beadás módjától függően a gyógyszerkészítmény előnyösen 0,05 és 99, előnyösebben 0,05 és 80, még előnyösebben 0,10 és 70, és a legelőnyösebben 0,10 és 50 tömeg % közötti mennyiségben tartalmazza a hatóanyagot; az összes tömeg-százalék a teljes készítményre vonatkozik.

A találmány gyógyszerkészítményt is nyújt, amely fentebb megadott (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy szolváltját tartalmazza egy gyógyszerészetileg elfogadható hatásfokozóval, hígítószerrel vagy vivőanyaggal társítva.

Továbbá a találmány eljárást nyújt a találmány szerinti

74.398/RAZ gyógyszerkészítmény előállításához, amely abból áll, hogy a fentebb megadott (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy szolvátját egy gyógyszerészetileg elfogadható hatásfokozóval, hígítószerrel vagy vivőanyaggal keverjük.

A gyógyszerkészítmények alkalmazhatók helyileg (például a tüdőbe és/vagy a légutakba vagy a bőrre) oldatok, szuszpenziók, heptafluor-alkán aeroszolok és száraz porkészítmények alakjában, vagy szisztémásán, például orálisan; tabletták, kapszulák, szirupok, porok vagy granulák formájában, vagy parenterálisan; oldatok vagy szuszpenziók formájában, vagy szubkután módon, vagy rektálisan, kúpok formájában, vagy transzdermálisan. Előnyösen a találmány szerinti hatóanyagokat orálisan adjuk be.

Az alábbi példák a találmány további szemléltetését szolgálják. A példákban a magmágneses rezonancia (NMR) spektrumokat Varian Unity Inova 300 vagy 400 MHz spektrométeren, és tömegspektrumokat (MS) pedig egy Finnigan Mat SSQ7000 vagy Micromass Platform spektrométeren vettük fel. Szükség esetén a reakciókat inert atmoszférában, nitrogénben vagy argonban hajtottuk végre. A nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztítást vagy egy Waters 600 szivattyú szabályozóval, egy Waters 2487 detektorral és egy Gilson FC024 frakciógyűjtővel ellátott Waters Micromass LCZ vagy egy Waters Delta Prep 4000 készüléken végeztük.

1. példa:

7-[(2-Hidroxi-l,1-dimetil-etil)-amino]-5-[(fenil-metil)-tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on

74.398/RAZ : .··. :···;

• · ······ ···· · (a) Tiociánsav- { 6-amino-1,4-dihidro-4-oxo-2- [ (fenil-metil)-tio] -5-pirimidin} -észter

10,5 g (a WO 9635678 számú szabadalmi irat szerint előállított) 6-amino-2-[(fenil-metil)-tio]-4(1H)-pirimidinont és 25 g kálium-tiocianátot 200 ml N,N-dimetil-formamidban 65 °C-ra melegítünk. 6,3 ml piridint adunk hozzá, és az oldatot 5 °C-ra hűtjük. Lassú ütemben 2,2 ml brómot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 2 órán át 5-10 °C-on kevertetjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, 1 órán át kevertetjük, és a szilárd anyagot kiszűrjük. Vízzel és dietil-éterrel végzett mosás után forró metanollal végzett eldörzsölés után tiszta mintát kapunk. MS (APCI) 291 (M+H, 100 %).

(b) 2-Amino-5-[ (fenil-metil) tio] -tiazolo [4 _r E-dJpiz-imidi r>-7 (4H)-on

7,35 g [az 1. példa (a) lépésében előállított] terméket 40 ml N,N-dimetil-formamid és 10 ml víz elegyében 10 órán át 120 °C-on melegítünk. Lehűtés után a kapott szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel, majd etil-acetáttal mosva kapjuk az alcím szerinti vegyületet . Olvadáspont: 325 °C.

MS (APCI) 291 (M+H, 100 %).

(c) 7-Klór-5-[ (fenil-metil) -tio]-tiazolo[4,5-d] pirimidin-2-amin

0,89 g [az 1. példa (b) lépésében előállított] terméket, 12 ml foszforil-trikloridot és 1,2 ml N,N-dimetil-anilint 2 órán át melegítünk visszafolyató hűtő alatt. A lehűlt reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és 2 órán át kevertetjük. Kromatografálás

74.398/RAZ (szilikagél, eluens: metanol/metilén-diklorid elegy) után kapjuk az alcím szerinti vegyületet.

Olvadáspont: 217-218,5 °C

MS (APCI) 309 (M+H, 100 %).

(d) 2-[{2-Amino-5- [ (fenil-metil) -tio] -tiazolo[4,5-d]pirimidin-

- 7-il} -amino] -2-me til-propanol

0,6 g [az 1. példa (c) lépésében előállított] terméket és 1,1 g l-amino-2-metil-propán-2-olt 10 ml tetrahidrofuránban, 100 °Con 18 órán át egy lezárt készülékben melegítünk. Az elegyet szárazra pároljuk, és tisztítva [szilikagél, eluens: etil-acetát] 0,46 g alcím szerinti vegyületet kapunk.

MS (APCI) 362 (M+H⁺, 100 %) .

(e) 2- [ {2-Bróm-5- [ (fenil-metil) -tio]-tiazolo[4,5-d] pirimidin- 7-il} -2-metil -propanol.

0,1 g [az 1. példa (d) lépésében előállított] termék 5 ml bromoformmal készült oldatához 0,13 ml izoamil-nitritet adunk, és az elegyet 60 °C-on 10 percen át melegítjük. Az elegyet szárazra pároljuk, és tisztítva [szilikagél, eluens: 1:9 arányú etil-acetát/metilén-diklorid elegy] színtelen szilárd anyagként 0,043 g alcím szerinti vegyületet kapunk. MS (APCI) 427 (M+H⁺, 100 %).

(f) 2-[{2-Metoxi-5- [ (fenil-metil)-tio] -tiazolo [4,5-d]pirimidin-

-7-il}-amino]-2-metil-propanol.

0,36 g [az 1. példa (e) lépésében előállított] termék 5 ml metanollal készült oldatához 0,095 g kálium-hidroxidot adunk, és az elegyet 30 percen át kevertetjük. Az elegyet tömény sósavval semlegesítjük, majd szárazra pároljuk, és tisztítva [szilikagél,

74.398/RAZ eluens: 1:9 arányú etil-acetát/metilén-diklorid elegy] színtelen szilárd anyagként 0,245 g alcím szerinti vegyületet kapunk.

MS (APCI) 377 (M+H⁺, 100 %) .

(g)⁷~[(2-Hidroxi-l,1-dimetil-etil)-amino]-5-[(fenil-metil)-tio]-tiazolo[4,5-d] pirimidin-2(3H)-on

0,21 g [az 1. példa (f) lépésében előállított] termék 5 ml 1,4-dioxánal készült oldatához 0,1 ml vizet és 1 csepp tömény sósav-oldatot adunk. Az elegyet 3 órán át 45 °C-on melegítjük, majd szárazra pároljuk. Átkristályosítással (acetonitril) 0,110 g alcím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 207-208 °C MS (APCI) 363 (M+H⁺, 100 %) .

NMR δΗ (d₆-DMSO) : 12,37 (1H, s) , 7,43-7,23 (5H, m) , 6,61 (1H, bs), 4,81 (1H, t), 4,34 (2H, s), 3,55 (2H, bs), 1,32 (6H, s).

2. példa:

(R)-7-{[1-(Hidroxi-metil)-propil]-amino}-5-[(fenil-metil)-tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on (a) (R)-2-{ [ (2-Amino-5- [ (fenil-metil) -tio]-tiazolo[4,5-d]- pirimidin-7-il}-amino] -butanol

2,5 g [az 1. példa (c) lépésében előállított] termék és 5 g (R)-(-)-2-amino-butanol 10 ml metil-pirrolidinonnal készült elegyéhez 5 ml Ν,Ν-diizopropil-etil-amint adunk, és a kapott elegyet 10 órán át 100 °C-on melegítjük. Az elegyet vízbe öntjük, és a szűrőre gyűjtött termék 2,5 g alcím szerinti vegyület. MS (APCI) 362 (M+H⁺, 100 %) .

(b) (R)-2- { [2-Bróm-5- [ (fenil-metil)-tio] -tiazolo Γ4,5-d]pirimiHin-

-7-il)-amino]-butanol

74.398/RAZ

Az 1. példa (e) lépése szerinti eljárással a 2. példa (a) lépésében készült terméket alkalmazva állítjuk elő.

MS (APCI) 427 (M+H⁺, 100 %) .

(c) (R)-2- [ {2-Metoxi-5- [ (fenii-metil-tio]-tiazolo [4, 5-d]pi rimi Hi n-7-il}-amino-butanol kz 1. példa (f) lépése szerinti eljárással a 2. példa (b) lépésében készült terméket alkalmazva állítjuk elő.

MS (APCI) 377 (M+H⁺, 100 %) .

(d) (R)-7-{[1-Hidroxi-metil) -propil] -amino} -5-[ (fenil-metil) -

-tío] -tiazolo[4,5-d]pirimidin-2- (3H) -on

Az 1. példa (g) lépése szerinti eljárással a 2. példa (c) lépésében készült terméket alkalmazva állítjuk elő. Olvadáspont: 217-218 °C.

MS (APCI) 363 (M+H⁺, 100 %).

NMR δΗ (d₆-DMSO): 12,37 (1H, s), 7,43-7,21 (6H, m), 4,68 (1H, t), 4,32 (2H, q) , 4,09 (1H, bs) , 3, 47-3, 32 (2H, m) , 1,69-1,59 (1H, m), 1,48-1,41 (1H, m), 0,82 (3H, t).

3. példa:

(R)-[(2-Hidroxi-l-metil-etil)-amino]-5-[(fenil-metil)-tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-(3H)-on (a) (R)-2- { [2-Amino-5- [ (fenil-metil) -tio]-tiazolo[4,5-d]pi rimiHin-

- 7-il} -amino] -propanol kz 2. példa (a) lépése szerinti eljárással az 1. példa (c) lépésében készült terméket és (R)-(-)-2-amino-propanolt alkalmazva állítjuk elő.

MS (APCI) 414 (M+H⁺, 100 %) .

74.398/RAZ (b) (R)-2- [ {2-Bróm-5- [ (fenil-metil) -tio 7 -tiazolo [4,5-d]pi ri mi Hi n-

-7-il}-amino]-propanol

Az 1. példa (e) lépése szerinti eljárással a 3. példa (a) lépésében készült terméket alkalmazva állítjuk elő.

MS (APCI) 348 (M+H⁺, 100 %) .

(c) (R)-2-[{2-Metoxi-5- (fenil-metil) -tio] -tiazolo[4.5-d]pirimiHin-7-iol}-amino] -propanol

Az 1. példa (f) lépése szerinti eljárással a 3. példa (b) lépésében készült terméket alkalmazva állítjuk elő.

MS (APCI) 363 (M+H⁺, 100 %) .

(d) (R)-7- [ (2-Hidroxi-l-metil-etil) -amino] -5- [ (fenil-metil) -tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on

Az 1. példa (g) lépése szerinti eljárással a 3. példa (c) lépésében készült terméket alkalmazva állítjuk elő.

MS (APCI) 349 (M+H⁺, 100 %) .

NMR δΗ (d6-DMSO): 12,38 (IH, s), 7,44-7,20 (6H, m), 4,72 (IH, t), 4,32 (2H, m) , 4,23 (IH, m), 3,49-3,29 (2H, m), 1,11 (3H, d).

4. példa:

5-{[2,3-Difluor-fenil)-metil]-tio}-7-[(2-hidroxi-l,1-dimetil-etil)-amino]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on (a) 2-Amino-5-{ [2, 3-diflnor-fenil) -metil]-tio)-tiazolo[4,5-d]- pirimidin-7 (4H) -on

0,45 ml tetrahidrofurános 1M kálium-terc-butilát-oldatot adunk 0,09 g 2-amino-5,6-dihidro-5-tioxo-tiazolo[4,5-d]-pirimidin-7-(4H)-on [Indian J. Chern., Sect Β 28B (11), 964-965, (1989)] és 2,3-difluor-benzil-bromid 2 ml dimetil-szulfoxiddal készült

74.398/RAZ :

• · ···«·· ···· · ··** * β’ ··* *··* kevertetett oldatához. 3 nap kevertetés után a reakcióelegyet vízbe öntve kapjuk az alcím szerinti vegyületet, amelyet szűréssel különítünk el.

MS (APCI) 327 (M+H⁺, 100 %).

(b) 7-Klór-5{ [2, 3-di fluor-fenil) -metil] -tio} -tiazolo [4,5-d] - pirimidin-2-amin

Az 1. példa (c) lépése szerinti eljárással a 4. példa (a) lépésében készült terméket alkalmazva állítjuk elő.

MS (APCI) 345 (M+H⁺, 100 %) .

(c) 3-{[2-Amino-5-{[2,3-difluor-fenil) -metil]-tio}-tiazolo-

[4,5-d]pirimidin-7-il] -amino} -2-metil-propanol

A 2. példa (a) lépése szerinti eljárással a 4. példa (b) lépésében készült terméket és 2-amino-2-metil-propanolt alkalmazva állítjuk elő.

MS (APCI) 398 (M+H⁺, 100 %).

(d) 2-{[2-Bróm-5-{[2,3-difluor-fenil) -metil]-tio}-tiazolo[4,5-d]~ pirimidin-7-il]-amino}-2-metil-propanol

Az 1. példa (e) lépése szerinti eljárással a 4. példa (c) lépésében készült terméket alkalmazva állítjuk elő.

MS (APCI) 462 (M+H⁺, 100 %) .

(e) 2-{[5-{[2,3-Difluor-fenil) -metil]-tio}-2-metoxi-tiazolo-

[4,5-d]pirimidin-7-il] -amino} -2-metil-propanol

Az 1. példa (f) lépése szerinti eljárással a 4. példa (d) lépésében készült terméket alkalmazva állítjuk elő.

MS (APCI) 413 (M+H⁺, 100 %) .

(f) 5-{[-2,3-Difluor-fenil) -metil]-tio}-7-[(2-hidroxi-l,1-

-dimetil-etil)-amino]-tiazolo[4,5-d] pirimidin-2(3H) -on

74.398/RAZ

Az 1. példa (f) lépése szerinti eljárással a 4. példa (e) lépésében készült terméket alkalmazva állítjuk elő.

MS (APCI) 399 (M+H⁺, 100 %).

NMR δΗ (d6-DMSO): 12,41 (1H, s) , 7,41-7,30 (2H, m) , 7,21-7,13 (1H, m) , 6,64 (1H, bs) , 4,79 (1H, t) , 4,41 (2H, s) , 3,53 (2H, d), 1,29 (6H, s).

5. példa:

5-{[2,3-Difluor-fenil)-metil]-tio}-7-{[(ÍR)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on (a) (2R) -2-{ [2-Amino-5- { [ (2, 3-difluor-fenil) -inetil]-tio}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il] -amino} -propanol

A 2. példa (a) lépése szerinti eljárással a 4. példa (b) lépésében készült terméket és (R)-(-)-2-amino-propanolt alkalmazva állítjuk elő.

MS (APCI) 384 (M+H⁺, 100 %) .

(b) (2R) ~2~{ [2-Brám-5-{ [ (2,3-difluor-fenil) -metil] -tio}-tiazolo-

[4,5-d]pirimidin-7-il] -amino} -propanol

Az 1. példa (e) lépése szerinti eljárással az 5. példa (a) lépésében készült terméket alkalmazva állítjuk elő.

MS (APCI) 448 (M+H⁺, 100 %) .

(c) (2R) -2-{[ (2,3-Difluor-fenil) -metil]-tio}-2-metoxi-tiazolo-

[4, 5-d]pirimidin-7-il] -ami no} -propanol

Az 1. példa (f) lépése szerinti eljárással az 5. példa (b) lépésében készült terméket alkalmazva állítjuk elő.

MS (APCI) 398 (M+H+, 100 %) .

(d) 5-{[(2,3-Difluor-fenil)-metil]-tio}-7-{[(ÍR)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H) -on

74.398/RAZ

Az 1. példa (g) lépése szerinti eljárással az 5. példa (c) lépésében készült terméket alkalmazva állítjuk elő.

MS (APCI) 385 (M+H⁺, 100 %) .

NMRÖH (d₆-DMSO): 12,41 (1H, s), 7,41-7,11 (4H, m), 4,72 (1H, t), 4,39 (2H, m) , 4,21 (1H, m), 3, 47-3,29 (2H m) , 1,09 (3H, d) .

6. példa:

5-{[(2,3-Difluor-fenil)-metil][2-hidroxi-etoxi)-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on (a) 2-[2-{ [2-Amino-5-{ [ (2,3-difluor-fenil) -metil]-tio}-tiazolo-

[4,5-d]pirimidin-7-il] -amino} -etoxi] -etanol

A 2. példa (a) lépése szerinti eljárással a 4. példa (b) lépésében készült terméket és 2-(2-amino-etoxi)-etanolt alkalmazva állítjuk elő.

MS (APCI) 414 (M+H⁺, 100 %) .

(&) 2-[2-{ [2-Bróm-5-{ [ (2, 3-difluor-fenil) -metil]-tio}-tiazolo-

[4,5-d]pirimidin-7-il] -amino} -etoxi] -etanol

Az 1. példa (e) lépése szerinti eljárással a 6. példa (a) lépésében készült terméket alkalmazva állítjuk elő.

MS (APCI) 478 (M+H⁺, 100 %) .

(c) 2- [2- { [5- { [ (2, 3-Difluor-fenil) -metil]-tio} -2-metoxi-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il] -amino} -etoxi] -etanol

Az 1. példa (f) lépése szerinti eljárással a 6. példa (b) lépésében készült terméket alkalmazva állítjuk elő.

MS (APCI) 429 (M+H⁺, 100 %) .

(d) 5-{[ (2,3-Difluor-fenil)-metil]-tio}-7-{[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on

74.398/RAZ

Az 1. példa (g) lépése szerinti eljárással a 6. példa (c) lépésében készült terméket alkalmazva állítjuk elő. Olvadáspont: 213-214 °C MS (APCI) 415 (M+H⁺, 100 %) .

NMRöH (d₆-DMSO): 12,41 (1H, s) , 7,39-7,11 (4H, m), 4,57 (1H, t), 4,39 (2H, s), 3,57-3,38 (8H, m) .

7. példa:

5-{[(2,3-Difluor-fenil)-metil]-tio}—7-{[2-hidroxi-l—(hidroxi-metil)-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on faj 2-{[2-Amino-5{[ (2,3-difluor-fenil) -metil]-tio [-tiazolo [4, 5-d]pirimidin-7-il] -amino}-l, 3-propándiol

A 2. példa (a) lépése szerinti eljárással a 4. példa () lépésében készült terméket és 2-amino-l,3-propándiolt alkalmazva állítjuk elő.

MS (APCI) 400 (M+H⁺, 100 %) .

(b) 2-{[2-Bróm-5-{[(2,3-difluor-fenil) -metil]-tio}-tiazolo-

[4,5-d] pirimidin-7-il]-amino}-1,3-propándiol

Az 1. példa (e) lépése szerinti eljárással az 7. példa (a) lépésében készült terméket alkalmazva állítjuk elő.

MS (APCI) 464 (M+H⁺, 100 %).

(c) 2-{[5-{[(2,3-Difluor-fenil)-metil]-tio}-2-metoxi-tiazolo[4,5-d] pirimidin-7-il]-amino}-1,3-propándiol

Az 1. példa (f) lépése szerinti eljárással az 7. példa (b) lépésében készült terméket alkalmazva állítjuk elő.

MS (APCI) 415 (M+H⁺, 100 %) .

(d) 5-{ [ (2,3-Difluor-fenil) -metil]-tio}-7-{[2-hidroxi-l- (hidroxi-metil)-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on

74.398/RAZ

Az 1. példa (g) lépése szerinti eljárással az 7. példa (c) lépésében készült terméket alkalmazva állítjuk elő.

Olvadáspont: 178-179 °C.

MS (APCI) 401 (M+H⁺, 100 %) .

NMR δΗ (d6-DMSO): 12,41 (1H, s), 7,42-7,11 (4H, m), 4,66 (2H, s), 4,40 (2H, s), 4,19 (1H, m), 3,49 (4H, m) .

8. példa:

7-[(2-Amino-etil)-amino]-5-{[(2,3-difluor-fenil)-metil]-tio}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-(3H)-on fa? [2-{[2-Amino-5-{[(2,3-difluor-fenil) -metil]-tio}-tiazolo[4,5-d]pirimidin- 7-il] -amino) -etil] -karbamidsav-terc-butil-észter

A 2. példa (a) lépése szerinti eljárással a 4. példa () lépésében készült terméket és (2-amino-etil)-karbamidsav-1,1-terc-butil-észtert alkalmazva állítjuk elő.

MS (APCI) 469 (M+H⁺, 100 %) .

(b) [2-{ [2-Bróm-5-{ [ (2,3-difluor-fenil) -metil]-tio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il] -amino) -etil] -karbamidsav-terc-butil-észter

Az 1. példa (e) lépése szerinti eljárással a 8. példa (a) lépésében készült terméket alkalmazva állítjuk elő.

MS (APCI) 533 (M+H⁺, 100 %) .

(c) [2- { [5- { [ (2, 3-Difluor-fenil) -metil]-tio) -2-metoxi-tiazolo[4 , 5-d] pirimidin-7-il] -amino) -etil] -karbamidsav-terc-butil-észter

Az 1. példa (f) lépése szerinti eljárással a 8. példa (b) lépésében készült terméket alkalmazva állítjuk elő.

MS (APCI) 489 (M+H⁺, 100 %) .

(d) 7-[ (2-Amino-etil)-amino]-5-{[(2,3-difluor-fenil)-metil]-tio)-tiazolo[4,5-d] pirimidin-2(3H)-on

74.398/RAZ

Az 1. példa (g) lépése szerinti eljárással a 8. példa (c) lépésében készült terméket alkalmazva állítjuk elő. Olvadáspont: 215-216 °C.

MS (APCI) 370 (M+H⁺, 100 %) .

NMR δΗ (d₆-DMSO) : 12,00 (1H, s) , 7,45-7,11 (3H, m) , 6,35 (1H, bs), 4,37 (2H, s), 3,48 (2H, m), 2,92 (2H, t) .

9. példa:

5-{[(2,3-Difluor-fenil)-metil]-tio}-7-[(2-hidroxi-etil)-amino]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on fa? 2-{ [2-Amino-5- { [ (2,3-difluor-feni1) -metil]-tio}-tiazolo[4_f5-d]pirimidin-7-il] -amino}-etanol

A 2. példa (a) lépése szerinti eljárással a 4. példa (b) lépésében készült terméket és etanol-amint alkalmazva állítjuk elő. MS (APCI) 370 (M+H⁺, 100 %) .

(b) 2-{[2-Brám-5-{[ (2 , 3-di fluor-fenii) -metil]-tio}-tiazolo[4,5-d]~ pirimidin-7-il] -amino} -etanol

Az 1. példa (e) lépése szerinti eljárással a 9. példa (a) lépésében készült terméket alkalmazva állítjuk elő.

MS (APCI) 434 (M+H⁺, 100 %) .

(c) 2-{[5-{[(2,3-Difluor-fenil) -metil]-tio}-2-metoxi-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-amino}-etanol

Az 1. példa (f) lépése szerinti eljárással a 9. példa (b) lépésében készült terméket alkalmazva állítjuk elő.

MS (APCI) 385 (M+H⁺, 100 %) .

(d) 5-{ [(2,3-Difluor-fenil)-metil]-tio}-7-[(2-hidroxi-etil)-amino]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on

74.398/RAZ

Az 1. példa (g) lépése szerinti eljárással a 9. példa (c) lépésében készült terméket alkalmazva állítjuk elő. Olvadáspont: 217-219 °C.

MS (APCI) 371 (M+H⁺, 100 %) .

NMR δΗ (d₆-DMSO) : 12,43 (1H,, s) , 7,67-7,64 (1H, m) , 7,39-7,33 (2H,m) , 7,16-7,12 (1H, m) , 4,,73 (1H, t) , 4,40 (2H, s) , 3,523,42 (4H, m).

10. példa:

N-[2-{[5—{[(2,3-Difluor-fenil)-metil]-tio}-2,3-dihidro-2-oxotiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-amino}-etil]-metánszulfonamid (a) N- [2- { [2-Amino-5- { [ (2, 3-difluorfenil) -metil]-tio}-tiazolo-

[4,5-d]pirimidin- 7-il] -amino} -etil] -metánszulfonamid

A 2. példa (a) lépése szerinti eljárással a 4. példa (b) lépésében készült terméket és N-[2-amino-etil]-metánszulfonamidot alkalmazva állítjuk elő.

MS (APCI) 448 (M+H⁺, 100 %) .

(b) N- [2-{ [2-Bróm-5- { [ (2,3-difluor-fenil) -metil]-tio}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il] -amino} -etil] -metánszulfansmi H

Az 1. példa (e) lépése szerinti eljárással a 10. példa (a) lépésében készült terméket alkalmazva állítjuk elő.

MS (APCI) 511 (M+H⁺, 100 %) .

(c) N- [2- { [5- { [ (2, 3-Difluor-fenil) -metil]-tio} -2-metoxi-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il] -amino} -etil] -metánszulfonsav

Az 1. példa (f) lépése szerinti eljárással a 10. példa (b) lépésében készült terméket alkalmazva állítjuk elő.

MS (APCI) 462 (M+H⁺, 100 %) .

74.398/RAZ , 34 :

• ·· ··· · · ·· (d) N- [2-{[5-{ [ (2,3-DifIvor-fenil) -metil]-tio}-2,3-dihi -oxo-tiazolo [4,5-d] -pirimidin-7-il] -amino} -etil] -metánszulfonsav

Az 1. példa (g) lépése szerinti eljárással a 10. példa (c) lépésében készült terméket alkalmazva állítjuk elő. Olvadáspont: 225-226 °C.

MS (APCI) 448 (M+H⁺, 100 %) .

NMRőH (dg-DMSO) : 12,49 (1H, s), 7,72 (1H, t), 7,41-7,13 (4H, m) , 4,43 (2H, bs), 3,49 (2H, m), 3,13 (2H, m), 2,89 (3H, s).

11. példa:

(+/-)-5-{[(2,3-Difluor-fenil)-metil]-tio}-7-{[2-(2-hidroxi-etoxi)-1-metil-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on fa? f+/“?-2-[2-{[2-Amino-5-{[(2,3-difluor-fenil)-metil]-tio} -tiazolo [4,5-d]pirimidin-7-il] -amino} -propoxi] -etanol

A 2. példa (a) lépése szerinti eljárással a 4. példa (b) lépésében készült terméket és (+/-)-2-[2-amino-propoxi]-etanolt alkalmazva állítjuk elő.

MS (APCI) 428 (M+H⁺, 100 %) .

(b) (+/-)-2-[2-{[2-Bróm-5-{[(2,3-difluor-fenil)-metil]-tio}-tiazolo [4,5-d]pirimidin-7-il] -amino} -propoxi] -etanol

Az 1. példa (e) lépése szerinti eljárással a 11. példa (a) lépésében készült terméket alkalmazva állítjuk elő.

MS (APCI) 492 (M+H⁺, 100 %) .

íq) (+/-)-2-[2-{[5-{[ (2,3-Difluor-fenil) -metil]-tio}-2-metoxi-tiazolo [4,5-d]pirimidin-7-il] -amino} -propoxi] -etanol

Az 1. példa (f) lépése szerinti eljárással a 11. példa (b) lépésében készült terméket alkalmazva állítjuk elő.

74.398/RAZ

MS (APOCI) 443 (M+H⁺, 100 %) .

(d) (+/~) S- {[ (2, 3-Difluor-fenil) -metil] - tio}-7-{ [2- (2-hidroxi -etoxi) -l-metil-etill -aminol-tiazolo[4,.5-d]pirimidin-? (3h) -on

Az 1. példa (g) lépése szerinti eljárással a 11. példa (c) lépésében készült terméket alkalmazva állítjuk elő.

Olvadáspont: 221-222 °C.

MS (APCI) 429 (M+H⁺, 100 %) .

NMR δΗ (dg-DMSO) : 12,43 (1H,, s) , 7,47-7,30 (3H, m) , 7,17-7,13 (1H, m) , 4,56 (1H, t) , 4,40 (2H, s) , 4,35 (1H, m) 3,49-332 (6H, m), 1,10 (3H, d).

12. példa:

7-{[(ÍR)-2-Amino-l-metil-etil]-amino}-5—{[(2-3-difluor-fenil)-metil]-tio}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on-trifluor-acetát (a) (2R) -2- { [2-Amino-5- { [(2, 3-difluor-fenil) -metil] -tio}-tiazolo-

[4,5-d]pirimidin- 7-il] -amino} -propianami d

A 2. példa (a) lépése szerinti eljárással a 4. példa (b) lépésében készült terméket és (2R)-2-amino-propionamid-hidrokloridot alkalmazva állítjuk elő.

MS (APCI) 397 (M+H⁺, 100 %) .

(b) N⁷- [ (ÍR) -2-Amino-l-metil-etil] -5- { [ (2, 3-difluor-fenil) -metil] -tio} -tiazolo[4,5-d]pirimidin-2, 7-diamin

0,3 g a 12. példa (a) lépésében készült termék 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 10 ml tetrahidrofurános 2M borán-oldatot adunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 6 órán át forraljuk. Még forrón 30 ml metanollal leállítjuk a reakciót, szárazra pároljuk, és a maradékot pár csepp tö

74.398/RAZ mény sósavat tartalmazó 30 ml metanolban oldjuk. Az elegyet ezután visszafolyató hűtő alatt 1 órán át melegítjük, és szárazra párolva halvány sárga szilárd anyagot kapunk.

MS (APCI) 383 (M+H⁺, 100 %) .

(a) [ (2R) -2- { [2-Amino-5{ [ (2, 3-difluor-fenii) -metil]-tio}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il] -amino) -propil] -karbamidsav-terc-butil-észter

1,6 g a 12. példa (b) lépésében készült termék 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0,91 g di-(terc-butil)-dikarbonátot adunk, és az elegyet 2 napon át kevertetjük. Szárazra párolva 2,0 g terméket kapunk. MS (APCI) 483 (M+H⁺, 100 %) .

(d) [ (2R) -2-{ [2-Bróm-5-{ [ (2 , 3-difluor-fenii) -metil]-tio}-tiazolo[4 , 5-d]pirimi di n- 7-il] -amino} -propil] -karbamidsav-terc-butil-észter

Az 1. példa (e) lépése szerinti eljárással a 12. példa (c) lépésében készült terméket alkalmazva állítjuk elő. MS (APCI) 547 (M+H⁺, 100 %) .

(e) [(2R)-2-{[5-{[(2,3-Difluor-fenii) -metil]-tio}-2-metoxi-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il] -amino}-propil] -karbamidsav-terc-butil-észter

Az 1. példa (f) lépése szerinti eljárással a 12. példa (d) lépésében készült terméket alkalmazva állítjuk elő. MS (APCI) 498 (M+H⁺, 100 %) .

(f) 7-{ [ (ÍR) -2-Amino-l-metil-etil] -amino}-5-{ [ (2 , 3-difluor-fenil) -metil]-tio}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2 (3H) -on-trifluor-acetát kz 1. példa (g) lépése szerinti eljárással a 12. példa (e) lépésében készült terméket alkalmazva és a 15. példa (f) lépése

74.398/RAZ . 37 : :-·.-. .·*.

• · · · · · · · «* szerint tisztítva állítjuk elő.

MS (APCI) 384 (M+H⁺, 100 %) .

NMR δΗ (d₆-DMSO): 12,55 (1H, s) , 7,81 (3H, bs) , 7,45-7,31 (4H, m) , 7,18-7,13 (1H, m) , 4,51-4,34 (3H, m) , 2,95 (2H, m) , 1,14 (3H, d).

13. példa:

5-{[(2,3-Difluor-fenil)-metil]-tio}-7-{[(ÍR)-2-[(2-hidroxi-etil)-amino]-1-metil-etil]-amino1-tiazolo[4,5-d]pirimi rii n-2(3H)-on-trifluor-acetát

100 mg a 12. példa (f) lépésében előállított termék 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 49 mg {[terc-butil)-dimetil-szilil]-oxi}-acetaldehidet majd 61 mg nátrium-(triacetoxi-bórhidrid)-et adunk, és az elegyet 1 órán át kevertetjük. Az elegyet tömény sósavoldattal megsavanyítjuk, szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetjük, majd szárazra pároljuk. A terméket tisztítva (HPLC, Novapak® C18 oszlop, 0,1 % vizes TFA:acetonitril, gradiens eluálás 75:25-től 5:95-ig, 15 perc alatt) 0,021 g anyagot kapunk.

MS (APCI) 428 (M+H⁺, 100 %) .

NMR δΗ (d₆-DMSO) : 7,39-7,29 (2H, m) , 7,17-7,12 (1H, m), 6,92 (1H, m) , 4,91 (1H, s) , 4,48-4,32 (3H,, m, 3,54 (2H, m) , 2,94-2,82 (4H, m), 1,12 (3H, m).

14. példa:

5-{ [ (2,3-Difluor-fenil) -metil] -tio}-7-{ [ (ÍR) -2- (d-imat-i Ί -am-ino) -1-metil-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]-pirimidin-2(3H)-on

74.398/RAZ

Az 13. példa eljárása szeriont a 12. példa (f) lépésében készült terméket és 40 %-os vizes formaldehid-oldatot alkalmazva állítjuk elő.

MS (APCI) 412 (M+H⁺, 100 %) .

NMR δΗ (d₆-DMSO) : 12,00 (1H, s) , 7,39-7,31 (2H, m) , 7,18-7,09 (2H, m) , 4,39 (2H, q) , 4,30 (1H, m) , 3,30 (6H, bs) , 2,43-2,38 (1H, m) , 2,24-2,20 (1H, m), 1,077 (3H, d) .

15. példa:

5-[{[-4-(2-Amino-etoxi)-3-klór-fenil] -metil}-tio]-7-{[(ÍR)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d] pirimidin-2(3H)-on-trifluor-acetát (a) 2-(2-Klór-4-formil-fenoxi)-acet amid g 3-klór-4-hidroxi-benzaldehid 100 ml metanollal készült oldatához 64 ml 1,0 M kálium-terc-butilát oldatot adunk. Az elegyhez 5,96 g 2-klór-acetamidot adunk, és visszafolyató hűtő alatt éjszakán át melegítjük. Az elegyet bepároljuk, a maradékot 500 ml vízzel eldörzsöljük és kiszűrve szilárd anyagként 4,4 g alcím szerinti vegyületet kapunk.

NMR δΗ (CDC1₃) : 9,89 (1H, s) , 7,97 (1H, d) , 7,82 (1H, dd) , 7,04 (1H, d), 6,73 (1H, s), 5,87 (1H, s(, 4,63 (2H, s).

(b) 2-[2-Klór-4-(hidroxi-metil)-fenoxi]-acetamid

4,4 g 15. példa (a) lépésében előállított termék 500 ml etanollal készült oldatához 1,56 g nátrium-[tetrahidrido-borát](1-)ot adunk, és az elegyet 1 órán át kevertetjük. Ecetsavval megsavanyítjuk, szárazra pároljuk, és etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mosva 4,3 g alcím szerinti vegyületet kapunk.

74.398/RAZ

NMR δΗ (CDC1₃) : 7,44 (1H, d) , 7,29 (1H, d) , 6,90 (1H, d) , 6,81 (1H, s), 5,85 (1H, s), 4,63 (2H, s), 4,48 (2H, s), 1,96 (lH,s).

(c) 2-[4-[ (Acetil-tio) -metil] -2-klór-fenoxi] -acet amid

5,5 ml diizopropil-azodikarboxilátot adunk 7,31 g trifenil-foszfin tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 °C-on. Az adagolás befejezése után színtelen csapadék válik ki. Ehhez a szuszpenzióhoz 0 °C-on hozzáadjuk 3,0 g a 15. példa (b) lépésében készült termék és 2,00 ml merkaptoecetsav 30 ml tetrahidrofuránnal készült elegyét. Az elegyet hagyjuk éjszakán át szobahőmérsékletre melegedni, szárazra pároljuk, és a maradékot tisztítva (szilikagél, eluens: 1:9 arányú etil-acetát/dietil-éter elegy) 3,5 g alcím szerinti vegyületet kapunk.

NMR δΗ (CDC1₃) : 7,35 (1H, d) , 7,17 (1H, dd) , 6,84 (1H, d) , 6,76 (1H, s), 5,81 (1H, s), 4,54 (2H, s), 4,04 (2H, s), 2,35 (3H, s) , (d) 2-[2-Klór-4-(merkapto-metil)-fenoxi]-acetamid

1,0 g a 15. példa (c) lépésében készült termék 50 ml metanollal készült oldatához 0,15 g szemcsés nátrium-hidroxidot adunk, és az elegyet 2 napon át kevertetjük. Az elegyet vízzel hígítjuk, és szűrve 0,7 g alcím szerinti vegyületet kapunk.

NMR δΗ (dg-DMSO) : 7,44 (1H, s), 7,38 (1H, d) , 7,21 (1H, dd), 6,98 (1H, d), 4,55 (2H, s), 3,76 (2H, s).

(e) 7{[(ÍR)-2-Hidroxi-l-metil-etil]-amino}-5[(fenil-metil)-szulfonil]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on

240 mg 3. példa (d) lépésében előállított termék 100 ml aceto- nitrillel és 100 ml vízzel készült oldatához 2,4 g oxont adunk, és az elegyet 40 °C-on 2 órán át melegítjük. Az acetonitrilt rotációs bepárlón ledesztilláljuk és kiszűrve 235

74.398/RAZ mg alcím szerinti terméket kapunk.

MS (APCI) 381 (M+H⁺, 100 %).

(f) 5-[{[4-(2-Amino-etoxi)-3-klór-fenii]-metil}-tio]-7-

-{ [ (ÍR) -2-hidroxi-l-metil-etil] -amino)-tiazolo[4,5-dJpirimíd-in-2 (3H)-on-trifluor-acetát

100 mg 15. példa (e) lépésében előállított termék, 329 mg 15. példa (d) lépésében készült termék és 50 mg nátrium-[tetrahidrido-borát](1-) 1 ml dimetil-szulfoxiddal és 10 ml etanollal készült elegyét 55-60 °C-on 12 órán át melegítjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot tisztítva (HPLC, Novapak® C18 oszlop, 0,1 %-os vizes TFA/acetonitril elegy, gradiens eluálás 95:5-től 5:95-ig, 15 percen át) 0,023 g cím szerinti vegyületet kapunk. MS (APCI) 442 (M+H⁺, 100 %).

NMR δΗ (D₂O) : 7,46 (1H, bs) , 7,32 (1H, d) , 7,00 (1H, d) , 4,364,20 (5H, m), 3,61 (2H, m), 3,46 (2H, m), 1,20 (3H, d).

16. példa:

5-{[3-Klór-4-metoxi-fenil)-metil]-tio}-7-{[(ÍR)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on (a) (3-Klór-4-metoxi-fenii)-metán-tiol

3,04 g (0,04 mól) tiokarbamidot adunk 4,0 g (0,02 mól) 3-klór-4-(metoxi-fenil)-bromid 200 ml etanollal készült oldatához és visszafolyató hűtő alatt 16 órán át forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük és ezután a maradékot 30 g (0,75 mól) nátrium-hidroxid 300 ml vízzel készült oldatában oldjuk, és 80°Con 1 órán át melegítjük. A reakcióelegyet jeges fürdővel hűtjük,

74.398/RAZ :

• · ··· ··· ··· · · • ·· ··· «4 ·· és tömény sósavval megsavanyitjuk. A terméket dietil-éterrel háromszor végzett extrahálással különítjük el. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban betöményítve 3,0 g (83 %) színtelen olajként kapjuk az alcím szerinti vegyületet.

NMR δΗ (CDC1₃) : 7,34 (1H,, m) , 7,17 (1H, dd) , 6,86 (1H, d) , 3,89 (3H, s), 3,68 (2H, d), 1,76 (1H, t).

(b) 5-{ [3-Klór-4-metoxi-fenil) -metil]-tio} -7-{[ (ÍR) -2-hidroxi-

-1-metil-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2 (3H)-on

0,128 g (0,68 mól) [a 16. példa (a) lépésében előállított] 3-klór-4-(metoxi-fenil)-metán-tiol, 0,130 g (0,349 mol) a 15. példa (e) lépésében előállított termék és 0,026 g (0,68 mmol) nátrium-[tetrahidrido-borát](1-) 6 ml dimetil-szulfoxiddal és 10 ml etanollal készült elegyét 50 °C-on visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Három, majd öt órányi reagáltatás után további 0,05 g (1,3 mmol) nátrium-[tetrahidrido-borát](1-1) 2 ml etanollal készült oldatát adjuk a reakcióelegyhez, és 50 °C-on addig folytatjuk a visszafolyató hűtő alatti forralást, amíg a HPLC vizsgálat az átalakulás teljességét mutatja (összesen 15 óra). A reakcióelegyet tömény sósavval semlegesítjük, és az etanolt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot Symmetry C8 oszlopon fordított fázisú kromatográfiával tisztítjuk (eluálás: 25 %-95 % acetonitril gradiens 0,1 M vizes ammónium-acetátban, 10 perc alatt), és így fehér liofilizátum alakjában 0,046 g (33 %) alcím szerinti vegyületet kapunk. MS (APCI) 314 (M+H⁺, 100 %) .

NMR δΗ (d₆-DMSO): 12,39 (1H, bs), 7,4 (1H, m), 7,36 (1H, m), 7,25

74.398/RAZ (1H, d) , 7,06 (1H, d) , 4,72 (1H, t) , 4,32-4,21 (3H, m) , 3,82 (3H, s), 3,49-3,30 (2H, m), 1,11 (3H, d) .

17. példa:

5-{[3-Klór-2-fluor-fenil)-metil-tio}-7-{[(1R)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on (a) (3-Klór-2-fluor-fenil)-metán-tiol

A 16. példa (a) lépésében leírt eljárással 5,0 g (0,022 mol) (3-klór-2-fluor-fenil)-bromidból 2,51 g (65 %) alcím szerinti vegyületet állítunk elő.

NMR ÖH (CDC1₃) : 7,32-7,21 (2H m) , 7,04 (1H, t) , 3,75 (2H, d) , 1,90 (1H, t) .

(b) 5- { [3-Klór-2-fluor-fenil) -metil] -tio} -7-{ [ (ÍR) -2-hidroxi-1-metil-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d] pirimidin-2(3H)-on

A 16. példa (b) lépésében leírt eljárással a 17. példa (a) lépésében készült (3-klór—2-fluor-fenil)-metán-tiolból és a 15. példa (e) lépésében készült termékből állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

Fehér liofilizátumként 0,038 g (12 %) terméket nyerünk. Olvadáspont: 234-235 °C.

MS (APCI) 401 (M+H⁺, 100 %) .

NMR öH (d₆-DMSO) : 12,4 (1H, bs) , 7,55 (1H, m) , 7,48 (1H, t) , 7,26 (1H, d) , 7,17 (1H, t) , 4,72 (1H, bs) , 4,38 (2H, m) , 4,19 (1H, m) , 3,3 (2H, m), 1,08 (3H, d).

18. példa:

5-{[(2,3-Difluor-fenil)-metil]-tio}-7-{[(3R,4R)-4-hidroxi-pirrolidon-3-il]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on

74.398/RAZ (a) 3-{ [2-Amino-5- { [ (2,3-difluor-fenil) -metil] -tio]-tiazolo-

[4,5-d]pirimidin-7-il]-amino)-4-hidroxi-(3R, 4R9-l-pirrolidin-karbonsav-terc-butil-észter

0,73 g (3R,4R)-3-amino-4-hidroxi-l-pirrolidin-karbonsav-terc-butil-észtert, 1,0 ml diizopropil-etil-amint és a 4. példa (b) lépésében készült terméket 10 ml N-metil-pirrolidonban 100 °C-on 28 órán át kevertetünk. A lehűlt elegyet vízbe öntjük, és a képződött szilárd anyagot szűrőre gyűjtjük, vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. A nyers anyagot tisztítva (szilikagél, eluens: etil-acetát) színtelen szilárd anyagként 0,58 g alcím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 182-185 °C. MS (APCI) 511 (M+H⁺, 100 %) .

(b) 3-{ [2-Bróm-5{ [ (2, 3-difluor-fenil) -metil]-tio)-tiazolo-

[4,5-d]pirimidin-7-il] -amino)-4-hidroxi- (3R, 4R) -1-pirrolidin-karbonsav-terc-butil-észter

Az 1. példa (e) lépése szerinti eljárással a 18. példa (a) lépésében készült terméket alkalmazva állítjuk elő. MS (APCI) (M+H⁺, 100 %) .

(c) 3-{[5-{[(2,3-Difluor-fenil) -metil]-tio)-2-metoxi-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il] -amino) -4-hidroxi- (3R, 4R) -1-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtér

Az 1. példa (f) lépése szerinti eljárással a 18. példa (b) lépésében készült terméket alkalmazva állítjuk elő. MS (APCI) 526 (M+H⁺, 100 %) .

(d) 5-{[(2,3-Difluor-fenil) -metil]-tio)-77-{[(3R,4R)-4-hidroxi-

-pirrolidin-3-il] -amino) -tiazolo[4,5-d]pirimidin-2 (3H) -on

74.398/RAZ , 44 :

· · ··· ··· ·*· · ·

Az 1. példa (g) lépése szerinti eljárással a 18. példa (c) lépésében készült terméket alkalmazva állítjuk elő. Olvadáspont: 270 °C (bomlik) MS (APCI) (M+H⁺, 100 %).

NMR δΗ (d₆-DMSO) : 7,32 (2H, m) , 7,14 (IH, m) , 6,46 (1H, d) , 5,5 (IH, s) , 4,39 (2H, s) , 4,30 (2H, m) , 3,39 (2H, m) , 3,12 (1H, dd) , 2, 98 (IH, d) .

19. példa:

5-{[(2,3-Difluor-fenil)-metil]-tio}-7-[(3R)-pirrolidin-3-il-amino]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on-dihidroklorid (a) 3-{ [2-Amino-5-{ [ (2,3-difluor-fenil) -metil]-tio}-tiazolo-

[4,5-d]pirimidin-7-il] -amino} - (3R) -1-pirrolidin-karbonsav-terc-butil-észter

Az 18. példa (a) lépése szerinti eljárással (R)-3-amino-lpirro- lidin-karbonsavat és a 4. példa (b) lépésében készült terméket alkalmazva állítjuk elő.

MS (APCI) 495 (M+H⁺, 100 %) .

(b) 3-{[2-Bróm-5-{[(2,3-difluor-fenil) -metil]-tio}-tiazolo-

Az 1. példa (e) lépése szerinti eljárással a 19. példa (a) lépésében készült terméket alkalmazva állítjuk elő. MS (APCI) 559 (M+H⁺, 100 %).

(c) 3-{[-5{[(2,3-Difluor-fenil) -metil]-tio}-2-metoxi-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il] -amino} - (3R) -1-pirrolidin-karbonsav-terc-butil-észter

74.398/RAZ

Az 1. példa (f) lépése szerinti eljárással a 19. példa (b) lépésében készült terméket alkalmazva állítjuk elő.

MS (APCI) 510 (M+H⁺, 100 %) .

(d) 5-{ [ (2,3-Difluor-fenil)-metil]-tio}-7-[(3R) -pirrolidin-3— -il-amino] -tiazolo[4,5-d]pirimidin-2 (3H) -on-dihidroklorid

Az 1. példa (g) lépése szerinti eljárással a 19. példa (c) lépésében készült terméket alkalmazva állítjuk elő, ezután sóvá alakítjuk át. Olvadáspont: 178-181 °C.

MS (APCI) 396 (M+H⁺, 100 %) .

NMR δΗ (d₆-DMSO) : 12,75 (lH,s), 9,19 (2H, bd) , 7,91 (1H, d), 7,37 (2H, m) , 7,17 (1H, m) , 4,66 (1H, m) , 4,43 (2H, dd) , 3,10-3,50 (4H, m) , 2,17 (1H, m), 1,96 (1H, m).

20. példa:

7-{ [ (ÍR) -2-Hidroxi-1 -metil-etil] -amino)-5-{ [ (2-metil-4-tiazolil) -metil]-tio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on (a) 6-Amino-2-{ [ (2-metil-4-tiazolil) -metil] -tio}-4 (3H) -piri- midinon

16,0 g 4-amino-6-hidroxi-2-merkapto-pirimidin-hidrátot és 8,0 g porított nátrium-hidroxidot 100 ml vízmentes dimetil-formamidban 20 percig kevertetünk. Részletekben 20 g 4-(klór-metil)-2-metil-tiazol-hidroklorid-monohidrátot adunk hozzá, és a kapott szuszpenziót 18 órán át kevertetjük. Az elegyet vízbe öntjük, és a szilárd anyagot szűrőre gyűjtjük, vízzel mossuk, és szárítva 24,3 g alcím szerinti vegyületet kapunk.

MS (APCI) 255 (M+H⁺, 100 %) .

74.398/RAZ (b) 2-Amino-5{ [ (2-metil-4-tiazolil) -metil] -tio}-tiazolo[4,5-d] pirimidin-7 (6H) -on

24,3 g a 20. példa (a) lépésében készült terméket és 37,1 g kálium-tiocianátot 400 ml vízmentes dimetil-formamidban 13,1 ml piridinnel 0 °C-on kevertetünk. Egy óra alatt 4,5 ml brómot adunk hozzá. Két órán át végzett kevertetés után az elegyet vízbe öntjük. A kapott oldatot kis térfogatra töményítjük, majd vizet adunk hozzá. A kapott szilárd anyagot szűrőre gyűjtjük, 2 M sósavoldatban oldjuk, és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával kicsapjuk. A szilárd anyagot szűrőre gyűjtjük, vízzel mosva és szárítva 8,7 g alcím szerinti vegyületet kapunk. MS (APCI) 312 (M+H⁺, 100 %) .

(c) 7-Klór-5- { [ (2-metil-4-tiazolil) -metil]-tio}-tiazolo[4,5-d]- pirimidin-2-amin

Az 1. példa (c) lépése szerinti eljárással a 20. példa (b) lépésében készült terméket alkalmazva állítjuk elő (4,3 g). MS (APCI) 330/332 (M+H⁺) , 330 (100 %).

(d) (2R)-2-{[2-Amino~5-{[(2-metil-4-tiazolil)-metil]-tio}- tiazolo [4,5-d]pirimidin-7-il] -amino}-propanol

A 18. példa (a) lépése szerinti eljárással a 20. példa (c) lépésében készült terméket alkalmazva állítjuk elő. Olvadáspont: 220-222 °C.

MS (APCI) 369 (M+H, 100 %).

(e) (2R) -2-{ [2-Bróm-5-{[ (2-metil~4-tiazolil) -metil]-tio}-tiazolo-

[4,5-d]pirimidin-7-il] -amino} -propanol

Az 1. példa (e) lépése szerinti eljárással a 20. példa (d) lépésében készült terméket alkalmazva állítjuk elő.

74.398/RAZ

MS (APCI) 433 (M+H⁺, 100 %) .

(f) (2R)-2-{[2-Metoxi-5-{[(2-metil-4~tiazolil) -metil]-tio]-tiazolo[4,5-d]pitimidin-7-il]-amino] -propanol

Az 1. példa (f) lépése szerinti eljárással a 20. példa (e) lépésében készült terméket alkalmazva állítjuk elő. MS (APCI) 384 (M+H⁺, 100 %) .

(g) 7-{ [ (ÍR) -2-Hidroxi-l-metil-etil] -amino]-5-{ [ (2-metil-4-tiazolil) -metil]-tio) - tiazolo [4 _r B-dJpirímidi n-2 (3H) -on

Az 1. példa (g) lépése szerinti eljárással a 20. példa (f) lépésében készült terméket alkalmazva állítjuk elő. Olvadáspont: 208-209 °C.

MS (APCI) 370 (M+H⁺, 100 %) .

NMR δΗ (d₆-DMSO) : 12,37 (1H, s), 7,35 (1H, s) , 7,32 (1H, d) , 4,73 (1H, t), 4,36 (2H, s), 4,21 (1H, m), 3,38 (2H, m), 2,62 (3H, s), 1,10 (3H, d).

21. példa:

7-{[2-Hidroxi-l-(hidroxi-metil)-etil]-amino}-5-{[(2-metil-4-tiazolil)-metil]-tio}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on (a) 2-{ [2-Amino-5- { [ (2-metil-4-tiazolil) -metil]-tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il] -amino}-1,3-propándiol

Az 18. példa (a) lépése szerinti eljárással a 20. példa (c) lépésében készült terméket és 2-amino-l,3-propándiolt alkalmazva állítjuk elő. Olvadáspont: 158-160 °C.

MS (APCI) 385 (M+H⁺, 100 %).

(b) 2-{[2-Bróm-5{[(2-metil-4-tiazolil)-metil]-tio)-tiazolo-

[4,5-d]pirimdin-7-il]-amino]-1,3-propándiol

74.398/RAZ

Az 1. példa (e) lépése szerinti eljárással a 21. példa (a) lépésében készült terméket alkalmazva állítjuk elő.

MS (APCI) 448 (M+H⁺, 100 %) .

(c) 2-{ [2-Metoxi-5{ [ (2-metil-4-tiazolil) -metil]-tio}-tiazolo[4,5-d]pirimdin-7-il]-amino}-1,3-propándiol

Az 1. példa (f) lépése szerinti eljárással a 21. példa (b) lépésében készült terméket alkalmazva állítjuk elő. MS (APCI) 400 (M+H⁺, 100 %) .

(d) 7-{ [2-Hidroxi-l-(hidroxi-metil) -etil] -amino} -5- { [ (2 -me til -4-tiazolil) -metil]-tio}-tiazolo [4 j.E-dJpírimi din-2 (3H) -on

Az 1. példa (g) lépése szerinti eljárással a 21. példa (c) lépésében készült terméket alkalmazva állítjuk elő. Olvadáspont: 239-243 °C.

MS (APCI) 386 (M+H⁺, 100 %) .

NMR δΗ (d₆-DMSO) : 12,37 (1H, s), 7,38 (1H, s) , 7,24 (1H, d), 4,67 (2H, t), 4,36 (2H, s), 4,20 (1H, m), 3,50 (4H, m) , 2,62 (3H, s) .

22. példa:

7-[(2-Hidroxi-l,1-dimetil-etil)-amino]-5-{[(2-metil-4-tiazolil)-metil]-tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on (a) 2-{[2-Amino-5{[(2-metil-4-tiazolil) -metil]-tio}-tiazolo-

[4,5-d]pirimidin-7-il]-amino}-2-metil-propanol

A 18. példa (a) lépése szerinti eljárással a 20. példa (c) lépésében készült terméket és 2-amino-2-metil-propanolt alkalmazva állítjuk elő. Olvadáspont: 250-252 °C.

MS (APCI) 383 (M+H⁺, 100 %).

74.398/RAZ ⁴⁹ L·.^Φ··: Γ:

• ·· ··· c · ·· (b) 2-{[2-Bróm-5-{[(2-metil-4-tiazolil) -metil]-tio}-tiazolo-

[4,5-d] pirimidin-7-il]-amino}-2-metil-propanol

Az 1. példa (e) lépése szerinti eljárással a 22. példa (a) lépésében készült terméket alkalmazva állítjuk elő. MS (APCI) 446 (M+H⁺, 100 %) .

(c) 2-{ [2-Metoxi-5-{ [ (2-metil-4-tiazolil) -metil]-tio}-tiazolo-

[4,5-d]pirimidin-7-il] -amino} -2-metil-propanol

Az 1. példa (f) lépése szerinti eljárással a 22. példa (b) lépésében készült terméket alkalmazva állítjuk elő. MS (APCI) 398 (M+H⁺, 100 %) .

(d) 7-[(2-Hidroxi-l,1-dimetil-etil)-amino]-5-{[(2-metil-4-tiazolil)-metil]-tio}-tiazolo[4_r 5-d]pirimidin-2(3H)-on

Az 1. példa (g) lépése szerinti eljárással a 22. példa (c) lépésében készült terméket alkalmazva állítjuk elő. Olvadáspont: 231-232 °C.

MS (APCI) 384 (M+H⁺, 100 %) .

NMR δΗ (d₆-DMSO) : 12,36 (1H, s) , 7,37 (1H, s) , 6,61 (1H, bs), 4,80 (1H, t), 4,3 (2H, s), 3,55 (2H, d), 2,62 (3H, s), 1,31 (6H, s).

23. példa:

7-[((2-Hidroxi-l,1-dimetil-etil)-amino]-5{[(2-metil-fenil)-metil]-tio}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on (a.) 7-[ (2-Hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amino] -5-[ (fenil-metil) -szulfonil]-tiazolo [4,5-d]pirimidin-2 (3H) -on

0,14 az 1. példa (g) lépésében készült termék 30 ml ecetsavval észült kevertetett oldatát 2 ml (36/40 % ecetsavban) perecetsavval reagáltatjuk 2 órán át, majd 50 °C-on 1 órán át kever

74.398/RAZ tétjük. A reakciót fölöslegben vett dimetil-szulfiddal leállítjuk, és bepárolva egy mézgát kapunk.

MS (APCI) 395 (M+H⁺, 100 %) .

(b) 7- [ (2-Hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -amino] -5{ [ (2-metil-fenil) -

-metil] -tio} -tiazolo[4,5-d] pirimidin-2 (3H) -on

A 23. példa (a) lépésében előállított terméket 1,73 ml dimetil-szulfoxidban oldjuk, kálium-butiláttal reagáltatjuk, és 3 adagra osztjuk. Egy adagot 0,053 g 2-(metil-fenil)-metil-merkaptánnal reagáltatunk, 50 °C-on 1-2 órán át kevertetünk, ecetsavval semlegesítünk és preparatív, fordított fázisú HPLCnek vetünk alá egy 19 x 50 mm-es Symmetry C8 oszlopon, 10-60 % acetonitrilt alkalmazva 0,1 %-os vizes ammónium-acetát-oldatban, 6 percen át, 20 ml/perc sebességgel, és így kapjuk a cím szerinti vegyületet.

MS (APCI) 377 (M+H⁺, 100 %) .

NMR δΗ (d₆-DMSO) : 1,33 (s, 3H) , 2,35 (s, 3H) , 3,57 (d, 2H) , 4,33 (s, 2H) , 4,82 (t, 1H) , 6,57 (széles s, 1H) , 7,12-7,20 (múlt.,

3H), 7,41 (d, 1H), 12,37 (széles s, 1H).

24. példa:

5-[(2-Furil-metil)-tio]-7-{[(ÍR)-2-hidroxi-l-metil-etil)-amino]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on (a? 7-{[(ÍR)-2-Hidroxi-l-metil-etil]-amino}-5-[(fenil-metil)-szulfonil]-tiazolo[4,5-d] -pirimidin-2(3H)-on

Az alcím szerinti vegyületet a 3. példa (d) lépésében készült termékből a 23. példa (a) lépése szerinti eljárással állítjuk elő. MS (APCI) 381 (M+H⁺, 100 %) .

74.398/RAZ (b) 5- [(2-Furil-metil)-tio]-7-{[(1R)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin 2-(3H)-on

A cím szerinti vegyületet a 24. példa (a) lépésében készült termékből, a 23. példa (b) lépése szerinti eljárással állítjuk elő, furfuril-merkaptánt alkalmazva.

MS (APCI) 339 (M+H⁺, 100 %) .

NMR δΗ (d₄-metanol): 1,12 (d, 3H,) , 3,41-3,45 (mult., 1H), 3,483,53 (mult., 1H), 4,24-4,32 (mult., 3H) 6,18-6,22 (mult., 2H) , 7,29 (széles s, 1H).

25. példa:

7-{[(ÍR)-2-Amino-l-metil-etil]-amino}-5-{[(3-klór-2-fluor-fenil)-metil]-tio}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on (a) [ (ÍR) -2-Amino-l-metil-2-oxo-etil] -karbamidsav- [ (9H-fluoren-

-9-il)-metil]-észter g D-alanin-amid 50 ml 10 %-os nátrium-karbonát oldattal készült oldatát és 50 ml dioxánt 6,24 g {[(9H-fluoren-9-il)metoxi]-karbonil}-klorid (FMOC-klorid) 40 ml dioxánnal készült oldatával reagáltatunk, és éjszakán át kevertetjük. Az elegyet 500 ml vízzel hígítjuk, a terméket szűrőre gyűjtjük, és vákuumban szárítva 9,0 g alcím szerinti vegyületet kapunk. MS (ESI) BP 311 (+H) (b) [ (ÍR) -2-Amino-l-metil-etil] -karbamidsav- [ (9H-fluorén-9-il)-metil]-észter

6,9 g a 25. példa (a) lépésében készült termék 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 4,4 ml borán/metil-szulfid komplexet adunk, és az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő 74.398/RAZ ⁵² j. r;·.·*.

• ·· ··· ·· · · alatt forraljuk. A reakciót 100 ml metanol hozzáadásával óvatosan leállítjuk, szárazra pároljuk, a maradékot 100 ml metanolban oldjuk, és tömény sósavoldattal 1-2 pH-ra savanyítjuk. 30 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, amelyet szűrőre gyűjtünk, vízben oldunk, és a szabad bázist vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával kicsapjuk, és így 3,1 g alcím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ESI) BP 297 (+H) (a) (2R)-[2-{[(9H-Fluoren-9-il)-metaxi]-karbonil}-amino)-propi 1 ] -karbamidsav-tere-butil-észter

3,0 g a 25. példa (b) lépésében készült termék 100 ml tetrahidrofuránnal készült kevertetett oldatához 2,2 g di-(terc-butil)-dikarbonátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át kevertetjük. Az elegyet szárazra pároljuk, és a nyers terméket tisztítva (szilikagél, eluens: metilén-diklorid) 3,8 g alcím szerinti vegyületet kapunk.

NMR δΗ (CDC1₃) : 7,76 (2H, m) , 7,42 (2H, m) , 7,39-7,26 (4H, s), 5,01 (1H, s), 4,85 (1H, s), 4,38 (2H, d) , 4,19 (1H, t) , 3,7 (1H, m) , 3,18 (2H, m), 1,27 (9H, s) .

(d) [ (2R) -2-Amino-propil] -karbamidsav-terc-butil-észter

3,8 g a 25. példa (c) lépésében készült termék 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 5 ml piperidint adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk. Az elegyet szárazra pároljuk, és a maradékot tisztítva (szilikagél, eluens: 5 % metanol/metilén-diklorid) színtelen olajként 1,7 g alcím szerinti vegyületet kapunk.

74.398/RAZ ⁵³ : . :Z’ <:

NMR δΗ (CDC1₃) : 4,95 (1H, s) , 3,13 (1H, m) , 2,99 (1H, m) , 2,87 (1H, m) , 1,38 (9H, s) , 1,08 (3H, d).

(e) i[(2R)-2[{2-Amino-5-[(fenil-metil)-tio]-tiazolo[4,5-d]- pirimidin-7-il}-amino]-propil)-karbamidsav-terc-butil-észter

2,0 g az 1. példa (c) lépésében készült termék és 1,3 g a 25. példa (d) lépésében készült termék 3 ml Hünig-bázist tartalmazó 10 ml N-metil-pirrolidonnal készült oldatát 110 °C-on 10 órán át melegítjük. Az elegyet szárazra pároljuk, és tisztítva (szilikagél, eluens: 1:1 arányú metilén-diklorid/etil-acetát elegy) 1,9 g alcím szerinti vegyületet kapunk. MS (ESI) BP 447 (+H) (f) {(2R)-2-[{2-Amino-5-[(fenil-metil)-szulfonil]-tiazolo-

[4,5-d] pirimidin- 7-il) -amino] -propil} -karbamidsav-terc-butil-észter

7,0 g OXONE 400 ml vízzel készült oldatához nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, amíg a pH 7,4 lesz. Ehhez az oldathoz hozzáadjuk 1,9 g a 25. példa (e) lépésében készült termék 100 ml acetonitrillel készült oldatát, és az elegyet 40 °C-on 2 órán át melegítjük. A reakció befejezésekor az acetonitrilt rotációs bepárlón ledesztillálva 1,7 g alcím szerinti vegyületet kapunk. MS (ESI) BP 479 (+H) (g) (3-Klór-2-fluor-fenil)-metán-tio1

5,0 g 3-klór-2-fluor-benzil-bromid és 3,4 g tiokarbamid 200 ml etanollal készült elegyét visszafolyató hűtő alatt 16 órán át melegítjük. Az elegyet szárazra pároljuk, és a maradékhoz hozzáadjuk 30 g nátrium-hidroxid 300 ml vízzel készült oldatát, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 1 órán át melegítjük. Szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, és tömény sósavoldattal megsavanyít74.398/RAZ juk, a terméket dietil-éterrel extrahálva olajként 2,51 g alcím szerinti vegyületet kapunk.

NMR δΗ (CDC1₃) : 7,32-7,21 (2H, m) , 7,04 (1H, t) , 3,75 (2H, d) , 1,90 (1H, t).

(h) [(2R)-2-{[2-Amino-5{[(3-klór-2-fluor-fenii) -metil]-tio]- tiazolo [4,5-d] pirimidin-7-il] -amino ] -propil] -karbamidsav-terc-butil-észter

1,2 g a 25. példa (f) lépésében készült termék és 1,6 g a 25. példa (g) lépésében készült termék 30 ml etanollal és 5 ml dimetil-szulfoxiddal készült elegyéhez 100 mg nátrium-[tetrahidrido-borát)(1-)-ot adunk, és az elegyet 50 °C-on 2 órán át melegítjük. Az etanolt rotációs bepárlón ledesztilláljuk és a nyers terméket etil-acetáttal extraháljuk és vízzel mossuk. Tisztítással (szilikagél, eluens: 1:1 arányú metilén-diklorid/etilacetát elegy) 1,95 g alcím szerinti vegyületet kapunk MS (ESI) BP 499 (+H) (í) [(2R)-2{[2-Bróm-5-{[(3-klór-2-fluor-fenii)-metil]-tio}-tiazolo [4,5-d]pirimidin-7-il] -amino) -propil] -karbamidsav-terc-butil-észter

Az 1. példa (e) lépése szerinti eljárással a 25. példa (h) lépésében készült termékből állítjuk elő.

MS (APCI) 562 (M+H⁺, 100 %) .

(j) [(2R)~2~{[5-{[(3-Klór-2-fluor-fenii) -metil]-tio)-2-metoxi-

- tiazolo [4,5-d]pirimidin- 7-il] -amino) -propil] -karbamidsav-terc-butil-észter

Az 1. példa (f) lépése szerinti eljárással a 25. példa (i) lépésében készült termékből állítjuk elő.

74.398/RAZ

MS (APCI) 514 (M+H⁺, 100 %).

(k) 7-{ [ (1R) -2-Amino-l-metil-etil] -amino}-5- { [ (3-klór-2-fluor-

- fenil) -metil] -tio} - tiazolo[4,5-d]pirimidin-2 (3H) -on

Az 1. példa (g) lépése szerinti eljárással a 25. példa (j) lépésében készült termékből állítjuk elő. Olvadáspont: 241-243 °C.

MS (APCI) 400 (M+H⁺, 100 %9.

NMR ÖH (d₆-DMSO) : 7,56 (1H, m) , 7,49 (1H, m) , 7,17 (1H, m), 7,05 (1H, bs), 4,44 (1H, m) , 4,39 (2H, ab), 2,92 (2H, d), 1,13 (3H, d).

26. példa:

(2S)-2- {[(2,3-Difluor-fenil)-metil]-tio)-2,3-dihidro-2-oxo-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-amino}-3-hidroxi-propionamid (a) (2S) -2- { [2-Amino-5- { [ (2, 3-di fluor-fenil) -metil]-tio}-tiazolo[4,5-d] pirimidin- 7-il] -amino} -3-hidroxi-propionamid

Az 1,36 g alcím szerinti vegyületet a 2. példa (a) lépése szerinti eljárással 2 g (6 mmol) a 44. példa (b) lépésében készült termék, 0,66 g (6 mmol) L-szerin-amid, 80 ml N-metil-pirrolidon és 2 ml diizopropil-etil-amin alkalmazásával állítjuk elő. Olvadáspont: 145-151 °C MS (APCI) 413 (M+H⁺, 100 %) .

NMR ÖH (d₆-DMSO) : 8,10 (2H, brs) , 7,40-7,07 (6H, m), 4,5 (1H, q), 4,43 (1H, d), 4,36 (1H, d), 3,71 (2H, d).

(b) (2S) -2-{ [5-{ [ (2,3-Difluor-fenil) -metil] -tio} -2_f 3-díhiHm-2-oxotiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il] -amino} -3-hidroxi-propionamid

Az 1. példa (e), (f), és (g) lépéseinek egymás utáni alkalmazásával, a 26. példa (a) lépésében készült termék felhasználásá74.398/RAZ ⁵⁶ :. ü. C; f_: • ·· ··* ·· ·#· val állítjuk elő. A különálló lépések során képződött vegyületeket nem tisztítottuk, és nem jellemeztük.

MS (APCI) 414 (M+H⁺, 100 %) .

NMR δΗ (dg-DMSO) : 12,47 (1H, br) , 7,47 (1H, br) , 7,42 (1H, s) , 7,34 (2H, m) , 7,13 (1H, m) , 7,09 (1H, s) , 4,90 (1H, t) , 4,58 (1H, m) , 4,39 (2H, m), 3,70 (2H, m).

27. példa;

7—{[(ÍR) -2-Hidroxi-l-metil-etil]-amino}-5-[(2-tienil-metil)-tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on (a) 7-{[ (ÍR)-2-Hidroxi-l-metil-etil]-amino}-5-[(2-tienil-metil)-tio]-tiazolo[4,5-d] pirimidin-2(3H)-on

A cím szerinti vegyületet a 16. példa (b) lépésében leírt eljárással, 0,300 g (0,89 mmol) a 15. példa (e) lépésében készült termékből és 0,32 ml (3,9 mmol) (2-tienil)-metán-tiolból állítjuk elő.

A fehér liofilizátum formájú 0,010 g terméket alacsony, 3 %os kitermeléssel kapjuk.

MS (APCI) 355 (M+H⁺, 100 %) .

NMR δΗ (d₆-DMSO) : 12,50 (1H bs) , 7,36 (1H, m) , 7,16 (1H, bs) , 7,07 (1H, m) , 6,92 (1H, m) , 4,72 (1H, bs), 4,55 (2H d) , 4,26 (1H, m) , 3,44 (2H, m), 1,12 (3H, d).

28. példa:

7-{[(ÍR)-2-Hidroxi-l-metil-etil]-amino}-5-[{[3-metil-4-(metil-szulfonil)-fenil]-metil-tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on (a) 3-Metil-4-(metil-tio)-benzaldehid

74.398/RAZ

13,6 ml (0,116 mol) ón(IV)-kloridot adunk 10 g (0,073 mol) 1-metil-2-(metil-tio)-benzol 200 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült és jéggel hűtött oldatához nitrogén alatt, és 0 °C-on további 2 órán át kevertetjük. 6,56 ml (0,073 mól) (a,a-di-klór-metil)-metil-étert adunk hozzá, és a reakcióelegyet 10 °C alatt 1 órán át kevertetjük, mielőtt a hűtést eltávolítjuk. A szobahőmérséklet elérése után a reakcióelegyet 400 ml jeges vízbe öntjük, kevertetjük, és ezután metilén-dikloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, betöményítve szilikagélre öntjük, és flash-kromatográfiával tisztítjuk, dietil-éter/izohexán eleggyel (10:1) eluálva barna olajként 6,54 g (54 %) alcím szerinti vegyületet kapunk. GCMS 166 (M⁺, 100 %) .

NMR δΗ (CDC1₃) : 9,91 (1H, s) , 7,68 (1H, m) , 7,62 (1H, s) , 7,24 (1H, t), 2,54 (3H, s), 2,36 (3H, s).

(b) 3-Metil-4-(metil-tio)-benzil-alkohol

1,40 g (0,037 mól) nátrium-[tetrahidrido-borát](1-)-ot adunk 6,16 g (0,037 mol) a 28. példa (a) lépésében készült termék 50 ml etanollal készült és jégfürdőben hűtött oldatához. Egy óra múlva, a reakcióelegyet 2 M vizes sósavoldat óvatos adagolásával semlegesítjük, és vákuumban betöményítjük a szerves oldószer eltávolítására. A visszamaradó vizes oldatot ezután etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban betöményítve barna olajként 6 g alcím szerinti vegyületet kapunk, kvantitatív kitermeléssel.

74.398/RAZ ’ ⁵⁸ ·.: • ·· ··· «4

GCMS 168 (Μ⁺, 100 %) .

NMR δΗ (CDC1₃) : 7,18 (3Η, m) , 4,62 (2Η, bs) , 2,46 (3Η, s) , 2,33 (3Η, s) .

(c) 3-Metil-4- (metil-szulfonil) -benzil-alkohol

20,4 g (57-86 %-os) 3-klór-peroxi-benzoesavat 150 ml metilén-dikloridban kevertetünk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. A szűrletet 1 óra alatt, cseppenként hozzáadjuk 5,67 g (0,034 mol) a 28. példa (b) lépésében előállított termék 50 ml metilén-dikloriddal készült, jégfürdővel hűtött, kevertetett oldatához. A reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vizes nátrium-ditionát-oldattal (10 g Na₂O₄S₂ 150 ml vízben) mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban betöményítjük, majd flash-kromatográfiával tisztítjuk 100:2 arányú metilén-diklorid/metanol eleggyel eluálva. Sárga olajként 5,52 g (82 %) alcím szerinti vegyületet kapunk. MS (APCI) 201,1 (M+H⁺, 100 %).

NMR δΗ (CDC1₃) : 7,87 (1H,, d) , 7,38 (2H, m) , 5,40 (1H, q) , 4,56 (2H, d), 3,18 (3H, s), 2,61 (3H, s).

(d) [3-Metil-4-(metil-szulfonil)-fenil]-metán-tiol

4,33 ml (0,028 mól) dietil-azodikarboxilátot adunk 7,20 g (0,028 mól) trifenil-foszfin 40 ml tetrahidrofuránnal készült, jégfürdővel hűtött oldatához. A kapott szuszpenzióhoz hozzáadjuk 5,5 g (0,028 mol) a 28. példa (c) lépésében készült termék 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A csapadék feloldódása után, merkapto-ecetsavat adunk a reakcióelegyhez, és a hűtést eltávolítjuk. Miután a reakcióelegy szobahőmérsékleten 16 órán át

74.398/RAZ

állt, szilikagélre rászáritjuk, és flash-kromatográfiával tisztítjuk, 2:1 arányú izohexán/etil-acetát eleggyel eluálva. Rózsaszínű szilárd anyagként 2,46 g (35 %) alcím szerinti vegyületet kapunk.

NMR δΗ (d₆-DMSO) : 7,84 (1H, d) , 7,36 (2H, m) , 4,16 (2H, s) 3,19 (3H, s), 2,61 (3H, s), 2,37 (3H, s).

(e) bisz-{ [3-Metil-4- (metil-szulfonil) - fenii] -metil} -diszulfid

1,98 g (7,66 mmol) a 28. példa (d) lépése szerint előállított termék és 30 ml 7 M metanolos ammónium-hidroxid-oldat elegyét 24 órán át kevertetjük. A termék fehér anyagként kicsapódik az oldatból, ezt szűréssel elkülönítjük, és vákuumban szárítjuk. A szűrletet 7 M metanolos ammónium-hidroxid-oldattal hasonlóan kezeljük, és így fehér termékként második generációt kapunk. Öszszesen 0,534 g (32 %) alcím szerinti vegyületet kapunk. MS (APCI) 451 (M+H⁺, 100 %) .

NMR δΗ (d₆-DMSO) : 7,88 (2H, s), 7,38-7,34 (4H, m) , 3,88 (4H, s), 3,20 (6H, s) , 2,64 (6H, s) .

(f) 7-{[(ÍR)-2-Hidroxi-l-metil-etil]-amino}-5-[{[3-metil-4- (metil-szulfonil)-fenii]-metil)-tio]-tiazolo[4_r 5-d]pírimidin-2 (3H) -on

A cím szerinti vegyületet a 16. példa (b) lépése szerinti eljárással, 0,20 g (0,53 mmol) a 15. példa (e) lépésében készült termék és 0,34 g (0,79 mmol) a 28. példa (e) lépésében készült termék alkalmazásával állítjuk elő, és fehér liofilizátumként 0,025 g (11 %) terméket kapunk. MS (APCI) 441 (M+H⁺, 100 %) .

NMR δΗ (d₆-DMSO) : 12,40 (1H, s), 7,81 (1H, d), 7,52 (2H, m), 7,33

74.398/RAZ

(1H, d) 4,74 (1H, t), 4,35 (2H, s), 4,19 (1H, m) , 3,41 (1H, m) , 3,34-3,28 (1H, m), 3,18 (3H, s), 2,61 (3H, s) , 1,08 (3H, d).

9. példa:

5-[{[3-Klór-4-(trifluor-metoxi)-fenil]-metil}-tio]-7-{[(1R)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on (a) [3-Klór-4- (trifluor-metoxi) - fenil] -metán-tio1 g 3-klór-4-(trifluor-metoxi)-benzil-bromid 100 ml etanollal készült oldatához 5 g tiokarbamidot adunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 2 órán át melegítjük. Az elegyet szárazra pároljuk, és a maradékot 100 ml vízben oldjuk. Ehhez az oldathoz 3 g szemcsés nátrium-hidroxidot adunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 1 órán át melegítjük. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, tömény sósavval megsavanyítjuk, majd az elegyet dietil-éterrel extraháljuk, szárítjuk, és bepárolva színtelen viaszos szilárd anyagként 3,5 g alcím szerinti terméket kapunk. NMR ŐH (CDC1₃) : 7,35-7,09 (3H, m), 3,58 (2H, s) .

(b) 5-[} [3-Klór-4-(trifluor-metoxi) - fenil] -metil} -tio] - 7-

-{ [ (ÍR) -2-hidroxi—l-metil-etil7 -amino t -tiazolo[4,5-d]pirlmidin-2 (3H) -on

A cím szerinti vegyületet a 16. példa (b) lépése szerinti eljárással, 0,40 g (1,05 mmol) a 15. példa (e) lépésében készült terméket és 0,71 g (1,5 mmol) a 29. példa (a) lépésében készült terméket alkalmazva állítjuk elő, a kitermelés 10 %-os, a fehér liofilizátumként kapott termék 0,046 g. MS (APCI) 467 (M+H⁺, 100 %) .

NMR δΗ (d₆-DMSO): 12,42 (1H, s), 7,75 (1H, m), 7,52 (2H,,m), 7,43

74.398/RAZ (1H, d) , 4,72 (1H, t) , 4,34 (2H, d) , 4,18 (1H, kvintet) , 3,463,27 (2H, m), 1,07 (3H, d).

30. példa:

5-[{[-2-Fluor-3-(trifluor-metil)-fenil]-metil}-tio]-7-{[(1R)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on (a) [2-Fluor-3-(trifluor-metil)-fenil]-metán-tiol

Az alcím szerinti vegyületet 10 g 2-fluor-3-(trifluor-metil)-benzil-bromidból a 29. példa (a) lépése szerinti eljárással állítjuk elő.

NMR δΗ (CDC1₃) : 7,68-7,18 (3H, m), 3,74 (2H, s), 1,98 (1H, s) .

(b) 5-[{ [2-Fluor-3- (trifluor-metil) - fenil] -metil} -tio] - 7-

-{ [ (ÍR) -2-hidroxi-l-metil-etil 7 -amino 7-tiazolo[4,5-dJpirimi din-2 (3H) -on

Ά cím szerinti vegyületet a 16. példa (b) lépése szerinti eljárással 0,47 g (1,23 mmol) a 15. példa (e) lépésében készült termék és 0,755 g (3,7 mmol) a 30. példa (a) lépésében készült termék alkalmazásával állítjuk elő, a kitermelés 5 %-os, a fehér liofilizátumként kapott termék 0,025 g.

MS (APCI) 435 (M+H⁺, 100 %) .

NMR δΗ (d₆-DMSO): 12,42 (1H, s), 7,92 (1H, t), 7,68 (1H, t), 7,35 (2H, m), 4,71 (1H, bs), 4,42 (2H, m) , 4,16 (1H. kvintet), 3,403,30 (2H, m), 1,07 (3H, d).

31. példa:

5-{[(2,3-Difluor-fenil)-metil]-tio}-7-{2-[(dimeti1-amino)®til]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on-monohidroklorid

74.398/RAZ (a) 2-Bróm-7-klór-5-{[(2,3-difluor-fenil) -metil]-tio}-tiazolo[4,5-d]pirimidin

8,0 g a 4. példa (b) lépésében készült terméket 200 ml bromoformban szuszpendálunk, majd 8 ml terc-butil-nitritet adunk hozzá, és az egészet 60 °C-on 30 percen át melegítjük. Az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítva (szilikagél, 1:1 arányú metilén-diklorid/izohexán elegy) sárga szilárd anyagént 5,6 g terméket kapunk.

MS (APCI) 409-411 (M+H⁺, 100 %) .

(b) 7-Klór-5- [ (2, 3-difluor-fenil-metil) -tio] -2-metoxi-tiazolo-

[4 , 5-d] pirimidin

5,6 g a 31. példa (a) lépésében készült terméket 150 ml metanolban szuszpendálunk, és 0,77 g kálium-hidroxid port adunk hozzá. Az egészet szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük. Az elegy pH-ját néhány csepp tömény sósavval 7-re állítjuk, mielőtt szárazra pároljuk. Oszlopkromatográfiával végzett tisztítással (szilikagél, 1:1 arányú izohexán/metilén-diklorid elegy) fehér szilárd anyagként 2,0 g terméket kapunk.

MS (APCI) 360/361 (M+H⁺, 100 %) .

(c) 7-Klór-5-{[(2,3-difluor-fenil)-metil]-tio}tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on

2,0 g a 31. példa (b) lépésében készült terméket 150 ml dioxánban szuszpendálunk, majd 1 ml tömény sósavat és 1 ml vizet adunk hozzá, és az egészet 40 °C-on 67 órán át melegítjük. Az elegyet szárazra pároljuk, és oszlopkromatográfiával tisztítva (szilikagél, metilén-diklorid) fehér szilárd anyagként 1,4 g

74.398/RAZ terméket kapunk.

MS (APCI) 346/348 (M+H⁺, 100 %) .

(d) 5-{ [ (2,3-Difluor-fenil) -metil]-tio}- 7-{2-[(dimat-.i7-ami no)-

-etil] -amino} -tiazolo[4,5-d]pirimidin-2 (3H) -on-monoklorid

1,4 g a 31. példa (c) lépésében készült terméket 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz 0,25 g N,N-dimetil-etilén-diamint adunk egy csőbombában, amelyet 80 °C-on 24 órán át melegítünk. Az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot megoszlatjuk etil-acetát és nátrium-klorid -oldat között. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk (nátrium-szulfát) , csökkentett nyomáson bepároljuk és a kapott maradékot oszlopkromatográfiával tisztítva (szilikagél, 5:1 arányú etil-acetát/metanol elegy) tapadós szilárd anyagként 0,095 g szabad bázist kapunk. Ezt 10 ml metanolban szuszpendálva a monohidrokloriddá alakítjuk át, 3 csepp tömény sósavat adunk hozzá az oldódás elősegítésére, majd 100 ml vízben liofilizálva barna porként 0,080 g terméket kapunk. Olvadáspont: 263 °C (bomlik) MS (APCI) 398 (M+H⁺, 100 %) .

NMR δΗ (d⁶-DMSO) : 12,57 (1H, s) , 10,22 (1H, s) , 7,94 (1H, t) , 7,40 (lH,m), 7,34 (1H, m) , 7,16 (1H, m) , 4,43 (2H, s) , 3,78 (2H, m) , 3,21 (2H, m), 2,78 (6H,, d).

32. példa:

5-{[(2-Fluor-fenil)-metil]-tio}-7-{[(ÍR)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on faj 2-[ {2-Amino-5- [ (fenil-metil)-tio]-tiazolo[4, 5-d]piτ-imidin- 7-il} -amino] - (2R) -propanol

74.398/RAZ

25,0 g az 1. példa (c) lépésében készült terméket és 26,0 g diizopropil-etil-amint 250 ml N-metil-pirrolidinonnal hígítunk, és 100 °C-on 24 órán át kevertetjük, majd a reakcióelegyet lehűtjük, és beleöntjük 2,5 1 vízbe. A csapadékot szűrőre gyűjtjük, és vákuumban szárítjuk, majd szilikagélre abszorbeáltatjuk. Kromatográfiával (eluens: 4 %-os metanolos etil-acetát/etil-acetát) sárga szilárd anyagként 9,0 g (32 %) kívánt terméket kapunk. MS (APCI) 347 (M+H⁺, 100 %).

(b) 2-[ (2-Amino-5-merkapto-tiazolo [4,5-d]pirimidin-7-il) -amino]- (2R) -propanol

Adagonként fémnátriumot adunk 5,0 g a 32. példa (a) lépésében készült termék 150 ml ammóniával készült oldatához, amíg a kék elszíneződés megmarad. Ezután ammónium-kloridot adunk hozzá, és az oldószert hagyjuk elpárologni. A maradékot 200 ml vízben oldjuk, szűrjük, majd 2 M sósavoldattal semlegesítjük. A szürke csapadékot szűrőre gyűjtjük, 200 ml vízzel mossuk, és 48 órán át vákuumban szárítva barna szilárd anyagként 3,0 g alcím szerinti vegyületet kapunk. MS (APCI) 258 (M+H⁺, 100 %) .

(c) 2-{ [2-Amino-5-{ [ (2-fluor-fenil) -metil]-tio}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il] -amino} - (2R) -propanol

0,369 g 2-fluor-benzil-bromidot adagolunk 0,5 g a 32. példa (b) lépésében készült termék és 0,26 g diizopropil-etil-amin 4 ml dimetil-szulfoxid és 0,5 ml N-metil-pirrolidon elegyével készült oldatához 50 °C-on, és további 1 órán át folytatjuk a kevertetést. A reakcióelegyet megoszlatjuk 200 ml víz és 120 ml etil-acetát között. A szerves fázist elválasztjuk, további 200

74.398/RAZ ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és szilikagélre szárítjuk. Az alcím szerinti vegyületet flash-kromatográfiával tisztítva, eluensként metilén-dikloridot majd etil-acetátot alkalmazva, fehér szilárd anyagként 245 mg (35 %) terméket kapunk. MS (APCI) 366 (M+H⁺, 100 %) .

(d) 2-{ [2-Brám-5- { [ (2-fluor-fenii) -metil] -tio} -tiazolo[4,5-d] - pirimidin-7-il]-amino)-(2R) -propanol

0,3 ml izoamil-nitritet adunk 0,23 g a 32. példa (c) lépésében készült termék 15 ml bromoform és 15 ml acetonitril elegyével készült oldatához 50 °C-on. További 10 percen át folytatjuk a kevertetést, mielőtt az elegyet közelítően 3 ml-re betöményitjük. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítva (eluens: 20 % etil-acetát/metilén-diklorid) sárga szilárd anyagként 102 mg (38 %) alcím szerinti vegyületet kapunk. MS (APCI) 429 (M+H⁺, 100 %) .

(e) 2-{ [5-{ [ (2-Fluor-fenii) -metil-tio} -2-metoxi—tiazolo [4,5-d] - pirimidin-7-il] -amino} - (2R) -propanol mg kálium-hidroxidot adunk 0,1 g a 32. példa (d) lépésében készült termék 10 ml metanollal készült oldatához. Az elegyet 24 órán át kevertetjük, majd 2 M sósavoldattal 7 pH-ra semlegesítjük. Az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk, és a terméket a következő lépésben közvetlenül felhasználjuk. MSS (APCI) 381 (M+H⁺, 100 %) .

(f) 5-{[(2-Fluor-fenii) -metil]-tio}-7-{[(ÍR)-2-hidroxi-l-

-metil-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H) -on

Ά 32. példa (e) lépésében készült terméket 50 ml 1,4-dioxánban, 1 ml vízben és 0,5 ml tömény sósavoldatban oldjuk, és 40

74.398/RAZ °C-on 20 órán át kevertetjük. Az illékony anyagokat csökkentett nyomáson eltávolitva és a nyers terméket preparativ HPLC-vel tisztítva fehér szilárd anyagként 21 mg alcím szerinti vegyületet kapunk.

MS (APCI) 367 (M+H⁺, 100 %).

NMR δΗ (d₆-DMSO): 12,40 (1H, s), 8,14-7,11 (5H, m), 4,72 (1H, t), 4,35 (2H, m) , 4,22 (1H, m), 3,47-3,29 (2H, m), 1,10 (3H, d).

33. példa:

7-{[(ÍR)-2-Hidroxi-l-metil-etil]-amino}-5-{[(2-metoxi-fenil)-metil]-tio}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on (a/ 2-{[2-Amino~5-{[ (2-metoxi-fenil) -metil]-tio}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-amino}-(2R) -propanol

Ά 32. példa (c) lépése szerinti eljárással a 32. példa (b) lépésében készült terméket alkalmazva állítjuk elő.

MS A(CPI) 378 (M+H⁺, 100 %) .

(b) 2-{[2-Brám-5-{[ (2-metoxi-fenil) -metil]-tio]-tiazolo[4,5-d] - pirimidin-7-il]-amino}-(2R) -propanol

A 32. példa (d) lépése szerinti eljárással a 33. példa (a) lépésében készült termék alkalmazásával állítjuk elő.

MS (APCI) 441 (M+H⁺, 100 %) .

(c) 2-{ [2-Metoxi-5-{ [ (2-metoxi-fenil) -metil]-tio}-tiazolo[4,5-d]~ pirimidin-7-il]-amino}-(2R) -propanol

A 32. példa (e) lépése szerinti eljárással a 33. példa (b) lépésében készült termék alkalmazásával állítjuk elő MS (APCI) 393 (M+H⁺, 100 %) .

(d) 7-{ [ (ÍR) -2-Hidroxi-l-metil-etil] -amino} -5-{ [ (2-metoxi-fenil)-metil]-tio}-tiazolo[4,5-d] pirimidin-2(3H)-on

74.398/RAZ : .··.:···.··..·.

• · · · ·* ·· · ·

A 32. példa (f) lépése szerinti eljárással a 33. példa (c) lépésében készült termék alkalmazásával állítjuk elő.

MS (APCI) 379 (M+H⁺, 100 %) .

NMR 8H (d₆-DMSO): 7,41 (1H, dd) , 7,22 (1H,, dt) , 6,97 (1H, d) , 6,84 (1H, dt), 6,00 (1H, d) , 4,25 (2H, m) , 4,15 (1H, m) , 3,83 (3H, s), 3,48-3,31 (2H,m), 1,10 (3H, d).

34. példa;

7-{[(ÍR)-2-Hidroxi-1-metil-etil]-amino}-5-[(2-fenoxi-etil)-tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on fa? 2-[{2-Amino-5- [ (2-fenoxi-etil) -tio] -tiazolo [4,5-d]pirimi hí n-7-il]-amino]- (2R) -propanol

A 32. példa (c) lépése szerinti eljárással a 32. példa (b) lépésében készült termék alkalmazásával állítjuk elő.

MS (APCI) 378 (M+H⁺, 100 %) .

(b) 2-[{2-Brám-5- [ (2-fenoxi-etil) - tio] - tiazolo [4 , 5-d]pirimidin-

- 7-il] -amino] - (2R) -propanol

A 32. példa (d) lépése szerinti eljárással a 34. példa (a) lépésében készült termék alkalmazásával állítjuk elő. MS (APCI) 441 (M+H⁺, 100 %) .

(c) 2-[{2-Metoxi-5-[ (2-fenoxi-etil)-tiol-tiazolo[4,5-d]pirimiHin-7-il]-amino]- (2R) -propanol

A 32. példa (e) lépése szerinti eljárással a 34. példa (b) lépésében készült termék alkalmazásával állítjuk elő.

MS (APCI) 393 (M+H⁺, 100 %) .

(d) 7-{[(ÍR)-2-Hidroxi-l-metil-etil]-amino]-5-[(2-fenoxi-

-etil)-tio]-tiazolo[4,5-d] pirimidin-2(3H)-on

74.398/RAZ

A 32. példa (f) lépése szerinti eljárással a 34. példa (c) lépésében készült termék alkalmazásával állítjuk elő.

MS (APCI) 379 (M+H⁺, 100 %) .

NMR δΗ (dg-DMSO) : 12,37 (IH, s) , 7,30-7,26 (3H, m) , 6,96-6,91 (3H, m) , 4,71 (IH, t) , 4,23-4,14 (3H, m) , 3,46-3,28 (4H, m) , 1,08 (3H, d).

35. példa:

7-{[ (ÍR)-2-Hidroxi-1-metil-etil]-amino}-5-{[(3-metil-fenil)-metil]-tio}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on (a) 2-{ [2-Amino-5-{ [ (3-metil-fenil) -metil]-tio}-tiazolo-

[4,5-d]pirimidin-7-il] -amino} - (2R) -propanol

MS (APCI) 362 (M+H⁺, 100 %) .

(b) 2-{ [2-Bróm-5-{ [ (3-metil-fenil) -metil]-tio}-tiazolo-

[4,5-d]pirimidin-7-il] -amino} - (2R) -propanol

A 32. példa (d) lépése szerinti eljárással a 35. példa (a) lépésében készült termék alkalmazásával állítjuk elő.

MS (APCI) 425 (M+H⁺, 100 %) .

(c) 2-{[2-Metoxi-5-{ [ (3-metil-fenil) -metil]-tio}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il] -amino} - (2R) -propanol

A 32. példa (e) lépése szerinti eljárással a 35. példa (b) lépésében készült termék alkalmazásával állítjuk elő.

MS (APCI) 377 (M+H⁺, 100 %) .

(d) 7-{[ (ÍR)-2-Hidroxi-l-metil-etil]-amino}-5-{[(3-metil-fenil)-metil] -tio} - tiazolo [4,5-d]pirimidin-2 (3H) -on

74.398/RAZ

A 32. példa (f) lépése szerinti eljárással a 35. példa (c) lépésében készült termék alkalmazásával állítjuk elő.

MS (APCI) 363 (M+H⁺, 100 %) .

NMR δΗ (d₆-DMSO): 12,37 (1H, s), 7,23-7,16 (4H, m), 7,04 (1H, d), 4,73 (1H, t), 4,28 (2H, m), 4,24 (1H m), 3,48-3,30 (2H, m), 2,28 (3H, s), 1,11 (3H, d) .

36. példa:

5-{[(2-Fluor-3-metil-fenil)-metil]-tio}-7-{[(ÍR)-2-hidroxi-l-metil-etil-]-aminoj-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-(3H)-on (a.) 2- { [2-Amino-5{ [ (2-fluor-3-metil-fenil) -metil] -tio}-tiazolo[4,5-d] pirimidin-7-il] -amino} - (2R) -propanol

MS (APCI) 380 (M+H⁺, 100 %) .

(b) 2- { [2-Bróm-5- { [ (2-fluor-3-metil-fenil) -metil] -tio}-tiazolo-

[4,5-d]pirimidin-7-il] -amino} - (2R) -propanol

Ά 32. példa (d) lépése szerinti eljárással a 36. példa (a) lépésében készült termák alkalmazásával állítjuk elő.

MS (APCI) 443 (M+H⁺, 100 %) .

fej 2- { [5- { [2-Fluor-3-metil-fenil) -metil] -tio} -2-metoxi-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il] -amino} - (2R) -propanol

A 32. példa (e) lépése szerinti eljárással a 36. példa (b) lépésében készült termék alkalmazásával állítjuk elő.

MS (APCI) 395 (M+H⁺, 100 %) .

(d) 5-{[2-Fluor-3-metil-fenil)-metil]-tio}-7-{[(ÍR)-2-hidroxi-1-metil-etil] -amino} -tiazolo[4_r 5-d]pirim-idin-2 (3H) -on

74.398/RAZ

A 32. példa (f) lépése szerinti eljárással a 36. példa (c) lépésében készült termék alkalmazásával állítjuk elő.

MS (APCI) 381 (M+H⁺, 100 %) .

NMR ŐH (d₆-DMSO): 12,39 (1H, s), 7,37-7,00 (4H, m), 4,72 (1H, t), 4,33 (2H, m) , 4,22 (1H, m) , 3, 47-3, 30 (2H, m) , 2,23 (3H, s) , 1,11 (3H, d).

37. példa;

5-{[3-Klór-fenil)-metil]-tio}-7-{[(ÍR)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on

a) 2-{[2-Amino-5-{[(3-klór-fenil)-metil]-tio}-tiazolo[4,5-d] pirimidin-7-il]-amino]-(2R) -propanol

MS (APCI) 382 (M+H⁺, 100 %) .

(b) 2-{ [2-Bróm-5-{ [ (3-klór-fenil) -metil]-tio]-tiazolo[4,5-d] pirimidin-7-il] -amino] - (2R) -propanol

A 32. példa (d) lépése szerinti eljárással a 37. példa (a) lépésében készült termék alkalmazásával állítjuk elő. MS (APCI) 445 (M+H⁺, 100 %) .

(c) 2-{[5-{[ (3-Klór-fenil) -metil]-tio]-2-metoxi-tiazolo[4,5-d]pirimidin- 7-il] -amino] - (2R) -propanol

Ά 32. példa (e) lépése szerinti eljárással a 37. példa (b) lépésében készült termék alkalmazásával állítjuk elő.

MS (APCI) 397 (M+H⁺, 100 %) .

(d) 5-{[ (3-Klór-feni 1) -metil]-tio]-7-{[(ÍR) -2-hidroxi-l-metil-

-etil] -amino] -tiazolo [4,5-d]pirimidin-2 (3H) -on

74.398/RAZ

A 32. példa (f) lépése szerinti eljárással a 37. példa (c) lépésében készült termék alkalmazásával állítjuk elő.

MS (APCI) 383 (M+H⁺, 100 %) .

38. példa:

5-{[(3-Bróm-fenil)-metil]-tio}-7-{[(ÍR)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on (a) 2-{ [2-Amino-5- { [ (3-bróm-fenil) -metil]-tio}-tiazolo[4, 5-d] - pirimidin-7-il] -amino} - (2R) -propanol

MS (APCI) 426 (M+H⁺, 100 %).

(b) 2-{ [2-Bróm-5-{ [ (3-bróm-fenil) -metil]-tio}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il] -amino} - (2R) -propanol

A 32. példa (d) lépése szerinti eljárással a 38. példa (a) lépésében készült termék alkalmazásával állítjuk elő.

MS (APCI) 491 (M+H⁺, 100 %) .

(c) 2-{ [5-{ [ (3-Bróm-fenil) -metil]-tio} -2-metoxi-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il] -amino} - (2R) -propanol

A 32. példa (e) lépése szerinti eljárással a 38. példa (b) lépésében készült termék alkalmazásával állítjuk elő.

MS (APCI) 443 (M+H⁺, 100 %) .

(d) 5-{ [ (3-Bróm-fenil) -metil]-tio} -7-{ [ (ÍR) -2-hidroxi-l-metil-

-etil] -amino}-tiazolo [4_r 5-d]pirimidin-2 (3H) -on

A 32. példa (f) lépése szerinti eljárással a 38. példa (c) lépésében készült termék alkalmazásával állítjuk elő.

MS (APCI) 427 (M+H⁺, 100 %) .

74.398/RAZ

NMR δΗ (d₆-DMSO): 12,40 (1H, s) , 7,63 (1H, t) , 7,46-7,24 (4H, m), 4,72 (1H, t), 4,31 (2H, m) 4,21 (1H, m) , 3,48-3,26 (2H, m), 1,10 (3H, d) .

39. példa:

5-[{[4-Difluor-metoxi)-fenil]-metil}-tio]-7-{[(1R)-2-hidroxi-1-metil-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on (a) 2-[{2-Amino-5-[{[4-(difluor-metoxi)-fenil] -metil}-tio]-

-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il} -amino] - (2R) -propanol

MS (APCI) 414 (M+H⁺, 100 %) .

(b) 2-[{2-Bróm-5-[{[4-(difluor-metoxi)-fenil]-metil}-tio] -

-tiazolo [4,5-d]pirimidin-7-il} -amino] - (2R) -propanol

A 32. példa (d) lépése szerinti eljárással a 39. példa (a) lépésében készült termék alkalmazásával állítjuk elő.

MS (APCI) 477 (M+H⁺, 100 %) .

(c) 2-[{5-[{[4-Difluor-metoxi)-fenil] -metil}-tio]-2-metoxi-

-tiazolo [4,5-d]pirimidin-7-il} -amino] (2R) -propanol

A 32. példa (e) lépése szerinti eljárással a 39. példa (b) lépésében készült termék alkalmazásával állítjuk elő.

MS (APCI) 429 (M+H⁺, 100 %) .

(d) 5-[{[-4(Difluor-metoxi)-fenil] -metil}-tio]-7-{[(ÍR)-2-

-hidroxi-l-metil-etil] -amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2 (3H) -on

Ά 32. példa (f) lépése szerinti eljárással a 39. példa (c) lépésében készült termék alkalmazásával állítjuk elő.

MS (APCI) 415 (M+H⁺, 100 %) .

74.398/RAZ

NMR δΗ (d₆-DMSO) : 12,38 (1H, s) , 7,48 (2H, dt) , 7,26 (1H, d) , , 7,19 (1H, t), 7,11 (2H dd) 4,73 (1H, t), 4,31 (2H, m), 4,21 (1H, m), 3,47-3,30 (2H m), 1,10 (3H, d).

40. példa:

(+/-)-5-{[(2,3-Difluor-fenil)-metil]-tio}-7-{[2-hidroxi-l- (metoxi-metil)-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on (a) (+/-) -2-Amino-3-metoxi-propanol-hidroklorid

1,0 g DL-3-metoxi-alanin 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 10 ml borán/metil-szulfid komplexet adunk, és az elegyet visszafolyató hűző alatt 16 órán át melegítjük. A reakciót ezután metanollal leállítjuk, amíg a visszafolyató hűtő alatt melegszik, majd szárazra pároljuk, és a maradékot 100 ml metanolos sósavoldatban oldjuk, és visszafolyató hűtő alatt további 2 órán át melegítjük, szárazra pároljuk, és így színtelen mézgaként 1,0 g alcím szerinti vegyületet kapunk. NMR δΗ (D₂O) : 3,40 (3H, s) , 3,53-3, 74 (4H, m), 3,81 (1H, m) .

(b) (+/-) -2- { [2-Amino-5- { [2, 3-diflnor-fenii) -metil] —tio} -tiazolo—

[4,5-d]pirimidin-7-il] -amino} -3-metoxi-propanol

A 12. példa (a) lépése szerinti eljárással a 4. példa (b) lépésében készült termék alkalmazásával állítjuk elő. MS (APCI) 414 (M+H⁺, 100 %) .

(c) (+/-) -2- { [2-lór-5- { [ (2, 3-difluor-fenii) -metil] -tio}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il] -amino} -3-met oxi-prop anol

1,0 g a 40. példa (b) lépésében készült termék 40 ml tömény sósavval és 32 ml vízzel készült és jeges vízben hűtött oldatához 0,4 g nátrium-nitrit 5 ml vízzel készült oldatát adjuk, és

74.398/RAZ ezen a hőmérsékleten további 2 órán át kevertetjük. Az elegyet ezután etil-acetáttal extraháljuk, szárítjuk, és bepárolva 0,6 g alcím szerinti vegyületet kapunk.

MS (APCI) 434 (M+H⁺, 100 %) .

(d) (+/-)-2-{[5-{[(2,3-Difluor-fenil)-metil]-tio{-2-metoxi-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-amino]-3-metoxi-propanol

Az 1. példa (f) lépése szerinti eljárással a 40. példa (c) lépésében készült termék alkalmazásával állítjuk elő.

MS (APCI) 429 (M+H⁺, 100 %) .

(e) (+/-)-5-{[(2,3-Difluor-fenil) -metil]-tio]-7-{[2-hidroxi- —1 — (metoxi-metil) -etil] -amino]-tiazolo[4, 5-d]pirimidin-2 (3H) -on

Az 1. példa (g) lépése szerinti eljárással a 41. példa (d) lépésében készült termék alkalmazásával állítjuk elő.

MS (APCI) 415 (M+H⁺, 100 %) .

41. példa:

7-{[2-Hidroxi-l-(hidroxi-metil)-etil]-amino}-5-[(fenil-metil)-tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on (a) 2-[{2-Amino-5-[ (fenil-metil) - tio] -tiazolo [4 _r 5-d]pi rimid-i n-

-7-il]-amino]-1,3-propándiol

A 12. példa (a) lépése szerinti eljárással az 1. példa (c) lépésében készült termék alkalmazásával állítjuk elő.

MS (APCI) 364 (M+H⁺, 100 %) .

NMR δΗ (dg-DMSO) : 7,42-7,38 (1H, m), 7,28 (1H, t), 7,22 (1H, t) , 5,30 (1H, d) , 4,63 (1H, bs) , 4,28 (2H, s) , 4,03 (1H, m) , 3,543, 40 (4H, m) .

(b) 2-[{2-Klór-5-[(fenil-metil)-tio]-tiazolof 4,5-d]pirimidin-

-7-il]-amino]-1,3-propándiol

74.398/RAZ • 44 ····«« « · · · ·· I · • * ··· ··· » ···» v ·· · r • ► * ·«« ·, ·».

A 40. példa (c) lépése szerinti eljárással a 41. példa (a) lépésében készült termék alkalmazásával állítjuk elő.

MS (APCI) 384 (M+H⁺, 100 %) .

(a) 2— [ {2-Metoxi—5~] (fenil-metil) -tio] —tiazolo [4,5-d] piri-mi din—

- 7-il} -amino]-1,3-propándiol

Az 1. példa (f) lépése szerinti eljárással a 41. példa (b) lépésében késült termék alkalmazásával állítjuk elő.

MS (APCI) 379 (M+H⁺, 100 %) .

(d) 7-{[2-Hidroxi-l-(hidroxi-metil)-etil]-amino}-5-[(fenil-

-metil) - tio] -tiazolo [4,5-d]pirimidin-2 (3H) -on

Az 1. példa (g) lépése szerinti eljárással a 41. példa (c) lépésében készült termék alkalmazásával állítjuk elő.

MS (APCI) 365 (M+H⁺, 100 %) .

42. példa:

5-{[(2-Bróm-fenil)-metil]-tio}-7-{[(ÍR)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on (β) 2- { [-2-Amino-5- { [ (2-bróm-fenil) -metil]-tio} -tiazolo[4,5-d] pirimidin-7-il] -amino} - (2R) -propanol

A 32. példa (c) lépése szerinti eljárással a 32. példa (b) lépésében készült termék alkalmazásával állítjuk elő. MS (APCI): 428 (M+H⁺, 100 %).

(b) 2-{[2-Bróm-5-{[(2-bróm-fenil) -metil]-tio}-tiazolo[4,5-d] pirimidin-7-il]-amino}-(2R) -propanol

Az 1. példa (e) lépése szerinti eljárással a 42. példa (a) lépésében készült termék alkalmazásával állítjuk elő.

MS (APCI): 491 (M+H⁺, 100 %) .

74.398/RAZ (a) 2-([5-{[ (2-Bróm-fenii) -metil]-tio)-2-metoxi-tiazolo[4,5-d]pirimidin- 7-il] -amino) - (2R) -propanol

Az 1. példa (f) lépése szerinti eljárással a 42. példa (b) lépésében készült termék alkalmazásával állítjuk elő. MS (APCI) : 443 (M+H⁺, 100 %) .

(d) 5-{[ (2-Bróm-fenil) -metil]-tio)-7-{[ (ÍR) -2-hidroxi-l-metil-

-etil] -amino) -tiazolo[4,5-d]pirimidin-2 (3H) -on

Az 1. példa (g) lépése szerinti eljárással a 42. példa (c) lépésében készült termék alkalmazásával állítjuk elő. MS (APCI) : 427 (M+H⁺, 100 %) .

NMRöH (d₆-DMSO): 12,41 (1H, s) , 7,65-7,14 (5H, m), 4,72 (1H, t), 4,42 (2H, s), 4,21 (1H, m), 3,47-3,30 (2H, m), 1,10 (3H, d).

43. példa:

5-{[(2,3-Difluor-fenil)-metil]-tio}-7-{[ (ÍR)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on-nátriumsó

Az 5. példa (d) lépésében készült terméket vízben szuszpendáljuk,, és ehhez a szuszpenzióhoz 1 ekvivalens 0,1 M nátrium-hidroxid-oldatot, majd az oldódás elősegítésére kis mennyiségű tetrahidrofuránt adunk. A kapott oldatot liofilizálva színtelen szilárd anyagként a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspont: 218-220 °C MS (APCI): 385 (M+H⁺, 100 %) .

NMR δΗ (d₆-DMSO) : 7,39-7,09 (3H m) , 5,60 (1H, d) , 4,65 (1H, m) ,

4,34 (2H, q), 4,09 (IHm), 3,44-3,27 (2H, m), 1,06 (3H, d).

74.398/RAZ

44. példa:

5-{[3-Klór-2-fluor-fenil)-metil]—tio}—{[(ÍR)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on-nátriumsó

A 43. példához hasonlóan a 17. példa (b) lépésében készült termék alkalmazásával állítjuk elő.

MS (APCI) : 401 (M+H⁺, 100 %) .

45. példa:

(+/-)-5-{[ (2,3-Difluor-fenil)-metil]-tio}-7-{[2-hidroxi-l-(me toxi-metil)-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on-nátriumsó

A 43. példa eljárásával a 41. példa (e) lépésében készült termék alkalmazásával állítjuk elő. Olvadáspont: >250 °C MS (APCI) : 415 (M+H⁺, 100 %) .

NMR δΗ (d₆-DMSO): 7,39-7,04 (3H, m) , 5,51 (1H, d) , 4,68 (1H, t) , 4,34 (2H, q), 4,22 (1H, m), 3,51-3,35 (4H, m), 3,32 (3H, s).

46. példa:

7-{[2-Hidroxi-l-(hidroxi-metil)-etil]-amino}-5-[(fenil-metil)-tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on-nátriumsó

A 43. példa eljárásával a 41. példa (d) lépésében készült termék alkalmazásával állítjuk elő.

Olvadáspont: 231-232 °C

MS (APCI) : 365 (M+H⁺, 100 %) .

NMR δΗ (d₆-DMSO) : 7,41-77,18 (5H, m) , 5,30 (1H, d), 4,63 (2H, s), 4,28 (2H, s), 4,06 (1H, m) 3,50 (4H, m).

74.398/RAZ

47. példa:

7—{[(ÍR)-2-Hidroxi-l-metil-etil]-amino)-5-[(fenil-metil)-tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on-nátriumsó

A 43. példa eljárásával a 3. példa (d) lépésében készült termék alkalmazásával állítjuk elő.

Olvadáspont: (110 °C-nál zsugorodik) 221-225 °C-nál olvad.

MS (APCI): 349 (M+H⁺, 100 %) .

NMR δΗ (d₆-DMSO) : 7,41-7,18 (5H, m) , 5,58 (1H, d) , 4,65 (1H, t), 4,28 (2H, q), 4,11 (1H, m), 3,49-3,31 (2H, m), 1,08 (3H, d).

48. példa:

5-[(5-Klór-l,2,3-tiadiazol-4-il)-tio]-7-{[(ÍR)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on (a) (2R)-2-{[2-Amino-5-[(5-klór-1,2,3-tiadiazol-4-il)-tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il] -amino] -propanol

A 32. példa (c) lépése szerinti eljárással a 32. példa (b) lépésében készült termék és 5-klór-4-(klór-metil)-1,2,3-tiadazol alkalmazásával állítjuk elő.

MS (APCI): 390 (M+H⁺, 100 %) .

fa? (2R) -2-{ [2-Klór-5- { [ (5-klór-l,2, 3-tiadiazol-4-il) -metil] -tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-amino] -propanol

A 40. példa (c) lépése szerinti eljárással a 48. példa (a) lépésében készült termék alkalmazásával állítjuk elő.

MS (APCI): 409 (M+H⁺, 100 %).

(c) (2R)-2-{[5-{[(5-Klór-l,2,3-tiadiazol-4-il) -metil]-tio}-2-metoxi-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il-]-ami no} -propanol

Az 1. példa (f) lépése szerinti eljárással a 48. példa (b)

74.398/RAZ ⁷⁹ *··· *?::>

lépésében készült termék alkalmazásával állítjuk elő. MS (APSI) : 405 (M+H⁺, 100 %) .

(d) 5-[(5-Klór-1,2,3-tiadiazol-4-il)-tio]-7-{ [ (ÍR)-2-hidroxi-1-metil-etil]-amino]-tiazolo]4_r5-d]pirimidin-2(3R)-on

Az 1. példa (g) lépése szerinti eljárással a 48. példa (c) lépésében készült termék alkalmazásával állítjuk elő.

MS (APCI): 391 (M+H⁺, 100 %) .

NMR δΗ (d₆-DMSO) : 12,39 (1H, s) , 7,39 (1H, d) , 4,76 (2H, AB), 4,70 (1H, t), 4,24 (1H, m), 3,48-3,30 (2H, m) , 1,11 (3H, d).

Farmakológia! adatok

Ligandum kötési vizsgálatok

A [¹²⁵J] IL-8-at (humán-rekombináns) az Amersham cégnél vásároltuk, specifikus aktivitása 2000Ci/mmol volt. Az összes többi vegyszer analitikai tisztaságú volt. A hrCXCR2 nagy szintjeit HEK 293 sejtekben fejeztük ki (humán embrió vese 293 sejtek, ECACC No. 8510602) [Lee et al.,, J. Biol. Chem. 267, 16283-16291 (1992)]. A hrCXCR2 cDNS-t amplifikáltuk és humán neutrofil mRNSből klónoztuk. A DNS-t PCRScript-be (Stratagene) klónoztuk, és a kiónokat DNS alkalmazásával azonosítottuk. A kódoló szekvenciát az RcCMV eukarióta extpressziós vektorba (Invitrogen) szubklónoztuk. A plazmid DNS-t Quiagen Megaprep 2500 alkalmazásával preparáltuk és HEK 293 sejtekbe transzfektáltuk, Lipofectamin reagenst (Gibco BRL) alkalmazva. A legmagasabb kifejezésű klón sejtjeit foszfáttal pufferolt és 0,2 (tömeg/tömeg) etilén-diamin-tetraecetsavat (EDTA) tartalmazó sóoldatba gyűjtöttük, és centrifugáltuk (200 g, 5 perc). A sejtüledéket újra szuszpendáltuk 74.398/RAZ jéghideg homogenizáló pufferben [10 mM HEPES (pH 7,4), 1 mM ditiotreitol, 1 mM EDTA és proteáz inhibitorok panelja (1 mM fenil-metil-szulfonil-fluorid, 2 pg/ml szója tripszin inhibitor, 3 mM benzamidin, 0,5 pg/ml leupeptin és 100 pg/ml bacitracin)], és a sejteket 10 percen át hagytuk duzzadni. A sejtpreparátumot egy kézi üvegmozsár/PTFE mozsártörő homogenizátor alkalmazásával feltártuk és a sejtmembránokat centrifugáltuk (45 perc, 100 000 g, 4 °C). A membrán-preparátumot -70 °C-on tároljuk, Tyrode sóoldattal (137 mM nátrium-klorid, 2,7 mM kálium-klorid, 0,4 mM nátrium-dihidrogén-foszfát), 0,1 % (tömeg/tömeg) zselatinnal és 10 % (tömeg/tömeg) glicerinnel kiegészített homogenizáló pufferben.

Az összes meghatározást 96 vájatos MultiScreen 0,45 pm szűrőlapokon végeztük (Millipore). Mindegyik meghatározás ~50 pM [¹²⁵J] IL-8-at és membránokat (~200000 sejttel ekvivalens) tartalmazott a meghatározó pufferben [10 mM HEPES-sel (pH 7,4), 1,8 mM kalcium-kloriddal, 1 mM magnézium-kloriddal, 0,125 mg/ml bacitracinnal és 0,1 % (tömeg/tömeg) zselatinnal kiegészített Tyrode sóoldat]. A példák szerinti (I) általános képletű vegyületeket dimetil-szulfoxidban előoldottuk, és végső 1 %-os (térf/térf) koncentrációig adtunk hozzá dimetil-szulfoxidot. A meghatározást a membránok hozzáadásával kezdtük, és szobahőmérsékleten 1,5 óra múlva a membránokat egy Millipore MultiScreen vákuum vezeték alkalmazásával szűréssel összegyűjtöttük, és a meghatározó pufferrel (bacitracin nélkül) kétszer mostuk. A MultiScreen lemezről a hátlapot eltávolítottuk, a szűrőket szobahőmérsékleten szárítottuk, kiütögettük és ezután egy Cobra-gamma-számlálóval mértük.

74.398/RAZ

Azt találtuk, hogy a példák szerinti (I) általános képletű vegyületek IC₅₀ értékei kisebbek 10 μΜ-nál.

A sejten belüli kalcium-mobilitás meghatározása

EDTA-val kezelt perifériás vérből humán neutrofileket preparáltunk, amint azt korábban a szakirodalomban leírták [Baly et. al., Methods in Enzymology 287, 70-72 (1997)] tároló-pufferben [Tyrode sóoldat (137 mM nátrium-klorid, 2,7 mM kálium-klorid, 0,4 mM nátrium-dihidrogén-foszfát) 5,7 mM glükózzal és 10 mM HEPES-sel (pH 7,4) kiegészítve].

A GROa kemokint (humán, rekombináns) az R & D Systems (Abingdon, Egyesült Királyság) cégtől vásároltuk. A összes többi vegyszer analitikai tisztaságú volt. A sejten belüli szabad kalciumban beálló változásokat fluorometriásan mértük, a fluo-3 kalcium-érzékeny fluoreszcens festékkel terhelve a neutrofiloket, amint azt korábban leírták [Merritt et al., Biochem. J., 269, 513-519 (1990)]. A sejteket 37 C-on 1 órán át terheltük a terhelő pufferben (tároló puffer, 0,1 % (tömeg/térf) zselatinnal) , amely 5 μΜ fluor-3-AM észtert tartalmazott, a terhelő pufferrel mostuk, és ezután újra szuszpendáltuk 5,7 mM glükózzal, 0,1 % (tömeg/térf) marha szérum albuminnal (BSA), 1,8 mM kalcium-kloriddal és 1 mM magnézium-kloriddal kiegészített Tyrode sóoldatban. A sejteket fekete falú, világos fenekű, 96 vájatos mikrolemezekre pipettáztuk (Costar, Boston, USA) és centrifugáltuk (200 g, 5 perc, szobahőmérséklet).

A példák szerinti (I) általános képletű vegyületeket dimetilszulfoxidban előoldottuk és hozzáadtuk a 0,1 % (térf/térf) végső koncentrációig adtunk hozzá dimetil-szulfoxidot. A meghatározá

74.398/RAZ sokat úgy kezdtük, hogy a GROa A₅₀ koncentrációját hozzáadtuk, és a fluo-3-fluoreszcenciában beálló átmeneti növekedést (λ_Εχ = 490 nm és X_Em = 520 nm) egy FLIRP (Fluorometric Imaging Plate Reader) (fluorometriás képlemez olvasó, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) alkalmazásával nyomon követtük.

A példák szerinti (I) általános képletű vegyületeket megvizsgáltuk, és azt találtuk, hogy ezek a humán neutrofHókban lévő CXCR2 receptor antagonistái.

74.398/RAZ

Claims

Szabadalmi igénypontok

NR2R3

(I) általános képletű vegyületek — amely képletben

R¹ jelentése 3-7 szénatomos karbociklikus-, 1-8 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkinil-csoport, amelyek mindegyike adott esetben egy vagy több olyan szubsztituens csoporttal szubsztituált, amelyek egymástól függetlenül választhatók az alábbiak közül: halogénatomok, -OR⁴, -NR⁵R⁶, -CONR⁵R⁶, -COOR⁷, -NR⁸COR⁹, -SR¹⁰, -so2r¹⁰, -SO2NR⁵R⁶, -NR⁸SO2R⁹ általános képletű csoportok, fenil-, naftil-csoport vagy egy 5- vagy 6-tagú aromás gyűrű, amely egy vagy több heteroatomot tartalmaz a nitrogén-, kén- és oxigénatomok közül; a fenil-, naftilcsoport és az aromás gyűrűk adott esetben egy vagy több szubsztituenssel lehetnek szubsztituáltak, amelyek egymástól függetlenül választhatók az alábbiak közül: halogénatomok, ciano-, nitrocsoport, -OR⁴, -NR⁵R⁶, -CONR⁵R⁶, -COOR⁷, -NR⁸COR⁹, -SR¹⁰, -SO2R¹⁰, -SO2NR⁵R⁶, -NR⁸SO2R⁹ általános képletű csoport, 1-6 szénatomos alkilvagy trifluor-metil-csoport;

R es R jelentese egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 3-7 szénatomos karbociklikus-, 1-8 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkinil-csoport, amely

74.398/RAZ utóbbi négy csoport adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több, az alábbiak közül választott szubsztituenssel lehet szubsztituálva:

(a) halogénatomok, -OR⁴, -NR⁵R⁶, -CONR⁵R⁶, -COOR⁷, -NR⁸COR⁹,

-SR¹⁰, -SO₂R¹⁰, -SO2NR⁵R⁶, -NR⁸SO2R⁹ általános képletű csoport;

(b) egy 3-8 tagú gyűrű, amely adott esetben egy vagy több atomot tartalmaz az oxigén-, kénatomok, -NR⁸- általános képletű csoport közül választva, és maga adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált;

vagy (c) egy arilcsoport vagy heteroaril-csoport, amelyek mindegyike adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több, az alábbiak közül választott szubsztituenssel lehet szubsztituálva: halogénatomok, ciano-, nitrocsoport, -OR⁴, -NR⁵R⁶,

-CO NR⁵R⁶, -NR⁸COR⁹, -SO2NR⁵R⁶, -NR⁸SO2R⁹ általános képletű csoport, 1-6 szénatomos alkil- és trifluor-metil-csoport;

R⁴ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, amelyek közül az utóbbi kettő adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több, az alábbiak közül választott szubsztituenssel lehet szubsztituálva: halogénatomok, fenilcsoport, -OR¹¹ és -NR¹²R¹³ általános képletű csoport;

R⁵ és R⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, amelyek közül az utóbbi kettő adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több, az alábbiak közül választott szubsztituenssel lehet szubsztituálva: halogénatomok, fenilcsoport, -OR¹⁴ és -NR¹⁵R¹⁶, -CONR¹⁵R¹⁶, -NR¹⁵COR¹⁶, -SONR¹⁵R¹⁶, -NR¹⁵SO₂R¹⁶ általános képletű csoport;

74.398/RAZ vagy

R⁵ és R⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, amelyek közül az utóbbi kettő adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több, az alábbiak közül választott szubsztituenssel lehet szubsztituálva: halogénatomok, fenilcsoport, -OR¹⁴ és -NR¹⁵R¹⁶, -CONR¹⁵R¹⁶, -NR¹⁵COR¹⁶, -SONR¹⁵R¹⁶, -NR¹⁵SO₂R¹⁶ általános képletű csoport; vagy

R⁵ és R⁶ a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 4-7tagú telített heterociklikus gyűrűrendszert alkotnak, amely adott esetben egy további heteroatomot tartalmaz az oxigénvagy nitrogénatom közül, amely gyűrűrendszer adott esetben egy vagy több, egymástól függetlenül az alábbiak közül választott szubsztituenssel lehet szubsztituálva: fenilcsoport, -OR¹⁴, -COOR¹⁴, -NR¹⁵R¹⁶, -CONR¹⁵R¹⁶, -NR¹⁵COR¹⁶, -SONR¹⁵R¹⁶, -NR¹⁵SO₂R¹⁶általános képletű csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely maga adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több, az alábbiak közül választott szubsztituenssel szubsztituált: halogénatomok és -NR¹⁵R¹⁶ és -OR¹⁷ általános képletű csoport;

R¹⁰ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, amelyek közül az utóbbi kettő egymástól függetlenül egy vagy több, az alábbiak közül választott szubsztituenssel lehet szubsztituált: halogénatomok, fenilcsoport, -OR¹⁷ és -N-NR¹⁵R¹⁶ általános képletű csoport; és

R⁷, R⁸, R⁹, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilvagy fenil csoport;

74.398/RAZ

R¹⁰ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, amelyek közül az utóbbi kettő egymástól függetlenül egy vagy több, az alábbiak közül választott szubsztituenssel lehet szubsztituálva: halogénatomok, fenilcsoport, -OR¹⁷ és -NR¹⁵R¹⁶ általános képletű csoport; és

R⁷, R⁸, R⁹, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilvagy fenil-csoport — vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik vagy szolváltjaik.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R¹ jelentése adott esetben szubsztituált benzilcsoport.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyben R² és R³ közül az egyik jelentése hidrogénatom, a másiké pedig hidroxicsoporttal szubsztituált 2-8 szénatomos alkilcsoport.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az alábbiak: 7-[2-hidroxi-l,1-dimetil-etil)-amino]-5-[(fenil-metil)-tio]-tiazolo[4,5-d]pidimidin-2-(3H)-on, (R)-7-{[1-(hidroxi-metil)-propil]-amino}-5-[(fenil-metil)-tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-(3H)-on, (R)-7-[(2-hidroxi-l-metil-etil)-amino]-5-[(fenil-metil-)tio]-tiazolo[4,5-d]-pirimidin-2-(3H)-on,

5{[(2,3-difluor-fenil)-metil]-tio}-7-[(3-hidroxi-l,1-dimetil-etil)-amino]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on,

5—{[(2,3-difluor-fenil)-metil]-tio}-7-{[(ÍR)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on,

5-{[(2,3-difluor-fenil)-metil]-tio}-7-{[2-(hidroxi-etoxi)-etil]-amino]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on,

74.398/RAZ

5-{[(2,3-difluor-fenil)-metil]-tio}-7-{[2-hidroxi-l-(hidroxi-metil)-etil]-amino]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-(3H)-on,

7-[(2-amino-etil)-amino]-5-{[(2,3-difluor-fenil)-metil]-tio}-tiazolo[4,5—d]pirimidin-2(3H)-on,

5-{[(2,3-difluor-fenil)-metil]-tio}-7-[(2-hidroxi-etil)-amino]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on,

N-[{[5—{[2.3-difluor-fenil)-metil]-tio]-2, 3-dihidro-2-oxo-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-amino}-etil]-metánszulfonamid, (+/-)5-{[(2,3-difluor-fenil)-metil]-tio}-77-{[2-(2-hidroxi-etoxi)-1-metil-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on,

7-{[(1R)-2-amino-l-metil-etil]-amino}-5-{[(2,3-difluor-fenil)-metil]-tio}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on,

5-{[(2,3-difluor-fenil)-metil]-tio}-7-[{(1R)-2-[(2-hidroxi-etil)-amino]-1-metil-etil}-amino]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on, 5-{[(2,3-difluor-fenil)-metil]-tio}-7-{[(1R)-2-(dimetil-amino)-1-metil-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on,

5-[{[4-(2-amino-etoxi)-3-klór-fenil]-metil}-tio]-7-{[(1R)-2-hidroxi-1-metil-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on,

5-{[3-klór-4-metoxi-fenil)-metil]-tio}-7-{[(1R)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on,

5-{[3-klór-2-fluor-fenil)-metil]-tio}-7-{[(1R)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on,

5-{[(2,3-difluor-fenil)-metil]-tio}-7-{[(3R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-3-il]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on,

5-{[(2,3-difluor-fenil)-metil]-tio}-7-[[(3R)-pirrolidin-3-il]-amino]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on,

7-{[(1R)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino]-5-{[(2-metil-4-tiazolil)74.398/RAZ

-metil]-tio}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on, 7-{[2-hidroxi-l-(hidroxi-metil)-etil]-amino}-5-{[(2-metil-4-tiazolil)-metil]-tio}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on, 7-[(2-hidroxi-l,1-dimetil-etil)-amino]-5-{[(2-metil-fenil)-metil]-tio}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on,

5-[(2-furanil-metil)-tio]-7-{[(1R)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on

7-{[(ÍR)-2-amino-l-metil-etil]-amino}-5-{[(3-klór-2-fluor-fenil)-metil]-tio}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on, (2S)-2-{[(2,3-difluior-fenil)-metil]-tio}-2,3-dihidro-2-oxo-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-amino}-3-hidroxi-propionamid, 7-{[(1R)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-5-[(2-tienil-metil)-tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on,

7-{[(1R)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-5-[{[3-metil-4-(metil-szulfonil)-fenil]-metil}-tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on, 5-[{[3-klór-4-(trifluor-metoxi)-fenil]-metil}-tio]-7-{[(1R)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on, 5-[{[2-fluor-3-(trifluor-metil)-fenil]-metil}-tio]-7-{[(1R)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-tiazolo[4.5-d]pirimidin-2(3H)-on, 5-{[(2,3-difluor-fenil)-metil]-tio}-7-{2-[(dimetil-amino)-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on,

5-{[(2-fluor-fenil)-metil]-tio}-7-{[(1R)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on,

7-{[(1R)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-5-{[(2-metoxi-fenil)-metil]-tio}-tiazolo[4,5,-d]pirimidin-2(3H)-on,

7{[(1R)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-5-[(2-fenoxi-etil)-tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on,

74.398/RAZ

7-{[(ÍR)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-5-{[(3-metil-fenil)-metil]-tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on,

5-{[(2-fluor-3-metil-fenil)-metil]-tio}-7-{[(1R)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on,

5-{[(3-klór-fenil)-metil]-tio}-7-{[(1R)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on,

5-{[(3-bróm-fenil)-metil]-tio}-7-{[(1R)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on,

5-[{[4-(difluor-metoxi)-fenil]-metil}-tio]-7-{[(1R)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on, (+/-)-5-{[(2,3-difluor-fenil)-metil]-tio}-7-{[2-hidroxi-l-(metoxi-metil)-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimiodin-2(3H)-on,

7-{[2-hidroxi-l-(hidroxi-metil)-etil]-amino}-5-[(fenil-metil) -tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on,

5-{[(2-bróm-fenilk)-metil]-tio}-7-{[(1R)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on,

5-{[(2,3-difluor-fenil)-metil]-tio}-7-{[(1R)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on,

5-{[3-klór-2-fluor-fenil)-metil]-tio}-7-{[(1R)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on, (+/-)-5-{[(2,3-difluor-fenil)-metil]-tio}-7-{[2-hidroxi-l-(metoxi-metil)-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on,

7-{[2-hidroxi-l-(hidroxi-metil)-etil]-amino}-5-[(fenil-metil)-tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on,

7-{[(1R)-2-hidroxi—1-metil-etil]-amino}-5-[(fenil-metil)-tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on,

5-[(5-klór-l,2,3-tiadiazol-4-il)-tio]-7-{[(1R)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on,

74.398/RAZ és gyógyszerészetileg elfogadható sóik és szolvátjaik.
5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az alábbiak: 5r{[(2,3-difluor-fenil)-metil]-tio}-7-{[(ÍR)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on-nátriumsó, 5-{[3-klór-2-fluor-fenil)-metil]-tio}-7-{[(ÍR)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on-nátriumsó, (+/-)-5-{[(2,3-difluor-fenil)-metil]-tio}-7-{[2-hidroxi-l-(metoxi-metil)-etil]-amino]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on-nátriumsó, 7-{[2-hidroxi-l-(hidroxi-metil)-etil]-amino}-5-[(fenil-metil)-tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on-nátriumsó vagy

7-{[(ÍR)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-5-[(fenil-metil)-tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on-nátriumsó.
6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az alábbiak: 7-{[(ÍR)-2-amino-l-metil-etil]-amino}-5-{[(2,3-difluor-fenil)-metil]-tio}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on-trifluor-acetát, 5-{[(2,3-difluor-fenil)-metil]-tio}-7-{[(ÍR)-2-[-2-hidroxi-etil)-amino]-1-metil-etil}amino]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on-trifluor-acetát,

5-{[(2,3-difluor-fenil)-metil]-tio}-7-{[(ÍR)-2(dimetil-amino)-1-metil-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on, 5-[{[4-(2-amino-etoxi)-3-klór-fenil]-metil}-tio]-7-{[(ÍR)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on-trifluor-acetát,

5-{[(2,3-difluor-fenil)-metil]-tio}-7-{2-[(dimetil-amino)-etil]-amino}-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on-monohidroklorid vagy 5—{[(2,3-difluor-fenil)-metil]-tio}-7-[(3R)-pirrolidin-3-il-amino]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-on-dihidroklorid.

74.398/RAZ
7. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy

NR2R3

(HA) általános képletű vegyületet — amelyben R¹, R² és R³ jelentése az (I) általános képletnél fentebb megadott — reagáltatunk egy R¹SH képletű tiollal, egy alkalmas bázis jelenlétében; vagy (b) egy

(IIB) általános képletű vegyületet — amelyben R¹, R² és R³ jelentése az (I) általános képletnél fentebb megadott, és X jelentése kilépő cso port — egy fémalkoholáttal, majd ezt követően egy savval vagy bázissal reagáltatunk;

és adott esetben az (a) vagy (b) lépés után egy gyógyszerészetileg elfogadható sót képzünk.
8. A 7. igénypont szerinti (IIA) vagy (IIB) általános képletű vegyületek, azzal a fenntartással, hogy a (IIB) általános képletű vegyület

i) 2-[{2-bróm-5-[(fenil-metil)-tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il}-amino]-2-metil-propanoltól;

ii) 2{[2-bróm-5-{[(2,3-difluor-fenil)-metil]-tio}-tiazolo[4,5-d]

74.398/RAZ pirimidin-7-il]-amino}-2-metil-propanoltói eltérő.
9. A

NR2R3

(IHA) általános képletű vegyületek, amelyekben R² és R³ jelentése az (I) általános képletnél fentebb megadott, és X jelentése aminocsoport.

A meghatalmazott:

H-1062 Budapest; Andrassy út 113. Telefon: 461-1000 Fax: 461-1099

74.398/RAZ