HUP0203785A2 - Eljárás Casodex enantiomereinek, származékainak és intermediereinek előállítására - Google Patents
Eljárás Casodex enantiomereinek, származékainak és intermediereinek előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0203785A2 HUP0203785A2 HU0203785A HUP0203785A HUP0203785A2 HU P0203785 A2 HUP0203785 A2 HU P0203785A2 HU 0203785 A HU0203785 A HU 0203785A HU P0203785 A HUP0203785 A HU P0203785A HU P0203785 A2 HUP0203785 A2 HU P0203785A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- compound
- general formula
- formula
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 105
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 38
- 229940097647 casodex Drugs 0.000 title abstract description 34
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 10
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 219
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims abstract description 64
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 61
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 claims abstract description 52
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 43
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 26
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims abstract description 25
- XFTRTWQBIOMVPK-UHFFFAOYSA-N citramalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(C)CC(O)=O XFTRTWQBIOMVPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims abstract description 16
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 13
- OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 4-Fluorothiophenol Chemical compound FC1=CC=C(S)C=C1 OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims abstract description 7
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 85
- -1 nitro, carboxy, carbamoyl Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 20
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 19
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 19
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 claims description 18
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000005277 alkyl imino group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 12
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 12
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XFTRTWQBIOMVPK-YFKPBYRVSA-N L-citramalic acid Chemical compound OC(=O)[C@](O)(C)CC(O)=O XFTRTWQBIOMVPK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005118 N-alkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XNNQFQFUQLJSQT-UHFFFAOYSA-N bromo(trichloro)methane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Br XNNQFQFUQLJSQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- PMDYLCUKSLBUHO-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C(C(F)(F)F)=C1 PMDYLCUKSLBUHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- JVJQPDTXIALXOG-UHFFFAOYSA-N nitryl fluoride Chemical compound [O-][N+](F)=O JVJQPDTXIALXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YBBJKCMMCRQZMA-UHFFFAOYSA-N pyrithione Chemical compound ON1C=CC=CC1=S YBBJKCMMCRQZMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LKJPYSCBVHEWIU-QGZVFWFLSA-N (S)-bicalutamide Chemical compound C([C@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NUFCUDSQEPXECF-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-5-methyl-2-(tribromomethyl)-1,3-dioxolan-4-one Chemical compound BrCC1(C)OC(C(Br)(Br)Br)OC1=O NUFCUDSQEPXECF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XFTRTWQBIOMVPK-RXMQYKEDSA-N D-citramalic acid Chemical compound OC(=O)[C@@](O)(C)CC(O)=O XFTRTWQBIOMVPK-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims 5
- YTGSYRVSBPFKMQ-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tribromoacetaldehyde Chemical compound BrC(Br)(Br)C=O YTGSYRVSBPFKMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000000911 decarboxylating effect Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 10
- 229930182820 D-proline Natural products 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 6
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 150000001261 hydroxy acids Chemical group 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 239000003956 nonsteroidal anti androgen Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- 241001432959 Chernes Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 1
- VMJNBTIVORMBKT-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methylbutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(C)CC(O)=O.OC(=O)C(O)(C)CC(O)=O VMJNBTIVORMBKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGLCALNOUHFYAD-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyloxiran-2-ol Chemical compound CC1(C)OC1O VGLCALNOUHFYAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTYJERNWLVBMTF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)sulfanyl-2-hydroxy-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(C)CSC1=CC=C(F)C=C1 CTYJERNWLVBMTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEOMGSFLQCKRO-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxyphenothiazin-3-one Chemical compound C1=CC(=O)C=C2SC3=CC(O)=CC=C3N=C21 GSEOMGSFLQCKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007241 Hunsdiecker-Borodin reaction Methods 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 1
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N anhydrous dimethyl-acetamide Natural products CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-M bromate Inorganic materials [O-]Br(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- CPPKAGUPTKIMNP-UHFFFAOYSA-N cyanogen fluoride Chemical compound FC#N CPPKAGUPTKIMNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- GCGWWKKSGPETMI-UHFFFAOYSA-N n-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-(4-fluorophenyl)sulfanyl-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CSC1=CC=C(F)C=C1 GCGWWKKSGPETMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
- C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/02—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by formation of sulfone or sulfoxide groups by oxidation of sulfides, or by formation of sulfone groups by oxidation of sulfoxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D317/34—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
A találmány tárgya feljárás acil-anilidek, például Casodex<(bicalutamide) tiszta enantiomereinek és származékainak előállítására,amely során egy olyan vegyületet, amelynek gyűrűszerkezete nyíltállapotban egy általános képletű szubsztituenst ad, egy általánosképletű vegyülettel hoznak érintkezésbe a általános képletű vegyületek- ahol X2 oxigén-, kénatom, szulfinil- (-SO-), szulfonil- (-SO2-),imino- (-NH-), oxidált imino-alkil-imino-csoport (-NR8-), amelyben R8legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy oxidált alkil-imino-csoport -előállításához megfelelő körülmények között. Az eljárás során továbbáa (III) általános képletű vegyületet acil-anilidek, például Casodex(bicalutamide) tiszta enantiomerének és/vagy származékainakelőállításához megfelelő körülmények .között reagáltatják. Előnyösmegvalósítási módokban R1 metilcsoport, R2 metiléncsoport, R6közvetlen kötés, R7 4-fluor-fenil-csoport, X1 kénatom, a (III)általános képletű vegyület 4-fluor-benzoltiol, és X2 jelentéseszulfonilcsoport. A találmány tárgya továbbá eljárás acil-anilidek,például Casodex< (bicalutamide) és/vagy származékai előállítására 2-metil-almasav kiindulási anyagból. Ó
Description
S. B. G. & K.
Szabadalmi Ügyvivői Iroda H-1062 Budapest, Andrássy útU3. Telefon: 461-1000, Fax: 461-1099
P 02 05 7 85
Eljárás Casodex enantiomereinek, származékainak és intermediereinek előállítására
KöZZÉl'ÉTEU PÉLDÁNY
A találmány tárgyát szerves vegyületek szintézisére, főként optikailag aktív gyógyászati hatású vegyületek és intermediereik aszimmetrikus szintézisére szolgáló eljárások képezik.
Az androgénmegvonás szokásos kezelés prosztatarákban szenvedő személyek esetében. Többféle nemszteroid antiandrogén alkalmazása ismert a prosztatarák kezelésében. Például a bicalutamidot, amely talán a világon az egyik leggyakrabban alkalmazott nemszteroid antiandrogén, jellemzően alkalmazzák a prosztatarák kezelésében. A bicalutamid (bicalutamide) Casodex® néven kereskedelmi forgalomban kapható, a Zeneca Pharmaceuticals terméke.
A bicalutamid kémiai neve (±) N-[4-ciano-3-(trifluor-metil)-fenil]-3-(4-fluor-fenil-szulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propionamid. A bicalutamid szerkezeti képlete:
A propionamid β-szénatomja királis szénatom. Következésképpen a bicalutamid optikailag aktív vegyület.
Az optikailag aktív vegyületek azzal a képességgel rendelkeznek, hogy a polarizált fény síkját elforgatják. Egy optikailag aktív vegyület leírásakor a D és L vagy R és S előtagokat alkalmazzuk a molekula abszolút konfigurációjának jelölésére a királis centrum(ok) körül. A d és 1 vagy (+) és (-) előtagokat a ve gyület optikai forgatásának jelölésére alkalmazzuk (azaz az optikailag aktív vegyület által elforgatott polarizált fény síkjának irányát jelöljük) . Az 1 vagy (-) előtag azt jelöli, hogy a vegyület balraforgató (azaz a polarizált fény síkját balra vagy az óramutató járásával ellenkező irányba forgatja), míg a d vagy (+) előtag azt jelenti, hogy a vegyület jobbraforgató (azaz a polarizált fény síkját jobbra vagy az óramutató járásával megegyező irányba forgatja). Az optikai forgatás (-) és (+) jele nincs öszszefüggésben a molekula R és S abszolút konfigurációjával.
Az optikailag aktív vegyületek, például a bicalutamid, sztereoizomer párok formájában léteznek, amelyek egymással azonosak, azzal a lényeges kivétellel, hogy fedésbe nem hozható tükörképei egymásnak. Egy bizonyos sztereoizomerre, például az R izomerre, mint enantiomerre hivatkozhatunk. Az R és S enantiomerek keverékére mint racém keverékre hivatkozhatunk.
A bicalutamid jelenleg racém keverékként kapható a kereskedelmi forgalomban. A bicalutamid racém keveréke többféle eljárással előállítható, ide értve például a Tucker által az USP 4,636,505 számú szabadalmi iratban közölt eljárásokat. Tucker továbbá a bicalutamid többféle származékát és analóg vegyületeit is leírja, amelyek antiandrogén tulajdonsággal rendelkeznek. Tucker azonban nem ismertet vagy javasol eljárásokat a Casodex® (bicalutamide) enantiomereinek és/vagy intermediereinek aszimmetrikus szintézisére.
Az USP 5,985,868 számú szabadalmi iratban Gray a Casodex® (bicalutamide) racém keverékeinek előállítását javasolja a Tucker által az USP 4,636,505 számú szabadalmi iratban közölt
74.571/RAZ eljárásokat alkalmazva, és a Casodex® (bicalutamide) (-) izomerét kapva a Casodex® (bicalutamide) enantiomereinek vagy intermediereinek rezolválásával, ezenkívül frakcionált kristályosítást vagy a királis savak diasztereomer észtereinek kromatográfiás elválasztását alkalmazva. Gray megjegyzi, hogy a rezolválás más standard eljárásai, például egyszerű kristályosítás és kromatográfiás rezolválás is alkalmazhatók. Gray nem ismertet vagy javasol eljárásokat a Casodex® (bicalutamide) enantiomereinek és/vagy származékainak és/vagy intermediereinek aszimmetrikus szintézisére.
A Howard Tucker és munkatársai a „Resolution of the Nonsteroidal Antiandrogen 4'-Cyano-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methyl-3'- (tri fluoromethyl)-propioanilide and the Determination of the Absolute Configuration of the Active Enantiomer [J. Med. Chern., 31, 885-887 (1988)] közleményben az (S)-Casodex® (bicalutamide) aszimmetrikus szintézisét javasolják az (S)prolin N-metakrilamidját alkalmazva mint kiindulási anyagot. A javasolt reakciósorozatot az alábbi vázlat szemlélteti:
74.571/RAZ
A szerzők azt állítják, hogy ez a megoldás nem alkalmas analóg antiandrogének aktív enantiomereinek általános szintézisére, amely a beszerezhetetlen és drága (R)-prolint igényelné mint kiindulási anyagot.
A 6,019,957 számú USP szabadalmi iratban Miller és munkatársai az (R)-Casodex® (bicalutamide) aszimmetrikus szintézisét javasolják (R)-prolin alkalmazásával mint kiindulási anyaggal. A javasolt reakció vázlata az alábbi:
74.571/RAZ
Mint azt a fentiekben megjegyeztük, az (R) -prolin beszerezhetett és drága kiindulási anyag. Kívánatos lenne költséghatékonyabb eljárások biztosítása a Casodex® (bicalutamide) és/vagy származékai és/vagy intermedierei aszimmetrikus szintézisére, amelyek nem az (R)-prolin mint kiindulási anyag alkalmazásán alapulnak.
A találmány megvalósítási módjai a Casodex® (bicalutamide) és vagy intermedierei aszimmetrikus szintézisére kínálnak eljárásokat. A találmány megvalósítási módjainak megfelelő aszimmetrikus szintéziseljárások költséghatékonyabbak, mint a hagyomá74.571/RAZ nyos eljárások. Például, a találmány megvalósítási módjainak megfelelő aszimmetrikus szintéziseljárásokban 4-fluor-benzoltiolt reagáltatnak a fentiek szerinti (1) és (2) képletű bróm-laktonnal. A 4-fluor-benzoltiolt a bróm-laktonnal reagáltatva a bróm-lakton hidrolizálása előtt, ahelyett, hogy hidrolizálnánk a bróm-laktont és ezután reagáltatnánk a 4-fluor-benzoltiolt a fentiekben feltételezett képződő savval, a reakciótermékek jobb elválaszthatósága és így nagyobb termelés érhető el. Továbbá, a találmány megvalósítási módjainak megfelelő aszimmetrikus szintéziseljárások az (R)-Casodex®-et (bicalutamide) és/vagy intermediereit adják, (S)-2-metil-almasavat (2-hidroxi-2-metil-butándikarbonsav) alkalmazva kiindulási anyagként, amely költséghatékonyabb lehet, mint a hagyományos eljárás, amely a beszerezhetetlen és drága (R)-prolint alkalmazza kiindulási anyagként.
A találmány megvalósítási módjainak megfelelően egy acil-anilid, például a Casodex® (bicalutamide) vagy származékai enantiomerének aszimmetrikus szintézisére kínál eljárásokat. Az eljárások során egy gyűrűszerkezettel rendelkező vegyületet, amelynek gyűrűszerkezete nyílt állapotban az OH —R2—C—R3 (I)
R1 általános képletű szubsztituenst adja — amely képletben
R1 jelentése legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy halogén-alkilcsoport;
R jelentese legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport; és
R3 jelentése -CH2OR4 általános képletű csoport, amelyben R4 je74.571/RAZ lentése hidrogénatom vagy benzilcsoport, -C(O)CH3 csoport, vagy -C(O)OR5 általános képletű csoport, amelyben R5 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport — egy r7—r6—χΐΗ (II) általános képletű vegyülettel hozunk érintkezésbe — amely képletben
R6 jelentése közvetlen kötés vagy legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport;
R7 jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkenil-, hidroxi-alkil- vagy cikloalkil-csoport; vagy R7 jelentése a hidrogén-, halogénatomok, nitro-, karboxi-, karbamoil- és ciano-csoportok és legfeljebb 4 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkanoil-, alkil-tio-, alkilszulfinil-, alkilszulfonil-, perfluor-alkil-, (perfluor-alkil)-tio-, perfluor-alkilszulfinil-, perfluor-alkilszulfonil-, alkoxi-karbonil- és N-alkil-karbamoil-csoportok és a fenil-, fenil-tio-, fenilszulfinil- és fenilszulfonil-csoportok közül egymástól függetlenül választott egy, kettő vagy három szubsztituenst hordozó fenilcsoport; vagy R7 jelentése naftilcsoport; vagy R7 jelentése 5- vagy 6-tagú telített vagy telítetlen, az oxigén-, nitrogén- és kénatomok közül választott egy, kettő vagy három heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely heterociklusos gyűrű egyedi gyűrű vagy egy benzolgyűrűvel· kondenzált gyűrű is lehet, és amely heterociklusos gyűrű lehet szubsztituálatlan, vagy egy vagy két halogénatomot, ciano- vagy amino- vagy legfeljebb 4 szénatomos alkil-, 74.571/RAZ alkoxi-, alkil-tio-, alkilszulfinil- vagy alkilszulfonil-csoportot vagy oxi- vagy hidroxi-szubsztituenseket hordoz, vagy — ha megfelelően telített — egy vagy két oxo-szubsztituenst hordozhat; és
X1 jelentése oxigén-, kénatom, szulfinil- (-S0-), szulfonil- (-S02-) , imino- (-NH-) vagy alkil-imino-csoport (-NR8-) , ahol R8 jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport — ;
egy
OH O r7—r6—χ2—r2—c—C-OH (III)
R1 általános képletű vegyület — ahol
X jelentőse oxigén-, kénatom, szulfinil- (-S0-), szulfonil- (-SO2-), imino- (-NH-), oxidált imino-alkil-imino-csoport (-NR8-) , ahol R8 jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, vagy oxidált alkil-imino-csoport — előállításához megfelelő körülmények között. Az eljárás során továbbá a (III) általános képletű vegyületet a Casodex® (bicalutamide) tiszta enantiomerének vagy egy Casodex® (bicalutamide) származék tiszta enantiomerének előállításához megfelelő körülmények között reagáltatjuk. Előnyös megvalósítási módokban R1 jelentése metilcsoport, R2 jelentése metiléncsoport, R6 jelentése közvetlen kötés, R7 jelentése 4-fluor-fenil-csoport, X1 jelentése kénatom, a (II) általános képletű vegyület 4-fluor-benzoltiol, és X2 jelentése szulfonilcsoport.
A találmánynak megfelelő más megvalósítási módokban a gyűrűszerkezettel rendelkező vegyület egy
74.571/RAZ r9\_r10
0 (IV) x3r2</ V R1 0 általános képletű vegyület - amely képletben
R9 jelentése hidrogénatom, vagy egyenes, elágazó vagy gyűrűs szénláncú alkilcsoport;
R10 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, arilcsoport, vagy -R^Xa4 általános képletű csoport, ahol R11 jelentése alkilcsoport és X4 jelentése alkilcsoport, halogénatom vagy arilcsoport; és
X jelentese kilépő csoport.
A (IV) általános képletű vegyületet a (II) általános képletű vegyülettel az r9\.r10 (V) r7—r6—χ1— r27 \\ r1 O általános képletű vegyületek előállításához megfelelő körülmények között érinkeztetjük.
Előnyös megvalósítási módokban R1 jelentése metilcsoport és R jelentese metiléncsoport. Különösen előnyös megvalósítási módokban 2-metil-almasavat (citramalic acid) alkalmazunk kiindulási anyagként a (IV) általános képletű vegyület előállítására. A 2-metil-almasav lehet (R) - vagy (S)-enantiomer is; azonban előnyös a 2-metil-almasav (S)-enantiomerét alkalmazni, mivel ez könnyeben beszerezhető lehet, és így a (R)-prolinnal ellentétben viszonylag nem drága kiindulási anyag aril-anilidek, például
74.571/RAZ
Casodex® (bicalutamide) és/vagy származékai, előállítására. Továbbá, a Casodex® (bicalutamide) aktívabb formája [(R)-Casodex® (bicalutamide)] előállítható a találmány eljárásainak megfelelően (S)-2-metil-almasavat alkalmazva.
A találmány más megvalósítási módjaiban a gyűrűszerkezettel rendelkező vegyület egy IVII1> °R1'^><^R2x5 általános képletű vegyület, ahol X5 jelentése kilépő csoport. A (VIII) általános képletű vegyületet a (II) általános képletű vegyülettel egy
(IX) általános képletű vegyület előállításához megfelelő körülmények között hozzuk érintkezésbe.
A találmány más megvalósítási módjaiban a gyűrűszerkezettel rendelkező vegyület egy
(xi) általános képletű vegyület.
A (XI) általános képletű vegyületet a (II) általános képletű vegyülettel egy
74.571/RAZ
OH R7—R6—χ1—h2C_q_R3 (XII)
R1 általános képletű vegyület előállításához megfelelő körülmények között hozzuk érintkezésbe.
Előnyös megvalósítási módokban a (III) általános képletű vegyületet egy
általános képletű vegyülettel — amely képletben
R13 jelentése ciano-, karbamoil-, nitro-csoport, fluor-, klór-, bróm-, jód- vagy hidrogénatom, vagy legfeljebb 4 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkanoil-, alkil-tio-, alkilszulfinil-, alkilszulfonil·-, perfluor-alkil-, (perfluor-alkil)-tio-, perfluor-alkilszulfinil- vagy perfluor-alkilszulfonil-csoport, vagy fenil-tio-, fenilszulfinil- vagy fenilszulfonil-csoport;
R14 jelentése ciano-, karbamoil-, nitro-csoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, vagy legfeljebb 4 szénatomos alkanoil-, alkil-tio-, alkilszulfinil-, alkil-szulfonil-, perfluor-alkil-, (perfluor-alkil)-tio-, perfluor-alkilszulfinil- vagy perfluor-alkilszulfonil-csoport; vagy fenil-tio-, fenilszulfinil- vagy fenilszulfonil-csoport; és
R15 jelentése hidrogén- vagy halogénatom — egy
(XIV)
74.571/RAZ általános képletű vegyület — ahol X2 jelentése oxigén-, kénatom, szulfinil- (-SO-), szulfonil- (-S02~), imino- (-NH-), oxidált imino-alkil-imino-csoport (-NR8-) , ahol R8 jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, vagy oxidált alkil-imino-csoport — előállításához megfelelő körülmények között reagáltatjuk. Előnyös megvalósítási módokban a (XIII) általános képletű vegyület a 4-amino-2-(trifluor-metil)-benzoesavnitril, és a (XIV) általános képletű vegyület Casodex® (bicalutamide).
A találmánynak megfelelő aszimmetrikus szintéziseljárások a Casodex® (bicalutamide) tiszta enantiomereit és/vagy intermediereit adhatják költséghatékonyabb úton, mint a hagyományos eljárások. Például, mint azt a fentiekben megjegyeztük, a hagyományos eljárások során, amelyekben a Casodex® (bicalutamide) aktívabb (R) enantiomerét kívánják előállítani, vagy a racém keverék észterszármazékait állítják elő, és ezután az (R)-enantiomert elválasztják az (S)-enantiomertől, egy olyan Casodex® (bicalutamide) elegyet kapva, amelyben az (R)-enantiomer koncentrációja nagyobb, mint az (S)-enantiomeré, vagy aszimmetrikus szintézissel állítják elő az (R)-enantiomert, a beszerezhetetlen és drága (R)-prolint alkalmazva kiindulási anyagként. Egy racém keverék előállítása és ezt követően elválasztása helyett a Casodex® (bicalutamide) (R)-enantiomerét aszimmetrikus szintézissel előállítva, a találmány megvalósítási módjainak megfelelő eljárások kiküszöbölik a gazdasági veszteséget, amely az (S)-enantiomer eldobásához kapcsolódik. Továbbá, a találmány megvalósítási módjainak megfelelően az (R)-Casodex®-et (bicalutamide) aszimmetrikus szintézissel állítjuk elő a könnyen beszerezhető (S)-274.571/RAZ 13 :.s. ’.· ,*·<
-metil-almasav kiindulási anyagként való alkalmazásával, a nehezen beszerezhető, drága (R)-prolin helyett.
Az ábrák rövid magyarázata:
Az 1. ábra acil-anilidek, például Casodex® (bicalutamide) előállítására szemléltet reakcióvázlatot, amely során a (II) általános képletű vegyületet a találmánynak megfelelő, gyűrűszerkezetekkel rendelkező vegyületekhez kapcsoljuk.
A 2. ábra acil-anilidek, például Casodex® (bicalutamide) előállítására három utat szemléltet, 2-metil-almasavat alkalmazva mint kiindulási anyagot és a (II) általános képletű vegyületet a heterociklusos gyűrűszerkezethez kapcsolva a heterociklus találmány szerinti hidrolízise előtt.
A 3. ábra acil-anilidek, például Casodex® (bicalutamide) előállítására három utat szemléltet, 2-metil-almasavat alkalmazva mint kiindulási anyagot és a heterociklust hidrolizálva azelőtt, hogy a 2-metil-almasav származékot reagáltatjuk a találmány szerinti (II) általános képletű vegyülettel.
A találmányt az alábbiakban leírt előnyös megvalósítási módokra való tekintettel írjuk le. Azonban tisztában kell lennünk azzal, hogy ezek a megvalósítási módok a találmányt szemléltetik, és nem korlátozzák a találmány igénypontokban meghatározott oltalmi körét. Mivel az R1-R15, X1-X5 szubsztituenseket a fentiekben definiáltuk, a továbbiakban nem definiáljuk ezeket, hacsak nem írunk le előnyös szubsztituenseket az előnyös megvalósítási módokra.
A találmány megvalósítási módjai egy acil-anilid enantiomerének aszimmetrikus szintézisére adnak eljárásokat. Különösen előnyös eljárások szintézisutakat adnak a Casodex® (bicalutamide) és származékaik előállítására, amelyek költséghatékonyabbak,
74.571/RAZ mint a hagyományos előállítási eljárások.
Egy első megvalósítási módban, egy acil-anilid enantiomerének aszimmetrikus szintéziseijárásai során egy olyan gyűrűszerkezettel rendelkező vegyületet — amelynek gyűrűszerkezete nyílt állapotban egy
OH —R2—C-R3 (J)
R1 általános képletű szubsztituenst ad - egy r7—r6—χΐΗ (II) általános képletű vegyülettel hozunk érintkezésbe egy
OH O r7—r6—χ2—r2—c—C-OH (III)
R1 általános képletű vegyület előállításához megfelelő körülmények között, és a (III) általános képletű vegyületet egy acil-anilid tiszta enantiomerének előállításához megfelelő körülmények között állítjuk elő. Az acil-anilid tiszta enantiomere előnyösen a Casodex® (bicalutamide) tiszta enantiomere vagy származéka. Előnyösebben az acil-anilid tiszta enantiomere (R)-Casodex® (bicalutamide) vagy egy származéka.
Előnyösen R1 és R2 jelentése legfeljebb 6 szénatomos, rövidebb szénláncú alkilcsoport. Előnyösebben R1 jelentése metilcsoport, és R2 jelentése metiléncsoport. R3 jelentése előnyösen -CH2OH vagy -C(O)OH képletű csoport. Előnyösen R6 jelentése közvetlen kötés (azaz egyszeres vagy többszörös kötés X1 és R7 csoportok között). R7 jelentése előnyösen a hidrogén-, halogénatomok, nitro-, karboxi-, karbamoil- és ciano-csoportok, és legfel
74.571/RAZ jebb 4 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkanoil-, alkil-tio-, alkilszulfinil-, alkilszulfonil-, perfluor-alkil-, (perfluor-alkil)—tio—, perfluor-alkilszulfinil-, perfluor-alkilszulfonil-, alkoxi-karbonil- és N-alkil-karbamoil-csoportok, és a fenil-, fenil-tio-, fenilszulfinil- és fenilszulfonil-csoportok közül egymástól függetlenül választott egy, kettő vagy három szubsztituenst hordozó fenilcsoport. Előnyösebben R7 jelentése a hidrogén- és halogénatomok közül egymástól függetlenül választott egy, kettő vagy három szubsztituenst hordozó fenilcsoport. Legelőnyösebben R7 jelentése 4-fluor-fenil-csoport. Előnyösen X1 jelentése kénatom, szul-finil-, szulfonil- vagy imino-csoport. X1 jelentése előnyösebben kénatom, szulfinil-, vagy szulfonilcsoport és legelőnyösebben kénatom. X2 jelentése előnyösen szulfonil-csoport.
Az 1. ábrára hivatkozva, felnyílt állapotban
OH —R2—C-R3 (I)
R1 általános képletű szubsztituenseket adó gyűrűszerkezetekkel rendelkező előnyös vegyületek megvalósítási módjait írjuk le. Az A vázlatra hivatkozva, a gyűrűszerkezettel rendelkező vegyület egy r9x,r10
0 (IV) x3r2<T\\ r! O általános képletű vegyület. A (IV) általános képletű vegyületet érintkezésbe hozzuk a (II) általános képletű vegyülettel egy
74.571/RAZ r9\.r10 οό r7— r6—χ1 —R2^ ζ
R1 O (V) általános képletű vegyület előállításához megfelelő körülmények között. Mint azt az 1. ábra A vázlata szemlélteti, az (V) általános képletű vegyület követheti a két külön szintézisút egyikét a (III) általános képletű vegyületet adva. Az (V) általános képletű vegyület oxidálható az X1 csoportot X2 csoporttá alakítva a (VI) általános képletű vegyületet adva, amely ezután hidrolizálható a (VI) általános képletű vegyület laktongyűrűjét (heterociklusos gyűrű) felnyitva, a (III) általános képletű vegyületet adva. Másképpen, az (V) általános képletű vegyület hidrolizálható a hidroxisav védőcsoportját eltávolítva és a (VII) általános képletű vegyületet adva, amely ezután oxidálható X1 csőportot X csoporttá alakítva, a (III) általános képletű vegyületet adva. Míg az 1. ábra, A vázlat szintézisútjai egy oxidációs lépést mutatnak, meg kell értenünk, hogy egy oxidációs lépés nem lehet szükséges. Például, egy oxidációs lépés nem lehet szükséges, ha X1 jelentése szulfonilcsoport, ha az oxidációs lépés később következik be az eljárás során (pl. az amidálási lépés után), vagy ha az acil-anilid származék nem teljes mértékben oxidált. A szakember megérti, hogy a lakton különböző eljárások alkalmazásával hidrolizálható, ide értve, de nem csak erre korlátozódva, hogy az (V) általános képletű laktont egy vizes sav vagy egy vizes bázis oldatával érintkeztetjük. Az (V) általános képletű laktont előnyösen sósav alkalmazásával hidrolizáljuk. A
74.571/RAZ szakember ugyancsak megérti, hogy számos eljárás és hatóanyag alkalmazható az (V) általános képletű vegyület oxidálására a (III) általános képletű vegyületté.
Előnyösen R9 és R10 kiválasztásakor figyelembe vesszük a (IV) általános képletű lakton hidrolízisét. R9 jelentése előnyösen hidrogénatom, vagy egyenes, elágazó vagy gyűrűs, rövidebb szénláncú alkilcsoport. Előnyösebben R9 jelentése hidrogénatom. R10 jelentése előnyösen arilcsoport vagy -R1^4 általános képletű csoport, ahol R11 jelentése rövidebb szénláncú alkilcsoport és X4 jelentése rövidebb szénláncú alkilcsoport, halogénatom, vagy arilcsoport. Előnyösebben R10 jelentése benzilcsoport vagy -RnX34 általános képletű csoport, ahol R11 jelentése metilcsoport és X4 jelentése metilcsoport, klór-, brómatom, vagy fenilcsoport. X3 jelentése kilépő csoport, mint azt a szakember megérti. X3 jelentése előnyösen halogénatom, és előnyösebben brómatom.
Egy legelőnyösebb megvalósítási módban a (IV) általános képletű vegyületet 2-metil-almasavból állítjuk elő, mint azt a 2. és 3. ábrák szemléltetik, amelyet az alábbiakban írunk le. A következő szintézisutak alkalmazhatók (R)-2-metil-almasav, (S)—2— -metil-almasav, vagy ezek racém keverékének kiindulási anyagként való alkalmazásakor. A 2-metil-almasav kereskedelmileg beszerezhető a Fluka cégtől, a Sigma-Aldrich Corporation (St. Louis, Missouri) üzletrészétől. A Casodex® (bicalutamide) acil-anilid és származékai szintézisére előnyösen (S)-2-metil-almasavat alkalmazunk kiindulási anyagként. Az (S)-2-metil-almasav alkalmazható kiindulási anyagként a találmány eljárásaiban (R)-Casodex®-et (bicalutamide) adva. Úgy gondoljuk, hogy az (R)-Casodex® 74.571/RAZ (bicalutamide) a legaktívabb Casodex® (bicalutamide) enantiomer a prosztatarák kezelésében, és hasonlóan más androgénkórokban is. Éles ellentétben az (R)-prolin kiindulási anyaggal, amely beszerezhetetlen és drága, az (S)-2-metil-almasav könnyen beszerezhető. így, a találmány szintéziseljárásai, amelyek (S)-2-metil-almasavat alkalmaznak kiindulási anyagként, költséghatékonyabbak lehetnek, mint a hagyományos eljárások, amelyek az (R) — -prolin alkalmazásán alapulnak.
A 2. és 3. ábrákon szemléltetett különböző szintézisutakra a reakciónyilak jelölései utalnak. Az első jelölés (a kezdő kis római szám) a lépésszámra utal, míg a második jelölés(ek) (a nagybetű, az arab szám, és a második kis római szám) az adott útra utal. Az olyan szintézisutak, amelyek olyan lépésekkel rendelkeznek, amelyek egy korábbi lépés összes második jelölésével rendelkeznek, tartalmazzák a lépést. Például, a 2. ábrán a (vi) (A) (1) (i) és (v) (A) (1) (ii) lépések az (iv) (A) (1) lépés öszszes második jelölésével rendelkeznek; ezért az (iv)(A)(1) lépés egy lépés az (A) (1) (i) szintézisútban és az (A) (1) (li) szintézisútban is.
Először a 2. ábrára vonatkozóan, az (i) lépésben egy védőcsoportot adunk a 2-metil-almasavhoz a (XV) általános képletű vegyület előállítására. A védőcsoportot arra alkalmazzuk, hogy védjük a hidroxisavat az (ii) dekarboxilezési lépéstől a (XV) általános képletű dioxolanon képződésekor. A védőcsoport növelheti a 2-metil-almasav molekulatömegét. Ez a nagy 2-metil-almasav származék könnyebben elválasztható a szulfid képződése után, összehasonlítva azokkal a származékokkal, amelyekből a vé
74.571/RAZ dőcsoportot a szulfid képződése előtt távolitjuk el (például 3. ábra, (iii) (B) és (iv) (B) (1) lépések) . A védőcsoportot előnyösen aldolkondenzációs reakció során adjuk hozzá, és előnyösebben bromál és 2-metil-almasav aldolkondenzációs reakciója során kénsav jelenlétében.
Az (ii) lépésben a (XV) általános képletű vegyület dekarboxilezéses halogénezésen megy keresztül a (XVI) általános képletű vegyületet adva. A Hunsdiecker reakcióhoz kapcsolódó nehézfémek elkerülése céljából előnyös a Barton és munkatársai [Tetrahedron Lett., 24, 4979-4982, (1983)] által javasolt dekarboxilezéses brómozási eljárást alkalmazni, amelyet a leírás teljes egészében referenciaként tekint. A brómozási eljárás egy példáját adja a 2. példa, az alábbiakban leírva. Míg a 2. és 3. ábra egy (ii) lépést mutat, amely egy dekarboxilezéses halogénezési lépés, a szakember megérti, hogy különböző dekarboxilezési lépések alkalmazhatók, úgy mint más dekarboxilezési lépések, amelyek a karbonsav-csoportot egy halogénatomtól eltérő kilépő csoporttal helyettesítik.
Az (iii) (A) lépésben a (II) általános képletű vegyületet hozzáadjuk a (XVI) általános képletű vegyülethez a (XVII) általános képletű vegyület előállítására. A (II) általános képletű vegyületet előnyösen egy szubsztitúciós reakcióban adjuk hozzá, mint azt a szakember megérti. A szubsztitúciós reakció egy példáját adja a 3. példa, amelyet az alábbiakban írunk le.
Az (A) (2) szintézisútra utalva, a (XVII) általános képletű vegyületet az (iv) (A) (2) lépésben oxidáljuk a (XXII) általános képletű vegyületet előállítva. A védőcsoportot ezután eltávolít
74.571/RAZ juk a (XXII) általános képletű vegyületből a (v) (A) (2) lépésben, előnyösen hidrolízissel, a (XXI) általános képletű vegyületet kapva. A (vi) (A) (2) lépésben a (XIII) általános képletű vegyületet ezután hozzáadjuk a (XXI) általános képletű vegyülethez a (XX) általános képletű acil-anilidet kapva. Az amidálás végrehajtható különböző eljárásokkal, amelyet a szakember megért. Az amidálást előnyösen in situ savklorid-képződés kíséri. Tionil-klorid alkalmazása előnyös ebben az eljárásban.
Az (A)(1)(i) és (A)(1)(ii) szintézisutak hasonló eljárásokat alkalmaznak, mint az (A) (2) szintézisútra leírt eljárások, és amelyeket a továbbiakban nem írunk le. A 3. ábrára utalva, a (B) (1) (i) és (B) (2) szintézisutak hasonló eljárásokat alkalmaznak, mint az (A) (2) szintézisútra leírt eljárások, és amelyeket a továbbiakban nem írunk le. A (B) (1) (ii) szintézisút hasonló eljárásokat alkalmaz, mint amelyeket a 2. és 3. ábra más szintézisútjaiban alkalmazunk. A (B) (1) (ii) szintézisutat részletesen az 1-5. példák írják le az alábbiakban. így a 2-metil-almasav alkalmazható kiindulási anyagként egy
R\.r10
QO (IV)
X3R2<rA
R1 0 általános képletű vegyület előállítására, amely rendelkezik egy gyűrűszerkezettel, amely nyílt állapotban egy
OH —R2—C—R3 (I)
R1
74.571/RAZ általános képletű szubsztituenst ad.
Az 1. ábrára utalva, a B vázlat a találmány megvalósítási módjainak megfelelően más eljárásokat szemléltet, ahol a vegyület, amelynek nyílt gyűrűszerkezete az (I) általános képletű szubsztituenst adja, egy
CL.
Π (VXID általános képletű vegyület.
A (VIII) általános képletű vegyület például előállítható azoknak a szintéziseljárásoknak megfelelően, amelyek például Miller és munkatársai USP 6,019,957 számú szabadalmi leírásában és Howard Tucker és munkatársai „Resolution of the Nonsteroidal Antiandrogen 4'-Cyano-3-[ (4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methyl-3'- (trifluoromethyl)-propioanilide and the Determination of the Absolute Configuration of the Active Enantiomer [J. Med.
Chern., 31, 885-887 (1988)] közleményében vannak leírva, amelyeket a leírás teljes egészében referenciaként tekint. Mint azt a fentiekben megjegyeztük, X5 jelentése kilépő csoport. X5 jelentése előnyösen halogénatom és előnyösebben brómatom.
A (VIII) általános képletű vegyületet egy (II) általános képletű vegyülettel hozunk érintkezésbe egy
°R1x><^R2-X1—R6—r7 (IX) általános képletű vegyület előállításához megfelelő körülmények
74.571/RAZ között. A (II) általános képletű vegyületet a (VIII) általános képletű vegyülethez előnyösen szubsztitúciós reakcióban adjuk hozzá, mint azt a szakmeber megérti. Például, a 3. példában az alábbiakban leírtak egyikéhez hasonló szubsztitúciós reakció alkalmazható .
Mint az 1. ábra B vázlata szemlélteti, a (IX) általános képletű vegyület követheti a két külön szintézisút egyikét, a (III) általános képletű vegyületet adva. A (IX) általános képletű vegyület hidrolizálható a hidroxisav védőcsoportját eltávolitva és a (VII) általános képletű vegyületet adva, amely ezután oxidálható az X1 csoportot X2 csoporttá alakítva, a (III) általános képletű vegyületet adva. Másképpen, a (IX) általános képletű vegyület oxidálható az X1 csoportot X2 csoporttá alakítva, a (X) általános képletű vegyületet adva, amely ezután hidrolizálható a (X) általános képletű vegyület 6-tagú heterociklusos gyűrűjét felnyitva, a (III) általános képletű vegyületet adva. Míg az 1. ábra, B vázlat szintézisútjai egy oxidációs lépést mutatnak, meg kell értenünk, hogy egy oxidációs lépés nem lehet szükséges és/vagy megkívánt. Például, egy oxidációs lépés nem lehet szükséges és/vagy megkívánt, ha X1 jelentése szulfonilcsoport, ha az oxidációs lépés később megy végbe az eljárás során (pl. az amidálási lépés után), vagy ha az acil-anilid származék nincs teljes mértékben oxidálva. Mint azt a szakember megérti, a 6tagú heterociklusos gyűrű különböző módokon hidrolizálható, ide értve, de nem korlátozva, hogy a (IX) általános képletű vegyület heterociklusos gyűrűjét egy vizes sav vagy egy vizes bázis oldatával érintkeztetjük. Előnyösen a (IX) általános képletű vegyü74.571/RAZ letet sósav alkalmazásával hidrolizáljuk. A szakember ugyancsak megérti, hogy számos eljárás és hatóanyag alkalmazható a (IX) általános képletű vegyület oxidálására a (III) általános képletű vegyületet kapva.
Az 1. ábra C vázlatára utalva, a találmánynak megfelelő eljárások megvalósítási módjait írjuk le, ahol a vegyület, amelynek nyílt gyűrűszerkezete egy (I) általános képletű szubsztituenst ad, egy
általános képletű vegyület. A (IX) általános képletű vegyületek előállíthatok például alkének, így alkenolok királis epoxidálásával, mint azt a szakember megérti. A (XI) általános képletű vegyület előnyösen 2-metil-l,2-epoxi-propanol (R1 jelentése metilcsoport, és R3 jelentése hidroxi-metilén-csoport), amely kereskedelmileg kapható az Acros Organics USA (Fair Lawn, New Jersey) cégtől. A (XI) általános képletű vegyületet egy (II) általános képletű vegyülettel érintkeztéljük egy
OH R7—r6-X1—h2C-C-r3 (XII)
R1 általános képletű vegyület előállításához megfelelő körülmények között. A (II) általános képletű vegyületet a (XI) általános képletű vegyülethez előnyösen szubsztitúciós reakcióban adjuk hozzá, mint azt a szakember megérti. Például, a 3. példában az alábbiakban leírtak egyikéhez hasonló szubsztitúciós reakció al
74.571/RAZ kalmazható. A (XII) általános képletű vegyületet ezután oxidáljuk, mint azt a szakember megérti, X1 csoportot X2 csoporttá alakítva és, ha szükséges, az R3 csoportot karbonsav-csoporttá alakítva a (III) általános képletű vegyületet kapva. Míg az 1. ábra, C vázlat szintézisútjai egy oxidációs lépést mutatnak, meg kell értenünk, hogy egy oxidációs lépés nem lehet szükséges és/vagy megkívánt. Például, egy oxidációs lépés nem lehet szükséges és/vagy megkívánt, ha X1 jelentése szulfonilcsoport és/vagy R csoport jelentése -C(O)OH csoport.
Mint azt az 1. ábra szemlélteti, a (III) általános képletű vegyület az acil-aniliddé alakítható a (III) általános képletű vegyületet egy
R14 r134> NH2 (xiii) r15 általános képletű vegyülettel reagáltatva egy r14 R7—r6—χ2—r2—c—C-ΗΝ-Ύ R13 (XIV)
R1
R15 általános képletű vegyület előállításához megfelelő körülmények között. Az amidálás végrehajtható különböző eljárásokkal, mint azt a szakember megérti. Az amidálást előnyösen in situ savklorid képződése kíséri, tionol-kloridot alkalmazva a fentiekben leírtak szerint.
R13 jelentése előnyösen cianocsoport, fluor-, klór-, bróm-,
74.571/RAZ jód- vagy hidrogénatom. Előnyösebben, R13 jelentése cianocsoport, fluor-, klór-, bróm-, jódatom, és legelőnyösebben R13 jelentése cianocsoport. R14 jelentése előnyösen legfeljebb 4 szénatomos perfluor-alkil-, (perfluor-alkil)-tio-, perfluor-alkilszulfinilvagy perfluor-alkilszulfonil-csoport. Előnyösebben R14 jelentése perfluor-alkil-, és legelőnyösebben R14 jelentése perfluor-metilcsoport. Legelőnyösebben R15 jelentése hidrogénatom. X2 jelentése előnyösen szulfonilcsoport.
Mint azt a fentiekben leírtuk, a Casodex® (bicalutamide) tiszta enantiomerei és/vagy származékai előállíthatok a találmány megvalósítási módjainak megfelelő aszimmetrikus szintéziseljárásokkal. Ezek az enantiomerek különböző betegségek kezelésére alkalmazhatók. Például, előnyös a találmány eljárásaival előállított Casodex® (bicalutamide) (R)-enantiomerének alkalmazása androgénfüggő kórok, például prosztatarák kezelésében. A találmány eljárásaival előállított Casodex® (bicalutamide) és/vagy származékai alkalmazhatók különböző kezelési eljárásokban és gyógyszerkészítményekben, például azokban a kezelési eljárásokban és gyógyszerkészítményekben, amelyeket Gray az USP 5,985,868 számú szabadalmi iratban közöl, amelynek ismertetését a leírás teljes egészében a kitanítás részének tekint.
A találmányt az alábbiakban a következő példákra való hivatkozással írjuk le. Meg kell értenünk, hogy ezek a példák csak a találmány szemléltetését szolgálják, és nem korlátozzák a találmánynak az igénypontokban megfogalmazott oltalmi körét.
74.571/RAZ
1. példa:
[4-Metil-5-oxo-2-(tribróm-metil)-1,3-dioxolán-4-il]-ecetsav előállítása
89,1 romol bromált és 74,2 mmol (S)-2-metil-almasavat 0°C hőmérsékletre hűtünk egy 125 ml-es lombikban inert atmoszférában. Kevertetés közben 25 ml kénsavat adagolunk hozzá cseppenként. 2 óra után sárga oldatot kapunk fehér csapadékkal. A jégfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet éjszakán át kevertetjük szobahőmérsékleten. A sötét oldatot jéggel hígítjuk, és négyszer extraháljuk etil-acetáttal. A szerves fázist visszaextraháljuk vízzel, és ezután magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után a szűrletet olajjá pároljuk. A terméket mint fehér szilárd anyagot kapjuk toluol/hexán elegyből való kristályosítás után. Termelés: 60%; olvadáspont: 151°C (szublimál). MS (FAB+) 433 (M+Na) .
NMR (CDC13) : δ 5,77 (s, 1H) , 3,06 (d, J=l,79, 2H), 1,74 (s, 3H) . 13C NMR: δ 174,05, 105,55, 79,63, 43,68, 42,73, 25,38; IR: 3158, 2939, 1825, 1792, 1732.
UV: Xmax 208, λι/2 max 237.
Elemanalízis C7H7Br3O5-re: számított: C, 20,46; H 1,72; mért: C, 20,89; H 1,74.
2. példa:
5-(Bróm-metil)-5-metil-2-(tribróm-metil)-1,3-dioxolán-4-on előállítása
Az 1. példában előállított dioxolanont és 2-merkapto-piridin N-oxidot bróm-triklór-metánban szuszpendálunk. A reakcióelegyet
74.571/RAZ visszafolyató hűtő alatt melegítjük, és diciklohexil-karbodiimid (DCC) bróm-triklór-metánnal készült oldatát adjuk hozzá lassan, 30 perc alatt. Ά reakcióelegyet további egy órán keresztül kevertetjük. A terméket kromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen (metilén-diklorid/hexán 1:2), és fehér tűs kristályokat kapunk az azonos oldószerből. Termelés: 65%; olvadáspont: 110-113°C. MS (FAB+) nincs forrásion.
XH NMR δ 5,93 (s, 1H), 3,65 (d, J=l,4, 1H), 1,79 (s, 3H).
13C NMR δ 170,58, 105, 39, 83,00, 43,51, 35, 97, 23, 38.
IR: 2926, 1825, 1176. UV: λ^χ 210, λ1/2 max 242.
Elemanalízis CgHgBr^-ra: számított: C% 16,17; H% 1,36; mért: C% 16,38; H% 1,29.
3. példa:
3-(4-Fluor-fenilszulfanil)-2-hidroxi-2-metil-propionsav előállítása
A 2. példában előállított védett hidroxisavat izopropil-alkohol és 1 M NaOH.oldat 1:1 arányú elegyében feloldjuk. 3 óra után a reakcióelegy oldat, és kiindulási anyag nem mutatható ki vékonyréteg-kromatográfiásan. Ezután 4-fluor-benzoltiolt adunk hozzá, és a reakcióelegyet éjszakán át kevertetjük. A reakcióelegy pH-ját ezután 8-ra állítjuk sósavval, és kétszer extraháljuk metilén-dikloriddal. A vizes fázis pH-ját ezután 1-re állítjuk, és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist olajjá pároljuk, amely állás közben kristályosodik. A hidroxisavat vagy a következő reakcióban alkalmazzuk további tisztítás nélkül, vagy átkristályosítjuk kloroform/petroléter elegyből.
74.571/RAZ
Termelés: 80%; olvadáspont: 73-75°C.
MS (FAB+) 230.
ΧΗ NMR: δ 7,43 (dd, J=9,0, J=5,l, 2H) , 6,96 (dd, J=9,0, J=9,0, 2H) , 3,40 (dd, J=13,8, J=0,9, 1H), 3,15 (dd, J=13,8, J=0,9, 1H), 1,53 (s, 3H).
13C NMR: δ 180,06, 162,37 (d, J=327,8), 133, 93 (d, J=10,6),
130,30, 116,31 (J=29,2), 74,95, 46,22, 25,83.
19F NMR: 6-114,21.
IR: 3065, 1719.
UV: Xmax 251.
4. példa:
N-[4-Ciano-3-(trifluor-metil)-fenil]-3-(4-fluor-fenilszulfanil)-2-hidroxi-2-metil-propionamid előállítása
8,5 mmol 3. példában előállított hidroxisavat és 11 mmol 4-amino-2-(trifluor-metil)-benzoesavnitrilt oldunk fel 15 ml vízmentes dimetil-acetamidban inert atmoszférában. Miután az oldatot — 10°C hőmérsékletre hűtjük, 10 mmol tionil-kloridot adagolunk hozzá lassan. A reakcióelegyet 15 percen keresztül kevertetjük — 10°C hőmérsékleten, és ezután a jégfürdőt eltávolítjuk. Miután éjszakán át kevertetjük szobahőmérsékleten, a reakcióelegyet metilén-dikloriddal hígítjuk, és egyszer extraháljuk telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, és bepároljuk. A terméket kromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen (6% etil-acetát metilén-dikloridban). Termelés: 45%.
MS (FAB+) 399 (M+l) .
ΧΗ NMR: δ 8,98 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,39 (m, 2H),
74.571/RAZ
6,88 (m, 2H), 3,75 (d, J=14,l, 1H) , 3,10 (d, J=14,l, 1H) , 1,53 (s, 3H).
13C NMR: δ 173,10, 160,87, 141,38, 135,90, 133,97, 128,64,
121,84, 117,34, 116,57, 115,68, 104,83, 75,60, 46,07, 26,61.
19F NMR: δ -62,74, -113,22.
IR: 3357, 3095, 2981, 2232, 1685.
5. példa:
N-[4-Ciano-3-(trifluor-metil)-fenil]-3-(4-fluor-fenilszulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propionamid előállítása
3,19 mmol 4. példában előállított szulfid 43 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 9,57 mmol meta-klór-perbenzoesavat adunk. Miután éjszakán át kevertetjük szobahőmérsékleten, a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, és kétszer extraháljuk nátrium-szulfit- és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, és bepároljuk. Szilikagélen való kromatográfiás tisztítás után a terméket fehér kristályként kapjuk benzol/petroléter elegyből. Termelés: 94%; olvadáspont: 178 °C.
MS (FAB+) 431 (M+l) .
NMR: 59,16 (s, 1H) , 8,00 (d, J=l,5, 1H) , 7,88-7,93 (m, 2H) , 7,79-7,80 (m, 2H) , 7,14-7,20 (m, 2H) , 5,02 (s, 1H) , 4,00 (d, J=14,5, 1H), 3,51 (d, J=14,5, 1H), 1,61 (s, 3H).
13C NMR: δ 171,40, 166,03 (JFC=256,7), 141,01, 135, 65, 135,01, 133, 88 (Jfc=32,4), 130,78 (JFC=9,7), 121,92 (JFC=272,0), 121,79, 117,23, 116,75 (JFC=22,7), 115,26, 104,82, 74,44, 61,83, 27,80. 19F NMR: δ -62,71, -101,63.
TR: 3449, 3333, 3104, 2984, 2933, 2231, 1697, 1587, 1517.
74.571/RAZ
UV: λ™ 214, 271.
Elemanalízis Ci8Hi4F4N2O4S-re:
számított (%): C, 50,23; H 3,28; N, 6,51;
mért (%): C, 50,01; H 3,26; N, 6,23.
6. példa:
A Casodex® (bicalutamide) racém keverékeiből a találmány szerinti eljárásokkal előállított Casodex® (bicalutamide) tiszta enantiomerek biológiai adatainak összehasonlítása
A dihidro-tesztoszteron adatok az EC50 értékek. A többi adatok az IC50 értékek, mivel a vizsgálat a vegyület azon mennyiségét méri, amely redukálja a tesztoszteron 50%-át.
| Vegyület | 1. kísérlet | 2. kísérlet |
| DHT (Standard) | 0,18 nM | 0,18 nM |
| OH Fiút. (Standard) | 19 nM | 41 nM |
| Racém keverék | 900 nM | 1000 nM |
| (R) | 37 4 nM | 359 nM |
| (S) | 7700 nM | 11000 nM |
Az ábrákon és a leírásban a találmány jellemző, előnyös megvalósítási módjait ismertetjük, és bár speciális kifejezéseket alkalmazunk, ezeket csak általános és leíró jelleggel alkalmazzuk, és semmiképp sem a találmány oltalmi körének korlátozását jelentik, amelyet igénypontokban fogalmazunk meg.
74.571/RAZ
Claims (55)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás egy acil-anilid enantiomerének vagy származékának aszimmetrikus szintézisére, azzal jellemezve, hogy az eljárás során:(a) egy olyan gyűrűszerkezettel rendelkező vegyületet, amelynek gyűrűszerkezete nyílt állapotban egyOH —R2—C— R3 (I)R1 általános képletű szubsztituenst ad — amely képletbenR1 jelentése legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy halogén-alkilcsoport;R2 jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport; ésR3 jelentése -CH2OR4 általános képletű csoport, amelyben R4 jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport, -C(O)CH3 csoport, vagy -C(O)OR5 általános képletű csoport, amelyben R5 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport — egy r7—r6—χΐΗ (II) általános képletű vegyülettel — amely képletbenR jelentese közvetlen kötés vagy legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport;R7 jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkenil-, hidroxi-alkil- vagy cikloalkil-csoport; vagy R7 jelentése a hidrogén-, halogénatomok, nitro-, karboxi-, karbamoil- és ciano-csoportok, és legfeljebb 4 szénatomos alkil-, alkoxi-,74.571/RAZ alkanoil-, alkil-tio-, alkilszulfinil-, alkilszulfonil-, perfluor-alkil-, (perfluor-alkil)-tio-, perfluor-alkilszulfinil-, perfluor-alkilszulfonil-, alkoxi-karbonil- és N-alkil-karbamoil-csoportok és a fenil-, fenil-tio-, fenilszulfinil- és fenilszulfonil-csoportok közül egymástól függetlenül választott egy, kettő vagy három szubsztituenst hordozó fenilcsoport; vagy R7 jelentése naftilcsoport; vagy R7 jelentése 5- vagy 6-tagú telített vagy telítetlen, az oxigén-, nitrogén- és kénatomok közül választott egy, kettő vagy három heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely heterociklusos gyűrű egyedi gyűrű vagy egy benzolgyűrűvel kondenzált gyűrű is lehet, és amely heterociklusos gyűrű lehet szubsztituálatlan, vagy egy vagy két halogénatomot, ciano- vagy amino-, vagy legfeljebb 4 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkilszulfinil- vagy alkilszulfonil-csoportot, vagy oxi- vagy hidroxi-szubsztituenseket hordoz, vagy — ha megfelelően telített — egy vagy két oxo-szubsztituenst hordozhat; ésX1 jelentése oxigén-, kénatom, szulfinil- (-S0-), szulfonil(-SO2-) , imino- (-NH-) vagy alkil-imino-csoport (-NR8-) , ahol R8 jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport — hozunk érintkezésbe aOH O R7—R6—X2—r2—c—C-OH (III) R1 általános képletű vegyületek — ahol X2 jelentése oxigén-, kénatom, szulfinil- (-SO-), szulfonil- (-S02-) , imino- (-NH-), oxi74.571/RAZ dált imino-alkil-imino-csoport (-NR8-) , ahol R8 jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, vagy oxidált alkil-imino-csoport — előállításához megfelelő körülmények között; és (b) a (III) általános képletű vegyületet egy acil-anilid tiszta enantiomerének vagy egy származékának előállításához megfelelő körülmények között reagáltatjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyűrűszerkezettel rendelkező vegyület egy r9x.r10 ov/° (IV)X3R27A r1 O általános képletű vegyület — amely képletbenR9 jelentése hidrogénatom, vagy egyenes, elágazó vagy gyűrűs szénláncú alkilcsoport;R10 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, arilcsoport, vagy -R1TX34 általános képletű csoport, ahol R11 jelentése alkilcsoport és X4 jelentése alkilcsoport, halogénatom vagy arilcsoport; ésX3 jelentése kilépő csoport; és ahol az (a) lépés során a (IV) általános képletű vegyületet a (II) általános képletű vegyülettel az r9\/R1099 (V) r7-r6-X1-r2^R1 O általános képletű vegyületek előállításához megfelelő körülmé74.571/RAZ nyék között érintkeztetjük.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan vegyületet reagáltatunk, amelyben R1 jelentése metilcsoport és R2 jelentése metiléncsoport.
- 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 2-metil-almasav kiindulási anyagot a (IV) általános képletű vegyületek előállításához megfelelő körülmények között reagáltatj uk.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 2-metil-almasav (S)-2-metil-almasav és az acil-anilid tiszta enantiomere az (R)-Casodex® (bicalutamide) vagy egy származéka.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyűrűszerkezettel· rendelkező vegyület egyΊ1 ? (Vili)RK ^r2x5 általános képletű vegyület, ahol X5 jelentése kilépő csoport; és ahol az (a) lépés során a (VIII) általános képletű vegyületet a (II) általános képletű vegyülettel aáltalános képletű vegyületek előállításához megfelelő körülmények között érintkeztetjük.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyűrűszerkezetttel rendelkező vegyület egy74.571/RAZ általános képletű vegyület; és ahol az (a) lépés során a (XI) általános képletű vegyületet a (II) általános képletű vegyülettel aOHR7—R6-X1—H2C-C—R3 (XII)R1 általános képletű vegyületek előállításához megfelelő körülmények között érintkeztetjük.
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy X1 jelentése kénatom, R6 jelentése közvetlen kötés, és R7 jelentése 4-fluor-fenil-csoport, és a (II) általános képletű vegyület 4-fluor-benzoltiol.
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (b) lépés során a (III) általános képletű vegyületet egyR14 r13NH2 (XIII) r15 általános képletű vegyülettel — amely képletbenR13 jelentése ciano-, karbamoil-, nitro-csoport, fluor-, klór-, bróm-, jód- vagy hidrogénatom, vagy legfeljebb 4 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkanoil-, alkil-tio-, alkilszulfinil-, alkilszulfonil-, perfluor-alkil-, (perfluor-alkil)-tio-, perfluor-alkilszulfinil- vagy perfluor-alkilszulfonil-cso74.571/RAZ port, vagy fenil-tio-, fenilszulfinil- vagy fenilszulfonil-csoport;R14 jelentése ciano-, karbamoil-, nitro-csoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom vagy legfeljebb 4 szénatomos alkanoil-, alkil-tio-, alkilszulfinil-, alkilszulfonil-, perfluor-alkil-, (perfluor-alkil)-tio-, perfluor-alkilszulfinilvagy perfluor-alkilszulfonil-csoport vagy fenil-tio-, fenilszulfinil- vagy fenilszulfonil-csoport; ésR15 jelentése hidrogén- vagy halogénatom — reagáltatjuk a r14 OH O —/ r7—r6—χ2— r2—c—C— HN—/ \—R13 (XIV)R1 '-r15 általános képletű vegyületek — amely képletben 9X jelentese oxigén-, kenatom, szulfinil- (-SO-), szulfonil- (-SO2-), imino- (-NH-), oxidált imino-alkil-imino-csoport (-NR8-) , ahol R8 jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, vagy oxidált alkil-imino-csoport — előállításához megfelelő körülmények között.
- 10. Eljárás egy acil-anilid tiszta enantiomerének vagy egy származékának aszimmetrikus szintézisére, azzal jellemezve, hogy az eljárás során a 2-metil-almasavat a(XX)74.571/RAZ általános képletű vegyületek - amely képletbenR6 jelentése közvetlen kötés vagy legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport;R7 jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkenil-, hidroxi-alkil- vagy cikloalkil-csoport; vagy R7 jelentése a hidrogén-, halogénatomok, nitro-, karboxi-, karbamoil- és ciano-csoportok, és legfeljebb 4 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkanoil-, alkil-tio-, alkilszulfinil-, alkilszulfonil-, perfluor-alkil-, (perfluor-alkil)-tio-, perfluor-alkilszulfinil-, perfluor-alkilszulfonil-, alkoxi-karbonil- ésN-alkil-karbamoil-csoportok, és a fenil-, fenil-tio-, fenilszulfinil- és fenilszulfonil-csoportok közül egymástól függetlenül választott egy, kettő vagy három szubsztituenst hordozó fenilcsoport; vagyR7 jelentése naftilcsoport; vagyR7 jelentése 5- vagy 6-tagú telített vagy telítetlen, az oxigén-, nitrogén- és kénatomok közül választott egy, kettő vagy három heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely heterociklusos gyűrű egyedi gyűrű vagy egy benzolgyűrűvel kondenzált gyűrű is lehet, és amely heterociklusos gyűrű lehet szubsztituálatlan, vagy egy vagy két halogénatomot, ciano- vagy amino-, vagy legfeljebb 4 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkilszulfinil- vagy alkilszulfonilcsoportot, vagy oxi- vagy hidroxi-szubsztituenseket hordoz, vagy, ha megfelelően telített, egy vagy két oxo-szubsztituenst hordozhat;X2 jelentése oxigén-, kénatom, szulfinil- (-SO-), szulfonil- (-SO2-),74.571/RAZimino- (-NH-), oxidált imino-alkil-imino-csoport (-NR8-) , ahol R8 jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, vagy oxidált alkil-imino-csoport;R13 jelentése ciano-, karbamoil-, nitro-csoport, fluor-, klór-, bróm-, jód- vagy hidrogénatom, vagy legfeljebb 4 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkanoil-, alkil-tio-, alkilszulfinil-, alkilszulfonil-, perfluor-alkil-, (perfluor-alkil)-tio-, perfluor-alkilszulfinil- vagy perfluor-alkilszulfonil-csoport, vagy fenil-tio-, fenilszulfinil- vagy fenilszulfonilcsoport;R14 jelentése ciano-, karbamoil-, nitro-csoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, vagy legfeljebb 4 szénatomos alkanoil-, alkil-tio-, alkilszulfinil-, alkilszulfonil-, perfluor-alkil-, (perfluor-alkil)-tio-, perfluor-alkilszulfinilvagy perfluor-alkilszulfonil-csoport; vagy fenil-tio-, fenilszulfinil- vagy fenilszulfonil-csoport; ésR15 jelentése hidrogén- vagy halogénatom — előállításához megfelelő körülmények között reagáltatjuk.
- 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 2-metil-almasavat a (XX) általános képletű vegyületek előállításához megfelelő körülmények között való reagáltatása során egy kondenzációs reakcióban reagálhatjuk a 2-metil-almasavat egy olyan vegyülettel, amely képes a kondenzációs reakcióban a(xv)74.571/RAZ általános képletű vegyületek — amely képletbenR9 jelentése hidrogénatom, vagy egyenes, elágazó vagy gyűrűs szénláncú alkilcsoport; ésR10 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, arilcsoport vagy -R11X4 3 jelentése általános képletű csoport, ahol R11 jelentése alkilcsoport és X4 jelentése alkilcsoport, halogénatom vagy arilcsoport — képződéséhez megfelelő körülmények között reagálni.
- 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kondenzációs reakciólépés során a 2-metil-almasavat bromállal hozzuk érintkezésbe kénsav jelenlétében.
- 13. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárás során továbbá:a (XV) általános képletű vegyületet dekarboxilezzük aR9 R10 o'? (xvi)H3C O általános képletű vegyületek — amely képletbenX3 jelentése kilépő csoport — előállításához megfelelő körülmények között.
- 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dekarboxilezési lépés során dekarboxilezve brómozzuk a (XV) általános képletű vegyületet 2-merkapto-piridin N-oxiddal, diciklohexil-karbodiimiddel, és bróm-triklór-metánnal.
- 15. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárás során továbbá:74.571/RAZ a (XVI) általános képletű vegyületet hidrolizáljuk aHO CH3X3\JX.OH o(XXIII) általános képletű vegyületek előállításához megfelelő körülmények között.
- 16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrolizálási lépés során a (XVI) általános képletű vegyületet sósavval érintkeztetjük.
- 17. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárás során továbbá:a (XXIII) általános képletű vegyületet egy r7—r6—x1h (II) általános képletű vegyülettel — amely képletbenX1 jelentése oxigén-, kénatom, szulfinil- (-SO-), szulfonil- (-SO2-), imino- (-NH-) vagy alkil-imino-csoport (-NR8-) , ahol R8 jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport — reagálhatjuk aHO CH3R7-r6-X1^X^OH (χνι χ ς j o általános képletű vegyületek előállításához megfelelő körülmények között.
- 18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyület 4-fluor-benzoltiol.
- 19. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárás során továbbá:74.571/RAZ a (XVIII) általános képletű vegyületet egy r15(XIII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk a r15 HO CH3 /ΓΊΧ.r7—r6—X1^JX/HN—C 2—r13 (XIX) 0 R14 általános képletű vegyületek előállításához megfelelő körülmények között.
- 20. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (XVIII) általános képletű vegyület (XIII) általános képletű vegyülettel való reagáltatási lépése során:a (XVIII) általános képletű vegyületet tionil-kloriddal érintkeztetjük egy savkloridot képezve; és a savkloridot 4-amino—2-(trifluor-metil)-benzoesavnitrillel hozzuk érintkezésbe.
- 21. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy X1 egy oxidálódni képes csoport, és az eljárás során továbbá:a (XIX) általános képletű vegyületet a (XX) általános képletű vegyületek előállításához megfelelő körülmények között oxidáljuk.
- 22. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oxidációs lépés során a (XIX) általános képletű vegyületet meta-klór-perbenzoesavval hozzuk érintkezésbe.74.571/RAZ
- 23. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 2-metil-almasav (S)-2-metil-almasav és az acil-anilid tiszta enantiomere (R)-Casodex® (bicalutamide).
- 24. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 2-metil-almasav (R)-2-metil-almasav és az acil-anilid tiszta enantiomere (S)-Casodex® (bicalutamide).
- 25. Eljárás prosztatarák kezelésére, azzal jellemezve, hogy az eljárás során egy 10. igénypont szerint előállított tiszta enantiomer terápiásán hatásos mennyiségét adjuk be.
- 26. A 25. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az acil-anilid tiszta enantiomere (R)-Casodex® (bicalutamide).
- 27. Eljárás optikailag aktívOH O r7—r6—χ2—r2—c—C- OH (III)R1 általános képletű vegyületek — amely képletbenR1 jelentése legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy halogénezett alki1-csoport;R jelentese legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport;R6 jelentése közvetlen kötés vagy legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport;R7 jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkenil·-, hidroxi-alkil- vagy cikloalkil-csoport; vagyR jelentése a hidrogén-, halogénatomok, nitro-, karboxi-, karbamoil- és ciano-csoportok és legfeljebb 4 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkanoil-, alkil-tio-, alkilszulfinil-, alkilszulfonil-, perfluor-alkil-, (perfluor-alkil)-tio-,74.571/RAZ perfluor-alkilszulfinil-, perfluor-alkilszulfonil-, alkoxi-karbonil- és N-alkil-karbamoil-csoportok, és a fenil-, fenil-tio-, fenilszulfinil- és fenilszulfonil-csoportok közül egymástól függetlenül választott egy, kettő vagy három szubsztituenst hordozó fenilcsoport; vagyR7 jelentése naftilcsoport; vagyR7 jelentése 5- vagy 6-tagú telített vagy telítetlen, az oxigén-, nitrogén- és kénatomok közül választott egy, kettő vagy három heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely heterociklusos gyűrű egyedi gyűrű vagy egy benzolgyűrűvel kondenzált gyűrű is lehet, és amely heterociklusos gyűrű lehet szubsztituálatlan, vagy egy vagy két halogénatomot, ciano- vagy amino-, vagy legfeljebb 4 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkilszulfinil- vagy alkilszulfonilcsoportot, vagy oxi- vagy hidroxi-szubsztituenseket hordoz, vagy, ha megfelelően telített, egy vagy két oxo-szubsztituenst hordozhat; ésX jelentese oxigén-, kénatom, szulfinil- (-S0-), szulfonil- (-S02-), imino- (-NH-), oxidált imino-alkil-imino-csoport (-NR8-) , ahol R8 jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, vagy oxidált alkil-imino-csoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy(IV) általános képletű vegyületet — amely képletben74.571/RAZR9 jelentése hidrogénatom, vagy egyenes, elágazó vagy gyűrűs szénláncú alkilcsoport; ésR10 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, árucsoport vagy -R1:lX43 általános képletű csoport, ahol R11 jelentése alkilcsoport és X4 jelentése alkilcsoport, halogénatom vagy arilcsoport; ésX jelentese kilépő csoport — egy r7—r6—x1h (II) általános képletű vegyülettel — amely képletbenX1 jelentése oxigén-, kénatom, szulfinil- (-S0-), szulfonil- (-S02-), imino- (-NH-) vagy alkil-imino-csoport (-NR8-) , ahol R8 jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport — reagáltatunk a r9\,r10 °ξ /° (V) r7—r6—χ1 —r2/ KR1 Ο általános képletű vegyületek előállításához megfelelő körülmények között; és (b) az (V) általános képletű vegyületet a (III) általános képletű vegyületek előállításához megfelelő körülmények között reagáltatjuk.
- 28. A 27. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyület 4-fluor-benzoltiol.
- 29. A 27. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (b) lépés során a (IV) általános képletű vegyületet egy74.571/RAZ hidrolizáló hatóanyaggal érintkeztetve nyitjuk fel a (IV) általános képletű vegyület heterociklusos gyűrűjét.
- 30. A 27. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy X1 jelentése kénatom vagy szulfinil-csoport és X2 jelentése szulfonil-csoport.
- 31. A 30. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (b) lépés során az alábbi lépéseket hajtjuk végre:az (V) általános képletű vegyületet egy oxidálószerrel érintkeztetve az X1 csoportot X2 csoporttá alakítjuk át; majd az oxidált vegyületnek egy hidrolizáló hatóanyaggal való érintkeztetésével az (V) általános képletű vegyület heterociklusos gyűrűjét felnyitva a (III) általános képletű vegyületet kapjuk.
- 32. A 30. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (b) lépés során az alábbi lépéseket hajtjuk végre:az (V) általános képletű vegyületet egy hidrolizáló hatóanyaggal érintkeztetve felnyitjuk az (V) általános képletű vegyület heterociklusos gyűrűjét; és ezután a hidrolizált vegyületet egy oxidálószerrel érintkezésbe hozva az X1 csoportot X2 csoporttá alakítjuk, és a (III) általános képletű vegyületet kapjuk.
- 33. A 27. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárás továbbá tartalmazza az alábbi lépést:a kiindulási vegyület 2-metil-almasav a (IV) általános képletű vegyületek — ahol R1 jelentése metilcsoport és R2 jelentése metiléncsoport — előállításához megfelelő körülmények között való reagáltatása.74.571/RAZ
- 34. Eljárás optikailag aktívOH O r7—r6—χ2—r2—c—C-OH (III)R1 általános képletű vegyületek — amely képletbenR1 jelentése legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy halogénezett alkilcsoport;R2 jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport;R6 jelentése közvetlen kötés vagy legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport;R7 jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkenil-, hidroxi-alkil- vagy cikloalkil-csoport; vagyR7 jelentése a hidrogén-, halogénatomok, nitro-, karboxi-, karbamoil- és ciano-csoportok és legfeljebb 4 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkanoil-, alkil-tio-, alkilszulfinil-, alkilszulfonil-, perfluor-alkil-, (perfluor-alkil)-tio-, perfluor-alkilszulfinil-, perfluor-alkilszulfonil·-, alkoxi-karbonil- és N-alkil-karbamoil-csoportok, és a fenil-, fenil-tio-, fenilszulfinil- és fenilszulfonil-csoportok közül egymástól függetlenül választott egy, kettő vagy három szubsztituenst hordozó fenilcsoport; vagyR7 jelentése naftilcsoport; vagyR7 jelentése 5- vagy 6-tagú telített vagy telítetlen, az oxigén-, nitrogén- és kénatomok közül választott egy, kettő vagy három heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely heterociklusos gyűrű egyedi gyűrű vagy egy benzolgyűrűvel kondenzált gyűrű is lehet, és amely heterociklusos74.571/RAZ gyűrű lehet szubsztituálatlan, vagy egy vagy két halogénatomot, ciano- vagy amino-, vagy legfeljebb 4 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkilszulfinil- vagy alkilszulfonil-csoportot vagy oxi- vagy hidroxi-szubsztituenseket hordoz, vagy — ha megfelelően telített — egy vagy két oxo-szubsztituenst hordozhat; ésX2 jelentése oxigén-, kénatom, szulfinil- (-S0-), szulfonil- (—S02—), imino- (-NH-), oxidált imino-alkil-imino-csoport (-NR8-) , ahol R8 jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport vagy oxidált alkil-imino-csoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy:(a) egy(Vili) általános képletű kiindulási vegyületet — amely képletbenR1 jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport;R jelentese legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy halogén-alkil-csoport; ésX5 jelentése kilépő csoport — egy R7—r6—χΐΗ (II) általános képletű vegyülettel — amely képletbenX1 jelentése oxigén-, kénatom, szulfinil- (-SO-), szulfonil- (—S02—) , imino- (-NH-), vagy alkil-imino-csoport (-NR8-), ahol R8 jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport —74.571/RAZ reagálhatjuk a(ix) —χ1—R6—R7 általános képletű vegyületek előállításához megfelelő körülmények között; és (b) a (IX) általános képletű vegyületet a (III) általános képletű vegyületek előállításához megfelelő körülmények között reagáltatjuk.
- 35. A 34. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyület 4-fluor-benzoltiol.
- 36. A 34. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (b) lépés során a (IX) általános képletű vegyületet egy hidrolizáló hatóanyaggal érintkezésbe hozva nyitjuk fel a (IX) általános képletű vegyület 6-tagú heterociklusos gyűrűjét.
- 37. A 34. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy X1 jelentése kénatom vagy szulfinil-csoport és X2 jelentése szulfonil-csoport.
- 38. A 37. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárás során továbbá az alábbi lépéseket hajtjuk végre:a (IX) általános képletű vegyületet egy oxidálószerrel érintkeztetve az X1 csoportot átalakítjuk X2 csoporttá; és ezután az oxidált vegyületet egy hidrolizáló hatóanyaggal érintkeztetve a (IX) általános képletű vegyület 6-tagú heterociklusos gyűrűjét felnyitva a (III) általános képletű vegyületet kapjuk.
- 39. A 37. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,74.571/RAZ hogy az eljárás során továbbá az alábbi lépéseket hajtjuk végre:a (IX) általános képletű vegyületet egy hidrolizáló hatóanyaggal érinkeztetve felnyitjuk a (IX) általános képletű vegyület 6-tagú heterociklusos gyűrűjét, és egy savat állítunk elő; és ezután a hidrolizált vegyületet egy oxidálószerrel érintkeztetve az X csoportot X csoporttá alakítjuk, és a (III) általános képletű vegyületet kapjuk.
- 40. A 34. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IX) általános képletű vegyület 6-tagú heterociklusos gyűrűjében a 3-helyzetű királis szénatom (R)-konfigurációjú.
- 41. A 34. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IX) általános képletű vegyület 6-tagú heterociklusos gyűrűjében a 3-helyzetű királis szénatom (S)-konfigurációjú.
- 42. Eljárás optikailag aktívOH O r7—r6—χ2—r2—c—C-OHR1 általános képletű vegyületek — amely képletbenR1 jelentése legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy halogénezett alkil-csoport;R jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport;R jelentése közvetlen kötés vagy legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport;R7 jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkenil-, hidroxi-alkil- vagy cikloalkil-csoport; vagy R7 jelentése a hidrogén-, halogénatomok, nitro-, karboxi-, karbamoil- és ciano-csoportok, és legfeljebb 4 szénatomos alkil-, alkoxi-,74.571/RAZ alkanoil·-, alkil-tio-, alkilszulfinil-, alkilszulfonil-, perfluor-alkil-, (perfluor-alkil)-tio-, perfluor-alkilszulfinil-, perfluor-alkilszulfonil-, alkoxi-karbonil- és N-alkil-karbamoil-csoportok, és a fenil-, fenil-tio-, fenilszulfinil- és fenilszulfonil-csoportok közül egymástól függetlenül választott egy, kettő vagy három szubsztituenst hordozó fenilcsoport; vagyR7 jelentése naftilcsoport; vagyR7 jelentése 5- vagy 6-tagú telített vagy telítetlen, az oxigén-, nitrogén- és kénatomok közül választott egy, kettő vagy három heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely heterociklusos gyűrű egyedi gyűrű vagy egy benzolgyűrűvel kondenzált gyűrű is lehet, és amely heterociklusos gyűrű lehet szubsztituálatlan, vagy egy vagy két halogénatomot, ciano- vagy amino-, vagy legfeljebb 4 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkilszulfinil- vagy alkilszulfonil-csoportot, vagy oxi- vagy hidroxi-szubsztituenseket hordoz, vagy — ha megfelelően telített — egy vagy két oxoszubsztituenst hordozhat; ésX2 jelentése oxigén-, kénatom, szulfinil- (-SO-), szulfonil- (-S02-), imino- (-NH-), oxidált imino-alkil-imino-csoport (-NR8-) , ahol R jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, vagy oxidált alkil-imino-csoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy egyOZÉvr3 (xi) XR4 általános képletű kiindulási vegyületet - amely képletben74.571/RAZR3 jelentése -CH2OR4 általános képletű csoport, amelyben R4 jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport, -C(O)CH3 csoport vagy -C(O)OR5 általános képletű csoport, amelyben R5 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport — egy r7—r6—χΐΗ (II) általános képletű vegyülettel — amely képletbenX1 jelentése oxigén-, kénatom, szulfinil- (-S0-), szulfonil- (-S02-), imino- (-NH-), vagy alkil-imino-csoport (-NR8-) , ahol R8 jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport — reagáltatjuk aOH r7—r6-χ1—h2C-c—R3 (XII)R1 általános képletű vegyületek előállításához megfelelő körülmények között; és (b) a (XII) általános képletű vegyületet a (III) általános képletű vegyületek előállításához megfelelő körülmények között reagáltatjuk.
- 43. A 42. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyület 4-fluor-benzoltiol.
- 44. A 42. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy X1 jelentése kénatom vagy szulfinil-csoport és X2 jelentése szulfonil-csoport.
- 45. A 42. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (b) lépés során a (XI) általános képletű vegyületet egy oxidálószerrel érintkezésbe hozva az X1 csoportot X2 csoporttá74.571/RAZ alakítjuk.
- 46. A 42. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (XI) általános képletű vegyület heterociklusos gyűrűjében a 2-helyzetű királis szénatom (R)-konfigurációjú.
- 47. A 42. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (XI) általános képletű vegyület heterociklusos gyűrűjében a 2-helyzetű királis szénatom (S)-konfigurációjú.
- 48. Eljárás optikailag aktív r9\.r1000 (XVI)X3H2CjT^0 h3c általános képletű vegyületek — amely képletbenR9 jelentése hidrogénatom, vagy egyenes, elágazó vagy gyűrűs szénláncú alkilcsoport;R10 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, aril-csoport vagy -R1:LX34 általános képletű csoport, ahol R11 jelentése alkilcsoport és X4 jelentése alkilcsoport, halogénatom vagy arilcsoport; ésX jelentese kilépő csoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-metil-almasavat a (XVI) általános képletű vegyületek előállításához megfelelő körülmények között reagáltatunk.
- 49. A 48. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy reagáltatás során 2-metil-almasavat egy olyan vegyülettel viszünk kondenzációs reakcióba, amely képes egy74.571/RAZ(xv) általános képletű vegyületet ereményező kondenzációs reakcióban részt venni.
- 50. A 49. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R9 jelentése hidrogénatom, R10 jelentése tribróm-metilcsoport, és a vegyület tribróm-acetaldehid.
- 51. A 49. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy reagáltatási lépés során továbbá dekarboxilezési lépést hajtunk végre a (XV) általános képletű vegyület (XVI) általános képletű vegyületet eredményező reakciójában.
- 52. Az 51. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dekarboxilezési lépés során dekarboxilezve brómozzuk a (XV) általános képletű vegyületet 2-merkapto-piridin N-oxiddal és diciklohexil-karbodiimiddel, bróm-triklór-metán jelenlétében egy (XVI) általános képletű vegyületté.
- 53. A o O (IV) X3r2vA R1 ° általános képletű vegyületek, amelyek képletbenR1 jelentése legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy halogénezett alkil-csoport;R jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport;74.571/RAZR9 jelentése hidrogénatom vagy egyenes, elágazó vagy gyűrűs szénláncú alkilcsoport;R10 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, arilcsoport vagy -R1XX34 általános képletű csoport, ahol R11 jelentése alkilcsoport és X4 jelentése alkilcsoport, halogénatom vagy arilcsoport; ésX3 jelentése kilépő csoport;
- 54. Az 52. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R1 jelentése metilcsoport, R2 jelentése metiléncsoport, R9 jelentése hidrogénatom, R10 jelentése benzilcsoport vagy -CX3 4 általános képletű csoport, ahol X4 jelentése metilcsoport, klór-, brómatom, vagy fenilcsoport, és X3 jelentése brómatom.
- 55. Az 52. igénypont szerinti vegyület, amely 5-(bróm-metil) -5-metil-2-(tribróm-metil)-1,3-dioxolán-4-on.A meghatalmazóoítá ο-» ο η Λ-. ----I lü.;vviv() ^5.Β,0,&κ.&,Ηι3ι;.,ίί(,ίβνν_ΐΓ()ώ íuV’pAüdrassy út 113Feictai; 4éMUÜU Ι·«Λ; 4Ó1-109974.571/RAZ
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16041299P | 1999-10-19 | 1999-10-19 | |
| PCT/US2000/041233 WO2001028990A2 (en) | 1999-10-19 | 2000-10-18 | Methods of asymmetrically synthesizing enantiomers of casodex, its derivatives and intermediates thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0203785A2 true HUP0203785A2 (hu) | 2003-04-28 |
Family
ID=22576803
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0203785A HUP0203785A2 (hu) | 1999-10-19 | 2000-10-18 | Eljárás Casodex enantiomereinek, származékainak és intermediereinek előállítására |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6583306B1 (hu) |
| EP (1) | EP1222165A2 (hu) |
| JP (1) | JP5112583B2 (hu) |
| KR (1) | KR20020091047A (hu) |
| CN (1) | CN1409702A (hu) |
| AU (1) | AU1968601A (hu) |
| BR (1) | BR0014889A (hu) |
| CA (1) | CA2387570A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ20021340A3 (hu) |
| HK (1) | HK1048298A1 (hu) |
| HU (1) | HUP0203785A2 (hu) |
| IL (2) | IL149056A0 (hu) |
| MX (1) | MXPA02003884A (hu) |
| NO (1) | NO20021831L (hu) |
| NZ (1) | NZ518392A (hu) |
| PL (1) | PL354620A1 (hu) |
| WO (1) | WO2001028990A2 (hu) |
| ZA (1) | ZA200202947B (hu) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6071957A (en) | 1996-11-27 | 2000-06-06 | The University Of Tennessee Research Corporation | Irreversible non-steroidal antagonist compound and its use in the treatment of prostate cancer |
| US6995284B2 (en) | 2000-08-24 | 2006-02-07 | The University Of Tennessee Research Foundation | Synthesis of selective androgen receptor modulators |
| US7759520B2 (en) | 1996-11-27 | 2010-07-20 | University Of Tennessee Research Foundation | Synthesis of selective androgen receptor modulators |
| US6998500B2 (en) | 2000-08-24 | 2006-02-14 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
| US7026500B2 (en) | 2000-08-24 | 2006-04-11 | University Of Tennessee Research Foundation | Halogenated selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
| US7622503B2 (en) | 2000-08-24 | 2009-11-24 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
| US6838484B2 (en) | 2000-08-24 | 2005-01-04 | University Of Tennessee Research Foundation | Formulations comprising selective androgen receptor modulators |
| US8445534B2 (en) | 2000-08-24 | 2013-05-21 | University Of Tennessee Research Foundation | Treating androgen decline in aging male (ADAM)-associated conditions with SARMs |
| US8008348B2 (en) | 2001-12-06 | 2011-08-30 | University Of Tennessee Research Foundation | Treating muscle wasting with selective androgen receptor modulators |
| AU2002312431A1 (en) * | 2001-06-13 | 2002-12-23 | Biogal Gyogyszergyar Rt. | Novel process for preparing rac-bicalutamide and its intermediates |
| US8853266B2 (en) | 2001-12-06 | 2014-10-07 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulators for treating diabetes |
| MXPA04005519A (es) | 2001-12-06 | 2005-06-20 | Gtx Inc | Tratamiento del desgaste muscular con moduladores receptores de androgeno selectivos. |
| WO2003053920A1 (fr) | 2001-12-13 | 2003-07-03 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Cristaux de bicalutamide et leur procede de production |
| US7776921B2 (en) | 2002-02-07 | 2010-08-17 | University Of Tennessee Research Foundation | Treating benign prostate hyperplasia with SARMS |
| EP1487458B1 (en) | 2002-02-28 | 2011-11-16 | University Of Tennessee Research Foundation | Multi-substituted selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
| WO2003074450A2 (en) | 2002-02-28 | 2003-09-12 | The University Of Tennessee Research Corporation | Radiolabeled selective androgen receptor modulators and their use in prostate cancer imaging and therapy |
| US7772433B2 (en) | 2002-02-28 | 2010-08-10 | University Of Tennessee Research Foundation | SARMS and method of use thereof |
| US7803970B2 (en) | 2002-02-28 | 2010-09-28 | University Of Tennessee Research Foundation | Multi-substitued selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
| DE10222104A1 (de) | 2002-05-17 | 2003-12-04 | Helm Ag | Verfahren zur Herstellung von N-(4'-Cyano-3'-trifluormethyl)-3-(4"-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropionamid |
| WO2003106401A1 (en) | 2002-06-17 | 2003-12-24 | University Of Tennessee Research Foundation | N-bridged selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
| US7741371B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-06-22 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
| ATE419037T1 (de) * | 2002-09-04 | 2009-01-15 | Fraunhofer Ges Forschung | Verwendung eines mittel zur therapie der herzhypertrophie |
| US20040063782A1 (en) * | 2002-09-27 | 2004-04-01 | Westheim Raymond J.H. | Bicalutamide forms |
| US6818766B2 (en) | 2002-10-02 | 2004-11-16 | Synthon Bv | Process for making bicalutamide and intermediates thereof |
| EP1562594A4 (en) | 2002-10-15 | 2008-12-17 | Univ Tennessee Res Foundation | SELECTIVE ANDROGEN RECEPTOR MODULATORS WITH METHYLENE BRIDGES AND METHOD OF USE THEREOF |
| US8309603B2 (en) | 2004-06-07 | 2012-11-13 | University Of Tennessee Research Foundation | SARMs and method of use thereof |
| JP4322621B2 (ja) | 2003-10-16 | 2009-09-02 | 住友化学株式会社 | ４’−シアノ−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドの製造方法 |
| EP1631540A4 (en) | 2003-12-16 | 2006-10-04 | Gtx Inc | PRODRUGS OF SELECTIVE ANDROGEN RECEPTOR MODULATORS AND METHOD OF USE THEREOF |
| US9889110B2 (en) | 2004-06-07 | 2018-02-13 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulator for treating hormone-related conditions |
| US9884038B2 (en) | 2004-06-07 | 2018-02-06 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulator and methods of use thereof |
| US7550505B2 (en) * | 2006-07-24 | 2009-06-23 | University Of Delaware | Pan-antagonists for the androgen receptor and androgen receptor mutants associated with anti-androgen withdrawal |
| US9844528B2 (en) | 2006-08-24 | 2017-12-19 | University Of Tennessee Research Foundation | SARMs and method of use thereof |
| MX2009001962A (es) | 2006-08-24 | 2009-04-30 | Univ Tennessee Res Foundation | Acilanilidas substituidas y metodos de uso de las mismas. |
| US9730908B2 (en) | 2006-08-24 | 2017-08-15 | University Of Tennessee Research Foundation | SARMs and method of use thereof |
| US10010521B2 (en) | 2006-08-24 | 2018-07-03 | University Of Tennessee Research Foundation | SARMs and method of use thereof |
| US7968603B2 (en) | 2007-09-11 | 2011-06-28 | University Of Tennessee Research Foundation | Solid forms of selective androgen receptor modulators |
| EP2424853B1 (en) * | 2009-04-10 | 2018-09-19 | Istituto Scientifico Romagnolo Per Lo Studio E La Cura Dei Tumori (I.R.S.T.) S.R.L. | Non-steroidal compounds for androgen receptor modulation, processes for the preparation and uses thereof |
| ITBO20090236A1 (it) * | 2009-04-10 | 2010-10-11 | Consiglio Nazionale Ricerche | Procedimento per la sintesi di composti per il trattamento del tumore alla prostata |
| US8450374B2 (en) * | 2009-06-29 | 2013-05-28 | University Of Delaware | Pan-antagonists for the androgen receptor and androgen receptor mutants associated with anti-androgen withdrawal |
| CN103539710A (zh) * | 2012-07-02 | 2014-01-29 | 国药一心制药有限公司 | 一种（r）-比卡鲁胺的合成方法 |
| US9744149B2 (en) | 2012-07-13 | 2017-08-29 | Gtx, Inc. | Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs) |
| US9622992B2 (en) | 2012-07-13 | 2017-04-18 | Gtx, Inc. | Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs) |
| US10258596B2 (en) | 2012-07-13 | 2019-04-16 | Gtx, Inc. | Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS) |
| US9969683B2 (en) | 2012-07-13 | 2018-05-15 | Gtx, Inc. | Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS) |
| US10987334B2 (en) | 2012-07-13 | 2021-04-27 | University Of Tennessee Research Foundation | Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs) |
| KR102238970B1 (ko) | 2012-07-13 | 2021-04-09 | 지티엑스, 인코포레이티드 | 선택적 안드로겐 수용체 조절자(sarms)를 이용한 안드로겐 수용체(ar) 양성 유방암의 치료 방법 |
| US10314807B2 (en) | 2012-07-13 | 2019-06-11 | Gtx, Inc. | Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS) |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE28864T1 (de) | 1982-07-23 | 1987-08-15 | Ici Plc | Amide-derivate. |
| GB8617652D0 (en) | 1986-07-18 | 1986-08-28 | Ici Plc | Acylanilide derivatives |
| AU1687395A (en) * | 1994-01-21 | 1995-08-08 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating androgen-dependent diseases using optically pure r-(-)-casodex |
| AU7723198A (en) | 1997-06-04 | 1998-12-21 | University Of Tennessee Research Corporation, The | Non-steroidal radiolabeled agonist/antagonist compounds and their use in prostate cancer imaging |
| US6186674B1 (en) * | 1998-09-15 | 2001-02-13 | Lucent Technologies, Inc. | Optical sub-assembly package mount |
| US6252762B1 (en) * | 1999-04-21 | 2001-06-26 | Telcordia Technologies, Inc. | Rechargeable hybrid battery/supercapacitor system |
| US6331992B1 (en) * | 2000-04-07 | 2001-12-18 | Stratos Lightwave, Inc. | Small format optical subassembly |
| AU2002231027A1 (en) * | 2000-12-13 | 2002-06-24 | Teraconnect, Inc. | A packaging system for two-dimensional optoelectronic arrays |
| US6821032B2 (en) * | 2002-05-28 | 2004-11-23 | Intel Corporation | Methods of sealing electronic, optical and electro-optical packages and related package and substrate designs |
-
2000
- 2000-10-18 NZ NZ518392A patent/NZ518392A/en unknown
- 2000-10-18 EP EP00982690A patent/EP1222165A2/en not_active Withdrawn
- 2000-10-18 JP JP2001531790A patent/JP5112583B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-18 CA CA002387570A patent/CA2387570A1/en not_active Abandoned
- 2000-10-18 KR KR1020027004966A patent/KR20020091047A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-10-18 CZ CZ20021340A patent/CZ20021340A3/cs unknown
- 2000-10-18 CN CN00817022A patent/CN1409702A/zh active Pending
- 2000-10-18 MX MXPA02003884A patent/MXPA02003884A/es active IP Right Grant
- 2000-10-18 HU HU0203785A patent/HUP0203785A2/hu unknown
- 2000-10-18 PL PL00354620A patent/PL354620A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-10-18 WO PCT/US2000/041233 patent/WO2001028990A2/en not_active Application Discontinuation
- 2000-10-18 AU AU19686/01A patent/AU1968601A/en not_active Abandoned
- 2000-10-18 IL IL14905600A patent/IL149056A0/xx unknown
- 2000-10-18 BR BR0014889-0A patent/BR0014889A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-10-18 US US09/691,621 patent/US6583306B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-04-09 IL IL149056A patent/IL149056A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-15 ZA ZA200202947A patent/ZA200202947B/xx unknown
- 2002-04-18 NO NO20021831A patent/NO20021831L/no not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-01-15 HK HK03100367.2A patent/HK1048298A1/zh unknown
- 2003-05-23 US US10/444,343 patent/US7022869B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1409702A (zh) | 2003-04-09 |
| US20040030130A1 (en) | 2004-02-12 |
| CZ20021340A3 (cs) | 2002-08-14 |
| US6583306B1 (en) | 2003-06-24 |
| PL354620A1 (en) | 2004-02-09 |
| NZ518392A (en) | 2004-02-27 |
| IL149056A0 (en) | 2002-11-10 |
| EP1222165A2 (en) | 2002-07-17 |
| MXPA02003884A (es) | 2004-09-06 |
| WO2001028990A3 (en) | 2001-09-07 |
| JP2003512351A (ja) | 2003-04-02 |
| KR20020091047A (ko) | 2002-12-05 |
| HK1048298A1 (zh) | 2003-03-28 |
| CA2387570A1 (en) | 2001-04-26 |
| BR0014889A (pt) | 2002-12-31 |
| NO20021831D0 (no) | 2002-04-18 |
| NO20021831L (no) | 2002-06-19 |
| US7022869B2 (en) | 2006-04-04 |
| WO2001028990A2 (en) | 2001-04-26 |
| IL149056A (en) | 2011-05-31 |
| JP5112583B2 (ja) | 2013-01-09 |
| AU1968601A (en) | 2001-04-30 |
| ZA200202947B (en) | 2003-09-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUP0203785A2 (hu) | Eljárás Casodex enantiomereinek, származékainak és intermediereinek előállítására | |
| TWI271397B (en) | Resolution of intermediates in the synthesis of substantially enantiomerically pure bicalutamide | |
| JP2009525320A (ja) | ラセミ混合物の分割方法、並びに分割剤及び対象となるエナンチオマーのジアステレオ異性体 | |
| JP4358518B2 (ja) | ビカルタミドを含むアシルアニリドおよびそれらの誘導体を合成する方法 | |
| WO2001000608A1 (en) | Process for the synthesis of n-(4-cyano-3-trifluoromethylphenyl)-3-(4-fluorophenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropionamide | |
| KR20030048408A (ko) | Ｎ-(치환 페닐)-3-알킬-, 아릴- 및헤테로아릴설포닐-2-히드록시-2-알킬- 및할로알킬프로판아미드 화합물의 제조방법 | |
| BRPI0616188A2 (pt) | mÉtodos para preparar um composto, e para preparar (-)-halofenato, composto, e, composiÇço | |
| JP2005530795A (ja) | ビカルタミドの製造方法 | |
| JP4269902B2 (ja) | 芳香族不飽和化合物の製造方法 | |
| CH626341A5 (en) | Process for the stereospecific synthesis of N-substituted pyrrolidines and their use | |
| JP3361334B2 (ja) | トランスー（５ｒ）−２，４，５−トリ置換２−オキサゾリンの製造方法 | |
| JP3867433B2 (ja) | １，１’−ビナフチル−２，２’−ジカルボン酸の光学分割方法 | |
| JP2008534575A (ja) | ビカルタミドの調製のための新規プロセス | |
| RU2414464C9 (ru) | Способ получения n-[3-[(2-метоксифенил)сульфанил]-2-метилпропил]-3,4-дигидро-2н-1,5-бензоксатиепин-3-амина | |
| JP3234190B2 (ja) | 光学活性フェニルオキシラン化合物の製法 | |
| JP2004099505A (ja) | ジアステレオマーヒドロキシカルボン酸アミド及びその製造方法並びに光学活性β置換ラクトンの製造方法 | |
| EP1669347A1 (en) | Process for the preparation of 3-¬(4-fluorophenyl) sulfonyl|-2-hydroxy-2-methyl propionic acid | |
| KR20010013668A (ko) | 광학 활성 페닐옥시란 화합물의 제조방법 | |
| JP6434261B2 (ja) | ヨードベンズアミド型アルコール酸化触媒 | |
| JP2003335728A (ja) | ４−メチルシクロペンテノン誘導体の製造方法。 | |
| FR2642425A1 (fr) | Procede de preparation de derives de benzothiazepine-1,5 one-4 | |
| JP2005145842A (ja) | システイン化合物塩結晶およびその製造法 | |
| WO2007013094A2 (en) | A process for preparation of antiandrogen compound | |
| WO2006118187A1 (ja) | ２，２－ジクロロ－１２－（４－ハロフェニル）ドデカン酸塩及びその製造中間体の製法 |