[go: up one dir, main page]

HUP0203312A2 - Farmakológiailag hatékony szulfonamidszármazékok, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk - Google Patents

Farmakológiailag hatékony szulfonamidszármazékok, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk Download PDF

Info

Publication number
HUP0203312A2
HUP0203312A2 HU0203312A HUP0203312A HUP0203312A2 HU P0203312 A2 HUP0203312 A2 HU P0203312A2 HU 0203312 A HU0203312 A HU 0203312A HU P0203312 A HUP0203312 A HU P0203312A HU P0203312 A2 HUP0203312 A2 HU P0203312A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
sulfonyl
methyl
thien
piperidin
benzamide
Prior art date
Application number
HU0203312A
Other languages
English (en)
Inventor
Stephen Arkinstall
Marco Biamonte
Montserrat Camps
Dennis Church
Jean-Pierre Gotteland
Serge Halazy
Thomas Rueckle
Original Assignee
Applied Research Systems Ars Holding N.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Applied Research Systems Ars Holding N.V. filed Critical Applied Research Systems Ars Holding N.V.
Publication of HUP0203312A2 publication Critical patent/HUP0203312A2/hu
Publication of HUP0203312A3 publication Critical patent/HUP0203312A3/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

A találmány szerinti szulfonamidszármazékok (I) általános képletébenAr1 és Ar2 jelentése egymástól függetlenül adott esetben szubsztituáltarilcsoport vagy heteroarilcsoport, X jelentése oxigénatom vagykénatom, előnyösen oxigénatom, R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6szénatomos alkilcsoport, vagy R1 és Ar1 jelentése együtt adott esetbenszubsztituált 5-6-tagú telített vagy telítetlen gyűrű, n értéke 0-5,előnyösen 1-3, különösen előnyösen 1, Y jelentése adott esetbenszubsztituált 4-12- tagú telített ciklusos vagy biciklusosalkilcsoport, amely legalább egy nitrogénatomot tartalmaz, ahol agyűrűben található egyik nitrogénatom kapcsolódik aszulfonilcsoporthoz. A találmány kiterjed a fenti vegyületekgyógyszerként történő alkalmazására, ezeket tartalmazógyógyszerkészítményekre, és a vegyületek előállítására, továbbá idegibetegségek és autoimmun-betegségek megelőzésére és/vagy kezelésére. Ó

Description

/TZ ··········'·· :··: ·*.’.*·
Farmakológiailag hatékony szuffonamid- f származékok cq ekiThpS
-bf-hínow p(.xkt.(feckjek
KÖZZÉTÉTEL^ PELUAiNi.
A találmány gyógyszer hatóanyagként alkalmazható szulfonamid-származékokra, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik. A találmány közelebbről olyan szulfonamid-származékokra vonatkozik, amelyek módosítják, közelebbről gátolják a JNK (Jun-kináz) funkció vagy útvonal aktivitását, és amelyek ezért előnyösen alkalmazhatók autoimmun betegségek és idegi betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére. A találmány kiterjed továbbá az új szulfonamid-származékokra, valamint ezek előállítására.
Az apoptózis a membrán és a sejtszervecskék komplex elváltozását jelenti a programozott sejtpusztulás folyamatával összhangban. Ezen folyamat során a sejt egy belső önpusztító programot aktivál, és szisztematikusan lebontja önmagát. Ennek során a következő események figyelhetők meg:
- A sejtfelszín elkezd hólyagosodni, és profagocitáló szignálokat expresszál. A teljes apoptótikus sejt ezután membránhoz kötött vezikulumokra esik szét, amelyek gyorsan és teljesen lebomlanak a fagocitózis során, melynek során csak minimális mértékben sérülnek a környező szövetek.
- A sejt ezután elválik a szomszédságától.
96428-1 2247/SL
- 2 A sejtmagban szintén jellemző morfológiai változások játszódnak le a genetikus önpusztítás során, a kromatin kondenzálódik, és specifikus DNS fragmensekre hasad.
A neuronsejtek pusztulása fontos szerepet tölt be az idegrendszer normális fejlődésében. Úgy tűnik, hogy egy fejlődő neuron pusztulása függ az idegi kapcsolatok mértékétől: a kevesebb szinaptikus partnerrel rendelkező sejtek könnyebben pusztulnak, mint a többszörös szinapszist képező sejtek. Ez olyan folyamatra utal, ami kiegyensúlyozza a pre- és poszt-szinaptikus neuronok egymáshoz viszonyított számát a fejlődő idegrendszerben. Feltételezték, hogy a neuronsejtek pusztulása apoptótikus folyamatokon keresztül játszódik le, de csak nemrég mutatták ki, hogy a fejlődő rágcsáló agyban a neuronok pusztulása a klasszikus morfológiai és DNS fragmentálódási tulajdonságokkal rendelkező apoptótikus folyamatok során játszódik le. Mivel a sejtpusztulás a fejlődés során egyértelműen nem patológiás folyamat, az értelme az, hogy a sejt gyakorlatilag megszűnik létezni. Traumás idegsérülés vagy neurodegeneratív betegség esetén a neuronok pusztulása vagy apoptótikus, vagy nekrótikus folyamatok alapján játszódik le. A neuronok programozott sejtpusztulását nagyszámú komponens irányítja. A neuronok apoptótikus pusztulásához vezető komponensek közé tartoznak az SAPK/JNK, ami az MAP kinázok (MAPK) alcsaládjának tagjai.
- 3 Az MAPK (mitogén-aktivált protein-kinázok) olyan szerin/treonin kinázok, amiket a treonin és tirozin maradékokon lejátszódó kettős foszforilezés aktivál. Emlős sejtekben legalább három külön, de párhuzamos útvonal létezik az MAPK extracelluláris stimulálásával generált információ közvetítésére. Ezek az útvonalak olyan kináz kaszkádokból állnak, amelyek az ERK (extracellulárisan szabályozott kinázok), a JNK (c-Jun N-terminális kinázok) és a p38/CSBP kinázok aktiválásához vezetnek. A JNK és a p38 útvonalak stressz-típusú extramolekuláris szignálok felszabadításában vesznek részt, az ERK útvonal elsődlegesen a mitogén/differenciálódó szignáloknak a sejtmagba történő közvetítéséért felel. Az SAPK kaszkádok a mitogénnel aktivált protein kinázok családjának egyik alcsaládját képezik, amiket különböző külső ingerek aktiválnak, amikre példaként említhető az UV-besugárzás hatására bekövetkező DNS sérülés, a TNF-oc, IL-1 β, ceramid, celluláris stressz és reakcióképes oxigén, és amelyek eltérő szubsztrátum specifikussággal rendelkeznek. Az MKK4/JNK - MKK3/p38 útvonalon keresztül lejátszódó jelátadás a c-Jun és ATF2 indukálható transzkripciós faktorok foszforilezését eredményezi, amelyek homodimerként vagy heterodimerként a 3’-irányban elhelyezkedő effektorok transzkripcióját iniciálják.
A c-Jun egy protein, ami homodimerek és heterodimerek (például c-Fos együttműködésével) képzésével transzaktiváló AP komplexet képez, amire szükség
- 4 van a gyulladásos folyamatban résztvevő több gén (például mátrix metalloproteináz) aktiválásához. A JNK-t akkor fedezték fel, amikor felismerték, hogy több különböző inger, így UV fény és TNF-α stimulálja a c-Jun foszforilezését a protein N-terminális specifikus szerin maradékain.
Xie X és munkatársai: Structure, 6(8), 983-991 (1998) szerint szükség van a stressz által aktivált jeltovábbító útvonalak aktiválására a patkány PC-12 és felső nyaki ganglion (SCG) szimpatikus neuronsejteknél NGF megvonással indukált neuron apoptózishoz. A specifikus kinázok, nevezetesen az MAP kináz kináz 3 (MKK3) és MAP kináz kináz 4 (MKK4) vagy c-Jun (az MKK-4 kaszkád része) gátlása elegendő lehet az apoptózis blokkolásához (lásd Kumagae Y és munkatársai: Brain Res. Mol. Brain Res., 67(1), 10-17 (1999); Yang DD és munkatársai: Nature, 389(6653), 865-870 (1997)). Néhány órás NGF megvonás után az SCG neuronokbán a c-Jun erősen foszforilezett állapotba kerül, és megnövekszik a protein szintje. Hasonlóképpen, az NGF-től megfosztott patkány PC-12 sejtekben a JNK és p38 esetében megnyújtott aktiválódás, míg az ERK esetében gátlás figyelhető meg. Ezzel összhangban, az ilyen JNK3 KO egerek rezisztensek a hipokampuszban excitotoxikusan indukált apoptózissal szemben, és, ami ennél fontosabb, szignifikánsan csökkentett epileptikus sérülés jelentkezik az excitotoxikusság hatására, mint a normál állatoknál (Nature, 389. 865-870
- 5 (1997)). Legújabban felismerték, hogy a JNK jelközvetítő útvonal részt vesz a sejtproliferációban, és fontos szerepet tölthet be autoimmun betegségekben (Immunity, 9, 575-585 (1998); Current Biology, 3, 116125 (1999)), amiket T-sejt aktiválás és proliferáció közvetít.
A prekurzor CD4+ helper T (Th) sejtek specifikus MHC/peptid komplexeket ismernek fel az antigént tartalmazó sejtekben (az „antigen-presenting cell” alapján rövidítve APC) a T-sejt receptor (TCR) komplexen keresztül. A TCT által közvetített szignál mellett legalább részben egy kostimuláló szignál is megjelenik a T-sejteken expresszált CD28 ligálása következtében, amit B7 proteinek végeznek APC-n. A két szignál kombinációja T-sejt klonális expressziót indukál. 4-5 napos proliferáció után a prekurzor CD4+ T-sejtek karos effektor Th sejtekké differenciálódnak, amik az immunrendszer funkcióit közvetítik. A differenciálódás során lényegesen átrendeződik a gén expresszió.
Az effektor Th sejtek két változata különböztethető meg az eltérő citokin szekréciós minta és immunomodulátor hatás alapján: A Th1 sejtek IFNy és LT (TNF-β) komponenseket termelnek, amikre szükség van a sejtek által közvetített gyulladásos reakciókhoz, míg a Th2 sejtek IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 és IL-13 komponenseket választanak ki, amik közvetítik a B sejt aktiválást és differenciálódást. Ezek a sejtek központi szerepet játszanak az immunválaszban. A JNK MAP kináz útvonal antigén stimulálás hatására csak a
- 6 Th1 sejtekben indukálódik, a Th2 sejtekben nem. Emellett, JNK1 é JNK2 hiányos egerekben gyengül a prekurzor CD4+ T-sejtek Th1 sejtekké történő differenciálódása, de Th2 sejteknél ez nem következik be. Az utóbbi években ezért felismerték, hogy a JNK kináz útvonal a JNK1 és JNK2 komponenseken keresztül fontos szerepet tölt be a Th1 és Th2 immunválasz kiegyensúlyozásában.
A WO 98/49188 számú irat szerint a JNK kináz útvonal gátolható egy humán polipeptiddeI, vagyis a JNK-t befolyásoló 1 proteinnel (az angol „JNK-interacting protein 1” alapján rövidítve JIP-1), ami egy biológiai termék, és aminél vizsgálták az apoptózissal összefüggő rendellenességekre gyakorolt hatást is. Az ilyen humán polipeptidek igazolhatóan inhibitor hatást fejtenek ki a JNK kináz útvonalra, de alkalmazásuk egy sor hátránnyal jár:
- Aktív biopeptidek vagy bioproteinek csak összetett és költséges bioszintézissel állíthatók elő, ami ezért gyakran túl drága terméket eredményez.
- A peptidekről ismert, hogy nehezen hatolnak át a membránon, és nem hatolnak át a vér/agy gáton.
- A peptid inhibitorok vagy antagonisták alkalmazásának alapvető hátránya az alacsony orális biológiai hozzáférhetőség, ami a gyomor-bél traktusban lejátszódó bomlásból ered. Ezeket a vegyületeket ezért parenterálisan kell adagolni.
A peptid inhibitorokat vagy antagonistákat a gazdaszervezet gyakran behatoló anyagnak tekinti, amit
- 7 ki kell iktatni, ezért az ilyen vegyületek autoimmun választ váltanak ki.
A találmány feladata olyan, viszonylag kisméretű molekulák kidolgozása, amelyek lényegében kiküszöbölik a peptidek vagy proteinek alkalmazásával járó fent említett hátrányokat, és amelyek ezért előnyösen alkalmazhatók különböző betegségek, elsősorban idegi és autoimmun betegségek kezelésére. A találmány feladata különösen olyan, viszonylag kisméretű molekulák kidolgozása, amelyek képesek szabályozni, előnyösen csökkenteni vagy gátolni a JNK (Jun kináz) útvonalat, és így lehetővé teszik a JNK funkció által közvetített betegségek kezelését. A találmány feladata továbbá az ilyen kisméretű molekulák kidolgozására alkalmas eljárások kidolgozása. A találmány feladata továbbá olyan gyógyszerkészítmények kidolgozása, amelyek felhasználhatók a JNK funkció által közvetített betegségek kezelésére. A találmány feladata végül az autoimmun rendszer és/vagy az idegrendszer rendellenességeinek kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmas hatóanyagok és készítmények kidolgozása.
A fenti feladatoknak megfelelően kidolgozott, és a találmány tárgyát képező megoldásokat a főigénypontok definiálják. Az előnyös megvalósítási módokat az aligénypontok mutatják be, amikre teljes terjedelmükben hivatkozunk.
A leírásban és az igénypontokban alkalmazott kémiai csoportok és egyéb kifejezések értelmezését az
- 8 alábbiakban adjuk meg, mely értelmezések egységesen érvényesek ellenkező értelmű megjelölés hiányában.
Az „1-6 szénatomos alkilcsoport” 1-6 szénatomot tartalmazó egyértékű alkilcsoportot jelent. Példaként említhető a metilcsoport, etilcsoport, n-propilcsoport, izopropilcsoport, n-butilcsoport, izobutilcsoport, tercbutilcsoport, n-hexilcsoport és hasonlók.
Az „arilcsoport” 6-14 szénatomot tartalmazó telítetlen aromás karbociklusos csoport, amely egy gyűrűből áll (például fenilcsoport) vagy több kondenzált gyűrűből áll (például naftilcsoport). Példaként említhető a fenilcsoport, naftilcsoport, fenantrenilcsoport és hasonlók.
Az „1-6 szénatomos alkilarilcsoport” arilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, amire példaként említhető a benzilcsoport, fenetilcsoport és hasonlók.
A „heteroarilcsoport” monociklusos heteroaromás csoportot vagy biciklusos vagy triciklusos fúzionált heteroaromás csoportot jelent. Példaként említhető az adott esetben szubsztituált piridilcsoport, pirrolilcsoport, furilcsoport, tienilcsoport, imidazolilcsoport, oxazolilcsoport, izoxazolilcsoport, tiazolilcsoport, izotiazolilcsoport, pirazolilcsoport, 1,2,3-triazolilcsoport, 1,2,4-triazolilcsoport, 1,2,3-oxadiazolilcsoport, 1,2,4oxadiazolilcsoport, 1,2,5-oxadiazolilcsoport, 1,3,4oxadiazolilcsoport, 1,3,4-triazi n i lesöpört, 1,2,3-triazinilcsoport, benzofurilcsoport, [2,3-d i h i d ro] be nzof u ri I
- 9 csoport, izobenzofurilcsoport, benzotienilcsoport, benzotriazolilcsoport, izobenzotienilcsoport, indolilcsoport, izoindolilcsoport, 3H-indolilcsoport, benzimidazolilcsoport, imidazo[1,2-a]piridilcsoport, benzotiazolilcsoport, benzoxazolilcsoport, kinolizinilcsoport, kinazolinilcsoport, ftalazinilcsoport, kinoxalinilcsoport, cinnolinilcsoport, naftiridinilcsoport, pi ri d o [3,4-b] pi ridilcsoport, pirido[3,2-b]piridilcsoport, p i rid o [4,3-b] p i ridilcsoport, kinolilcsoport, izokinolilcsoport, tetrazolilcsoport, 5,6,7,8-tetrahidrokinolilcsoport, 5,6,7,8-tetrahidroizokinolilcsoport, purinilcsoport, pteridinilcsoport, karbazolilcsoport, xantenilcsoport vagy benzokinolilcsoport.
Az „1-6 szénatomos alkil-heteroarilcsoport” heteroarilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent. Példaként említhető a 2-furilmetilcsoport, 2-tienilmetilcsoport, 2-(1 H-indol-3-il)-etilcsoport és hasonlók.
Az „alkenilcsoport” 2-6 szénatomot és egy vagy kettő alkenil telítetlenséget tartalmazó alkenilcsoportot jelent. Példaként említhető az etenilcsoport (-CH = CH2), n-2-propenilcsoport (allilcsoport, -CH2CH = CH2) és hasonlók.
Az „alkinilcsoport” 2-6 szénatomot és legalább egy-kettő alkinil telítetlenséget tartalmazó alkinilcsoportot jelent. Példaként említhető az etinilcsoport (-CsCH), propargilcsoport (-CH2C=CH) és hasonlók.
Az „acilcsoport” -C(O)R általános képletű csoportot jelent, ahol R jelentése 1-6 szénatomos alkil
- 10 csoport, arilcsoport, heteroarilcsoport, 1-6 szénatomos alkilarilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilheteroarilcsoport.
Az „aciloxicsoport” -OC(O)R általános képletű csoportot jelent, ahol R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, heteroarilcsoport, 1-6 szénatomos alkilarilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilheteroarilcsoport.
Az „alkoxicsoport” -O-R általános képletű csoportot jelent, ahol R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, heteroarilcsoport, 1-6 szénatomos alkilarilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilheteroarilcsoport. Előnyös példaként említhető a metoxicsoport, etoxicsoport, fenoxicsoport és hasonlók.
Az „alkoxikarbonilcsoport” -C(O)OR általános képletű csoportot jelent, ahol R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, heteroarilcsoport, 1-6 szénatomos alkilarilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilheterarilcsoport.
Az „aminokarbonilcsoport” -C(O)NRR’ általános képletű csoportot jelent, ahol R és R’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, heteroarilcsoport, 1-6 szénatomos alkilarilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilheteroarilcsoport.
Az „acilaminocsoport” -NR(CO)R’ általános képletű csoportot jelent, ahol R és R’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil
- 1 1 csoport, arilcsoport, heteroarilcsoport, 1-6 szénatomos alkilarilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilheteroarilcsoport.
A „halogénatom” lehet fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom.
A „szulfonilcsoport” -SO2-R általános képletű csoportot jelent, ahol R jelentése hidrogénatom, árucsoport, heteroarilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport (például -SO2CF3 csoport), 1-6 szénatomos alkilarilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilheteroarilcsoport.
A „szulfoxilcsoport” -S(O)R általános képletű csoportot jelent, ahol R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport (például -SO-CF3 csoport), arilcsoport, heteroarilcsoport, 1-6 szénatomos alkilarilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilheteroarilcsoport.
A „tioalkoxicsoport” -S-R általános képletű csoportot jelent, ahol R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, heteroarilcsoport, 1-6 szénatomos alkilarilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilheteroarilcsoport. Példaként említhető a tiometoxicsoport, tioetoxicsoport és hasonlók.
Az „adott esetben szubsztituált” kifejezés azt jelenti, hogy a fent megadott csoport, például az alkilcsoport, alkenilcsoport, alkinilcsoport, arilcsoport, heteroarilcsoport és hasonlók adott esetben egy-öt azo
- 12 nos vagy különböző szubsztituenst hordoznak, ahol a szubsztituens 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkilarilcsoport, 1-6 szénatomos alkilheteroarilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, primer, szekunder vagy tercier aminocsoport, vagy kvaterner ammóniumcsoport, acilcsoport, aciloxicsoport, acilaminocsoport, aminokarbonilcsoport, alkoxikarbonilcsoport, arilcsoport, heteroarilcsoport, karboxilcsoport, cianocsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, merkaptocsoport, nitrocsoport, szulfoxilcsoport, szulfonilcsoport, alkoxicsoport, tioalkoxicsoport, trihalogénmetilcsoport és hasonlók. A szubsztituált állapot kiterjed az olyan lehetőségekre, ahol a szomszédos szubsztituensek gyűrűt zárnak, elsősorban vicinális funkciós csoportok esetében, és így laktámot, laktont, ciklusos anhidridet, acetált, tioacetált vagy aminált képeznek, például védőcsoport kialakítása kapcsán.
A „farmakológiailag alkalmazható só vagy komplex” kifejezés a fent definiált (I) általános képletű vegyületek olyan sóit vagy komplexeit jelenti, amelyek megtartják az eredeti biológiai aktivitást. Az ilyen sókra példaként említhetők a szervetlen savakkal, így hidrogénkloriddal, hidrogénbromiddal, kénsavval, foszforsavval, salétromsavval és hasonlókkal képzett savaddíciós sók, valamint a szerves savakkal, így ecetsavval, oxálsavval, borkősavval, szukcinsavval, almasavval, fumársavval, maleinsavval, aszkorbinsavval, benzoesavval, csersavval, pamoesavval, algin
- 13 savval, poliglutaminsavval, naftalinszulfonsavval, naftalindiszulfonsavval és poligalakturonsavval képzett savaddíciós sók. A vegyületek adagolhatok farmakológiailag alkalmazható kvaterner só formájában is, például -NRR’R”+Z' általános képletű kvaterner ammóniumsó formájában, ahol R, R’ és R” jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport vagy benzilcsoport, Z jelentése ellenion, így klorid, bromid, jodid, -O-alkilcsoport, toluolszulfonát, metilszulfonát, szulfonát, foszfát vagy karboxilát, így benzoát, szukcinát, acetát, glukolát, maleát, malát, fumarát, citrát, tartarát, aszkorbát, cinnamoát, mandelát vagy difenilacetát.
A „farmakológiailag aktív származék” olyan vegyületet jelent, ami adagolás után közvetve vagy közvetlenül képes az ismertetett hatás kiváltására.
Az „enantiomerfelesleg” (az angol „enantiomeric excess” alapján rövidítve ee) kifejezés olyan vegyületet jelent, ami lényegében enantiomer szintézissel vagy enantioszelektív lépést tartalmazó szintézissel van előállítva, és ezért az egyik enantiomer feleslege legalább mintegy 52 %. Enantiomer szintézis hiányában általában racém terméket kapunk, ami azonban szintén rendelkezik a találmány szerinti JunK2 és/vagy 3 inhibitor aktivitással.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű szulfonamid-származékok gyógyszer hatóanyagként hatékonyan módosítják, előnyösen csökken
- 14 tik vagy gátolják a JNK, elsősorban JNK2 és/vagy 3 hatását.
A találmány értelmében gyógyszer hatóanyagként alkalmazhatók azok az (I) általános képletéi vegyítetek, melyek képletében
Ar1 és Ar2 jelentése egymástól függetlenül adott esetben szubsztituált arilcsoport vagy heteroarilcsoport,
X jelentése oxigénatom vagy kén atom, előnyösen oxigénatom,
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, előnyösen hidrogénatom, vagy R1 és Ar1 jelentése együtt adott esetben szubsztituált 5-6tagú telített vagy telítetlen gyűrű, n értéke 0-5, előnyösen 1-3, különösen előnyösen 1, Y jelentése adott esetben szubsztituált 4-12-tagú telített ciklusos vagy biciklusos alkilcsoport, amely legalább egy nitrogénatomot tartalmaz, ahol a gyűrű nitrogénatomja kapcsolódik a szulfonilcsoporthoz.
A találmány értelmében előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében Y jelentése (a) általános képletű piperazinocsoport vagy (b) általános képletű piperidinocsoport, ahol L1 és L2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált 2-6 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben szubsztituált 2-6 szénatomos alkinil
- 15 csoport, adott esetben szubsztituált 4-8 szénatomos cikloalkilcsoport, amely adott esetben egy-három heteroatomot tartalmaz és adott esetben árucsoporttal vagy heteroarilcsoporttal fúzionálva van, vagy adott esetben szubsztituált arilcsoport, adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport, aril-(1 6 szénatomos alkil)-csoport, heteroaril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, -C(O)-OR3, -C(O)R3, -C(O)-NR3'R3, -NR3R3, -NR3'C(O)R3,
-NR3 C(O)NR3 R3, -(SO)R3, -(SO2)R3, -NSO2R3 vagy -SO2NR3 R3 általános képletű csoport, ahol
R3 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált 2-6 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport, adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport, adott esetben szubsztituált aril-(1 6 szénatomos alkil)-csoport vagy adott esetben szubsztituált heteroaril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport,
R6 jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált alkilcsoport, adott esetben szubsztituált alkoxicsoport, hidroxilcsoport, halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, szulfonilcsoport, oxocsoport, szulfoxilcsoport, aciloxicsoport vagy tioalkoxicsoport,
- 16 n’ értéke 0-4, előnyösen 1 vagy 2.
A találmány értelmében előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében Y jelentése (c) általános képletű pirrolidinilcsoport, (d) általános képletű azepinilcsoport vagy (e) általános képletű 1,4-diazepinilcsoport, ahol
L1 jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált 2-6 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben szubsztituált 2-6 szénatomos alkinilcsoport, adott esetben szubsztituált 4-8 szénatomos cikloalkilcsoport, amely adott esetben egy-három heteroatomot tartalmaz és adott esetben arilcsoporttal vagy heteroarilcsoporttal fúzionálva van, vagy adott esetben szubsztituált arilcsoport, adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport, aril-(1 6 szénatomos alkil)-csoport, heteroaril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, -C(O)-OR3, -C(O)R3, -C(O)-NR3'R3, -NR3R3, -NR3C(O)R3,
-NR3 C(O)NR3 R3, -(SO)R3, -(SO2)R3, -NSO2R3 vagy -SO2NR3 R3 általános képletű csoport, ahol
R3 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált 2-6 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport, adott esetben szubsztituált heteroaril
- 17 csoport, adott esetben szubsztituált aril-(1 6 szénatomos alkil)-csoport vagy adott esetben szubsztituált heteroaril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport,
R6 jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport, halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, szulfonilcsoport, oxocsoport, szulfoxilcsoport, aciloxicsoport vagy tioalkoxicsoport, n’ értéke 0-4, előnyösen 0.
Különösen előnyösek az olyan azepinil- vagy 1,4diazepinilcsoportok, melyek képletében
L1 jelentése -NR3 R3 általános képletű csoport, ahol
R3 jelentése hidrogénatom, és
R3 jelentése 1-12 szénatomos, előnyösen 4-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben cikloalkilcsoporttal, arilcsoporttal vagy heteroarilcsoporttal szubsztituálva van.
A fenti értelmezésekben említett arilcsoport vagy heteroarilcsoport adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituálva lehet, ahol a szubsztituens adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, így trihalogénmetilcsoport, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkoxicsoport, aciloxicsoport, adott esetben szubsztituált 2-6 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben szubsztituált 2-6 szénatomos alkinilcsoport, aminocsoport,
- 18 acilaminocsoport, aminokarbonilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxikarbonilcsoport, arilcsoport, karboxilcsoport, cianocsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, nitrocsoport, szulfonilcsoport, szulfoxilcsoport vagy 1-6 szénatomos tioalkoxicsoport.
Emellett, L1 és L2 jelentése együtt 4-8-tagú telített ciklusos alkil- vagy heteroalkilcsoport, így triazolin, tetrazolin, oxazolin, izoxazolin, oxazol vagy izoxazol. L1 és L2 előnyös jelentése ezen belül 5-6-tagú telített ciklusos alkilcsoport, amely 2-3 nitrogénatomot tartalmaz.
A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek geometriai izomerjeire, optikailag aktív formáira, enantiomerjeire és diasztereomerjeire, valamint ezek racemátjaira, és ezek farmakológiailag alkalmazható sóira és farmakológiailag hatékony származékaira.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében Ar1 és Ar2 jelentése egymástól függetlenül fenilcsoport, tienilcsoport, furanilcsoport, piridilcsoport, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, így trihalogénmetilcsoport, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkoxicsoport, adott esetben szubsztituált 2-6 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben szubsztituált 2-6 szénatomos alkinilcsoport, aminocsoport, acilaminocsoport, aminokarbonilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxikarbonilcsoport, arilcsoport, karboxilcsoport, cianocsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, nitrocsoport, szulfonilcso
- 19 port, szulfoxilcsoport, aciloxicsoport vagy 1-6 szénatomos tioalkoxicsoport, Ar1 előnyös jelentése szubsztituált fenilcsoport, így 4-klórfenilcsoport, nitrofenilcsoport, hidroxifenilcsoport, alkoxifenilcsoport, piridilcsoport, 3,4-dihidroxifenilcsoport, tioxodihidropiridilcsoport vagy ennek tautomerjei, vagy pirazolcsoport, és Ar2 előnyös jelentése adott esetben szubsztituált tienilcsoport vagy furanilcsoport.
Ha Ar1 jelentése 4-klórfenilcsoport, nitrofenilcsoport, hidroxifenilcsoport, alkoxifenilcsoport, piridilcsoport, 3,4-dihidroxifenilcsoport, tioxodihidropiridilcsoport vagy ennek tautomerjei vagy pirazolilcsoport, akkor X előnyös jelentése oxigénatom, R1 előnyös jelentése hidrogénatom, n értéke előnyösen 1 és Ar2 előnyös jelentése tienilcsoport vagy furanilcsoport.
A találmány értelmében különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében Y jelentése (b) általános képletű, adott esetben szubsztituált piperidinilcsoport, ahol R6, n’, L1 és L2 jelentése a fenti.
Ezen belül kiemeljük azokat az (I) általános képletú vegyületeket, melyek képletében Ar1 jelentése 4klórfenilcsoport, X jelentése oxigénatom, R1 jelentése hidrogénatom, n értéke 1, Ar2 jelentése tienilcsoport, Y jelentése (b’) általános képletű csoport, ahol L2 jelentése hidrogénatom és L1 jelentése 5-tagú ciklusos csoport, amely három heteroatomot tartalmaz, előnyösen triazol gyűrű, ami előnyösen adott esetben szubsztituált árucsoporttal fúzionálva van, így benzo
- 20 triazol gyűrű, vagy L2 jelentése -C(O)-R3 vagy -NHR3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése adott esetben szubsztituált arilcsoport, adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport, adott esetben szubsztituált aril-(1 -6 szénatomos alkil)-csoport vagy adott esetben szubsztituált heteroaril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, ahol az említett arilcsoport vagy heteroarilcsoport adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, nitrocsoporttal vagy szulfonilcsoporttal, így trifluormetilszulfonilcsoporttal szubsztituálva van.
Az (I) általános képletű vegyületekre előnyös példaként említhetők a következő vegyületek:
4-klór-N-[5-(piperazin-1 -szulfonil)-tiofén-2-il-metil]benzamid,
4-klór-N-{5-[4-(3-trifluormetánszulfonil-fenilamino)piperidin-1 -szulfonil]-tiofén-2-ilmetil}-benzamid,
4-klór-N - ({5-[(4-p i rid i n-2-i I pi perazi n-1 -i l)-szu Ifon i I]tién-2-il}-metil)-benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(4-fluorbenzoil)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
4-klór-N-{[5-({4-[4-(trifluormeti l)-fen il]-piperazi n-1 -i I}szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
4-klór-N-({5-[(4-{2-nitrofenil}-pi perazi n-1 -il)-szulfo ni I]tién-2-il}-metil)-benzamid,
4-klór-N-({5-[(4-{4-n itrofeni l}-pi perazi n-1 -il)-szu lton il]tién-2-il}-metil)-benzamid,
4-k ló r-N-[ (5-{[4-(2-f u ro i I)-p i peraz i n-1 - i l]-szu Ifo n i l}-t i é n 2-il)-metil]-benzamid,
- 21 4-klór-N-[(5-{[4-(4-hidroxifenil)-piperazin-1-il]-szulfoni l}-tién-2-i l)-meti l]-benzam id,
4-klór-N-[(5-{[4-(2-oxo-2-pi rrolidin-1 -iletil)-piperazi n-1 il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-piperazin-1 il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(piridin-4-ilmetil)-piperazin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(2-tién-2-iletil)-piperazin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(3,5-dimetoxifenil)-piperazin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(ciklohexilmetil)-piperazin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
N-({5-[(4-benzilpiperazin-1-il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-4-klór-benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(2-feniletil)-piperazin-1-il]-szulfonil}tién-2-il)-metil]-benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(4-fluorbenzil)-piperazin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(2-cianofenil)-piperazin-1-il]-szulfonil}tién-2-il)-metil]-benzamid,
4-klór-N-{[5-({4-[4-klór-3-(trifluormetil)-fenil]-piperazin-1-il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(3-piperidin-1-ilpropil)-piperazin-1-il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
- 22 4-klór-N-({5-[(4-{4-klór-2-nitrofenil}-piperazin-1 -i I)szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(6-metilpiridin-2-il)-piperazin-1-il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
4-klór-N-({5-[(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1 -il)-szulfonil]tién-2-il}-metil)-benzamid,
N-({5-[(4-benzoilpiperidin-1 -il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-4-klór-benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1il)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
N-({5-[(4-benzilpiperidin-1-il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-4-klór-benzamid,
4-klór-N-({5-[(4-oxo-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4.5]dec8-il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid,
4-klór-N-{[5-({4-[2-(metilanilino)-2-oxoetil]-piperazin1-il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
4-klór-N-{[5-({4-[hidroxi-(difeni l)-meti l]-piperidín-1 -i I}szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(3-cianopirazin-2-il)-piperazin-1 -il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
4-klór-N-({5-[(4-{5-nitropiridin-2-il}-piperazin-1-il)szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid,
4-klór-N-{[5-({4-[3-klór-5-(trifluormetil)-piridin-2-il]piperazin-1 -il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid, 4-klór-N-{[5-({4-[5-(trifluormetil)-piridin-2-il]-piperazin1-il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
4-klór-N-{[5-({4-[3-(trifluormetil)-piridin-2-il]-piperazin1-j|}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
- 23 4-klór-N-[(5-{[4-(2,4-difluorbenzoil)-piperidin-1-il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid, metil-5-{4-[(5-{[(4-klórbenzoil)-amino]-metil}-tién-2-il)szulfonil]-piperazin-1-il}-7-(trifluormetil)-tieno[3,2-b]piridin-3-karboxilát, éti l-2-{4-[(5-{[(4-klórbenzoi l)-ami no]-meti l}-tién-2-i I)szu lton il]-pi perazi n-1 -il}-5-ciano-6-metil nikotinét, 4-klór-N-{[5-({4-[5-ciano-4,6-bisz(dimetilamino)-piridin-2-il]-piperazin-1-il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}benzamid,
4-klór-N-{[5-({4-[6-metil-2-(trifluormetil)-kinolin-4-il]piperazin-1-il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid, terc-butil-4-[(5-{[(4-klórbenzoil)-amino]-metil}-tién-2i l)-szu lton i l]-pi perazi n-1 -karboxi lát,
2-{4-[(5-{[(4-klórbenzoil)-amino]-metil}-tién-2-il)-szulfon i l]-pi perazi n-1-il}-8-etil-5-oxo-5,8-dih id ropirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonsav,
7_{4_[(5_{[(4-klórbenzoil)-amino]-metil}-tién-2-il)-szulfonil]-pi perazi n-1 -i I}-1 -etil-6-fluor-4-oxo-1,4-di hid roll ,8]naftiridin-3-karbonsav,
7-{4-[(5-{[(4-klórbenzoil)-amino]-metil}-tién-2-il)-szulfon il]-pi perazi n-1-il}-1-éti l-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav,
4-klór-N-[(5-{[4-(2,3-dih id ro-1,4-benzodioxin-2-i I karbon il)-pi perazi n-1 -il]-szu lfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
4-klór-N-{[5-({4-[(2E)-3-fenilprop-2-enil]-piperazin-1il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
- 24 4-klór-N-[(5-{[4-(3-fenilpropil)-piperazin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(3,4,5-tri metoxifen il)-pi perazin-1 -i I]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
N_[(5_{[4_(4-terc-butilbenzil)-piperazin-1 -il]-szulfonil}tién-2-il)-metil]-4-klór-benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(4-fl uorfen i l)-pi perazin-1 -i l]-szu Ifon il}tién-2-il)-metil]-benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(2-hidroxifenil)-piperazin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
4-klór-N-{[5-({4-[4-(trifluormetil)-piridin-2-il]-piperazin1-il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(5-cianopi ridin-2-il)-piperazi n-1 -i I]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid, terc-butil-1-[(5-{[(4-klórbenzoil)-amino]-metil}-tién-2il)-szulfonil]-piperidin-4-il-karbamát,
4-klór-N-({5-[(4-fenilpiperazin-1-il)-szulfonil]-tién-2-il}metil)-benzamid,
4-klór-N-{[5-(piperidin-1 -ilszulfonil)-tién-2-il]-metil}benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(1 - n afti I) - pi perazin-1 -il]-szu Ifon il}-tién2-il)-metil]-benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(3,4-di klórfen i l)-pi perazi n-1 -il]-szu Ifonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
4-klór-N-{[5-({4-[3-(trifluormetil)-fenil]-piperazin-1-il}szu Ifon il)-tién-2-il]-metil}-benza mid,
4-klór-N-{[(5-({3-hidroxi-4-[3-(trifluormetil)-fenil]-piperidin-1-il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
- 25 4-klór-N-[(5-{[4-(2-metilfenil)-piperazin-1-il]-szulfonil}tién-2-il)-metil]-benzamid,
N-[(5-{[(1 R,4R)-5-benzil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-4-klór-benzamid,
N-[(5-{[4-(benzi loxi)-pi peridin-1-il]-szulfoni l}-tién-2-il)metil]-4-klór-benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(2-klórdibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)piperazin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
N-(4-klórfenil)-2-(5-{[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-acetamid,
4-klór-N-({5-[(4-h id roxipi peridin-1-il)-szulfon il]-tién-2il}-metil)-benzamid,
N - [(5-{[4-(4-aceti Ife n i I) - p i pe razi n -1 - i l]-szu Ifo n i l}-t i é n2-il)-metil]-4-klór-benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(3,5-diklórpiridin-4-il)-piperazin-1-il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(3-metoxifenil)-piperazin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
N-({5-[(4-benzi l-4-h id roxipi peridin-1-il)-szulfoni l]-tién2-il}-metil)-4-klór-benzamid,
N-{[5-({4-[(2-terc-butil-1 H-indol-5-il)-amino]-piperidin1 -il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-4-klór-benzamid,
4-klór-N-{[5-({4-[(fenilacetil)-amino]-piperidin-1-il}szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(tetrahidrofurán-2-ilkarbonil)-piperazin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(6-klórpiridin-2-il)-piperazin-1 i l]-szu Ifonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
- 26 4-klór-N-[(5-{[4-(4-klórfen il)-pi perazi n-1 -i l]-szu Ifonil}tién-2-il)-metil]-benzamid,
N-[(5-{[4-(2H-1,2,3-benzotriazol-2-il)-piperidin-1-il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-4-klór-benzamid, 4-klór-N-[(4-(4-klórbenzoil)-piperidin-1-il]-szulfonil}tién-2-il)-metil]-benzamid,
4-klór-N-({5-[(4-fenoxipiperidin-1 -il)-szulfonil]-tién-2il}-metil)-benzamid,
N-{[5-({4-[benzil-(metil)-amino]-piperidin-1-il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-4-klór-benzamid
4-klór- N-{[5-({4-[3-(2,4-di klórfen il)-1 H-pirazol-5-il]-piperidin-1-il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(5-tién-2-il-1 H-pirazol-3-il)-piperidin-1i IJ-szu lfonil}-tién-2-il)-metil]-benzam id
4-klór-N-[(5-{[4-(2,3,4,5,6-pentameti lbenzoil)-pi peridin-1-il]-szulfon il}-tién-2-il)-metil]-benzam id,
4-klór-N-[(5-{[4-(fen i laceti l)-1,4-diazepán-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
4-klór-N-{[5-({4-[5-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-il]-piperidin-1-il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
N-({5-[(4-anilinopiperidin-1-il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-4-klór-benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(3-feni 1-1,2,4-tiadiazol-5-il)-piperazin1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(2-feniletil)-piperidin-1-il]-szulfonil}tién-2-il)-metil]-benzamid,
4-klór-N-({5-[(4-heptilpiperazin-1-il)-szulfonil]-tién-2il}-metil)-benzamid,
- 27 4-klór-N-({5-[(4-oktilpiperazin-1-il)-szulfonil]-tién-2-il}metil)-benzamid,
N-[(5-{[4-(1 H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-piperidin-1-il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-4-klór-benzamid,
2-(5-{[4-(1 H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-piperidin-1-il]szulfonil}-tién-2-il)-N-(4-klórfenil)-acetamid,
2-{1-[(5-{[(4-klórbenzoil)-amino]-metil}-tién-2-il)-szulfonil]-piperidin-4-il}-2H-1,2,3-benzotriazol-5-karbonsav,
4-klór-N-[(5-{[4-(5-klór-1 H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid, metil-1-{1-[(5-{[(4-klórbenzoil)-amino]-metil}-tién-2-il)szu Ifon i l]-pi pe ri d i n-4-i I}-1 H-1,2,3-benzotriazol-5-karboxilát, metil-1-{1-[(5-{[(4-klórbenzoil)-amino]-metil}-tién-2-il)szu Ifon i l]-pi perid i n-4-i I}-1 H-1,2,3-benzotriazol-6-karboxilát, metil-2-{1-[(5-{[(4-klórbenzoil)-amino]-metil}-tién-2-il)szu Ifon il]-pi perid i n-4-i l}-2 H-1,2,3-benzotriazol-5-karboxilát,
4-klór-N-[(5-{[4-(6-klór-1 H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
4-klór-N-{[5-({4-[5-(trifluormetil)-1 H-1,2,3benzotriazol-1 -il]-pi perid in-1-il}-szu Ifon il)-tién-2-il]metil}-benzamid,
N-[(5-{[4-(7-aza-1 H-benzimidazol-1-il)-piperidin-1-il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-4-klór-benzamid,
- 28 1 _{i -[(5-{[(4-klórbenzoil)-amino]-metil}-tién-2-il)-szulfonil]-piperidin-4-il}-1 H-1,2,3-benzotriazol-5-karbonsav,
-{1-[(5-{[(4-klórbenzoil)-amino]-metil}-tién-2-il)-szulfonil]-piperidin-4-il}-1 H-1,2,3-benzotriazol-6-karbonsav,
N-[(5-{[4-(2-amino-9H-purin-9-il)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-4-klór-benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(9H-purin-9-il)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
N-[(5-{[4-(6-amino-9H-purin-9-il)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-4-klór-benzamid,
4-klór-N-({5-[(4-{6-nitro-1 H-benzimidazol-1 -i l}-pi peridin-1 -il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid,
4-klór-N-({5-[(4-{5-nitro-1 H-benzimidazol-1 -il)-pi peridin-1 -il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-piperidin-1 -il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
N-[(5-{[4-(1 H-benzimidazol-1-il)-piperidin-1 -il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-4-klór-benzamid,
4-klór-N-{[5-({4-[3-propilanilino]-piperidin-1-il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
4-klór-N-{[5-({4-[3-(trifluormetil)-anilino]-piperidin-1il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
4-klór-N-{[5-({4-[3-(dimetilamino)-anilino]-piperidin-1il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid, metil-3-({1-[(5-{[(4-klórbenzoil)-amino]-metil}-tién-2il)-szulfonil]-piperidin-4-il}-amino)-benzoát,
- 29 4-klór-N-{[5-({4-[3-(metilszulfanil)-anilino]-piperidin-1il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
4-klór-N-({5-[(4-{3-nitroanilino}-piperidin-1-il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(2-metoxianilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
3-({1 -[(5-{[(4-klórbenzoil)-amino]-metil}-tién-2-il)-szulfonil]-piperidin-4-il}-amino)-benzamid,
4-klór-N-{[5-({4-[2-(trifluormetil)-anilino]-piperidin-1il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
4-klór-N-({5-[(4-{2-nitro-4-[(trifluormetil)-szulfonil]-anilino}-piperidin-1 -il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(4-klóranilino)-piperidin-1 -il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
4-klór-N-{[5-({4-[4-(trifluormetil)-anilino]-piperidin-1il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
4-klór-N-({5-[(4-{4-[(trifluormetil)-szulfonil]-anilino}piperidin-1-il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid, 4-klór-N-({5-[(4-{2-nitroanilino)-piperidin-1 -il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid,
N-{[5-({4-[4-(aminokarbonil)-anilino]-piperidin-1-il}szulfonil)-tién-2-il]-metil}-4-klór-benzamid,
4-klór-N-{[5-({4-(4-(1,3-ditiolán-2-il)-anilino]-piperidin1 -il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
N-[(5-{[4-(3-klóranilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién2-il)-metil]-3-nitrobenzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(3-klóranilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
- 30 4-klór-N-[(5-{[4-(3-metoxian i lino)-piperid i n-1 -i l]-szu Ifonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
4-ki ó r-N-{[5-({4-[3-(méti I szu Ifon i I)-a n i I i no]-pi perid i n-1 il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
N-({5-[(4-{3-[amino-(i mino)-metil]-anilino}-pi peridin-1 il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-4-klór-benzamid,
4-k lór-N - ({5-[(4-{3-[(2-h id roxiéti I)-szu Ifon i l]-a n i I i no}-piperidin-1-il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid,
N-[(5-{[4-(2-aminoanilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-4-klór-benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(2-hidroxianilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(4-hidroxianilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
4-klór-N-({5-[(4-{3-[(trifluormetil)-szu Ifan il]-anilino}-piperjdin-1-il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(3-toluidi no)-piperidi n-1 -i l]-szu Ifonil}tién-2-il)-metil]-benzamid,
4-klór- N-({5-[(4-{[3-klór-5-(trifluormetil)-pi rid i n-2-i l]-amino}-piperidin-1-il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid,
4-klór-N-{[5-({4-[3-(1,3-oxazol-5-il)-an ili no]-pi peridin1-il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
N-[(5-{[4-(3-terc-butilanilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}tién-2-il)-metil]-4-klór-benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(2-propilanilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
4-klór-N-{[5-({4-[(2,2-dioxido-1,3-dihidro-2-benzotien5-i l)-amino]-pi peridi η-1 - il}-szu lton il)-tién-2-il]-metil}benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(2,3-dihidro-1 H-i nden-5-i lám ino)-pi peridin- 1 -il]-szül főni l}-tién-2-il)-metil]-benzam id,
4-klór-N-[(5-{[4-(4-propi lan ilino)-pi peridin-1 -il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-({3-nitropiridin-2-il}-amino)-piperidin1-il]-szulfonil}-tién-2-i!)-metil]-benzamid,
N-{[5-({4-[(3-aminopiridin-2-il)-amino]-piperidin-1-il}szulfonil)-tién-2-il]-metil}-4-klór-benzamid,
N-[(5-{[4-([1,1 ’-bifenil]-3-ilamino)-piperidin-1 - i I]-szu Ιίο ni l}-tién-2-il)- m éti l]-4-klór-benza mid,
N-[(5-{[4-(3-benzilanilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}tién-2-il)-metil]-4-klór-benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(pirimidin-2-ilamino)-piperidin-1 - il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
4-k ló r-N-{[5-({4-[4-(m orfo I i n-4-i Iszu Ifo n i l)-a n i I i n o]-p i peridin-1 -il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
4-klór-N-({5-[(4-{[4-(trifluormetil)-pirimidin-2-il]-amino}-pi peridin-1 -il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(3-ciklohexil-4-h id roxianilino)-pi peridin- 1 -il]-szu lton il}-tién-2-i)-m éti l]-benzamid,
N-({5-[(4-{3-[(butilamino)-szulfonil]-anilino}-piperidin1 -il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-4-klór-benzamid, 4-klór-N-[(5-{[4-(3-etilanilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}tién-2-il)-metil]-benzamid, • ·«
- 32 4-klór-N-[(5-{[4-(5)6,7,8-tetrahidronaftalin-1-ilamino)piperidin-1 -il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
N-{[5-({4-[3-(aminoszulfonil)-anilino]-piperidin-1-il}szulfonil)-tién-2-il]-metil}-4-klór-benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(kinolin-5-ilamino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(kinolin-8-ilamino)-piperidin-1 -il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(3-propilfenoxi)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
4-klór-N-{[5-({4-[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]-piperazin-1 il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
4-klór-N-({5-[(4-{4-nitrobenzoil}-piperazin-1-il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid,
N-({5-[(4-benzoilpiperazin-1 - il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-4-klór-benzamid,
4-klór-N-{[5-({4-[4-(trifluormetil)-benzoil]-piperazin-1 il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
4-klór-N-{[5-({4-[4-(dimetilamino)-benzoil]-piperazin-1il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(2-fluorbenzoil)-piperazin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(2,6-difluorbenzoil)-piperazin-1-il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(3-fluorbenzoil)-piperazin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(2-naftoil)-piperazin-1-il]-szulfonil}tién-2-il)-metil]-benzamid,
- 33 4-klór-N-[(5-{[4-(1 -naftoi l)-pi perazi n-1 -il]-szulfonil}tién-2-il)-metil]-benzamid,
4-klór-N-({5-[(4-{2-nitrobenzoil}-piperazin-1-il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(piridin-3-ilkarbonil)-piperazin-1-il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
N_[(5-{[4-(2,1,3-benzoxadiazol-5-ilkarbonil)-piperazin1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-4-klór-benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(2,4-difluorbenzoil)-piperazin-1-il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(2,4,6-trifluorbenzoi l)-pi perazi n-1-il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(2,6-diklórbenzoil)-piperazin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
4-klór-N-({5-[(4-hepta noil piperazi n-1 -il)-szulfonil]-tién2-il}-metil)-benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(kinolin-8-ilszulfonil)-piperazin-1-il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
4-nitro-N-({5-[(4-{3-[(trifluormetil)-szulfonil]-anilino}piperidin-1-il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid, N-[(5-{[4-(1 H-1,2,3-benzotriazol-1 -i I)-pi perid i n -1 - i I] szulfonil}-tién-2-il)-metil]-3-nitro-benzamid,
4-nitro-N-({5-[(4-{3-[(trifluormeti l)-szu Ifoni l]-anilino}piperidin-1-il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid, N-[(5-{[4-(2,4-difluorbenzoil)-piperidin-1-il]-szulfonil}tién-2-il)-metil]-4-nitro-benzamid,
N-[(5-{[4-(1 H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-piperidin-1-il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-4-nitro-benzamid,
- 34 N-[(5-{[4-(1 H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-piperidin-1-il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-3-nitro-benzamid,
4-nitro-N-({5-[(4-{3-[(trifluormetil)-szulfonil]-anilino}pi peridi n-1-il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzam id,
N-[(5-{[4-(2,4-difluorbenzoil)-piperidin-1-il]-szulfonil}tién-2-il)-metil]-4-nitro-benzamid,
N-[(5-{[4-(1 H-1,2,3-benzotriazol-1 -i l)-pi peridi n-1 -i I]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-4-nitro-benzamid,
3-nitro-N-[(5-{[4-(3-metoxianilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
3-nitro-N-{[5-({4-[3-(trifluormetil)-anilino]-piperidin-1 il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
N-{[5-({4-[3-(dimetilamino)-anilino]-piperidin-1-il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-3-nitro-benzamid,
3-nitro-N-{[5-({4-[3-(metilszulfonil)-anilino]-piperidin1-il}-szulfonil)-tién-2.-il]-metil}-benzamid,
3-nitro-N-{[5-({4-[3-(metilszulfanil)-anilino]-pi peridi n1 -il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
N-{[5-({4-[3-(aminoszulfonil)-anilino]-piperidin-1-il}szulfonil)-tién-2-il]-metil}-3-nitro-benzamid, metj|-3-{[i-({5-[({3-nitrobenzoil}-amino)-metil]-tién-2il}-szulfonil)-piperidin-4-il]-amino}-benzoát,
N-{[5-({4-[3-(aminokarbonil)-anilino]-piperidin-1-il}szulfonil)-tién-2-il]-metil}-3-nitro-benzamid,
3-nitro-N-({5-[(4-{3-nitroanilino}-piperidin-1-il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid,
3-nitro-N-[(5-{[4-(2-metoxianilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
- 35 3-nitro-N-{[5-({4-[2-(trifluormetil)-anilino]-piperidi η-1 il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
3-nitro-N-({5-[(4-{2-nitroanilino}-piperidin-1 -il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid,
N-[(5-{[4-(4-klóranilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién2-il)-metil]-3-nitro-benzamid,
3-nitro-N-{[5-({4-[4-(trifluormetil)-anilino]-piperidin-1il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
3-nitro-N-({5-[(4-{4-[(trifluormetil)-szulfonil]-anilino}piperidin-1 -il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid,
N-{[5-({4-[4-(aminokarbonil)-anilino]-piperidin-1 -il}szulfonil)-tién-2-il]-metil}-3-nitro-benzamid,
N-[(5-{[4-(3-propilanilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}tién-2-il)-metil]-3-nitro-benzamid,
N-[(5-{[4-(3-klóranilino)-piperidin-1 -il]-szulfonil}-tién2-il)-metil]-4-nitro-benzamid,
4-nitro-N-[(5-{[4-(3-metoxianilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
4-nitro-N-{[5-({4-[3-(trifluormetil)-anilino]-piperidin-1il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
N-{[5-({4-[3-(dimetilamino)-anilino]-piperidin-1 - i l}-sz u Ifonil)-tién-2-il]-metil}-4-nitro-benzamid,
4-nitro-N-[(5-{[4-(3-propilanilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
4-nitro-N-{[5-({4-[3-(metilszulfonil)-anilino]-piperidin1 - il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
4-nitro-N-{[5-({4-[3-(metilszulfanil)-anilino]-piperidin1-il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
- 36 N-{[5-({4-[3-(aminoszulfonil)-anilino]-piperidin-1-il}szulfonil)-tién-2-il]-metil}-4-nitro-benzamid, metil-3-{[1-({5-[({4-nitrobenzoil}-amino)-metil]-tién-2il}-szulfonil)-piperidin-4-il]-amino}-benzoát,
3-{[1 -({5-[({4-nitrobenzoil)}-amino)-metil]-tién-2-il}szulfonil)-piperidin-4-il]-amino}-benzamid,
4-nitro-N-({5-[(4-{3-nitroanilino}-piperidin-1-il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid,
4-nitro-N-[(5-{[4-(2-metoxianilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
4-nitro-N-{[5-({4-[2-(trifluormetil)-anilino]-piperidin-1il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
4-nitro-N-({5-[(4-{2-nitroanilino}-piperidin-1-il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid,
N-[(5-{[4-(4-klóranilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién2-il)-metil]-4-nitro-benzamid,
4-nitro-N-{[5-({4-[4-(trifluormetil)-anilino]-piperidin-1il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
4-nitro-N-({5-[(4-{4-[(trifluormetil)-szulfonil]-anilino}piperidin-1-il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid,
N-{[5-({4-[4-(aminokarbonil)-anilino]-piperidin-1-il}szulfonil)-tién-2-il]-metil}-4-nitro-benzamid,
N-{[5-({4-[4-(1,3-ditiolán-2-il)-anilino]-piperidin-1-il}szulfonil)-tién-2-il]-metil}-4-nitro-benzamid,
N-({5-[(4-{3-[amino-(imino)-metil]-anilino}-piperidin-1il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-3-nitro-benzamid,
N-({5-[(4-{3-[(2-hidroxietil)-szulfonil]-anilino}-pi peridin- 1-il)-szulfoni l]-tién-2-il}-metil)-3-nitro-benza mid,
- 37 N-({5-[(4-anilinopiperidin-1-il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-3-nitro-benzamid,
N-({5-[(4-{3-[(2-hidr°xietil)-szulfonil]-anilino}-pi peridin-1 -il)-szu lfonil]-tién-2-il}-metil)-4-nitro-benza mid, N-({5-[(4-anilinopiperidin-1 -il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-4-nitro-benzamid,
N-({5-[(4-{3-[amino-(imino)-metil]-anilino}-piperidin-1 il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-4-nitro-benzamid,
3-nitro-N-({5-[(4-{3-[(trifluormetil)-szulfanil]-anilino}piperidin-1-il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid, 4-n i t ro-N - ({5-[(4-{3-[(t rifl u ormet i l)-szu Ifa n i I]-a n i I i no}piperidin-1 -il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid, 3-n i tro-N - [(5-{[4-({3-n i tro pirid i n-2-i l}-a mi no)-piperidin1 -il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid, N-{[5-({4-[(2,2-dioxido-1,3-dihidro-2-benzotien-5-il)-amino]-piperidin-1 -il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-3-nitrobenzamid,
N-[(5-{[4-(2,3-dihidro-1 H-inden-5-ilamino)-piperidin-1il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-3-nitro-benzamid,
3-nitro-N-[(5-{[4-(2-propilanilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
3-nitro-N-[(5-{[4-(4-propilanilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
N -[(5-{[4- (3-terc-buti I a n i I in o>- pi pe rid i n -1 -i l]-szu Ifon i I}tién-2-il)-metil]-3-nitro-benzamid,
3-nitro-N-{[5-({4-[3-(1,3-oxazo I-5 - i I)-a n i I i no]-p i pe r i d i n 1 - il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
3-nitro-N-[(5-{[4-(2-feniletil)-piperidin-1-il]-szulfonil}tién-2-il)-metil]-benzamid,
- 38 N-({5-[(4-{[3-klór-5-(trifluormetil)-piridin-2-il]-amino}pi peridi n-1-il)-szulfoni l]-tién-2-i l}-metil)-3-n itro-benzamid,
N-[(5-{[4-([1,r-bifenil]-3-ilamino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-3-nitro-benzamid,
N-[(5-{[4-(3-benzilanilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}tién-2-il)-metil]-3-nitro-benzamid,
3-nitro-N-{[5-({4-[3-(morfolin-4-ilszulfonil)-anilino]piperidin-1 -il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
3-n itro-N-[(5-{[4-(3-p ropi Ife noxi)-p i perid i n -1 -i l]-szu Ifonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
4-nitro-N-[(5-{[4-(pirimidin-2-ilamino)-piperidin-1 -il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
N-{[5-({4-[(3-aminopiridin-2-il)-amino]-piperidin-1 -il}szulfonil)-tién-2-il]-metil}-4-nitro-benzamid,
4-nitro-N-[(5-{[4-({3-nitropiridin-2-il}-amino)-piperidin1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
N-[(5-{[4-(2,3-dihidro-1 H-inden-5-ilamino)-piperidin-1 il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-4-nitro-benzamid,
4-nitro-N-[(5-{[4-(2-propilanilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
4-nitro-N-[(5-{[4-(4-propilanilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
N-[(5-{[4-(3-terc-butilamino)-piperidin-1-il]-szulfonil}tién-2-il)-metil]-4-nitro-benzamid,
4-n i t ro-N-{[5-({4-[3 - (1,3-oxazo I-5-i I)-a n i I i n o] - p i pe r i d i n 1 -il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
4-nitro-N-[(5-{[4-(2-feniletil)-piperidin-1-il]-szulfonil}tién-2-il)-metil]-benzamid,
- 39 N-({5-[(4-{[3-klór-5-(trifluormetil)-piridin-2-il]-amino}piperidin-1 -il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-4-nitro-benzamid,
N-[(5-{[4-([1,1’-bifenil]-3-ilamino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-4-nitro-benzamid,
N-[(5-{[4-(3-benzilanilino)-piperidin-1 -il]-szulfonil}tién-2-il)-metil]-4-nitro-benzamid,
4-nitro-N-{[5-({4-[3-(morfolin-4-ilszulfonil)-anilino]piperidin-1-il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid, N-[(5-{4-(2-aminoanilino)-piperidin-1 -il]-szulfonil}-tién2-il)-metil]-3-nitro-benzamid,
3-nitro-N-[(5-{[4-(pirimidin-2-ilamino)-piperidin-1-il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
N-{[5-({4-[(3-aminopiridin-2-il)-amino]-piperidin-1-ilJszulfonil)-tién-2-il]-metil}-3-nitro-benzamid,
N-({5-[(4-{2-nitro-4-[(trifluormetil)-szulfonil]-anilino}piperidin-1 -il)-szu lton il]-tién-2-il}-m etil)-3-metoxibenzamid,
3-n itro-N-[(5-{[4-(3-fenil pro pil)-pi perazi n-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
3-n itro-N-({5-[(4-{[4-tr ifi uormetil)-pi rim id in-2-il]-a miri o}-pi peridin-1 -il)-szu lton il]-tién-2-il}-metil)-benza mid
N-[(5-{[4-(3-ciklohexil-4-hidroxianilino)-piperidin-1-il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-3-nitro-benzamid,
N-({5-[(4-{3-[(butilamino)-szulfonil]-anilino}-piperidin1 - il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-3-nitro-benzamid,
N-[(5-{[4-(3-etilanilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2il)-metil]-3-nitro-benzamid,
- 40 3-nitro-N-[(5-{[4-(5,6,7,8-tetrahidronaftal i n-1 -i lamino)piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
4-n i t ro-N - [(5-{[4-( 3-p rop i Ife n oxi)-p i peri d i n-1 - i l]-sz u I fonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
N-[(5-{[4-(2,4-d if I uorbenzoi l)-pi perid i n-1 -i l]-szu Ifon i I}tién-2-il)-metil]-3-nitro-benzamid,
N-[(5-{[4-(2,4-difluorbenzoil)-piperidin-1-il]-szulfonil}tién-2-il)-metil]-3-metoxi-benzamid,
2-hidroxi-N-({5-[(4-{3-[(trifluormetil)-szulfonil]-anilino}piperidin-2-il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid,
N-[(5-{[4-(1 H-1,2,3-benzotriazol-1 -il)-pi perid in-1 -il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-3-metoxi-benzamid,
N-[(5-{[4-(1 H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-piperidin-1-il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-2-hidroxi-benzamid, N-{[5-({4-[4-(1,3-ditiolan-2-il)-anilino]-pi perid in-1-il}szulfonil)-tién-2-il]-metil}-3-nitro-benzamid,
3-metoxi-N-[(5-{[4-(3-metoxianilino)-piperidin-1-il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
3-metoxi-N-{[5-({4-[3-(trifluormetil)-anilino]-piperidin1-il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
N-{[5-({4-[3-(dimetilamino)-anilino]-piperidin-1-il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-3-metoxi-benzamid,
3-metoxi-N-[(5-{[4-(3-propilanilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
3-metoxi-N-{[5-({4-[3-(metilszulfonil)-anilino]-piperid i n-1-i l}-szu Ifon il)-tién-2-il]-metil}-benza mid,
3-metoxi-N-{[5-({4-[3-(metilszulfanil)-anilino]piperidin-1-il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
N-{[5-({4-[3-(aminoszulfonil)-anilino]-piperidin-1-il}szulfonil)-tién-2-il]-metil}-3-metoxi-benzamid, metil-3-({1-[(5-{[(3-metoxibenzoil)-amino]-metil}-tién2-il)-szulfonil]-piperidin-4-il}-amino)-benzoát,
N-{[5-({4-[3-(aminokarbonil)-anilino]-piperidin-1-il}szulfonil)-tién-2-il]-metil)-3-metoxi-benzamid, 3-metoxi-N-[(5-{[4-(2-metoxianilino)-piperidin-1-il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
N-({5-[(4-{3-nitroanilino}-piperidin-1-il)-szulfonil]-tién2-il}-metil)-3-metoxi-benzamid,
3-metoxi-N-{[5-({4-[2-(trifluormetil)-anilino]-piperidin1 - il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
N-({5-[(4-{2-mtroanilino}-piperidin-1-il)-szulfonil]-tién2-il}-metil)-3-metoxi-benzamid,
N-{[5-({4-[4-(aminokarbonil)-anilino]-piperidin-1-il}szulfonil)-tién-2-il]-metil}-3-metoxi-benzamid,
N-{[5-({4-[4-(1,3-ditiolan-2-il)-anilino]-piperidin-1-il}szulfonil)-tién-2-il]-metil}-3-metoxi-benzamid)
N-[(5-{[4-(3-klóranilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién2-il)-metil]-3-metoxi-benzamid,
N-[(5-{[4-(4-klóranilino)-piperidin-1 - il]-szulfonil}-tién2-il)-metil]-3-metoxi-benzamid,
3-metoxi-N-({5-[(4-{4-[(trifluormetil)-szulfonil]-anilino}piperidin-1 -il)-szulfonil]-tién-2-il}-benzamid,
N-({5-[(4-{3-[amino-(imino)-metil]-anilino}-piperidin-1 il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-3-metoxi-benzamid,
N-({5-[(4-{3-[(2-hidroxietil)-szulfonil]-anilino}-piperidin-1 -il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-3-metoxi-benzamid,
- 42 3-metoxi-N-({5-[(4-{3-[(trifluormetil)-szulfonil]-anilino}pi peridi η-1 -il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benza mid, N-({5-[(4-anilinopiperidin-1-il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-3-metoxi-benzamid,
3-metoxi-N-({5-[(4-{3-[(trifluormetil)-szulfanil]-anilino}piperidin-1 -il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid,
N-[(5-{[4-(4-h id roxi an i Ii n o)-pi perid i n-1 -il]-szulfonil}tién-2-il)-metil]-3-metoxi-benzamid,
3-nitro-N-({5-[(4-{3-[(trifluormetil)-szulfanil]-anilino}piperidin-1 -il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid, 4-nitro-N-({5-[(4-{3-[(trifluormetil)-szulfanil]-anilino}piperidin-1 -il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid,
N-[(5-{[4-(2-hidroxianilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}tién-2-il)-metil]-3-metoxi-benzamid,
3-metoxi-N-[(5-{[4-(pirimidin-2-ilamino)-piperidin-1-il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
N-{[5-({4-[(3-aminopiridin-2-il)-amino]-piperidin-1-il}szulfonil)-tién-2-il]-metil}-3-metoxi-benzamid,
N-[(5-{[4-({3-nitropiridin-2-il}-amino)-piperidin-1-il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-3-metoxi-benzamid,
N-{[5-({4-[(2,2-dioxido-1,3-di hid ro-2-benzotien-5-i íjam i n o]-p i peridi n-1 -il}-szulfoni l)-tién-2-il]-metil}-3metoxi-benzamid,
N-[(5-{[4-(2,3-dihidro-1 H-inden-5-ilamino)-piperidin-1il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-3-metoxi-benzamid,
3-metoxi-N-[(5-{[4-(2-propilanilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
3-metoxi-N-[(5-{[4-(4-propilanilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
- 43 N-[(5-{[4-(3-terc-butilanilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}tién-2-il)-metil]-3-metoxi-benzamid,
N-({5-[(4-{[3-klór-5-(trifluormetil)-piridin-2-il]-amino}pi peridin-1-il)-szulfoni l]-tién-2-il}-metil)-3-metoxibenzamid,
3-metoxi-N-{[5-({4-[3-(1,3-oxazol-5-il)-anilino]-piperidin-1 -il}-szu lton il)-tién-2-il]-metil}-benza mid,
N-[(5-{[4-([1,1 ’-biten il]-3-i lám i no)-pi perid i n-1 -il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-3-metoxi-benzamid,
3-metoxi-N-[(5-{[4-(3-propilfenoxi)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
3-metoxi-N-{[5-({4-[3-(morfolin-4-ilszulfonil)-anilino]pi peridin-1 -il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
3-metoxi-N-[(5-{[4-(2-feniletil)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
N-[(5-{[4-(3-benzilanilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}tién-2-il)-metil]-3-metoxi-benzamid,
3-metoxi-N-[(5-{[4-(3-fenilpropil)-piperazin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
3-metoxi-N- ({5-[(4-{[4-(trifluorm etil )-p i ri midi n-2-i l]-amino}-pi peridin-1 -il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid,
N-[(5-{[4-(3-ciklohexil-4-hidroxianilino)-piperidin-1-il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-3-metoxi-benzamid,
N-({5-[(4-{3-[(butilamino)-szulfonil]-anilino}-piperidin1 -il)-szu lton il]-tién-2-il}-metil)-3-metoxi-benza mid,
N-[(5-{[4-(3-etilanilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2il)-metil]-3-metoxi-benzamid,
- 44 3-metoxi-N-[(5-{[4-(5,6,7,8-tetra h id ro n afta I i η-1 -i I a m i no)-pi peridi n-1 -il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
N-[(5-{[4-(1 H-1,2,3-be nzotriazol-1 -i I)-p i perid i n-1 - i I] szulfonil}-tién-2-il)-metil]-5-nitro-1 H-pirazol-3-karboxamid,
N-[(5-{[4-(1 H-1, 2,3-benzotriazol-1 -il)-pi peridi n-1 -il]szu Ifon i l}-tién-2-i l)-meti l]-2-oxo-1,2-di h idropi rid in-3karboxamid,
N-[(5-{[4-(1 H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-piperidin-1-il]szu Ifon i l}-tién-2-i I)-meti l]-2-tioxo-1,2-di h idropi rid in-3karboxamid,
N-[(5-{[4-(1 H-1,2,3-benzotriazol-1 -il)-pi peridin-1 -il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-3,4-dihidroxi-benzamid,
N-[(5-{[4-(1 H-1, 2,3-benzotri azol-1 -il)-pi peridi n-1 -il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-piridin-2-karboxamid,
N-[(5-{[4-(hexiloxi)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)metil]-3-metoxi-benzamid,
N-({5-[(4-heptanoilpiperidin-1-il)-szulfonil]-tién-2-il}metil)-3-metoxi-benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(3-propilanilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-2-furil)-metil]-benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(3-klóranilino)-piperidin-1 - il]-szulfonil}-2-furil)-metil]-benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(3-metoxianilino)-pi peridi n-1 -il]-szulfonil}-2-furil)-metil]-benzamid,
4-klór-N-{[5-({4-[3-(trifluormetil)-anilino]-piperidin-1il}-szulfonil)-2-furil]-metil}-benzamid,
- 45 4-kiór-N-{[5- ({4-[3-(d i m eti I a m i no)-a n i I i η o]-p i pe rid i η -1 il}-szulfonil)-2-furil]-metil}-benzamid,
4-klór-N-{[5-({4-[3-(meti Iszu Ifon il)-a n il i no]-piperidi n-1 il}-szulfonil)-2-furil]-metil}-benzamid,
4-klór-N-{[5-({4-[3-(metilszulfanil)-anilino]-piperidin-1il}-szulfonil)-2-furil]-metil}-benzamid,
N-{[5-({4-[3-(aminoszulfonil)-anilino]-piperidin-1-il}szulfonil)-2-furil]-metil}-4-klór-benzamid, metil-3-({1-[(5-{[(4-klórbenzoil)-amino]-metil}-2-furil)szulfonil]-piperidin-4-il}-amino)-benzoát,
3-({1-[(5-{[(4-klórbenzoil)-amino]-metil}-2-furil)-szulfonil]-piperidin-4-il}-amino)-benzamid,
4-klór-N-({5-[(4-{3-nitroanilino}-piperidin-1-il)-szulfonil]-2-furil}-metil)-benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(2-metoxianilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-2-furil)-metil]-benzamid,
4-klór-N-{[5-({4-[2-(trif I uormeti l)-an i I i no]-piperid i n-1 il}-szulfonil)-2-furil]-metil}-benzamid,
4-klór-N-({5-[(4-{2-nitroanilino}-piperidin-1 -il)-szulfonil]-2-furil}-metil)-benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(4-klóranilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-2-furil)-metil]-benzamid,
4-klór-N-{[5-({4-[4-(trifluormetil)-anilino]-piperidin-1il}-szulfonil)-2-furil]-metil}-benzamid,
4-klór-N-({5-[(4-{4-[(trifluormetil)-szulfonil]-anilino}piperidin-1-il)-szulfonil]-2-furil}-metil)-benzamid, N-{[5-({4-[4-(aminokarbonil)-anilino]-piperidin-1 -il}szu Ifon il)-2-furil]-metil}-4-klór-benza mid,
- 46 4-klór-N-{[5-({4-[4-(1,3-ditiolán-2-il)-anilino]-piperidin1-il}-szulfonil)-2-furil]-metil}-benzamid,
N-({5-[(4-{3-[amino-(imino)-metil]-anilino}-piperidin-1 il)-szulfonil]-2-furil}-metil)-4-klór-benzamid,
4-klór-N-({5-[(4-{3-[(trifluormetil)-szulfonil]-anilino}-piperidin-1-il)-szulfonil]-2-furil}-metil)-benzamid,
N-({5-[(4-anilinopiperidin-1-il)-szulfonil]-2-furil}-metil)4-klór-benzamid,
4-nitro-N-({5-[(4-{3-[(trifluormetil)-szulfanil]-anilino}pi perid i n-1-i l)-szu Ifon il]-2-furil}-metil)-benzamid,
4-klór-N-({5-[(3-{3-[(trifluormetil)-szulfonil]-anilino}pirrolidin-1-il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid,
4-klór-N-({5-[(4-{3-[(trifluormetil)-szulfonil]-anilino}azepán-1 -il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid.
Ezen belül külön kiemeljük a következő vegyületeket:
4-klór-N-[(5-{[4-(2,4-d ifi uorbenzoil)-pi perid in-1-il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(fenilacetil)-1,4-diazepán-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
N-({5-[(4-anil inopi peridin-1-il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-4-klór-benzamid,
N-[(5-{[4-(1 H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-piperidin-1 -il]szu Ifon il}-tién-2-il)-metil]-4-klór-benza mid,
N-[(5-{[4-(1 H-benzimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-4-klór-benzamid,
4-klór-N-{[5-({4-[3-propilanilino]-piperidin-1-il}-szulfonil)-tién-2-i!]-metil}-benzamid,
- 47 4-klór-N-[(5-{[4-(4-klóranilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
4-klór-N-({5-[(4-{3-[(2-hidroxietil)-szulfonil]-anilino}piperidin-1-il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid, N-{[5-({4-[3-(aminoszulfonil)-anilino]-piperidin-1 -il}szulfonil)-tién-2-il]-metil}-4-klór-benzamid,
4-klór-N-[(5-{[4-(1 -naftoil)-piperazin-1-il]-szulfonil}tién-2-il)-metil]-benzamid,
4-nitro-N-[(5-{[4-(3-metoxianilino)-piperidin-1 -i l]-szu Ifonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid, metil-3-{[1-({5-[({4-nitrobenzoil}-amino)-metil]-tién-2il}-szulfonil)-piperidin-4-il]-amino}-benzoát,
N-[(5-{[4-(1 H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-piperidin-1-il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-2-hidroxi-benzamid,
N-({5-[(4-{2-nitroanilino}-piperidin-1-il)-szulfonil]-tién2-il}-metil)-3-metoxi-benzamid.
A találmány tárgyát képezi továbbá az (I) általános képletű szulfonamid-származékok alkalmazása a JNK funkcióval vagy jeltovábbító útvonallal összefüggő rendellenességek, elsősorban idegi rendellenességek és/vagy az immunrendszer betegségei módosítására, előnyösen csökkentésére vagy gátlására alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására. A találmány kiterjed továbbá az ilyen gyógyszerkészítményekre. A JNK útvonal előnyösen JNK1 és/vagy JNK2 és/vagy JNK3.
Az (I) általános képletű vegyületek tehát gyógyszer hatóanyagként alkalmazhatók. Az (I) általános képlet értelmezése alá eső néhány vegyület ismert, de az ilyen vegyületek közül kilenc esetében gyógyászati
- 48 vagy biológiai hatást eddig nem írtak le. Felismertük, hogy az (I) általános képlet értelmezése alá eső új vegyületek és néhány ismert vegyület előnyösen alkalmazható az autoimmun rendszer betegségei és az idegrendszer betegségei kezelésére embereknél és emlősöknél. Közelebbről, az (I) általános képletű vegyületek önmagukban vagy gyógyszerkészítmény formájában felhasználhatók a JNK útvonal módosítására, közelebbről a JNK aktivitásának abnormális kifejeződésével, elsősorban a JNK2 és 3 esetében, összefüggő rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére. A módosítás elsősorban a JNK útvonal, előnyösen a JNK2 és/vagy JNK3 gátlását jelenti. A JNK aktivitás abnormális kifejeződése különböző ingerekkel (például stressz, szeptikus sokk, oxidatív stressz, citokinok) kiváltható, és szabályozatlan apoptózishoz vagy autoimmun betegségekhez vezethet, amik gyakran jelentkeznek a később felsorolt rendellenességek és betegségek esetén. Az (I) általános képletű vegyületek ezért előnyösen alkalmazhatók betegségek kezelésére a JNK funkció vagy jeltovábbító útvonal módosításával. A JNK funkció vagy útvonal módosítása kiterjed az aktiválásra, de előnyösen a JNK útvonal, elsősorban a JNK1 és/vagy 2 és/vagy JNK3 alulszabályzására vagy gátlására. Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók önmagukban vagy más gyógyszer hatóanyagokkal, például további JNK modulátorokkal kombinálva.
- 49 Az (I) általános képletű vegyületek előnyösen alkalmazhatók olyan immunbetegségek és/vagy idegi betegségek vagy patológiás állapotok kezelésére vagy megelőzésére, ahol jelentős szerepet játszik a JNK2 vagy JNK3 gátlása. Az ilyenekre példaként említhető az epilepszia, a neurodegeneratív betegségek, így Alzheimer-kór, Huntington-kór, Parkinson-kór, retina betegségek, a gerincvelő sérülése, fejtrauma, autoimmun betegségek, így Sclerosis Multiplex, gyulladásos bélbetegség (IBD), reumás izületi gyulladás, asztma, szeptikus sokk, átültetés utáni kilökődés, rákos betegségek, így mellrák, vastagbél-vékonybél rák, hasnyálmirigy rák és kardiovaszkuláris betegségek, így gutaütés, cerebrális ishémia, atherosclerosis, miokardiális infarktus és miokardiális áramlásos sérülés.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek jelentősen gátolják a JNK2 és 3 útvonalat. Egy előnyös megvalósítási mód szerint a találmány szerinti vegyületek lényegében inaktívak két további apoptózis moduláló enzim, így p38 és/vagy ERK2 vonatkozásában, amelyek egyébként ugyanahhoz a családhoz tartoznak, mint a JNK2 és 3. A találmány szerinti vegyületek alkalmazásával tehát lehetővé válik a JNK útvonal szelektív módosítása, és ezáltal a JNK útvonallal összefüggő rendellenességek kezelése, de a vegyületek lényegében hatástalanok más célpontok, így a p38 és ERK2 vonatkozásában, ezért szelektív inhibitoroknak tekinthetők. Ez fontos tulaj
- 50 donság, mivel az említett enzimek különböző rendellenességekben vesznek részt, ezért egy adott betegség kezeléséhez megfelelően szelektív gyógyszerezésre van szükség. A farmakológiailag hatékony (I) általános képletű szulfonamid-származékok kidolgozása előtt semmilyen ismeretünk nem volt kismolekulájú vegyületek JNK-kináz útvonal inhibitoraként történő alkalmazásáról.
A találmány tárgyát képezik továbbá az új (I) általános képletű szulfonamid-származékok, vagyis azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek a technika állásából nem ismertek. Ezen belül összesen kilenc vegyület ismert a CEREP nevű cégtől, amennyiben ezeket a vegyületeket bármilyen gyógyászati indikáció nélkül megemlíti a társaság katalógusa. A CEREP nevű cég olyan (I) általános képletű vegyületeket ismertet, melyek képletében Ar1 jelentése 4-klórfenilcsoport, X jelentése oxigénatom, R1 jelentés hidrogénatom, Ar2 jelentése tienilcsoport, Y jelentése piperazinocsoport, 3-metilpiperazinocsoport, piperazino-3,5-dioncsoport vagy szubsztituált piperidinocsoport, ahol
- ha Y jelentése piperazinocsoport, akkor L1 jelentése difenilmetilcsoport, benzo[1,3]dioxol-5-il-metilcsoport, 4-metoxifenilcsoport, 2-hidroxietilcsoport, metilcsoport vagy 4-klórfenilmetilcsoport;
- ha Y jelentése 3-metilpiperazinocsoport, akkor L1 jelentése 4-klórfenilmetilcsoport;
- ha Y jelentése piperazino-3,5-dioncsoport, akkor L1 jelentése 2-feniletilcsoport;
- ha Y jelentése piperidinocsoport, akkor L1 jelentése hidrogénatom és L2 jelentése 2-hidroxietilcsoport.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek a technika állásából gyógyászati indikációjukkal együtt ismertek, a következők:
- Y jelentése piperidinocsoport vagy pirrolidinocsoport, amely a szulfonamidcsoport nitrogénatomjához képest β-helyzetben egy R6 csoporttal szubsztituálva van, vagyis benzo[5,6]ciklohepta[1,2b]piridin vagy benzo[5,6]ciklohept(3,4)én[1,2b]piridin, Ar1 jelentése fenilcsoport, Ar2 jelentése tienilcsoport, X jelentése oxigénatom, R1 jelentése hidrogénatom, L1 és L2 jelentése hidrogénatom, n értéke 1, és a vegyület proliferatív betegségek kezelésére alkalmas (WO 96/30017).
- X jelentése oxigénatom, R1 jelentése hidrogénatom és n értéke 1, Y jelentése piperazinocsoport, L1 jelentése fenilcsoport, amely -C(=NH)-NH2 csoporttal szubsztituálva van (benzamidin) vagy ennek védett formája, mely vegyület XA faktor inhibitorként alkalmazható (WO 99/16751).
- két további vegyület, amely a WO 97/45403 számú iratból ismert 2-{[2-(benzoilaminometil)-tiofén]-5szulfonil}-1,2,3,5,6,7-hexahidro-N,N-dipropilciklopent[f]izoindol-6-amin, ami szelektív dopamin D3 ligandum, és a WO 97/30992 számú iratból ismert N-
- 52 [[5-[[7-ciano-1,2,3,5-tetrahidro-1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-3-(fenilmetil)-4H-1,4-benzodiazepi n-4-il]-szulfon il]2-tienil]-metil]-benzamid és hidroklorid sója, ami farnezil-protein transzferáz inhibitor.
- X jelentése oxigénatom és Y jelentése 4-8-tagú telített cikloalkilcsoport, amely egy vagy kettő nitrogénatomot tartalmaz, és ami (C=O)N(R,R’) képletű amidocsoporttal szubsztituálva van a szulfonamidcsoport nitrogénatomjához képest a-helyzetben, amely sejtadhéziós inhibitor hatással rendelkezik (WO 98/53814).
Ennek megfelelően, új vegyületek azok az (I) általános képletű szulfonamid-származékok, amelyek képletében az egyes változók jelentése a fenti, és ahol a fent felsorolt ismert vegyületek ki vannak zárva.
A találmány tárgya továbbá eljárás a fent definiált új (I) általános képletű szulfonamid-származékok előállítására. A találmány szerinti szulfonamidszármazékok könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokból általánosan ismert módszerekkel előállíthatok. Megjegyezzük, hogy ahol jellemző vagy előnyös reakciókörülményeket (például reakcióhőmérsékletet, időt, mólarányt, oldószert és hasonlót) adunk meg, akkor ellenkező értelmű megjelölés hiányában más reakciókörülmények is alkalmazhatók. Az optimális reakciókörülmények változhatnak az adott reagenstől vagy oldószertől függően, de ezek a körülmények szakember számára rutin optimalizálással meghatározhatók.
- 53 Az (I) általános képletű vegyületek előállítása során előnyösen úgy járunk el, hogy először egy (II) általános képletű amin-származékot, ahol Ar2 és R1 jelentése a fenti, egy (III) általános képletű acilkloriddal kapcsolunk, ahol
Ar1 jelentése a fenti, melynek során (IV) általános képletű amid-származékot kapunk.
A (II) általános képletű amin-származékok ismert vegyületek vagy ismert vegyületekből szokásos eljárásokkal előállíthatok. Amin-származékként előnyösen alkalmazható a tién-2-il-metilamin, furán-2-il-metilamin, piridil-2-il-metilamin és hasonlók. A (III) általános képletű acilkloridok a kereskedelmi forgalomban beszerezhetők. AciIkloridként előnyösen alkalmazható a 4-klór-benzoilklorid, 4-fluor-benzoilklorid, 4-trifluormetil-benzoilklorid és hasonlók. Az új savhalogenidek előállíthatok a megfelelő karbonsav és szervetlen savhalogenid, így tionilklorid, foszfortriklorid vagy oxalilklorid reakciójával a szokásos körülmények között.
A reakció megvalósításához előnyösen mintegy 15 mólekvivalens szervetlen savhalogenidet vagy oxalilkloridot önmagában vagy inert oldószerben, így széntetrakloridban reagáltatunk mintegy 0-80 °C közötti hőmérsékleten mintegy 1-48 óra reakcióidővel. A reakcióhoz kívánt esetben katalizátor, így N,N-dimetilformamid alkalmazható.
- 54 A kapcsolási reakcióhoz az acil-halogenidet általában (II) általános képletű amin-származékkal reagáltatok megfelelő bázis jelenlétében, ami megköti a reakció során keletkező savat. Bázisként alkalmazható például trietilamin, diizopropiletilamin, Nmetilmorfolin és hasonlók. A reakció során keletkező sav alternatív módon megköthető a (II) általános képletű amin-származék feleslegével.
Eljárhatunk úgy is, hogy a kapcsolási reakcióhoz (III) általános képletű vegyületnek megfelelő karbonsavat alkalmazunk. Az ilyen karbonsav a kereskedelmi forgalomban beszerezhető vagy szokásos módszerekkel előállítható. A karbonsavval végzett kapcsolást a szokásos kapcsolási reagensek, például karbodiimidek, így diciklohexil-karbodiimid, N-(3-dimetilaminop ropi I) - N’-éti I - ka rbod i i m id és más segédanyag, így Ν,Ν-karbonil-diimidazol vagy PyBOP alkalmazásával végezzük. A reakció során kívánt esetben egyéb ismert adalékanyagot, így N-hidroxiszukcinimidet, 1hidroxibenzotriazolt vagy más hasonló segédanyagot alkalmazunk a karbonsav és az amin közötti kapcsolás gyorsítása érdekében.
A kapcsolási reakciót akár (III) általános képletű savhalogenid, akár a megfelelő karbonsav alkalmazásával előnyösen mintegy 0-6 °C közötti hőmérsékleten végezzük mintegy 1-24 órán keresztül. A reakciót általában inert aprotikus poláros oldószerben valósítjuk meg, amire példaként említhető az N,N-dimetilformamid, diklórmetán, kloroform, acetonitril, tetra
- 55 hidrofurán és hasonlók. Az amin-származékot mintegy 1-5 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk a savhalogenidre vagy a karbonsavra vonatkoztatva. A reakció befejeződése után a (IV) általános képletú karboxamidot a szokásos módszerekkel feltárjuk, amire példaként említhető a kicsapás, kromatografálás, szűrés, desztillálás és hasonlók.
Az (I) általános képletű szulfonil-piperidin- vagy -piperazin-származék előállításához szükséges (V) általános képletű szulfonilkloridot a szokásos szulfonilezési eljárásokkal állítjuk elő. Szulfonilező reagensként előnyösen alkalmazható a klórszulfonsav. A szulfonilezés megvalósításához előnyösen a (IV) általános képletű karboxamid-származékot mintegy 5-10 mólekvivalens szulfonilező reagenssel reagáltatjuk inert oldószerben, így diklórmetánban, mintegy -70 °C és mintegy +50 °C közötti hőmérsékleten. Előnyösen a klórszulfonilsav adagolását -70 °C hőmérsékleten végezzük, amikor intermedierként szulfonsav képződik. A hőmérsékletet 20 °C értékre növelve kialakul az (V) általános képletű szulfonilklorid.
Egy második előnyös megvalósítási mód szerint, amikor nem lehetséges (V) általános képletű szulfonilklorid átmeneti előállítása, a találmány szerinti szulfonilpiperidin- és -piperazin-származékot az alábbi lépésekkel állítjuk elő:
- a (II) általános képletű vegyület aminocsoportját megvédjük;
- az aromás csoporton klórszulfonilezést végzünk;
- kialakítjuk a szulfonamid-csoportot;
- a védőcsoportot eltávolítjuk;
- a kapott szabad amint acilezzük.
A (II) általános képletű amino-származékot megfelelő amino védőcsoporttal védve (VI) általános képletű intermediert kapunk, a képletben P jelentése védőcsoport. A P jelentésében előforduló amino védőcsoportok, ezek bevitele és eltávolítása megismerhető például T.W. Green és G.M. Wuts: Protecting Groups in Organic Synthesis, 3. kiadás, Wiley, New York (1998) és az ott idézett irodalmakból. Előnyösen alkalmazhatók az olyan védőcsoportok, amelyek savakkal és bázisokkal szemben stabilak, és átmeneti fémkomplexekkel, így palládium komplexszel eltávolíthatók. Példaként említhető az allilkarbamát-csoport (Alloc) és az N,N’-biszallilcsoport. Védőcsoportként előnyösen alkalmazható továbbá a maleinimidcsoport, amely a reakciókörülmények teljes tartományában stabil.
Az ilyen csoport bevitelére megfelelő bisza11iIkarbon át-anhidridet vagy allilbromidot vagy maleinsavanhidridet alkalmazunk bázis, így trietilamin, diizopropiletilamin, N-metilmorfolin és hasonlók jelenlétében aprotikus oldószerben, így N,N-dimetilformamidban, diklórmetánban, kloroformban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban és hasonlóban, mintegy 080 °C közötti hőmérsékleten.
A (VI) általános képletű vegyületet ezután a szokásos nagyon enyhe szulfonilezési eljárással szulfoni
- 57 lezve (VII) általános képletű szulfonilkloridot kapunk. Általában úgy járunk el, hogy a (VI) általános képletű védett amin-származékot bázissal, így n-butillítium vagy terc-butillítium bázissal kezeljük inert atmoszférában poláros aprotikus oldószerben, így tetrahidrofuránban, éterben vagy dioxánban -70 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten 15 perc és 4 óra közötti reakcióidővel. Az így kapott aniont ezután SO2CI2 reagenssel vagy előnyösen SO2 reagenssel kezeljük úgy, hogy a reakcióelegybe gázt vezetünk -70 °C és +20 °C közötti hőmérsékleten 5 perc és egy óra közötti reakcióidővel. A kapott szulfonátot in situ (VII) általános képletű szulfonilkloriddá alakítjuk N-klór-szukcinimid alkalmazásával 0-70 °C hőmérsékleten.
Az (I) általános képletű szulfonamid-származékot a fent említett megfelelő (V) vagy (VII) általános képletú szu Ifon i I klori d ból állítjuk elő a megfelelő ciklusos amin, például (Vili) általános képletű piperazinszármazék, (IX) általános képletű piperidin-származék, (XVI) általános képletű pirrolidin-származék, (XVII) általános képletű azepán-származék vagy (XVIII) általános képletű 1,4-diazepán-származék alkalmazásával, a képletekben R6, n, L1 és L2 jelentése a fenti.
A fent említett ciklusos amin-származékok, elsősorban a (Vili) vagy (IX) általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomban beszerezhetők vagy ismert eljárásokkal előállíthatok.
- 58 így például, a (Vili) általános képletű piperazinszármazékok előállíthatok a szokásos eljárással. Ha L1 és/vagy L2 jelentése árucsoport, akkor az eljárást a Tetrahedron Letters, 37, 8487-8488 (1996) ismerteti az ott idézett irodalmakkal együtt. Ha L1 és/vagy L2 jelentése aril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, akkor a megfelelő piperazin-származékot vagy nitrogénatomján védett piperazin-származékot egy (X) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a képletben X jelentése klóratom, brómatom, jódatom, toziloxicsoport vagy meziloxicsoport. A reakciót általában bázis, így trietilamin, diizopropiletilamin, káliumkarbonát és hasonlók jelenlétében végezzük oldószerben, így N,Ndimetilformamidban, dimetilszulfoxidban, N-metilpirrolidonban, etanolban vagy acetonitrilben mintegy 0-100 °C közötti hőmérsékleten.
Ha L1 és/vagy L2 jelentése -C(S)- képletű csoport, akkor előnyösen (XI) általános képletű vegyületet alkalmazunk az amidcsoport tioamidcsoporttá történő átalakítását lehetővé tevő Lawesson-reagens mellett (Bull. Soc. Chim. Belgium, 87, 229 (1978)).
Az (I) általános képletű szulfonamid-származékok könnyen előállíthatok az (V) általános képletű szulfonilklorid és a (Vili) általános képletű aminszármazék reakciójával a reakció során keletkező savat megkötő bázis jelenlétében. Bázisként alkalmazható például trietilamin, diizopropiletilamin, N-metilmorfolin és hasonlók. A reakciót előnyösen oldószerben, így Ν,Ν-dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban,
- 59 N-metilpirrolidonban, etanolban vagy acetonitrilben végezzük mintegy 0-100 °C közötti hőmérsékleten.
Alternatív módon, az (I) általános képletű szulfonamid-származékok könnyen előállíthatok a megfelelő (V) vagy (VII) általános képletű szulfonilkloridból (IX) általános képletű piperidin-származék alkalmazásával. A (IX) általános képletű piperidin-származékok a kereskedelmi forgalomban beszerezhetők vagy ismert eljárásokkal előállíthatok (például J. Pharm. Sci., 61, 1316 (1972); J. Heterocyclic. Chem., 23, 73 (1986); Tetrahedron Lett., 3J7, 1297 (1996); US 5.106.983, WO 91/13872 és WO 96/06609 számú irat).
A (IX) általános képletű piperidin-származékok előnyös előállítási eljárása a következő:
Ha L1 jelentése hidrogénatom és L2 jelentése -(CH2)n-aril képletű csoport, ahol n értéke 0, 1 vagy 2, akkor védett 4-piperidon-származékot Ar3(CH2)nl-i vagy Ar3(CH2)nMgBr általános képletű szerves fémvegyülettel reagáltatjuk, majd a kapott kettős kötést redukáljuk. így (IX) általános képletű vegyületet kapunk.
Ha L2 jelentése -NR-(CH2)n-aril képletű csoport, ahol n értéke 0, 1 vagy 2, akkor a 4-piperidonszármazékon reduktív aminálást végzünk aril-(CH2)nNR-H általános képletű amin-származék alkalmazásával.
Ha n értéke 0, akkor előnyösen Mitsunobu-típusú kapcsolást végzünk aktivált (XII) általános képletű anilin-származék és nitrogénatomján védett 4-pipe
- 60 ridol között (Tetrahedron Lett., 36, 6373-6374 (1995)). A szulfaminocsoport védőcsoportját tiofenol alkalmazásával távolítjuk el káliumkarbonát jelenlétében.
Ha L2 jelentése -NR3’C(O)R3, -NR3C(O)NR3R3 vagy -NR3SO2-R3 általános képletű csoport, akkor a kereskedelmi forgalomban kapható N-BOC-4-aminopiperidin-származékot megfelelő acilkloriddal, izocianáttal és szulfonilkloriddal reagáltatjuk a szokásos módon.
Ha L2 jelentése -CO-aril képletű csoport, akkor a megfelelő aromás vagy heteroaromás gyűrűt egy (XIII) képletű intermedierrel reagáltatjuk Lewis-sav, így alumínium-triklorid vagy titán-tetraklorid jelenlétében poláros aprotikus oldószerben, így diklórmetánban. A (XIII) képletű intermedier könnyen előállítható piperid4-il-karbonsav acetilezésével és acilkloriddá történő átalakításával, amit tionilkloriddal végzünk.
Az (I) általános képletű szulfonamid-származékok könnyen előállíthatok a megfelelő (V) általános képletű szuIfoniIklorid és (IX) általános képletű aminszármazék reakciójával a reakció során keletkező savat megkötő bázis jelenlétében. Bázisként alkalmazható például trietilamin, di izopropileti lamin, Nmetilmorfolin és hasonlók. A reakciót előnyösen oldószerben, így Ν,Ν-dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban, N-metilpirrolidonban, etanolban vagy acetonitrilben végezzük mintegy 0-100 °C közötti hőmérsékleten.
A (XIV) általános képletű szulfonamid-származékok könnyen előállíthatok egy (VII) általános képletű szulfonilklorid és egy (Vili) vagy (IX) általános képletű amin-származék reakciójával a reakció során keletkező sav megkötésére alkalmas bázis jelenlétében. Bázisként alkalmazható például trietilamin, diizopropiletilamin, N-metilmorfolin és hasonlók. A reakciót előnyösen oldószerben, így N, N-dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban, N-metilpirrolidonban, etanolban vagy acetonitrilben végezzük mintegy 0-100 °C közötti hőmérsékleten. (VII) általános képletű szulfonilklorid alkalmazása esetén védőcsoporttal védett amin-származékot kapunk, amiről a védőcsoportot a szokásos módon eltávolítjuk. így (XIV) általános képletű amin-származékot kapunk, a képletben R1, Ar2, Y és n jelentése a fenti.
A (XIV) általános képletű amin-származékot ezután az amin-származék és savklorid vagy karbonsav kondenzálásának ismertetésénél megadott módon acilezzük, melynek során (I) általános képletű vegyületet kapunk. Az Y helyén piperazin-származékot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá egy (XV) általános képletű piperazin-származék és L1 elektrofil kondenzálásával. A kondenzálást a szokásos módon végezzük az N-szubsztituált piperazin-származék előállításánál ismertetett módon.
Ha a fent ismertetett általános szintézis módszerek nem alkalmazhatók az (I) általános képletű vegyület előállítására, akkor ezek előállítására a szak
- 62 ember számára ismert módszereket alkalmazzuk. így például, ha Ar2 jelentése fenilcsoport, akkor a kereskedelmi forgalomban kapható 4-cianofenilszulfonilkloridból indulunk ki, és szakember számára ismert módszerekkel kialakítjuk az (I) általános képletű szulfonamid-származékot.
Mint fent említettük, a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek felhasználható a JNK funkció vagy jeltovábbító útvonal módosítására. A JNK útvonal módosításával különböző rendellenességek kezelhetők. Gyógyszer hatóanyagként történő alkalmazás esetén a találmány szerinti (I) általános képletű szulfonamid-származékot előnyösen gyógyszerkészítmény formájában adagoljuk. A gyógyszerkészítmény az (I) általános képletű vegyület mellett gyógyszerészeti hordozóanyagot, higítószert és/vagy gyógyszerészeti segédanyagot tartalmaz. A gyógyszerkészítmény előállításánál alkalmazott hordozóanyag, higítószer vagy adalékanyag szakember számára ismert.
A találmány kiterjed továbbá a gyógyszer hatóanyagként alkalmazható találmány szerinti vegyületekre. Ezen belül, a találmány elsősorban olyan (I) általános képletű vegyületekre terjed ki, amelyek JNK inhibitorként, elsősorban JNK2 és JNK3 inhibitorként alkalmazhatók az immunrendszer és az idegrendszer betegségei kezelésére embereknél és emlősöknél önmagukban vagy más hatóanyagokkal kombinálva.
A találmány szerinti vegyületek ezért a szokásos hordozóanyag, higítóanyag és egyéb adalékanyag al
- 63 kalmazásával gyógyszerkészítmény formájában kiszerelhetek. A készítmény lehet szilárd készítmény, így tabletta vagy kapszula, valamint folyadék, így oldat, szuszpenzió, emulzió, elixir vagy kapszula, melyek orális adagolásra alkalmasak, valamint steril injektálható oldat, ami parenterálisan, így szubkután adagolható. A gyógyszerkészítmény tehát a komponenseket a szokásos arányban tartalmazza adott esetben további hatóanyag mellett. A gyógyszerkészítmény a hatóanyagot az igényelt napi dózis alapján meghatározott hatékony mennyiségben tartalmazza.
Gyógyszer hatóanyagként történő alkalmazás esetén a találmány szerinti szulfonamid-származékokat általában gyógyszerkészítmény formájában adagoljuk. Az ilyen készítményt a szokásos módon állítjuk elő legalább egy hatóanyag alkalmazásával. A találmány szerinti vegyületeket általában farmakológiailag hatékony mennyiségben adagoljuk. A vegyület aktuálisan adagolt mennyiségét általában a kezelőorvos határozza meg az adott körülmények figyelembevételével, amikre példaként említhető a kezelt betegség, az adagolás módja, az alkalmazott hatóanyag, a kezelt beteg kora, testtömege és reakciója, valamint a betegség súlyossága.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények különböző módokon adagolhatok, amire példaként említhető az orális, rektális, transzdermális, szubkután, intravénás, intramuszkuláris és intranazális adagolás. Az adagolás módjától függően a vegyületet injektál
- 64 ható készítmény vagy orális készítmény formájában szereljük ki. Az orálisan adagolható készítmény formájára példaként említhető a folyékony oldat vagy szuszpenzió, vagy a porkészítmény. A készítményt általában a pontos adagolást megkönnyítő dózisegység formájában szereljük ki. A dózisegység olyan fizikailag elkülönülő egységekből áll, amelyek humán és emlős betegeknél lehetővé teszik az egységes adagolást, és minden dózisegység előre meghatározott mennyiségben tartalmazza a hatóanyagot, amit a kívánt terápiás hatás alapján határozunk meg. A dózisegységre példaként említhetők folyékony készítményeknél az ampulla vagy fecskendő, szilárd készítményeknél a pirula, tabletta és kapszula. Az ilyen készítményeknél a találmány szerinti szulfonamid-származék mennyisége általában mintegy 0,1-50 tömeg%, előnyösen 1-40 tömeg% a szokásos hordozóanyag és egyéb adalékanyag mellett.
Az orális adagolásra alkalmas folyékony készítmény vizes vagy nem-vizes hordozóanyagot, így puffért, szuszpendálószert, diszpergálószert, színezéket, izesítőanyagot és hasonló komponenseket tartalmaz. A szilárd készítményekben alkalmazott adalékanyagokra példaként említhetők a kötőanyagok, így mikrokristályos cellulóz, tragakant gumi vagy zselatin, a hordozóanyagok, így keményítő vagy laktóz, a szétesést elősegítő szerek, így alginsav, primogén és kukoricakeményítő, a csúsztatószerek, így magnéziumsztearát, kolloid szilíciumdioxid, az édesítőszerek, így
- 65 szacharóz vagy szacharin, valamint izesítőanyagok, így borsmenta, metilszalicilát vagy narancsíz.
Az injektálható készítmények általában injektálható steril sóoldaton vagy foszfát pufferolt sóoldaton vagy más injektálható hordozóanyagon alapulnak. Mint fent említettük, az (I) általános képletű szulfonamidszármazék mennyisége általában 0,05-10 tömeg%.
Az említett orálisan adagolható készítmények vagy injektálható készítmények csak reprezentatív példák. További komponensek és előállítási eljárások ismertek például a Remington’s Pharmaceuticaf Sciences, 17. kiadás, Marek Publishing Company, Eason, Pennsylvania (1985) című könyv 8. részéből, amire teljes terjedelmében hivatkozunk. A találmány szerinti vegyületek adagolhatok továbbá nyújtott hatóanyag felszabadulást biztosító formában vagy késleltetett felszabadulást biztosító formában. Az ilyen készítmények részletes ismertetése megtalálható a fent idézett műben.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.
- 66 1. eljárás
1. példa 4-Klór-N-í5-(piperazin-1 -szulfonil)-tiofén-2-il-metiHbenzamid (1 számú vegyület)
4-Klór-N-tiofén-2-ilmetil-benzamid (1a számú vegyület)
0,114 mól 4-klórbenzoilklorid 50 ml száraz CH2CI2 oldószerben felvett oldatát 0,137 mól 2-aminometiltiofén és 0,25 mól IPr2NEt 200 ml CH2CI2 oldószerben felvett oldatához adagoljuk 0 °C hőmérsékleten, 30 perc alatt és kevertetés közben. Az adagolás során fehér szilárd anyag válik le. A reakcióelegyet 1 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 200 ml CH2CI2 oldószerrel hígítjuk, kétszer 0,1n sósavval mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 28 g (98 %) cím szerinti benzamidszármazékot kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 153-154 °C 1H-NMR (CDCI3): δ = 7,9 (d, J = 8,67 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,67 Hz, 2H), 7,44 (dd, J = 3,77, 1,13 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 5,27 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 3,39, 5,27 Hz, 1H), 6,62 (széles d, 1H), 4,98 (d, J = 5,65 Hz, 2H).
5-({[1 -(4-Klór-fenil)-metanoill-amino}-metil)-tiofén-2szulfonil-klorid (1b számú vegyület)
20,1 ml (198 mmol) klórszulfonsav 80 ml CH2CI2 oldószerben felvett elegyét csepegtetjük 10 g (40 mmol) 1a számú vegyület 500 ml CH2CI2 oldószerben felvett oldatához -80 °C hőmérsékleten, és a reakció
- 67 elegyet 5 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután jégre öntjük, és gyorsan CH2CI2 oldószerrel extraháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. így 8,8 g (63 %) kívánt szulfonilkloridot kapunk.
Olvadáspont: 133-135 °C.
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 9,21 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,67 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,67 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 3,39 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 3,39 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 3,77 Hz, 2H).
4-Klór-N-f5-(piperazin-1 -szulfonil)-tiofén-2-ilmetillbenzamid (1 számú veqyület) g (2,9 mmol) 1b számú vegyület 0,5 ml DMF és 2 ml CH2CI2 elegyében felvett oldatát lassan 985 mg (11,4 mmol) piperazin 11 ml CH2CI2 oldószerben felvett oldatához adagoljuk 0 °C hőmérsékleten, és 2 óra alatt kevertetés közben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakcióelegyet ezután telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 1,76 g (62 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 9,38 (t, J = 5,27 Hz,1H),
7,90 (d, J = 8,67 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,67 Hz,2H),
7,46 (d, J = 3,77 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 4,14 Hz,1H),
4,67 (d, J = 6,03 Hz, 2H), 2,66-2,84 (m, 8H).
2. példa
4-ΚΙ0γ-Ν-{5-Γ4-(3-trifl uormetánszulfonil-fenilam ino)piperidin-1 -szulfonil]-tiofén-2-ilmetil}-benzamid (2 számú veqyület)
580 mg (1,88 mmol) 4-((3-trifluormetánszulfonil)fenilamino)-piperidin és 1,46 μΙ (8,6 mmol) iPr2NEt 250 ml CH2CI2 oldószerben felvett oldatához 600 mg (1,71 mmol) 1b számú vegyület 15 ml DMF/CH2CI2 1:3 elegyben felvett oldatát adagoljuk kevertetés közben. A reakcióelegyet 3 óra elteltével 0,1n sósavval és telített nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen ciklohexán/etilacetát 1:1 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 840 mg (79 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 198-199 °C.
1H-NMR (DMSO-ds): δ = 9,38 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,45-7,33 (m, 4H), 7,28 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,90 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,69 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,00 (s, b, Hz, 1H), 3,71 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 3,32 (s, b, 1H), 2,62 (dd, J = 12,1 Hz, 2,26 Hz, 2H), 2,11 (d, J = 13,56 Hz, 2H), 1,65-1,48 (m, 2H).
M/Z APCI: 622,2 (M+1), 620 (M-1).
Elemanalízis a CH24H23CIF3N3O5S3 összegképletre:
számolt: C 46,34 %
H 3,73 %
N 6,75 %
- 69 talált: C 46,05 % H 3,84 % N 6,69 %.
Alternatív módon a 2 számú vegyület előállítható párhuzamos oldatfázisban. Egy 4 ml Alltech csőben 1 ekvivalens amin-származékot 4 ekvivalens polimer kötésű NMM reagenssel rázunk 1,2 ml CH2CI2/DMF elegyben 15 percen keresztül. Ezután 1 ml (1,2 ekvivalens) 1b számú vegyület törzsoldatát adagoljuk hozzá CH2CI2/DMF elegyben, és a szuszpenziót 3 órán keresztül rázzuk. Ezután 0,4 ekvivalens aminometilMerryfield gyantát adunk hozzá, és egy éjszakán keresztül rázzuk. Az oldatot szűrjük, és a gyantát háromszor CH2CI2 oldószerrel mossuk. Az oldószert közepes hőmérsékleten Savant Speed Vac Plus vákuum centrifugában 1 óra alatt eltávolítjuk.
A következő vegyületeket a párhuzamos módszerrel állítjuk elő a fent leírt módon. A táblázatokban HPLC és tömegspektrometriai adatokat adunk meg. A HPLC eljárást C8 oszlopon végezzük az a) esetben MeCN, 0,09 % TFA, 0-100 %, 10 perc gradienssel, a b) esetben C18 oszlopon végezzük MeCN, 0,09 % TFA, 0-100 %, 20 perc gradienssel és a c) esetben C18 oszlopon végezzük MeCN, 0,09 % TFA, 0-100 %, 30 perc gradienssel.
(l/\l)SI/\l 475 543 519 520 492 490 609 525 489
MS T”“ + § ΙΌ ΙΌ x- CM ΙΌ CM CM ΙΌ σ> CM σ> V Τ“ ΙΟ CM ΙΌ σ>
(Λ
Gradier o CL X o -Q JQ X> X X .ο X} Χ> XJ
szta- CT CM (θ' CT) íTi CO ΓΧΙ <ΎΊ
|— ω O) O) 0) σ> σ> 00 σ> ΟΟ 00
HPLC 00 y— co co ΙΌ x— CM 00 ΙΌ x— CO Τ— σ> σ> co X— CD τ— οο σ> X— ΙΟ Ο Τ“ ο~ 04 C0 Τ“ Τ“
let 1 Φ E 1 *T 04 1 CZ ;φ '•4—» 1 r i Έ .p 5 N ω 1 T 1 1 ‘Τ CM 1 χ ρ -4—> 1 Έ ρ 5 N ω 1 τ V c Ρ '1— Φ 1 Έ p 5 N ω 1 T X— 1 C N Φ Φ Q. CL 1 I ”T 04 1 ez ^Φ U—» I Έ ο Ξ Ν ω 1 ’Τ Τ“ 1 CZ Ν 1 Τ 04 1 C ^Φ ^4—· 1 1 I Έ ο 5 Ν ω 1 ’Τ Τ“ 1 c: Ν 1 φ Ε 1 'Τ 04 I CZ ^Φ Η-» 1 Έ .ρ 5 Ν ω 1 τ V 1 *τ ΟΜ 1 α :92 Η—> 1 Έ ρ 5 Ν ω 1 Τ χ~ 1 CZ Ν (Ü U<1^ 1 ρ 5 Ν ω 1 Τ χ— 1 CZ Ν Φ 1— φ Ο_ CX I Φ ΊΓ τ- 1 ρ 5 Ν (Λ I I1' I Τ 1 C Ν Φ 1— φ Ο. Q. Φ Ο χ 1 CM 1 C ρ V Έ ρ 5 Ν (Λ I ’Τ χ— 1 CZ Ν Φ LΦ CL
Vegyü kZ. N φ φ Q. p. T Ol 1 C p *1— Ql X 1 L£ V z 1 i— -o p É φ N ez 0) X> 1 Q. Ο- Ι Ö N ez Φ x> 1— o Z3 T 1 1 !S 1 il 1 z 1 i— -o z±í p É φ N ez Φ X 1 Φ E φ 1 ‘•£3 Φ E ίΟ Z5 1 L—I LO k_ 1 z 1 uό -*í 1 Ό E Φ N ez Φ x> 1 Φ E 1 ’T 04 1 C 'Φ νυ ΐ— φ Ο- ι Έ ρ ο Ι- Έ 1 CM ^1 1 ρ 'τ' ζ 1 ί— Ό -X σ É (0 Ν CZ φ X I Φ Ε νθ 1— φ Q. CL I Έ £ ο i— Μ—» 'c: 1 1 I 1 ΙΌ 1 Ζ 1 i— p -X ρ É φ Ν C φ X I Φ Ε C Ν (0 U. φ CL 1 Ö U. Ζ3 I 04^ I 'τ** 1 ζ 1 u_ -ο Ό ε (0 Ν C Φ £> Q. CL I Έ ρ X ο ι_ ρ χζ ^1 'τ' 1 1 ζ ι_ -ο 1 'f ρ ε φ Ν CZ Φ 1 φ ε 1 C ρ ο ι_ 1— 'cl 1 CM 1 Ο X ο 1 1 1 1 III 1 Ζ it -Ο Ό ε φ Ν C Φ Χ2 1 φ ε 1 Τ 04 I C ^Φ -4—· 1 CZ ο 1 04 1 1 t ο ε 1 04^ I 1 LO, 1 1 1 Ζ Ü. ρ Ό ε φ Ν CZ Φ X! 1 φ ε 1 CM 1 ez φ I Ε Οι Φ 1 1 C ρ Ι- Ο- Ι 1 1 ζ 1 i— ο Ό ε φ Ν C Φ X» 1 φ ε 1
ó
CL ΓΧ| ω cő LÓ (Ο b* 00 σΐ 1 τ- Τ“ τ-
00 ο ΙΌ 534 494 504 488 502 506 499 576,5 523 553,4
510 536 496 506 490 504 508 501 578,5 525 555,5
-Q χ> X x X JQ JD X! X
90 93 co co 00 00 CM 00 93 V“ σ> 87 94 95 99
14,58 ο 17,27 14,59 14,75 10,27 14,82 14,14 16,49 7,87 15,38
1 ’Τ οι 1 C ^φ ‘•4—’ 1 C Ο “Ξ Ν ω 1 1 τ- ι C Ν (0 U. Φ Ο. Ο. 1 φ Τ οι 1 C ^φ 1 ΟΙ V σ δ'Ε 2. Í3 db X 4 φ « É -X φ 4 Ε 1 X :φ Τ ’χ ο 5 Ν ω 1 'Τ τ— 1 X Ν 05 1— φ Ο. Ο_ I ’χ φ X ο -4—> φ Ε S χ $2 ω Ν Τ. ο φ έέ 1 ·~ Ζ Φ έ É m 7= 1 1 τΓ CM 4-klór-N-[(5-{[4-(ciklohexilmetil)-piperazin-1 -il]-szulfonil}-tién-2il)-metil]-benzamid 1 T CM 1 X -4—> 1 Έ ,p N cn 1 Γ T— 1 X N 05 L— Φ Q_ CL 1 x .Φ X o Φ E 1 CM Τ TJ “E ώ S db x 2 í or. Φ 4 E N-({5-[(4-benzilpiperazin-1-il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-4-klórbenzamid 1 ~r CM 1 X :φ T Έ ,p 5 N ω 1 1 111 1 ‘T τ- ι c N 05 1— Φ X CL 1 43 Φ ’x Φ 1 CM T -a “E LÓ S db x _± Φ 2 t 2^ φ 4 E 4-klór-N-[(5-{[4-(4-fluorbenzil)-piperazin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)metil]-benzamid_______________________________________ 4-klór-N-[(5-{[4-(2-cianofenil)-piperazin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)metil]-benzamid_______________________________________ 1 Z3 N ω 1 Γ X 1 C N 05 1— Φ Q. CL 1 1 1 Έ .Φ 1 '43 Φ E h is 05 V N <? ω 2 1 -4—‘ φ T £ Τ' τ ΙΌ OJ Τ c z :φ 1 M—> 1— 1 2^ X 4 2 1 Έ o 5 N ω 1 ”Γ τι C2 Ν 05 Uφ Ο- ΧΙ Q. Ο 1— ”Γ τι X ρ Ρ φ Ε CL 05 Ο. Ν ι £— CO Φ δ! lT‘ ι ζ = 1 1 X ™ 4 ·- 4-klór-N-({5-[(4-{4-klór-2-nitrofenil}-piperazin-1-il)-szulfonil]-tién2-il}-metil)-benzamid__
13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. x— Ol 22. 23.
CD
cd cd ΓϊΛ Χ“ Oi CO ID σ> X” o
UJ <AJ U-/ in ID ID ID ID U to CXI IO ID
ID
X“ Χ“ co X“ σ> ΓΛ ID co Ol CD
U-J ΙΟ IO LU ID in (Aj to G-/ IO CXJ to ID
X) X> x> X2 Xi X! Xi Xi XI
Χ““ σ> ο Ο cd CO cd co cd cd CO σ> CO CD CD OO co O CD
sr ΗΠ ID CXI rxi CO x^“ CO CO co Ol
9,3 Ol χ— χ— oj x— co x— x— co CD io X“ co x~ co X“ CD~ X~
1 £Ζ ρ *7* Έ ,ρ 5 Ν ω 1 1 1 Τ τι α Ν co ι— φ ρ CL 1 τ ΟΙ 1 C ρ. φ Ε 1 CD, 1 sr 1.. t ρ Ε (0 Ν £Ζ Π) 1 ‘Τ ΟΙ 1 £Ζ p X< I 1 1 Έ ,ρ Ί5 Ν ω 1 ~Γ τ— 1 C ρ 1— φ Q. ρ. Έ φ 1 1 X ο 1— ρ íz ρ Ε 1 L_ -Ο 1 1 ζ——s Φ E 1 ”T OJ 1 c p X> 1 Έ ,ρ 5 N ω 1 T T— 1 C p '1— Φ Q. p. Ö N 1 ’1— Φ Q. CL 1 τι o N CO Ό E N CZ Φ Xi 1 X X“ 1 o 1— p p ΊΟ 1 CO Oj 1 o X o 1 £S Ό E (0 N C Φ η 1 Φ E 1 'T CXI 1 c p Tr* c O 1 u. ό .x 1 1 z~>> Φ E 1 ’T Ol 1 ez p X> 1 Έ .p 5 N ω 1 T T— 1 C p '1— Φ p CL N 1 ,p 5 N Ui 1 ’T 00 1 o Φ p ID O Ι- Ο. Ui CO N ra *L_ 1 CO co τι Έ φ 1 T— 1 o X o p E ra N c Φ X! 1 Φ E ({4-[2-(metilanilino)-2-oxoetil]-piperazin-1 -il}-szulfo- p E co N c Φ Xi 1 Φ E ({4-[hidroxi-(difenil)-metil]-piperidin-1-il}-szulfonil)- p E co N c Φ Xi 1 [[4-(3-cianopirazin-2il)-piperazin-1-il]-szulfonil}-tién- p E co N £Z 1 C p Ύ Έ ,p 5 N Ui 1 T— 1 £Z N CO L— Φ p CL 1 CXI 1 c p X— Q_ O u_ 4—» to 1 st >—«* Ό E co N cz Φ 1 'Γ X— 1 C N CO u_ Φ p CL 1 1 1 ’Γ Ol 1 C p Φ E ιΟ p d 1 ID 1 l— -Q 1 CO Ό E co N ÍZ Φ Xi 1 Φ E 1 f 1 1 ’T CXI 1
ΐ ιο, 1 ζ 1 JD I 1 1 φ 1 jd, ΤΓ* ζ 1 CO Ν C φ -Q I Φ X) 1 Ό E Í LO, 1 z 1 ZJ N CO 1 1 Φ Xi 1 Ό E 1 JD^ z 1 1 ’“Γ Ol 1 c 1 io ——I 1 z 1 1 CXI 1 C 1 L....._J 1 z 1 Φ E 1 Í ID 1 1 1 z 1 JD 1 *4^ Φ Γ 1 ID, Z 1 JD 1 Φ i ID 1, 1 1 1 1 z 1 p ’•4—* 1 Έ
-Ο Ε 1 Ό ID. TO N o X“ JD. TO N *(D •4—» I— Ό ΚΦ Ό CXI 1 u_ o E 1 Ό E 1 ίΟ ,p
’Τ CX1 ^1 Φ Ε z c. Φ Xi c X5 ''Τ* z £Ξ Φ Xi 'sz 'c a p 4—' T Ol V CXI 1 Z5 N Ui
24. ΙΟ ΟΙ co OJ 04 00 Ol σ> Ol Ó co X“ CO oi co co co CO
543 543 537 657 CD co ID 586 607 498 615 632
545 10 10 CD CO 10 CD 10 CD co 00 10 co co 10 CD O CD o o 10 T“ CO co CD
X X X X XI x XI X X X
Ο CO 10 CT> 10 cd CO CD CD CO 10 co CD CD CD co OO
CO co CO CD ΟΙ x— CO co σ> 5— cd cxf t— CO CO 10” t— o CD cxf CO O CO T“
4-klór-N-{[5-({4-[5-(trifluormetil)-piridin-2-il]-piperazin-1-il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid_____________________________ 1 ,p Ξ5 N ω 1 *T 1 N co 1— Φ CL CL 1 T CXI 1 _x ‘X CL 1 φ X É Í g s ~ CD ¢= -° V JL, co — 1-------1 < ' ω S E 1 10 r= d -Φ Ό 4= Ύ x 1 X ;Φ *7* x ,p 5 N ω 1 Τ’ X— 1 X x '1— CD Q. CL 1 Ö N X CD X ΙΟ ZS 5 s £Í ra . N 5Γ. X V Φ I ~ z: φ é ? m T= 1 1 Φ CXI metil-5-{4-[(5-{[(4-klórbenzoil)-amino]-metil}-tién-2-il)-szulfonil]piperazin-1-íl}-7-(trifluormetil)-tieno[3,2-b]piridin-3-karboxilát 1 CL 1 x ,p 5 N tn 1 ”7 CXI 1 x <φ If—> 1 CD E.<5 o’ .£ — o E co c — δ ω x ? CD CD -E Ó Ό X CÜ o 1 IO 1 1 !£, T i—j 4 É ' N S s ’4= CD CD CL 1 ex 1 ”T CXI 1 c p ‘k— ex é'P .2 E E ro »2 = CD ω -9 E ·— -·—» Ό <D ν' E ω 1 S ty c । θ F । O 10 ±= •^j· N L0 — 1 ? Ϊ 'θ co Ύ φ xf CL 1 V” 1 C N co u_ Φ Q. CL 1 Γ 1 _C Ő X fl E co Ο N ZJ c φ X -Q M— i —D* gf φ °? i 1 1 LO ϊΐ d X Ο N 1 ,p 5 N <n 1 Γ CXI 1 X <D Ύ ‘4= Φ E 1 o X E co 1 z—~-x Ö N X Φ X <(0 ál if X T di c 4 ’n 1 (0 g φ -Ω F i Q. O ,J_ 5 Έ 2-{4-[(5-{[(4-klór-benzoil)-amino]-metil}-tién-2-il)-szulfonil]-piperazin-1 -il}-8-etil-5-oxo-5,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonsav______________________________ έ ° .2- x 9- (Ö £ CO £ E 3 £ X ?=? co cxi -E, । co X 'Φ ZL X 2 o .2 V P ° 9 8 Ö d N O Φ X 1 á g UZ (D I hi X S' ü i δ 2 ω
35. co co CO oő co CD CO O cxi co ^r
631 560 514 516 564 544 492 490 543 o o LD 512
633 CM CD ID CD T— ID co τ— ID CD CD ID CD ID CT) CM CT) ID ID CM O ID V” LO
x> X) X) XZ> X) X) JD Xi X) X) X)
96 ID σ> CO CT) CT) O σ> ID CT) O CT) CO CT) O CT) CT) co CT)
13,1 ID CO τ- ID CD o r— CD o T“ CD T co v~ 5T CO τ— T”“ CO CT> V cm T_ CXI T- ID 5— co co
1 ω ΟΙ 1 1 Έ ο 5 Ν ω 1 'Τ CM 1 CZ ρ -+-< 1 0) Ε 1 ο CZ Ε CÖ 1 ο Ν CZ Φ I L— -Ο 0*^0 1 ιο > 05 ω ez Ο Χ2 ι_ 05 1 co I C Ö C íz ο 1_ Ρ ρ “Ο τ— 1 ο X ο 1 1 1— ο ZZS *Γ CD 1 φ 1 τ— 1 Τ τ— 1 CZ Ν <σ u_ 1 Φ Q- CL 1 Έ o X2 1_ (0 T CM 1 C X o TD O N c Φ X) 1 T— 1 o 1— p t5 1 co of 1 1 iS 1 ..,1 1 z 1 1— -o Ό E ra N cz Φ XI 1 Φ E 1 — CM 1 CZ p f Έ ,p 5 N ω 1 T ΤΓ c Ν (0 i— 1 CZ ,p Ξ5 N ω 1 τ— 1 CZ 14 ro Φ Q. 1 1 Έ Φ 1 CM 1 CL O 1— _Q_ ’cz .p 1 co 1 LU CM T ID ‘ - * 1 z 1 J— Ό Ύ st TZ5 E 05 N C Φ X) 1 Φ E 1 ’T CXI 1 c <φ -·—· 1 T CXI 1 C ^Φ H—» 1 Έ tQ 5 N ω 1 T τι C 14 05 i— Φ Q_ CL Q. O u_ £X Έ Φ 1 CO, 1 1 J£^ 1 Z 1 1— “O E 05 N cz Φ 1 1 Φ E 1 Έ ,p 15 14 ω 1 T 5— 1 CZ 14 co φ Q. ΟΙ Έ φ X P Φ E S— M—> 1 LD_ sr SS 1 1 JO^ 1 1 1 z 1 I— o 1 sr Ό E co N cz Φ x> 1 Φ E 1 ”T CXI 1 c *Φ 1 ’T CM 1 p Έ ,p 5 N co 1 ’T τ— 1 CZ 14 05 i— Φ Q- CL 1 Í4 C Φ -Q ’w Z3 -Q 1 O L_ Φ -·—· 1 1 1—1 1 iS 1 z Ό E co N CZ Φ x> 1 1— Ό 1 1 '4=5 Φ E 1 ’T CXI 1 c ;φ 1 1 Έ .p 5 N ω 1 r I ’“Γ x— 1 C N 05 1— Φ Q. Οι Έ o ZJ * 1 Jfl· 1 z 1 S— -o Ό E 05 N CZ Φ X2 1 1 '» Φ E 1 ’ΊΓ CXI 1 C ^Φ μ-* 1 Έ o 5 N ω 1 1 C 14 CO 1— Φ CL Ο- Ι Έ Φ X o 1— p 1 CM^ 1 sr ‘ 1 UD^ 1 1 1 z Ü. o p E 05 N C Φ 1 Φ E 1 ,Q 5 N Φ 1 T T“ 1 c: N co Φ Ql 1 ’Γ CXI 1 c p ’ι- Οι Z·*—s. Φ E o ZZ3 Μι sr 1 ID 1 z d. p E CO N CZ Φ X) 1 Φ E 1 f ' 1 Γ CM 1 C p f c 1 C p 1 Έ ,p 5 N ω 1 ”T X— 1 CZ 14 05 i— Φ p CL 1 T CM 1 CZ p 1— CL O CZ 05 O 1 ID 1 ' 1 ID^ 1 z 1 1— Ό 1 M p E 05 14 Φ X) 1 Φ E 1 T CM 1 ,p 5 N (Λ 1 CM 1 c: p Φ E 1 o CZ E 05 1 Ö N CZ Φ XZ1 1— -o 1 1 1 !S 1 1 Z5 1 O i— Φ M—» -·—· -co E 05 1— 05 1 T 1 C p 1____ Φ Q- CL 1 E
45. co co CT) T- LO CM ID co ID ID ID ID
CD
co CM co ο CO LO rsi σ> Γ\Ι co
OT CO kN LO IO LO LO LO LO CD LO
LO
CD G) CD ID CD ο CM LO x— f'Tl· LO
CD CO kN io IO LO ID LO ιο CD LO sT
X XI X X X χ X X X X X
94 96 75 X 00 93 95 79 97 93 94 84 95
00 V“ co co co co CD CO CD S Τ“ co ο CD CO ,76 ,35
V co cd X“ CD X- lo X- x— LO χ— LO σί LO X“ 12, CM X“ 10,
Φ E 1 'T CM 1 £Z P '·«— 1 Έ ,p Ξ5 N CD 1 τι C N CO k— Φ Έ. Έ Φ 1 LO, “V z 1 1— TD E co N 1 *-h3 Φ E 1 'T rxi 1 CM 1 C :2 Tf* :ulfonil)- in-1-il}- 1 Τ CM 1 C -Φ 1 ρ 5 Ν (fí I 1 1 1 1 Φ E 1 T CM 1 c: X X* 1 Έ .p 5 N CD 1 T ΤΙ C p ‘1— Φ X X 1 X o N c Φ x^ 1 1^,! I 1 LŐ liperazin- iazol-1 -il)- 1 Φ E 1
Ό E (0 CZ Φ -Q Φ E 1 T CM 1 C p '-I—> 1 Έ p 5 N cd T Ύ c p '1— Φ X ^X 1 LO ’“Τ’ ζ 1 k— )r-N-[(5-{[4-(1 -nafti I)-pi perazi n-1 -i l]-szu Ifoni l}-tién-í piuie: Έ o 5 N CD 1 ”T τι C ’n co 1— Φ X X 1 Έ Φ t Ό X 1 CO_ 1 1 JO, 1 z 1 k— p E co N c Φ x 1 1 I Φ ω 1 ’T Τ- Ι CZ N CO k— Φ X Έ .Φ 1 Φ E ιΟ Z3 1 CO 1 LO 1 z 1 k— k/-\ X E co N c Φ x Φ E 1 ’T CM φ X X 1 Έ .Φ 1 Φ E O ’CZ Tr** CO 1 „1 1 1 X o k— Q kz 1 co, 'T** LO 1—^ 1 z 1 J— κΓΊ E co N c Φ x 1 Φ E 1 T CM 1 CZ p ''Τ’ Έ ρ >+-» 1 Έ ο “5 Ν ω 1 ‘Τ X 1 Ίμ co k— φ X Οι Έ φ -+=» φ Ε 1 cm, 1 ί,Ι,.Ι 1 LO, * ‘ 1 ζ 1 u_ X Ε (0 Ν CZ Φ X I CM 1 Μ—> Q. Φ X ν- CM CM Ο Ρ X CO Ν (0 X 1 ΙΟ cm 1 Ν X Φ X 1 ιο I of χ— • 1 LŐ Ό Ε co Ν Φ X 1 ι— X 1 1 1 1 φ Ε 1 ’“Γ CM 1 C :2 X E co N c Φ X >r- N-[(5-{[4-(2-klórdi benzo [b, f] [ 1,4]oxazepin-1 -il)-p szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid E N CZ Φ 1 X X“ 1 O k_ p t5 1 co cm 1 o X o 1 CM, br* L£^ 1 CM 1 Έ ‘fc o 1 ridin-1 -il]-szulfonil}-tién-2-il)-acetamid ”Γ CM 1 C :2 H—» 1 Έ o “5 N ω 1 T x— 1 *lZ Φ Q. X o k— p 1 lO^ z 1 u. p E co KI
12 c: Φ X KCJ 1 4-klc ben: E Jl^ 4-kk tién- JxT 5 Ν cd Ζχί ^1 Φ Ε ί. < I ζ 4|J C 1 1 1 z d. X 4-kk 1 ’V z Pipe ben;
56. 57. 58. 59. 09 x— CD 62. 63. 64. 65. CD CD 67.
516 544 i 504 503 583 o co ID 496 609 co o ID 514 535
00 CD CD CD ID CXI 00 y— O CD
ID ID LO ID ID ID ID ID ID s «1 CO
JO JO JO JO JO JO JO JO co JO
y—
CD σ> CM CD w co CM CD O 00 CT> U J CT) CT) U) 00 CM σ>
ID CD CXI ID y— CO iT> CT)
CO y— CO T“ T“ CO V“ T“ y— CXÍ T“ co y— D y“ ID CD~ CT) cd
1 1 Φ E 1 'T CM 1 C ρ 1 Έ Q Ξ5 N ω 1 1 1 'T y- 1 'T CXI 1 C p H—< 1 Έ o 5 1 CD E 1 T CM 1 C p '•4—» 1 1 ,Q N ω 1 T T“ 1 C p ‘u. Cl) 1 cz ρ *r Έ p 3 N V) 1 )erazin-1 -il]-szul- ]-szulfonil}-tién- fonil}-tién-2-il)- Έ p 3 N ω 1 1 1 Τ’ 1 T CXI 1 c :22 M—> 1 Έ p 3
1 c o 5 N ω 1 1 C N CO k— Φ N ω 1 f 1 'T V“ 1 C N Έ p 3 N ω 1 CL CL 1 o c: E 1 τ- ι C p ’u_ Φ Q_ arbonil)-pip 1 y— 1 C ixi co L— Φ n-1 -il]-szul -piperidin-1 idin-1 -il]-sz
’7 X— 1 C N co 1— Φ CL CL 1 Έ φ '4^ Φ O CD 1 V 1 1 ip P E cd N c CD JO 1 I— 1 1 C p CX k— p 1 LO ccT 1 'tf* ID 1 z 1 k— -Q U E co N c CD JO 1 1 1 Φ E 1 T CM 1 C CD L_ Φ CL ΟΙ Έ Φ X o Φ E 1 CO 1 1 JD^ L . 1 1 z 1 -o )til]-benzamid r X— 1 c p S— Φ CL SO. X o p JZ 1 1 N cz φ JO 1 1 D, p E co N cz Φ 1 l— -o 1 'T ID 1 o Ό C 1 X V 1 Σ3 1 o u. Φ 1 CM 1 । 1 ID 1—1 Ό E co N SZ Φ JO 1 1— Ό Ύ 1 φ E 1 T CM 1 C, :52 ’V Q_ 1 O C E co 1 -+D Φ o co E Φ ID 1 z I k— ό Ό E CD N c: Φ JO 1 Φ E 1 dór-N-[(5-{[4-(tetrahidrofurán-2-ilk< p E co N £Z Φ JO 1 Φ E 1 Γ CM 1 C :52 -4—» 1 ΟΙ Γ CM 1 C p '1— Οι k— 1 CD, 1 1 LD^ 1 z 1 k— D p E CD N C Φ JO 1 -i=< Φ E 1 1X1 CD 1— Φ Q. CX Έ Φ 1 k- 1 1 1 1 z 1 k— ítil]-benzamid 1 CXI 1 o N CD O N Φ JO 1 co cx[ y— 1 X CM 1 1 1 ID^ n-2-il)-metil]-4-klór-benzamid φ Οι Ö N C Φ JO 1 Ό hr' 1 iS 1 z 1 k_ TO E co N cz Φ 1 1 I '-►3
1 z Ό 1 ^r p '•4—* -JU QJ E 1 z i z Έ Γ CM -JU c ,p 'T CM u/ E 1 z tiéi (D E
00 CD 69. Ö cxi 73. 74. 75. 76. 78.
489 i 516 607 545 571 530 -499 488 558 501 496 510
491 00 X— ID CD O CD in co m CXI co m T“ LO o CT> o CD m co o m oo σ> CXI τ— in
ro ro CO co ra ro CD ro 0J CÜ (Ü TO
72 co co σ> CD cxi CD CO co cd CD o' CD m σ> CXl CD T“ σ> cd σ> CD D) T“ cd σ> CO CD
6,81 co cd CD CO CD~ co σ> ID oo co co in CXI in 00 CD co CXI CD σ> CXI in D) in in
4-klór-N-({5-[(4-fenoxipiperidin-1-il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)benzamid_______________________________________ 1 ‘T CXI 1 c :92 Ύ Έ p 5 N co 1 T T— 1 C p Φ Q. CL 1 o c: E ra 1 =* Ό ω E E co —L C £ £ Φ d. -Q '° । io — 1—4 -«—» τ’ φ z E 1 *T X“ 1 C ^g Φ Q_ Q. 1 I·1 1 1 T LO 1 o N 05 L_ o. X Zk ~ 4*2 N P c Ό φ m ra ο 1 · — Φ ™ E 1 1 co =3 ál fi P =5 i N ^Γ CO 1 ,p 5 N CO 1 V τι C p '1— 0) Q. 9 ’T CO 1 o N CO Ö. 1 Σ E CXI N 11 V CO = V φ & E V A. in — ?? d <φ -* c 1 Z3 N CO 1 ~r X— 1 c p ία) Q. Οι Ö N C Φ -Q Φ E £ 2 φ E 9- co CD N in cd tF -9 - 1 1 co = CXl CD II 1 ' 1 !S “ c z :92 ± V Ό -X. C 4 £ 1 ’Γ CXI 1 £Z :92 -+-· 1 p 5 N co 1 ‘T X~ 1 C 'CÜ CL CD N CD 7D 1 ^r 1 ’43 CD O CP Έ Φ V Ό SjE J£>, N hb c 4 ω -p É Φ 4 E 1 ‘T r— 1 C ^g 'ιω Q. Ο- Ι 1 1 T co 1 o N co Ι- Ο. 1 T V P = E C (Ü φ N it: C X CD O _Q φ Λ, ? Φ E I I 4 <7 ή :§ 1_________1 ' 1 1 -s o 5 N St CO 1 <Q 1 1 Φ E 1 **T Ol 1 c *r* 1 1 Έ p 5 N co 1 τι C p Φ Q. CL O _C Έ 9 Ό S E co N c: Φ Z _Q 1 p 5 N CO 1 ”T τι c: N ro S— Φ Q. ΟΙ ”Γ in 1 o N <5 TJ ro +—> 4 p cxf E r-' V N — c c= Φ Φ -Q ί Φ A. m = “ CXI 5-έ -x 4» 4 c 1 0) E 1 ”T CXI 1 c: :92 '+—< 1 Έ p Ξ N CO 1 T T— 1 C p '1— Φ Q. CL 1 Φ Έ p 1 Ü1 £E “ ro 5 £ a S 4 1 '43 Φ E 1 ”T OJ 1 cz :22 4—» 1 1 1 c o 5 N cn 1 Γ X“ 1 C N ro l— 0) Q. Φ 1 1 LO P 5 § Ό N 1 Φ -Q 1 ’43 Φ E 1 'Γ Ol 1 c :22 4—» 1 1 1 Έ p Ξ N CO 1 T X— 1 £Z N ra 1— Φ Q. pg O 1 m P 5 § Ο N P c 1 Φ Xt X)
79. Ö 00 ’Γ- ΟΟ oxi 00 co oo co in oo CD 00 co OO OO CD 00 Ó CD
- 78 91. példa
Ν-Γ(5-{Γ4-(1 H-1,2,3-Benzotriazol-1-il)-pi peridi n-1-illszulfonil)-tién-2-il)-metiH-4-klór-benzamid (91 számú veqyület)
4-(1 H-1,2,3-Benzotríazol-1 -iD-piperidínium-trifluoracetát (91a számú veqyület)
201 mg (1 mmol) Boc-4-hidroxi-piperidin, 238 mg (2 mmol) benzotriazol és 523 mg (2 mmol) trifeniIfoszfin 15 ml THF oldószerben felvett oldatához 326 μΙ (2 mmol) dietilazodikarboxilát 10 ml THF oldószerben felvett oldatát adagoljuk. A sárga oldatot egy éjszakán keresztül kevertetjük, majd szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen etilacetát/ciklohexán 7:3 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. A frakciókat 1 és 2 regioizomerre választjuk szét.
Az 1 frakció 250 mg (82 %) 2-benzotriazolpiperidin izomert tartalmaz.
1H-NMR (CDCI3): δ = 7,84 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 4,90 (kvint, J = 6,8 Hz), 4,20 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,27 (m, 4H), 1,68 (s, 9H).
M/Z APÓI: 303,2 (M+1), 247 (M-terc-butil +1), 203 (M-Boc+1).
A 2 frakció 50 mg (16 %) 1-benzotriazol-piperidin izomert tartalmaz.
1H-NMR (CDCI3): δ = 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 8,3 Hz), 7,42 (t, J = 8,3 Hz), 5,25 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,55-2,25 (m, 4H), 1,66 (s, 9H).
- 79 M/Z APCI: 303,2 (M+1), 247 (M-terc-butil + 1), 203 (M-Boc+1).
250 mg (0,82 mmol) 1 frakció 5 ml CH2CI2 oldószerben felvett oldatához 1 ml TFA reagenst csepegtetünk, és 3 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, és az olajos maradékot dietiléterrel kicsapjuk. így 240 mg (95 %) 91a számú vegyületet kapunk.
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 9,10 (b, m, 1H), 8,72 (b, m, 1H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,3 Hz), 7,40 (t, J = 8,3 Hz), 5,25 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,55-2,25 (m, 4H).
M/Z APCI: 203,2 (M + 1).
N-Í(5-{Í4-(1 H-1,2,3-Benzotriazol-1 -il)-piperidin-1 -illszulfonill-tién^-iD-metilM-klór-benzamid (91 számú veqyület)
A 91 számú vegyületet a 2 számú vegyület előállításával azonos módon állítjuk elő. Flash kromatográfiás tisztítás után a fő frakciókat CH2CI2/ciklohexán elegyből átkristályosítjuk. így 3,1 g (71 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 174-175 °C.
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 9,41 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,61-7,54 (m, 3H), 7,52 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 3,77 Hz, 1H), 5,01 (m, 1H), 4,70 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,78 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 2,80-2,64 (m, 2H), 2,34-2,17 (m, 4H).
- 80 M/Z APCI: 516,2 (M + 1), 514,1 (M-1).
Elemanalízis a C23H22CIN5O3S2 összegképletre: számolt: C 53,53 % H 4,30 % N 13,57% talált: C 52,74 % H 4,29 % N 13,26%.
Alternatív módon a 91 számú vegyület előállítható a 2 számú vegyület előállításánál ismertetett párhuzamos oldatfázisban.
A következő vegyületeket párhuzamos módszerrel állítjuk elő a fent leírt eljárással.
MS(M) 514 co ιο 572 572 CXI LO 548 CXI co IO 514 o
MS (M+n 516 550 574 574 574 550 584 o o
Gradiens HPLC co co (0 co co co co (0
Tisztaság T— O) 100 99 ί co co 90,5 94,5 96 94,3 97,6 95,5
HPLC 6,37 5,62 6,46 6,19 6,18 6,51 6,53 6,85 iO_ 5,46
Vegyület 2-(5-{[4-(1 H-1,2,3-benzotriazol-1 -il)-pi peridin-1 -il]-szulfonil}tién-2-il)-N-(4-klór-fenl)-acetamid______________________ 1 Φ CL CL 1 Έ ,p 5 N to Í. φ £ X θ -=7 φ co Ε 4 1 ιο Ο 4 c ο ~ Ν Ε .5 (0 Í3 Λ. ο — Ν Ο £Ζ Ν φ C .Q Φ ' <~ι CO áí τ ΣΙ cxi 1 1 ts τ 4 c Τ' 70 CXI £= 4-klor-N-[(5-{[4-(5-klór-1 H-1,2,3-benzotriazol-1 -il)-piperidin-1 il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid___________________ 1 Έ ,p 5 N w 1 T CXI 1 c ^φ mo V X o φ 2 C (0 x-v o E § co .55 1 1— o Ο N N C C φ Φ r> XI > , CO O CM 15 T* i LO H ’ 1 1 T τ— 1 τ' .Ξ Τ- Ό _L ’ÍZ +3 φ Φ Q_ E Q. metil-1-{1-[(5-{[(4-klór-benzoil)-amino]-metil}-tién-2-il)-szulfonil]-piperidin-4-il}-1 H-1,2,3-benzotriazol-6-karboxilát 1 ,p 5 N w 1 c ·χ d? co ω ló E — ' O 2 <5 E 3 ro N χΛ c ~ φ O _Q N । £Z CO .ű X tzi * 1 S έ 4 V φ CXI Q. = Q. Φ dr E ‘c 4-klor-N-[(5-{[4-(6-klór-1 H-1,2,3-benzotriazol-1 -il)-piperidi n-1 il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid__ 4-klor-N-{[5-({4-[5-(trifluormetil)-1 H-1,2,3-benzotriazol-1 -il]-piperidin-1-il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid__________ 1 Έ ,p Ξ N to 1 r1 1 i T X— 1 C p ‘1— Φ Q_ Q. 1 T Λ— 1 o N O CO = Ό E F Φ .É N N C £Z Φ φ Xi x> 11 x co Ύ N !=T (0 4= J ° iX CrS c Z £ 1 Φ Q. Έ ,p 5 N to is Γ- GJ .5 to V o =* Έ φ co E rJ-. 10 ° 4 C O ~ N E .ro (0 Í3 dk ο — Ν Ο C Ν φ -Q ο CO SÍ ±5 1 ι IS 'τ 4 I τ' ρ χ— ’u_
zs Pld 92. co cd 1 4 σ> LO CD CO CD CD 98. CD CD d o τ- Ο
ο ΙΌ ο 00 00 CO
ο ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ
CXI CXI Ο CD ΙΌ
ο ΙΌ ΙΌ ΙΌ Ο ΙΌ CO
CO (0 (0 co co (ϋ co CO
CD CD ^4 CD 00
Ο CT) 00 CT) Χ“ CD cd CD 00 CD CT) o> CD
CD CO ο CD ΙΌ Χ“ co CD co
ΙΌ st ΙΌ~ ΙΌ ΙΌ
1 φ I 04 1 1 04 1 04
U. Q_ I C ‘Φ *Τ* 1 CXI 1 C SCD C ρ Μ—» 1 1 'Τ τ— 1 'Τ χ— C p 1 C p ‘«4—·
C ο 5 Ν <Λ Έ ο 5 Tr* Έ ρ Έ ρ Ξ5 1 C g ’ι— Φ 1 C ρ 'u 0) 5 N tn 1 c p 5
1 ιΝ C0 I 5 κι ω 1 Ö. Q. X” 1 N tn
1 04 I C ρ *•4—» 1 α> Ε 1 ο > (0 ω C ο -Q ι_ CO I CD 1 Χ“ 1 C ρ *L— (D ρ 'ο, 1 ω 1 I1 Ι Τ τι £Ξ ρ l— CD Q_ Q_ il)-piperidin-1-il] 1 X 1 ο Ν Φ Ό ε Ν •g ε 1 Χ“ 1 ο Ν co σ ε Ν g ε c g Φ Q. Q. 1 CTI 1 o 1 X““ 1 C p ‘u_ CD Q_ Οι
C Ε CO I ο Ν ω '1— -4—» 1 σ> 1 CZ 1 ’Τ σ> 1 1 σ> 1 C Φ .Q 1 X CÜ Ν C Φ ρ Φ ι X CTJ Ν C Φ ρ N (Ü 'l. 4—» 1 τι ο Μ
δ NJ Ν C Ο_ I “Τ“ Ό ε *1— Ό CL I Τ’ ε 1 ο 4— (D 1 ο CD oi ε φ Ό ε
C φ -Ο I -L. σ> 1 co Ν C Dl 1 X σ> 1 (0 Ν C C 1 ε 1 Έ I ε I x— 1 X ro N c ε Ν co Ν C
.Q I ΚΟ CO 04~ ο C φ -Q 1 ct> 1 Ό ο C Φ JD 1 CD *”Γ 04 ΙΌ 'Τ 04 1 φ JD 1 £Σ Φ φ χ> 1
Χ“ 1 X V 1 Ε co 1 04^ 1 L— -ο 1 1 1 ΙΌ ε CO Ν C Ε CO I CD, 1 -Ο 1 LO, ι' C ρ ’’4—· 1 1 ΙΌ, ι' C ρ ’•4—» 1 1 is Φ ε XJ I X X— 1 k— -ο 1
ί ΙΟ' 1 Χ“ ”Τ 1 C I 1 ΙΌ φ Ε 1 Ζ 1 u_ ο (D lQ I r ι 1 ΙΌ, φ ε Ζ 1 u_ -ο Έ ρ Ζ 1 1— -ο Έ ρ z 1 up 1 04 1 r~ 'ΊΓ* ’«4—» Φ ε
1 Χ“ ρ *1— 1 ζ ^1 φ ε 1 ζ Ν ω Ν ω ^r ;Φ ’•4—» I ζ
cxi co ΙΌ CD 00 o CD ο
V“ Χ“ V” Χ“ Χ“ τ— Χ““
- 83 110. példa 4-Klór-N-{r5-({4-r3-propilanilino1-piperidin-1-il}szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid (110 számú veqyület)
4-(3-Propilanilino)-píperidin-trifluoracetát só (110b számú vegyület)
2,5 g (12,5 mmol) Boc-piperidin-4-on, 2,15 g (12,5 mmol) 3-propilanilin-hidroklorid és 2,1 ml DIEA15 ml DCE oldószerben felvett elegyét 1 órán keresztül kevertetjük, majd 750 μΙ (12,5 mmol) ecetsavat és 3,72 g (17,6 mmol) nátrium-triacetoxi-bórhidridet adagolunk hozzá, és 1 éjszakán keresztül argon atmoszférában kevertetjük. A reakcióelegyet ezután dietiléterrel hígítjuk, 12 ml 2n nátriumhidroxid oldattal pH = 9-10 értékre állítjuk, és a szerves fázist kétszer sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen petroléter/etilacetát 7:1 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 3,7 g (94 %) 110a számú vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában.
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 6,93 (t, J = 7,7, 1H), 6,31-6,39 (m, 3H), 5,31 (d, J = 8,2, 1H), 3,84 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,33 (m, 1H), 2,89 (m, 2H), 2,39 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,84 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,51 (s, 9H, 1,20 (m, 2H), 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
M/Z ESI: 319,2 (M+1).
1,5 g (4,71 mmol) 110a számú vegyület 20 ml CH2CI2 oldószerben felvett oldatához 5 ml TFA reagenst csepegtetünk, és 3 órán keresztül kevertetjük.
- 84 Az oldószereket ezután eltávolítjuk, és az olajos maradékot dietiléterrel kicsapjuk. így 1,45 g (92 %) 110b számú vegyületet kapunk.
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 8,59 (m, 2H), 7,00 (t, J = 7,7, 1H), 6,44-6,50 (m, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,42 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,00 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 1,57-1,47 (m, 4H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
M/Z ESI: 219,2 (M + 1).
4-Klór-N-{í5-({4-[3-propilanilino1-piperidin-1 -il}-szulfonil)-tién-2-ill-metil}-benzamid (110 számú vegyület)
A cím szerinti vegyületet a 2. példában leírt módon állítjuk elő. Flash kromatografálás után a fő frakciókat CH2Cl2/ciklohexán elegyből átkristályosítjuk, így 430 mg (56 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 169-170 °C.
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 9,36 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,49-6,42 (m, 3H), 5,33 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,51 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 3,29 (m, 1H), 2,55 (t, J = 10,5 Hz, 2H), 2,36 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,97 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 1,56-1,37 (m, 4H), 0,84 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
M/Z APCI: 532,2 (M+1), 530,1 (M-1).
Elemanalízis a C26H30CIN3O3S2 összegképletre: számolt: C 58,70 % H 5,68 % N 7,90 % talált: C 58,55 % H 5,67 % N 7,93 %.
- 85 Alternatív módon, a 110 számú vegyület előállítható párhuzamos oldatfázisú módszerrel is. Egy 4 ml Alltech csőbe 1 ekvivalens piperidin-trifluoracetát sót 4 ekvivalens polimerhez kötött NMM reagenssel rázunk 15 percen keresztül 1,2 ml CH2Cl2/DMF elegyben. Ezután 1 ml (1,2 ekvivalens) 1b számú vegyület törzsoldatát adjuk hozzá CH2CI2/DMF elegyben, és a szuszpenziós reakcióelegyet 3 órán keresztül rázzuk. Végül 0,4 ekvivalens aminometil-Merryfield gyantát adunk hozzá, és egy éjszakán keresztül rázzuk. Az adott esetben jelenlévő maradék amint 0,2 ekvivalens polimerhez kötött izocianáttal eltávolítjuk, és a szuszpenziót további 1 órán keresztül rázzuk. Az oldatot szűrjük, a gyantát háromszor CH2CI2 oldószerrel mossuk, és az oldószereket közepes hőmérsékleten Savant Speed Vac Plus vákuum centrifugában 1 óra alatt eltávolítjuk.
A következő vegyületeket a fent ismertetett párhuzamos oldószer fázis módszerrel állítjuk elő.
ω co CD co co CD m CXI
uí LO CO CO in m in m m co m
ω T“ + co co CO CD m o r\i co co
U J m IO co m m m m m CD m
cd
Gradier ο CL X 05 (0 05 05 05 05 05 05 05 05
szta- CD CO CD xf co CXI in CD CXI
f— '05 cd CO CD σ> CD CD CD CO co CD CD o> CD 05 co CD 00
ο η CO 00 CO co o co ¢55 CXI CXI m m m CD
X xf cd cd CD~ in cd
Vegyület 1 o 5 N cd 1 Τ’ τι C p '1— (D Q. Q. 1 O p Έ 05 1 ω E ιΟ p p E co N cz 1 o 5 N tn 1 Τ’ T— 1 CZ p 1— CD Q. Ql 1 1 1 o p Έ 05 1 o' CZ E CO Φ E E 05 N CZ 1 p ”5 N CD 1 ’T CXI 1 CZ ρ T* Φ E 1 o cz E ~ 05 'Π5 O V? N O CZ N Q) CZ _Q CD । 9 o' 'O 1 p 5 N CD 1 'T τι C p '1— CD Q. CL 1 O p Έ 05 1 Έ p 5 N CD CD Ό E 05 N CZ :roanilino}-piperidin-1 -il)-szulfonil]-tién-2- 1 CXI 1 cz ρ *7* Έ ,p 5 N CD 1 ’T 1 C p Φ CL CL 1 cT p Έ 05 X o 4—< CD 1 CL 1 C ,p 5 N CD 1 Τ’ CXI 1 cz :92 41 '+=* CD E 1 o cz E 05 1 Ö N p E 05 N C (D 1 p 5 N CD 1 V 5— 1 C p ‘1— <D CL CL 1 o c Έ co 1 Φ E ΙΟ zo Ό E 05 N CZ 1 <D CL Q. 1 o’ c E 05 1 Έ .p Έ N tn 1 Φ E ΙΟ p cz 1 ,1 1 1 o i— TZS E 05 N CZ (D _O 1 CD E 1 Τ' CXI 1 cz -CD 1 CXI 1 CZ :92 4—» 1 Έ p Έ N CD 1 1 1 1 T“ 1 cz p '1— CD Q_ ΟΙ O C Έ 05 1 l—
co 1 1 T m L^J 1 Z 1 u. (D -Q 1 Φ E 1 ’T CM 1 C :92 1 CO ! 1 CO 1 1 1 1 Z d. Ό (D 20 1 Φ E 1 CM 1 C :92 Ξ2 E iX T Z jn Z db cz 1 · — V- O νδ CO Q. 1 · — E, 1 CO in 1 z 1 L·-. kQ ID -Q 1 Φ E 1 T CM 1 C :92 'c 1 CO 1 Y z 1 Uo p E 05 N CZ CD -Q 1 Φ E 1 CM, 1 1 jn, ί ! 1 z 1 UVO p E 05 N CZ CD x> 1 '-£3 CD CZ CD _Q d Ό 1 jn^ 1 1 O CZ E 05 1 'T 1 p T3 1— s*r** CM, m I ! 1 I 1 z ti Ό ID 1 Φ E 1 1 1 1 ’T CM 1 C :92 c 1 CM 1 ' in, z 1 L_ XO *T* Έ p Έ N CD 1 T T— 1 KO V ’M I· 1 1 JS 1 z 1 L— KO T5 E 05 N C (D 1 CD
1 Έ *1 c Φ ΖΖΓ E Έ 1 1 Έ E E 1 CO ία) CL 1 Έ C p '1— 1 Xf E I
ρ v— Cxi co in CD co CD Ó rxi
CL N ω V- V-' T“ T”“ T“ x— 1 T-
556 ο ΟΙ CD 533 531 ο 533 522 517 566 530 596
558 ΟΙ ΟΙ CD ιθ CO ΙΟ co co ιο σ> ΙΟ IO CO IO cm ιο σ> — LO co CD ΙΟ οι co ιο co σ> ιο
Φ Φ (0 φ φ Φ φ Φ Φ φ φ
96,8 ΙΟ ιθ σ> co οι σ> οι 4 σ> co σ> σ> co σ> ΟΙ σ> Τ“ σ> σ> co οι Ο)
7,45 co CO V” σ> οι cd co CD cd CD ο ιο CD Ο cd co CD τ— ιο
1 ο 3 Ν ω 1 τ— 1 £Ζ ρ 'ι- Ο. Ο. 1 1 I Ο ρ Έ φ 1 φ Ό ε ε ο S ~ φ -t -Q V Λ, 37 Φ S Ε V ρ, ιο — •-------1 1 4 é X ‘φ Ό ¥= <=> 1 — £= 1 τ— 1 C ρ \_ φ Q. Ρ o’ ρ Έ Φ 1 1 1 Έ ο ±= -σ Ν Ε X S ? 1 t ρ δ ZJ φ |Ε ι ’Τ Xf οι Í 'Φ “ V ΙΟ CV η X Ζ5 Ό Ν 1 ΟΙ I C ‘Φ L—» I 1 1 Έ ,ρ 5 Ν ω 1 ’Τ τ— 1 C Ρ ι_ Φ Q. *7 ο ρ φ ο Ι- Έ 1 Ό ΥΕ τΓ Φ ΖΧ Ν 1 C ιθ φ ÍZÍ Χ2 1 1 ζ = ι -ι—’ Ρ Ε 4 έ I Έ ,ρ 5 Ν ω I ’Τ τ— 1 C ρ '1— φ Ρ Ο £Ζ Έ Ρ Ψ Ε ί=> φ Έ ν Ο Φ -e jq Φ X X. Ό g ¥ ε X sS — X ώ 4* tgí C ± £ I ZJ Ν ω I τ— 1 C ρ ι_ φ Q. Q. I ο ρ Ε φ I 'Τ οι c Ρ Ρ Ε ο φ :·ξ ν Ό c φ CO η ~ 1 V Xj- Φ • Ε ‘S' r-U ''F ~ ΙΟ ΟΙ 4 c z P X V -O p- c 4 -P I Φ E 1 'T Ol 1 c p 1 Έ ,ρ 3 Ν ω I 1 I 'Τ τι c ρ ’1— Φ ΟΙ L Ρ Ε φ • Ν co £= V Φ χ> *—· ι V 2 ΙΟ Í3 ι ΟΙ I C ρ u~> Έ ,ρ 3 Ν ω I ι ι ’Τ V 1 C ρ 1— Φ Ο- Ι θ' C Ε φ I 1— ο φ Ν ι C J£z <D ‘τ'? Ζ = J *-* — Ε 4 έ 1 οι 1 C ‘φ L—< ι Έ ,ρ 3 Ν ω I 1 » ’Τ V 1 C ρ '1— Φ Ρ” ο Έ φ X ο φ Ε φ Ν ι C LO φ ϋ XJ ι Ζ =1 1 -*—» — Ε 4 έ I ,ρ 3 Ν (Λ I ’Γ τι C ρ '1— Φ ρ ο. 1 ο ρ Έ φ I Έ ο ±Ξ Ό Ν Ε ω φ ~ Ν Φ c Ρ ω -ο V Λ, co = 4- Φ S Ε I JL, ΙΟ = ' 1 ΊΤ οι 5 .5 <Ο ·4= ι — C 1 ,ρ 3 Ν ω I ”Γ τ— 1 C ρ 'ι— φ ρ Q. ι θ’ ρ Έ φ Ρ =1 Ε Φ Ν Ε Φ őf Ε 3 ·—. ι 1 ° ί=> ·— '-HJ Ε ω φ Ε co — ώ ι ι V =? Ζ Ε I τι C ρ ‘1— Φ ρ GL ι 'ο ρ Έ φ I Έ ο 3 Ρ Ν ρ Φ rz- Ν Φ Φ χ Ο |·| ι ”Γ CO ΟΙ i ‘φ ιό ΞΖΓ X ζ Ό Ν ρ.
121. οΐ ΟΙ τ— co οι τ— οι io Ol 5— CD ΟΙ τ— oi 00 οι τ- σ> οι τ— ο co Τ“ CO Τ“
504 504 504 588 502 591 555 544 530 578 co CM LO
CD CD CD o CO CD CXI o O
Q—f LO IO CO io CO in ID LO LO LO LO
co CO CO co CO co CO (0 co co CO
78 CO O CD cd CO X— CD CO co LO co CD CD LO cd CO 00 CD X“ co CD LO CD CD
CO <D CO co co IO CO CD CXI LO
XT io LO cd LO LO
me- 1 Ol 1 C 1 CXI 1 c 1 X”“ 1 1 1 Φ X ’o 1 Z5 KI 1 1 Ol 1 Γ 1 E 1
1 CXI *<1/ *r ^LD 1 X X Φ 1 CXI 1 a 1 o’ X CO 1 'T CM 1 X *φ ^φ CTJ 1 ‘Γ LO T X X
x p *7* 'x p ~ö N tn 1 ~ X— 1 X X '1— Φ X X 1 o X Έ co o X E co 1 oj. X E co N X Φ X L·£ X N tn 1 'T X— 1 Φ X ΟΙ o _x X CO X o I— X X 1 £S * 1 LO^ X E co N X Φ L_ ,p X N tn 1 ~r X— 1 X X 's— Φ 1 o X x CO X o X di * 1 X E co N X Φ X X X 1 o’ X X co 1 X p 5 N tn 1 Φ E ΙΟ X 'X 1 CO Γ Ί 1 LO, X E co N X Φ X 1 Φ E 1 CXI 1 c :92 ’·+—» 1 δ 1 X p 5 N tn 1 7 x— 1 X X Φ X 9 o X X Z3 Ο 1 1 1 1 1 iS E co N X E co 1 ^7 c Q. 1 ’•w 0) E o X ’CZ 1 LO 1 o Jsi 1 CO 1 ι·Ι 1 JO, co N X Φ X 1 Φ E 1 'T CM 1 X p ’«T* X p 5 N tn 1 1 X 'X Φ X X 1 o X X (0 1 ’T ID 1 o N CO X o 1 co x- 1 co 1 I Ü LO X E co N X Φ X 1 Φ E 1 V Ol 1 **7* X p 5 N tn 1 ”T τι X X Φ X X 1 o' x x co ZJ X 1 o I— Φ -f—' 1 $3 X E co N X Φ X d Ό [(5-{[4-(2-propilanilino)-piperidin-1-il]-szulfoni benzamid Í X Φ o N X Φ X 1 CXI 1 o 1— X X X 1 CO x— 1 o X X o X 1 CXI cxi 1 1 1 LO l_l X E co N X Φ X 1 Φ E 1 ”T CXI 1 X ;φ ‘τ’ X p X N tn 1 x— 1 X X Φ X. X 1 o X E co LO 1 X Φ X X 1 X 1 o 1— X X X 1 co cT 1 1 LO^ E (0 N X Φ 1 1 11 I Φ E 1 T Ol 1 c :9? 4—» 1
1 LO UX -X. 1 1 z 1 KO t Φ 1 z 1 u. KO 1 f 1 Φ 1 z 1 1— KO p ~0 N 1 z 1 i— kO Φ X 1 1 z 1 I— <O 'T X“ 1 1 z 1 1— KO c p *V 1 LO 1 1 1' 1 1 1 1 -4—» 'Ο ω 1 z 1 u_ Ό Φ X 1 z 1 L_ XO X p
1 z 1 ’-?3 ΞΣ 1 XT E 1 Ξ2 E 1 Ξ2 ω I ΞΞ 1 Φ E ΞΕ X X 1— ’x o 1 1 1 z Φ E 51 1 o X 5 N tn
cxi CO 4 LO CD co CD o T“ cxi
T“ X- V“ t— X x~ x— X“ V—
530 535 504 564 587 490 637 558 586 624 516
CXI CD CD CD CXI CD o co CD co
CO co O CD CO CD CO CD co CXI
LO LO LO LO LO CD LO LO CD LO
CO co CO CO (0 co CO co co CO CO
co T”“ CXI CXI CXI
CO CD CD CXI CD b*w CD LO CD co
CD CD CD CD CD CD CD CD co CD CD
σ> CXI LO CD LO CD LO CD
xj* CD CO CXI CXI LO CXI O o O CO
BB BB bb BB bb BB BB BB BB
LO CD CD b— Tb CD CD LO CD xt
1 CXI 1 ulfo- 1 n-2- 1 CD E 1 1 'T 1 C p 1 1
C ^Φ ’•41 N ω 1 c £ Z5 θΐΗΐ! 1 'T CXI Έ p T“ 1 C 73 I— CD CL CL 1 ’T T““ N tn 1 én-2-
1 N c 1 1 C“ -·—»
c p 5 din-1 ω 1 T zu Ifo C :22 4—» 1 N tn 1 CD CL ’o’ c cz eridii idin-' □nil}-
N L— V” tn 1 L_ < J u_
Φ 1 T X““ 1 CZ o)-pipe 1 C p '1— 0) CL in-1-il]-! c ,p 5 N tn 1 C p ’uΦ O p Έ co 1 CO 1 r ! ”F CXI 1 c ilino)-pi CD CL 1 'o' 5 N tn 1 ’T
p Φ amin CL 1 o perid 1 1 1 1 T T” Q. CL 1 Έ p p p E E ixian anilir lid din-1
p. 1 d CL c O 5 Ό 4— CO N E Ό a. E
CL 1 o' p c co Q_ ropiridin-2-il nzamid E CO Ό 1 — = E CM ÍS £ 5 P n -3-ilamino)-] mid p 1— CD CL CL 1 O p idin-2-ilamin mid N F CD t = CO 4 2 c: cd = o tTi 9- c o CD XI Φ A. E § E — lohexil-4-hid !til]-benzami no)-szulfonil i-klór-benza anilino)-pipe
o L·ex I ΤΊ ω 5 ? co ·—· .— Δ CL Ό o p enil] nza Έ co p E ro .= N .1= c E E 1 1 Τ' CXI -ciki i-me ami til)A -etil:
Τ' E xf CO tzd N 1 c LO 0) hi _Q 1 1 X s £ T^ A, io — “ CXI £= i e 1 co ?= 1 ->—> CO CD i-([1,1’-bif -4-klór-be N E £= CO CD N X> C éü A d. CL CD K Se “T* i ±1 t lL c. y 1 ~ LO C Ti P 1 — £0 A S.T « f lZÍj 1 1 *-*-» = CD 1 ’ 1 CO CXI -[(5-{[4-(3 snzamid
z = 1 1 ór-N tién- X SL p Τ' io A z = 1 1 δ n 'b 9 ór-N Ifonil 'CD 7 X ór-N il]-b€
b^^^b I ^Bl^ · _ .. ..
—· 1 cz. E Ξ' T c cd
1 j A, 1 ~— xf C z £ z = z Ξ ’ 1 'CD xr += । N V tn 1 । N xf tn z £ 4 E
CO LO CD 00 CD o r— cxi co
xt LO LO LO LO
T“ T~ 5“ V“ T— T“ V T“ t—
542 566 539 539
544 o 541 541
aj co aj co
σ> CD 00 98,9 95,8 97
5,36 5,57 4,57 5,65
1 C p '1— 0) p Ο- Ι o cz É gj X— 1 CZ aj P F 2 ω 2 £ Ό Φ Z -9 co =* ω φ 00 ® c<i CD C g, χ CD CZ X O 1 5 N p 9 -ΞΓ 1 1 C p 5 N ¢0 I T X— 1 C p ·<_ Φ Q_ Q. 1 O a ? -2 Ψ E 0J C N £ φ =j ? N uco Ό 27 ε X -S- — ' Φ y CD CZ Z £ 1 CZ p *7* Έ p 5 N CO 1 T x1 C p s_ Φ QQ. 1 O CZ É co T CD 1 CZ o p á Έ co x4 N 7t. c Φ CD X 1 ίΕ Ζ φ £ E i=^ 1 1 XT CXI 1 C p 1 Έ p ”5 N co 1 T X— 1 c p '1— Φ Q- Q. 1 o c É (0 T 00 1 CZ o p o- aj x4 N 5L cz γ Φ cd χ 1 Ζ φ -έ Ξ' 1 1 st CM
154. 155. 156. 157.
158. példa 4-Klór-N-r(5-{F4-(3-propilfenoxi)-piperidin-1 -iH-szulfonil}-tién-2-il)-metiH-benzamid (158 számú veqyület)
4-(3-Propilfenoxi)-piperidínium-trifluoracetát (158a számú vegyület) g (4,97 mmol) Boc-4-hidroxi-piperidin, 677 mg (4,97 mmol) 3-propilfenol és 1,304 g (4,97 mmol) trifenilfoszfin 30 ml THF oldószerben felvett oldatához 866 mg (4,97 mmol) dietilazodikarboxilát 10 ml THF oldószerben felvett oldatát adagoljuk. A sárga reakcióelegyet egy éjszakán keresztül kevertetjük, majd az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen etilacetát/ciklohexán 1:9 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 880 mg (56 %) 158a számú vegyületet kapunk.
A 158a számú vegyületet 10 ml CH2CI2 oldószerben oldjuk, 2 ml TFA reagenst adunk hozzá, és 3 órán keresztül reagáltatjuk. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, és a maradék olajat dietiléterrel kicsapjuk. így 800 mg (92 %) tiszta 158a számú vegyületet kapunk.
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 8,42 (b, m, 2H), 7,04 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,65 (m, 3H), 4,47 (m, 1H), 3,20-2,80 (b, m, 4H), 2,46 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 0,74 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
4-Klór-N-í(5-ff4-(3-propilfenoxi)-piperidin-1 -ill-szulfo nil}-tién-2-il)-metil]-benzamid (158 számú vegyület)
- 92 A cím szerinti vegyületet a 2. példában leírt módon állítjuk elő. Flash kromatografálás után a fő frakciókat CH2CI2/ciklohexán elegyből átkristályosítjuk, így 24 mg (88 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (DMSO-de): δ = 9,38 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,85-6,66 (m, 3H), 4,68 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,51 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 3,29 (m, 1H), 2,87 (t, J = 10,5 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,00 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 1,56-1,37 (m, 4H), 0,84 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
M/Z APCI: 533,2 (M+1), 531,1 (M-1).
2. eljárás
159. példa 4-Klór-N-n5-({4-r(2E)-3-fenilprop-2-enoill-piperazin-1-il}-szulfonil)-tién-2-il1-metil}-benzamid (159 számú veqyület) mg (0,09 mmol) 1 számú vegyület és 32 μΙ (0,189 mmol) iPr2NEt 2 ml CHCI3 oldószerben felvett oldatához kevertetés közben 15 mg (0,09 mmol) [(2E)3-fenilprop-2-enoil]-kloridot adagolunk, és 4 órán keresztül reagáltatjuk. A reakcióelegyet ezután 1n sósavval, majd telített nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen szűrjük AcOEt/MeOH 1 % eluenssel. így 10 mg (20 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
- 93 M/Z APCI: 531,2 (M + 1), 529,1 (M-1).
HPLC: retenciós idő = 6,18 perc (a/ módszer).
A következő vegyületeket párhuzamos oldószer fázis módszerrel állítjuk elő a fent ismertetett módon.
MS(M) 547 502 570 545 520 co co CO 520 552 552 547
MS (M+1) cd * s o 10 CM 10 s CM CM 10 o xf 10 CM CM IO 10 CO 10 0 CD 0
Gradiens HPLC 13 -Q J3 13 13 13 13
Tisztaság CD cd 10 00 CO CD CO O) CO CD CO CD CO CD O CD CO CD CO
HPLC 10 cm X“ CD co CO X“ CD CM cm X—
Vegyiilet 1 CM 1 CZ p H—< 1 Έ p ”5 N CD 1 Γ X— 1 C p '1— 0) Q. CL 1 Ö N CZ Φ 13 O -i—· h co dr n • c 10 Q) hr n 1 1 If 4 1 L— 1 '-►3 <D E 1 'T CM 1 C p ’«—> 1 1' i E p Έ N ω 1 X— 1 C p Φ Q. Ö N C CD ·? Ό Se 0 ΓΜ hT C _L CD Z 13 1 p Έ N CD 1 X— 1 £Z N co φ Q. CL 1 Ö N CZ 0) 13 1 φ Ή E É o S = c — Φ += -° V jX, t—· ’-£3 Η ° S E 1 ,-L, 10 = 1—J 1 V CM 5 4 O St CZ 1 p Έ N CD 1 ’T x— 1 CZ N (0 l_ CD Q- CL 1 Ö N CZ CD 1 O c E P E Φ N 1 ω p -° V Λ, S E 1 ' io ΞΓ ·—« 1 d. 'Φ XO rd A. 1 — cz 1 CM 1 CZ *7 Έ p Έ N CD 1 'T X— 1 cz N ¢0 1— Φ Q. CL 1 Ö N Φ 13 o t| co tri N । cz co φ dT _Q 1 z = 1 +-» — E 4 έ 1 Έ p Έ N CD 1 T X— 1 CZ N CO s— Φ Q. CL 1 Ö N CZ Φ 13 S 3 jE E p CO CD N CM Φ $ E ,T> i z = 1 1 1 'Φ 1 CM 1 CZ ^Φ *7* E p Έ N CD 1 I··· 1 ~T x— 1 C N CO Φ CL CL 1 Ö N CZ Φ 13 ΙΟ h ’’Φ co tri n । CZ LO φ dr jz} 1 z =1 * -·-» — E 4 έ 1 Φ E 1 CM 1 C ^Φ *7* Έ p Έ N CD 1 Γ x— 1 C N CO L— Φ Q_ CL 1 Ö or co CZ 1 CM, 1 V Ό a έ co 5 - Jd । 4 1 Φ E 1 ”T CM 1 C ^Φ 1 Έ ,o 5 N CD 1 x— 1 C N CO 1— Φ Q- £X 1 Ö it CO c 1 x- 1 1 1 Ύ* Ό Se hd CO £ £ rz । 4 1 CM 1 CZ ^Φ Έ p Έ N CD 1 T X— 1 CZ N CO Φ Q. CL 1 Ö N £Z Φ 13 O h xj- co dr n c 0 φ hr 13 1 1 z = .1 ί-» — E 4 έ
Pld. sz. Ó co x— x— CD X“ CM CO x— co co X— s x— CO CO X— CD CD X— X) x— co co x— CD
503 544 538 556 CM ΙΟ 510 589
10 co ο 00 CM χ—
LO ΙΟ ΙΟ IO LO ίο (J) 10
X X X Φ Φ
co
co Ο) σ> ο σ> o> oo ΙΟ σ> CD σ> co σ>
ΙΟ CD σ>
X“ σ> CM X— CM Χ“ CO x~ ο ν— co co LL00 lo
1 Ζ5 1 1 φ
1 Ν CD 1 F 1 ε
Έ ,ρ 5 Ν 1 τ- ι C Ε ,ρ 5 szulfoi :ulfonil 1 CM 1 £Ζ zulfon
ω 1 Ν Φ 1— Ν CD I 1 '7 Ν CD 1 X *-4—» 1 r 1 CO 1 ’Γ
χ— 1 £Ζ Ν (0 φ X 1 izin-1 -i jrazin- Τ Τ’ 1 C Ν zulfonil azin-1
ι— Φ X X SZ ο X φ Ρ pipers kV Q_ ΟΙ pipere (/) 1 Τ -pipei
'c ο =* Ε τ Φ ΙΟ Ν 1 ö nzoi 1 δ 1 c: Ν onil)
X 1— (0 —L £Ζ Ο Φ Ν X N C Φ rbe Ν C Φ •era zs N
4 Ρ Φ J X X Φ ν P! qjon o ZJ ±Ξ X lór-b id u. ^Q. -8-ils id
é Ε X > ΪΞ E Ύ E Ε c c E
π ro 2 Ν .!= ίΖ kJ >Γ Ν Λ-. ,4-d nza ,4,6 nza ,6-d nza Φ -1—» X inoli nza
Ο. φ 'stx -Q Φ CO CM Φ _Q CM Φ _o CM Φ Φ xz Φ
5t φ 5Γ. 4, φ 4, -=, 4. 4?
δ ε ‘Τ1 ι X · — ~ 1 CM CM ---- 1 ' C $ E ‘T1 i $ E Tr* । Ο ’Τ’* ι -({5-[ amid $ E ‘“i”1 1
ζ = Μ, <φ z = z = ζ = z
ο ϊ ’’ I ΙΟ Ο o T X χ ™ X
ρ <= Ε Zx c -X — 4 x
ζ ο
ο X oj co ’Xj’ LO co
χ— X- V X— X“
3. eljárás 177. példa 4-Nitro-N-({5-r(4-{3-r(trifluormetil)-szulfonil1-anilino}-piperidin-1-il)-szulfonil1-tién-2-il}-metil)-benzamid (177 számú veqyület) {r(3-Nitrobenzoil)-amino]-metil}-tíofén-2-szulfoníl-klorid (177a számú veqyület)
10,6 ml (103 mmol) 2-aminometil-tiofén és 9,1 ml (104 mmol) piridin 100 ml kloroformban felvett oldatához 19,2 g (103 mmol) 3-nitrobenzoil-klorid CH2CI2 oldószerben felvett oldatát adagoljuk 0 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 1 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és további 3 órán keresztül kevertetjük. Ezután vízzel hígítjuk, melynek során 10,1 g 3-nitro-N-(tién-2-ilmetil)-benzamid csapódik ki. A szilárd anyagot szűrjük, és vízzel mossuk. A maradék szerves fázist sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. így további 15,2 g 3nitro-N-(tién-2-ilmetil)-benzamidot kapunk. Az együttes kitermelés 25,3 g (99,9 %). A 3-nitro-N-(tién-2ilmetil)-benzamidot további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználjuk.
11,0 g (42 mmol) 3-nitro-N-(tién-2-ilmetil)-benzamid 100 ml CH2CI2 oldószerben felvett oldatához 5,62 ml (84 mmol) klórszulfonsav 20 ml CH2CI2 oldószerben felvett oldatát adagoljuk intenzív kevertetés közben. A reakcióelegyben gumiszerű szilárd anyag képződik, és az elegyet 3 órán keresztül kevertetjük. A reakciót jéggel megállítjuk, és az elegyet jéghideg
- 97 nátriumhidrogénkarbonát oldattal pH = 8,5 értékre állítjuk. A vizes fázist kétszer CH2CI2 oldószerrel mossuk. A vizes fázishoz ezután 32 ml (50 mmol) 40 %, vizes tetrabutil-ammónium-hidroxid oldatot adagolunk szilárd anyag leválásáig. A csapadékot CH2CI2 oldószerrel extraháljuk, és a vizes fázist háromszor CH2CI2 oldószerrel mossuk. Az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. így 24 g (97 %) tetrabutil-ammónium-5-{[(3nitrobenzoll)-amino]-metil}-tiofén-2-szulfonátot kapunk halványszínű hab formájában. A termék NMR vizsgálatok szerint tiszta vegyület, amely a klórozáshoz felhasználható.
2,0 g (3,4 mmol) tetrabutil-ammónium-5-{[(3-nitrobenzoil)-amino]-metil}-tiofén-2-szulfonát 50 ml CH2CI2 oldószerben felvett oldatához 800 mg (2,7 mmol, 2,3 ekvivalens) trifoszgén 10 ml CH2CI2 oldószerben felvett oldatát adagoljuk. A reakcióelegyhez 0,1 ml (1,4 mmol) DMF oldószert csepegtetünk 10 perc alatt, melynek során gázfejlődés figyelhető meg. A fejlődő gázokat 2n nátriumhidroxid oldattal töltött csapdában felfogjuk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül kevertetjük, és a nyersterméket közvetlenül szilikagélen szűrjük etilacetát/hexán 1:2 eleggyel eluálva. A kapott narancssárga szilárd anyagot ciklohexán/CH2CI2 elegyből átkristályosítva 730 mg (60 %) 177a számú vegyületet kapunk színtelen tűk formájában.
- 98 1H-NMR (CDCI3): δ = 8,83 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 8,35 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 7,70-7,58 (m, 3H), 7,52-7,40 (m, 2H), 7,05 (t, J = 3,8 Hz, 1H).
3-Nitro-N-({5-i(4-{3-[(trifluormetil)-szulfoniH-anilino}piperidin-1 -il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid (177 számú vegyület)
573 mg (1,58 mmol) 177a számú szulfonilklorid, 490 mg (1,58 mmol) 4-(3-trifluormetánszulfonil-fenilamino)-piperidin és 330 μΙ (2,38 mmol) trietilamin 30 ml CH2CI2 oldószerben felvett szuszpenzióját 3 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük, melynek során a szuszpenzió tiszta oldattá alakul. A szokásos feldolgozás (1n sósav, sóoldat, magnéziumszulfát) után nyersterméket kapunk sárga hab formájában. Ezt 1 ml DMSO és 3 ml CH3CN elegyében oldjuk, és reverz fázisú preparatív HPLC eljárással (C8 oszlop, gradiens H2O/CH3CN 60:40 - 0:100 40 perc alatt, retenciós idő 20 perc) tisztítjuk. A megfelelő frakciókat liofilizálva 667 mg (67 %) cím szerinti szulfonamidszármazékot kapunk halványsárga por formájában.
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 9,69 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,72 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,15-7,11 (m, 3H), 6,52 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,57-3,42 (széles d, J = 11,7 Hz, 2H), 3,52-3,33 (m, 1H), 2,62 (t, J = 10,4 Hz,
- 99 2H), 2,00-1,90 (széles d, J = 10,6 Hz), 1,43 (qd, J « 10,2, 3 Hz, 2H).
13C NMR (DMSO-d6): δ = 164,66 (s, C = O), 150,51 (S), 149,32 (s), 148,20 (s), 135,30 (s), 134,22 (s), 134,11 (d), 132,98 (d), 131,49 (d), 130,44 (s), 127,00 (d), 126,60 (d), 122,38 (d), 120,41 (d), 119,81 (q, J = 326 Hz, CF3), 116,72 (d), 112,79 (d), 47,43 (d), 45,15 (t), 38,58 (t), 30,66 (t).
M/Z APCI: 633 (M + 1), 631 (M-1).
HPLC analízis: retenciós idő (Rt) = 6,41 perc (a/ módszer).
Elemanalízis a C24H23F3N4O7S3 összegképletre: számolt: C 45,56 % H 3,66 % N 8,86 % talált: C 45,30 % H 3,73 % N 8,85 %.
A fenti reakciósorban a kiindulási anyagként alkalmazott 3-nitrobenzoil-klorid más acilezőszerekkel helyettesíthető, amire példaként említhető a 4-nitrobenzoil-klorid, 4-klórbenzoil-klorid, 3-metoxibenzoilklorid és trifluorecetsav-anhidrid.
A következő vegyületeket párhuzamos oldószer fázis módszerrel állítjuk elő a fent ismertetett eljárással.
100
MS(M) 525 631 co LO 525 525 631 548 525 531 566
ω + CO co o ifi rxi co o co oo
- ΙΟ CD LO LO LO CD Ll J LO CXI LO co to CD LO
ω ly
0 X (0 co CO (0 (0 (0 co co co co
1 φ
Ν π £ ra P C0 co CXl co X” co CO CXl co co co X~
Η ω CD CO CD Is*. CD 00 CD co CD
Ο
η CXI CD CO CD CM CD CH rr> CD CO
X ιθ cd cd LO~ LO co cd LO 4
1 1 X“ 1 CZ 1 1 I 1 x~ 1 C 1 1 1 cz 'Φ 1 ,p
CZ ο p CXI 1 Έ o Έ p CXI Έ •4—» 1 3
5 κι Φ CL c p Ί3 iulfc 1— Φ Q. c p ,o Ξ Έ o iM ω 1
ω 1 f 1 Οι 'o 1 Έ U) 1 r •X co 1 r— । CL 1 o *F Έ N ω 1 > 1 3 N V— 1
1 χ— CZ ,p 1 X— 1 c p 1 Φ 1 C
1 C ρ E CO 1 3 N ω 1 C p idin- Έ co 1 3 N CD 1 CZ 3 X““ 1 “O '1— Φ
u_ φ Q. Έ o 1 x— 1— Φ Q. iper Έ o 1 1 T φ p *1— a 1 o
-4—· Οι o P 1 C CL 1 ΟΙ P 1 cz Q_ 2 Φ p
φ ο Τ N c ω £ p T ’T N c co £ TJ k. *T Q. 1 Έ
σ> φ Ο ZA N Φ Q. o 75 2 75 S P? N Φ Q. 75 S o' c 1
Jz! c Ρ ω É ? 1 Ü b: p co N t .<5 φ É ? u. 1 y t P co E Is
1I έ 1 ,-ϋ CO £Ζ CM Ο γΞ' Φ & É ás o N φ P £ E o to á Ö 11 S 2 1 CO c rJ ! *-: IN 8 I S 2 1 -J-J CO c γ\Γ jl O iP' áS Ö N φ P e e o co j—. N 8 á S 2 1 ±± CO c r\.i 1 co X o Φ E p co E O ra P N cz 13 Φ IS.
< \ co ν- r-i-i 1 Γ= X φ 4 c azí 1 ’.Σ3 ίθ = Φ 5 ·? P M T— r-E 1 — Φ co T— r-U 1 — X Φ cz Ad 'Φ LO v = φ 4 P x— 1-1-1 i .— X Φ CO 4 N Ad C 1 φ LO _Q 1 -·-» Φ áX
y 3Γ ™ Is 1 4— 2 A3 N CM μ-» ϊ: 1 LO — y y S' ™ CXI A3 o 1 A-, io £? y i ΖΖΓ ? Φ 2 E •4—» 1 14 < cz 2 P
az; c ζ ~ F “ r= “ ω z E Ad c z £ Ad c Z ~ — Φ Z E cz íP CO CXI E A 1 ~ co cz
Ρ Ν οό σ> § oo cxi rm co (ΎΊ M LO CD
Ű- U) χ— x— kAj r— jO
101
542 ο ο Ο l·- CXI ιο sr ID I CD O st CO ID J ID Z99 544 533
544 cd ιο <ο Ο 00 ΙΟ CD CD ID | O CD CXI XT CO ID | CD CD CD ID CD sr ID ID CO LO
φ (Π φ Φ Φ Φ Φ j Φ Φ Φ Φ
97,5 χ— σ» CXJ cxi σ> CO CO CO CXI oo io 00 | CD oo cd oo | oo ID σ> sr X“ σ> CD
4,2 τ— LO S ιθ CXI CO Ιθ CD sT 00 sr id I sf CO -ΓΙΟ h- co I sr CO CXI co CD co CXI X“ co
1 ρ V Έ ,ρ 5 Ν ω 1 ”Γ τ— 1 C ρ '1— φ Ο. 1 ο ρ Έ 9 Ό o' Ε Ε Ε £ co φ ’-F -p ζ έ τ5 Έ (Χ CO. I 1 && áJÉ. ζ a 1 ,ρ 5 Ν ω 1 τ— 1 C ρ ‘1— φ ρ 1 ο ρ Έ φ 1 Έ ,ρ Ί5 Ρ ν F ω £ — φ ω c co. ι Χ> ST φ Ο ζ ρ p Ε ίΡ CO CZ 1 ,ρ 5 Ν ω 1 ‘Τ τ— 1 C ρ ‘1— φ ρ Οι r~~i Ο ρ Έ φ 1 Έ ,φ ζί Ρ ν Ε ω £ — Φ ω £ co ι +3 sT φ ζ 4 1 C Ρ ρ Έ X ι := CO CZ 1 Έ ,ρ 5 Ν ω I τ I c ρ ‘1— φ ρ CL. I ο h Α. Φ 7= Ν CZ CZ Ο Φ ϊ= Xi =5 ι Ν Ρ ω χ: £ 9 Ε 2. ro -ΖΓ II LD ™ “ CZ Ζ £ .p N g w P । _ ZZ5 Τ N cxi ω • 1 cz ρ T 1 =7· c φ P Ε φ Λ. Q. £ L£ E J ° rs = ö íz <0 E C £ f N 3 áj o S 2 ° Ε a *± -F Φ P cz E -E ' <o ° Έ co. c i g = -F CO S'4 1é ώ £ J ’ŰZ , V Φ Sco oJ <> τ Q- lD ™ c c | Ζ ·χ= I 1 CM C E £ P ;£ X Έ Έ £ P zj N £ w Ν । ω =3· ~ > s- c p ro Ρ Φ Φ .9- 9- 9- o' o' ~ — cz Έ .5 ro n 4= Φ 9 — co p cxi E _L Ε Μ Φ X φ X £ X Y φ o|lS -9 'Τ .Ω ‘Τ' =71 -S 2 φ 2 E 9 X 9 Φ co — | co cxi 1 ,p Έ N ω 1 T T— 1 C p Φ p Οι f 1 1 o p Έ φ 1 x— -Γ3 H Ο φ Ρ N ±= cz 1= φ Í& sr φ x X z 1 c Ο ρ cz X 1 — co cz 1 CXI 1 c p H—< 1 Έ ,p Ξι N tn 1 X— 1 cz p '1— Φ p Q. 1 o' Έ φ o 1— -·—» ’c CXI p T’e -r n S o V Xi Ζ Λ. 1 ~ 2 φ u 1 Φ E 1 T CXI 1 p *7* Έ p Έ N OT 1 r , ’~ X— 1 CZ p I— Φ p Ο- Ι o' p Έ 9 p ρ E φ ! N cz φ sr x> ί—! ι 2 ID -t n
188. cd 00 D cxi CO D CD sr ló D CD CD CD D oo
102
567 631 542 541 533 529 CD LO 542 541 [577 545
σ> co sr co 10 V“ CD co CD
CD co co co CD |Xww.
LO CD 10 10 10 10 LO 10 ΙΟ LO 10
GJ GJ GJ co GJ co GJ GJ GJ GJ GJ
CO x— co IO τ— ΙΟ τ— v-
vw VW V- VW VW Vw VW Vw vw
T“ CM Τ’ X“ CM I*·»». CD CM 0
cd CD CD co σ> σ> CD CO σ> CD σ>
cd CM T“ co T“ CO CO CD σ>
ο cd CD X“ 0 CD CM CO CXI
vw Vw V* VW vw vw VW vw Vw vw
Is*» CD 10 CD 10 CD xr 10 10 10
1 ,ρ 1 ΤΙ £Z 1 1 Φ E 1 ’•£3 Φ 1 Φ cz 1 ,p 1 C ^0) H—» 1 CM 1 C 1 .0 5 1 jg ZJ
5 p_ Έ 1 E 1 -»—» 1 5 1 ;φ M—» N CD N CD
ω 1 u. Φ .0 ’T CM T ’cz N ω CZ 0 1 1
Ql Z3 1 CM 0 M— cz 1 1
CL N cz 1 Z5 .0 T“ T“
Τ“ 1 CD 'Φ C ZJ χ— N cz ez
1 -i—» <(D N 1 co ZJ
C ρ O c ‘T v~ 'c •4—· 1 ω 1 idin 1 N CO 1 p ‘1— Φ p ’1— Φ
φ Q. CX c GJ 1 cz p '1— 0 5 N a 0 5 1 T c piper 1 C 73 *“T τι Q. CL 1 Qcx 1
1 C Φ co N 7ZJ 1 O 0
ο o 1 CO L— 0' Φ p CZ ez
C 5 P CX 'Ύ* 1 1 1 Φ c CL L— Φ Έ ez
Έ CO N CZ co — ' GJ O cz V“ 1 C 1 T“ 1 CL 1 anil Q. 1 O Q. GJ 1 CO 1 V»*—-s
N '— Ό TJ 0 1 cz
Μ—* Π Ο GJ 0) φ 0 = zzj τ TO E ' ro r= N CZ c= I— Φ cl 1 p Φ CL CX cz Έ co X ormetif amid Έ ψ Ό o' E 0 _c Έ GJ 0 d P N P — Cu ,GJ d P N C to *= — cn
Ο Ν eE Φ 0 «w^ 0 N £= (0 Q_ ’tr’ N
*ΞΞ CZ E 2 . cz 0 Φ *= cz P 0 ω E ω c
±5 Φ 1 GJ P — cz <— c cz Ε φ Ε φ
X Jd 13 cz tj — E P- -Q CO φ ex Τ'
ν. χ 1 Μ—» φ ¥ ? 5L CM 1 1 XT cz 'Φ 1 ‘JZ3 E 2, co E? = E CL (0 Ο N CL E cz Ψ p Ρ E .id GJ $0 £ V GJ XT N t—! CZ 1 φ -([4-[3- -metil}- -— JQ ω Ó E TJ cz CO O 4 E 2L (0 T N CO de 1 Φ E có 4» 1 xr φ *=
LO d-. LO IL, 0) • y? N LO 0 LO 1 XT τ> E 10 de 10 4?
ζ 4 JI ΪΕ co £> X 2 co c V Φ -Q X 1 1 EZZ1 z z co Ύ Σ’ τ x Φ “ JO Z dk z j· Z j·
1 CZ 1 M— ^1V* , —— *—J 1 1 Φ 1 C τ: φ 1 ~ 1 ez 1 ÍZ
Ο '0) £ 3 £ ™ V cz LO J, V P 10 4= 2 E -*—» 1 2 :<P ιό φ 2 φ 2 P P '(D
É E X “ cz 1 Ό) CO Τ Λ cz = E 4> EZ? 1 -7 E £ E F é
CO CZ co — z z z 4 XT CM XT CZ Z CM r=T 3- ez ez
σ> Ó T“ CM co 10 CD 00 d
CD 0 0 O 0 o 0 O 0 0 0
Χ“ CM CM CM CM CM CM CM CM CN CXI
103
00 CM CD CO X~” X“
ιό ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ LO LO in CD ΙΌ
ο cd CO x— CD CD LO CD CO CO
co ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ co LO CD ΙΌ LO CO LO CD LO CO CD LO
Φ (0 Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
00 CO 00 LO 00
Ο σ> 56 87 CD CO σϊ CT> CD CD 66 4 CD CD σ> CD CD
co CD ΙΌ CO CD CD CD X“ CM CD co CM O>
Μ- ΙΌ ^F co” ^F co” co to co (D
1 1 ο 1 ΟΙ 1 CM 1 X 1 X -φ 1 p 1 CM 1 C 1 Φ 1 p 1 x— 1 C 1
χ p ZJ Ν ω ι 'χ ρ ;Φ V V c Z5 N tn 1 -φ M—» 1 1 1 E Z5 N tn 1 X '1— Φ X p
N ω 1 'Τ CM I C 5 Ν ω I X p 5 p 5 N tn T X““ 1 Έ p 5 CM 1 X :2 Γ x~ 1 C X 1 cT Z3 N ω 1
X“ 1 _C -ι—» ι *Τ CM I iXI ω 1 1 X“ X Φ N ω 1 1 Έ X l_ Φ 'x 1 X“ 1 C
p ‘1— Φ X X 1 O X X -·—» φ ε I ο X Ε φ 1 Μ—» 'Φ ;Φ Μ—» 1 Φ Ε 1 ο 1 X“ 1 C p u_ 0) Q_ Οι 1 X X 's_ Φ X X 1 o X X 1 o X X Φ 1 T χ— 1 C ’u_ Φ ex P 5 N tn 1 T τι X X 1 o _x ’x Φ 1 lu 1 Έ £ 5 Ν x JL i=> N X ‘1— Φ X X 1 0 X :— X
X co 1 'x p E co N X 0) X Ö Ν X Φ X ο ο Ν X φ X I ο* X Ε φ I Ö κι X ε φ Ν X o’ X X Φ o _x x Φ X ο Φ ε δ ΞΙ X E φ N £3 o’ X X Φ o u. X '1— Φ X X 1 h ο Φ -Ξ N 4— r“ Έ) φ 0 £ΞΓ Τ Ρ ra É Τ Φ 7Z? N X c Ο Φ 2 ?
N tn o -+-» L— -4—» 'c Ε X φ Φ X 1 X CP ε x Φ X «♦—» C o _x Í3 Φ T -° Η C 1 φ 0 4=
o X c 1 1 Φ 1 X ο S— o’ X CO X τ X ά ε Τ φ CM - ‘ 1 1 CM X T X X Φ x Λ, 1 CM 1 1 2 =
E sS 1 co 1 V** m 1 Φ E 1 T CM 1 ι*?Τ 1 ιη, χ— 1 co 1 1 1 X ρ '1— φ χ χ -+-» £Σ ι?'^> 1 ιο, 1 ε φ I ’Τ 1 C s. Φ V N & Φ Τ x Z 1 ~ 2 φ Ν t—: χ I φ ΙΌ £> db .JL, ι !ΖΓ Φ 2 ε -4—» 1 V m 1 z 1 o Φ E 1 T CM 1 C X φ Τ N S φ Τ x Z Λ, 1 = 2 φ ο E Φ N 3L cz Τ Φ X J—· ι 2 LO 4= Μ Φ ώΧ z 2 :2 ’d X db X I '43 d-, ε X λ φ iX LO ™
1 z X -Φ 4—' φ Ε 1 Έ 1 !!> 1 CO 1— φ X 5 X χ •Ξ' 1 1 CM Έ 1 C 5X n T Xf X F X db c z £
Ö Χ“ CM co xF LO co 00 CD 0
CM CM CM s ι CM CM CM CM CM CM e>i CM
104
co ο CD 541 co o CO 499 co 0 co 499 X“ LO 599 599 545 689
605 543 610 501 610 501 co LO 601 x— O CO 547 591
co co (0 co co CO co co co co co
CD co co in
CXI o Xt 0 co 0 10
CD CD CD co CD CD CD co CD CD CD
X“ XT CXI LO X“ CO co CO LO CO
Xf CXI CXI CO CD CO CXI CXJ CXI CO x—
r· Γ. VW VW vw Vw VW w
LO IO xr b*·*. Is*. CD ID
1 1 ,p 5 1 ZZ5 N ω 1 0 -4—* 1 ZZ) N CD 1 0 1— 1 P 5 1 X“ 1 c: 1 x— 1 CZ 1 Z5 N 1 Οι
cz g N CO 1 1 c 1 CO 1 cz XT N ω 1 p *L_ g CD 1 o cz
Z5 N ω 1 ‘7 X“ 1 X“ 1 CZ T> 1 Φ Τ1 C XJ 1 Φ Γ X“ 1 Q. ex 1 U/ Q_ Q_ 1 1 τ- ι CZ Ε P Ψ E
X““ g g ’u Φ E 1 Φ ex E 1 c g ’o’ cz ’o’ g g '1— Φ CZ> CO Τ N LO CZ
g P Φ Οι T CXJ 1 Οι T CXJ 1 Φ Ω. Έ co Έ co ex ' Φ P
Φ ΟΙ o cz CZ 'Φ o cz cz 'Φ Οι 1 1 o' 0
Q. o — -4-, —— 'o’ c cz cz c '£=
CL 1 g ro P cz φ P 1 1 Έ g (Ü P .co 5 O E co -S «?
o cz Έ P ez ό Λε = co E Έ co p n p ~5 N E Έ co g 2 ,p 5 N c Ό .Ie .— co N c L° S= N N c ω £ Jw ro N 1 Γ CXI 1 #-*-» CXJ = έ p
Ψ E co Φ N Ε φ Ρ ω in ? ω 1 5 ω ν Φ 1 Φ N Ε φ -Q Φ φ E -Q Φ φ E -Q c p g E P > Ρ tP1 — 1
τ N -° ? ο 1 ? 0 1 i— tn p exj
CXJ £ 1 CD -Q Φ A o 2 ~ cz C 2 · — -4—» E c V co O A. -L· í— ~- Μ—* ’-4—» φ τ X C? 0 1— — Ό τ— 1 C g ‘1— Φ CL φ F x p 2 Ó* X“ 1 C p ’1— Φ f 2 E cz 1 1 XT O 0 = φ 1 Ύ1 .— co 1 O ω 1 ‘τ' — CO 1 ex n 0 c: Ρ ω E 9 co CO c x-· P 1 +-< 0 Λ Ό = >< £
? co T cz — Ε ω E CXJ, 1 CX O E Q. O CZ =: E <5 CXI 1 1 xr cz Li CXJ 1 1 Xt cz Εί Φ ? 0 p Ό ZJ
X“ =--1 φ E •T1 1 g CXI , CZ TO E bb φ hr; φ CXI b!
. -_ - . __ »—» i 1 1__ _ </)
ω ϊ£ τ j co = zr ’Τ 1 hi cz 1 -φ 1 1 co CXI Ϊ 5 Ρ V c Ψ Ό S E 1 co 1 1 CO cxi Ϊ5 1 V c. ? Ό S E 1 co -[(4-{3én-2-il} y*. m P 5 LO 1 ±1 P 0 JSc^ J é P v CXI P-, Ρ τ S V V P
LO v LO ~ io P, LO N LO. P LO ν LO · — Ρ N Ρ N m ό
CZ z £ 7*7 1 =* Z c ±1 Ei cz ' Φ Z -Q ±1 bsi CZZ • Φ Z x> V =1 Ζ Έ F Z CO — 5 ί CZ cz ώ p 5* Z ex
X- cxi . co xf LO co co CD Ö x—
CXI CXI CXI CXI CXI CXI CXI CXJ CXI co co
CXI CXI CXI CXI CXJ CXI CXI CXI CXI CXI CXJ
105
539 541 541 555 566 512 CXI 0 CD 575 589 00 CD 542
541 543 543 557 568 514 O CD 577 591 650 544
co co co co co co CO co co co co
CXI CXI m CO co
CXI o co T“ O cxi CD cd m
cd CD CD CD CD CD CD co CD CD
00 CO CD CD CXI CD
co T“ CXI CO CO CXI CD OO CD m
co LO IO CO b**· b*^ IO IO
1 ,Q 1 CXI 1 1 CXI 1 2 1 =3 1 1 1 CXI 1 1 0) 1 1 CXI
cz CZ N c c E 1 1
N ρ :92 1 CXI co 1 1 TZ5 :92 1 1 CZ CZ κφ
CO 1 ’T *7* Έ T Έ 1 CZ :92 7 V CXI 1 CZ ‘Φ (D 1 Έ CXI 1 p 1— Φ
ΤΙ ,p ,o *r cz CL p c CL C O
c p Ξ5 N cd 75 N CD Έ o p Φ ’c r> o' CZ N CD 1 CX 1 O P N
0) 1 I 5 CL E 1 »“l c c CO
QQ_ *T T“ T T N CD CL 1 ZJ N 9 -0 ”T V- ,p Έ
1 o 1 C 1 C o CZ CO 1 ¥ E CXJ co 1 C N CD CÜ 1 1 £Z
c p TJ ’i— r~ 1 Έ T É 2 'u_ 1 f 1 c T5
E Φ Φ c co 1 TJ Φ Φ 1 £ Ό
CO p P ro Q. 1 o Q. ΟΙ O cz p '1— Φ CL 1 T ID •5 p cz p '1— Φ CL P -9 O- 0 1 -t ZB Έ Q. 1 c? £Z eridin-1 13 E ω « N T C χΓ Φ Φ Q. ><
ΐ 3 x p έ λ p !=r XZ += = Φ Έ co Q_ O ΙΟ. CXI p 4 E c co CL o 4 P 4 ε 1 o' cz -¾ a = E P co * s Ο Φ N E δ N CO Φ - -Q T— 1 1 ΓΞΖ £2 φ 4 E ΟΙ '4= φ Έ ,φ 1 £2 4 Ρ i έ O -4= ZJ φ . 1 “? c<i L- 1 xD C bifenil]-3-ilami )-benzamid CL Q. 1 O Ii É -9 €Í IX £Ϊ cxi ι 1 xt- C O CZ Φ Q- 2 9* CO Ό 4 E
? E CO i CXI 1 t—i Φ -r n x φ “ -Q Z A ül. ro Y N X Φ “ -Q Z A-, φ -9 v P co -b 4? 1 1 rx:1 IO 1 tzi <N Z 75 Ε a ÍS £Ζ Ζ Φ 4-{[3-kh onil]-tiéi P c >— 1 4 2. φ y s co p 4 2 'Φ 1 +-> in έ s ‘nr N m cz X Φ “ JZ> z PJ
t—* CZ 1 ~ 1 ~ t-; co ι -Q 1 M— ι r— 1
1 '0) ID 1 1 2 φ = “F 2 φ Έ *F 1 ,J_ in P “ Φ P X Έ Έ 2 ρ £Ζ φ U>. N CD 1 1 Se 1 1 ΊΓ cz to 1 co ‘nr1 1 2 4= N Έ ω 2 φ •1 E
Z Έ CO P co P z E co £ co Ε Z P Z P Z । CO r= 1 co —
cxi co in CD co CD 0 cxi
co co co co CO CO co co
CXI cxi CXI CX! | CXI CM 1 CXI CXI CXI CXI CXJ
106
501 515 545 539 541 541 555 566 512 602 575
CO V’ co co co
LO LO LO LO ID LO ID LL> LO ID (D CO LO
ro (Π (0 ro (Ü ro ra ra ro ra CÜ
co CD CD 00 1^. co CD x— CM
CM CD o σ> CT> O) 00 CO CD co CD CM CD σ> CD co 00 LO GO
CO CM CD o X““ CO CM CD b- CM 10 co CXI co σ> CXI
4 co co ID~ id id CD
1 1 1 Z5 1 .p 1 CXI 1 1 CXI 1 1 1 ZJ 1 X“ 1 1 CXI 1
Έ ,p Έ N tn 1 I--t *T Έ ,p 5 N tn 1 T N Φ 1 ‘T X“ 1 C p '1— =5 N tn 1 V— 1 C 73 c p 4—> 1 E ,p Έ N c p +-· 1 Έ ,p Έ N T CXI 1 cz ^φ H—· 1 c N ω 1 V τι C 73 Γ CXI 1 c ^φ c c p '1— Φ Q- CL 1 o' d C p ’+—' 1 Έ ,p Έ N
T— 1 C p '1— Φ Q. 1 c p '1— Φ Q. 1 Φ Ο- Ι o £= E 1— Φ o. Q. 1 o c Φ 1 1 1 *T τι C p Φ 1 1 » Γ T““ t C p '1— Ξ5 N ω 1 τι Φ Q. CL 1 o c Έ o Έ N tn 1 E 9 p E CM Π5 E g ridin-1 -il]-s
t o' CZ E TO ’T CXI 1 — Ό ” E E ro cz n -S φ -Q 5L 1 'nr* s LO φ 2 CM «4—» | o L E τ ra CM n i C c= Φ P -9 - 2 H ε X ro ?É? 1 4-1 CO Φ Ϊ.1 ID ™ CO 1 ’T CXI E P Ρ E .!= ro CL N O c Ε Φ Έ 9 • l~~1 CO -jz; Φ 4 £ *ΊΓ* rzz 10 1 >< CXI ?5 | X E co P «? ra C N ±2 V c It CO i ! CM δ E 1 'φ ID += 4-nitro-N-[(5-{[4-(2-propilanilino)-pipe il)-metil]-benzamid 4-nitro-N-[(5-{[4-(4-propilanilino)-pipe il)-metil]-benzamid '5-{[4-(3-terc-butilanilino)-piperidin til]-4-nitro-benzamid co 1 T LO ο P £ ro o £ co Φ - -Q T— | 1 ~ £2. φ 4 E *-v-» 1 । :ΞΓ ID 1 tz! 4 5 2 v itro-N-[(5-{[4-(2-feniletil)-piperidintil]-benzamid CL O 1 i— ±± Ε X δ ZJ Φ e 1 9 c< 1— 1 Ό C P P 1 CO jX, ‘τ' Έ S' P ÍO N-[(5-{[4-([1,1 ’-bifen il]-3-i lam i no)-pipe il)-metil]-4-nitro-benzamid
9 Φ M -^3 n c c 4 £ 1 Z Έ z ε 4-ni foni C φ 4 E bd tn 1 Z i=
co LO CD co CD Ó CM co
CM CM CM CM CM CM CM CM LO CM 1 UP CM U J CXI
107
CD m co X” /—> LO co co CD
LO co io LO io σ> W CD kN 0 CD 0 CD 0 co 0
x— rr* o ΙΛ CD CO o ΓΤΊ o CD X” σ> CD
LO co to LO LO CD CD kN 0 LO kD 0 CO 0
05 05 05 05 05 05 05 (Ü 05 05 05
LO CD X“ 00 CO co CO
o o> 0 CD L0 <D 00 o 00 CD CD CD CD CD CD cd CD X 00 σ> σ>
CD LO CD CO c\j co o CD CD 0 co x— 00 co OQ
LO LO cd cd 'M lo ID
1 Φ 1 Φ 1 1 X 1 1 1
E 1 ’V CM 1 C :2 U-* 1 x— 1 CZ X '1— Φ X X 1 E 1 *T CM 1 C :2 *7 -il]-szulfonil}- Έ p 5 N tn 1 T io}-piperidin- Φ E o Z3 p X o X 1— 05 1 CXI 1 CZ p -4—· 1 Έ p ‘1— Φ X X 1 'o’ CZ E Έ p 3 N tn 1 T ZZ5 N tn 1 Γ T— 1 C X
Έ p 5 N tn 1 T T— 1 C X Φ X X 1 p Έ 05 1 Έ p 5 N tn T 1 cz o X E 05 N CZ Φ X 1 p 5 N tn 1 1 1 X 1 cz p Φ Ο- ι τι CZ X Φ X X 1 o CZ E 05 'T CXI 1 £3 -2-il)-amino]-piperidin- X E 05 N CZ CZ 05 1 Έ p 5 N tn 1 Φ E u. o X E 05 N CZ Φ X 1 X o ·+—· Φ E 1 CO 1 1 CO L—1 1 CM Φ E 1 o c: E 05 1 CZ p o ~*T‘ Έ p 3 N tn 1 x— T τι CZ N ω 1 'Τ’ χ— 1 C N 05 Φ X X 1 X o ormetil)-pirimidin-2-il]-c X E 05 N CZ Φ X 1 Φ E 1 CZ X I— Φ X o' CZ Έ 05 X o 1— X X E 05 N CZ Φ X 'o CZ Έ 05 1 Έ p 3 N i/J X E 05 N C Φ X 1 o 1—
o' c c t o E, Φ E 1 1 o c Έ X E X E 05 c Φ X 1 o L— -+3 •4—* Φ E 1 Ö N p U-. Φ Q X c Φ Z3 * *T CM 1 CZ JZ 1 1 Φ X 1 o 'o' CZ CZ c 1 0 1
05 kJ E 1 co T CM 05 O Ό E x ΓΜ CZ Φ o CZ -4—* 'c 1 1 1 ’7“ CM Φ X Q. CO X l_J H—» 1 X Φ 'c c (Π Φ
iXI CZ Φ 0 1 co, 1 1 0, 1 z 05 N CZ Φ X 1 o Ι- Ε 1 1 1 0 1 1 1 z 1 o u_ «4—> 'c CZ p ‘-4—< 1 Έ p 3 N tn 1 c E 05 1 CM, 1 ^—1 1 0, 1 z 05 N CZ Φ X 1 o 1— 4—1 CZ 1 CO 1 1 1 1 ll 1 0, 1,».^ 1 z 1 o Ι- Έ 1 co X 1 Φ E I T CM 1 C 2 E co 1 CO, 1 77* 0 1 z tien-2-il]-metil}-3 o Έ 1 CM 1 0, z 1 CZ p ‘-4—> 1 E p 3 N tn 1 X o Φ E 1 CO, 1, 1 1 0 1 Φ o’ c: E 05 1 E p 3 N tn 3-nitro-N-[(5-{[4il)-metil]-benzam 1 1 J 1 0, z 1 o 1— Έ 1 co liuojinzs-íii-L-uip o Ö 1 CO X— 1 1 LO, 1 z CO 1 Φ E 1 *T CM 1 C 2 -»-J ZJ 1 0 1 1 0, *7*** Z foml]-tien-2-il}-mi
0 1 o CD 00 CD CD Ó x— cxi CO
CXI CXI CXI CXI CXI CXI CXI 0 CXI UJ CM 0 CM 0 CM
108
527 553 542 553
σ> m o
CXI in m
m m in in
ro co ra 05
CD m co
co in
CD co Is*. CD
co CO
CD V“ m CO
XT m Is*. CD
1 1 1 1 CZ 1 CXI 1
Ό 1 c
CD C L— CD ρ CXI
c 1 o V cz
x****^s ex ‘CD
T 1 ez
CXI o' ,p
c c 3 c
p E N o
M—· 1 co t/J
• — 1 N
c T~ 1 tn
o 1 T— 1
ez 1 r· ·ι
3 N CO Ό c 3 1-i
ω 1 iafl mi '1— 0) c
l- CÜ ex 3
1 T““ 1 CZ 3 rahidro l]-benz ex 1 X o ►-piperi
CD CX -Í—» ·— P CD c .CD o
CX 1 o' LU-(|I· -8‘Z' cL o 1— N φ P JO ÍZ
c CXI Q. 1 <. £— O <0
1 -° co — 1-(5 ién- CO Ό 4 E c Ξ Φ
= E co ? -Q
CD CÜ ' N i ZLZ* LO ·?= 4 n m c M. 1 4 o
co £= 4 CD •--X CZ 3* o X CD “ -Q I C
Xf jQ z P Z XX Xt '
»—; । o Ó N 1 ~ o tzi co II 1
m 3 CZ (/) 4—» I ti (D in =1
P4 F cz ΞΓ -r φ
Z CO CO T- ζ E
in CD Jx*^
CD CD CD CD
CXI CXJ | CXI CXI
- 109 -
4. eljárás
268. példa N-r(5-(T4-(2,4-Difluorbenzoil)-piperidin-1 -ill-szulfonil}-tién-2-il)-metin-3-metoxibenzamid (268 számú veqyület) {[(3-Metoxibenzoil)-amino1-metil)-tiofén-2-szulfonilklorid (268a számú veqyület)
A cím szerinti szulfonilklorid-származékot a 3. eljárás (177. példa) szerint állítjuk elő. A terméket ciklohexán/etilacetát 1:1 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. A fő frakciókat CH2CI2/ciklohexán elegyből átkristályosítva 17,5 g tiszta 268a számú vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCI3): δ = 7,79 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,70-7,35 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,06 (m, 2H), 5,07 (d, J = 3,8 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H).
N-í(5-{í4-(2,4-Difluorbenzoil)-piperidin-1 -ill-szulfonil}tién-2-il)-metiH-3-metoxi-benzamid (268 számú veqyületl
A cím szerinti vegyületet a 2. példa szerint állítjuk elő. így 62 mg (98 %) színtelen szilárd anyagot kapunk.
M/Z APCI: 535 (M+1), 533 (M-1).
HPLC: retenciós idő = 6,22 perc (a/ módszer).
-110-
269. példa 2-Hidroxi-N-({5-r(4-{3-r(trifluormetil)-szulfonillanilino}-piperidin-1 -il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)benzamid (269 számú veqyület)
Diallil-tiofén-2-il-metilamin (269a számú veqyület)
51,4 g (956 mmol) 2-aminometil-tiofén és 140 g (1081 mmol) iPr2NEt 1 liter CH2CI2 oldószerben felvett oldatát egy visszafolyó hűtővel felszerelt 3-literes edényben mágneses keverővei kevertetjük. Az oldathoz 115,7 g (454 mmol) allilbromidot adagolunk, melynek hatására a mérsékelten exoterm reakció 2 óra alatt önmagától eléri a reflux hőmérsékletet. Az elegyet egy éjszakán keresztül (16 óra) kevertetjük, majd telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal, és sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen etilacetát/hexán 1:4 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. A szűrletet bepároljuk, és a szűrést megismételjük. így 70,3 g (80 %) cím szerinti diallilamin-származékot kapunk barnás-sárga olaj formájában.
1H-NMR (CDCI3): δ = 7,25 (széles d, J = 5,9 Hz, 1H), 6,98 (széles dd, J = 5,1, 2,8 Hz, 1H), 6,94-6,92 (m, 1H), 5,99-5,86 (m, 2H), 5,29-5,18 (m, 4H), 3,85 (s, 2H), 3,16 (dd, J = 6,3, 0,9 Hz, 4H).
5-Diallilaminometil-tiofén-2-szulfonil-klorid (269b számú veqyület)
6,2 g (32,1 mmol) 269a számú vegyület dietiléterben felvett oldatát aceton/száraz jég fürdőn -70 °C
-111 hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez 21,38 ml (32,1 mmol) 1,5 mol/l, pentános t-BuLi oldatot adagolunk 2 perc alatt, melynek során a belső hőmérséklet -50 °C értékre emelkedik, és az elegy narancssárga színű lesz. A reakcióelegyet 10 percen keresztül reagáltatjuk, majd 2 percen keresztül SO2-gázt vezetünk bele, melynek hatására sűrű csapadék válik le. A reakcióelegyet hagyjuk 0 °C hőmérsékletre melegedni, 4,63 g (32,1 mmol) NCS 20 ml THF oldószerben felvett szuszpenzióját adjuk hozzá, melynek hatására a szuszpenzió bíbor színűre változik, és 45 percen keresztül szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A reakcióelegyet ezután szilikagélen etilacetáttal eluálva szűrjük, a megfelelő frakciókat bepároljuk, a maradékot etilacetát/hexán 1:5 elegyben felvesszük, és szilikagélen szűrjük. így 5,0 g (53 %) 269b számú szulfonilklorid-származékot kapunk halványbarna olaj formájában, ami további tisztítás nélkül felhasználható.
N,N-Diallil-N-({5-í(4-{3-í(trifluormetil)-szulfonin-anilino}-piperidín-1 - il)-szulfoniH-tién-2-il}-metil)-amin (269c számú vegyület)
731 mg (2,37 mmol) 4-(3-trifluormetánszulfonil-fenilamino)-piperidin és 0,5 ml (3,58 mmol) trietilamin 20 ml CH2CI2 oldószerben felvett oldatához 269b számú diallilamino-szulfonilkloridot adagolunk 23 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyből 5 perc elteltével sűrű csapadék válik le, az elegyet egy éjszakán keresztül kevertetjük (a reakció perceken belül lejátszódik). Az
-112elegyet ezután 50 ml CH2CI2 oldószerrel hígítjuk, vízzel, majd sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen etilacetát/hexán 1:1 eleggyel eluálva szűrjük. így 1,15 g (86 %) biszallilamin-származékot kapunk, ami további tisztítás nélkül felhasználható.
2-Hidroxi-N-({5-í(4-{3-r(trifluormetil)-szulfonil1-anilino}-piperidin-1 -il)-szulfoniH-tién-2-il}-metil)-benzamid (269 számú veqyület)
1,15 g (2,04 mmol) 269c számú biszallilamin-származék, 637 mg (4,08 mmol) N,N’-dimetil-barbitursav (NDMBA) és 110 mg (0,096 mmol) Pd(PPh3)4 20 ml CH2CI2 oldószerben felvett oldatába 10 percen keresztül argongázt vezetünk, majd egy hétvégén (3 napon) keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, 12 ml DMF oldószerrel hígítjuk, 290 mg (2,10 mmol) szalicilsavat, 283 mg (2,10 mmol) 1-hidroxibenzotriazolt (HOBt) és 402 mg (2,10 mmol) N-etil-N’-(3-dimetilaminopropil)-karbodiimidet (EDC) adunk hozzá, és 24 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten reagáltatjuk. Ezután etilacetáttal hígítjuk, vízzel, telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A nyersterméket reverz fázisú preparatív HPLC eljárással (C8 oszlop, gradiens H2O/CH3CN 60:40 - 0:100 40 perc alatt, retenciós idő = 23 perc) tisztítjuk. A megfelelő frakciókat liofilizálva 466 mg (38 % a 369c számú vegyületre vonatkoztatva)
-113cím szerinti 3-hidroxi-benzamid-származékot kapunk fehér por formájában.
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 12,1 (s, 1H), 9,48 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,86 (dd, 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J =
3,8 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,9,
1,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,18-7,10 (m, 3H), 6,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 8,4, 1,1 Hz,
1H), 6,52 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 5,8 Hz, 2H),
3,57-3,47 (széles d, J = 12,1 Hz, 2H), 3,52-3,35 (széles m, 1H), 2,62 (t, J = 10,4 Hz, 2H), 2,07 (s, 1,2H, maradék CH3CN), 2,02-1,92 (széles d, J = 10,4 Hz, 2H), 1,47 (qd, J » 11,2, 3,6 Hz, 2H).
13C-NMR (DMSO-de): δ = 167,52 (s, C = O), 158,36 (S), 148,98 (s), 147,85 (s), 132,83 (d), 132,74 (s), 131,47 (d), 130,00 (d), 128,98 (s), 127,09 (d), 125,52 (d), 124,83 (s), 118,92 (q, maradék CH3CN), 118,34 (q, J = 326 Hz, CF3), 117,75 (d), 116,24 (d), 115,23 (d), 114,19 (q), 111,33 (d), 45,93 (d), 43,66 (t), 36,66 (t), 29,18 (t), 0,00 (s, maradék CH3CN).
M/Z APCI: 604 (M + 1), 602 (M-1).
HPLC: retenciós idő = 6,60 perc (a/ módszer).
Elemanalízis a C24H24F3N3O6S3 x 0,3 CH3CN x 1,0 H2O összegképletre: számolt: C 47,53 % H 4,36 % N 7,44 % talált: C 47,41 % H 4,09 % N 7,49 %.
A fenti eljárásban a kiindulási anyagként alkalmazott szalicilsav helyett alkalmazható más karbonsav, például 4-klór-benzoesav, 4-nitro-benzoesav, 3-nitrobenzoesav, 3-metoxi-benzoesav, 5-nitro-1 H-pirazol-3
-114karbonsav, 2-hidroxi-nikotinsav, 2-merkapto-nikotinsav- 3,4-dihidroxi-benzoesav vagy 2-pikolinsav.
A következő vegyületeket párhuzamos oldószer fázis módszerrel állítjuk elő a fent ismertetett eljárással.
115
MS(M) 510 496 co o co 514 CXI m co 528 co CXI cxi co in | in o co CO CD in | m |
11 V” '/ 512 498 605 516 in m Í530 co xr CXI co m | in cxi in co co m | m |
Gradiens HPLC CÜ co co co co co co co co I co I
Tisztaság 91,6 CD 00 88,1 9‘88 m o Γδ3,1 93,3 95,7 co i^- co cd [ σ> 1
HPLC 5,55 9'9 5,74 co CO m co '4,4 CD CD CM CXI in in in cxi in | tn |
Vegyület N-[(5-{[4-(1 H-1,2,3-benzotriazol-1 -il)-piperidin-1 -il]-szu Ifon il}tién-2-il)-metil]-3-metoxi-benzamid____________________ 1 x p 5 N cd 1 1 1 T X— 1 X X Φ X X 1 ~ X — E N N .5 X bz Φ o -9 N — x X φ o 9 p co rz CXI v- Λ-, 1 — X Φ Ji Ά d 1 X p Z3 N cd 1 T X— 1 X X '1— Φ X X 1 O X x P 9 E x> co T N CXJ E ' Φ (Ü A o 2 '+—* .ti P co T— — y 1 x p Έ N tn 1 ’T X— 1 X X '1— Φ X 1 o' _x X (0 X o φ p E E S3 n X ’φ Φ ϋ X < I m xr ΪΙ X X> o T Φ <9 ? Φ CO '4= 1 ZJ N CD 1 x— 1 X X '1— Φ X X 1 o X X (0 1 '43 Φ T, E i § ra d= N p c 1= Φ V -Q CO 1 jp Φ V E m rX, δ £ Φ Λ. E x CO P N-{[5-({4-[3-(dimetilamino)-anilino]-piperidin-1-il}-szulfonil)-tién- 2-il]-metil}-3-metoxi-benzamid__ 3-metoxi-N-[(5-{[4-(3-propilamino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién2-il)-metil]-benzamid 3-metoxi-N-{[5-({4-[3-(metilszulfonil)-anilino]-piperidin-1-il}szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid______________________ 1 I C t Io ·- N X co Φ ?= P- 4 9; x O X X 'X = ω £ P- (0 X £ E = E ZJ J „ co N N 9 n p φ §5 ? 2j o -? £ = x S3 E ω M2 η «.—- 1 ·= co 4 φ Ε χ = Η- jdJ ο X ίχί ·τ φ Ρ ιή 7 ν <υ CO CD Ζ ·4=
zs Pld 270. τ— !N cxi N CO N 2/4. n x> r< CXI CXI 2/δ. 279.
116
280
117
CD OJ CD o G) G) O CD o
OJ G) T“ CO co o CD G) O CO o
CO m CD m m m m in m
00 OJ CD 00 V” CD CO CD 00 Ol o V O T“ O Ol o CO CO OJ o
in m CD in m CD CD in m
co co co co co co CO (0 co (0 co
CO T““ OJ Ol T“ oo IO co CD OJ- 00 00 O~ 00 G> CM co
cd cd co co σ> co CO CD 00 G) 1 G)
4,18 V” in in co to OJ in in to 00 CD CO CO OJ 00 Ol CM x— V“ CD CO
1 ,p 5 N tn 1 T τι C P Φ Q. CL 1 o’ — p s'l A N y A X o o .Ξ φ E E V CO o A c = ·— E ω co E “ A co — X 1 Ad c: । Ό) m 05 bd · V =1 Z Έ 1 23 N tn 1 T τι C p ‘1— Φ p ΟΙ o’ c = Ό ro E ' 03 N £2 CZ ο φ -Q =5 .JN X tn o 1 -·-» rz> Φ a> ? § 2. II Ol, 1 T CO C\| ±.5 u 1 C p 1— Φ CL 1 o’ p Έ (0 1 Έ ,p 5 Ό N F tn c A ro = N £! Φ E x> U 1 o ϊζ Φ A E 1 1 — CO । A c A >φ • T-. m V o X 23 Ο N Φ 2 E = 1 1 CO x“ 1 P Φ E 1 CO 1 Φ E 1 T OJ 1 cz p M—> 1 c ,p 5 N tn 1 T x— 1 p p Φ p Q. o c: ΐ 3 ψ E Φ (0 A N । £2 m φ V x> 1 1 Z X 3“metoxi-N-({5-[(4-{3-[(tnfluormetil)-szLilfanil]-anilino}-piperidin- 1-il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid_________________ 1 Φ E 1 ”T OJ 1 c p 1 Έ ,p 5 N tn 1 ’T 5— 1 C p L— Φ p CL 1 o’ c = -Q S E 2 Ö Ό Φ 5 2 XT X V O φ V E S co V A Z Ξ 1 τι £2 p Φ p CL 1 cT p Έ CO 1 I1 1 Έ ,p n .p N c 03 — A O iA N 0) φ É o = S E 'ZZ^ 1 ‘T4 — & Ól 1 1 V c A2 ·Φ • s m । έϊ 1 M— 2 o F N F A co = 1 τι C p '1— Φ Q. 1 o’ p E (0 1 Έ TO η p N C 03 £ A O =- N Φ φ Í 2 o Φ S E Ύ* ~ co 1 CXI 1 1 c ^φ » *.Z3 X 2 .P 2 o Í3 N s “ 1 Φ E 1 ”T Ol 1 c: p -4—' 1 Έ ,p 5 N tn 1 T T— 1 C p 1— Φ p 2* o c: T5 § E x S 2 £ Ό Φ 52 OJ X V o φ V E Seo V A z 1 Έ ,p 3 N tn 1 T τι C p Φ p CL 1 o’ cz E (0 T OJ 1 c T25 É ΕΞ E is N s Φ bd X> 1 1 in ΞΖΓ if x cz O T Φ ™ £ 'Φ ?O 1 E ,p Έ N ω 1 Γ 1 C p Φ p ΟΙ o h =- N OJ Φ É Λ p x l·- θ CL Φ £ E 2. co =? 1 *CO Φ ii z S
V- oi co ’cr n £> A » 2D Z3
cd 2D Ji 3) 2D Ji 2D 2D Ji 2J
oj N N N N N N N N O co
118
530 ϊΤ C\j ιο 1 ΙΟ ID to CXI CXI ΙΟ 1 ΙΟ Ο l·- xr co ΙΟ 1 LO o LO to io | io 527 co co CD
532 to to b- CXI to 1 ΙΟ CO 00 CXI CXI LO 1 LO cxi cd XT 00 ιο 1 ΙΟ co CXI LO to LO | LO CD CXI LO LO CO CD
ra CO 1 05 05 I 05 05 1 (0 05 1 05 05 05
100 ΙΟ -Γ- ΟΟ |< cd 1 cd CD CD b-~ CD 1 CD CD τ- co” to” CD J CD O) T- O 1 CD 00 CD cd” CD |
6,22 χΓ τ- Ο 00 ιθ” xf CD LO CD τ- ΙΟ” I io” τ- to cxi ιθ“ J Γ-” LO CXI CXI 00 io” io” LO LO LO °°LO”
1 Έ ο 5 Ν cd 1 τ— 1 C ρ '1— 0) θα. i 1 Ε 03 05 Ν DL c ~ φ 4- 5 c= X TD -2 ΪΖ φ ö. Ε 2 co 1 C =* ι -·—* CO Φ ϊί 1 1 -Ο ? ρ§ o’ Μ c ό μ; Ε Ε Ρτ 05 05 ν tó shi A ·— Φ •S £ £ Ο φ ι c ? 2 -Q °? £ Ρ 7 ί= § ·§ Ε l·? c Ρ · c φ -£Ζ = Ι -φ -Q Ρ CN ? Ρ CO c ·Τ ρ τ- )Φ χ φ ό λ] 7 Ε 2=2« ρ =3 hő * ? ό ε CN -Ι- - <-> CXI = Τ 1 hh cx| hé 1 ·— I -Φ LO Ό IO '4= yü ü 1 Φ 1 r=? Z Q.Z C 1 C P < 1 Έ ,p 5 N cd 1 T τι £Z p '1— Φ Q. Q. 1 o _c Έ 05 CL o ΙΟ. CXI Ό 4 ε t—: to V N LO c bh Φ Z £ 1 ------- x φ ο 2 φ . E = 1 1 CO 04 1 C p 1 Έ .p Έ N CD 1 ’T X— 1 CZ p '1— Φ '0. 1 O c E — o. O ΙΟ- Ι 3L ·° 4 ’ε tzá 05 Ν ΙΟ £Ζ ϋ Φ 1 -Q Ζ _Α δ Ι φ Ε Ε = 1 I CO CM Λ, V cxi P Ε φ -Φ 9- V Q. ? £ P P =j Ε P N 05 C « A-. E ι 05 =· ‘TN T CXI C .E jo .Ε Ho ,± Ό ·£Ζ X *— ο. Q .8. έ? S ? ό ° E -A .E TD O -4= Έ Εέ £ 05 05 -jZ C= = Ν Ηζί rA C 1 · — -Q $ Ρ ό ,J_ Lq C φ j*í P • E 1 c: g,<4 Sé • A-J । zi io ΕΓ io N φ pr ? z E z = 3-metoxi-N-{[5-({4-[3-(1,3-oxazol-5-il)-anilino]-piperidin-1-il}szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid N-[(5-{[4-([1,1 ’-bifeni l]-3-ilam ino)-piperid i n-1 -il]-szulfonil}-tién-2il)-metil]-3-metoxi-benzamid______________________ 1 cz :2 ’·+-> 1 Έ p 5 N CD 1 ”T τι C p l— Φ Q. CL X o c .Φ Q. o ΙΟ. CO Ό 4 ε tz! 05 ι N LO C iz: φ 1 -Q Z Λ, 1 ------- X Φ ο 2 Φ T E 1 1 CO CM 1 x— 1 p ΰΞ Φ Q. 7 O c E 05 1 Έ ,p E T 05 xf N .£ £ D co A ι ’T cxi 1 c LO p X H — J. c x P p n CO —
302. CO Tt O O O co LÓ O cd ο to < co o o co to 0) o Ο το to t— t— co >4 — o
119
497 574 512 CM 0 0 0 10 619 CM x— 0 538 515 h- 0 CD x- 10
499 CD 0 X— IO 0 XT 0 00 0 10 xCM 0 V 10 0 0 Χ- ΙΟ CD 0 CD x- 10
co CO co co | co CO co co co co | co
98,3 CD CD CD CD O 4 Ο X- 'T- | CD 0 cd CD σ> CN ot 00 CM 0 CD 00 0 0~ CD I CD
CM 0~ 0 0 CD (O 0 h- 0~ 14 0 0 CM O 0 CM X— 0“ 0 CO
1 'T CM 1 CZ p 1 Έ ,p N ω 1 ‘T τ— 1 C p ‘1— φ Q- CL 1 -ί=» Φ Έ Φ 1 CM, 1 hr p e, e “ co x ω 2 2, Φ ΞΞ Ε φ 0 E 1 Φ E 1 T CM 1 CZ p < 1 Έ ,p N co 1 1 1 ’T X— 1 CZ p '1— Φ Ο- ι o = 2 c E ™ ro N n φ ω -9 2 CO X hr o sr φ V E ÍS co z 1 CM 1 CZ p '+-< 1 Έ ,p 5 N CO 1 'T x-— 1 cz N ro φ Q- Q_ 1 Q. O 1_ p Έ Φ 1 0, 4 P v § ϊθ S rr c z Φ । -Q x 4 O 7= φ p? 0 .— 1 c JU ? 'Ε φ £ .9- zj CL N ' CD O =r 9 ~ Ε V ό & 1 2- ό ·? 5 E § ? •r- CO .i= N — Ό ?· <z c ·= A φ w c ~ -Q ’s? co Φ 4o N E -σ φ o EK =5 9 4 x ~ = H O tr cm x > । φ E c jz τ 4 4o 0 0 V -X =? ν=9 $ ?£ ?E x z Ο N l·^- T φ 9 0 ™ E = Ur.9 1 zs N cd 1 T X— 1 CZ p S— Φ p CL 1 o’ 9 ό Έ E ? s = cz C CD £ .Λ ZJ X N O 9 φ 2 .9 0 E 4 CO '.Í3 = Φ 1 ’T CO CXJ έϊ 1 I1 1 Φ E CM 1 c p +-> 1 Έ p 5 N tn 1 ‘T x1 C p '1— Φ p 9 cT = 9 cz e N Φ CZ éá 1 1 5f, X “ O 1 +-< 0 Φ 4 ? Z 0 1 ’u_ Φ Ο- Ι o' cz E co ii co co CZ N O c .12 x> -C CO = 4= (D H 0, .φ 1 -+-^ -L tn X r-U Ο ΞΞ Φ 4 E .s 0 Ό N-[(5-{[4-(1 H-1,2,3-benzotriazol-1 -il)-piperidin-1 -il]-szulfonil}tíén-2-il)-metíl]-5-nitro-1H-pirazol-3-karboxamid_________ 1 1 Έ c .0 .0 -3 O N -0 N ~ tn ~ ω E EL· g T CO v x 4 X 4 0 1 O 1 _Q C -Q C J= xj rop r2 -X Φ ' Φ co p CO Q. CL C Q. = 4,p 1 -h= ’ 1 ’q_ ΣΖ οί h 2 0 4= 0 p N P N ti O O <N N CM n ~ c Χ-Ί £Z v Φ 1 Φ 0 JZ> 0X2 X 0 g 0 .2 cm cm CM_ cm X— .-4 X— 1 = I 1 — Φ 1 Φ φ Ε φ E 4 4 4 0 °? 0 hr cz pr cz
0 x— Z 3 z ~ z ~
313. st X“ CO 0 x— 0 CD X— 0 X“ CO 0 x0 CD x— 0 Ó ΓΜ 0 XCM 0 ΓΜ ?M 0 0 CM 0
120
512 481
co
V“ 00
LO
(ϋ ro
χ— σ>
σ> 00
00 σ>
C4 04
co 04
LO
1 Έ 1 Έ
,ρ ,ρ
5 5
Ν Ν
CO ω
1 1 1 1 1 1
1 V 1 V”
c C
Ό Ό
1
φ φ
Q. Q.
Q. Ό Ο- Ό
1 · — ι · —
ί=? Ε Ε
ro 1 ro
V Ν V χ
-J- £Ξ — ο
Ο Φ Ο
ΙΜ Γ~> Ν >—
ra ι (ϋ Φ
1— X '1—
1
Ο Ρ Ο 04
2 3 2 ,Ξ
φ Φ Ό
Ρ .Q C
<2. 4 « 8.
04 co 04 Q.
V- 1-4-, Τ— 1-4-,
“Ί“ Η—* Τ’ Ί-*
φ φ
ν' Ε ν £
4 4
ιή ™ ώ
ν; c ν; c
2 -- ζ £
ιό
04 Ν
CO CO
- 121
326. példa
N-r(5-(r4-(Hexiloxi)-piperidin-1 -il1-szulfonil)-tién-2il)-metil1-3-metoxi-benzamid (326 számú vegyület) N,N-Diallil-N-i(5-{M-(hexiloxi)-piperidin-1 - ill-szulfonil}tién-2-il)-metill-amin (326a számú vegyület)
190 mg (1,88 mmol) 4-hidroxi-piperidin és 0,87 ml (5,13 mmol) DIEA 10 ml CH2CI2 oldószerben felvett oldatához 500 mg (1,71 mmol) 5-({[1-(4-klórfenil)-metanoil]-amino}-metil)-tiofén-2-szulfonilklorid (1b számú vegyület) forró DCE oldószerben felvett oldatát adagoljuk, és 4 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 100 ml etilacetáttal hígítjuk, és az amin feleslegét 1n sósavval extraháljuk. A szulfonamid intermediert további tisztítás nélkül felhasználjuk.
300 mg (0,84 mmol) szulfonamid intermedier száraz DMF oldószerben felvett oldatához 60 mg (1,01 mmol) nátriumhidridet (50 %, paraffin olaj) adagolunk argon atmoszféra alatt, melynek hatására a reakcióelegy narancssárga színre változik. A reakcióelegyet 15 percen keresztül kevertetjük a gázfejlődés befejeződéséig. Ezután 356 mg (1,68 mmol) jódhexán 1 ml DMF oldószerben felvett oldatát adagoljuk hozzá, és egy éjszakán keresztül 70 °C hőmérsékleten melegítjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot CH2CI2 oldószerben felvesszük. A szerves fázist kétszer vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. A nyersterméket szilikagélen ciklohexán/etilacetát 3:1 eleggyel eluálva kromatográfiásan
- 122 tisztítjuk. így 210 mg (59 %) tiszta 326a számú vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
N-í(5-{í4-(Hexiloxi)-pi peridin-1-ill-szulfoni l}-tién-2-il)metill-3-metoxi-benzamid (326 számú veqyület)
134 mg (0,3 mmol) 326a számú vegyület, 94 mg (0,6 mmol) 1,3-dimetil-barbitursav és 12 mg (0,01 mmol) tetrakisz(trifenilfoszfin)-palládium 3 ml CH2CI2 oldószerben felvett oldatát argon atmoszférában kevertetjük. A reakció lefutását HPLC eljárással követjük. A kiindulási anyag elfogyása után a reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot száraz THF oldószerben felvesszük. Az oldathoz 230 μΙ (1,5 mmol) DIEA reagenst és 51 mg (0,3 mmol) 3-anizoilkloridot adagolunk, és 3 órán keresztül kevertetjük. Ezután etilacetáttal hígítjuk, és a szerves fázist telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal, 0,1n sósavval, majd sóoldattal extraháljuk. Szárítás után az oldatot bepároljuk, és a maradékot szilikagélen ciklohexán/etilacetát 7:3 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 54 mg (37 %) 326 számú vegyületet kapunk olaj formájában.
1H-NMR (CDCI3): δ = 7,43-7,25 (m, 4H), 7,15-7,05 (m, 2H), 6,60 (m, 1H), 4,83 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,86 (S, 3H), 3,35 (d, J = 6,6, 2H), 3,35-3,23 (m, 3H), 2,95 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,70-1,50 (m, 5H), 1,30-1,20 (m, 8H), 0,87 (t, J = 6,8, 3H).
M/Z APCI: 495,2 (M+1).
- 123 -
327. példa
N-({5-r(4-Heptanoil-piperidin-1-il)-szulfonill-tién-2il}-metil)-3-metoxi-benzamid (327 számú vegyület) Metil-1-({5-F(diallilamino)-metil]-tién-2-il}-szulfonil)piperidin-4-karboxilát (327a számú vegyület)
270 mg (1,88 mmol) 5-diallilaminometil-tiofén-2szulfonilklorid (269b számú vegyület) és 0,88 ml (5,13 mmol) DIEA 10 ml kloroformban felvett oldatához 269 mg (1,88 mmol) metilizonipekonát 1 ml kloroformban felvett oldatát adagoljuk, és 3 órán keresztül kevertetjük. Ezután CH2CI2 oldószerrel hígítjuk, 1n sósavval, telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd sóoldattal extraháljuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen ciklohexán/etilacetát 1:1 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 440 mg (65 %) 327a számú vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
1H-NMR (CDCI3): δ = 7,30 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,78 (m, 2H), 5,18 (m, 4H), 3,70 (s, 2H), 3,52 (m, 6H), 3,07 (m, 4H), 2,50 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 1,93 (m, 2H), 1,84 (m, 2H).
M/Z APCI: 399,2 (M+1).
l.L({5-í(Diallilamino)-metill-tién-2-il}-szulfonil)-N-metoxi-N-metil-piperidin-4-karboxamid (327b számú veqyület)
390 mg (1 mmol) 327a számú vegyület és 148 mg (1,52 mmol) Ν,Ο-dimetilhidroxilamin vízmentes THF oldószerben felvett elegyéhez lassan 1,65 ml (3,23
- 124 mmol) 2 mol/l, THF oldószerben felvett izopropilmagnéziumklorid oldatot adagolunk -20 °C hőmérsékleten és kevertetés közben. A reakcióelegyet 30 perc alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd további 30 percen keresztül kevertetjük. A reakciót 20 % ammóniumklorid oldattal megállítjuk, és a vizes fázist terc-butil-metiléterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. A nyersterméket szilikagélen ciklohexán/etilacetát 1:1 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 380 mg (90 %) 327b számú vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában.
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 7,53 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,89 (m, 2H), 5,24 (m, 4H), 3,86 (s, 2H), 3,62 (m, 5H), 3,15 (m, 7H), 2,74 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,63 (m, 2H).
M/Z APCI: 428,1 (M + 1).
-Í1 -({5-í(Diallilamino)-metin-tién-2-il}-szulfonil)-piperidin-4-il]-heptán-1-on (327c számú veqyület)
376 mg (0,88 mmol) 327b számú vegyület vízmentes THF oldószerben felvett oldatához 2,46 ml (6,2 mmol) 2 mol/l, hexános hexillítium oldatot csepegtetünk -20 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 3 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 100 ml HCI/EtOH 5 % elegyre öntjük. A vizes fázist CH2CI2 oldószerrel extraháljuk, és az egyesített szer
- 125 vés fázisokat 2n nátriumhidroxid oldattal, majd sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen ciklohexán/etilacetát 4:1 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 186 mg (47 %) 327c számú vegyületet kapunk barnás olaj formájában.
1H-NMR (CDCI3): δ = 7,40 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,95 (m, 2H), 5,50 (m, 4H), 4,32 (s, 2H), 3,70-3,50 (m, 6H), 2,50 (m, 2H), 2,32 (m, 3H), 1,85 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,30-1,12 (m, 6H), 0,80 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
M/Z APCI: 453,2 (M + 1).
N-({5-í(4-Heptanoil-piperidin-1 -il)-szulfoniH-tién-2-il}metil)-3-metoxi-benzamid (327 számú veqyület)
100 mg (0,22 mmol) 327c számú vegyület, 69 mg (0,44 mmol) 1,3-dimetil-barbitursav és 12 mg (0,01 mmol) tetrakisz(trifeniIfoszfin)-palIádium 3 ml CH2CI2 oldószerben felvett elegyét egy éjszakán keresztül kevertetjük. A védőcsoport eltávolítását VRK eljárással követjük. A védőcsoport teljes lehasítása után a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A maradékot THF oldószerben felvesszük, 76 μΙ (0,33 mmol) DIEA reagenst, majd lassan 38 mg (0,22 mmol) 3-anizoil-klorid THF oldószerben felvett oldatát adagoljuk hozzá, és 3 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ezután etilacetáttal hígítjuk, nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd sóoldattal mossuk, a szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. A nyerster- 126 méket szilikagélen ciklohexán/etilacetát 1:1 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 30 mg (50 %) 327 számú vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
1H-NMR (CDCI3): δ = 7,40-7,10 (m, 3H), 6,95 (m, 2H), 6,45 (m, 1H), 4,70 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,58 (m, 2h), 2,40 (m, 2H), 2,27 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,19 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,13 (m, 8H), 0,74 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
M/Z APCI: 506,3 (M + 1).
328. példa
4-Klór-N-r(5-{r4-(3-propilanilino)-piperidin-1-il1szulfonil}-2-furil)-metil1-benzamid (328 számú veflVület)
4-Klór-N-2-furilmetíl-benzamid (328a számú veqyület)
3,2 g (18,5 mmol) 4-klórbenzoilklorid 50 ml száraz CH2CI2 oldószerben felvett oldatát 30 perc alatt 2 g (20,6 mmol) 2-furfurilamin és 7 ml (41 mól) iPr2NEt 200 ml CH2CI2 oldószerben felvett oldatához adagoljuk 0 °C hőmérsékleten és kevertetés közben. A reakcióelegyet 3 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 200 ml CH2CI2 oldószerrel hígítjuk, kétszer 1n sósavval mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 4 g (83 %) cím szerinti benzamid-származékot kapunk fehér szilárd anyag formájában.
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 9,05 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,53 (d, J = 8,7
- 127 Hz, 2H), 6,40 (dd, J = 3,7, 1,1 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 5,6 Hz, 2H).
M/Z APCI: 236,6 (M + 1), 234,8 (M-1).
5-({í1 -(4-Klór-fenil)-metanoil1-amino}-metil)-furán-2szuIfoniIklórid (328b számú veqyület)
500 mg (2,12 mmol) 9a számú vegyület 20 ml CH2CI2 oldószerben felvett oldatához 494 mg (4,24 mmol) klórszulfonsav 10 ml CH2CI2 oldószerben felvett elegyét csepegtetjük -80 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 5 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd a szulfonsav feleslegét jéggel és nátriumhidrogénkarbonáttal elbontjuk. Ezután 1,62 ml (2,54 mmol) 40 %, vizes tetrabutil-ammónium-hidroxid oldatot adagolunk hozzá és a kapott sót DCM oldószerrel extraháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és szárazra pároljuk. így 1,11 g (94 %) vörös színű olajat kapunk, ami további tisztítás nélkül felhasználható.
A kapott 1,1 g (1,97 mmol) szulfonsav-tetrabutilammóniumsó 20 ml DCM oldószerben felvett oldatát argongázzal átmossuk, majd szilárd anyagként 410 mg (1,38 mmol) trifoszgén adunk hozzá, és 60 μΙ DMF 2 ml DCM oldószerben felvett oldatával hígítjuk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten és argon atmoszférában kevertetjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Az olajos maradékot PE/EtOAc 2:1 eleggyel eluálva flash kromatográ
- 128 fiásan tisztítjuk. így 450 mg (69 %) 328b számú szultonilklorid-származékot kapunk.
1H-NMR (CDCI3): δ = 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,43 (t, b, 1H), 6,40 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
4-Klór-N-í(5-{F4-(3-propilanilino)-piperidin-1 -ill-szulfonil}-2-furil)-metill-benzamid (328 számú veqyület)
A cím szerinti vegyületet a 2. példa szerint állítjuk elő. így 21 mg (82 %) terméket kapunk.
HPLC: retenciós idő = 5,34 perc (a/ módszer)
M/Z APCI: 515,2 (M+1), 514,1 (M-1).
A következő vegyületeket párhuzamos oldószer fázis módszerrel állítjuk elő a fent ismertetett eljárások szerint.
129
MS(M) 506 502 540 515 550 518 551 530 515 517
ω 4 00 Γ~> st CXI CXI o co CXI 05
- ΙΟ ΙΟ ΙΟ io ιο IN LO uo io co uo IO Τ- Ι uo |
(Λ
Gradier HPLC C0 CO (0 CO co co co co co co
Tisztaság 97,8 92 96,8 93,5 98 96 94 98 97,1 87,4
ω η Χ“ co 00 co σ> CXI CXI co co o CXI
ΞΕ (Ο co ιο ιο io io VN CO___
1 1 tp 1 CM 1 ,ρ 1 ,ρ 5 1 ,ρ zj NJ 1 ,ρ 5 1 CXI 1 1 1 1 I Έ fS 1 Φ Q. Q_ 1 :5
* I CXI 1 I Έ .ρ ο Ν (Λ Ν ω 1 Γ ω 1 τ χ— ω 1 ’Τ χ— cz ,p 5 N Z5 N ω 1 1 Έ ,p l CXI • r 11 c:
+-* φ ο σ> φ ez ,ρ 5 Ν <Λ I Τ χ— 1 C ρ '1— Φ Q. Οι 5 Ν ω 1 Τ' χ— 1 C ρ '1— φ Q. Ο_ 1 ο ρ íti l)-an il i no]-pi perid i n-1 - 1 C ρ '1— φ ο. Q. 1 ο ρ Έ co 1 ο ρ c 1 C ρ Φ £Χ £Χ I Ο ρ Έ co 1 Έ ο fanil)-anilino]-piperidin- anilino]-pi peridin-1 -il}-s tp 1 CXI 1 Φ E 1 o £Z E co 1 5 N CO 1 =j 1 CXI 1 -ί=» Φ E 1 o c c ,p N ω 1 Τ’ X— Ε ρ X— φ Q. Οι θ’
ρ Έ Έ co X Ε P ο E C co ρ ilszul imid Ν Ρ <» Ε ίΞ' το ° § M— (u Ο ϊξ N S ÍZ N R Φ c (Ü 1 ρ co
ΙΟ LΟ 1 CO V Ό “Ε 2. Ν ν; c 4 ω 5 φ S2 Ε i 3 ν ζ .1 ÍD —> co 5= N Έ C V Φ có 9 SÍ él z 1 M— Ε S E.S CO -9 1 ?=? S φ éf· 1 ζ zj 1 Μ— 0) Ν Eg CO 9 él i ·Γ Z Z5 1 Μ— CO Φ Ν Ε c Ο- φ CO, 9 sí él 1 ~ Ζ Ζ5 1 Μ— Z3 N ω Φ É V Φ co 1 ' pt 3L φ V' c -E .ű Ό A, O él V co LO JL, T 4 1 V .E CO Ό Ν n Φ φ 5S p s cz 4 E S φ V Λ. IO = 1 ο 4—* ’c co To Se 1 co HL Ν £Z 4 ω Z _Q
Ό =1 φ 4 Ε Ε -X ν ~-Γ~ I Ό CXJ 1 — ^t ez U. 1 Ο CM m 4. 1 — L·. 1 <O CXJ 4 1 — st ez 4-klor nil)-2- i £LO r-U z a _L C '4= φ Φ Q. Ξ CL il V ΊΖ> CO c 2- -X Φ 4 E
NÍ σ> Γ\Ι Ö X“ CXI cő xj- ιό CD 00 1
Ο. ω co co co co co c J co CO CO co co co co co 1
130
502 540 517 506 540 604 515 <0 xr xr cxi b~- τ— O b- lo ι ló 1 cd 1 xr CN LO
504 542 519 508 542 909 517 00 CD CD xr b- Lr- O b- lo 10 cd xr 574
co co | co I CO I (0
98,4 97,6 97,9 98,1 96,9 L‘66 CO b- LO b- oo xr cd xr xr co CD | CD I CD I CD I CD 97
4,56 CD CD CO CXJ CD~ | CO 5,88 6,73 6,57 T- LO b- b- CXJ CD LO_ O b- io xr I io | xr | cd I xr 7,12
4-klór-N-[(5-{[4-(2-metoxianilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-2-furil)-metil]-benzamid ___________________ 4-klor-N-{[5-({4-[2-(trifluormetil)-anilino]-piperidin-1-il}-szulfonil)-2-furil]-metil}-benzamid 4-klór-N-({5-[(4-{2-nitroanilino}-piperidin-1-il)-szulfonil]-2-furil}metil)-benzamid__ 4-klor-N-[(5-{[4-(4-klór-anilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-2-furil)metil]-benzamid__________ 1 p 5 N tn 1 x— 1 C g φ Q. Q. 1 1 1 o g Έ co 1 4=* Φ E ο E Σ3 CO ¢= N h C V Φ XT 1 st él· 1 Ζ Z5 1 Μι— 1 O CM ρ 1 xr c 1 τι C g ‘l— Φ Q. Q_ 1 o' g Έ CD 1 1 1 Έ p N P °? E ra '4= N Φ C Ε ° E -Q O V. Z5 =: .*= φ V- E »—i I 1 XT ·= A·? £2. A Z3 Ο N g φ xt — ™ ή £ L = co c A C JL N == Ό £ h= X £ P 5 L- L= φ 4 N C 4 l·- X φ Lf ' S Ρ Ρ P AL Φ •τ φ £ 0 E T .9- φ = A, P Q- Q. C PE E f 9- Λ a 8. hi Ο Έ 0. k Li £ -p ' 03 'F F c F p TO Ν P £ ,E ~ Lil, -ο φ c Γ5 Έ Ϊ pg E = S ω XJp ρ ε n £ s § § i .gs sgh 0 -9 pp ° xj- r^P QP L- X ps. E—La φ e =1 a. p 0 co y E co φ pS P τ IO Y Y Ε M ™ Lf xr J-J ί£> Έ co 1 a 9 +3 y is?=| ν' c ° ω z MS τ z £ S‘ct r ε ί v pT1·? ξ 3 pr § £ AHo d £ (Μ Ο ν Ln N ν' ‘r* Lb- A-i ν' co Ei c A τ ' £ A ~ 1 AJ 1 Φ z £ xr £ z c xt = Z jd T— 1 C g Φ Q. Q. 'o c Έ co 1 Έ p 5 Ν Ό X'e ~ (0 Φ N E CD 0 -9 g g· Ρ ω S E 1 co τ' >£ LO 1 2 t N 9 X
339. O v- xr xr co | co 342. CO co xr Ό D CD b- CO CD xr xr xr xr ^0 1 co co 1 co 1 co 5 0 o
- 131
351. példa 4-Klór-N-({5-r(3-{3-r(trifluormetil)-szulfonil]-anilino}-pirrolidin-1-il)-szulfonin-tién-2-il}-metil)-benzamid (351 számú vegyület)
4-Klór-N-í(5-{í(3R)-3-hidroxi-pirrolidin-1 -ill-szulfonil}tién-2-il)-metin-benzamid (351a számú vegyület)
530 mg (4,29 mmol) R-3-pirrolidinol-hidroklorid és 0,75 ml (14,3 mmol) DIEA CH2CI2/DMF 1:1 elegyben felvett szuszpenziójához 1,0 g (2,86 mmol) 5-({[1-(4klór-fenil)-metanoil]-amino}-metil)-tiofén-2-szulfonilklorid (1b számú vegyület) oldatát adagoljuk. Az adagolás végén a szuszpenzió eltűnik. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül kevertetjük, majd 100 ml etilacetáttal hígítjuk, és az amin feleslegét 1n sósavval extraháljuk. Ezután sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 1,14 g (99,9 %) 351a számú vegyületet kapunk színtelen hab formájában.
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 9,34 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,.55 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,16 (m, 1H), 3,40-3,20 (m, 5H), 3,00 (m, 1H), 3,35-3,23 (m, 3H), 1,80-1,60 (m, 2H).
M/Z APCI: 401,2 (M + 1), 398,9 (M-1).
4-Klór-N-({5-[(3-oxopirrolídin-1 -il)-szulfonil]-tién-2-il}metiD-benzamíd (351b számú vegyület)
- 132 36 mg (0,28 mmol) oxa I i I ki o r id ot -80 °C hőmérsékleten száraz CH2CI2 oldószerben oldunk, melynek során lassan 50 μ| (0,6 mmol) DMSO oldószert adagolunk hozzá. Az oldatot 15 percen keresztül argon atmoszférában kevertetjük. 100 mg (0,25 mmol) 351a számú vegyület 2 ml CH2CI2 oldószerben felvett oldatához csepegtetjük a fenti reakcióelegyet -80 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 15 percen keresztül alacsony hőmérsékleten kevertetjük, majd 0,21 ml (1,25 mmol) DIEA reagenst adunk hozzá. Ezután 30 percen keresztül -80 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 2 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ennek során fehér szilárd anyag válik le. A reakciót vízzel megállítjuk, és az elegyet többször CH2CI2 oldószerrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen etilacetát/ciklohexán 2:1 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 80 mg (80 %) 351b számú vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában.
1H-NMR (CDCIa): δ = 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,59 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,58 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,50 (s, 3H), 2,54 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,35-3,23 (m, 3H), 2,95 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,70-1,50 (m, 5H), 1,30-1,20 (m, 8H), 0,87 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
M/Z APCI: 399,0 (M+1), 397,2 (M-1).
- 133 4-Klór-N-({5-r(3-{3-í(trifluormetil)-szulfonil1-anilino}pirrolidín-1 -il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid (351 számú vegyület)
A cím szerinti vegyületet az 1. eljárás és a 110. példa szerint állítjuk elő. így 15 mg (84 %) színtelen szilárd anyagot kapunk.
M/Z APCI: 609 (M+1), 607 (M-1).
352. példa
4-Klór-N-({5-r(4-{3-r(trifluormetil)-szulfonin-anilino}-azepá n-1-il)-szu lton iH-tién-2-il}-m éti l)-benzamid (352 számú vegyület)
A cím szerinti vegyületet az 1. eljárás és a 110. példa szerint állítjuk elő. így 12 mg (47 %) színtelen szilárd anyagot kapunk.
M/Z APCI: 637 (M + 1), 639 (M-1).
353. példa
Gyógyszerkészítmények előállítása
A következő példákban a találmány szerinti gyógyszerkészítmények reprezentatív példáit mutatjuk be korlátozó jelleg nélkül.
1. készítmény: Tabletta
Az (I) általános képletű szulfonamid-származékot száraz por formájában száraz zselatin kötőanyaggal keverjük mintegy 1:2 tömegarányban. Csúsztatószerként kevés magnéziumsztearátot adunk hozzá. Az
- 134 elegyből 240-270 mg tablettákat préselünk (tablettánként 80-90 mg hatóanyag).
2. készítmény: Kapszula
Az (I) általános képletű szulfonamid-származékot száraz por formájában keményítő higítóanyaggal keverjük mintegy 1:1 tömegarányban. A keveréket 250 mg-os kapszulákba töltjük (kapszulánként 125 mg hatóanyag).
3. készítmény: Folyadék
1250 mg (I) általános képletű szulfonamid-származék, 1,75 g szacharóz és 4 mg xantángumi keverékét 1,68 mm (10 mesh) lyukbőségű szitán szitáljuk, majd 50 mg mikrokristályos cellulóz/nátriumkarboximetilcellulóz 11:89 tömegarányú keverékének vízben felvett oldatával elegyítjük. A keverékhez 10 mg nátriumbenzoátot, izesítőanyagot, és színezéket adagolunk vizes elegy formájában, és alaposan összekeverjük. Ezután vízzel 5 ml térfogatra töltjük.
4. készítmény: Tabletta
Az (I) általános képletű szulfonamid-származékot száraz por formájában száraz zselatin kötőanyaggal keverjük mintegy 1:2 tömegarányban. Csúsztatószerként kevés magnéziumsztearátot adunk hozzá. A keverékből 450-900 mg tablettákat préselünk (tablettánként 150-300 mg hatóanyag).
- 135 -
5. készítmény: Injekció
Az (I) általános képletű szulfonamid-származékot steril pufferolt sóoldatban oldjuk mintegy 5 mg/ml koncentrációban.
354. példa Biológiai vizsgálatok
A találmány szerinti (I) általános képletű szulfonamid-származékok hatékonyságát in vitro és in vivo biológiai vizsgálatokkal ellenőrizzük.
JNK2 és 3 in vitro vizsgálata:
A JNK3 és/vagy 2 vizsgálatát 96-mérőhelyes mikrotitráló lemezeken végezzük, melynek során 0,5 μg rekombináns, előaktivált GST-JNK3 vagy GST-JNK2 komponenst 1 pg rekombináns biotinilezett GST-c-Jun és 2 pmol/l 33γ-ΑΤΡ (2 nCi/μΙ) reagensekkel inkubálunk (I) általános képletű szulfonamid inhibitor jelenlétében vagy távollétében 50 μΙ reakcióközegben, melynek összetétele 50 mmol/l Trisz-HCI (pH = 8,0), 10 mmol/l MgCI2, 1 mmol/l ditiotreitol és 100 μίτιοΙ/Ι NaVO4. Az inkubálást 120 percen keresztül szobahőmérsékleten végezzük, és 200 μΙ oldat hozzáadásával állítjuk meg, ahol az oldat összetétele 200 μg sztreptavidinnel bevont SPA gyöngy (Amersham, Inc.), 5 mmol/l EDTA, 0,1 % Triton X-100 és 50 μηηοΙ/Ι ATP foszfátpufferolt sóoldatban. Eután 60 percen keresztül szobahőmérsékleten inkubáljuk, majd a gyöngyöket 1500 g értéken 5 percen keresztül végzett centrifugálással ülepítjük. A gyöngyöket 200 μΙ PBS oldatban,
- 136 majd 5 mmol/l EDTA, 0,1 % Triton X-100 és 50 μίτιοΙ/Ι ATP komponenseket tartalmaz, újból szuszpendáljuk, és a radioaktivitást szcintillációs β-számlálóban mérjük, majd a gyöngyöket a fent ismertetett módon ülepítjük. Ha a GST-c-Jun helyett biotinilezett GST-1ATF2 vagy mielin lúgos proteint alkamazunk, akkor a vizsgálat felhasználható az előaktivált p38 és ERK MAP kináz vonatkozásában mutatott inhibitorhatás mérésére is.
A mérési eredményeket az alábbi táblázatban adjuk meg:
Példaszám JNK3 JNK2 p38 ERK2
37. 0,68 1,19 >30 >30
84. 0,86 1,30 >30 >30
86. 0,80 1,05 >30 >30
91. 0,15 0,64 >30 >30
109. 0,23 0,59 >30 >30
110. 0,11 0,31 >30 >30
120. 0,40 0,56 >30 >30
131. 0,71 2,23 >30 >30
155. 0,53 0,50 >30 >30
168. 0,89 1,20 >30 >30
204. 0,17 0,22 >30 >30
211. 0,27 0,39 >30 >30
271. 0,36 0,22 >30 >30
285. 0,19 0,23 >30 >30
- 137 A táblázatban megadott adatok a JNK2 és 3, p38 és ERK2 esetében mért IC5o értéket (pmol/l), vagyis az 50 %-os gátláshoz szükséges koncentráció értékét jelentik. A táblázat adataiból látható, hogy az (I) általános képletű vegyületek szignifikáns hatást gyakorolnak a JNK2 és 3 vonatkozásában, de gyakorlatilag hatástalanok a p38 és ERK2 vonatkozásában, ami azt jelenti, hogy igen szelektív inhibitor hatást fejtenek ki.
Szimpatikus neurontenyészet és túlélési vizsgálat:
Újszülött patkányok (p4) felső nyaki ganglionjából (az angol „superior cervical ganglia” alapján rövidítve SCG) származó szimpatikus neuronokat 104 sejt/cm2 sűrűségben patkányfarok kollagénnel bevont 48mérőhelyes mikrotitráló lemezre viszünk fel, és 5 % patkányszérummal 0,75 pg/ml NGF 7S komponenssel (Boehringer Mannheim Corp., Indianapolis, IN, USA) és 105 mol/l arabinozzal kiegészített Leibowitz közegen tenyésztjük. A lemezre történő felvitelt követő negyedik napon sejtpusztulást váltunk ki, amelyhez a tenyészközeget NGF vagy arabinóz helyett 10 pg/ml anti-NGF antitestet (Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN, USA) és adott esetben találmány szerinti (I) általános képletű szulfonamid inhibitort tartalmazó közegre cseréljük. A sejtpusztulás kiváltásától számított 24 óra elteltével vizsgáljuk a sejtek életképességét, amelyhez a tenyészetet 1 órán keresztül és 37 °C hőmérsékleten 0,5 mg/ml 3-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-2,5difenil-tetrazólium-bromid (MTT) jelenlétében inkubál- 138 juk. Inkubálás után a sejteket DMSO oldószerben szuszpendáljuk, 96-mérőhelyes mikrotitráló lemezekre visszük, és a sejt életképességét az optikai sűrűség 590 nm hullámhosszon történő mérésével vizsgáljuk.
A vizsgálati eredmények szerint különböző (I) általános képletű vegyületek alkalmazásával a neuronok hatékonyan védhetők a sejtpusztulás ellen (10-80 % életképes neuron).
IL-2 felszabadítási vizsgálat:
Jurkat sejteket, ami egy humán T-sejt leukémia sejtvonal (ATCC szám TIB 152) 10 % hővel aktivált FCS, glutamin és Penstrep komponensekkel kiegészített RPMI 1640 közegben (Gibco, BRL) tenyésztünk. A sejtszuszpenziót a közeggel 2 x 106 sejt/ml sűrűségre hígítjuk. A sejteket 2 x 105 sejt/mérőhely mennyiségben 96-mérőhelyes mikrotitráló lemezre visszük, amely különböző koncentrációban tartalmazza a vizsgált hatóanyagot (a hatóanyag végső koncentrációja 10, 3, 1, 0,3 és 0,1 μίτιοΙ/Ι). Az elegyet 30 percen keresztül 37 °C hőmérsékleten nedves CO2 atmoszférában inkubáljuk. A sejteket ezután 10 μΙ PMA + ionomicin (0,1 pmol/l és 1 pmol/l végső koncentráció) kezeljük a negatív kontrol kivételével. A hatóanyag nélküli mérőhelyekhez 10 μΙ RPMI + 2 % DMSO (0,1 % végső koncentráció) közeget adagolunk. A sejteket 24 órán keresztül 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk, majd a felülúszót begyüjtjük (aznap felhasználjuk, vagy -20 °C hőmérsékleten tároljuk), majd IL-2 ELISA vizsgálatot végzünk.
- 139 IL-2 ELISA vizsgálat:
Az IL-2 felszabadulását a PMA és ionomicinnel stimulált Jurkat sejtek tenyészközegében adott esetben vizsgált hatóanyag jelenlétében, ELISA vizsgálattal mérjük az alábbi eljárás szerint:
Oldatok:
Mosópuffer: PBS-Tween 0,05 %
Higítószer: PBS-Tween 0,05 %
Szubsztrátum oldat: 0,1 mol/l citromsav/0,1 mol/l
Na2HPO4
Lezáró oldat: 20 % H2SO4
Vizsgált antitest pár/standard:
(R&D Systems)
Monoklonális anti-humán IL-2 antitest (MAB602) /befogás/
B iotin i lezett anti-humán IL-2 antitest (BAF202) /detektálás/
Rekombináns humán IL-2 (202-IL-010) /standard/
Lemez előkészítés:
100 μΙ befogó antitestet PBS-ben hígítva 5 pg/ml mennyiségben 96-mérőhelyes ELISA lemezre viszünk, és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten inkubáljuk. A mérőhelyeket levegőztetjük, és háromszor mosópufferrel mossuk. Az utolsó mosás után a lemezt megnedvesítjük. Ezután 200 μΙ PBS-10 % FCS közeggel telítjük, és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten inkubáljuk. A mosási lépést kétszer ismételjük.
- 140 Vizsgálat:
1. A mérőhelyekhez 100 μ| mintát vagy standardet (2000, 1000, 500, 250, 125, 62,5 és 31,25 pg/ml) adunk, és 2 órán keresztül szobahőmérsékleten inkubáljuk.
2. Háromszor mossuk.
3. A mérőhelyekhez 100 μ| biotinilezett anti-humán IL-2 antitestet adunk 12,5 ng/ml értékben, és 2 órán keresztül szobahőmérsékleten inkubáljuk.
4. Háromszor mossuk,
5. A mérőhelyekhez 100 μ| sztreptavidin-HRP komponenst (Zymed, katalógusszám: 43-4323) adagolunk 1:10.000 arányban, és 30 percen keresztül szobahőmérsékleten inkubáljuk.
6. Háromszor mossuk.
7. A mérőhelyekhez 100 μΙ szubsztrátum oldatot (citromsav/Na2HPO4 1:1 + H2O2 1:2000 + OPD) adunk, és 20-30 percen keresztül szobahőmérsékleten inkubáljuk.
8. A mérőhelyekhez 50 μΙ megállító oldatot adunk.
9. Az optikai sűrűséget mikrotitráló lemez leolvasón mérjük 450 nm hullámhosszon 570 nm hullámhosszon korrigálva.
A vizsgálat eredményét különböző vizsgált hatóanyaggal az alábbi táblázatban adjuk meg.
- 141
Példaszám IL-2 termelés gátlása 3pmol/l értéknél (%)
37. >30
84. >30
86. >30
91. >30
109. >30
110. >30
120. >30
131. >30
155. >30
168. >30
204. >30
211. >30
271. >30
285. >30
C-Jun riporter vizsgálat:
Sejttenyészet
Hír c-Jun HeLa sejteket tenyésztünk 10 % FCS (Sigma), 2 mmol/l glutamin (Gibco), P/S, 100 pg/ml higromicin b és 250 gg/ml G418 komponenekkel kiegészített magas glutamintartalmú DMEM közegben.
Sejttenyészet előállítása
Sejtbank:
A sejteket folyékony nitrogén alatt fagyasztott állapotban tartjuk 10 % dimetilszulfoxidot tartalmazó
- 142 tenyészközegben felvett 1,8 ml szuszpenzió formájában. A sejteket legfeljebb 20 szakaszon át tenyésztjük.
Sejttenyészet felolvasztása:
Szükség esetén a fagyasztott fiolákat gyorsan 37 °C hőmérsékletű vízfürdőn megolvasztjuk óvatos forgatás közben. Ezután a sejtszuszpenziót 10 ml tenyészközeghez adjuk. A sejtszuszpenziót ezután 5 percen keresztül 1200 fordulat/perc értéken centrifugáljuk, a felülűszót eldobjuk és a sejtpelletet a közegben ismét felvesszük, és 25 ml közeget tartalmazó 175 cm2 edénybe adagoljuk. Az edényt 37 °C hőmérsékleten 5 % CO2 atmoszférában inkubáljuk.
Sejtszakaszok:
A sejtekből sorozatosan altenyészetet (szakaszokat) készítünk 80 % mértékben összefolyó monoréteg kialakulása esetén. Minden edényből eltávolítjuk a közeget, és a monoréteget 10-15 ml foszfátpufferolt oldattal (PBS) mossuk. A sejt monoréteghez tripszinEDTA oldatot adunk, 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk, és időnként óvatosan megütögetjük a sejtek elmozdítása érdekében. A sejt monoréteg teljes szétesését mikroszkopikusan ellenőrizzük. A sejteket ezután 10 ml teljes közegben szuszpendáljuk, és 5 percen keresztül 1200 fordulat/perc értéken centrifugáljuk. A felülűszót eldobjuk, a sejteket tenyészközegben szuszpendáljuk, és 175 cm2-es edényekben egyötöd arányban hígítjuk.
- 143 0. nap reggel:
A közel összefolyó tenyészetből a sejteket eltávolítjuk, és egymástól elkülönítjük a fent ismertetett tripszines módszerrel. A sejteket tenyészközegben szuszpendáljuk, és megszámoljuk. A sejtszuszpenziót 3,5 x 106 sejt/ml sűrűségre hígítjuk, és 9 ml tenyészközeget tartalmazó 2 db 10 cm-es tenyésztő lemezre 1 ml sejtszuszpenziót viszünk fel. A lemezeket 37 °C hőmérsékleten nedvesített 5 % CO2 atmoszférában inkubáljuk.
0. nap este:
Kontrol. 0,2 pg pTK Renilla, 5,8 pg pBluescript KS, 500 pl OPTIMEM (GIBCO), 18 pl Fugene 6
Indukált minta: 0,1 pl pMEKKI, 0,2 pg pTK Renilla, 5,7 pg pBluescript KS, 500 pl OPTIMEM (GIBCO), 18 pl Fugene 6, 30’ perc, szobahőmérséklet
A lemezen található sejtekhez transzfekciós közeget adunk. A lemezeket egy éjszakán keresztül 37 °C hőmérsékleten nedvesített 5 % CO2 atmoszférában inkubáljuk.
1. nap:
Egy 96-mérőhelyes mikrotitráló lemez mérőhelyeihez 100 pl tenyészközeget adagolunk. Negatív kontrolként 2 pl DMSO oldószert használunk, a vizsgált vegyületet 2 pl törzsoldat formájában adagoljuk. Egyszerre három párhuzamost vizsgálunk. A transzfektált sejteket tripszinezzük és 12 ml tenyészközegben szuszpendáljuk. A hígításból 100 pl részletet adunk minden mérőhelyhez. A lemezeket egy éjszakán ke- 144 resztül 37 °C hőmérsékleten nedvesített 5 % C02 atmoszférában inkubáljuk.
A vizsgált hatóanyag törzsoldata: 3, 1 és 0,1 mmol/l 100 % DMSO oldószerben.
2. nap:
Vizsgálat: Kettős Luciferáz riporter vizsgálati rendszer (Promega).
A közeget eltávolítjuk a lemezről, és a sejteket kétszer 100 μ| PBS oldattal mossuk. Az öblítőfolyadékot teljesen eltávolítjuk, majd PLB reagenst alkalmazunk. Ehhez minden mérőhelyhez 5 μ| 1X PLB elegyet adagolunk. A tenyészlemezeket egy ingó platformra vagy orbitális rázóberendezésre helyezzük, és óvatosan mozgatjuk, és így a sejt monoréteget az 1X PLB eleggyel teljesen és egyenletesen befedjük. A lemezeket 15 percen keresztül szobahőmérsékleten mozgatjuk. Ezután 20 μΙ lizátumot fehér áttetsző 96mérőhelyes lemezre viszünk. A lemezeket luminométeren leolvassuk. Ezután 50 μΙ luciferáz II vizsgálati reagenst adunk hozzá, 5 másodpercet várunk, és 10 másodpercen keresztül leolvassuk. Végül 50 μ| Stop & Glo reagenst adunk hozzá, 5 másodpercet várunk, és 10 másodpercen keresztül leolvassuk. Ezután ellenőrizzük az LRU luciferáz/RLU Renilla 1000 értéket.
A vizsgálati eredményeket különböző hatóanyagokkal az alábbi táblázatban adjuk meg:
- 145 -
Példaszám Gátlás 10 pmol/l értéknél (%)
37. >30
84. ______________ >30
86. _____________ >30
91. >30
109. ___ >30
110. ___ >30
120. ___ >30
131. _____________ >30
155. ___ >30
168. ___ >30
204. ___ >30
211. ___ >30
271. ____ >30
285. ________________>30___________
L.PS indukált endotoxin sokk egerekben:
Az (I) általános képletű JNK inhibitoroknál vizsgáljuk az LPS hatására indukált gyulladásos citokinok mennyiségének csökkentésében kiváltott hatást. C57BL/6 egereknek 200 pg/kg LPS-t (S. abortusGalanos Láb.) fecskendezünk be i.v. injekció formájában, és így endotoxin sokkot váltunk ki. Az LPS adagolás előtt 15 perccel 0,1, 1 és 10 mg/kg vizsgált hatóanyagot vagy 200 pmol/l nátriumkloridot adagolunk i.v. injekció formájában 10 ml/kg térfogatban. Az LPS
- 146 adagolása után különböző időpontokban vérmintát veszünk a szemüregből, és heparinnal kezeljük. A vért 9000 fordulat/perc értéken 10 percen keresztül 4 °C hőmérsékleten centrifugáljuk, és a felülúszóban egér ELISA készlettel, így IFNy reagenssel (Duoset R&D, katalógusszám: DY485) mérjük a citokin termelést. A vizsgált hatóanyagok szignifikáns módon csökkentik a gyulladással összefüggő citokinok mennyiségét.
Általános ishemia Gerbils egerekben:
Az (I) általános képletű JNK inhibitorok védő hatását gutaütés következtében előforduló sejtpusztulással szemben a következő eljárással mérjük:
Az állatok 0,5-4 % halotánnal vagy izofuránnal elaltatjuk. A bőr bemetszése után a közös nyaki artériákat (bal és jobb) feltárjuk, és a szövetektől megszabadítjuk. Az artériát Bulldog mikrocsipesszel 5 percre elzárjuk. Ezután a sebészeti területet betadinnel fertőtlenítjük, és a bőrt elvarrjuk (Autoclip vagy Michelféle kampó). Az állatokat ébredésig melegítőlámpa alatt tartjuk, majd egyedi ketrecekben állatházba helyezzük. Az ishemia után 7 nappal az állatokat lefejezéssel vagy pentobarbitál túladagolással megöljük, és az agyból mintát veszünk.
Az agyat izopentánban -20 °C hőmérsékleten lefagyasztjuk, majd a hipokampuszból 20 pm-es metszeteket készítünk. A metszetet krezil-ibolyával és/vagy TŰNÉL módszerrel színezzük. A sérülés mértékét a hipokampusz CA1/CA2 területén Gerhard &
- 147 Boast módszerrel értékeljük, vagy a sejteket megszámoljuk. A biokémiai paraméterek közül mérjük az agy szerkezetét, a DNS fragmentálódást, a laktát tartalmat és a kalcium penetrációt. Ezekhez ELISA, kolorimetriás, enzimológiás és radiometriás méréseket végzünk.
A vizsgált hatóanyagot vagy kontrolként a hordozót 15 perccel az áramlás újbóli megindítása után (510 perccel az ébredés után) adagoljuk. A vizsgálatokhoz 50 kísérleti állatot egyenként 10 egyedből álló 5 csoportra osztunk. Az A csoport a kontrol, a B-D csoportok a vizsgált csoportok, melyek három különböző dózist kaptak, az E csoport referenciacsoport, amit háromszor 120 mg/kg ketaminnal vagy háromszor 300 mg/kg orotinsavval kezelünk ip adagolással.
A vizsgálatok értelmében a találmány szerinti vegyületek szignifikáns védőhatást fejtenek ki az általános ishemia által kiváltott neuronos apoptózissal szemben.

Claims (22)

  1. - 148 Szabadalmi igénypontok
    1. (I) általános képletű szulfonamid-származékok, ezek geometriai izomerjei, optikailag aktív formái, így enantiomerjei és diasztereomerjei, valamint ezek racemátjai, és ezek farmakológiailag alkalmazható sói, a képletben
    Ar es Ar jelentése egymástól függetlenül adott esetben szubsztituált arilcsoport vagy heteroarilcsoport,
    X jelentése oxigénatom vagy kénatom, előnyösen oxigénatom,
    R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R1 és Ar1 jelentése együtt adott esetben szubsztituált 5-6-tagú telített vagy telítetlen gyűrű, n értéke 0-5, előnyösen 1-3, különösen előnyösen 1, Y jelentése adott esetben szubsztituált 4-12-tagú telített ciklusos vagy biciklusos alkilcsoport, amely legalább egy nitrogénatomot tartalmaz, ahol a gyűrűben található egyik nitrogénatom kapcsolódik a szül főni leső porthoz, azzal a megszorítással, hogy ha Ar1 jelentése 4klórfenilcsoport, X jelentése oxigénatom, R1 jelentése hidrogénatom, Ar2 jelentése tienilcsoport és Y jelentése piperazinocsoport, akkor L, jelentése difenilmetilcsoporttól, benzo[1,3]dioxol-5-il-metilcsoporttól, 4-metoxifenilcsoporttól, 2-hidroxietilcsoporttól, metilcsoporttól és 4-klórfenilcsoporttól eltérő
    - 149 ha Y jelentése 3-metilpiperazinocsoport, akkor L1 jelentése 4-klórfenilmetilcsoporttól eltérő, ha Y jelentése piperazino-3,5-dioncsoport, akkor L1 jelentése 2-feniletilcsoporttól eltérő;
    ha Ar1 jelentése 4-klórfenilcsoport, X jelentése oxigénatom, R1 jelentése hidrogénatom, Ar2 jelentése tienilcsoport, Y jelentése piperidinocsoport, és L1 jelentése hidrogénatom, akkor L2 jelentése 2-hidroxietilcsoporttól eltérő;
    ha Y jelentése piperidinocsoport vagy pirrolidinocsoport, amely a nitrogénatomtól számítva βhelyzetben benzo[5,6]ciklohepta[1,2b]piridincsoporttal vagy benzo[5.6]ciklohept(3,4)én[1,2b]piridincsoporttal szubsztitualva van, és Ar2 jelentése tienilcsoport X jelentése oxigénatom, R1 jelentése hidrogénatom és n értéké 1, akkor Ar1 jelentése fenilcsoporttól eltérő;
    ha X jelentése oxigénatom, R1 jelentése hidrogénatom, n értéke 1, és Y jelentése piperazincsoport, akkor a piperazincsoport para-nitrogénatomja szubsztituenskent benzamidincsoporttól vagy ennek védett formájától mentes;
    ha X jelentése oxigénatom és Y jelentése 4-8-tagú te htett ciklusos alkilcsoport, amely egy vagy két nitro génatomot tartalmaz, akkor Y a szulfonamid-kötés nit rogénatomjához viszonyított «-helyzetben szubsztituensként (C=O)N(R,R')csoporttól mentes,
    - 150 ahol kivételt képez a 2-{[2-(benzoilaminometil)-tiofén]5-szulfonil}-1,2,3,5,6,7-hexahidro-N,N-dipropilciklopent[f]izoindol-6-amin és N-[[5-[[7-ciano-1,2,3,5-tetrahidro-1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-3-(fenilmetil)-4H-1,4benzodiazepin-4-il]-szu lton il]-2-tienil]-metil]-benza mid és ennek hidroklorid sója.
  2. 2. Az (I) általános képletű szulfonamid-származékok, ezek geometriai izomerjei, optikailag aktív formái, így enantiomerjei és diasztereomerjei, valamint ezek racemátjai, és ezek farmakológiailag alkalmazható sói gyógyszerként történő alkalmazásra, a képletben
    Ar1 és Ar2 jelentése egymástól függetlenül adott esetben szubsztituált arilcsoport vagy heteroarilcsoport,
    X jelentése oxigénatom vagy kénatom, előnyösen oxigénatom,
    R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R1 és Ar1 jelentése együtt adott esetben szubsztituált 5-6-tagú telített vagy telítetlen gyűrű, n értéke 0-5, előnyösen 1-3, különösen előnyösen 1, Y jelentése adott esetben szubsztituált 4-12-tagú telített ciklusos vagy biciklusos alkilcsoport, amely legalább egy nitrogénatomot tartalmaz, ahol a gyűrűben található egyik nitrogénatom kapcsolódik a szulfonilcsoporthoz,
    - 151 azzal a megszorítással, hogy ha Y jelentése piperidinocsoport vagy pirrolidinocsoport, amely a nitrogénatomtól számítva β-helyzetben benzo[5,6]ciklohepta[1, 2 b] pirid i ncsoporttal vagy benzo[5,6]ciklohept(3,4)én[1,2b]piridincsoporttaI szubsztituálva van, és Ar2 jelentése tienilcsoport, X jelentése oxigénatom, R1 jelentése hidrogénatom és n értéke 1, akkor Ar1 jelentése fenilcsoporttól eltérő;
    ha X jelentése oxigénatom, R1 jelentése hidrogénatom, n értéke 1, és Y jelentése piperazincsoport, akkor a piperazincsoport para-nitrogénatomja szubsztituensként benzamidincsoporttól vagy ennek védett formájától mentes;
    ha X jelentése oxigénatom és Y jelentése 4-8-tagú telített ciklusos alkilcsoport, amely egy vagy két nitrogénatomot tartalmaz, akkor Y a szulfonamid-kötés nitrogénatomjához viszonyított a-helyzetben szubsztituensként (C = O)N(R,R’)csoporttól mentes, ahol kivételt képez a 2-{[2-(benzoilaminometil)-tiofén]5-szulfonil}-1,2,3,5,6,7-hexahidro-N, N-dipropilciklopent[f]izoindol-6-amin és N-[[5-[[7-ciano-1,2,3,5-tetrahidro-1 - (1 H-imidazol-4-ilmetil)-3-(fenilmetil)-4H-1,4benzodiazepin-4-il]-szulfonil]-2-tienil]-metil]-benzamid és ennek hidroklorid sója.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti szulfonamidszármazék, melynek képletében
    Y jelentése (a) általános képletű piperazinocsoport vagy (b) általános képletű piperidinocsoport, ahol
    - 152 L1 és L2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alifás alkilcsoport, adott esetben szubsztituált 2-6 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben szubsztituált 2-6 szénatomos alkinilcsoport, adott esetben szubsztituált 4-8 szénatomos cikloalkilcsoport, amely adott esetben egy-három heteroatomot tartalmaz és adott esetben arilcsoporttal vagy heteroarilcsoporttal fuzionálva van, vagy adott esetben szubsztituált arilcsoport, adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport, aril-(1 6 szénatomos alkil)-csoport, heteroaril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, -C(O)-OR3, -C(O)R3, -C(O)-NR3R3, -NR3’R3, -NR3'C(O)R3,
    -NR3 C(O)NR3 R3, -(SO)R3, -(SO2)R3, -NSO2R3 vagy -SO2NR3 R3 általános képletű csoport, ahol
    R3 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált 2-6 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport, adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport, adott esetben szubsztituált aril-(1 6 szénatomos alkil)-csoport vagy adott esetben szubsztituált heteroaril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport,
    - 153 ahol az említett arilcsoport vagy heteroarilcsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, 2-6 szénatomos alkenilcsoporttal, 2-6 szénatomos alkinilcsoporttal, aminocsoporttal, acilaminocsoporttal, aminokarbonilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxikarbonilcsoporttal, árucsoporttal, karboxilcsoporttal, cianocsoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal, nitrocsoporttal, szulfonilcsoporttal, szulfoxicsoporttal és/vagy 1-6 szénatomos tioalkoxicsoporttal szubsztituálva lehet, vagy
    L1 és L2 jelentése együtt 4-8-tagú, adott esetben szubsztituált telített cikloalkilcsoport vagy heteroalkilcsoport,
    R4 * 6 jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport, halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, szulfonilcsoport vagy oxocsoport, n’ értéke 0-4, előnyösen 1 vagy 2.
  4. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti szulfonamidszármazékok, melyek képletében
    Y jelentése (c) általános képletű pirrolidinilcsoport, (d) általános képletű azepinilcsoport vagy (e) általános képletű 1,4-diazepinilcsoport, ahol
    - 154 L jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált 2-6 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben szubsztituált 2-6 szénatomos alkinilcsoport, adott esetben szubsztituált 4-8 szénatomos cikloalkilcsoport, amely adott esetben egy-három heteroatomot tartalmaz és adott esetben arilcsoporttal vagy heteroarilcsoporttal fuzionálva van, vagy adott esetben szubsztituált arilcsoport, adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport, aril-(1 6 szénatomos alkil)-csoport, heteroaril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, -C(O)-OR3, -C(O)R3, -C(O)-NR3'R3, -NR3R3, -NR3’C(O)R3,
    -NR3'C(O)NR3'R3, -(SO)R3, -(SO2)R3, -nso2r3 vagy -SO2NR3 R3 általános képletű csoport, ahol
    R3 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált 2-6 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport, adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport, adott esetben szubsztituált aril-(1 6 szénatomos alkil)-csoport vagy adott esetben szubsztituált heteroaril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport,
    R6 jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott
    - 155 esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport, halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, szulfonilcsoport, oxocsoport, szulfoxicsoport, aciloxicsoport vagy tioalkoxicsoport, n’ értéke 0-4, előnyösen 0.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti szulfonamid-származék, melynek képletében
    Ar1 és Ar2 jelentése egymástól függetlenül fenilcsoport, tienilcsoport, furilcsoport vagy piridilcsoport, amelyek adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, előnyösen trihalogénmetilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, 2-6 szénatomos alkenilcsoporttal, 2-6 szénatomos alkinilcsoporttal, aminocsoporttal, acilaminocsoporttal, aminokarbonilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxikarbonilcsoporttal, arilcsoporttal, karboxilcsoporttal, cianocsoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal, nitrocsoporttal, szulfonilcsoporttal és/vagy 1-6 szénatomos tioalkoxicsoporttal szubsztituálva lehetnek.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti szulfonamid-származék, melynek képletében
    Ar1 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport.
  7. 7. Az 5. igénypont szerinti szulfonamid-származék, melynek képletében
    - 156 Ar2 jelentése adott esetben szubsztituált tienilcsoport vagy furanilcsoport.
  8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti szulfonamid-származék, melynek képletében
    Ar1 jelentése 4-klórfenilcsoport, nitrofenilcsoport, hidroxifenilcsoport, alkoxifenilcsoport, piridilcsoport, 3,4-dihidroxifenilcsoport, tioxo-dihidropiridincsoport vagy ennek tautomer formája, valamint pirazolcsoport,
    X jelentése oxigénatom,
    R1 jelentése hidrogénatom, n értéke 1,
    Ar2 jelentése tienilcsoport vagy furanilcsoport.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti szulfonamid-származék, melynek képletében
    Y jelentése (b) általános képletű piperidinocsoport, ahol R6, L1, L2 és n’ jelentése a fenti.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti szulfonamid-származék, melynek képletében R6 jelentése hidrogénatom, L2 jelentése hidrogénatom,
    L1 jelentése 5-tagú ciklusos csoport, amely három heteroatomot tartalmaz, előnyösen triazolcsoport, amely előnyösen adott esetben szubsztituált
    - 157 alcsoporttal vagy heteroarilcsoporttal fúzionálva van, vagy
    -C(O)-R3 vagy -NHR3 általános képletű csoport, ahol
    R3 jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoport, árucsoport, heteroarilcsoport, aril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport vagy heteroaril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, ahol az arilcsoport vagy heteroarilcsoport adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, nitrocsoporttal és/vagy szulfonilcsoporttal szubsztituálva lehet.
  11. 11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti szulfonamid-származék a következő csoportból: 4-klór-N-[5-(piperazi n-1 -szulfoni l)-tiofén-2-i l-meti I]benzamid,
    4-klór-N-{5-[4-(3-trifluormetánszulfonil-fenilamino)pi peridin-1-szulfonil]-tiofén-2-ilmetil}-benzam id, 4-klór-N-({5-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)-szulfonil]tién-2-il}-metil)-benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(4-f I uorbenzoil)-pi perid in-1 -il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    4-klór-N-{[5-({4-[4-(trifluormetil)-fenil]-piperazin-1-il}szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
    4-kló r-Ν-({5-[ (4-{2-n i t rof e n i I}-p i pe razi n-1 -i I)-szu If ο n i I] tién-2-il}-metil)-benzamid,
    4-k I ó r-N - ({5 - [(4-{4 - n i t rof e n i I}-p i pe razi n -1 - i I)-sz u I fo n i I] tién-2-il}-metil)-benzamid,
    - 158 4-klór-N-[(5-{[4-(2-furoil)-piperazin-1-il]-szulfonil}-tién2-il)-metil]-benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(4-hidroxifenil)-piperazin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil)-piperazin-1 il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-piperazin-1 il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    4-kIór-N-[(5-{[4-(piridin-4-ilmetil)-piperazin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(2-tién-2-iletil)-piperazin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(3,5-dimetoxifenil)-piperazin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(ciklohexilmetil)-piperazin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    N-({5-[(4-benzilpiperazin-1-il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-4-klór-benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(2-feniletil)-piperazin-1-il]-szulfonil}tién-2-il)-metil]-benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(4-fluorbenzil)-piperazin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(2-cianofenil)-piperazin-1-il]-szulfonil}tién-2-il)-metil]-benzamid,
    4-klór-N-{[5-({4-[4-klór-3-(trifluormetil)-fenil]-piperazin-1 -il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
    - 159 4-klór-N-[(5-{[4-(3-piperidi η-1 -i Ipropil)-piperazin-1 -il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    4-klór-N-({5-[(4-{4-klór-2-nitrofenil}-piperazin-1-il)szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(6-metilpiridin-2-il)-piperazin-1-il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    4-klór-N-({5-[(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-szulfonil]tién-2-il}-metil)-benzamid,
    N-({5-[(4-benzoilpi peridin-1-il)-szulfon il]-tién-2-il}-metil)-4-klór-benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(2-oxo-2,3-dih id ro-1 H-benzimidazol-1il)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid, N-({5-[(4-benzi Ipi peridin-1-il)-szulfoni l]-tién-2-i l}-metil)-4-klór-benzamid,
    4-klór-N-({5-[(4-oxo-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4.5]dec8-il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid,
    4-klór-N-{[5-({4-[2-(metilanilino)-2-oxoetil]-piperazin1-il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
    4-klór-N-{[5-({4-[hidroxi-(difenil)-metil]-piperidin-1-il}szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(3-cianopirazin-2-il)-piperazin-1-il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    4-klór-N-({5-[(4-{5-nitropiridin-2-il}-piperazin-1-il)szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid,
    4-klór-N-{[5-({4-[3-klór-5-(trifluormetil)-piridin-2-il]piperazin-1-il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
    4-klór-N-{[5-({4-[5-(trifluormetil)-piridin-2-il]-piperazin1-il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
    - 160 4-klór-N-{[5-({4-[3-(trifl uormeti l)-pi rid i n-2-il]-pi perazin1-il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(2,4-difluorbenzoil)-piperidin-1-il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid, metil-5-{4-[(5-{[(4-klórbenzoil)-amino]-metil}-tién-2-il)szu Ifo nil]-pipe razin-1 -il}-7-(trifl uormeti l)-tieno[3,2-b]pirid i n-3-ka rboxi I át, etil-2-{4-[(5-{[(4-klórbenzoil)-amino]-metil}-tién-2-il)szulfonil]-piperazin-1 -il}-5-ciano-6-metilnikotinát, 4-klór-N-{[5-({4-[5-ciano-4,6-bisz(dimetilamino)-piridin-2-il]-piperazin-1 -il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}benzamid,
    4-klór-N-{[5-({4-[6-metil-2-(trifluormetil)-kinolin-4-il]piperazin-1-il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid, terc-butil-4-[(5-{[(4-klórbenzoil)-amino]-metil}-tién-2il)-szulfonil]-piperazin-1 -karboxilát,
    2-{4-[(5-{[(4-klórbenzoil)-amino]-metil}-tién-2-il)-szulfonil]-piperazin-1-il}-8-etil-5-oxo-5,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonsav,
    7-{4-[(5-{[(4-klórbenzoil)-amino]-metil}-tién-2-il)-szulfonil]-piperazin-1-il}-1-etil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-3-karbonsav,
    7-{4-[(5-{[(4-klórbenzoil)-amino]-metil}-tién-2-il)-szulfonil]-piperazin-1 -i I}-1 -etil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav,
    4-klór-N-[(5-{[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il-karbonil)-piperazin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid, ·♦· ·
    - 161 4-klór-N-{[5-({4-[(2 E)-3-fenil prop-2-enil]-piperazi n-1 il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(3-fenil p ropil)-piperazi n-1 -i l]-szu Ifonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(3,4,5-trimetoxifenil)-piperazin-1-il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    N-[(5-{[4-(4-terc-buti I benzi l)-piperazi n-1 -i l]-szu Ifon i I}tién-2-il)-metil]-4-klór-benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(4-f I uorfen il)-piperazi n-1 -i l]-szu Ifon i I}tién-2-il)-metil]-benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(2-hidroxifenil)-piperazin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    4-klór-N-{[5-({4-[4-(trifluormetil)-piridin-2-il]-piperazin1-il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(5-cianopiridin-2-il)-piperazin-1-il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid, terc-butil-1-[(5-{[(4-klórbenzoil)-amino]-metil}-tién-2il)-szulfonil]-piperidin-4-il-karbamát,
    4-klór-N-({5-[(4-fen ilpi perazi n-1-il)-szulfonil]-tién-2-il}metil)-benzamid,
    4-klór-N-{[5-(piperidin-1 -ilszulfonil)-tién-2-il]-metil}benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(1-naftil)-piperazin-1-il]-szulfonil}-tién2-il)-metil]-benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(3,4-diklórfen i l)-pi perazi n-1 -i l]-szu Ifonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    4-klór-N-{[5-({4-[3-(trifluormetil)-fenil]-piperazin-1-il}szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
    - 162 4-klór-N-{[(5-({3-h i d roxi-4-[3 - (t r if I u o r m et i I)-f e n i I]-p i peridin-1-il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(2-metilfenil)-piperazin-1-il]-szulfonil}tién-2-il)-metil]-benzamid,
    N-[(5-{[(1 R,4R)-5-benzil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-4-klór-benzamid,
    N-[(5-{[4-(benziloxi)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)metil]-4-klór-benzamid,
    4-ki ó r-N - [(5-{[4-(2-k I ó rd i be n zo [b, f] [ 1,4]oxazepin-11-il)piperazin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    N-(4-klórfenil)-2-(5-{[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1 -il)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-acetamid,
    4-klór-N-({5-[(4-hidroxipiperidin-1 -il)-szulfonil]-tién-2il}-metil)-benzamid,
    N-[(5-{[4-(4-acetilfenil)-piperazin-1-il]-szulfonil}-tién2-il)-metil]-4-klór-benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(3,5-diklórpiridin-4-il)-piperazin-1-il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(3-metoxifenil)-piperazin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    N-({5-[(4-benzil-4-hidroxipiperidin-1-il)-szulfonil]-tién2-il}-metil)-4-klór-benzamid,
    N-{[5-({4-[(2-terc-buti I-1 H-indol-5-il)-amino]-piperidin1-il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-4-klór-benzamid,
    4-klór-N-{[5-({4-[(fenilacetil)-amino]-piperidin-1-il}szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(tetrahidrofurán-2-ilkarbonil)-piperazin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    - 163 4-klór-N-[(5-{[4-(6-klórpiridin-2-il)-piperazin-1il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(4-klórfenil)-pi perazi n-1 -i l]-szu Ifon il}tién-2-il)-metil]-benzamid,
    N-[(5-{[4-(2H-1,2,3-benzotriazol-2-il)-piperidin-1-il]szu Ifon il}-tién-2-il)-metil]-4-klór-benza mid,
    4-klór-N-[(4-(4-klórbenzoil)-piperidin-1-il]-szulfonil}tién-2-il)-metil]-benzamid,
    4-klór-N-({5-[(4-fenoxipi peri d i n-1 -il)-szu Ifon il]-tién-2il}-metil)-benzamid,
    N-{[5-({4-[benzil-(metil)-amino]-piperidin-1-il}szulfonil)-tién-2-il]-metil}-4-klór-benzamid
    4-klór-N-{[5-({4-[3-(2,4-diklórfen i I)-1 H-pirazol-5-il]-piperidin-1 -il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(5-tién-2-il-1 H-pirazol-3-il)-piperidin-1il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid
    4-klór-N-[(5-{[4-(2,3,4,5,6-pentametil benzoi l)-pi peridin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benza mid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(fenilacetil)-1,4-diazepán-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    4-klór-N-{[5-({4-[5-(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-3-il]-piperidin-1-il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
    N-({5-[(4-an ilinopi peridin-1 -i l)-szu Ifon il]-tién-2-i l}-metil)-4-klór-benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(3-fenil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-piperazin1 -il]-szu Ifon il}-tién-2-il)-metil]-benza mid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(2-feniletil)-piperidin-1-il]-szulfonil}tién-2-il)-metil]-benzamid,
    - 164 4-klór-N-({5-[(4-heptil piperazin-1-il)-szulfoni l]-tién-2il}-metil)-benzamid,
    4-klór-N-({5-[(4-oktilpiperazin-1-il)-szulfonil]-tién-2-il}metil)-benzamid,
    N-[(5-{[4-(1 H-1,2,3-benzotriazol-1 -i l)-pi peridin-1 -i I]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-4-klór-benzamid,
    2-(5-{[4-(1 H-1,2,3-benzotriazol-1 -il)-piperidin-1 -il]szulfonil}-tién-2-il)-N-(4-klórfenil)-acetamid,
    2-{i-[(5-{[(4-klórbenzoil)-amino]-metil}-tién-2-il)-szulfon i l]-pi pe rid i n-4-i l}-2 H -1,2,3-benzotriazol-5karbonsav,
    4-klór-N-[(5-{[4-(5-klór-1 H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid, metil-1-{1-[(5-{[(4-klórbenzoil)-amino]-metil}-tién-2-il)szulfonil]-piperidin-4-il}-1 H-1,2,3-benzotriazol-5-karboxilát, metil-1 -{1 -[(5-{[(4-klórbenzoil)-amino]-metil}-tién-2-il)szulfonil]-piperidin-4-il}-1 H-1,2,3-benzotriazol-6-karboxilát, metil-2-{1-[(5-{[(4-klórbenzoil)-amino]-metil)-tién-2-il)szu If ο n i I] - p i pe ri d i n-4-i l}-2 H -1,2,3-benzotriazol-5-karboxilát,
    4-klór-N-[(5-{[4-(6-klór-1H-1,2,3-be nzotri azol -1 - i I)-p iperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    4-klór-N-{[5-({4-[5-(trifl uormeti I)-1 H-1,2,3-benzotriazol-1 -i l]-pi peridin-1 -i l}-szu Ifon i l)-tién-2-il]-metil}benzamid,
    N-[(5-{[4-(7-aza-1 H-benzimidazol-1-il)-piperidin-1-il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-4-klór-benzamid, ···· ·· · ·
    - 165 1 -{1-[(5-{[(4-klórbenzoil)-amino]-metil}-tién-2-il)-szulfonil]-piperidin-4-il}-1 H-1,2,3-benzotriazol-5-karbonsav,
    1 -{1-[(5-{[(4-klórbenzoil)-amino]-metil}-tién-2-il)-szulf ο n i IJ- p i perid i n-4 -i I}-1 H-1,2,3-be nzotri azol-6-karbonsav,
    N-[(5-{[4-(2-amino-9H-purin-9-il)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-4-klór-benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(9H-purin-9-il)-piperidin-1-il]-sziilfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    N-[(5-{[4-(6-amino-9H-purin-9-il)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-4-klór-benzamid,
    4-klór-N-({5-[(4-{6-nitro-1 H-benzimidazol-1 -il}-pi peridin-1 -il)-szu Ifon il]-tién-2-il}-metil)-benza mid,
    4-klór-N-({5-[(4-{5-nitro-1 H-benzimidazol-1 -il}-piperidin-1 -il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-piperidin-1-il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    N-[(5-{[4-(1 H-benzimidazol-1 -il)-piperidin-1 -il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-4-klór-benzamid,
    4-klór-N-{[5-({4-[3-propilanilino]-piperidin-1-il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
    4-klór-N-{[5-({4-[3-(trifluormetil)-anilino]-piperidin-1 il}-szu Ifon il)-tién-2-il]-m éti l}-benza mid,
    4-klór-N-{[5-({4-[3-(dimetilamino)-anilino]-piperidin-1 il}-szu Ifon il)-tién-2-il]-metil}-benza mid, metil-3-({1 -[(5-{[(4-klórbenzol l)-am in o]-m éti l}-ti én-2il)-szu Ifon i I]-pi perid in-4-il)-amino)-benzoát,
    - 166 4-klór-N-{[5-({4-[3-(metilszulfanil)-anilino]-piperidin-1il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
    4-klór-N-({5-[(4-{3-nitroanilino}-piperidin-1 - il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(2-metoxianilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    3-({1 - [(5-{[(4-klórbenzoil)-amino]-metil}-tién-2-il)-szulfonil]-piperidin-4-il}-amino)-benzamid,
    4-klór-N-{[5-({4-[2-(trifluormetil)-anilino]-piperidin-1il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
    4-klór-N-({5-[(4-{2-nitro-4-[(trifluormetil)-szulfonil]anilino}-piperidin-1 -il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(4-klóranilino)-piperidin-1 -il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    4-kló r-N-{[5-({4-[4-(trif I uo rmeti I)-an i I i n o]-p i peri d i n -1 il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
    4-klór-N-({5-[(4-{4-[(trifluormetil)-szulfonil]-anilino}piperidin-1 -il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid,
    4-klór-N-({5-[(4-{2-nitroanilino)-piperidin-1-il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid,
    N-{[5-({4-[4-(aminokarbonil)-anilino]-piperidin-1-il}szulfonil)-tién-2-il]-metil}-4-klór-benzamid,
    4-klór-N-{[5-({4-[4-(1,3-ditiolán-2-il)-anilino]-piperidin1 -il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
    N-[(5-{[4-(3-klóranilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién2-i I)-m éti I]-3-nitro-be nza mid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(3-klóranilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid, ··· ·
    - 167 4-klór-N-[(5-{[4-(3-metoxian iii no)-piperid i η-1 -i l]-szu Ifonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    4-klór-N-{[5-({4-[3-(meti Iszu Ifon i l)-an il ino]-pi peridi n-1 il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
    N-({5-[(4-{3-[amino-(imino)-metil]-anilino}-piperidin-1il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-4-klór-benzamid,
    4-klór-N-({5-[(4-{3-[(2-hidroxietil)-szulfonil]-anilino}piperidin-1-il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid,
    N-[(5-{[4-(2-aminoanilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}tién-2-il)-metil]-4-klór-benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(2-hidroxianilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(4-hidroxianilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    4-klór-N-({5-[(4-{3-[(trifluormetil)-szulfanil]-anilino}p i pe r id i n -1 - i I)-szu Ifo n i I ]-tié n-2-i I}-m éti I)-ben za m i d, 4-klór-N-[(5-{[4-(3-toluidino)-piperidin-1-il]-szulfonil}tién-2-il)-metil]-benzamid,
    4-klór-N-({5-[(4-{[3-klór-5-(trifluormetil)-piridin-2-il]amino}-piperidin-1 -il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)benzamid,
    4-klór-N-{[5-({4-[3-(1,3-oxazol-5-il)-anilino]-piperidin1 -il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
    N-[(5-{[4-(3-terc-butilanilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}tién-2-il)-metil]-4-klór-benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(2-propilanilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    - 168 4-klór-N-{[5-({4-[(2,2-d ioxido-1,3-dihidro-2-benzotien5-il)-amino]-piperidin-1 - il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(2,3-dihidro-1 H-inden-5-ilamino)-piperidin-1 -il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(4-propilanilino)-piperidin-1 - il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-({3-nitropiridin-2-il}-amino)-piperidin1 - il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    N-{[5-({4-[(3-aminopiridin-2-il)-amino]-piperidin-1-il}szulfonil)-tién-2-il]-metil}-4-klór-benzamid,
    N-[(5-{[4-([1,1 ’-bifenil]-3-ilamino)-piperidin-1 - il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-4-klór-benzamid,
    N-[(5-{[4-(3-benzilanilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}tién-2-il)-metil]-4-klór-benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(pirimidin-2-ilamino)-piperidin-1 -il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    4-kló r-N-{[5-({4-[4-(m o rf ο I i n-4-i Iszu Ifo n i I )-a n i I i n o] piperidin-1-il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
    4-klór-N-({5-[(4-{[4-(trifluormetil)-pirimidin-2-il]-amino}-piperidin-1 -il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(3-ciklohexil-4-h id roxian Ili no)-pi peridin-1-il]-szulfonil}-tién-2-i)-metil]-benzamid,
    N-({5-[(4-{3-[(butilamino)-szulfonil]-anilino}-piperidin1 -il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-4-klór-benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(3-etilanilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}tién-2-il)-metil]-benzamid,
    - 169 4-klór-N-[(5-{[4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalin-1 - ilamino)pi peri di n-1 -il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    N-{[5-({4-[3-(aminoszulfonil)-anilino]-piperidin-1-il}szulfonil)-tién-2-il]-metil}-4-klór-benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(kinolin-5-ilamino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(kinolin-8-ilamino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(3-propilfenoxi)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    4-klór-Ν-{[5-({4-[(2 E)-3-fenilprop-2-enoil]-pi perazi n-1 il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
    4-klór-N-({5-[(4-{4-nitrobenzoil}-piperazin-1-il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid,
    N-({5-[(4-benzoi Ipi perazi n-1 -il)-szulfoni l]-tién-2-il}-metil)-4-klór-benzamid,
    4-klór-N-{[5-({4-[4-(trifl uormetil)-benzoil]-pi perazi n-1 il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
    4-klór-N-{[5-({4-[4-(dimetilamino)-benzoil]-piperazin-1 il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(2-fluorbenzoil)-piperazin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(2,6-d ifi uorbenzoil)-pi perazi n-1 -il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(3-fluorbenzoil)-piperazin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(2-naftoil)-piperazin-1-il]-szulfonil}tién-2-il)-metil]-benzamid,
    - 170 4-klór-N-[(5-{[4-(1 -naftoil)-pi perazin-1 -il]-szu Ifon i I}tién-2-il)-metil]-benzamid,
    4-klór-N-({5-[(4-{2-nitrobenzoil}-piperazin-1 -il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(piridin-3-ilkarbonil)-piperazin-1-il]szu Ifon il}-tién-2-il)-metil]-benza mid,
    N-[(5-{[4-(2,1,3-benzoxad iazol-5-il karbon il)-piperazin1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-4-klór-benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(2,4-difluorbenzoil)-piperazin-1-il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(2,4,6-trifluorbenzoil)-piperazin-1-il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(2,6-diklórbenzoil)-piperazin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    4-klór-N-({5-[(4-heptanoilpiperazin-1-il)-szulfonil]-tién2-il}-metil)-benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(kinolin-8-ilszulfonil)-piperazin-1-ilJszulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    4-nitro-N-({5-[(4-{3-[(trifluormetil)-szulfonil]-anilino}piperidin-1-il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid, N-[(5-{[4-(1 H-1,2,3-benzotriazol-1 -i l)-piperidi n-1 -il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-3-nitro-benzamid,
    4-nitro-N-({5-[(4-{3-[(trifluormetil)-szulfonil]-anilino}piperidin-1-il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid,
    N-[(5-{[4-(2,4-difluorbenzoil)-piperidin-1-il]-szulfonil}tién-2-il)-metil]-4-nitro-benzamid,
    N-[(5-{[4-(1 H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-piperidin-1-il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-4-nitro-benzamid,
    - 171
    N-[(5-{[4-(1 Η-l ,2,3-benzotriazol-1-il)-piperidin-1-il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-3-nitro-benzamid,
    4-nitro-N-({5-[(4-{3-[(trifluormetil)-szulfonil]-anilino}piperidin-1 -il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid,
    N-[(5-{[4-(2,4-d ifi uorbenzoi l)-pi perid i n-1 -il]-szu lton il}tién-2-il)-metil]-4-nitro-benzamid,
    N-[(5-{[4-(1 H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-piperidin-1-il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-4-nitro-benzamid,
    3-nitro-N-[(5-{[4-(3-metoxianilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    3-n itro-N-{[5-({4-[3-(trifl uormetil)-an i I i no]-pi perid i n-1 il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
    N-{[5-({4-[3-(d imeti lám ino)-anilino]-pi perid i n-1 -il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-3-nitro-benzamid,
    3-nitro-N-{[5-({4-[3-(metilszulfonil)-anilino]-piperidin1-il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
    3-nitro-N-{[5-({4-[3-(metilszulfanil)-anilino]-piperidin1-il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
    N-{[5-({4-[3-(am i noszulfon i l)-an il i no]-pi perid i n-1 -i I}szulfonil)-tién-2-il]-metil}-3-nitro-benzamid, metil-3-{[1 -({5-[({3-nitrobenzoil}-amino)-metil]-tién-2il}-szulfonil)-piperidin-4-il]-amino}-benzoát,
    N-{[5-({4-[3-(aminokarbonil)-anilino]-piperidin-1-il}szulfonil)-tién-2-il]-metil}-3-nitro-benzamid,
    3-nitro-N-({5-[(4-{3-nitroanilino}-piperidin-1-il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid,
    3-nitro-N-[(5-{[4-(2-metoxianilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    - 172 3-nitro-N-{[5-({4-[2-(trifluormetil)-anilino]-piperidin-1il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
    3-nitro-N-({5-[(4-{2-nitroanilino}-piperidin-1-il)-szulfon i I]-ti én-2-il}-m etil)-benza mid,
    N-[(5-{[4-(4-klóranilino)-piperidin-1 -il]-szulfonil}-tién2-il)-metil]-3-nitro-benzamid,
    3-nitro-N-{[5-({4-[4-(trifluormetil)-anilino]-piperidin-1 i l}-szu Ifon i l)-tién-2-il]-m éti l}-benza mid,
    3-nitro-N-({5-[(4-{4-[(trifluormetil)-szulfonil]-anilino}piperidin-1 - i I )-sz u Ifon il]-tién-2-il}-m etil)-benza mid,
    N-{[5-({4-[4-(aminokarbonil)-anilino]-piperidin-1-il}szulfonil)-tién-2-il]-metil}-3-nitro-benzamid,
    N-[(5-{[4-(3-propilanilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}tién-2-il)-metil]-3- nitro-benza mid,
    N-[(5-{[4-(3-klóranilino)-piperidin-1 -il]-szulfonil}-tién2-il)-metil]-4-nitro-benzamid,
    4-nitro-N-[(5-{[4-(3-metoxianilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    4-nitro-N-{[5-({4-[3-(trifluormetil)-anilino]-piperidin-1il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
    N-{[5-({4-[3-(dimetilamino)-anilino]-piperidin-1 - il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-4-nitro-benzamid,
    4-nitro-N-[(5-{[4-(3-propilanilino)-piperidin-1 -il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    4-nitro-N-{[5-({4-[3-(metilszulfonil)-anilino]-piperidin1 - il}-szu Ifon il)-ti én-2-il]-m etil}-benza mid,
    4-nitro-N-{[5-({4-[3-(metilszulfanil)-anilino]-piperidin1 - i l}-szu Ifon il)-tién-2-il]-m etil}-benza mid,
    - 173 N-{[5-({4-[3-(aminoszu Ifon il)-anilino]-pi perid in-1-il}szu Ifon il)-tién-2-il]-metil}-4-nitro-benza mid, metil-3-{[1 -({5-[({4-nitrobenzoil}-amino)-metil]-tién-2i l}-szu Ifon il)-pi perid in-4-il]-amino}-benzoát, 3-{[1 -({5-[({4-nitrobenzoil)}-amino)-metil]-tién-2-il}szu Ifon il)-pi perid in-4-il]-amino}-benzam id, 4-nitro-N-({5-[(4-{3-nitroanilino}-piperidin-1-il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid,
    4-nitro-N-[(5-{[4-(2-metoxianilino)-piperidin-1 -il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    4-nitro-N-{[5-({4-[2-(trifluormetil)-anilino]-piperidin-1il}-szu Ifon il)-tién-2-il]-m éti l}-benza mid,
    4-nitro-N-({5-[(4-{2-nitroanilino}-piperidin-1-il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid,
    N-[(5-{[4-(4-klóranilino)-piperidin-1 -il]-szulfonil}-tién2-il)-metil]-4-nitro-benzamid,
    4-nitro-N-{[5-({4-[4-(trifluormetil)-anilino]-piperidin-1i l}-szu Ifon il)-tién-2-il]-m éti l}-benza mid,
    4-nitro-N-({5-[(4-{4-[(trifluormetil)-szulfonil]-anilino}pi perid in-1-il)-szu Ifon il]-tién-2-il}-m éti l)-benzam id,
    N-{[5-({4-[4-(aminokarbonil)-anilino]-piperidin-1-il}szulfonil)-tién-2-il]-metil}-4-nitro-benzamid,
    N-{[5-({4-[4-( 1,3-d itiolá n-2-il)-an il ino]-piperid i n-1 -il}szulfonil)-tién-2-il]-metil}-4-nitro-benzamid,
    N-({5-[(4-{3-[amino-(imino)-metil]-anilino}-piperidin-1il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-3-nitro-benzamid,
    N-({5-[(4-{3-[(2-hidroxietil)-szulfonil]-anilino}-piperidin-1 -il)-szulfonil]-tién-2-il}-metii)-3-nitro-benzamid,
    - 174 N-({5-[(4-amlinopiperidin-1 - il)-sziilfonil]-tién-2-il}-metil)-3-nitro-benzamid,
    N-({5-[(4-{3-[(2-hidroxietil)-szulfonil]-anilino}-piperidin-1 - il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-4-nitro-benzamid, N-({5-[(4-a ni li no pi peridin-1 -il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-4-nitro-benzamid,
    N-({5-[(4-{3-[amino-(imino)-metil]-anilino}-piperidin-1 il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-4-nitro-benzamid, 3-nitro-N-({5-[(4-{3-[(trifluormetil)-szulfanil]-anilino}pi peridin-1 -il)-szulfonil]-tién-2-il}-m etil)-benza mid, 4-nitro-N-({5-[(4-{3-[(trifluormetil)-szulfanil]-anilino}pi peridin-1 -il)-szulfoni l]-tién-2-il}-m etil)- benza mid,
    3-nitro-N-[(5-{[4-({3-nitropiridin-2-il}-amino)-piperidin1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    N-{[5-({4-[(2,2-dioxido-1,3-dihidro-2-benzotien-5-il)amino]-pi peridin-1 -il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-3-nitro-benzamid,
    N-[(5-{[4-(2,3-dihidro-1 H-inden-5-ilamino)-piperidin-1 i l]-szu Ifo n i l}-ti é n -2-i I )-m éti I]- 3- nitro-benza mid,
    3-nitro-N-[(5-{[4-(2-propilanilino)-piperidin-1-il]-szulfon i l}-tién-2-i l)-m etil]-benza mid,
    3-nitro-N-[(5-{[4-(4-propilanilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benza mid,
    N-[(5-{[4-(3-terc-butilanilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}tién-2-il)-metil]-3-nitro-benzamid,
    3-nitro-N-{[5-({4-[3-(1,3-oxazol-5-il)-anilino]-piperidin1 -i l}-szu lton il)-tién-2-il]-metil}-benza mid,
    3-n itro-N-[(5-{[4-(2-fe n i leti I)-pi perid i n-1 -il]-szu lton Ultié n-2-il)-m etil]-be nzam id,
    - 175 N-({5-[(4-{[3-klór-5-(trifluormetil)-piridin-2-il]-amino}piperidin-1 -i l)-szulfoni l]-ti én-2-il}-m éti l)-3-nitro-benzamid,
    N-[(5-{[4-([1, 1 ’-bifenil]-3-ilamino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-3-nitro-benzamid,
    N-[(5-{[4-(3-benzi lan ilino)-pi perid i n-1 - il]-szulfonil}tién-2-il)-metil]-3-nitro-benzamid,
    3 - n i t ro-N-{[5-({4-[3-(m o rf ο I i n-4-i Isz u If ο n i I)-a η i I i n o] piperidin-1 -il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid, 3-n itro-N-[(5-{[4-(3-propilfenoxi)-pi perid in-1 - il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    4-nitro-N-[(5-{[4-(pirimidin-2-ilamino)-piperidin-1-il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    N-{[5-({4-[(3-aminopiridin-2-il)-amino]-piperidin-1-il}szu If on i I)-tién-2-il]-metil}-4-nitro-be nza mid,
    4-n itro-N-[(5-{[4-({3-nitropiridin-2-il}-a mi no)-pi perid in1 -il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    N-[(5-{[4-(2,3-dihidro-1H-inden-5-ilamino)-piperidin-1il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-4-nitro-benzamid,
    4 - n itro-N - [(5-{[4-(2-p rop i I a n i I i n o) -p i per i d i n -1 - i I]-szu Ifonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    4-nitro-N-[(5-{[4-(4-propilanilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    N-[(5-{[4-(3-terc-b úti lám ino)-pi perid in-1 -il]-szulfon il}tién-2-il)-metil]-4-nitro-benzamid,
    4-nitro-N-{[5-({4-[3-(1,3-oxazol-5-il)-anilino]-piperidin1 -il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
    4-nitro-N-[(5-{[4-(2-feniletil)-piperidin-1-il]-szulfonil}tién-2-il)-metil]-benzamid,
    - 176 N-({5-[(4-{[3-klór-5-(trifluormetil)-piridin-2-il]-amino}piperidin-1 -il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-4-nitro-benzamid,
    N-[(5-{[4-([1,1 ’-bifenil]-3-ilamino)-piperidin-1 - i I]-szu Ifonil}-tién-2-il)-metil]-4-nitro-benzamid,
    N-[(5-{[4-(3-benzilanilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}tién-2-il)-metil]-4-nitro-benzamid,
    4 - n i tro-N-{[5-({4-[3-(m o rfo I i n-4-i I szu Ifon i I)-a n i I i n o]-p i peridin-1 - il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
    N-[(5-{4-(2-aminoanilino)-piperidin-1 -il]-szulfonil}-tién2-il)-metil]-3-nitro-benzamid,
    3-nitro-N-[(5-{[4-(pirimidin-2-ilamino)-piperidin-1-ilJszulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    N-{[5-({4-[(3-aminopiridin-2-il)-amino]-piperidin-1-il}szulfonil)-tién-2-il]-metil}-3-nitro-benzamid,
    N-({5-[(4-{2-nitro-4-[(trifluormetil)-szulfonil]-anilino}piperidin-1 -il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-3-metoxibenzamid,
    3-nitro-N-[(5-{[4-(3-fenilpropil)-piperazin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    3-nitro-N-({5-[(4-{[4-trifluormetil)-pirimidin-2-il]-amino}-piperidin-1 - il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid
    N-[(5-{[4-(3-ciklohexil-4-hidroxianilino)-piperidin-1-il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-3-nitro-benzamid,
    N-({5-[(4-{3-[(butilamino)-szulfonil]-anilino}-piperidin1 -il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-3-nitro-benzamid,
    N-[(5-{[4-(3-etilanilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2il)-metil]-3-nitro-benzamid,
    - 177 3-nitro-N-[(5-{[4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalin-1-ilamino)piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid, 4-nitro-N-[(5-{[4-(3-propilfenoxi)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    N-[(5-{[4-(2,4-difluorbenzoil)-piperidin-1-il]-szulfonil}tién-2-il)-metil]-3-nitro-benzamid,
    N-[(5-{[4-(2,4-difluorbenzoil)-piperidin-1-il]-szulfonil}tién-2-il)-metil]-3-metoxi-benzamid,
    2-hidroxi-N-({5-[(4-{3-[(trifluormetil)-szulfonil]-anilino}piperidin-2-il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid,
    N-[(5-{[4-(1 H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-piperidin-1-il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-3-metoxi-benzamid,
    N-[(5-{[4-(1 H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-piperidin-1-il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-2-hidroxi-benzamid,
    N-{[5 - ({4-[4-( 1,3-d i tio la n-2-i I)-a n i I i n o]-pi peri d i n -1 -i I}szulfonil)-tién-2-il]-metil}-3-nitro-benzamid,
    3-metoxi-N-[(5-{[4-(3-metoxianilino)-piperidin-1-il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    3-metoxi-N-{[5-({4-[3-(trifluormetil)-anilino]-piperidin1 -il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzam id,
    N-{[5-({4-[3-(dimetilamino)-anilino]-piperidin-1-il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-3-metoxi-benzamid,
    3-metoxi-N-[(5-{[4-(3-propi lan i I i no)-pi perid i n-1 -i l]-szu Ifonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    3-metoxi-N-{[5-({4-[3-(metilszulfonil)-anilino]-piperidin-1 -il}-szulfonil)-tién-2-il]-meti l}-benzamid,
    3-metoxi-N-{[5-({4-[3-(metilszulfanil)-anilino]-pi peridin-1-il}-szulfoni l)-tién-2-il]-metil}-benza mid,
    - 178 N-{[5-({4-[3-(aminoszulfonil)-anilino]-piperidin-1-il}szuifonil)-tién-2-il]-metil}-3-metoxi-benzamid, metil-3-({1-[(5-{[(3-metoxibenzoil)-amino]-metil}-tién2-il)-szulfonil]-piperidin-4-il}-amino)-benzoát,
    N-{[5-({4-[3-(aminokarbonil)-anilino]-piperidin-1-il}szulfonil)-tién-2-il]-metil}-3-metoxi-benzamid, 3-metoxi-N-[(5-{[4-(2-metoxianilino)-piperidin-1-il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    N-({5-[(4-{3-nitroanilino}-piperidin-1-il)-szulfonil]-tién2-il}-metil)-3-metoxi-benzamid,
    3-metoxi-N-{[5-({4-[2-(trifluormetil)-anilino]-piperidin1-il)-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
    N-({5-[(4-{2-n itroanilino}-pi peridi n-1-il)-szulfonil]-tién2-il}-metil)-3-metoxi-benzamid,
    N-{[5-({4-[4-(ami nokarbonil)-anil ino]-pi peridi n-1 -il}szulfonil)-tién-2-il]-metil}-3-metoxi-benzamid,
    N-{[5-({4-[4-(1,3-ditiolan-2-il)-anilino]-piperidin-1-il}szulfonil)-tién-2-il]-metil}-3-metoxi-benzamid,
    N-[(5-{[4-(3-klóranilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién2-il)-metil]-3-metoxi-benzamid,
    N-[(5-{[4-(4-klóranilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién2-il)-metil]-3-metoxi-benzamid,
    3-metoxi-N-({5-[(4-{4-[(trifluormetil)-szulfonil]-anilino}piperidin-1-il)-szulfonil]-tién-2-il}-benzamid,
    N-({5-[(4-{3-[amino-(imino)-metil]-anilino}-piperidin-1il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-3-metoxi-benzamid,
    N-({5-[(4-{3-[(2-hidroxietil)-szulfonil]-anilino}-piperidin-1-il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-3-metoxi-benzamid,
    - 179 3-metoxi-N-({5-[(4-{3-[(trif I uorm etil)-szu Ifo n i l]-a n i I i no}piperidin-1-il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid,
    N-({5-[(4-anilinopiperidin-1-il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-3-metoxi-benzamid,
    3-metoxi-N-({5-[(4-{3-[(trifluormetil)-szulfanil]-anilino}piperidin-1-il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid,
    N-[(5-{[4-(4-hidroxianilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}tién-2-il)-metil]-3-metoxi-benzamid,
    3-nitro-N-({5-[(4-{3-[(trifluormetil)-szulfanil]-anilino}piperidin-1-il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid,
    4-nitro-N-({5-[(4-{3-[(trifluormetil)-szulfanil]-anilino}piperidin-1 -il)-szu Ifon il]-tién-2-il}-metil)-benza mid, N-[(5-{[4-(2-hidroxianilino)-piperidin-1 -il]-szulfonil}ti é n-2-i I)-m etil]-3-metoxi-ben za mid, 3-metoxi-N-[(5-{[4-(pirimidin-2-ilamino)-piperidin-1-il]szu Ifon il}-tién-2-il)-metil]-benza mid,
    N-{[5 - ({4-[ (3-a m i η ο p i ri d i n-2 - i I) - a m i η ο] - p i pe r i d i n -1 - i I }szu Ifon il)-tién-2-il]-metil}-3-metoxi-benza mid,
    N - [ (5-{[4-({3 - n i tro p i ri d i n-2 - i I}-a m i η ο) - p i pe r i d i n -1 - i I ]szu Ifon il}-tién-2-il)-metil]-3-metoxi-benza mid,
    N-{[5-({4-[(2,2-dioxido-1,3-dihidro-2-benzotien-5-il)amino]-piperidin-1 - il}-szulfonil)-tién-2-il]-metil}-3metoxi-benzamid,
    N-[(5-{[4-(2,3-dihidro-1 H-inden-5-ilamino)-piperidin-1il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-3-metoxi-benzamid,
    3-metoxi-N-[(5-{[4-(2-propilanilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    3-metoxi-N-[(5-{[4-(4-propilanilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    - 180 N-[(5-{[4-(3-terc-buti lan il i no)-pi perid in-1 -i l]-szulfon i I}tién-2-il)-metil]-3-metoxi-benzamid,
    N-({5-[(4-{[3-klór-5-(trifluormetil)-piridin-2-il]-amino}pi perid in-1 -i l)-szu Ifon il]-tién-2-i l}-metil)-3-metoxibenzamid,
    3-metoxi-N-{[5-({4-[3-(1,3-oxazol-5-il)-anilino]-pi peridin- 1-il}-szulfon il)-tién-2-il]-metil}-benzam id,
    N-[(5-{[4-([1,r-bifenil]-3-ilamino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-3-metoxi-benzamid,
    3-metoxi-N-[(5-{[4-(3-propilfenoxi)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    3-metoxi-N-{[5-({4-[3-(morfolin-4-ilszulfonil)-anilino]pi perid in-1-il}-szu Ifon il)-tién-2-il]-metil}-benzam id,
    3-metoxi-N-[(5-{[4-(2-feniletil)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    N-[(5-{[4-(3-benzi lan il i no)-pi peridi n-1-il]-szu Ifon il}tién-2-il)-metil]-3-metoxi-benzamid,
    3-metoxi-N-[(5-{[4-(3-fenilpropil)-piperazin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    3-metoxi-N-({5-[(4-{[4-(trifluormetil)-piri mid in-2-i η-ami no}-pi peridin-1-il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid,
    N-[(5-{[4-(3-ciklohexil-4-hidroxianilino)-piperidin-1-il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-3-metoxi-benzamid,
    N-({5-[(4-{3-[(butilamino)-szulfonil]-anilino}-piperidin1-il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-3-metoxi-benzamid,
    N-[(5-{[4-(3-etilanilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2il)-metil]-3-metoxi-benzamid,
    - 181
    3-metoxi-N-[(5-{[4-(5,6,7,8-tetrahid ronaftalin-1 -ilamino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    N-[(5-{[4-(1 H-1, 2,3-be nzotri azol-1 - i I) - p i pe rid i n -1 - i I]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-5-nitro-1 H-pirazol-3-karboxamid,
    N-[(5-{[4-(1 H-1,2,3-benzotriazol-1 -il)-piperidin-1 -i I]szulfoni l}-tién-2-i l)-metil]-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3karboxamid,
    N-[(5-{[4-(1 H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-piperidin-1-il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-2-tioxo-1,2-dihidropiridin-3karboxamid,
    N-[(5-{[4-(1 H-1,2,3-benzotriazol-1 -i l)-pi perid i n-1 -i I]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-3,4-dihidroxi-benzamid,
    N-[(5-{[4-(1 H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-piperidin-1-il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-piridin-2-karboxamid,
    N-[(5-{[4-(hexiloxi)-pi peridin-1-il]-szu Ifon il}-tién-2-i Οπή etil]-3-metoxi-benza mid,
    N-({5-[(4-heptanoi Ipi perid in- 1-il)-szu Ifon il]-tién-2-il}metil)-3-metoxi-benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(3-propilanilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-2-furil)-metil]-benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(3-klóranilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-2-furil)-metil]-benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(3-metoxianilino)-piperidin-1-il]-szulfonil}-2-furil)-metil]-benzamid,
    4-klór-N-{[5-({4-[3-(trifluormetil)-anilino]-piperidin-1il}-szulfonil)-2-furil]-metil}-benzamid,
    - 182 4-klór-N-{[5-({4-[3-(dimetilamino)-anilino]-piperidin-1il}-szulfonil)-2-furil]-metil}-benzamid,
    4-klór-N-{[5-({4-[3-(metilszulfonil)-anilino]-piperidin-1il}-szulfonil)-2-furil]-metil}-benzamid,
    4-klór-N-{[5-({4-[3-(metilszulfanil)-anilino]-piperidin-1il}-szulfonil)-2-furil]-metil}-benzamid,
    N-{[5-({4-[3-(am inoszulfonil)-anilino]-pi peridin-1 - il}szulfonil)-2-furil]-metil}-4-klór-benzamid, metil-3-({1-[(5-{[(4-klórbenzoil)-amino]-metil}-2-furil)szulfonil]-piperidin-4-il}-amino)-benzoát,
    3-({1 -[(5-{[(4-klórbenzoil)-amino]-metil}-2-furil)-szulfonil]-piperidin-4-il}-amino)-benzamid,
    4-klór-N-({5-[(4-{3-nitroanilino}-piperidin-1 - il)-szulfonil]-2-furil}-metil)-benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(2-metoxianilino)-piperidin-1 -il]-szulfonil}-2-furil)-metil]-benzamid,
    4-klór-N-{[5-({4-[2-(trifluormetil)-anilino]-piperidin-1il}-szulfonil)-2-furil]-metil}-benzamid,
    4-klór-N-({5-[(4-{2-nitroanilino}-piperidin-1 - il)-szulfonil]-2-furil}-metil)-benzamid,
    4-kló r-N-[(5-{ [4-(4-klóra nilino)-piperidin-1-il]-szul főni l}-2-f úri l)-metil]-benza mid,
    4-klór-N-{[5-({4-[4-(trifluormetil)-anilino]-piperidin-1il}-szulfonil)-2-furil]-metil}-benzamid,
    4-klór-N-({5-[(4-{4-[(trifluormetil)-szulfonil]-anilino}piperidin-1 -il)-szulfonil]-2-furil}-metil)-benzamid,
    N-{[5-({4-[4-(aminokarbonil)-anilino]-piperidin-1-il}szulfonil)-2-furil]-metil}-4-klór-benzamid,
    - 183 4-klór-N-{[5-({4-[4-(1,3-ditiolán-2-il)-anilino]-piperidin1 -il}-szulfonil)-2-furil]-metil}-benzamid,
    N-({5-[(4-{3-[amino-(imino)-metil]-anilino}-piperidin-1il)-szulfonil]-2-furil}-metil)-4-klór-benzamid,
    4-klór-N-({5-[(4-{3-[(trifluormetil)-szulfonil]-anilino}-piperidin-1-il)-szulfonil]-2-furil}-metil)-benzamid,
    N-({5-[(4-anilinopiperidin-1-il)-szulfonil]-2-furil}-metil)4-klór-benzamid,
    4-nitro-N-({5-[(4-{3-[(trifluormetil)-szulfanil]-anilino}piperidin-1 -il)-szulfonil]-2-furil}-metil)-benzamid,
    4-klór-N-({5-[(3-{3-[(trifluormetil)-szulfonil]-anilino}pirrolidin-1-il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid,
    4-klór-N-({5-[(4-{3-[(trifluormetil)-szulfonil]-anilino}azepán-1-il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti szulfonamid-származék a következő csoportból:
    4-klór-N-[(5-{[4-(2,4-difluorbenzoil)-piperidin-1-il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(fen i laceti I)-1,4-diazepán-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    N-({5-[(4-anilinopiperidi n-1-il)-szu lton il]-tién-2-il}-metil)-4-klór-benzamid,
    N-[(5-{[4-(1 H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-piperidin-1-il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-4-klór-benzamid,
    N-[(5-{[4-(1 H-benzimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-4-klór-benzamid,
    4-kI ó r-N-{[5- ({4-[3-propi I a n i I i no]-p i pe rid i n-1 -i l}-szu Ifonil)-tién-2-il]-metil}-benzamid,
    - 184 4-klór-N-[(5-{[4-(4-klóranilino)-piperidin-1 - il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid,
    4-klór-N-({5-[(4-{3-[(2-hidroxietil)-szulfonil]-anilino}piperidin-1 - il)-szulfonil]-tién-2-il}-metil)-benzamid,
    N-{[5-({4-[3-(aminoszulfonil)-anilino]-piperidin-1-il}szulfonil)-tién-2-il]-metil}-4-klór-benzamid,
    4-klór-N-[(5-{[4-(1 - naftoil)-piperazin-1 - il]-szulfonil}tién-2-il)-metil]-benzamid,
    4-nitro-N-[(5-{[4-(3-metoxianilino)-piperidin-1 - il]-szulfonil}-tién-2-il)-metil]-benzamid, metil-3-{[1-({5-[({4-nitrobenzoil}-amino)-metil]-tién-2il}-szulfonil)-piperidin-4-il]-amino}-benzoát,
    N-[(5-{[4-(1 H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-piperidin-1-il]szulfonil}-tién-2-il)-metil]-2-hidroxi-benzamid,
    N-({5-[(4-{2-nitroanilino}-piperidin-1 - il)-szulfonil]-tién2-il}-metil)-3-metoxi-benzamid.
  13. 13. (I) általános képletű szulfonamid-származékok alkalmazása a JNK útvonal módosítására alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, a képletben
    Ar1 és Ar2 jelentése egymástól függetlenül adott esetben szubsztituált arilcsoport vagy heteroarilcsoport,
    X jelentése oxigénatom vagy kénatom, előnyösen oxigénatom,
    R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R1 és Ar1 jelentése együtt adott esetben szubsztituált 5-6-tagú telített vagy telítetlen gyűrű,
    - 185 n értéke 0-5, előnyösen 1-3, különösen előnyösen 1, Y jelentése adott esetben szubsztituált 4-12-tagú telített ciklusos vagy biciklusos alkilcsoport, amely legalább egy nitrogénatomot tartalmaz, ahol a gyűrű nitrogénatomja kapcsolódik a szulfonilcsoporthoz.
  14. 14. A 13. igénypont szerinti alkalmazás a JNK abnormális expressziójával vagy aktivitásával összefüggő rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére.
  15. 15. A 14. igénypont szerinti alkalmazás a JNK2 és/vagy 3 abnormális expressziójával vagy aktivitásával összefüggő rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére.
  16. 16. Az (I) általános képletű szulfonamid-származékok 13-15. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazása idegrendszeri betegségek, így epilepszia, Alzheimer-kór, Huntington-kór, Parkinson-kór, retina betegségek, gerincvelő sérülés és fejtrauma kezelésére.
  17. 17. Az (I) általános képletű szulfonamid-származékok 13-15. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazása autoimmun betegségek, így Multiple Sclerosis, gyulladásos bélbetegség, izületi gyulladás, asztma, szeptikus sokk és átültetés utáni kilökődés kezelésére.
    - 186 -
  18. 18. Az (I) általános képletű szulfonamid-származékok 13-15. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazása rák, így mellrák, vastagbél-végbélrák és hasnyálmirigyrák kezelésére.
  19. 19. Az (I) általános képletű szulfonamid-származékok 13-15. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazása kardiovaszkuláris betegségek, így gutaütés, arteroszklerózis, miokardiális infarktus vagy miokardiális visszaáramlásos sérülés kezelésére.
  20. 20. Gyógyszerkészítmény, amely legalább egy 212. igénypontok bármelyike szerinti szulfonamidszármazékot tartalmaz gyógyszerészeti hordozóanyag és adott esetben egyéb gyógyszerészeti segédanyag mellett.
  21. 21. Eljárás az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű szulfonamid-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű szuIfoniIkloridot egy (VII) vagy (Vili) általános képletű amin-származékkal reagáltatunk, ahol a képletekben a változók jelentése a fenti.
  22. 22. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy
    - 187 - (a) egy (II) általános képletű amin és egy (III) általános képletű acilklorid kapcsolásával, ahol az általános képletekben a változók jelentése fenti, és (b) a kapott (IV) általános képletű amid-származék szulfonilezésével előállított (V) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol az általános képletekben a változók jelentése a fenti.
    A meghatalmazott:
    DANUÖIA ''·-?·>
    Szabadalmi és Védjegy líOda Kft.
    Schláfer László szabadalmi ügyvivő
    3c|dfa4 Töjízaí
HU0203312A 1999-09-28 2000-09-28 Pharmaceutically active sulfonamide derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical compositions and their use HUP0203312A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99810869A EP1088821A1 (en) 1999-09-28 1999-09-28 Pharmaceutically active sulfonamide derivatives
PCT/IB2000/001380 WO2001023378A1 (en) 1999-09-28 2000-09-28 Pharmaceutically active sulfonamide derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP0203312A2 true HUP0203312A2 (hu) 2003-01-28
HUP0203312A3 HUP0203312A3 (en) 2003-02-28

Family

ID=8243049

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0203312A HUP0203312A3 (en) 1999-09-28 2000-09-28 Pharmaceutically active sulfonamide derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical compositions and their use

Country Status (30)

Country Link
US (1) US8012995B1 (hu)
EP (2) EP1088821A1 (hu)
JP (2) JP5015397B2 (hu)
KR (1) KR100827533B1 (hu)
CN (1) CN1189467C (hu)
AR (1) AR031531A1 (hu)
AT (1) ATE309998T1 (hu)
AU (1) AU777708B2 (hu)
BG (1) BG65797B1 (hu)
BR (1) BR0014641A (hu)
CA (1) CA2379575C (hu)
CZ (1) CZ2002880A3 (hu)
DE (1) DE60024115T2 (hu)
DK (1) DK1218374T3 (hu)
EA (1) EA005368B1 (hu)
EE (1) EE05109B1 (hu)
ES (1) ES2248114T3 (hu)
HK (1) HK1048306B (hu)
HU (1) HUP0203312A3 (hu)
IL (2) IL148876A0 (hu)
MX (1) MXPA02003199A (hu)
NO (1) NO324792B1 (hu)
NZ (1) NZ517424A (hu)
PL (1) PL212237B1 (hu)
SI (1) SI1218374T1 (hu)
SK (1) SK287058B6 (hu)
TR (1) TR200200789T2 (hu)
UA (1) UA74796C2 (hu)
WO (1) WO2001023378A1 (hu)
ZA (1) ZA200201509B (hu)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1088821A1 (en) * 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives
EP1088822A1 (en) 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonyl hydrazide derivatives
EP1193268A1 (en) 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives bearing both lipophilic and ionisable moieties as inhibitors of protein Junkinases
EP1193267A1 (en) * 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active hydrophilic sulfonamide derivatives as inhibitors of protein JunKinases
EP1193256A1 (en) * 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active benzsulfonamide derivatives as inhibitors of JNK proteins
US6657070B2 (en) 2000-12-13 2003-12-02 Wyeth Production of chirally pure α-amino acids and N-sulfonyl α-amino acids
ES2267853T3 (es) 2000-12-13 2007-03-16 Wyeth Inhibidroes de sulfonamida heteriociclicos de la produccion de beta amiloides.
ATE449763T1 (de) 2001-04-16 2009-12-15 Eisai R&D Man Co Ltd 1h-indazolverbindungen die jnk hemmen
DE60230625D1 (de) * 2001-07-23 2009-02-12 Serono Lab Arylsulfonamidderivate als hemmer c-jun-terminaler kinasen (jnk)
PA8557501A1 (es) 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
WO2003042190A1 (en) 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
EP1510516A4 (en) 2002-05-31 2005-11-02 Eisai Co Ltd PYRAZOL COMPOUND AND MEDICAL COMPOSITION CONTAINING THEM
US7166622B2 (en) 2002-06-11 2007-01-23 Wyeth Substituted phenylsulfonamide inhibitors of beta amyloid production
PA8591801A1 (es) 2002-12-31 2004-07-26 Pfizer Prod Inc Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7.
US7071223B1 (en) 2002-12-31 2006-07-04 Pfizer, Inc. Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
CA2517291C (en) 2003-03-19 2012-05-08 Exelixis, Inc. Ortho-substituted aryl and heteroaryl tie-2 modulators and methods of use
JP2006522126A (ja) 2003-03-31 2006-09-28 ワイス βアミロイド生産のフルオロ含有およびトリフルオロアルキル含有複素環スルホンアミド阻害物質およびその誘導体
US7705052B2 (en) 2003-09-12 2010-04-27 Merck Serono Sa Sulfonamide derivatives for the treatment of diabetes
DE602005016775D1 (de) 2004-01-16 2009-11-05 Wyeth Corp Heterocyclische, ein azol enthaltende sulfonamidinhibitoren der beta-amyloid-produktion
WO2005074921A1 (en) * 2004-02-09 2005-08-18 University Of Zurich Treatment of atherosclerosis
CN1660811A (zh) * 2004-02-27 2005-08-31 中国科学院上海药物研究所 1，4－二取代苯类化合物及其制备方法和用途
WO2005118543A1 (ja) * 2004-06-03 2005-12-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. キナーゼ阻害薬およびその用途
CA2571124A1 (en) 2004-06-29 2006-01-12 Pfizer Products Inc. Method for preparing 5-`4-(2-hydroxy-propyl)-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3h`1,2,4!triazin-2-yl!-benzamide derivatives by deprotecting the hydroxyl-protected precursers
US20060094753A1 (en) 2004-10-29 2006-05-04 Alcon, Inc. Use of inhibitors of Jun N-terminal kinases for the treatment of glaucomatous retinopathy and ocular diseases
US7803824B2 (en) 2004-10-29 2010-09-28 Alcon, Inc. Use of inhibitors of Jun N-terminal kinases to treat glaucoma
US20060223807A1 (en) 2005-03-29 2006-10-05 University Of Massachusetts Medical School, A Massachusetts Corporation Therapeutic methods for type I diabetes
AU2011265521B9 (en) * 2005-07-15 2014-05-22 Merck Serono Sa JNK inhibitors for the treatment of endometreosis
KR20080044836A (ko) 2005-07-15 2008-05-21 라보라뚜와르 세로노 에스. 에이. 자궁내막증 치료용 ｊｎｋ 억제제
BRPI0613042A2 (pt) 2005-07-15 2010-12-14 Serono Lab inibidores de jnk para o tratamento de endometriose
WO2007079185A2 (en) 2005-12-29 2007-07-12 Anthrogenesis Corporation Improved composition for collecting and preserving placental stem cells and methods of using the composition
EP2026802A2 (en) * 2006-06-02 2009-02-25 Laboratoires Serono SA Jnk inhibitors for treatment of skin diseases
US8946197B2 (en) 2009-11-16 2015-02-03 Chdi Foundation, Inc. Transglutaminase TG2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
US8889716B2 (en) 2011-05-10 2014-11-18 Chdi Foundation, Inc. Transglutaminase TG2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1706174A3 (ru) * 1989-02-08 1995-10-10 Институт биохимии Литовской АН N-замещенные 5-фталимидонафталин-1-сульфамиды в качестве полупродуктов для получения n-замещенных аминонафталинсульфамидов
AU639536B2 (en) 1990-03-15 1993-07-29 Pharmacia & Upjohn Company Therapeutically useful heterocyclic indole compounds
US5106983A (en) 1990-04-30 1992-04-21 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Process of making carfentanil and related analgesics
US5576313A (en) 1994-08-29 1996-11-19 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5684013A (en) * 1995-03-24 1997-11-04 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
US6011029A (en) * 1996-02-26 2000-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
ES2160949T3 (es) * 1996-03-29 2001-11-16 Searle & Co Derivados de fenilen-sulfonamida sustituidos en meta.
SI0923542T1 (en) * 1996-05-31 2004-02-29 Pharmacia & Upjohn Company Aryl substituted cyclic amines as selective dopamine d3 ligands
US6020357A (en) * 1996-12-23 2000-02-01 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
US6043083A (en) 1997-04-28 2000-03-28 Davis; Roger J. Inhibitors of the JNK signal transduction pathway and methods of use
JP2002512625A (ja) * 1997-05-29 2002-04-23 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 細胞接着阻害薬としての複素環アミド化合物
DE19743435A1 (de) * 1997-10-01 1999-04-08 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
GB9721437D0 (en) * 1997-10-10 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic compounds and their use in medicine
HUP0104520A3 (en) * 1998-11-25 2002-10-28 Merck Patent Gmbh Substituted benzo[de]isoquinoline-1,3-diones process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2001021598A1 (en) * 1999-09-23 2001-03-29 Astrazeneca Ab Therapeutic quinazoline compounds
EP1088821A1 (en) * 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives
EP1088822A1 (en) 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonyl hydrazide derivatives
EP1088815A1 (en) 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonyl amino acid derivatives
US6506901B2 (en) * 2000-07-17 2003-01-14 Wyeth Substituted 2-(S)-hydroxy-3-(piperidin-4-yl-methylamino)-propyl ethers and substituted 2-aryl-2-(R)-hydroxy-1-(piperidin-4-yl-methyl)-ethylamine β-3 adrenergic receptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
DE60024115T2 (de) 2006-07-27
JP2012121904A (ja) 2012-06-28
UA74796C2 (en) 2006-02-15
CN1189467C (zh) 2005-02-16
EP1218374B1 (en) 2005-11-16
AU777708B2 (en) 2004-10-28
BG106527A (en) 2003-02-28
EP1088821A1 (en) 2001-04-04
NO20021530L (no) 2002-03-26
EE200200165A (et) 2003-04-15
CZ2002880A3 (cs) 2002-06-12
IL148876A0 (en) 2002-09-12
IL148876A (en) 2010-11-30
TR200200789T2 (tr) 2002-08-21
KR20020062282A (ko) 2002-07-25
WO2001023378A1 (en) 2001-04-05
PL354169A1 (en) 2003-12-29
PL212237B1 (pl) 2012-08-31
US8012995B1 (en) 2011-09-06
DE60024115D1 (de) 2005-12-22
EA200200417A1 (ru) 2002-10-31
AR031531A1 (es) 2003-09-24
HUP0203312A3 (en) 2003-02-28
NZ517424A (en) 2004-01-30
ATE309998T1 (de) 2005-12-15
NO20021530D0 (no) 2002-03-26
CA2379575C (en) 2011-03-15
BG65797B1 (bg) 2009-12-31
KR100827533B1 (ko) 2008-05-06
MXPA02003199A (es) 2002-10-31
ZA200201509B (en) 2003-04-30
BR0014641A (pt) 2002-06-11
EP1218374A1 (en) 2002-07-03
DK1218374T3 (da) 2005-12-27
SI1218374T1 (sl) 2006-02-28
CN1377347A (zh) 2002-10-30
HK1048306B (zh) 2005-06-10
SK287058B6 (sk) 2009-10-07
EA005368B1 (ru) 2005-02-24
HK1048306A1 (en) 2003-03-28
NO324792B1 (no) 2007-12-10
CA2379575A1 (en) 2001-04-05
AU7307400A (en) 2001-04-30
ES2248114T3 (es) 2006-03-16
JP2003510319A (ja) 2003-03-18
SK5802002A3 (en) 2002-08-06
JP5015397B2 (ja) 2012-08-29
EE05109B1 (et) 2008-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUP0203312A2 (hu) Farmakológiailag hatékony szulfonamidszármazékok, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
ES2438185T3 (es) Derivados de sulfonamida farmacéuticamente activos portadores de restos lipófilos e ionizables como inhibidores de proteína quinasas Jun
KR100736012B1 (ko) 벤즈아졸 유도체 및 이의 ｊｎｋ 조절자로의 용도
KR20050051691A (ko) 1,4-이치환 피페리딘 유도체 및 11-베타ｈｓｄ1억제제로서의 이들의 용도
CA2420568C (en) Pharmaceutically active benzsulfonamide derivatives as inhibitors of protein junkinases
AU2001287992A1 (en) Pharmaceutically active benzsulfonamide derivatives as inhibitors of protein junkinases
EP1193267A1 (en) Pharmaceutically active hydrophilic sulfonamide derivatives as inhibitors of protein JunKinases
AU2001287990A1 (en) Pharmaceutically active hydrophilic sulfonamide derivatives as inhibitors of protein junkinases
AU2004213242A1 (en) Triazole compounds useful in therapy

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees