[go: up one dir, main page]

HUP0203203A2 - Heterociklusos szubsztituált pirazolonok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

Heterociklusos szubsztituált pirazolonok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDF

Info

Publication number
HUP0203203A2
HUP0203203A2 HU0203203A HUP0203203A HUP0203203A2 HU P0203203 A2 HUP0203203 A2 HU P0203203A2 HU 0203203 A HU0203203 A HU 0203203A HU P0203203 A HUP0203203 A HU P0203203A HU P0203203 A2 HUP0203203 A2 HU P0203203A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
groups
substituted
group
alkyl
compound
Prior art date
Application number
HU0203203A
Other languages
English (en)
Inventor
Jasbir Singh
Rabindranath Tripathy
Original Assignee
Cephalon, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cephalon, Inc. filed Critical Cephalon, Inc.
Publication of HUP0203203A2 publication Critical patent/HUP0203203A2/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)

Abstract

A találmány általánosságban véve (I) általános képletű heterociklusosszubsztituált pirazolonokra és ezek sztereoizomereire vagygyógyászatilag elfogadható sóira vonatkozik, valamint ilyenvegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre. Az (I) általánosképletben a helyettesítők jellemző jelentése: Het jelentéseheterociklusos csoport, R1 jelentése hidrogénatom, adott esetbenszubsztituált alkil-, alkenil-, vagy alkinilcsoport, mono- vagydialkilamino, acil- vagy heterociklusos csoport, R2 és R3 jelentésehidrogénatom, adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil- vagyalkinilcsoport, vagy heterociklusos csoport; R4 jelentése F, Cl, Br,I, OH, NO2, CN, CF3, alkil-, alkenil-, alkinil-, alkoxi-, cikloalkil-,CO2H, acil-, NH2, mono- vagy dialkil-amino-, fenil-, heteroaril- vagyketocsoport (C=O) és n értéke 0, 1 vagy 2. R5 nincs jelen vagyjelentése H, alkil-, alkenil-, alkinil-, (CH2)r-(cikloalkil)-vagy(CH2)rfenil-csoport, ahol r értéke 0-4. Ó

Description

P0 2 03 2 03 -.: =..=
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
Heterociklusos szubsztituált pirazolonok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
A találmány általánosságban véve heterociklusos szubsztituált pirazolonokra vonatkozik, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, diagnosztikai kitekre, vizsgálati standardokra vagy reagensekre, és a vegyületek hatóanyagként való alkalmazására. A találmány kiterjed továbbá az új vegyületek előállításánál használt köztitermékekre és az elj árásokra.
A protein kinázok kulcsfontosságú szerepet játszanak a sejtosztódás és differenciálódás szabályozásában. A protein kinázok abnormális expressziójáról vagy mutációiról kimutatták, hogy nem szabályozott sejtproliferációhoz, így rosszindulatú daganatnövekedéshez, valamint a fejlődési folyamatokban különféle elégtelenségekhez, többek között sejt migrációhoz és invázióhoz, valamint angiogenezishez vezet. A protein kinázok tehát kulcsfontosságúak a sejtproliferáció szabályozása, regulálása és modulálása szempontjából a rendellenes sejtproliferációval kapcsolatos betegségekben és rendellenességekben. A protein kinázokat célpontként is használták központi idegrendszeri rendellenességekben, így Alzheimer-kórban, gyulladásos rendellenességekben, így pikkelysömörben, csonttal kapcsolatos rendellenességekben, így csontritkulásban, ateroszklerózisban, resztenózisban, trombózisban, metabolikus rendellenességekben, így cukorbetegségben, és fertőző rendellenességekben, így vírusos vagy gombás fertőzésekben.
Aktaszám: 96833-7418-KT/KmO
A kináz regulációt magában foglaló egyik legáltalánosabb tanulmányozott útvonal a celluláris jelátvitel a sejt felületén lévő receptorokról a sejtmagba. Általánosságban elmondhatjuk, hogy minden receptor funkcióját az expressziós sémája, a ligandum elérhetősége és egy adott receptor által aktivált áramlás irányú jelátviteli útvonalak sorozata határozza meg. Erre az útvonalra az egyik példa a kinázok kaszkádja, amelyben a növekedési faktor receptor tirozin kinázok jeleket szolgáltatnak foszforilálás útján más kinázoknak, úgy mint Src tirozin kináznak és a Raf, Mek és Erk szerin/treonin kináz családoknak. Ezen kinázok mindegyikét több családtag képviseli, amelyek egymással rokon, de funkcionálisan különböző szerepeket játszanak. A növekedési faktor jelátvivő útvonal regulálásának csökkenése gyakran fordul elő rák esetén, valamint más beteg állapotoknál is. Fearon, Genetic Lesions in Human Cancer, Molecular Oncology, 143-178 (1996).
A rail szerin/treonin kináz aktiválható az ismert ras onkogén termékkel. A raf kináz enzim pozitívan regulálja a sejtosztódást a Raf/MEK/ERK protein kináz kaszkádon keresztül. Ez az aktiválás a MEK1 protein kináz cRafl katalizált foszforilálásának eredménye, amely az ERK protein kinázt foszforilálja és aktiválja. Az ERK a sejtosztódáshoz szükséges transzkripciós faktorokat foszfornálja és regulálja [Avruch és munkatársai, TIBS, 19, 279-283 (1994)]. A cRafl negatívan regulálja a sejthalált a Bcl-2 aktivitásának modulálása útján, amely az apoptózis kritikus regulátora. Ez a regulálás magában foglalja a Bcl-2 családtagok közvetlen foszforilálását [Gajewski és Thompson, Cell, 87, 619-628 (1996)].
A sejtproliferáció cRaf1-mediált regulálásának ezen aspektusaihoz szükség van a cRafl kináz aktivitására. Arról is beszámoltak, hogy a Raf proteinszintek csökkenése összefügg a daganatnövekedés ütemének csökkenésével in vivo egér daganat modellekben. Monia, Johnston, Geiger, Muller és Fubro: Nature Medicine, 2, 6. szám, 668-674. oldal (1996. június). A cRafl kináz aktivitásának inhibitorai tehát hatásosak kell hogy legyenek a humán rákos megbetegedések széles skálájának kezelésében .
A MAP kináz jelátvivő útvonalak aktiválása vonzó célpontja a daganat terápiának, a résztvevő kinázok közül egynek vagy többnek a gátlása útján. A MAP kináz protein család egy másik tagja a p38 kináz, amely más néven citokin szuppressziv hatóanyagkötő proteinként vagy reaktivációs kinázként (Rk) ismert. Ennek a kináznak az aktiválását összefüggésbe hozták a gyulladást okozó (proinflammatory) citokinek, így az IL-1 és a TNF termelődésével. Ennek a kináznak a gátlása tehát kezelési lehetőséget biztosíthatna olyan beteg állapotokra, amelyben szerepet játszik a rosszul szabályozott citokin termelődés.
A kinázok által médiáit jelekről azt is kimutatták, hogy szabályozzák a sejtszaporodást, sejthalált és differenciálódást a sejtben azáltal, hogy regulálják a sejtciklus folyamatait. Az eukarióta sejtciklus során a fejlődést a kinázok egy családja, az úgynevezett ciklin dependens kinázok (CDK—k) szabályozzák. A CDK reguláció szabályozásának csökkenése gyakran bekövetkezik hiperproliferatív betegségek és rák esetén.
Egyes beteg állapotok mediálásában vagy fenntartásában résztvevő kinázok inhibitorai új terápiás lehetőséget nyújtanak ezekre a rendellenességekre. Az ilyen kinázokra példaként említhetjük az Src, raf és a ciklin-dependens kináz (CDK) 1, 2 és 4 gátlását rák esetén, a CDK2 vagy PDGF-R kináz gátlását resztenózis esetén, a CDK5 és a GSK3 kinázok gátlását Alzheimer-kór esetén, a c-Src kináz gátlását csontritkulás, a GSK-3 kináz gátlását a 2-es típusú cukorbetegség, a p38 kináz gátlását gyulladás, a VEGF-R 1-3 és a TIE-1 és -2 kinázok gátlását angiogenezis, az UL97 kináz gátlását vírusos fertőzések, a CSF-1R kináz gátlását csonttal kapcsolatos és vérképzési rendellenességek, és az Lek kináz gátlását autoimmun betegségek és átültetett szövet kilökődése esetén.
Szükség van tehát a vegyületek egy olyan új osztályára, amely aktivitást mutat a receptor és nem receptor típusú protein kinázok irányában. Azt találtuk, hogy a vegyületek egy osztálya, amelyeket itt heterociklusos szubsztituált pirazolonoknak nevezünk, hasznos protein kinázok regulálásában hatóanyagként . A találmány tehát többek között az ilyen vegyületek re vonatkozik az említett rendellenességek kezelésére történő alkalmazásra.
Az alábbiakban röviden összefoglaljuk a találmány szerinti megoldást.
A találmány célja tehát olyan új vegyületek előállítása, amelyek kináz inhibitorok. Bizonyos célokban a találmány szerinti vegyületek egy vagy több vaszkuláris endoteliális növekedési faktor receptor (VEGFR) kináz inhibitorai, trkA tirozin kináz (trkA), kevert eredetű kináz (MLK) vagy fibroblaszt növekedési faktor receptor kináz (FGFR) inhibitorai.
A találmány egy másik célja gyógyászati készítmények előállítása, amelyek gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot és terápiásán hatásos mennyiségben legalább egy találmány szerinti vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák.
A találmány egy másik célja a protein kinázok abnormális aktivitásával összefüggő rendellenességek kezelésének vagy megelőzésének lehetővé tétele a találmány szerinti vegyületek alkalmazásával. Bizonyos célokban a rendellenességek egy vagy több vaszkuláris endoteliális növekedési faktor receptor (VEGFR) kináz, trkA tirozin kináz (trkA), kevert eredetű kináz (MLK) vagy fibroblaszt növekedési faktor receptor kináz (FGFR) rendellenes aktivitásával jellemezhetőek, és a gyógyászati készítmény legalább egy találmány szerinti vegyületet tartalmaz terápiásán hatásos mennyiségben.
A találmány egy másik célja egy eljárás lehetővé tétele protein kinázok gátlására egy testfolyadék mintában. Bizonyos célokban az eljárás magában foglalja a testfolyadék minta kezelését hatásos mennyiségben vett legalább egy találmány szerinti vegyülettel egy vagy több protein kináz gátlása céljából.
A találmány egy másik célja kit vagy konténer kidolgozása, amely legalább egy találmány szerinti vegyületet tartalmaz hatásos mennyiségben, diagnosztikumként, standardként vagy reagensként való alkalmazásra.
Ezeket és más fontos célokat, amelyek az alábbi részletes leírás fényében nyilvánvalóvá válnak, elértük azzal a felfedezéssel, hogy a (I) általános képletű vegyületek, ezek sztereoizomer formái, a sztereoizomer formák keverékei vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sói - ahol a képletben R , R , R3, r\ r5 és Hét jelentése az alábbiakban megadott, hatékony kinéz inhibitorok.
Az alábbiakban részletesen ismertetjük a találmány megvalósítási módjait.
A találmány egy első megvalósítási módja tehát (I) általános képletű vegyületekre vagy ezek sztereoizomer vagy gyógyászatilag elfogadható só formáira vonatkozik - ahol a képletben Hét jelentése heterociklusos csoport, r1 jelentése hidrogénatom, 0-5 R6 csoporttal szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, 0-5 R6 csoporttal szubsztituált 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 0-5 Re csoporttal szubsztituált 2-3 szénatomos alkinilcsoport, NRaRa, C<-O)Rb, C(=O)NHRa, CO2R= vagy 0-5 R6 csoporttal szubsztituált heterociklusos csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R1 és Hét jelentése egyaránt 2-piridinilcsoport, akkor R2 és R3 jelentése 4-dietilamino-2-fenil-csoporttól vagy metilcsoporttal vagy diizopropilaminocsoporttal szubsztituált fenilcsoporttól eltéri; és ha R> jelentése 4-karboxi-fenetil-csoport, akkor Hét és az R2 vagy R3 csoport egyike nem lehet egyszerre dimetil-amino-tiofén; és ha R1 és R2 jelentése alkilcsoport, akkor (R‘>-Het- nem lehet furanil-, tienil- vagy pirrolil-csoport, r; és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-5 R6 csoporttal szubsztituált 1-2 szénatomos alkilcsoport, 0-5 rg csoporttal szubsztituált 3-10 szénatomos alkilcsoport, 0-5 R‘ csoporttal szubsztituált 2-8 szénatomos alkenilcso7 port, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, Cl, Br, I, CN, (CH2)rNRaRa, (CH2)rORc, (CH2) rSRc (CH2) rC (=0) Rb, (CH2)rCO2Rc, (CH2)rOC(=O)Rb, (CH2) rC (=0) NRaRa, (CH2) rNRaC (=0) Rb, (CH2) rNRaC (=0) 0Rb, (CH2) r0C (=0) NHRa, (CH2) rNRaS (=0) 2Rb, (CH2)rS(=O)2NRaRa, (CH2) rS (0) pRb, 0-5 R4 csoporttal szubsztituált (CH2) rkarbociklusos csoport vagy 0-5 R4 csoporttal szubsztituált (CH2) pheterociklusos csoport;
azzal a megkötéssel, hogy ha R2 és R3 jelentése egyaránt hidrogénatomtól eltérő, vagy mindkettő jelentése SCH3; ha R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése fenilcsoport, akkor Hét jelentése 2-furanilcsoporttól eltérő; és ha R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése (CH2)rNRaRa, akkor r jelentése O-tól eltérő;
vagy alternatív módon, R2 és R3 egymással összekapcsolódva 0-4 R4 csoporttal szubsztituált heterociklusos csoportot alkot, azzal a megkötéssel, hogy a heterociklusos csoport nem lehet 2-tiazolidinil- vagy 5-metil-2-oxazolidinil-csoport; és ha Hét jelentése furanilcsoport, akkor R2 és R3 nem kapcsolódik össze heterociklusos csoport képzésével;
R4 jelentése minden esetben egymástól függetlenül H, F, Cl, Br, I, CN, CF2CF3, CF3, N02, CN, OH, NRaRa, 0Rc, C(=0)Rb,
C02Rc, OC(=O)Rb, NRaC(=0)Rb, C(=0)NRaRa, 0C(=0)NRaRa,
NRaC(=0)0Rb, NRaS(=0)2Rb, S(=0)2NRaRa, NRaC(=S)Rb, C(=S)NRaRa,
NRaC (=0)NRaRa, NRaC (=S)NRaRa, CH=N0Rc, CH=NRa, CH=NNRaRa, (CH2)rS (0)pRb, (CH2) qNRaRa,
0(CH2)q0Rc, (CH2)r0Rd, (CH2) rC (=0) Rd', (CH2)rNHRd, (CH2) rS (0) pRd', 0-5 R6 csoporttal szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, 0-5 R6 csoporttal szubsztituált 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 0-5 R6
R5
R6 csoporttal szubsztituált 2-8 szénatomos alkinllcsoport, 0-5 r« csoporttal szubsztituált karbociklusos csoport, vagy 0-5 R‘ csoporttal szubsztituált heterociklusos csoport;
nincs jelen vagy jelentése H, 1-8 szénatomos alkll-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinll-, <CH2>,-<3-6 szénatomos cikloalkil- vagy<CH2) ,Eem1-csoport, jelentése minden esetben 0-5 Rh csoporttal szubsztituált 1 -6 szénatomos alkllcsoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport
2-3 szénatomos alkinllcsoport, F, Cl, Br, I, CN, CF.CF, CF3, NO2, CN, NR‘R‘, OR', C(-O)R‘, CO2R', OC(=O)R·, URO (=O) R' C(=O)NRfRf, 0CI-O)NR‘R!, NR-C(=O)OR·, NR-S(-O)2R·, S(=O)2NR'R· nr*c(«s>r·, C(»S>NR'r', NR!C(=O)NR'r', NR‘C<-S)NR'R', ch-nor· CH=NR·, CH=NNReRe, S(O)PR=, 0 (CH2) pNR‘R‘ , O(CH2)pOR', ORd, NHRd c(=O)Rd‘, S(O)pRd', 0-5 Rh csoporttal szubsztituált karbociklusos csoport, 0-5 Rh csoporttal szubsztituált heterociklusos csoport, monoszacharid, ahol a p (=0) (0Rc) 2 vagy 5-7 szénatomos monoszacharid minden hidroxilcsoportja szubsztituálatlan vagy H, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxl- vagy 0C(-0)-(l-4 szénatomos alkilcsoporttal) helyettesített,
R* jelentése minden előfordulásnál egymástól függetlenül Η, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, (CH2)r-(3-6 szénatomos cikloalkrl)- vagy (CH2) rfenil-csoPort, ahol ha Ra jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor Ra 0-5 Rh csoporttal szubsztituált;
vagy alternatív módon két Ra csoport egymással összekapcsolódva (CH2) qO (CH2) q, (CH2) qs (CH2) q vagy (CH2)m általános képletü kapcsolócsoportot képez, ahol a kapcsolócsoport 0-5 R csoporttal szubsztituált;
R b jelentése minden előfordulásnál egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, (CH2)rfenil- vagy (CH2) .-heterociklusos csoport, ahol Rb 0-5 Rh csoporttal szubsztituált;
rc jelentése minden előfordulásnál egymástól függetlenül Η, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy (CH2)rfeml-csoport, ahol ha Rc jelentése hidrogénatomtol eltero, akkor Rc 0-5 Rh csoporttal szubsztituált;
R d jelentése minden előfordulásnál egy aminosavból a karboxilcsoport hidroxilcsoportjának eltávolításával képzett maradék;
R d' jelentése minden előfordulásnál egy aminosavból az aminocsoport hidrogénatomjának eltávolításával képzett maradék;
Re jelentése minden előfordulásnál hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
rí jelentése minden előfordulásnál hidrogénatom, 0-5 Rh csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 0-5 Rh csoporttal szubsztituált (CH2) rfeml-csoport;
rs jelentése minden előfordulásnál 0-5 Rh csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 0-5 Rh csoporttal szubsztituált (CH2) rfenil-csoport,
Rb jelentése minden előfordulásnál F, Cl, Br, I, OH, NO2, CN, CF3, CF2CF3, 1-4 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, alkoxi-, 3-7 szénatomos cikloal kil-, karboxil-, formál-, acetil-, propanoil-, butiril-, valeril-, pivaloil-, hexanoil-, acetamido-, acetát-, karbamil-, karboxi-, NH2, monoalkil-amino-, dialkil-amino-, fenil-, benzil-, fenetil-, naftil-, heterociklusos csoport vagy ketocsoport;
R1 jelentése minden előfordulásnál F, Cl, Br, I, OH, NO2, CN, CF3, CF2CF3, 1-4 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, alkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, karboxil-, form.il-, acetil-, propanoil-, butiril-, valeril-, pivaloil-, hexanoil-, acetamido-, acetát, karbamil-, karboxi-, NH2, monoalkil-amino-, dialkil-amino-, fenil-, benzil- vagy fenetilcsoport;
m értéke 2, 3, 4 vagy 5;
n értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5;
p értéke 0, 1 vagy 2;
q jelentése 1, 2, 3 vagy 4; és r értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4.
Amint az szakember számára nyilvánvaló, a kettőskötés helyzete az (I) általános képletben függ az R5 csoport természetétől. Például bizonyos megvalósítási módokban, ahol R5 nincs jelen, az (I) általános képlet rendelkezhet az (la) szerkezettel.
Más megvalósítási módokban, ha R5 jelentése hidrogénatom, akkor az (I) általános képlet rendelkezhet az (Ib) illetve (Ic) általános képletű tautomer szerkezetekkel.
Más megvalósítási módokban, ha R5 jelentése szubsztituens, akkor az (I) általános képletű az (Id) szerkezettel rendelkezik. Bizonyos előnyös megvalósítási módokban a (I) általános képlet a (la) szerkezettel rendelkezik, ahol R1 jelentése hid rogénatom vagy alkilcsoport. Más előnyös megvalósítási módokban R2 vagy R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport.
Ismét más megvalósítási módokban a heterociklusos szubsztituált pirazolonokat a (le) általános képlettel jellemezhetjük, ahol a képletben R2 vagy R3 jelentése hidrogénatom.
Más előnyös megvalósítási módokban Hét jelentése
a) oxigén-, nitrogén- és kénatomok közül választott 1-3 heteroatomot tartalmazó 6—tagú heterociklusos gyűrű,
b) 5-tagú heterociklusos gyűrű, amely tartalmaz:
1) egy oxigén-, egy nitrogén- vagy egy kénatomot;
2) egy kén- és egy nitrogénatomot, egy oxigén- és egy nitrogénatomot vagy két nitrogénatomot; vagy
3) három nitrogénatomot, egy oxigén- és két nitrogénatomot, egy kén- és két nitrogénatomot.
Más előnyös megvalósítási módokban Hét jelentése heteroaromás csoport. Más megvalósítási módokban Hét jelentése az alábbi csoportok valamelyike:
, ahol X jelentése Ο, Ξ, ΝΗ vagy N-alkil-csoport.
Más megvalósítási módéiban Het jelentése nem aromás csoport. Bizonyos elónyos megvalósítási módokban Hét jelentése az alábbi csoportok valamelyike.
Bizonyos megvalósítási módokban R4 jelentése F, Cl, Br, I, OH, NO2, CN, CF3, metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, t-butil-, pentil-, etenil-, propenil-, butenil-, etinil-, propinil-, butinil-, metoxi-, etoxi-, n-propoxi—, izopropoxi—, n-butoxi-, szék-butoxi—, t—butoxi—, fenil—, ciklo— propil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, CO2H, formil-, acetil-, propanoil-, butiril-, NH2, mono- vagy dialkil-amino-, fenil-, heteroaril- vagy ketocsoport (C=0). Más megvalósítási módokban n értéke 0, 1 vagy 2.
Bizonyos előnyös megvalósítási módokban R3 jelentése az alábbi heterociklusos csoportok valamelyike:
a) oxigén-, nitrogén- és kénatomok közül választott 1-3 heteroatomot tartalmazó 6-tagú heterociklusos gyűrű;
b) 5-tagú heterociklusos gyűrű, amely tartalmaz:
1) egy oxigén-, egy nitrogén- vagy egy kénatomot;
2) egy kén- és egy nitrogénatomot, egy oxigén- és egy nitrogénatomot vagy két nitrogénatomot; vagy
3) három nitrogénatomot, egy oxigén- és két nitrogénatomot, egy kén- és két nitrogénatomot.
Más előnyös megvalósítási módokban R2 és R3 egyike olyan heterociklusos csoport, amely aromás. Más előnyös megvalósítási módokban R2 vagy R3 egyike az alábbi csoportok valamelyike:
ahol X jelentése 0, S, NH vagy N-alkil-csoport.
Más megvalósítási módokban R2 vagy R3 egyike olyan hetero ciklusos csoport, amely nem aromás. Bizonyos megvalósítási mo dókban R2 vagy R3 jelentése az alábbi csoportok valamelyike:
Más megvalósítási módokban az (I) általános képletű vegyületek az 1. és la. táblázatban bemutatott vegyületek.
Más megvalósítási módokban a találmány gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek (I) általános képletű vegyületet, ezek sztereoizomereit vagy gyógyászatilag elfogadható sóit, valamint gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaznak. Egy előnyös készítményben az (I) általános képletű vegyület az 1. táblázatban vagy az la. táblázatban ismertetett vegyület egyike.
Egy másik megvalósítási mód szerint a találmány (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik protein kináz aktivitásának gátlására történő alkalmazásra. Egy előnyös megvalósítási módban a kináz receptor vaszkuláris endoteliális növekedési faktor receptor (VEGFR) kináz, trkA tirozin kináz (trkA) , kevert eredetű kináz (MLK) vagy fibroblaszt növekedési faktor receptor kináz (FGFR).
Más megvalósítási módokban a találmány (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik olyan betegségek kezelésére vagy megelőzésére történő alkalmazásra, amelyekre egy protein kináz abnormális aktivitása jellemző.
Más megvalósítási módokban a találmány (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik olyan betegségek kezelésére vagy megelőzésére történő alkalmazásra, amelyekben a patológiai állapothoz hozzájárul a vaszkuláris endoteliális növekedési fák tor receptor (VEGFR) kináz, trkA tirozin kináz (trkA) , kevert eredetű kináz (MLK) vagy a fibroblaszt növekedési faktor receptor kináz (FGFR).
Egy másik megvalósítási mód szerint a találmány (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik angiogén rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére történő alkalmazásra. Egy előnyös megvalósítási módban az angiogén rendellenesség szilárd tumoros rák betegség, szem rendellenesség, pigment degeneráció, endometriosis, diabetikus retinopátia, pszoriázis vagy hemangioblastoma.
Egy másik megvalósítási mód szerint a találmány (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik olyan betegségek kezelésére vagy megelőzésére történő alkalmazásra, amelyeket abl, AKT, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-met, c-src, CDK1, CDK2, CDK4, CDK6, chkl, chk2, cRafl, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK (Eph) , Fák, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4, flt-1, Fps, Frk, Fyn, GSK, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, JNK, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, Lek, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tiei, tie2, TRK, UL97, Yes vagy Zap70 kináz médiái.
Egy másik megvalósítási mód szerint a találmány (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik olyan betegségek kezelésére vagy megelőzésére történő alkalmazásra, amelyekben a patológiai állapotokhoz hozzájárul egy abl, AKT, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-met, c-src, CDK1, CDK2, CDK4, CDK6, chkl, chk2, cRafl, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK (Eph), Fák, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4, flt-1, Fps, Frk, Fyn, GSK, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, JNK, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3,
Lek, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tielz tie2, TRK, UL97, Yes vagy Zap70 kináz.
Egy másik megvalósítási módban a találmány (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik Alzheimer-kór, amiotróf laterális szklerózis, Parkinson-kór, stroke, iskémia, Huntington-kór, AIDS demencia, epilepszia, szklerózis multiplex, perifériális neuropátia, az agy vagy a gerincvelő sérülései, rák, resztenózis, csontritkulás, gyulladás, angiogenezis, vírusos fertőzések, csonttal kapcsolatos vagy vérképződési rendellenességek, autoimmun betegségek vagy átültetett szövet kilökődésének kezelésére vagy megelőzésére történő alkalmazásra.
A találmány bizonyos megvalósítási módjai lehetővé teszik rák kezelését az Src, raf vagy a ciklin-dependens kináz (CDK) 1, 2 vagy 4 közül egy vagy több gátlása útján.
A találmány bizonyos megvalósítási módjai egy vagy több CDK2 vagy PDGF-R kináz gátlása útján lehetővé teszik resztenózis kezelését.
A találmány bizonyos megvalósítási módjai egy vagy több CDK5 vagy GSK3 kináz gátlása útján lehetővé teszik Alzheimer-kór kezelését.
A találmány bizonyos megvalósítási módjai egy vagy több c-Src kináz gátlása útján lehetővé teszik csontritkulás kezelését .
A találmány bizonyos megvalósítási módjai egy vagy több GSK-3 kináz gátlása útján lehetővé teszik 2-es típusú cukorbetegség kezelését.
A találmány bizonyos megvalósítási módjai egy vagy több p-38 kináz gátlása útján lehetővé teszik gyulladás kezelését.
A találmány bizonyos megvalósítási módjai egy vagy több VEGF-R 1-3, TIE-1, TIE-2 kináz gátlása útján lehetővé teszik angiogenezis kezelését.
A találmány bizonyos megvalósítási módjai egy vagy több UL97 kináz gátlása útján lehetővé teszik vírusos fertőzés kezelését .
A találmány bizonyos megvalósítási módjai egy vagy több CSF-1R kináz gátlása útján lehetővé teszik vérképződési betegségek kezelését.
A találmány bizonyos megvalósítási módjai egy vagy több Lek kináz gátlása útján lehetővé teszik autoimmun betegségek és átültetett szövet kilökődésének kezelését.
A találmány bizonyos megvalósítási módjai lehetővé teszik a Topo-I vagy Topo II topoizomeráz mediálása útján rák kezelését.
Az alábbi fordulatok és kifejezések a következő jelentésekkel bírnak. A leírásban a stabil vegyület vagy stabil szerkezet kifejezés olyan vegyületre utal, amely kellőképpen robusztus ahhoz, hogy megfelelő tisztasági fokkal kibírja a reakcióelegyből való izolálást, és előnyösen hatékony terápiás szerré formulázható. A találmány csak stabil vegyületekre vonatkozik. A leírásban a szubsztituált kifejezés alatt azt értjük, hogy egy jelzett csoporton egy vagy több hidrogénatomot egy szubsztituens-nek nevezett csoport helyettesít, azzal a feltétellel, hogy a szubsztituált atom vegyértékét nem haladja túl, és a szubsztitúció stabil vegyületet eredményez. Ha a szubsztituált kifejezés egy (CH2)r vagy (CH2)q részt tartalma20 zó csoportot előz meg, például (CH2) rf enilcsoportot, akkor úgy értjük, hogy a szubsztituens a csoporton helyezkedik el, azaz a fenilrészen vagy a CH2 láncon. Szemléltetésként, a tovább szubsztituálható csoportok közé tartoznak többek között, de nem kizárólag az alkil—, alkenil—, alkinil—, alkoxi—, acil-, karbociklusos és heterociklusos csoportok, valamint az olyan csoportok, amelyek ilyen részeket tartalmaznak. Egy szubsztituált csoport előnyösen 1-5 egymástól függetlenül választott szubsztituenst tartalmaz. Az előnyös szubsztituensek közé tartozik többek között, de nem kizárólag az F, Cl, Br, I, OH, NO2, CN, CF3, CF2CF3, alkilcsoport, többek között, de nem kizárólag metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, terc-butil- és pentilcsoport; alkenilcsoport, többek között de nem kizárólag etenil-, propenil- és butenilcsoport; alkinilcsoport, többek között de nem kizárólag etinil-, propinil- és butinilcsoport; alkoxicsoport, többek között de nem kizárólag metoxi-, etoxi-, η-propxoi-, izopropoxi-, η-butoxi-, s-butoxiés t-butiloxicsoport; cikloalkilcsoport, többek között de nem kizárólag ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport; karboxilcsoport, acilcsoport, többek között de nem kizárólag formil-, acetil-, propanoil·-, butiril-, valeril-, pivaloil- és hexanoilcsoport; acetamido-, karbamil-, karboxi-, hidroxiamino-, NH2, monoalkil—amino—, dialkil—amino, (CH2) rkarbociklusos csoport, többek között de nem kizárólag fenil-, fenil-, benzil, fenetil- és naftilcsoport; heterociklusos csoport és ketocsoport (=0).
A leírásban az alkil kifejezés alatt 1-8 szénatomot tar talmazó egyenesláncú vagy elágazó alkilcsoportot értünk, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izoamil-, neopentil-, 1-etilpropil-, hexil- vagy oktilcsoportot. A leírásban a cikloalkil kifejezés alatt monociklusos, biciklusos vagy triciklusos alkilcsoportokat értünk, többek között de nem kizárólag ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoportot, vagy más hasonlókat.
A leírásban az alkenil kifejezés alatt olyan csoportot értünk, amely vagy egyenes vagy elágazó konfigurációjú szénhidrogén láncot tartalmaz, és egy vagy több telítetlen szén-szén kötést, amely előfordulhat a lánc bármely stabil pontján; ilyen például az etenil-, propenilcsoport, stb.
A leírásban az alkinil kifejezés alatt olyan csoportot értünk, amely vagy egyenes vagy elágazó konfigurációjú szénhidrogén láncot tartalmaz, és egy vagy több hármas szén-szén kötést, amely előfordulhat a lánc bármely stabil pontján; ilyen például az etinil-, propinilcsoport, stb.
A leírásban az alkoxi kifejezés alatt oxigénatomon keresztül kapcsolódó egyenesláncú vagy elágazó konfigurációjú szénhidrogén láncot értünk. Az alkoxicsoportok közé tartozik többek között, de nem kizárólag a metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, szek-butoxi-, terc-butiloxi-csoport, stb.
A leírásban a karbociklus kifejezés alatt értjük bármely stabil monociklusos, biciklusos vagy triciklusos, szénatomokból felépülő gyűrűt, amely lehet telített, részlegesen telítetlen vagy telítetlen. A karbociklusos csoportok közé tartoznak többek között, de nem kizárólag a cikloalkilcsoport-nak nevezett csoportok. A karbociklusok közé tartoznak továbbá az aril vagy aromás vegyületek is. Az aril vegyületekre példaként említhetjük többek között, de nem kizárólag a fenil-, bifenil-, naftil-, indanil-, adamantil- vagy tetrahidronaftil (tetralin) vegyületeket.
A leírásban heterociklus vagy heterociklusos gyűrű kifejezés alatt stabil monociklusos, biciklusos vagy heterociklusos gyűrűt értünk, amely lehet telített, részlegesen telítetlen vagy telítetlen gyűrű. Ennek megfelelően a heterociklusok lehetnek aromásak vagy nem aromásak. A heterociklus előnyösen szénatomokból és heteroatomokból áll, amelyeket előnyösen egymástól függetlenül nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül választunk. A nitrogén- és kénatom adott esetben oxidált lehet. A heterociklusos gyűrű a másik csoporthoz kapcsolódhat bármely olyan heteroatomon vagy szénatomon keresztül, amely stabil szerkezethez vezet. Az itt ismertetett heterociklusok lehetnek szubsztituáltak, például egy szénatomon vagy egy nitrogénatomon, ha az így kapott vegyület stabil, ha ezt külön megjegyezzük, akkor a heterociklusban a nitrogénatom adott esetben kvaternizált. Abban az esetben, ha a heterociklusban lévő kén- és oxigénatomok számának összege meghaladja az 1-et, akkor előnyösen ezek a heteroatomok egymással nem szomszédosak. Előnyösen a heterociklusban levő kén- és oxigénatomok száma nem több 1-nél.
A leírásban a heteroaromás vagy heteroaril kifejezés alatt olyan stabil heterociklusos csoportot értünk, amely aromás, és szénatomokból és heteroatomokból áll, ahol a hetero atomokat előnyösen egymástól függetlenül nitrogén , oxigén és kénatomok közül választjuk.
A heterociklusos csoportokra példaként említhetjük többek között, de nem kizárólag a 2-pirrolidonil-, 2H-pirrolil-, 4-piperidonil-, 6H-1,2,5-tiadiazinil-, 2H,6H-1,5,2-ditiazinil-, furanil-, furazanil-, imidazolidinil—, imidazolinil-, imidazo— Ül-, izoxazolil-, morfolinil-, oxadiazolil-, 1,2,3-oxadiazoÜ1-, 1,2,4-oxadiazolil-, 1,2,5-oxadiazolil-, 1,3,4-oxadiazolil-, oxazolidinil-, oxazolil-, piperazinil-, piperidinil-, pteridinil-, piperidonil-, 4-piperidonil·-, pteridinil-, purinil-, piranil-, pirazinil·-, pirazolidinil-, pirazolinil-, pirazolil-, píridazinil-, piridinil-, piridil-, pirimidinil-, pirrolidinil-, pirrolinil-, pirrolil-, tetrahidrofuranil-, 6H-1,2,5-tiadiazini1-, 1,2,3-tiadiazolil-, 1/2,4-tiadiazolil ,
1,2,5-tiadiazolil-, 1, 3, 4-tiadiazolil-, tiazolil-, tieml-, tienotiazolil-, tienooxazolil-, tienoimidazolil-, tiofenil-, triazinil-, 1,2,3-triazolil-, 1,2,4-triazolil-, 1,2,5-triazoÜ1-, 1,3,4-triazolil- és tetrazolcsoportokat. Ide tartoznak továbbá a kondenzált gyűrűs és spirovegyületek is, amelyek például a fent heterociklusokat tartalmazzák. Alkalmas heterociklusokat ismertetnek továbbá a The Handbook of Chemistry and Physics, 76. kiadás, CRC Press, Inc., 2-25 - 2-26. oldal (1995-1996) szakirodalmi helyen, melynek tartalmát a kitanítás ré szeként tekintjük.
A nitrogénatommal képzett előnyös heterociklusos csoportok közé tartozik többek között, de nem kizárólag a pirrolidinil-, piperidinil-, piperidino-, morfolinil-, morfolino-, tiomorfolino-, N-metilpiperazinil-, indolil-, izoindolil-, imidazol-, imidazolin-, oxazolin-, oxazol-, triazol-, tiazolin-, tiazol-, izotiazol-, tiadiazol-csoport, triazinok, izoxazol-, oxindol-, indoxil-, pirazol-, pirazolon-, pirimidin-, pirazin-, kinolin-, izokinolin és tetrazolcsoport.
Az oxigénatommal képzett heterociklusos csoportok közé tartozik többek között, de nem kizárólag a furán-, tetrahidrofurán-, pirán-, benzofurán-, izobenzofurán- és tetrahidropirán-csoport. A kénatommal képzett előnyös heterociklusos csoportok közé tartozik többek között, de nem kizárólag a tiofén, a tianaftén, a tetrahidrotiofén, a tetrahidrotiapirán és a benzotiofének.
Az előnyös heteroarilcsoportok közé tartozik többek között de nem kizárólag a piridil-, pirimidil-, pirrolil-, furil-, tienil-, imidazolil-, triazolil-, tetrazolil-, kinolil-, izokinolil-, benzoimidazolil-, tiazolil-, pirazolil- és a benzotiazolil-csoport.
A leírásban a monoszacharid kifejezés a megszokott értelemben egyszerű cukrot jelent. A leírásban az aminosav kifejezés aminocsoportot és karboxilcsoportot egyaránt tartalmazó molekulát jelent. Az aminosavak megvalósítási módjai közé tartoznak α-amino-, β-amino- és γ-aminosavak. A leírásban az a-aminosavak kifejezés alatt HOOC-CH(NH2) - (oldallánc) általános képletű karbonsavakat értünk. Az aminosavak oldalláncai közé tartoznak a természetesen előforduló és a természetben nem előforduló részek. A természetben elő nem forduló (azaz nem természetes) aminosav oldalláncok olyan részek, amelyeket a természetes aminosav oldalláncai helyett használunk, ilyenek például az aminosav analógok. Lásd például: Lehninger, Biochemistry, 2.
kiadás, Worth Publishers, Inc., 73-75. oldal (1975), melynek tartalmát a kitanítás részeként tekintjük. Bizonyos megvalósítási módokban az Rd szubsztituens csoportok közé tartoznak a karboxilcsoport hidroxil részének eltávolításával képzett aminosav maradékok, azaz a -C(=0)CH-(oldallánc)-NHR' általános képletű csoportok, ahol R' jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy amin védőcsoport. Bizonyos megvalósítási módokban az Rd szubsztituens csoportok közé tartoznak az aminocsoportról egy hidrogénatom eltávolításával képzett aminosav maradékok, azaz az -NH-CH-(oldallánc)-C(=0)OR’ általános képletű csoportok, ahol R' jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy karboxil védőcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületeken vagy a köztitermék vegyületeken lévő funkciós csoportok tartalmazhatnak védőcsoportokat is. Az előnyös védőcsoportok közé tartozik a benziloxikarbonil-csoport (Cbz; Z) és a terc-butoxikarbonil-csoport (Boc). Más előnyös védőcsoportokat találunk a Greene, T. W. és Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis című könyvben [2. kiadás, Wiley & Sons (1991)], amely a szakterületen egy gyakran idézett hely, és melynek tartalmát a kitanítás részeként tekintjük.
A leírásban a terápiás szerek biológiai rendszerekben, vizsgálatokban és hasonlókban kifejtett hatásainak ismertetésére általánosan használt kifejezések alatt a szakterületen ismert jelentéseket értjük. A leírásban a hatás kifejezés alatt, ha a funkció és túlélés módosítására használjuk, akkor pozitív vagy negatív módosulást vagy változást jelent. A pozitív hatást a leírásban nevezhetjük fokozásnak vagy nőve lésnek, és a negatív hatást a leírásban nevezhetjük gátlásnak .
A fokozás vagy növelés kifejezés alatt, ha azt a funkció vagy túlélés kifejezés módosítására használjuk, akkor azt értjük, hogy egy heterociklusos szubsztituált pirazolon vegyület jelenléte pozitív hatással van egy trofikus faktorra érzékeny sejt működésére és/vagy túlélésére a vegyület hiányában lévő sejthez képest. Például nem korlátozó értelemben egy kolinerg neuron túlélésével kapcsolatban a vegyület egy pusztulás kockázatának (például sérülés, betegség vagy degeneratív állapot vagy természetes öregedés miatt) kitett kolinerg neuron populáció túlélését fokozza az ilyen vegyülettel érintkezésbe nem hozott kolinerg neuron populációhoz képest, ha a kezelt populáció viszonylag hosszabb funkcionalitási periódussal rendelkezik, mint a nem kezelt populáció. A leírásban a gátlás és gátoljuk kifejezés alatt azt értjük, hogy egy kiválasztott dolog (például enzimaktivitás) egy adott válasza viszonylag csökken heterociklusos szubsztituált pirazolon vegyületek jelenlétében .
A leírásban a trk kifejezés nagy affinitású neurotrofin receptorok családját jelenti, amely jelenleg trk A, trk B és trk C, valamint más membrán asszociált proteinekből áll, amelyekhez neurotrofin kötődhet.
A leírásban a rák és rákos kifejezés alatt a sejtek bármilyen rosszindulatú proliferációját értjük emlősökben. Példaként említhetjük a prosztata-, a jóindulatú prosztata-hiperpláziát, a petefészek, az emlő, az agy, a tüdő, a pankreász, a vastag- és végbél, a gasztrikus, a gyomor szilárd tumorait, a fej es a nyak, a neuroblasztoma, a vesesejt karci nómát, a limfómát, a leukémiát, valamint a hematopoietikus rendszer más rosszindulatú daganatait és más ismert rákokat.
A leírásban a neuron, az idegi eredetű sejt és az idegsejt kifejezések alatt többek között egyetlen vagy többféle transzmitterrel és/vagy egyetlen vagy többféle funkcióval rendelkező idegsejttípusok heterogén populációját értjük; elő nyösen ezek kolinerg és érző neuronok. A leírásban a kolinerg neuron kifejezés alatt a központi idegrendszer (angolszász rövidítéssel: CNS) és a környéki idegrendszer (angolszász rövidítéssel: PNS) neuronjait értjük, amelyek neurotranszmittere az acetilkolin; példaként említhetjük ezekre a bazális előagyi, a striatális és a gerincvelői neuronokat. Az érző neuron kifejezés alatt a környezeti hatásokra (például hőmérséklet, mozgás) érzékeny neuronokat értjük, például a bőrből, izomból és ízületekből; erre példaként említhetjük a hatsó szarvi idegdúc ból származó neuront.
A trofikus faktorra érzékeny sejtek kifejezés alatt olyan sejtet értünk, amelynek van egy olyan receptora, amelyhez specifikusan trofikus faktor kötődhet; példaként említhetjük a neuronokat (például kolinerg és érző neuronokat), és a nem neuronális típusú sejteket (például monocitákat és neoplázias sejteket).
A leírásban a terápiásán hatásos mennyiség kifejezés alatt a találmány szerinti vegyület olyan mennyiségét értjük, amely hatékony az adott rendellenesség tüneteinek megelőzésére vagy kezelésére. Az ilyen rendellenességek közé tartoznak többek között, de nem kizárólag az itt ismertetett receptorok ab28 normális aktivitásával kapcsolatos patológiai és neurológiai rendellenességek, ahol a kezelés vagy megelőzés magában foglalja a receptorok aktivitásának gátlását, indukálását vagy fokozását azáltal, hogy a receptort (I) általános képletű vegyülettel érintkezésbe hozzuk.
A leírásban a gyógyászatilag elfogadható kifejezés olyan vegyületekre, anyagokra, készítményekre és/vagy dózisformákra vonatkozik, amelyek a józan orvosi megítélés területén belül alkalmasak humán egyének és állatok szöveteivel való érintkezésbe hozásra túlzott mértékű toxicitás, irritáció, allergiás válasz vagy más komplikációk nélkül, ami arányban áll egy észszerű haszon/kockázat hányaddal.
A leírásban a gyógyászatilag elfogadható sók kifejezés az ismertetett vegyületek olyan származékaira vonatkozik, amelyben az anyavegyületet savas vagy bázisos sók képzésével módosítjuk. A gyógyászatilag elfogadható sók közé tartoznak például, de nem kizárólag a bázisos maradékok, például aminok ásványi vagy szerves savakkal képzett sói; a savas maradékok, így karbonsavak alkáli vagy szerves sói; stb. A gyógyászatilag elfogadható sók közé tartoznak a szokásos nem toxikus sók, vagy a kvaterner ammóniumsók, amelyeket az anyavegyületből, például nem toxikus szervetlen vagy szerves savakkal képzünk. Például az ilyen szokásos nem toxikus sók közé tartoznak szervetlen savakból, így sósavból, hidrogén-bromidból, kénsavból, szulfaminsavból, foszforsavból, salétromsavból, stb. képezhető sók; és a szerves savakból, így ecetsavból, propionsavból, borostyánkősavból, glikolsavból, sztearinsavból, tejsavból, almasavból, borkősavból, citromsavból, aszkorbinsavból, pamoesavból, maleinsavból, hidroximaleinsavból, fenilecetsavból, glutaminsavból, benzoesavból, szalicilsavból, szulfanilinsavból, 2-acetoxi-benzoesavból, fumársavból, toluolszulfonsavból, metánszulfonsavból, etándiszulfonsavból, oxálsavból, izetionsavból stb. képzett sók.
A találmány szerinti gyógyászatilag elfogadható sókat előállíthatjuk bázikus vagy savas részt tartalmazó anyavegyületből szokásos kémiai eljárásokkal. Az ilyen sókat általában ezeknek a vegyületeknek a szabad sav vagy bázis formájának sztöchiometrikus mennyiségben vett megfelelő bázissal vagy savval való reagáltatásával állítjuk elő vízben vagy szerves oldószerben, vagy a kettő elegyében. Általában előnyös a nemvizes közeg, így az éter, etil-acetát, etanol, izopropanol vagy az acetonitril. Az alkalmas sók felsorolását találjuk a Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. kiadás, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1418. oldal (1985) szakirodalmi helyen, melynek tartalmát a kitanítás részeként tekintjük.
A leírásban a prodrug kifejezés alatt értjük az olyan kovalensen kötött hordozókat, amelyek in vivő képesek a (I) általános képletű aktív anyavegyületet vagy a találmány szerinti más vegyületet felszabadítani, ha a prodrugot emlős alanynak beadjuk. Mivel a prodrugok ismerten fokozzák a hatóanyagok számos előnyös tulajdonságát (például oldódás, biológiai elérhetőség, feldolgozhatóság, stb.), a találmány szerinti vegyületeket beadhatjuk prodrug formájában. így a találmány oltalmi körébe tartozónak értjük az igényelt vegyületek prodrugjait, az ezeket tartalmazó készítményeket, és ezek alkalmazását gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerinti vegyületek, például az (I) általános képletű vegyületek prodrugjait előállíthatjuk a vegyületben jelen lévő funkciós csoportok módosításával olyan módon, hogy ezek a módosulások lehasíthatók akár szokásos műveletekkel, akár in vivo az anyavegyület felszabadításával. Ennek megfelelően a prodrugok közé tartoznak például az olyan találmány szerinti vegyületek, amelyekben egy hidroxi-, amino- vagy karboxilesoportot kötünk bármely olyan csoporthoz, amely a prodrug emlős alanynak történő beadásakor lehasad szabad hidroxilcsoport, szabad aminocsoport illetve szabad karbonsav képzésével. Példaként említhetjük többek között, de nem kizárólag az alkohol és amin funkciós csoportok acetát, formiát és benzoát származékait; és az alkil-, karbociklusos-, aril- és aralkil-észtereket, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, ciklopropil-, fenil-, benzil- és fenetil-észtereket, stb.
A találmány szerinti vegyületeket előállíthatjuk a szakember számára jól ismert számos módon. A vegyületeket előállíthatjuk például az alábbiakban ismertetett eljárásokkal, vagy ezek szakember számára elfogadott változataival. A találmánnyal összefüggésben ismertetett minden eljárást úgy tekintjük, hogy bármely léptékben végrehajtható, többek között milligrammos, grammos, több grammos, kilogrammos, több kilogrammos léptékben vagy ipari méretekben.
Magától értetődőnek tartjuk, hogy a találmány szerinti vegyületek egy vagy több aszimmetrikusan szubsztituált szénatomot tartalmazhatnak, és optikailag aktív vagy racém formákban izolálhatok. így egy szerkezet alatt annak összes királis diasztereomer, racém formáját és minden geometriai izomer formáját értjük, hacsak kimondottan nem jelzünk egy adott sztereokémiái vagy izomer formát. A szakterületen jól ismert az, hogy hogyan kell előállítani és izolálni az ilyen optikailag aktív formákat. Sztereoizomerek elegyét például el lehet választani szokásos eljárásokkal, többek között, de nem kizárólag racém formák rezolúciójával normál fázisú, fordított fázisú és királis kromatográfiás eljárással, preferenciális sóképzéssel, átkristályosítással stb., vagy királis szintézissel, akár királis kiindulási anyagokból, vagy a célzott királis centrumok szándékos előállításával.
Ahogyan az nyilvánvaló, az (I) általános képletű vegyületeken levő funkciós csoportok tartalmazhatnak védőcsoportokat az előállítási eljárás során. Például az (I) általános képletű vegyületek aminosav oldallánc szubsztituensei szubsztituáltak lehetnek védőcsoportokkal, így benziloxikarbonil- vagy t-butoxi-karbonil-csoporttal. A védőcsoportok önmagukban ismertek olyan kémiai funkciós csoportokként, amelyeket szelektíven rávihetünk funkciós csoportokra, majd eltávolíthatjuk funkciós csoportokról, például hidroxilcsoportokról és karboxilcsoportokról. Ezek a csoportok a kémiai vegyületben azért vannak jelen, hogy a funkciós csoportot közömbössé tegyék az olyan kémiai reakciókörülményekkel szemben, amelyeknek a vegyületet kitesszük. A védőcsoportok bármely választékát alkalmazhatjuk a találmányban. Az előnyös védőcsoportok közé tartozik a benziloxikarboni1-csoport (Cbz; Z) és a terc-butoxikarbonil-csoport (Boc). A találmány szerint alkalmazható más előnyös védőcsoportokat találjuk a Greene, T. W. és Wuts, P. G., M.,
Protective Groups in Organic Synthesis, 2. kiadás, Ed., Wiley & Sons (1991) szakirodalmi helyen.
Az (I-i)vagy a (I-ii) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk például az 1-6. reakcióvázlatokban ismertetett módon. Bizonyos megvalósítási módokhoz az (V) általános képletű β-ketoészterek kulcs intermedierként szolgálnak az (I—i) és (I-ii) általános képletű vegyületekhez.
A találmány bizonyos megvalósítási módjaiban a találmány szerinti vegyületek heterociklusos csoportokat tartalmazhatnak, amelyek tovább szubsztituáltak. A tovább szubsztituált (ideértve a további heterociklusos csoportokat) heterociklusos csoportokat előállíthatjuk a szakember számára ismert különféle eljárásokkal. Az (V) általános képletű β-ketoészter köztitermékek előállításához használt kiindulási anyagokat és eljárásokat ismertetik például Thompson és Gaudino a J. Org. Chem., 49, 537-5243 (1984); és Kamal M. R. és munkatársai: Phosphorous, Sulfur, Silicon Relat. Elem., 126, 65-74 (1997) szakirodalmi helyen, melyek tartalmát teljes terjedelmükben a kitanítás részeként tekintjük.
A (V) általános képletű vegyületeket általában az 1. reakcióvázlaton bemutatott módon állíthatjuk elő.
Egy (III) általános képletű heterociklusos metilészter, savhalogenid vagy imidazolid és egy észter enolát reagáltatásával (V) általános képletű vegyületet kapunk (lásd la. reakcióvázlat) . Hasonló eljárásokat ismertetnek például a Bunting, J. W.; Kanter, J.P., J. Am. Chem. Soc., 115, 11705-11715 (1993) szakirodalmi helyen, melynek tartalmát teljes egészében a kitanítás részeként tekintjük. További útmutatásként 1 ekvimoláris mennyiségben vett (III) általános képletű heterociklusos karbonsav-észterhez metil-acetátban (0,5-1 ml/mmol észter) hozzáadhatunk 1,1 ekvimoláris mennyiségben vett nátrium-hidridet 60%-os ásványi olajos diszperzió formájában állandó keverés közben mintegy fél órán át. A reakcióelegyet előnyösen visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk mintegy 2,5 órán át, szobahőmérsékletre hűtjük, vízre öntjük (1 ml/mmol észter), és egy alkalmas oldószerből, így például dietil-éterből extraháljuk. A szerves fázist semlegesíthetjük tömény savval és ismételten extrahálhatjuk poláris oldószerrel, például metilén-kloriddal. Az egyesített szerves fázisokat előnyösen egyesítjük és vákuumban bepároljuk, így (V) általános képletű nyers β-ketoésztert kapunk, amelyet tisztítás nélkül felhasználhatunk pirazolon képzésre.
Alternatív módon az (V) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk egy heterociklusos metil-keton karboxi-alkilezésével dialkil-karbonát alkalmazásával (1b. reakcióvázlat). A β-ketoészterek ilyen módon történő előállítását ismertetik például a Krapcho, A. P., Diamanti, J., Cayen, C., Bingham, R., Org. Synth., 5, 198-201 (1973) szakirodalmi helyen, melynek tartalmát teljes egészében a kitanítás részeként tekintjük. További útmutatásként elmondhatjuk, hogy 2,9 ekvimoláris mennyiségben vett nátrium-hidrid és 2 ekvimoláris mennyiségben vett dietil-karbonát száraz toluollal (1,5 ml/mmol metil-keton) készült erőteljesen kevert szuszpenziójához cseppenként hozzáadhatjuk 1 ekvimoláris mennyiségben vett (II) általános képletű kívánt heterociklusos metil-keton toluollal készült oldatát forrás közben. A hozzáadás befejezése után az elegyet visszafo lyató hűtő alkalmazásával forraljuk és keverjük mintegy fél órán át. Az elegyet előnyösen szobahőmérsékletre hűtjük és alkalmas savval, így például jégecettel savanyítjuk. Hideg víz hozzáadása után az elegyet extrahálhatjuk alkalmas oldószerből, így például toluolból. Feldolgozás után az oldószert eltávolíthatjuk, így a (V) általános képletű β-ketoésztert kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználhatunk pirazolon képzésére .
A (V) általános képletű köztiterméket előállíthatjuk egy (IV) általános képletű heterociklusos vegyületből is metalálással és etil-propionil-kloriddal való reagáltatással (1c. reakcióvázlat) . Ezt az eljárást részletesebben ismertetik Morales-Rios és munkatársai a Heterocycles, 43, 1483-1496 (1996) szakirodalmi helyen, melynek tartalmát teljes egészében a kitanítás részeként tekintjük.
Az előbbi eljárások bármelyikével előállított (V) általános képletű β-ketoésztert reagáltathatjuk például különféle hidrazin-származékokkal (lásd: 2. reakcióvázlat).
Hidrazinnal való reagáltatással (VI) általános képletű 4-szubsztituálatlan pirazolonokat kapunk (2a. reakcióvázlat). További útmutatásként elmondhatjuk, hogy egy (V) általános képletű β-ketoészter abszolút etanollal (3-5 ml/mmol ketoészter) készült elegyéhez 5-10-szeres feleslegben vett hidrazin-hidrátot adhatunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk mintegy 3-5 órán át. Az elegyet előnyösen szobahőmérsékletre hűtjük és az oldószert elpárologtatjuk. A pirazolont elkülöníthetjük szűréssel (ha szilárd anyag kiválását figyeltük meg) , vagy gyorskromatográfiás eljárással alkalmas kromatográ35 fiás oldószerrendszer, például etil-acetát és metanol elegyének alkalmazásával. Ezt követően éterrel vagy etil-acetáttal való eldörzsölés segíthet a további tisztításban. A (VI) általános képletű 4-szubsztituált pirazolonokat előállíthatjuk egy (VII) általános képletű heterociklusos propargil-észter hidrazin feleslegével való reagáltatásával (2b. reakcióvázlat) .
Knoevenagel kondenzálással megfelelő szubsztituált karbonil vegyületekkel a (VI) általános képletű pirazolon a kívánt (I-i) általános képletű pirazolon analógokat szolgáltatja (3. reakcióvázlat) .
További útmutatásként elmondhatjuk, hogy 1 ekvimoláris mennyiségben vett megfelelő pirazolon és 1,1 ekvimoláris menynyiségben vett kívánt aldehid abszolút etanollal (2,5-3 ml/mmol pirazolon) készült elegyét 80-90°C-on keverhetjük mintegy 1-5 órán át. A szilárd anyagként kiváló terméket (akár a meleg reakcióelegyből, akár ezt követő hűtés után jeges fürdő alkalmazásával) szűréssel elkülöníthetjük és kis mennyiségű protikus oldószerrel, például etanollal moshatjuk. A szilárd anyag NMR spektruma előnyösen geometriai izomereket mutat. Más eljárásokat ismertetnek például az Organic Synthesis, G. Jones, szerkesztő: R. Adams, John Wiley & Sons,. INC., New York, 204-599. oldal (1967) szakirodalmi helyen, melynek tartalmát teljes egészében a kitanítás részeként tekintjük.
Alternatív módon az (V) általános képletű β-ketoésztereket először kondenzálhatjuk egy megfelelően szubsztituált karbonil vegyülettel (VIII) általános képletű köztitermék előállítása céljából, amelyet ezután az (I—i) általános képletű pirazolonna alakíthatunk át (4. reakcióvázlat).
Az R5 helyettesitőket hordozó pirazolon-származékot előállíthatjuk monoszubsztituált hidrazinnal való reagáltatással (vagy diszubsztituált hidrazinnal való reagáltatással, például akkor, ha azt kívánjuk, hogy R1 jelentése ne hidrogénatom legyen) akár egy (V) általános képletű β-ketoészterrel, vagy a (VII) általános képletű acetilén-származékkal (5a. illetve 5b. reakcióvázlat). A 4-helyzetben levő szubsztituenst ezután bevihetjük például egy aldehiddel és egy szekunder aminnal (5c. reakcióvázlat) . Az olyan vegyületeket, amelyekben R2 jelentése heteroatomon keresztül kapcsolódó heterociklusos csoport, előállíthatjuk például egy (XI) általános képletű vegyület formaldehiddel való reagáltatásával nukleofil heterociklus jelenlétében (5d. reakcióvázlat).
Alternatív módon a (X) általános képletű β-ketoésztert, amely már hordozza a szubsztituenst, ezután átalakíthatjuk (I-ii) általános képletű pirazolon analóggá. A (X) általános képletű vegyületet előállíthatjuk például egy (III) általános képletű heterociklusos metil-észter, savhalogenid vagy imidazolid megfelelően szubsztituált észter-enoláttal való reagáltatásával (6a. reakcióvázlat). Alternatív módon a (X) általános képletű vegyületet előállíthatjuk egy heterociklusos β-ketoészter deprotonálásával, és az enolát megfelelően szubsztituált alkil-halogeniddel, alkil-meziláttal, stb. való reagáltatásával (6b. reakcióvázlat).
Az (I-ii) és/vagy (I-iii) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk például (I-i) általános képletű pirazolonokból is megfelelő redukálószerrel való kezeléssel, így NaBH4, LiBH4, stb. alkalmazásával (7. reakcióvázlat). Ahogyan szakember szá mára nyilvánvaló, az (I-ii) vagy (I-iii) általános képletű vegyületeket tovább reagáltathatjuk alkalmas körülmények között R5 csoportok hozzáadása céljából, ahol R5 jelentése hidrogénatomtól eltérő.
A találmány más ismérvei nyilvánvalóvá válnak az alábbi ismertetésből, és a példákban ismertetett megvalósítási módokból. Ezeket a példákat a találmány szemléltetése céljából ismertet jük, és nem az oltalmi kör korlátozására szolgálnak.
A leírásban az alábbi rövidítéseket használjuk: EtOAc jelentése etil-acetát, MeOH jelentése metanol, EtOH jelentése etanol, DMSO-d6 jelentése deuterált dimetil-szulfoxid, szh szobahőmérséklet, d jelentése dublett, dd jelentése dublett dublettje, t jelentése triplett, m jelentése multiplett, J jelentése kapcsolási állandó, br jelentése széles, eq vagy ekv jelentése ekvimoláris mennyiség, g jelentése gramm, mg jelentése milligramm, ml jelentése milliliter, H jelentése hidrogénatom, hr vagy h jelentése óra, mmol jelentése millimól, min” vagy m jelentése perc, XH-NMR jelentése proton mágneses magrezonancia (NMR) spektroszkópia, Hz jelentése hertz, HPLC jelentése nagy hatékonyságú kromatográfia, Rt jelentése retenciós idő, M jelentése tömeg, MS jelentése tömegspektroszkópia, és NMR jelentése mágneses magrezonancia spektroszkópia.
1. példa
4-(Indol-3-ilmetilén)-3-(1,3-tiazol-2-il)-2-pirazolin-5-on [(25) számú vegyület] előállítása (a) 3-(1,3-tiazol-2-il)-2-pirazolin-5-on [(Via) jelű vegyület]
904 mg 60%-os, ásványi olajjal készült nátrium-hidrid diszperziót (22,64 mmol, 2,9 ekv.) és 1,9 ml (15,69 romol, 1,99 ekv.) dietil-karbonát 15 ml száraz toluollal készült szuszpenziójához erőteljes keverés közben cseppenként, 1 óra leforgása alatt forralás közben hozzáadtuk 1 g (7,87 mmol) metil-keton (2-acetil-tiazol) 5 ml toluollal készült oldatát. A hozzáadás befejezése után az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forraltuk fél órán át. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük és jégecettel savanyítottuk. Hideg víz hozzáadása után az elegyet háromszor extraháltuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves extraktumot vízzel és nátrium-klorid-oldattal mostuk. Magnézium-szulfáton való szárítás után az oldószert elpárologtattuk, így a nyers β-ketoésztert kaptuk. A nyers termékhez 5 ml abszolút etanolt és 0,5 ml hidrazin-hidrátot adtunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forraltuk 3 órán át. Az oldószert vákuumban elpárologtattuk. A nyers masszát gyorskromatográfiás eljárással tisztítottuk, etil-acetát és metanol 95:5 arányú elegyével. A kapott szilárd anyagot etil-acetátban 15 percig kevertük, szűrtük, szárítottuk, így 237 mg mennyiségben 18% hozammal a (Via) jelű pirazolont kaptuk. XH-NMR (DMSO-ds) δ 12,5 (széles s, 1H) , 11,00 (széles s, 1H) , 7,74 (s, 1H) ,
7,57(s, 1H) , 5,7 (s, 1H) , MS: 168 (M+H) .
(b) (25) számú vegyület előállítása mg (0,30 mmol) (Via) jelű pirazolon és 47 mg (0,32 mmol, 1,08 ekv.) indol-3-karboxaldehid 1 ml abszolút etanollal készült elegyét 2-3 csepp piperidinnel együtt 80-90°C-on kevertük órán át. A szilárd anyagot szűrtük és etanollal mostuk, vákuumban bepároltuk, így 65 mg mennyiségben 74% hozammal a (25) számú vegyületet kaptuk egyetlen geometriai izomerként. 1H-NMR (DMSO-de) 8 11,85 (s, 1H) , 9,83 (s, 1H) , 9,42 (s, 1H) , 8,05 (d, J=3,17 Hz, 1H) , 7,80 (m, 2H) , 7,58 (m, 1H) , 7,30 (m, 3H) , MS: 295 (M+H), HPLC: Rt=10,10 perc.
2. példa
4-[(3,5-Dimetilpirrol-2-il)metilén]-3-(l,3-tiazol-2-il)-2-pirazolin-5-on [ (26) számú vegyület] előállítása mg (0,30 mmol) (Via) jelű pirazolon és 40 mg (0,32 mmol, 1,08 ekv.) 3,5-dimetil-lH-pirrol-2-karboxaldehid 1 ml abszolút etanollal készült elegyét 2-3 csepp piperidinnel együtt 80-90°C-on kevertük 4 órán át. A szilárd anyagként kiváló terméket szűrtük és etanollal mostuk. Szárítás után 65 mg mennyiségben 74% hozammal a (26) jelű vegyületet izoláltuk egyetlen geometriai izomerként. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 14,39 (s, 1H), 12,01 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,95 (d, J=3,17 Hz, 1H), 7,74 (d, J=3,18 Hz, 1H) , 6,26 (s, 1H) , 2,36 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H) . MS: 273 (M+H). HPLC: Rt=10,54 perc.
3. példa
4-[(3,5-Dimetilpirrol-2-il)metilén]-3-(2-furil)-2-pirazolin-5-on [ (28) számú vegyület] (a) 3-(2-Furil)-2-pirazolin-5-on [ (VIb) jelű vegyület]
2,28 g 60%-os, ásványi olajjal készült nátrium-hidrid diszperziót (56,6 mmol, 2,9 ekv.) és 4,7 ml (38,83 mmol, 1,99 ekv.) dietil-karbonát 30 ml száraz toluollal készült szuszpenziójához erőteljes keverés közben cseppenként, 1 óra leforgása alatt forralás közben hozzáadtuk 2,14 g (19,51 romol) l-furán-2-il-etanon metil-keton 5 ml toluollal készült oldatát. A hozzáadás befejezése után az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forraltuk fél órán át. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük és jégecettel savanyítottuk. Hideg víz hozzáadása után az elegyet háromszor extraháltuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves extraktumot vízzel és nátrium-klorid-oldattal mostuk. Magnézium-szulfáton való szárítás után az oldószert elpárologtattuk, így a nyers β-ketoésztert, a 3-furán-2-il-3-oxo-propionsav-etil-észtert kaptuk. A nyers termékhez 10 ml abszolút etanolt és 1 ml hidrazin-hidrátot adtunk. Az elegyet viszszafolyató hűtő alkalmazásával forraltuk 3 órán át. Az oldószert vákuumban elpárologtattuk. A nyers masszát gyorskromatográfiás eljárással (EtOAc) tisztítottuk. A kapott szilárd anyagot etil-acetátban 15 percig kevertük, szűrtük, szárítottuk, így 1,23 g mennyiségben 42% hozammal a (VIb) jelű pirazolont kaptuk. 1H-NMR (DMS0-d6) δ 12,1 (széles s, 1H) , 9,5 (széles s, 1H) , 7,64 (s, 1H) , 6,63 (s, 1H) , 6,51 (s, 1H) , 5,64 (s, 1H) . MS: 151 (M+H).
(b) (28) számú vegyület előállítása mg (0,33 mmol) (VIb) jelű pirazolon és 45 mg (0,36 mmol, 1,09 ekv.) 3,5-dimetil-lH-pirrol-2-karboxaldehid 1 ml abszolút etanollal készült elegyét 2-3 csepp piperidinnel együtt 80-90°C-on kevertük 4 órán át. Az elegyet jeges fürdő alkalmazásával hűtöttük és a szilárd anyagként kivált terméket szűrtük és metanollal mostuk. Szárítás után 58 mg mennyiségben 69% hozammal a (28) számú vegyületet kaptuk egyetlen geometriai izomerként. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 14,47 (s, 1 Pl), 11,81 (s, 1H) ,
7,82 (s, 1H) , 7,78 (s, 1H) , 6,86 (d, J=3, 30 Hz, 1H) , 6,61 (s, 1H) , 6,22 (s, 1H) , 2,35 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H) . MS: 256 (M+H) . HPLC: Rt=10,51 m.
4. példa
3- (2-Furil)-4- (indol-3-ilmetilén)-2-pirazolin-5-on [(29) számú vegyület] mg (0,33 mmol) (VIb) jelű pirazolon és 53 mg (0,36 mmol, 1,09 ekv.) indol-3-karboxaldehid 1 ml abszolút etanollal készült elegyét 2-3 csepp piperidinnel együtt 80-90°C-on kevertük 4 órán át. Az elegyet jeges fürdő alkalmazásával hűtöttük és a szilárd anyagként kivált terméket szűrtük és metanollal mostuk. Szárítás után 36 mg mennyiségben 40% hozammal a (29) számú vegyületet kaptuk egyetlen geometriai izomerként. 1H-NMR (DMSO-de) δ 12,55 (széles s, 1H), 11,62 (s, 1H), 9,82 (s, 1H) , 8,45 (s, 1H), 7,89 (m, 2H) , 7,56 (m, 1H) , 7,28 (m, 2H) , 6,96 (m, 1H) , 6,66 (m, 1H) . MS: 278 (M+H). HPLC: Rt=9,80 m.
5. példa
4-[(3,5-Dimetilpirrol-2-il)metilén]-3-(3-tienil)-2-pirazolin-5-on [(37) számú vegyület] (a) 3-(3-Tienil)-2-pirazolin-5-on [(VIc) jelű vegyület]
830 mg 60%-os, ásványi olajjal készült nátrium-hidrid diszperziót (20,3 romol, 2,85 ekv.) és 1,7 ml (14,04 mmol, 1,99 ekv.) dietil-karbonát 15 ml száraz toluollal készült szuszpenziójához erőteljes keverés közben cseppenként 1 óra leforgása alatt forralás közben hozzáadtuk 900 mg (7,14 mmol) metil-keton (l-tiofén-3-il-etanon) 5 ml toluollal készült oldatát. A hozzáadás befejezése után az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forraltuk fél órán át. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöt tűk és jégecettel savanyítottuk. Hideg víz hozzáadása után az elegyet háromszor extraháltuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves extraktumot vízzel és nátrium-klorid-oldattal mostuk. Magnézium-szulfáton való szárítás után az oldószert elpárologtattuk, így a nyers β-ketoésztert, a 3-oxo-3-tiofén-3-il-propionsav-etil-észtert kaptuk. A nyers termékhez 5 ml abszolút etanolt és 0,5 ml hidrazin-hidrátot adtunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forraltuk 4 órán át. Az oldószert vákuumban elpárologtattuk. A nyers masszát gyorskromatográfiás eljárással tisztítottuk (EtOAc). A (VIc) jelű pirazolont szilárd anyagkén izoláltuk 940 mg mennyiségben 79% hozammal. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 11,8 (széles s, 1H) , 9,7 (széles s, 1H) , 7,68 (d, J=l,98 Hz, 1H) , 7,55 (m, 1H) , 7,38 (d, J=4,92 Hz, 1H) , 5,74 (s, 1H). MS: 167(M+H).
(b) (37) számú vegyület előállítása mg (0,30 mmol) (VIc) jelű pirazolon és 41 mg (0,33 mmol, 1,11 ekv.) 3,5-dimetil-lH-pirrol-2-karboxaldehid 1 ml abszolút etanollal készült elegyét 2-3 csepp piperidinnel együtt 80-90°C-on kevertük 3 órán át. A szilárd anyagként kiváló terméket szűrtük és etanollal mostuk. Szárítás után 64 mg mennyiségben 79% hozammal a (37) jelű vegyületet izoláltuk egyetlen geometriai izomerként. 1H-NMR (DMSO-ds) δ 14,44 (széles s, 1 H) , 11,68 (s, 1H), 7,89 (d, J=l, 60 Hz, 1H) , 7,64 (m, 1H) , 7,46 (s, 1H), 7,38 (m, 1H) , 6,18 (s, 1H) , 2,34 (s, 3H) , 2,23 (s, 3H) . MS: 272 (M+H). HPLC: Rt=10,75 m.
6. példa
4-(Indol-3-ilmetilén)-3-(2-tienil) -2-pirazolin-5-on [(38) számú vegyület] előállítása mg (0,30 mmol) (VIc) jelű pirazolon és 47 mg (0,32 mmol, 1,06 ekv.) indol-3-karboxaldehid 1 ml abszolút etanollal készült elegyét 2-3 csepp piperidinnel együtt 80-90°C-on kevertük 4 órán át. A szilárd anyagként kiváló terméket szűrtük és etanollal mostuk. Szárítás után 65 mg mennyiségben 74% hozammal a (38) jelű vegyületet izoláltuk egyetlen geometriai izomerként. 1H-NMR (DMSO-ds) δ 12,48 (széles s, 1H) , 11,48 (s, 1H) , 9,81 (s, 1H) , 8,13 (s, 1H), 8,00 (d, J=l,95 Hz, 1H) , 7,83 (m, 1H) , 7,68 (m, 1H) , 7,54 (m, 1H) , 7,45 (d, J=5,02 Hz, 1H) , 7,24 (m, 2H), MS: 294 (M+H). HPLC: Rt=10,27 m.
7. példa
3-Benzo[d]furán-2-il-4-[(3,5-dimetilpirrol-2-il)metilén]-2-pirazolin-5-on [(57) számú vegyület] előállítása (a) 3-benzo [d] furán-2-il-2-pirazolin-5-on [ (VId) jelű vegyület] előállítása
2,6 g 60%-os, ásványi olajjal készült nátrium-hidrid diszperziót (65 mmol, 3,32 ekv.) és 4,7 ml (38,83 mmol, 1,99 ekv.) dietil-karbonát 30 ml száraz toluollal készült szuszpenziójához erőteljes keverés közben cseppenként, 1 óra leforgása alatt forralás közben hozzáadtuk lg (7,87 mmol) metil-keton (1-benzofurán-2-il-etanon) 5 ml toluollal készült oldatát. A hozzáadás befejezése után az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forraltuk fél órán át. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük és jégecettel savanyítottuk. Hideg víz hozzáadása után az elegyet háromszor extraháltuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves extraktumot vízzel és nátrium-klorid-oldattal mostuk. Magnézium-szulfáton való szárítás után az oldószert elpárologtattuk, így a nyers β-ketoésztert, a 3-benzofurán-2-il-3-oxo
-propionsav-etil-észtert kaptuk. A nyers termékhez 10 ml abszolút etanolt és 1,5 ml (feleslegben vett mennyiségű) hidrazin-hidrátot adtunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forraltuk 4 órán át. Szilárd anyag vált ki, amit szűrtünk és etanollal mostunk. Szárítás után 1,87 g mennyiségben 48% hozammal a (VId) jelű pirazolont izoláltuk. 1H-NMR (DMS0-d6) Ö 12,5 (széles s, 1H) , 10,1 (széles s, 1H) , 7,62-7,18 (multiplettek sorozata, 4H), 7,10 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), MS: 201 (M+H).
(b> (57) számú vegyület előállítása mg (0,375 mmol) (VId) jelű pirazolon és 50 mg (0,40 mmol, 1,07 ekv.) 3,5-dimetil-lH-pirrol-2-karboxaldehid 1 ml abszolút etanollal készült elegyét 2-3 csepp piperidinnel együtt 80-90°C-on kevertük 4 órán át. A szilárd anyagként kiváló terméket szűrtük és etanollal mostuk. Szárítás után 105 mg mennyiségben 92% hozammal a (57) jelű vegyületet izoláltuk egyetlen geometriai izomerként. ^-NMR (DMSO-d6) δ 14,5 (széles s, 1H), 12,04 (széles s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,36-7,24 (átfedő m és s, 3H), 6,26 (s, 1H),2,37 (s, 3H), 2,33 (s, 3H) . MS: 306 (M+H). HPLC: Rt=13,46 m.
8. példa
4-[(3,5-Dimetilpirrol-2-il)metilén]-3-pirazin-2-il-2-pirazolin-5-on [(74) számú vegyület] (a) 3-Pirazin-2-il-2-pirazlin-5-on [ (VIe) jelű vegyület] előállítása
2,51 g (18,18 mmol) metil-(pirazin-2-karboxilát) 10 ml metil-acetáttal készült oldatához állandó keverés közben fél óra leforgása alatt hozzáadtunk 815 mg, ásványi olajjal készült
60%-os nátrium-hidrid diszperziót (20,37 mmol, 1,12 ekv.). Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forraltuk 2,5 órán át. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, és vízre öntöttük. Az elegyet dietil-éterből kétszer extraháltuk. A vizes fázist tömény sósavoldattal semlegesítettük, sóval telítettük és diklórmetánnal többször extraháltuk. Feldolgozás és az oldószer elpárologtatása után a nyers β-ketoésztert kaptuk, amit közvetlenül további tisztítás nélkül használtunk fel pirazolon képzésére. A nyers termékhez 40 ml abszolút etanolt és 3 ml (feleslegben vett) hidrazin-hidrátot adtunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forraltuk 4 órán át. Szilárd anyag vált ki, amit szűrtünk és metanollal mostunk. Szárítás után 1,57 g mennyiségben 52% hozammal a (VIe) jelű pirazolont izoláltuk. 1H-NMR (DMSO-d6) : δ 9,00 (s, 1H) , 8,50 (s, 1H) , 8,41 (d, J=2,37 Hz, 1 H) , 5,84 (s összeolvad a víz jelével és más kicserélhető protonokkal, 1H), MS: 163(M+H).
(b) (74) számú vegyület előállítása mg (0,30 nunol) (VIe) jelű pirazolon és 42 mg (0,34 mmol, 1,13 ekv.) 3,5-dimetil-lH-pirrol-2-karboxaldehid 1 ml abszolút etanollal készült elegyét 2-3 csepp piperidinnel együtt 80-90°C-on kevertük 4 órán át. A szilárd anyagként kiváló terméket szűrtük a meleg reakcióelegyből, és meleg etanollal mostuk. Szárítás után 40 mg mennyiségben 50% hozammal a (74) számú vegyületet izoláltuk egyetlen geometriai izomerként. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 14,5 (széles s, 1H) , 12,10 (s, 1H) , 9,14 (d, J=0, 82 Hz, 1H) , 8,71 (s, 1H) , 7,67 (d, J=l,81 Hz, 1H) , 8,58 (d, J=2,47 Hz, 1H) , 6,24 (s, 1H) , 2,36 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) , MS: 268 (M+H). HPLC: Rt=9, 89 m.
9. példa
4-[(3,5-Dimetilpirrol-2-il)metilén]-3-indol-3-il-2-pirazolin-5-on [ (76) számú vegyület] (a) Metil-[1-(2,2-dimetiletoxikarbonil)-indol-3-karboxilát] előállítása
8,95 g (50 mmol) metil-(lH-indol-3-karboxilát)-ot és 11,5 g (52 mmol) di-terc-butil-dikarbonátot feloldottunk 100 ml acetonitrilben, és a reakcióelegyhez 0,610 g (5 mmol) szilárd 4-dimetilamino-piridint adtunk, és szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertük. A reakcióelegyet vákuumban bepároltuk, és a maradékot 300 ml etil-acetátban felvettük, és egymás után telített nátrium-klorid-oldattal, jéghideg (mintegy 5°C-os) 1 M sósavoldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, szűrtük és vákuumban bepároltuk, így egy tiszta folyadékot kaptunk 13,9 g mennyiségben.
(b) Etil-(3-indol-3-il-3-oxopropanoát) [(Va) jelű vegyület] előállítása ml (100 mmol) diizopropil-amin és 15 ml (100 mmol) tetrametilén-diamin 150 ml THF-fel készült oldatát szárazjeges-acetonos fürdőn hűtöttük argon atmoszféra alatt. 30 perc leforgása alatt hozzáadtunk 40 ml, hexánnal készült 2,5 M n-butil-lítium-oldatot (100 mmol), és hozzáadtunk 10 ml (108 mmol) etil-acetátot, és az oldatot további 30 percig kevertük. A reakcióelegyhez gyorsan hozzáadtuk 6,875 g (25 mmol) N-BOC-metil-(indol-3-karboxilát) (Illa jelű vegyület) 50 ml THF-fel készült oldatát, és a reakcióelegyet -78°C-on 1 órán át, majd -15°C-on további 1 órán át kevertük. A reakcióelegyet hagytuk 15°C ra melegedni, és a reakciót 10 ml jégecet hozzáadásával leállítottuk. Az elegyhez 250 ml etil-acetátot adtunk, és a szerves fázist egymás után 2x150ml 1 N citromsavoldattal, 2x100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mostuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, szűrtük és vákuumban bepároltuk. A nyers terméket gyorskromatográfiás eljárással tisztítottuk szilikagélen etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét használva eluensként, így 1,2 g mennyiségben a kívánt (Va) jelű vegyületet, valamint 1,2 g mennyiségben ennek N-BOC védett származékát (Vb jelű vegyület) kaptuk 30% összhozammal.
(c) 3-Indol-3-il-2-pirazolin-5-on [(Vlf) jelű vegyület]
600 mg (3 mmol) (Va) jelű vegyületet hozzáadtunk 7 ml abszolút etanol és 1 ml hidrazin-hidrát elegyéhez. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forraltuk 4 órán át. Az oldószert elpárologtattuk és a maradékot 20 ml etil-acetátban felvettük, és vízzel és nátrium-klorid-oldattal mostuk. Az etil-acetátos fázist magnézium-szulfáton szárítottuk, így a terméket sötétbarna szilárd anyagként kaptuk, ami két nagyobb folt jelenlétét mutatta. A szilárd anyagot etanolban kevertük, és a szilárd anyagot szűrtük. Az oldószert elpárologtattuk, így 126 mg mennyiségben 35% hozammal sűrű gumiszerű anyagként a (Vlf) jelű vegyületet kaptuk.
(d) (76) számú vegyület előállítása mg (0,3 mmol) (Vlf) jelű vegyület és 41 mg (0,33 mmol, 1,11 ekv.) 3,5-dimetil-lH-pirrol-2-karboxaldehid 1,3 ml abszolút etanollal készült elegyét 3 csepp piperidinnel együtt 85°C-on kevertük 3 órán át. A szilárd anyagként kiváló terméket szűrtük, etanolban mostuk és vákuumban szárítottuk, így 58 mg mennyiségben 63% hozammal a terméket kaptuk.
10. példa
4-[(3,5-Dimetilpirrol-2-il)metil]-3-indol-3-il-2-pirazolin-5-on [(77) számú vegyület] mg (0,12 mmol) (76) számú vegyület dimetilszulfoxid és metanol 1:1 arányú oldószerelegyéből 1,5 ml-rel készült oldatához részletekben hozzáadtunk 45 mg (1,2 mmol) nátrium-bór-hidridet. 15 perc elteltével a reakciót ecetsav és 10 ml víz hozzáadásával leállítottuk. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháltuk, és a szerves fázist vízzel és nátrium-klorid-oldattal mostuk. Az oldószert magnézium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk, így vörösesbarna maradékot kaptunk, amely éter hozzáadására halványbarna szilárd anyagként csapódott ki, ezzel 27 mg mennyiségben 71% hozammal a (77) számú vegyületet kaptuk.
11. példa
4-[(2,6-Difluorfenil)-(5-oxo-3-pirazin-2-il-(2-pirazolin-4-il))metil]-3-pirazin-2-il-2-pirazolin-5-on [(78) számú vegyület] mg (0,18 mmol) (VIe) jelű pirazolon és 37 mg (0,26 mmol) 2,6-difluor-benzaldehid 1 ml abszolút etanollal készült elegyét 2-3 csepp piperidinnel együtt 85-90°C-on kevertük 21,5 órán át. A szilárd anyagént kiváló terméket szűrtük, és további etanollal mostuk. Szárítás után 68 mg mennyiségben a (78) számú vegyületet kaptuk. 1H-NMR (DMSO-d6) : δ 11,5 (széles s, 2 H) , 8, 835 (s, 2H) ; 8,3 (d, J=2,16 Hz, 2H) , 8,07 (s, 2H) ; 7,06 (s, 1H) ; 6,96 (m, 1H) ; 6,66 (m, 2H) ; 4,4 (széles s, 2 H) . MS: 471 (M+Na) . HPLC: Rt=6, 18 m.
Az 1-21. példák szerinti vegyületeket, valamint további, az előző példák és a reakcióvázlatok kitanításának megfelelően előállított vegyületeket ismertetünk az 1. táblázatban és az la. táblázatban. Ezeket a vegyületeket a találmány szemléltetése céljából ismertetjük, nem pedig az oltalmi kör korlátozásá ra.
(If) jelű vegyület
1. táblázat
Vegyület száma R1 R3 R4-Het
1 -H v H Xav-N J ^-CH3 h3c^^
2 ΓΥ 41 I HaC γζ) Or>
3 H I ÓjU ŰT * -H H3C
4 ηίΊΓ^Ι -H |
5 X a1 J. ZX A “ 0 A° r-^ Γ\ Ό
6 « 1 Ο». u
7 ’ Xb ΛΧ-,0^^ 1 o ° o V-ch3 > 4 H3C u
| 8 4 La ^Y>-CH3 1 Br Br X* bo
Vegyület száma R1 R3 R4-Het
36 -η h3c X?~ch. H,C
37 -η H CHa h3c 1 ^X4 o
38 -η V-J 1
39 η h c*-*3 1 X H.C 1W’-55
40 -η h I I xrpf HaC | J
41 l-H n^ch, | K—<. ff r—J V K L.JVo CHa H3C |C>^Nss®7 1
1 42 l-H ^NH I j 4# 1 —1 la-^Xs-s/ I
43 -η ^IH 1 1 r? <*<* C? | vl 1
44 l-H b X co 'a
Vegyüle száma fc R1 R3 R4-Het
45 -H ^ch=
46 -H CH3 1 Vo
47 -H 1 V/“CH3 I ^-0
48 -H xr^1 F 1 2~o________________
49 -H Q I ÍV-
50 -H JX 0-0 1 <F >r r 0
51 H °' h • ch3 J ^x.
52 H Z=\ CH. ch3 1 tt ^x, -0
53 -i ) H Λ N íT H3C k Ύ~χ, ©
54 -b > H K -0
Vegyüle száma * R* R3 R4-Het
65 -H Y—I ö p
66 -H I /\ v_/ I Vs
67 -H | I I o KV'
___68_______ I I -H I I I
____69 __ rCCO L* i CT i I -H I ’’’SS/ |
____70 _ I /ίΡΛ I I ρς-<1 Vy u <y ή I I ^-s |
71 - η I I v-o |
72 -f 'Q—'O L. w w _J
73 -η 2=< ch3 n^x4 w VT
I 74 -η I η ^LJ I N-^CH3 P~yT Λ^· __________, |h3c ______________|y I
Vegyület száma R1 R3 R*-Het
P Ö Jr
•7ε -M ^-S_________________
______l P H
^~CHa Qtí
-H HaC H
( P Br
xrO°n rT
7Q -H Br __________ N
í V on u H,C__.______________ Q )<
OU >ς-^%ΓΟΗ:> nV
Q1 -M _
_____O I X^^CH, z=z
H-C CH,__
82 -H__ n3w____ —
VJ s«sxX. N fí
w νΆ ch3
___83 -H __.
v H^zCH3
h3c-Vn
S4 -H h3c ch3
OH,
Zu
h3c-^n^n
ηε -H ch3
_^N'CH3 *rC?
O
86___ -H F
Vegyület száma R1 R3 R4-Het
87 -H OH =4-0 b __
88 -H H úV’ H,C _____________________. CKch. NI CHa__
89 -H o δ /=\ ry? o w V7
90 -H Br S~1T*X<
91 -H
92 -H __,CI
93 -H ysssX'C’-CHa °~ch3
94 -H O-CHa °~ch3 Vo
95 -H V-o __________
96 H >r^^CH3 n'^f CH,______
97 H n X o X o \ I ω z=z
Vegyület száma R1 R3 R4-Het
I I OH ro 98 -η I ________________
1 ί ί 99 -η °'Ν'ο~ £# 1
-)ΥΎΟΗ °'rA> 100 -η δ ΌΓ I
I I hvx I JL^-o Cj ®Η3 101 -H 1
I I I 102 -η IH3C
I j I n'ch3 103 -η H.oV
O 104 -η a -rC N CH3 J
kri0”’ I I I o 105 -H ci _
>5-f%-CH3 106 -H F 6
L^N'CH3 I I Λ®\—z. o 107 |-H I ci cr 1
Vegyület R1 R3 R4-Het
száma__ __.__________*“ Ί Λ x । O / o
n _ X x’ o H z
116 H ' -__ ry^N Cf
_Jl~ h3c____
117 .H____
II/ 'CH3 o X* O^z o o
1 4 Q
1 lö *r<7
119 -H___- o X ω __
120 -H__- Cm 1 I u zwz 2« 1
121 n — ch3__
122 -H____ - CH,____
___12o ch3 7^^ V-o ___
124(a)
125 l-H___ s—J _____ _
Vegyület száma R1 R3 R4-Het
126 -Η X* Ü.
127 Ι-Η w π X Ο VOk ^ζ
128 -η____________ >^N-CH3 ( XrG ν CT Cl N
129 -η x-^ycH, v cr F N
130 -η____________ x^ycH3 1IL^-*· vr I
131 -η o θ ui z 1 o X u 2<
132 -η o kr*
133 -η_____________ .ch3 1 jGN Br | Sr
134 Ι-Η_____ !—.......- zw2 n X c tp Jp U.
Vegyület száma R1 R3 R4-Het
135 I-h A P^N H3C X* t>
136 I-h X,V>H L^n^x. I |
137 I-h o X o Cm Jc u- cr
138 l-H w X o o y=\ qD K/
139 l-H LrCl’ o-/° LyK I N I
140 -H KX
141 l-H xrQ1'CHs I I I _________
142 -h I .CH, L/X I ch3 V-s
>«<T’
143 -η ci
Vegyület száma R1 R3 R4-Het
144 -H CHa I IjsJk N=\ o-7°
145 -H •cH a I xrCL ch, Sr
146 -H r n'ch’ UL í Γ
147 -H _^N-CH= 1 Q ft** 7o-ch3 kJ HgC-O J N__
148 -H 9 a n
149 H vA 9 Cr Cl 1 N 1
150 H “o tó b X u o ?<
151 H _^n'ch3 1 1 o |m 1
152 + 4 u. u. J^~ Uo /=\ ’rW z z 2<
Vegyület száma R1 R3 R4-Het
162 I k-r^CH’ 1 VyJ Ct / F -H | F
Γ 163 -η ®-N
I I k-fycH, O 164 l-H F F
^N'CH3 p~CT O 3 165 Ι-h V# 1 TV J
| I I I 166 Ι-h |C^ Cr-
.ch, j-N 167 L kACHa ^N^CH, J
K.CH’ |0 168 l-H ci ζλκ, 1
I I I -ch= I I *1« I 169 l-H I ft I N CH3 J
Vegyület száma R1 R3 R4-Het
Vegyülei száma - R1 R3 R4-Het
180 -H X o t 0 X Q
181 -H Ο'°ΫΥ> o X w I
182 -H n X 0 l” s^^X, ΝΛ ch3
183 -H >ς-^Ν'ΟΗ3 Ο F
184 ,CH3 x. ÍL^chs h3c 1
185 <?H3 Xi _^n'ch’ w
186 •H Xj-^N^CH3 c,~O z=z / 4 2<
187 H -CH xrQ1 3 3— 1 ch3
188 F ________________L >? 2=2
ΊΟ
Vegyülel száma ' R1 R3 R4-Het
189 Λ» | X—z | N
190 ^n'CH’ X 1* hsc‘m-4 O h/ n'N
191 Lz^ch’ 1½ s^x« V -H F H»C
192 )ς-^Ν'0Η3 N'S^x ci—& A ír -H
193 1 s\ 1 hTSv^x· Ibi—G A ír -H 1 '—' |N~V
194 1 ·€/ N-Vx. 1 zx. 1 w « F lN^
195 pCn'CH3 & b-*
196 4 P’-Q''0’ m ky*· 4 CHa N>Z
| 197 + *y. «A z v |er-O „/ ”-N
Vegyület száma R1 R3 R*-Het
198 X o yQ k 1 _______tn τ z=z X
199 | ch3 L-Fl O 1 -H I ch3 1 Q
200 1 z£· 1 1 j eV -Η 1 Ο Ο I N I
201 „ h=-O •rl III
202 X O 4 )~Q \sz/ O Q
203 -i X CD '<^1 o—J~\-z zQ )<
204 -i ^7rCH’ s-^x. ky Η 1 H3C I H3C 1
1 205 4 ^N'0^ rT^r— 1 J 1 II I II 1 >\ ^SrN , |B'k^ 1 CH. 1
Vegyület száma R1 R3 R4-Het
206 -H n X o to1
207 -H ír n X o to
208 -H It^CH, I H3C | CH,
209 -H 8 O'*
210 -H xrCC’ ín °'n^ r jj
211 -H CH. I vO CT h3c-o n
212 H CH, 1 #-N vu eV a n______
213 H 3ς-^ΓΓ°Η3 s jh kV* !—< ύ N-J' CH,_________________
214 -i 4_______________________ CH. 1 vO cny F___________________________1 _______________________________
Vegyület száma R1 R3 R4-Het
215 1 CH3 Lzi 1
216 X fű \=/ o ~ X s u 1
217 ^“Ö'CH9 11 •Η 1 CH«_________________ >r Z=Z
218 Λ z o vOl PP1, --------------1 _____________5. z=z
219 l ·ΟΗ3 Ή F v _______________I
220 I >s-fVCH3 H v W'VXa ch3
221 _^*n'ch’ *Cr Br-y) H F
I 222 4 ch3 Ln. 1 ksJL^OH 1 1 ° zQ )<
Vegyület száma R1 R3 R4-Het
223 -H 2^n'ch’ CH, SYX‘
224 -H 7 í Ϊ X u
225 -H ^N-CH3 CH, δγΧ. ^-N |
226 -H CH,
227 -H B|—4 CHS CH,
228 H ZO M St__1
229 H _^n'ch> / SVX' ^-N 1
230 H H’9 ch3 k) Μ 1
Vegyület Ri R3 száma R4-Het
1 >ς—^\i'CH3 O m 231 -η_____________ n
xrfj O I 232 -η hc^ θΊΓ^ 1
I I CH» I I 233 -H «3°^ rV^
x ,°-O 234 -H lH3C I
I I 235 -H
I I *rY^N~CH3 236 l-H_______________ w'Vx. N Λ 1 CHS
I I -CH. Cr*
237 _7~Ί Y oA? CH’
238 ΧτΛ'θΗα o ° n * I · 1 -Η 1 HsC h i-S « X 1 J
Vegyület száma 239 R1 -H R3 )^Y%rCH3 yy ° P h3c R*-Het N^V-X. 11 CH,
240 -H W*Sr<>He 9 1 CH __ * <í/^ ZxZ
241 -H V^%rCH3 O Br __ «'V-X.
242 -H _^n'ch’ xrfj H3C“W
243 -H ^n'ch’ xrCJ h3c ___ CT
244 -H o h3c ____________________ Z=Z
245 H n 5 l z=z
246 •H _^N'CHs O ^O-CH3_______ >? H
Vegyület száma R1 R3 R4-Het
247 -H ^_^n-ch3 O /={ H3C-c/V/ ítV*· _
248 -H .0-4/ h3c z=z
249 -H Q a __ λ
250 -H >ς-^>νΝ'ΟΗ3
251 -H _ .OH, xrO< ° OH u__
252 -H -1 uO o z u
253 H OH. o o ö____
254 H -CH S Λ-Ν <\^yCH3 <1
Vegyület ςτάπίΑ R1 R3 R4-Het
263 -Η ο άχ X ff* ,Μ z=z
264 -Η x^YycHa βγ-Ο Hp0 _ ,Μ Z=Z
265 -Η x-XycH, βγ~Ο HjP'0 __ Z=Z / » Z
266 -Η ητ-Ο N'Sv-X. ír űr * N-~^ ch3__
267 -Η )ς-£%-ΟΗ3 Ο H,C-O jQ-x. ch3__
268 -Η η I Ο tQ-x. ch3 ________________
269 -Η z=z 1 y
270 •Η__ x3-fycH3 ο ch3_______________ z=z I » ο χ X \
Vegyület száma R1 R3 R4-Het j
271 -H “θΌ Λ \=< b P * 3 ω CT
272 -H )=< CH, h3c η ω x 1 • z=z
273 -H J£-^N-CH3 /={ PH> HSC _
274 -H ΧγΟ pH, HaC S^X.
275 -H_________________ &
276 -H H Z Η \>-N
277 -H » - I >f o ωΓ^ζ z'
278 H _^n'ch’ ^“Ca i—4/ o ch3 ^v> Λ
279 H ο-°χΛΛ «? XJH ο X u
280 H Ο X o cn to
287
288
289
290
Vegyület száma R1 R3 R*-Het
281 L 4 ________________ z^NH Wch, )=^
282 -η__ ^n-ch3 Wch3 I 2<
283 Ih I X c ^CHa L'S __/ 1N χ,^-Υ 1 =\ 1 M 1 0 |Ν*Λ I -^CH3 I CH3
284 I-h -n ch’
285
286
.CH.
Vegyület R1 R3 R4-Het
X3- __Λ ΟζΧ
291 -H Cl- -O CH, ._______________
292 -H ^N'CHa Ili N _____ Λ ÓH,_______
293 -H H3C n δ · N _____________
* _Z'N'CH’ Γ \ Λ
294 -H o^° CH,
/=Ο-χ. \_Τ~Ν
295 -H
„CH, Xj-N CH, »
296 -H___ HO S^zX‘
*3-<TH Vrí
297 •H___
(a) R2 és R3 együtt a bemutatott csoportot képezi, azaz R2 és R3= [-CH2CH2-N(CH3) -CH2CH2-] la. táblázat (lg) általános képletű vegyületek
Vegyület száma R1 R2 R3 R4-Het
77 -H -H X.J1 H
78 -H F o H-N ] M X4
Az 1. és la. táblázatban az Xx, X2, X3, X4 jelzések az R1, R2, R3 illetve R4 szubsztituensek kapcsolódási pontjait jelzik.
Az 1. és la. táblázatban bemutatott vegyületeket tömegspektroszkópiai (MS) és nagy hatékonyságú folyadékkromatográfiás (HPLC) elemzéssel jellemeztük. Az eredményeket a 2. táblázatban foglaljuk össze.
2. táblázat
Vegyület száma. Számított molekulatömeg Mért molekulatömeg HPLC retenciós idő (perc) HPLC-oszlop és. gradiens körülmények
1. 255 256 10, 84 A
2 . 369 370 14, 94 A
3. 266 267 5, 98 A
4. 340 341 13, 67 B
5. 403 404 14, 60 B
6. 493 494 13, 94 B
7. 485 487 12, 89 B
8. 399 401 13, 01 B
9. 277 279 9, 57 B
10. 266 267 6, 21 A
11. 307 309 8,77 B
12. 227 229 9, 80 A
13. 322 323 9, 00 A
14. 300 301 9, 05 A
15. 228 229 4,70 A
16. 335 336 10, 82 A
17. 312 312 11,75 A
18. 383 384 13,24 A
19. 295 297 10, 96 A
20. 291 292 11, 81 A
21. 383 384 12, 03 A
22. 291 292 11,27 A
23. 268 269 7, 88 B
24 . 290 291 8,72 B
25. 294 295 10, 10 B
26. 272 273 10, 54 B
27. 283 284 10, 52 B
28. 255 256 10, 51 B
29. 277 278 9, 82 B
Vegyület száma. Számított molekulatömeg Mért molekulatömeg HPLC retenciós idő (perc) HPLC-oszlop és gradiens körülmények
30. 266 267 5, 47 B
31. 396 397 11,82 A
32. 308 — 10, 64 A
33. 304 — 10, 35 A
34. 304 — 10, 38 A
35. 325 325 11,17 A
36. 283 284 11,27 B
37. 271 272 10, 76 B
38. 293 294 10, 27 B
39. 321 322 12,82 B
40. 348 349 16, 00 B
41. 380 381 15, 54 B
42. 402 402 12, 78 B
43. 383 384 13, 35 A
44. 383 384 13, 38 A
45. 291 292 12, 13 A
46. 291 292 10, 64 B
47 . 291 292 11, 54 A
48. 295 296 11, 18 A
49. 312 312 12, 00 A
50. 335 336 11, 09 A
51. 307 308 9, 71 B
52 . 281 282 5, 09 B
53. 242 243 4, 33 B
54 . 228 229 3, 82 B
55. 268 269 10, 46 B
56. 308 309 8, 31 B
57 . 305 306 13, 46 B
58 . 327 328 12, 15 B
59. 341 342 13, 69 B
60. 308 309 11,25 B
Vegyület száma. Számított molekulatömeg Mért molekulatömeg HPLC retenciós idő (perc) HPLC-oszlop és gradiens körülmények
61. 271 272 11, 00 B
62 . 293 294 10, 37 B
63. 307 308 11,57 B
64 . 347 348 10, 39 B
65. 330 331 10, 80 A
66. 346 347 11,55 A
67. 330 331 8, 80 A
68. 367 368 14, 02 A
69. 367 368 14,29 A
70. 384 385 14,42 A
71. 411 412 14,29 A
72. 429 430 13, 63 B
73. 350 351 13,48 B
74. 2 67 268 9, 89 B
75. 383 384 10, 40 B
76. 304 305 10, 66 B
79. 424 423, 425 4, 92 B
80. 317 318 13, 95 B
81. 353 354 10,77, 13, B
82. 287 288 9,70 B
83. 323 324 10,40 B
84. 283 284 9, 65 B
85. 319 320 10, 64 B
86. 326 327 11,72 B
87. 316 315 8,53 A
88. 281 282 8,41 B
89. 317 318 9,20 B
90. 334 334, 336 10,36 A
91. 273 273, 275 8, 73 B
92 . 307 307, 309 9, 36 B
93. 298 299 7, 91 B
Vegyület száma. Számított molekulatömeg Mért molekulatömeg HPLC retenciós idő (perc) HPLC-oszlop és gradiens körülmények
94. 298 299 7,73 B
95. 256 257 8, 02 B
96. 373 374 10,2,11,44 A
97. 341 342 11,79 A
98. 254 255 6, 59 B
99. 299 300 6, 32 B
100. 299 300 7, 11 B
101. 318 319 9, 08 B
102. 281 282 10, 70 B
103. 317 318 11,13 B
104. 358 358, 360 11,53 B
105. 343 343, 345 12, 62 B
106. 309 310 11, 47 B
107. 326 326 12, 33 B
108. 309 310 8, 55 B
109. 325 326 11, 87 B
110. 342 342, 344 12, 74 B
111. 325 326 11, 90 B
112. 342 342, 344 12,76 B
113. 326 327 10,36 B
114. 341 342 9, 40 B
115. 366 367 10, 74 B
116. 381 382 9, 18 B
117 . 398 399 12, 03 B
118 . 435 435 15, 99 B
119. 303 304 9, 62 B
120. 321 322 10, 16 B
121 . 361 362 10, 12 B
122 . 266 267 8, 11 B
123. 284 285 7,66 B
124. 245 246 2, 49 B
Vegyület száma. Számitott molekulatömeg Mért molekulatömeg HPLC retenciós idő (perc) HPLC-oszlop és gradiens körülmények
125. 244 245 7, 54 B
126. 306 307 9, 27 B
127. 328 329 10, 03 B
128. 338 338, 340 11, 81 B
129. 321 322 10, 97 B
130. 333 334 10,97, 13,14 B
131. 333 334 10, 35 B
132. 322 323 12, 01 B
133. 382 382, 384 12,21 B
134. 321 322 10, 80 B
135. 254 255 3, 90 B
136. 316 317 8, 65 B
137. 326 327 11, 51 B
138 . 317 318 11, 34 B
139. 347 348 10, 49 B
140. 333 334 10, 44 B
141. 338 338, 340 11,59 B
142. 338 339 11,26 B
143. 343 343,345 12,21 B
144 . 352 353 11,25 B
145. 317 318 11,50 B
146. 317 318 11, 61 B
147. 363 364 9, 29 B
148. 352 352, 354 12, 66 B
149. 364 364, 366 13, 00 B
150. 317 318 11,44 B
151. 304 305 8, 70 B
152. 371 372 12, 72 B
153. 275 276 11, 50 A
154. 275 276 11,52 A
155. 357 358 11,04 B
Vegyület száma. Számított molekulatömeg Mért molekulatömeg HPLC retenciós idő (perc) HPLC-oszlop és gradiens körülmények
156. 333 334 10, 67 B
157. 338 338, 340 12,16 B
158 . 382 382, 384 12,47 B
159. 382 382, 384 11,72 B
160. 429 430 12, 68 B
161. 409 410 12, 94 B
162. 339 340 11, 44 B
163. 343 343, 345 13, 14 B
164. 344 345 12,17 B
165. 409 410 15, 11 B
166. 414 415 15,41 B
167. 331 332 11,27 B
168. 352 352, 354 11, 66 B
169. 396 396, 398 11,57 B
170. 378 379 11,83 B
171. 303 304 10, 60 B
172. 402 402, 404 12, 18 B
173. 341 342 11,48 B
174 . 309 310 9,76 B
175. 344 342, 344 10,21 B
176. 345 345, 347 12, 39 A
177. 387 387, 389 13,21 A
178 . 295 296 10, 20 A
179. 369 — 11,52 A
180. 349 350 10, 84 A
181. 383 384 11,05,7,82 B
182. 398 399 10, 57 B
183. 327 328 10, 52 B
184. 281 282 11,47 C
185. 317 318 12, 06 C
186. 344 344, 346 11,45 B
Vegyület száma. Számított molekulatömeg Mért molekulatömeg HPLC retenciós idő (perc) HPLC-oszlop és gradiens körülmények
187. 358 358,359 12, 31 A
188. 374 374, 376 11, 54 A
189. 352 352, 354 13, 58 C
190. 352 353 9, 43 C
191. 370 371 9, 83 C
192. 391 392 11,73 B
193. 388 388, 390 11,53 B
194. 345 346 11,02 B
195. 344 344, 346 11,35 B
196. 323 324 11,17 B
197. 431 431,433 9,44 C
198. 464 464, 466 13,17 B
199. 459 4 60 11,72 B
200. 348 349 10, 85 B
201. 323 324 10, 94 B
202. 379 380 12,13 B
203. 412 412,414 11, 62 B
204. 316 317 8,79 B
205. 434 434, 436 14, 97 C
206. 373 374 14,37 C
207. 355 356 13,84 C
208. 319 320 13, 41 C
209. 353 354 10,14 B
210. 348 349 9, 98 B
211. 361 — 9,40 B
212. 464 — 13,28 B
213. 467 468 12,74 A
214. 447 448 12,94 B
215. 379 380 14,79 A
216. 443 444 12,84 C
217. 463 4 64 14,22 C
Vegyület száma. Számított molekulatömeg Mért molekulatömeg HPLC retenciós idő (perc) HPLC-oszlop és gradiens körülmények
218. 406 406, 408 11, 95 C
219. 400 400,402 11, 53 C
220. 420 420, 422 12,18 c
221. 405 405, 407 13,24 c
222. 347 348 8, 43 c
223. 448 — 12,37, 14,41 c
224. 449 — 13, 47 c
225. 401 401,403 14,27 c
226. 402 402, 404 13,35 c
227. 416 416,418 13, 54 c
228. 396 396, 398 12, 80 c
229. 333 334 10, 90 B
230. 317 318 8, 02 B
231. 334 335 9, 89 B
232. 362 363 11, 64 B
233. 347 348 11,28 B
234. 352 353 12, 49 B
235. 353 354 11,72 B
236. 367 368 11, 60 B
237 . 361 362 10, 49 B
238. 367 368 10, 12 B
239. 381 382 10,28 B
240. 363 364 10, 94 B
241. 388 388, 390 11, 85 B
242. 322 323 12, 83 B
243. 322 323 12, 75 C
244 . 323 324 11, 11 B
245. 435 436 11, 95 B
246. 338 339 11,39 B
247. 367 368 10, 82 B
248. 339 340 11, 12 C
Vegyület száma. Számított molekulatömeg Mért molekulatömeg HPLC retenciós idő (perc) HPLC-oszlop és gradiens körülmények
249. 344 344, 346 12,02 C
250. 327 328 10, 97 C
251. 347 348 8, 00 c
252. 339 340 10, 50 c
253. 353 354 12,00 c
254 . 322 323 12, 68 c
255. 352 353 9,21 c
256. 322 323 12, 89 c
257. 329 329,331 12,31 c
258. 352 353 10, 64 c
259. 338 339 11, 45 c
260. 338 339 11,20 c
261. 353 354 10, 51 c
262. 367 368 10, 45 c
263. 348 349 10, 22 c
264. 432 432, 434 — —
265. 418 418,420 11, 45 c
266. 337 338 11,16 c
267. 353 354 10, 49 c
268. 337 338 11,39 c
269. 353 354 11,12 c
270. 337 338 11,72 c
271. 363 364 11,19 c
272. 383 384 12,54 c
273. 369 370 12,49 c
274. 368 369 12, 61 c
275. 293 294 11,38 c
276. 298 299 12,86 c
111. 313 314 11,68 c
278. 464 465 12, 09 B
279. 417 417,419 11, 86 B
Vegyület száma. Számított molekulatömeg Mért molekulatömeg HPLC retenciós idő (perc) HPLC-oszlop és gradiens körülmények
280. 387 387, 389 13, 08 B
281. 324 325 11, 10 C
282. 338 339 12, 41 B
283. 353 354 11,42 B
284. 359 360 13, 73 C
285. 374 375 12,38 C
286. 299 300 11,20 C
287. 388 388 12, 80 C
288. 338 338, 340 9, 71 C
289. 347 348 8, 42 C
290. 267 268 7, 78 C
291. 390 390 14, 95 C
292. 380 381 13, 67 C
293. 347 348 9, 70 C
294. 399 400 13, 68 C
295. 397 398 7,81 C
296. 222 223 5, 01 A
297. 310 311 11,19 A
A eljárás - Zorbax C8, 10% AcCN 90% H2O; 100% AcCN 20 perc alatt 1,6 ml/perc áramlási sebességgel HP 1100 készüléken,
B eljárás - Zorbax C8, 10% AcCN 90% H2O; 100% AcCN 20 perc alatt 1,6 ml/perc áramlási sebességgel HP 1050 készüléken,
C eljárás - Zorbax C8, 10% AcCN 90% H2O; 100% AcCN 20 perc alatt 1,6 ml/perc áramlási sebességgel HP 1090 készüléken.
ΡΟ2ΰοI 03
12. példa
4-[(l-Metilindol-3-il)-metilén]-3-(4-(2-naftil)- (1,3-tiazol-2-il))-2-pirazolin-5-on [(118) számú vegyület] előállítása (a) 3- (4- (2-naftil) -1,3-tiazol-2-il) -2-pirazolin-5-on
[(Víg) jelű vegyület] előállítása
1,78 g (6,8 mmol) brómetil-2-naftil-keton, lg (7,5 mmol) 2-tio-oxálamidsav-etil-észter abszolút etanollal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával forraltuk 6 órán át. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük. A termék szilárd anyagként kivált, és szűrtük, etanollal mostuk és szárítottuk, így a kívánt észtert a (Illb) jelű etil-[4-(2-naftil)-1,3-tiazol-2-karboxilát]-ot kaptuk 0,862 g mennyiségben 48% hozammal. MS: 284 (M+H). A (Illb) jelű észterből 800 mg (2,82 mmol) 10 ml száraz metil-acetáttal készült elegyéhez hozzáadtunk 135 mg, ásványi olajjal készült 60%-os nátrium-hidrid diszperziót (3,37 mmol). Az elegyet szobahőmérsékleten kevertük fél órán át, majd forrás közben 2 órán át. Az elegyet hideg vízbe öntöttük, és tömény sósavoldattal semlegesítettük. Az elegyet nátrium-kloriddal telítettük, majd az elegyet diklórmetánból kétszer extraháltuk. Az egyesített extraktumot nátrium-klorid-oldattal mostuk. Magnézium-szulfáton való szárítás után az oldószert elpárologtattuk, így etil-[3-(4-(2-naftil)-(1,3-tiazol-2-il))-3-oxopropanoát] β-ketoésztert kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel a következő lépésben. A fenti β-ketoészterhez hozzáadtunk 10 ml abszolút etanolt és 1 ml (feleslegben vett) hidrazin-hidrátot. Az elegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraltuk. Hűtés után az oldószert elpárologtattuk a reakcióelegyből. A kapott elegyet szilikagélen kromatografáltuk és etil-acetáttal eluáltuk. A (Víg) jelű pirazolon terméket szilárd anyagként izoláltuk, és tovább tisztítottuk dietil-éterrel való mosással (azaz mintegy 50 ml dietil-éterben kevertük, majd szűrtük, és dietil-éterrel mostuk). A hozam 287 mg (35% a két lépésre). MS: 294 (M+H).
(b) (118) számú vegyület előállítása mg (0,17 mmol) (Víg) jelű pirazolon és 30 mg (0,19 mmol) indol-3-karboxaldehid 1 ml abszolút etanollal készült elegyét 2-3 csepp piperidinnel együtt 80-90°C-on kevertük 3 órán át. A szilárd anyagként kiváló terméket szűrtük és etanollal mostuk. Szárítás után 52 mg mennyiségben a (118) számú vegyületet izoláltuk egyetlen geometriai izomerként.
13. példa
- [(5-Metil-(2H-1,3-dioxoleno[4,5-f]indol-7-il))-metilén]-3-(1,3-tiazol-2-il)-2-pirazolin-5-on [(144) számú vegyület] előállítása (a) 5,6-Metiléndioxi-l-metil-indol-3-karboxaldehid előállítása ml (feleslegben vett) jéghideg DMF-hez cseppenként hozzáadtunk 8 ml (85,7 mmol) POCl3-at. A hozzáadás befejezése után az elegyet 0°C-on kevertük 5 percig, majd szobahőmérsékleten 45 percig. Az elegyet 0°C-ra hűtöttük és egy részletben hozzáadtunk 10 g (62,1 mmol) 5, 6-metiléndioxi-indolt. A hozzáadás befejezése után az elegyet 0°C-on 10 percig, majd szobahőmérsékleten 30 percig, végül 60°C-on 6 órán át kevertük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, majd 0°C-ra, és ezt követően hoz záadtunk 150 ml 1 N nátrium-hidroxid-oldatot. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertük 30 percig, és ennek eredményeként homogén oldatot kaptunk. Az elegyhez hozzáadtunk 100 ml vizet, és a keverést szobahőmérsékleten egy éjszakán át folytattuk. A termék, az 5,6-metiléndioxi-indol-3-karboxaldehid szilárd anyagként vált ki, amit szűrtünk, mostunk (vízzel, majd hexánnal) és szárítottunk. A szűrlet további terméket szolgáltatott, miután etil-acetáttal háromszor extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumot egymás után vízzel és nátrium-klorid-oldattal mostuk. Magnézium-szulfáton való szárítás után az oldószert elpárologtattuk. A kapott szilárd anyagot 100 ml dietil-éterben szuszpendáltuk, néhány percig szonikáltuk, majd szűrtük. A szilárd anyagot dietil-éterrel tovább mostuk és szárítottuk. Az egyesített nyers 5,6-metiléndioxi-indol-3-karboxaldehidet 8,08 g mennyiségben 69% hozammal kaptuk, és további tisztítás nélkül vetettük alá N-metilezésnek. 8 g (42,32 mmol) 5,6-metiléndioxi-indol-3-karboxaldehid (lásd fent) 40 ml száraz DMF-fel készült hideg (0°C-os) oldatához hozzáadtunk 2,1 g, ásványi olajjal készült 60%-os nátrium-hidrid diszperziót (52,5 mmol). A kapott elegyet 0°C-on 30 percig kevertük. A reakcióelegyhez cseppenként hozzáadtunk 5 ml (80,3 mmol) jódmetánt. Az elegyet 0°C-on 15 percig, majd szobahőmérsékleten 2 órán át kevertük. Az elegyet 0°C-ra hűtöttük és vízzel kvencseltük. Az elegyet vízzel tovább hígítottuk (mintegy 700 ml). A termék, az 5,6-metiléndioxi-l-metil-indol-3-karboxaldehid szilárd anyagként vált ki, amit szűrtünk, mostunk (vízzel, majd hexánnal) és szárítottunk, így 6,2 g mennyiségben 72% hozammal a kívánt terméket kaptuk. MS: 204 (M+H).
(b) (144) számú vegyület előállítása
0, 030 g (0,17 mmol) (Via) jelű pirazolon és 0, 040 g (0,197 mmol) 5,6-metiléndioxi-N-metil-indol-3-karboxaldehid 2 ml etanollal készült elegyét 2-3 csepp piperidin jelenlétében mintegy 85°C-on melegítettük mintegy 1 órán át, amikoris halványsárga szilárd anyag kezdett megjelenni. Az elegyet jeges fürdőn hűtöttük és a szilárd anyagot szűrtük, etanollal mostuk és szárítottuk, így a (144) számú vegyületet kaptuk 54 mg menynyiségben 90% hozammal sárgás-narancssárgás szilárd anyagként.
14. példa
4-[(4-Klór-l-metilindol-3-il)-metilén]-3-pirazin-2-il-2-pirazolin-5-on [(189) számú vegyület] (a) 3-Pirazin-2-il-2-pirazolin-5-on [(VIh) jelű vegyület] előállítása g (66 mmol) etil-(pirazin-2-karboxilát) 40 ml metil-acetáttal és 3,7 g, ásványi olajjal készült 60%-os nátrium-hidrid diszperzióval (97 mmol, 1,47 ekv.) készült szuszpenzióját egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraltuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, ecetsavval semlegesítettük és etil-acetáttal extraháltuk. Az oldószert elpárologtattuk, így 6,35 g mennyiségben a (Ve) jelű β-ketoésztert kaptuk törtfehér szilárd anyagként. [MS: 179, (M-H)]. 0,5 g (2,8 mmol) (Ve) jelű észter és 0,16 g (3,4 mmol) metil-hidrazin 3 ml etanollal készült elegyét egy éjszakán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraltuk. A kapott csapadékot szűrtük, így a (VIh) jelű pirazolont kaptuk narancssárga szilárd anyagként 0,3 g mennyiségben (1,7 mmol).
(b) (189) számú vegyület előállítása
0,035 g (0,2 mmol) (VIh) jelű pirazolon, 0,01 romol piperidin, 1 ml etanol és 0,046 g (0,24 mmol) 4-klór-2-metilindol-3-karboxaldehid elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával forraltuk. A kapott csapadékot szűrtük, így élénk narancssárga szilárd anyagként 0,036 g mennyiségben (0,10 mmol) a (189) számú vegyületet kaptuk.
15. példa
3-[5-(Dimetilamino)-(1,3,4-tiadiazol-2-il)]-4-[(1-metilindol-3-il)-metilén]-2-pirazolin-5-on [(190) számú vegyület] előállítása (a) 3-[5-(Dimetil-amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-pirazolin-5-on [(Vli) jelű vegyület] előállítása
2,0 g (16,8 mmol) 4,4-dimetil-3-tioszemikarbazid és 2,3 g (16,8 mmol) etil-klór-oxo-acetát oldatát inert atmoszféra alatt kevertük, és 0°C-ra hűtöttük jeges fürdő alkalmazásával. Lassan hozzáadtunk 2 ml kénsavat. A gázfejlődés befejeződése után a jeges fürdőt eltávolítottuk, és a reakcióelegyet hagytuk szobahőmérsékletre melegedni és 3 órán át kevertük. A fehér heterogén elegyhez hozzáadtunk 100 ml etil-acetátot, és a szerves fázist kétszer mostuk 2%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk. A visszamaradt szilárd anyagot etil-acetátban oldottuk, és a kívánt vegyületet éterrel kicsaptuk, így 1,9 g mennyiségben (9,4 mmol) a (lile) jelű etil-5-(dimetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-karboxilátot kaptuk. A (lile) jelű észtert 4 ml vízmentes metil-acetátban oldottuk, és az oldaton inert atmoszférát buborékoltattunk át. Ehhez a sárga oldathoz hozzáadtunk 0,53 g, ásványi olajjal készült 60%-os nátrium-hidrid diszperziót (13,25 mmol), így világossárga csapadékot kaptunk. A reakcióelegyet ezután 65°C-ra melegítettük és ekkor halványzöld csapadék képződött. További 4 ml metil-acetátot adtunk hozzá, és 10 perc leforgása alatt a reakcióelegy rozsdabarna szilárd anyaggá változott. A reakcióelegyet eltávolítottuk a melegítőről, és további 20 ml metil-acetátot adtunk hozzá. Az elegyet ecetsavval semlegesítettük. A szilárd anyagot szűrtük és a szűrletet bepároltuk. A szűrletből kapott szilárd anyagot éterrel mostuk és így a kívánt β-ketoésztert, az etil-3-[5-(dimetil-amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)]-3-oxopropanoátot [(Vd) jelű vegyület, 5,2 mmol] kaptuk sárga szilárd anyagként. 1,2 g (1,31 mmol) (Vd) jelű β-ketoészter, 2 ml etanol és 0,063 g (1,96 mmol) hidrazin-hidrát elegyét 65°C-on melegítettük 2 órán át. A csapadékot szűrtük, így halványsárga szilárd anyagként 0,075 g mennyiségen (0,36 mmol) a (Vli) jelű pirazolont kaptuk.
(b) (190) számú vegyület előállítása
0,035 g (0,166 mmol) (Vli) jelű pirazolon, 0,032 g (0,2 mmol) l-metil-indol-3-karboxaldehid és 1 ml etanol elegyét 65°C-on melegítettük és kevertük egy éjszakán át. A képződött narancssárga csapadékot szűrtük, így a (190) számú vegyületet kaptuk 0,024 g mennyiségben (0,068 mmol).
16. példa
4-[(l-Metil-4-fenilindol-3-il)-metilén]-3-pirazin-2-il-2-pirazolin-5-on [(202) számú vegyület] előállítása
100 (a) 4-Fenil-l-metil-indol-3-karboxaldehid előállítása ml (feleslegben vett) jéghideg DMF-hez cseppenként hozzáadtunk 0,8 ml (8,57 mmol) POCl3-at. A hozzáadás befejezése után az elegyet 0°C-on kevertük 5 percig, majd szobahőmérsékleten 45 percig. Az elegyet 0°C-ra hűtöttük és egy részletben hozzáadtunk 1 g 4-brómindolt. A hozzáadás befejezése után az elegyet 0°C-on 10 percig, majd szobahőmérsékleten 30 percig, végül 60°C-on 6 órán át kevertük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, majd 0°C-ra, és ezt követően hozzáadtunk 15 ml 1 N nátrium-hidroxid-oldatot. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertük 30 percig, ekkor szilárd anyag képződött a vizes feldolgozás során, amely nem oldódott fel rövid melegítés hatására. A szilárd anyagot szűrtük, mostuk és szárítottuk, így 0,77 g mennyiségben a terméket kaptuk, amit további tisztítás nélkül N-metilezésnek vetettünk alá.
0,767 g (3,4 mmol) 4-bróm-indol-3-karboxaldehid 2 ml száraz DMF-fel készült hideg (0°C-os) oldatához hozzáadtunk 173 mg, ásványi olajjal készült 60%-os nátrium-hidrid diszperziót (4,37 mmol). A kapott elegyet 0°C-on 20 percig kevertük. A reakcióelegyhez cseppenként hozzáöntöttünk 0,8 ml (feleslegben vett) jódmetánt. A hűtőfürdőt eltávolítottuk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át kevertük. Az elegyet vízzel kvencseltük és etil-acetáttal többször extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumot vízzel kétszer, majd nátrium-klorid-oldattal mostuk. Magnézium-szulfáton való szárítás után az oldószert eltávolítottuk. A kapott szilárd anyagot hexánban felvettük, és 30 percig szonikáltuk, szűrtük, így a terméket, a 4-bróm-l-metil-indol-3-karboxaldehidet kaptuk 0,687 g mennyiség
101 ben 85% hozammal. 109 mg (0,45 mmol) 4-bróm-l-metil-indol-3-karboxaldehid és 85 mg (0,69 mmol) fenil-bórsav 4 ml DMF-fel készült elegyét argonnal gázmentesitettük. Az elegyhez hozzáadtunk 25 mg (0,035 mmol) bisz(trifenilfoszfin)-palládium(II)-kloridot, majd 2 ml 2 M nátrium-karbonát-oldatot (4 mmol) , és az elegyet argongáz alatt 100°C-on 18,5 órán át, majd forrásponton 3 órán át kevertük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük. A reakcióelegyet vízzel hígítottuk és etil-acetáttal többször extraháltuk. Az egyesített extraktumot kétszer vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal mostuk. Vízmentes magnézium-szulfáton való szárítás után az oldószert vákuumban eltávolítottak, és a nyers terméket gyorskromatográfiás eljárással tisztítottuk hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével. A kívánt terméket 79% hozammal szirupként izoláltuk. MS: 236, 238.
(b) (202) számú vegyület előállítása mg (0,24 mmol) (VIe) jelű pirazolon és 84 mg (0,35 mmol) 4-fenil-l-metil-indol-3-karboxaldehid 2 ml abszolút etanollal készült elegyét 2-3 csepp piperidinnel együtt 80-90°C-on kevertük 2 órán át. A szilárd anyagként kiváló terméket szűrtük és etanollal mostuk. Szárítás után 81 mg (202) számú vegyületet izoláltunk egyetlen geometriai izomerként.
17. példa
4-[(4-Bróm-l-metilindol-3-il)-metilén]-3-(1-metil-(1H-indazol-3-il))-2-pirazolin-5-on [(205) számú vegyület] előállítása
102 (a) 3-(l-metil-lH-indazol-3-il)-2-pirazolin-5-on [(VIj) jelű vegyület] előállítása g (31 mmol) indazol-3-karbonsav, 34 g (310 mmol) klórtrimetilszilán és 50 ml metanol elegyét egy éjszakán át kevertük. Az oldószert elpárologtattuk, így 4 g mennyiségben 74% hozammal sárga terméket kaptunk. A 4 g (23 mmol) metilészter 1,3 g (35 mmol) nátrium-hidrid, 33 g (230 mmol) jódmetán és 60 ml THF alkotta zagyot egy éjszakán át kevertük. Az elegyet semlegesítettük és etil-acetáttal extraháltuk. A kívánt (Ilid) jelű vegyületet sárga szilárd anyagként különítettük el 4 g mennyiségben (21 mmol) . A 4 g (21 mmol) (Ilid) jelű észter, 1,2 g (32 mmol) nátrium-hidrid és 40 ml metil-acetát alkotta zagyot 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraltuk. Az elegyet ecetsavval semlegesítettük és a terméket etil-acetáttal extraháltuk, vákuumban bepároltuk, így a kívánt (Ve) jelű β-ketoésztert, az etil-3-(1-metil(lH-indazol-3-il))-3-oxopropenoátot kaptuk 4, 6 g mennyiségben narancssárga gumiszerű anyagként. 4,6 g (20 mmol) (Ve) jelű β-ketoészter, 0,77 g (24 mmol) hidrazin-hidrát és 10 ml etanol elegyét egy éjszakán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraltuk. A kapott csapadékot szűrtük, így 1,2 g mennyiségben 30% hozammal fehér szilárd anyagként a (VIj) jelű pirazolont kaptuk.
(b) (205) számú vegyület előállítása
0,043 g (0,2 mmol) (VIj) jelű pirazolon, 0,052 g (0,22 mmol) 4-bróm-l-metilindol-3-karboxaldehid, 0,01 mmol piperidin és 1 ml etanol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával forraltuk 3,5 órán át. A kapott csapadékot szűrtük, így
103
0,052 g mennyiségben 60% hozammal élénksárga szilárd anyagot kaptunk.
18. példa
4-[(4-Jód-l,6-dimetilindol-3-il) -metilén]-3-(1,3-tiazol-2-il)-2-pirazolin-5-on [(223) számú vegyület] előállítása (a) 6-Metil-4-jód-indol-3-karboxaldehid előállítása g (1,84 mmol) tallium(III)-trifluoracetát 15 ml trifluorecetsavval készült oldatát hozzáadtuk 200 mg (1,25 mmol) 6-metil-indol-3-kaboxaldehidhez, és a kapott elegyet 30°C-on 2 órán át kevertük. Az oldószert vákuum alatt (forgó bepárlókészülék alkalmazásával) eltávolítottuk. A maradékhoz hozzáadtuk 2 g (12 mmol) kálium-jodid 20 ml vízzel készült oldatát, és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertük. A reakcióelegyhez szilárd nátrium-metabiszulfitot adtunk, amíg az elegy sárga nem lett. Az elegyet vizes nátrium-hidroxid-oldattal lúgosítottuk és dietil-éterből többször extraháltuk. Az egyesített szerves fázist nátrium-klorid-oldattal mostuk és magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldószer elpárologatásával nyers terméket kaptunk, amit gyorskromatográfiás eljárással tisztítottunk, eluensként etil-acetáttal. A terméket, a 6-metil-4-jód-indol-3-karboxaldehidet 283 mg mennyiségben 79% hozammal izoláltuk szilárd anyagként. MS: 286.
(b) 1,6-Dimetil-4-jód-indol-3-karboxaldehid előállítása
265 mg (0,92 mmol) 6-metil-4-jód-indol-3-karboxaldehid 2 ml száraz DMF-fel készült hideg (0°C-os) oldatához hozzáadtunk 50 mg, ásványi olajjal készült 60%-os nátrium-hidrid diszperziót (1,25 mmol). A kapott elegyet 0°C-on 20 percig kevertük. A
104 reakcióelegyhez cseppenként hozzáadtunk 0,5 ml (feleslegben vett) jódmetánt. A hűtőfürdőt eltávolítottuk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át kevertük. Az elegyet vízzel kvencseltük és etil-acetáttal többször extraháltuk. Az egyesített szerves fázist vízzel kétszer, majd nátrium-klorid-oldattal egyszer mostuk. Magnézium-szulfáton való szárítás után az oldószert eltávolítottuk. A terméket, az 1,6-dimetil-4-jód-indol-3-karboxaldehidet szilárd anyagként kaptuk, amit hexánban szuszpendáltunk, ezt néhány percig kevertük és szűrtük. A terméket tovább tisztítottuk hexánnal, és szárítottuk, így 213 mg mennyiségben 77% hozammal a kívánt terméket kaptuk. MS: 300 (M+H), 322 (M+Na).
(c) (223) számú vegyület előállítása
0,010 g (0,059 mmol) (Via) jelű pirazolon, 0,020 g (0,06 mmol) 1,6-dimetil-4-jód-indol-3-karboxaldehid és 2 ml etanol elegyét 2-3 csepp piperidin jelenlétében mintegy 85°C-on melegítettük mintegy 2 órán át. Az elegyet jeges fürdőn hűtöttük, és a szilárd anyagot szűrtük, etanollal mostuk és szárítottuk, így 21 mg mennyiségben a (223) számú vegyületet kaptuk az E és Z izomerek 70:30 arányú keverékeként. HPLC: Rt 14,41 perc, 12,37 perc (C eljárás).
19. példa
4-[(l-Metil-4-fenilindol-3-il)metilén]-3-piridino [3,4-e]piridin-2-il-2-pirazolin-5-on [(295) számú vegyület] előállítása
105 (a) 3-Piridino[3,4-e]piridin-2-il-2-pirazolin-5-on [(Vik) jelű vegyület] előállítása g (5,7 mmol) 1,6-naftiridin-2-karbonsav és 100 ml metanol elegyéhez óvatosan hozzáadtunk mintegy 0,5 ml tömény kénsavat. Az elegyet egy éjszakán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraltuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük és az oldószert elpárologtattuk. A maradékhoz óvatosan (szén-dioxid fejlődés) félig telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adtunk a sav semlegesítése céljából. Az elegyet etil-acetátból háromszor extraháltuk, és az egyesített szerves fázist nátrium-klorid-oldattal mostuk. Vízmentes magnézium-szulfáton való szárítás után az oldószert elpárologtattuk. A terméket, a (lile) jelű 1,6-naftiridin-2-karbonsav-metil-észtert szilárd anyagként izoláltuk 932 mg mennyiségben 87% hozammal, és a következő lépésben további tisztítás nélkül használtuk fel. 322 mg (1,71 mmol) (lile) jelű észter és 10 ml száraz metil-acetát elegyét 100 mg, ásványi olajjal készült 60%-os nátrium-hidrid diszperzióval (2,5 mmol) kezeltük, és a kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forraltuk 2 órán át, miközben üledékképződést figyeltünk meg. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtöttük és az oldószert elpárologtattuk. A maradékot mintegy 20 ml vízzel kezeltük. Az elegyet tömény sósavoldattal semlegesítettük. Szilárd anyagot kaptunk, amit szűrtünk, mostunk (vízzel, majd hexánnal) és szárítottunk. A hozam 158 mg (40%). A terméket, az (Vf) jelű etil-3-oxo-3-piridin[3,4-e]piridin-2-il-propanoátot további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
106
153 mg (0,66 mmol) (Vf) jelű fenti β-ketoészter, 25 μΐ (0,8 mmol) hidrazin-hidrát és 5 ml abszolút etanol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával forraltuk. 1 óra elteltével további 75 μΐ (2,4 mmol) hidrazin-hidrátot adtunk hozzá, és a forralást folytattuk. Szilárd anyag vált ki. 3 óra elteltével az elegyet jeges fürdő alkalmazásával hűtöttük, és a szilárd anyagot szűrtük, hideg etanollal mostuk és szárítottuk, így a terméket a (VIk) jelű 1,6-naftiridinil-pirazolont 66 mg mennyiségben 47% hozammal izoláltuk. MS: 213.
(b) (295) számú vegyület előállítása mg (0,047 mmol) (VIk) jelű fenti pirazolon és 11 mg (0,054 mmol) 5,6-metiléndioxi-l-metil-indol-3-karboxaldehid 1 ml abszolút etanollal készült elegyét 1 csepp piperidinnel együtt 85-90°C-on kevertük. Szilárd anyag vált ki. 2 óra elteltével a reakciót szobahőmérsékletre hűtöttük, és a szilárd anyagot szűrtük, etanollal mostuk és szárítottuk, így 11 mg mennyiségben 59% hozammal a terméket kaptuk. MS: 398 (M+H).
20. példa
4-[(Dimetil-amino) me tilén]-3-(1,3-tiazol-2-il)-2-pirazolin-5-on [ (296) számú vegyület] előállítása
250 mg (1,5 mmol) (Via) jelű pirazolon 12 ml száraz THF-fel készült oldatához hozzáadtunk 0,319 g (1,05 ekv.) N,N-dimetilformamid-di-terc-butil-acetált, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forraltuk 15 percig. A vékonyréteg-kromatográfiás (TLC) elemzés 10% metanolt tartalmazó kloroformmal a pirazolon (Rf=0,08) teljes átalakulását mutatta egy új termékké (Rf=0,17). A reakcióelegy bepárlásával a (296) számú vegyületet szilárd anyagként kaptuk. 1H-HMR (d6-DMSO) δ
107
11,26 (s, 1H, enolos), 8,69 (s, 1H, =CH) , 7,86 (s, 1H) , 7,67 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,33 (s, 3H); elektrospray MS, m/z 223 [M+l]+ alapcsúcs; HPLC Rt=5,01 perc, versus Rt=4,06 perc a (Via) jelű pirazolonra (A módszer).
21. példa
4-[(2-Hidroxiindol-3-il)metilénJ-3-(1,3-tiazol-2-il)-2-pirazolin-5-on [(297) számú vegyület]
A (296) számú vegyületet felvettük 18 ml száraz etanolban, és hozzáadtunk 0,5 ml, THF-fel készült 1,0 M kálium-terc-butoxid oldatot, majd 200 mg (1,5 mmol) oxindolt, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forraltuk és HPLC és TLC (10% metanolt tartalmazó kloroformmal) elemzéssel figyeltük. A HPLC elemzés 4,5 óra elteltével egy új komponenst mutatott 11,20 perc retenciós idővel (A módszer). A reakciót 46 óra elteltével megállítottuk, és a reakcióelegyet bepároltuk, így 215 mg nyers terméket kaptunk sötét vörös szilárd anyagként; elektrospray MS: m/z 311 [M+l] + . A nyers termékből egy 35 mg-os mintát kromatográfiás eljárással tisztítottunk C8 SEP-PAK cartridge-on (35 cm3 méretű) 15% acetonitrilt tartalmazó víztől 60% acetonitrilt tartalmazó vízig terjedő gradienssel. A terméket tartalmazó frakcióból az oldószer elpárologtatása után 11 mg mennyiségben a (297) számú vegyületet kaptuk vörösessárga szilárd anyagként. 1H-NMR (DMSO-ds) : δ 13,22 (bs, 1H) , 11,61 (s, 1H) , 8,94 (s, 1H) , 8,05 (s, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7,5 (m, 1H) ,
7,22 (m, 1H) , 7,11 (m, 1H) , 7,00 (m, 1H) , 3,66 (bs, 1H) ; 13C
NMR (DMSO-d6) 6 171,2, 163, 0, 159,2, 157, 0, 146, 6, 144, 8, 138,7,
131,7, 128, 4, 127, 3, 123, 7, 121, 6, 119, 5, 117,9, 112, 0, MS 311 (M+H) . HPLC: Rt=ll,19 perc (A módszer) .
108
A kiindulási heterociklusos metil-ketonokat vagy észtereket vagy kereskedelmi forrásokból szereztük be, vagy a megfelelő kereskedelmi forgalomban kapható savakat alakítottuk át a megfelelő metil- vagy etil-észterekké szokásos eljárásokkal (például Fischer észterezés, alkohol és TMS klorid (17. példa), TMS-diazometán vagy diazometán alkalmazásával, stb.). Az alábbi heterociklusos észter-származékokat: az [1,2, 3]tiadiazol-5-karbonsav-etil-észtert és a 4-fenil-[1,2, 3]tiadiazol-5-karbonsav-etil-észtert a Shafiee, A. Lalezari, I.; Mirrashed, M.; Nercesian, D. : J. Heterocyclic Chem, 14, 567-571 (1977) szakirodalmi helyen ismertetett eljárás szerint állítottuk elő, és ezeket használtuk fel a 183, 186, 193, 194, 195, 196, 201, 209, 218, 224, 226, 231, 235, 238, 240, 241, 244, 245, 247, 248, 249, 250, 252, 265, 273, 286 illetve 198 számú vegyületek előállítására az 1., 2. és 3. reakcióvázlat szerint, és ezt követően a 8. példában ismertetett eljárással analóg módon. Az [1,2,3]szelenadiazol-5-karbonsav-etil-észtert a Lalezari, I.; Shafiee, A,; Yalpani, M. : J. Org. Chem. 36, 2836 (1971) szakirodalmi helyen ismertetett eljárás szerint állítottuk elő, és ezt használtuk fel a 188 és 192 számú vegyületek előállítására a 8. példában ismertetett eljárással analóg módon. Az 1-metil-5-metoxi-4-nitro-indol-3-karboxaldehidet a Naylor, M.; Jaffar, M.; Nolan, J.; Stephens, M. A.; Butler, S.; Patel, K. B.; Everett, S. A.; Adams, G. E.; Stratford, I. J. : J. Med. Chem. 40, 2335 (1997) szakirodalmi helyen ismertetett eljárás szerint állítottuk elő, és ezt használtuk fel a 170, 180 és 182 számú vegyületek előállítására az 1. példában ismertetett módon.
109
Tallium vegyület alkalmazásával a 4-jód-5-metoxi-indol-3-karboxaldehidet a Moody, C. J., Swann, E., J. Chem. Soc. Perkin, 1, 21, 2561 (1993) szakirodalmi helyen ismertetett eljárás szerint és az 5-klór-4-jód-indol-3-karboxaldehidet az Ohta, T., Yamato, Y., Tahira, H., Soméi, M.: Heterocycles, 11, 2817 (1987) szakirodalmi helyen ismertetett eljárás szerint (és az ott hivatkozott szakirodalmak szerint) állítottuk elő. Ezeket a származékokat ezután nátrium-hidriddel és jódmetánnal reagáltatok DMF-ben a megfelelő N-etil-származékok előállítására, amelyeket ezután felhasználtunk a 190, 280 és 212 számú vegyületek előállítására az 1. példában ismertetettel analóg eljárással. Az Ohta, T.; Yamato, Y.; Tahira, H.; Soméi M., Heterocycles, 11, 2817 (1987) szakirodalmi helyen (és az ott hivatkozott helyeken) ismertetett általános eljárást, ahogyan azt a fentiekben az 5-klór-4-jód-indol-3-karboxaldehid előállítására használtuk, számos kereskedelmi forgalomban kapható 5vagy 6-szubsztituált indol-3-karboxaldehid 4-halogénezett származékának felállítására használtuk tallium-mediált reakció útján úgy, hogy (i) tallium-trisz-fluoracetáttal reagáltattuk, majd (ii) elektrofillel, így kálium-jodiddal vagy réz-bromiddal reagáltattuk. A kapott 4,5- vagy 4,6-diszubsztituált indol-3-karboxaldehídeket ezután az indol N-helyzetében metileztük a 13. és 16. példában ismertetett módon. A termékeket megfelelő pirazolonokkal való kondenzálásra használtuk az 1. példában ismertetett módon a kívánt vegyületek előállítására. A 203, 266, 267, 281, 214, 221, 220, 222, 223, 289, 218, 219, 225, 226, 227, 228, 229, és 230 számú vegyületeket a fentiekben ismertetett eljárási lépéseket követve származtattuk.
110
Az 1-(2-cianoetil)-indol-3-karboxaldehidet a Blume, R. C.; Lindwall, H. G., J. Org. Chem., 255 (1945) szakirodalmi helyen ismertetett eljárás szerint állítottuk elő, és ezt használtuk fel a 64, 65, 66 és 67 számú vegyületek előállítására az 1. példában ismertetettel analóg eljárással. A 4,5,6,7-tetrahidro-indol-2-karboxaldehidet a Sun, Li.; Tran, N.; Liang, C.; Hubbard, S.; Tang, F.; Lipson, K.; Schreck, R.; Zhou, Y. ; McMahon, G.; Tang, C. J. Med. Chem. 25, 4307 (1994) szakirodalmi helyen ismertetett eljárás szerint állítottuk elő, s ezt használtuk a 277, 278, 279 és 288 számú vegyületek előállítására .
Az indol-3-karboxaldehidet különféle elektrofilekkel funkcionalizáltuk az indol nitrogénatomján nátrium-hidrid/DMF alkalmazásával a 13. példában ismertetett általános eljárás szerint. Az 5-klór-indol-3-karboxaldehidet használtuk fel az N-etil- és N-allil-származékok előállítására, amelyeket a 132., 148. illetve 149. számú vegyület előállítására használtunk fel. A Güngör, T.; Malabre P.; Teulon, J-M.; Camborde, F.; Meignen, J.; Hertz, F.; Virone-Oddos, A.; Caussade, F.; Cloarec, A., J. Med. Chem. 25, 4307 (1994) szakirodalmi helyen ismertetett általános eljárás szerint kálium-karbonátot és DMF-et használtunk (a) az N-CH2CH2-OBn analóg előállítására, amelyet a 71 és 72 számú vegyületek előállításához használtunk, és (b) az N-izobutil-analóg előállítására, amelyet a 73 számú vegyület előállítására használtunk az 1. példában ismertetettel analóg eljárást követve.
Az 5-hidroxi-indol szelektív O-alkilezést szenvedett propargil-bromiddal Cs2CO3 alkalmazásával acetonban szobahőmér
Ill sékleten a Macor, J. E.; Blank, D. H.; Post, R. J., Tetrahedron Lett., 35, 45 (1994) szakirodalmi helyen ismertetett eljárás szerint, majd ezt követően N-metil- és 3-formil-származékká alakítottuk át a 13. és 16. példában ismertetett eljárásokkal. Ezt az aldehidet használtuk fel a 155 számú vegyület előállítására az 1. példában ismertetettel analóg eljárást követve. Hasonló módon számos 4-, 5-, 6- vagy 7-alkoxi-szubsztituált indol-származékot állítottunk elő és használtunk fel a megfelelő pirazolon analógok előállítására (lásd: 1. táblázat).
A 6-fenil-l-metil-indol-3-karboxaldehidet 6-bróm-indolból állítottuk elő a fentiekben a 16. példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon, és ezt használtuk fel a 215 számú vegyület előállítására.
Az 5- és 6-karbometoxi-indolokat megfelelő N-metil-3-karboxaldehid-származékokká alakítottuk át a 13. és 16. példában ismertetett eljárásokkal analóg módon, és ezeket az észtereket ezután a megfelelő karbonsavakká hidrolizáltuk. Az 5-C00Me karboxaldehid származékot használtuk fel a 237, 238, 239 és 255 számú vegyületek előállítására. A megfelelő 5-COOH karboxaldehidet használtuk fel a 251 és 255 számú vegyületek előállítására. Hasonló módon a 6-C00Me karboxaldehid származékot használtuk fel a 115, 116 és 117 számú vegyületek előállítására, és a megfelelő 6-COOH karboxaldehidet használtuk fel a 222 számú vegyület előállítására.
Számos triciklusos indol-származékot, például az 5,6-metiléndioxi-l-metil-indolt és az lH-pirrolo[3,2-H]kinolint megfelelő N-metil- és C-formil (azaz karboxaldehid) származékokká alakítottuk át, és ezeket használtuk fel pirazolon-származékok
112 előállítására. Az előbbit használtuk fel a 139, 144, 209, 262, 289, 294 és 295 számú vegyületek előállítására; és az utóbbi aldehidet használtuk fel a 284 illetve 285 számú vegyületek előállítására.
A találmány szerinti heterociklusos szubsztituált pirazolonok hasznosak többek között terápiás szerként. Közelebbről a vegyületek hasznosak protein kináz gátlására. A heterociklusos szubsztituált pirazolonok gátolhatják például az alábbi kinázokat: abl, AKT, bcr—abl, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-met, c -src, CDK1, CDK2, CDK4, CDK6, chkl, chk2, cRAfl, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK (EpH) , ERK 2, Fák, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, MLK1, MLK2, MLK3, DLK, trkA, trkB, trkC, Fgr, FLK-4, flt-1, Fsp, Frk, Fyn, GSK, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, JNK, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, Lek, Lysn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tiei, tie2, UL97, Yes és Zap70.
A találmány szerinti vegyületek tulajdonságai tehát hasznosíthatók terápiás célokra. A heterociklusos szubsztituált pira zolonok bizonyos enzimek irányában mutatott aktivitását kihasználhatjuk ezeknek az enzimeknek a hátrányos következményei le küzdésére. A vaszkuláris endoteliális növekedési faktor receptor (VEGFR) gátlása felhasználható például olyan betegségek esetén, amelyekben az angiogenezis fontos szerepet játszik, így rákos megbetegedések, úgymint szilárd daganatok, endometriózis, diabetikus retinopátia, pszoriázis, hemangiobl asztóma valamint más szembetegségek és rákok kezelésére. A trk gátlása felhasználható például a prosztata betegségeinek, például prosztatarák és jóindulatú prosztata hiperplázia kezelésére, valamint gyulladásos fájdalom kezelésére. A lemezkéből származó növekedési
113 faktor receptor (PDGFR) gátlása felhasználható például a neoplázia különböző formái, a reumatoid arthritis, tüdő fibrózis, mielofibrózis, rendellenes sebgyógyulás, kardiovaszkuláris eredménnyel járó betegségek, például ateroszklerózis, resztenózis, érplasztika utáni resztenózis stb. kezelésében. A kevert eredetű kinázok (MLK) gátlása felhasználható például Alzheimer-kór, motoros neuron rendellenességek (például amiotróf laterális szklerózis); Parkinson-kór, agy- és érrendszeri rendellenességek (például stroke, isémia), Huntington-kór, AIDS demencia, epilepszia, szklerózis multiplex, perifériális neuropátiák (például a kemoterápiával kapcsolatos perifériális neuropátiákban a DRG neuronokat támadó neuropátiák), ideértve a diabetikus neuropátiát; a serkentő aminosavak által indukált rendellenességek; és az agy vagy a gerincvelő rázkódásával vagy beható sérülésével kapcsolatos rendellenességek esetén.
A fibroblaszt növekedési faktor receptor kináz (FGFR) gátlása felhasználható például resztenózis, érplasztika utáni resztenózis, ateroszklerózis, tüdő fibrózis, különböző rákok, például prosztatarák, emlőrák, rendellenes sebgyógyulás és jóindulatú prosztata hipertrófia esetén.
A heterociklusos szubsztituált pirazolonok aktivitása pozitív hatással lehet a trofikus faktorra érzékeny sejtek működésére és túlélésére azáltal, hogy elősegíti a neuronok túlélését. A kolinerg neuron túlélésével kapcsolatban például a vegyület megőrizheti a pusztulás rizikójának (például sérülés, betegség, degeneratív állapot vagy természetes elöregedés miatt) kitett kolinerg neuron populáció túlélését, a vegyületnek
114 ki nem tett kolinerg neuron populációhoz képest, ha a kezelt populáció viszonylag hosszabb működési periódussal rendelkezik, mint a nem kezelt populáció.
Számos neurológiai rendellenességet jellemez az idegsejtek pusztulása, sérülése, működési hiányossága, axonális degenerációja és a pusztulás kockázata stb. Ezek közé a rendellenességek közé tartoznak többek között például az Alzheimer-kór, a motoros neuron rendellenességek (például amiotróf laterális szklerózis); Parkinson-kór, agy- és érrendszeri rendellenességek (például stroke, isémia) , Huntington-kór, AIDS demencia, epilepszia, szklerózis multiplex, perifériális neuropátiák (például a kemoterápiával kapcsolatos perifériális neuropátiákban a DRG neuronokat támadó neuropátiák), ideértve a diabetikus neuropátiát; a serkentő aminosavak által indukált rendellenességek; és az agy vagy a gerincvelő rázkódásával vagy beható sérülésével kapcsolatos rendellenességek.
A találmány szerinti vegyületek működhetnek más idegsejt típusok, például dopaminerg vagy glutaminerg sejtek túlélést elősegítő szereiként is. A növekedési faktor regulálhatja a neuronok túlélését a kis GTP kötő proteinek, a ras, rác és cdc42 áramlás irányában menő jelátvivő kaszkádok útján. [Denhardt, D.T. Biochem. J., 318, 729 (1996)]. Pontosabban, a ras aktiválása az extracelluláris receptor-aktivált kináz (ERK) foszforilezéséhez és aktiválásához vezet, amit kapcsolatba hoztak a biológiai növekedés és differenciálódás folyamataival.
A rac/cdc42 stimulálása a JNK és a p38 aktiválásának növekedését eredményezi, mely válaszok kapcsolatosak stresszel, apoptózissal és gyulladással. Bár a növekedési faktor válaszok
115 elsődlegesen az ERK útvonalon keresztül hatnak, ez utóbbi folyamatok befolyásolása a neuronális túlélés alternatív mechanizmusaihoz vezethet, amely utánozhatja a növekedési faktor fokozó túlélési tulajdonságokat [Xia és munkatársai: Science, 270, 1326 (1995)]. A vegyületek működhetnek idegi és nem idegi sejtek túlélését fokozó szerekként is, a növekedési faktor által médiáit túléléssel kapcsolatos, vagy attól különböző mechanizmusok útján, például a JNK és a p38 MAPK útvonalak gátlása útján, amely az apoptózisos sejthalál folyamatának gátlása révén vezet túléléshez.
A vegyületek hasznosak továbbá csökkent ChAT aktivitással kapcsolatos, vagy a gerincvelő motoneuronjainak pusztulásával vagy sérülésével kapcsolatos rendellenességek kezelésére is, továbbá felhasználhatók a központi és környéki idegrendszer, vagy az immunrendszer apoptózisos sejthalálával kapcsolatos betegségekben, valamint gyulladásos betegségekben. A ChAT katalizálja a neurotranszmitter acetilkolin szintézisét, és a funkcionális kolinerg neuronok enzim markerének tartják. Egy funkcionális neuron képes túlélésre. A neuron túlélést egy festék (például kalcein AM) élő neuronok általi specifikus felvételének és enzimetikus átalakulásának mennyiségi meghatározásával vizsgálják. A találmány szerinti vegyületek hasznosak továbbá rosszindulatú sejtproliferációval járó kóros állapotok, így sokféle rák kezelésére.
Továbbá, az Src, raf és a ciklin-dependens kináz (CDK) 1, 2 és 4 gátlása is hasznos lehet rák kezelésére. A CDK2 kináz regulálása használható lehet resztenózis kezelésére. Egy vagy több CDK5 vagy GSK3 kináz regulálása hasznos lehet Alzheimer
116
-kór kezelésére. Egy vagy több c-Src kinéz regulálása hasznos lehet csontritkulás kezelésére. Egy vagy több GSK-3 kinéz gátlása hasznos lehet 2-es típusú cukorbetegség kezelésére. Egy vagy több p38 kinéz regulálása hasznos lehet gyulladás kezelésére. Egy vagy több TIE-1 vagy TIE-2 kinéz gátlása hasznos lehet angiogenezis kezelésére. Egy vagy több UL97 kinéz gátlása hasznos lehet vírusos fertőzések kezelésére. Egy vagy több CSF-1R kinéz gátlása hasznos lehet csont- és vérképzési rendellenességek kezelésére. Egy vagy több Lek kinéz gátlása hasznos lehet autoimmun betegségek és átültetett szövetkilökődés kezelésére. A topoizomeráz Topo-I vagy Topo-II regulálása hasznos lehet rák kezelésére.
Sokféle felhasználhatóságuk révén a heterociklusos szubsztituált pirazolonok tulajdonságai kihasználhatók más célokra, például kutatás céljára. A vegyületeket felhasználhatjuk például idegsejt túlélés, funkció, azonosítás in vitro modelljének kifejlesztésére, vagy más szintetikus vegyületek monitorozására, amelyek hasonló tulajdonságokkal rendelkeznek, mint a heterociklusos szubsztituált pirazolon vegyületek. A találmány szerinti vegyületek tehát hasznosak standardként vagy referencia vegyületként valamely gyógyászati kutatási programban egy hatóanyag aktivitásának meghatározására irányuló tesztekben vagy vizsgálatokban.
A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók funkcionális válasszal kapcsolatos molekuláris célpontok vizsgálatára, behatárolására és meghatározására is. Egy specifikus sejtfunkcióval (például mitogenezis) asszociált heterociklusos szubsztituált pirazolon vegyület radioaktív jelzésével például
117 beazonosítható, izolálható és jellemzés céljából tisztítható az a célegység, amelyhez a származék kötődik. További illusztráció kedvéért megemlítjük, hogy a vegyületeket használhatjuk vizsgálati modellek kifejlesztéséhez abból a célból, hogy jobban megértsük, hogy a gátlás milyen szerepet játszik a kapcsolódó rendellenességek és betegségek mechanizmusbeli jellemzőiben, így a találmány szerinti vegyületek hasznosak diagnosztikai reagensként diagnosztikai vizsgálatokban, így például az itt ismertetett diagnosztikai vizsgálatokban.
A találmány szerinti heterociklusos szubsztituált pirazolonok által történő enzim aktivitás gátlást meghatározhatjuk például az alábbi vizsgálati eljárásokkal:
1. Vaszkuláris endoteliális növekedési faktor receptor-1 kináz gátlási vizsgálat (VEGFR1)
2. Vaszkuláris endoteliális növekedési faktor receptor-2 kináz gátlási vizsgálat (VEGFR2)
3. trkA tirozin kináz (trkA) gátlási vizsgálat
4. Kevert eredetű kináz-1 (MLK1) gátlási vizsgálat
5. Kevert eredetű kináz-2 (MLK2) gátlási vizsgálat
6. Kevert eredetű kináz-3 (MLK3) gátlási vizsgálat
7. Fibroblaszt növekedési faktor receptor (FGFR1) gátlási vizsgálat.
A vizsgálati eljárások ismertetését és a kapott eredményeket az alábbiakban közöljük. Az eredmények szemléltető jellegűek, nem pedig az oltalmi kör korlátozására irányulnak. A kényelem kedvéért bizonyos rövidítéseket használunk az eredmények ismertetéséhez, amelyeket a szövegben definiálunk. Más rövidítések jelentése a következő: pg jelentése mikrogramm, mg
118 jelentése milligramm, g jelentése gramm, μΐ jelentése mikroliter, ml jelentése milliliter, 1 jelentése liter, nm jelentése nanomólos, μΜ jelentése mikromólos, mM jelentése millimólos, M jelentése mólos és nm jelentése nanométer. A találmány szerinti vegyületek előnyösen mérhető gátlást mutatnak az alábbiakban ismertetett vizsgálatokban mintegy 100 μΜ és mintegy 10 μΜ közötti koncentráció tartományban. Még előnyösebben a találmány szerinti vegyületek mérhető gátlást mutatnak mintegy 10 μΜ és mintegy 1 μΜ közötti koncentrációban. Még előnyösebben a találmány szerinti vegyületek mérhető gátlást mutatnak 1 μΜ-nél kisebb koncentrációkban.
Vaszkuláris endoteliális növekedési faktor receptor-1 kinéz aktivitás gátlása
A VEGFR-1 kináz aktivitási vizsgálathoz ELISA-alapú módszert használunk 96-lyukú FluoroNUNC Maxisorp lemezen időfelbontású fluoreszcens leolvasással. A lemezt 100 μΙ/lyuk mennyiségű szubsztrát oldattal (rekombináns humán PLC-y/GST) borítottuk 40 μg/ml koncentrációban trisz pufferes sóoldatban (TBS) . A VEGFR1 aktivitást 50 mM pH=7,4 HEPES-t, 30 μΜ ATP-t, 10 mM MnCl2-t, 0,1% BSA-t, 2% DMSO-t és 300 ng/ml prefoszforilált rekombináns humán baculovírus által expresszált VEGFR1 citoplazmás domént tartalmazó, 100 μΐ térfogatú vizsgálati elegyekkel vizsgáltuk. A vegyületeket 1 μΜ koncentrációban szkríneltük a VEGFR1 kináz aktivitás gátlása tekintetében. A kináz reakciót 37°C-on 15 percig hagytuk folyni. A detektálásra használt antitestet, az europiummal jelzett anti-foszfotirozin antitestet (Wallac &CR04-100) 1:5000 hígításban adtuk hozzá blokk pufferben (3% BSA TBST-ben). 1 órán át 37°C-on inkubáltuk, majd hoz
119 záadtunk 100 μΐ fokozó oldatot (Wallac # 1244-105), és a lemezt óvatosan ráztuk. 5 perc elteltével a kapott oldat fluoreszcenciáját GMB Flustar (Model # 403) alkalmazásával mértük. Az eredményeket a 3. táblázatban foglaljuk össze.
3. táblázat
Heterociklusos szubsztituált pirazolonok gátoló hatása VEGF-1 receptor kináz aktivitásra
A vegyület száma VEGFR-1 kináz %-os gátlása 1 μΜ-nál
1. 35
2. 9
3. 22
4. 20
5. 10
6. 14
7. 13
8. 21
9. 51
10. 41
11. 23
12. 29
13. 39
14. 8
15. 12
16. 18
17. 17
18. 9
19. 30
20. 45
21. 0
22. 23
120
A vegyület száma VEGFR-1 kináz %-os gátlása 1 μΜ-nál
23. 2
24. 39
25. 66
26. 64
27. 11
28 . 36
29. 53
30. 41
31 . 10
32. 48
33. 36
34 . 30
35. 10
36. 14
37. 14
38. 28
39. 4
40. 16
41. 5
42. 13
43. -2
44. 2
45. 46
46. 41
47 . 40
48 . 54
49. 32
50. 31
51. 25
52. 0
53. 21
54 . 5
121
A vegyület száma VEGFR-1 kináz %-os gátlása 1 μΜ-nál
55. 20
56. 5
57. 7
58. 51
59. -2
60. 63
61. 44
62. 38
63. 40
64. 26
65. 22
66. 24
67. 22
68. 11
69. 5
70. 1
71. 12
72. 12
73. 12
74 . 74
75. 5
Vaszkuláris endoteliális növekedési faktor receptor-2 kináz aktivitás gátlása
A vizsgálatokat az alábbiakban a trkA kinázra ismertetett módon hajtottuk végre. A 96-lyukú mikrotiter lemezt (FluoroNUNC Maxisorp) 40 μρ/πιΐ rekombináns humán foszforiláz C-yl/glutation S-transzferáz fúziós proteinnel borítottuk. A gátlási vizsgálatokat 50 mM pH=7,4 HEPES-t, 30 μΜ ATP-t, 10 mM MnCl2-t, 0,1%
122
BSA-t, 2% DMSO-t és 1 μΜ vizsgálandó vegyületet tartalmazó, 100 μΐ térfogatú vizsgálati elegyekkel végeztük. A reakciót a prefoszforilált rekombináns humán baculovirusos VEGFR2 citoplazmás dómén hozzáadásával indítottuk meg. A reakciót 37°C hőmérsékleten 15 percig hagytuk előrehaladni. A detektáláshoz használt antitestet, az europiummal jelzett anti-foszfotirozin antitestet (Wallac #CR04~100) 1:5000 hígításban adtuk hozzá blokk pufferben (3% BSA TBST-ben) . 1 órán át 37°C-on inkubáltuk, majd hozzáadtunk 100 μΐ fokozó oldatot (Wallac #1244-105), és a lemezt óvatosan ráztuk. 5 perc elteltével a kapott oldat fluoreszcenciáját GMB Flustar (Model # 403) alkalmazásával mértük. Az eredményeket a 4. táblázatban foglaljuk össze.
4. táblázat
Heterociklusos szubsztituált pirazolonok gátoló hatása VEGF-2 receptor kináz aktivitásra
A vegyület száma VEGFR-1 kináz%-os gátlása 1 μΜ-nál
1. 65
2 . 21
3. 39
4 . 33
5. -5
6. 9
7. -3
8. 35
9. 49
10. 64
123
A vegyület száma VEGFR-1 kináz%-os gátlása 1 μΜ-nál
11 . 50
12. 26
13. 25
14. 13
15. 11
16. 34
17. 48
18. 12
19. 44
20. 67
21. 12
22. 41
23. 7
24. 32
25. 64
26. 76
27. 40
28. 80
29. 68
30. 68
31. 16
32 . 47
33. 25
34 . 32
35. 19
36. 27
37. 62
38. 42
39. 13
40. 26
41. 13
42. 28
124
A vegyület száma VEGFR-1 kináz%-os gátlása 1 μΜ-nál
43. 25
44. 18
45. 72
46. 71
47 . 64
48 . 58
49. 50
50. 44
51. 55
52. 19
53. 34
54. 4
55. 38
56. 8
57. 30
58. 47
59. 14
60. 88
61. 75
62. 52
63. 75
64 . 43
65. 43
66. 32
67. 20
68. 26
69. 5
70. 51
71. -1
72. 3
73. 15
74 . 88
125
A vegyület száma VEGFR-1 kináz%-os gátlása 1 μΜ-nál
75. 32
76. 39
77 . 21
78 . 63
trkA tirozin kináz aktivitás gátlása
A választott heterociklusos szubsztituált pirazolon vegyületeket a korábban ismertetett [Angeles és munkatársai: Anal. Biochem., 236, 49-55 (1996)] ELISA-alapú vizsgálati módszerrel vizsgáltuk baculovirus által expresszált humán trkA citoplazmás dómén kináz aktivitását gátló képességük szempontjából. 96-lyukú mikrotiter tálcákat szubsztrát oldattal borítottunk (rekombináns humán foszfolipáz C-yl/glutation S-transzferáz fúziós protein) [Rotin és munkatársai: EMBO J., 11, 559-567 (1992)]). A gátlás! vizsgálatokat 50 mM pH=7,4 Hepes-t, 40 μΜ ATP-t, 10 μΜ MnCl2-t, 0,1% BSA-t, 2% DMSO-t és különböző koncentrációban inhibitort tartalmazó, 100 μΐ térfogatú vizsgálati elegyekkel végeztük. A reakciót trkA kináz hozzáadásával indítottuk meg, és 37°C hőmérsékleten 15 percig hagytuk előrehaladni. Ezután egy foszfotirozin antitestet (UBI), majd egy másodlagos enzim-konjugált antitestet, bázisos foszfatázzal jelzett kecske anti-egér IgG-t (Bio-Rad) adtunk hozzá. A kötött enzim aktivitását amplifikált detektálási rendszerrel mértük (Gibco-BRL) . A gátlási adatokat szigmoid dózis-válasz (változó meredekség) egyenlet alkalmazásával elemeztük GraphPad Prism rendszerben. Az eredményeket az 5. táblázatban foglaljuk össze.
126
5. táblázat Heterociklusos szubsztituált pirazolonok gátoló hatása trkA kináz aktivitásra
A vegyület száma trkA%-os gátlása 1 μΜ-nál
1. 24
2 . 39
3 . 60
4 . 53
5. 2
6. 31
7. 33
8. 20
9. 41
10. 26
11 . 65
12 . 44
13. 45
14 . 35
15. 15
16. 29
17. 52
18. 70
19. 45
20. 60
21. 56
22. 44
127
A vegyület száma trkA%-os gátlása 1 μΜ-nál
23. 26
24 . 22
25. 65
26. 42
27. 49
28. 34
29. 43
30. 22
31. 39
32. 8
33. 32
34 . 25
35. 23
36. 40
37. 28
38. 40
39. 31
40. 27
41. 17
42. 29
43. 42
44 . 23
45. 39
46. 29
47. 37
48 . 47
128
A vegyület száma trkA%-os gátlása 1 μΜ-nál
49. 56
50. 28
51. 56
52. 10
53. 20
54. 20
55. 47
56. 48
57. 33
58. 30
59. 40
60. 71
61. 35
62. 45
63. 60
64 . 10
65. 22
66. 32
67. 40
68. 42
69. 35
70. 32
71. 15
72. 38
73. 8
74 . 53
129
A vegyület száma trkA%-os gátlása 1 μΜ-nál
75. 23
Lemezkéből származó növekedési faktor receptor kináz aktivitás gátlása
Heterociklusos szubsztituált pirazolon vegyületeket vizsgáltunk baculovirus által expresszált PDGR0 receptor kináz dómén kináz aktivitásának gátlása szempontjából a fenti trkA kináz ELISA vizsgálat alkalmazásával. A vizsgálatokat szubsztráttal (PLC-y/GST) borított 96-lyukú mikrotiter tálcákon végeztük. Minden 100 μΐ reakcióelegy 50 mM pH=7,4 HEPES-t, 20 μΜ ATP-t, 10 mM MnCl2-t, 0,1% BSA-t, 2% DMSO-t és különböző koncentrációban inhibitort tartalmazott. A reakciót prefoszforilezett rekombináns humán enzim (10 ng/ml PDGFRP) hozzáadásával indítottuk meg, és 37°C hőmérsékleten 15 percig hagytuk zajlani. A prefoszforilezett enzimet a felhasználás előtt állítottuk elő úgy, hogy a kinázt 20 μΜ ATP-t és 10 mM MnCl2-t tartalmazó pufferben inkubáltuk 4°C hőmérsékleten 1 órán át. A foszforilezett termék detektálását tormaperoxidáz (HRP)-konjugált anti-foszfotirozin antitest (UBI) hozzáadásával végeztük. A 3,3’-5,5'-tetrametilbenzidint és hidrogén-peroxidot tartalmazó HRP szubsztrát oldatot később hozzáadtuk, és a tálcákat szobahőmérsékleten 10 percig inkubáltuk. A reakciót sav hozzáadásával leállítottuk, és 450 nm-en leolvastuk az abszorbanciát Microplate Bio-kinetics Reader (Bio-Tek Instrument EL 312e) leolvasó alkalmazásával. A gátlási adatokat szigmoid dózis-válasz (változó meredekség) egyenlet alkalmazásával elemeztük GraphPad Prism rendszerben.
130
Kevert eredetű kináz-1 aktivitás gátlása
Az MLK1 kináz aktivitását Millipore Multiscreen TCA in-plate vizsgálati módszer alkalmazásával végeztük, ahogyan ezt a protein kináz C-re ismertettük [Pitt & Lee, J. Biomol. Screening, 1, 47-51 (1996)]. Minden egyes 50 μΐ-es vizsgálati elegy 20 mM pH=7,0 HEPES-t, 0, 1 mM EGTA-t, 10 mM MgCl2-t, 1 mM DTT-t, 25 mM β-glicerofoszfátot, 60 μΜ ATP-t, 0,25 μϋϊ
[γ-32Ρ]ATP-t, 0, 1% BSA-t, 500 μg/ml mielin bázikus proteint (UBI & 13-104) , 2% DMSO-t, 1 μΜ vizsgálandó vegyületet és 1 μg/ml baculovirusos GST-MLKlKD-t tartalmazott. A mintákat 37°C-on 15 percig inkubáltuk. A reakciót jéghideg 50%-os TCA hozzáadásával leállítottuk, és a fehérjéket 4°C-on 30 percig hagytuk kicsapódni. A tálcákat ezután jéghideg 25%-os TCA-val mostuk. A tálcákhoz Supermix szcintillációs koktélt adtunk, és 1-2 órán át hagytuk egyensúlyba jutni, majd a radioaktivitást Wallac MicroBeta 1450 PLUS szcintillációs számláló alkalmazásával határoztuk meg. Az eredményeket a 6. táblázatban foglaljuk össze.
6. táblázat
Heterociklusos, szubsztituált pirazolonok gátló hatása MLK-1 kináz aktivitásra
A vegyület száma MLK-1 kináz%-os gátlása 1 μΜ-nál
1. 12
2. -8
3. 2
4. 9
5. 14
131
A vegyület száma MLK-1 kináz%-os gátlása 1 μΜ-nál
6. 25
7. 9
8. 15
9. 22
10. 22
11. 21
12. 27
13 . 10
14 . 8
15. -3
16. 18
17. 6
18. 14
19. 4
20. 21
21. 4
22. 1
23. 30
24. 10
25. 11
26. 10
27. 6
28. 2
29. 21
30. 2
31. 27
32. 5
33. 8
34. 17
35. 7
36. -9
37 . 15
132
A vegyület száma MLK-1 kináz%-os gátlása 1 μΜ-nál
38. 16
39. 4
40. 33
41 . 13
42. -9
43. 13
44 . 25
45. 24
46. 13
47. 33
48. 2
49. -10
50. 11
51. 26
52 . 5
53. 7
54 . -12
55. -5
56. -22
57. 44
58 . 44
59. 41
60. 37
61. 8
62. 15
63. 14
64. 10
65. 10
66. 11
67. 3
68. 17
69. 21
133
A vegyület száma MLK-1 kináz%-os gátlása 1 μΜ-nál
70. 21
71 . 9
72 . 14
73. -1
74 . 44
75. 5
Kevert eredetű kináz-2 aktivitás gátlása
A vizsgálati eljárásokat az MLKl-re ismertetett Millipore Multiscreen plate vizsgálati eljárás alkalmazásával hajtottuk végre. Minden egyes 50 μΐ-es vizsgálati elegy 20 mM pH=7,l HEPES-t, 0,1 mM EGTA-t, 10 mM MgCl2-t, 1 mM DTT-t, 25 mM β-glicerofoszfátot, 100 μΜ ATP-t, 0,25 μθί [γ-32Ρ] ATP-t, 0,1% BSA-t, 500 μg/ml mielin bázikus proteint (UBI & 13-104), 2% DMSO-t, különböző koncentrációjú vizsgálandó vegyületet és 3 μg/ml baculovirusos GST-MLK2KDlz~t tartalmazott. A mintákat 37°C-on 15 percig inkubáltuk. A reakciót jéghideg 50%-os TCA hozzáadásával leállítottuk, és a fehérjéket 4°C-on 30 percig hagytuk kicsapódni. A tálcákat ezután jéghideg 25%-os TCA-val mostuk. A tálcákhoz Supermix szcintillációs koktélt adtunk, és 1-2 órán át hagytuk egyensúlyba jutni. Az eredményeket a 7. táblázatban foglaljuk össze.
134
7. táblázat Heterociklusos, szubsztituált pirazolonok gátló hatása MLK-2 kináz aktivitásra
A vegyület száma MLK-2 kináz%-os gátlása 1 μΜ-nál
1. 7
2 . -10
3. -1
4 . -10
5. 9
6. 6
7. -12
8 . 0
9. 15
10. -9
11. 7
12. -7
13. -17
14 . -18
15. -12
16. 7
17. -8
18. -2
19. -5
20. -3
21. -13
22. -13
23. -6
24. 4
25. -4
26. -7
27. -4
28. 10
29. 2
135
A vegyület száma MLK-2 kináz%-os gátlása 1 μΜ-nál
30. 1
31. 0
32. -14
33. -13
34. 1
35. -15
36. -18
37. 12
38 . 2
39. -7
40. -8
41 . -15
42. -10
43. 2
44. -3
45. -22
46. 2
47. -2
48. 3
49. 3
50. -1
51. 3
52. 5
53. -13
54 . -48
55. 2
56. -14
57. 5
58. 4
59. -8
60. 9
61. -4
62. -21
63. 1
136
A vegyület száma MLK-2 kináz%-os gátlása 1 μΜ-nál
64. 9
65. -3
66. 5
67 . -1
68. 16
69. 4
70. 5
71. 3
72. 3
73. 12
74. 17
75. -5
Kevert eredetű kináz-3 aktivitás gátlása
A vizsgálati eljárásokat az MLKl-re ismertetett Millipore plate vizsgálati eljárás alkalmazásával hajtottuk végre. Minden egyes 50 μΐ-es vizsgálati elegy 20 mM pH=7,l HEPES-t, 0,1 mM EGTA-t, 10 mM MgCl2-t, 1 mM DTT-t, 25 mM β-glicerofoszfátot, 100 μΜ ATP-t, 0,25 pCi [γ-32Ρ] ATP-t, 0,1% BSA-t, 500 μg/ml mielin bázikus proteint (UBI & 13-104), 2% DMSO-t, különböző koncentrációjú vizsgálandó vegyületet és 2 μg/ml baculovirusos GST-MLK3KD-t tartalmazott. A mintákat 37°C-on 15 percig inkubáltuk. A reakciót jéghideg 50%-os TCA hozzáadásával leállítottuk, és a fehérjéket 4°C-on 30 percig hagytuk kicsapódni. A tálcákat ezután jéghideg 25%-os TCA-val mostuk. A tálcákhoz Supermix szcintillációs koktélt adtunk, és 1-2 órán át hagytuk egyensúlyba jutni. Az eredményeket a 8. táblázatban foglaljuk össze.
137
8. táblázat Heterociklusos, szubsztituált pirazolonok gátló hatása MLK-3 kináz aktivitásra
A vegyület száma MLK-3 kináz%-os gátlása 1 μΜ-nál
1. 28
2. -11
3. 12
4. -6
5. -9
6. 3
7. 7
8. 10
9. 27
10. 44
11. 31
12. 29
13. 17
14. 14
15. -17
16. 12
17. 19
18. 47
19. 11
20. 57
21. 24
22. 24
23. 69
24. 38
25. 48
26. 57
27 . 44
138
A vegyület száma MLK-3 kináz%-os gátlása 1 μΜ-nál
28 . 50
29. 38
30. 46
31. 49
32. 42
33. 28
34. 32
35. 34
36. 25
37. 79
38. 38
39. 55
40. 22
41. 10
42. 21
43 . 21
44 . 28
45. 56
46. 36
47 . 31
48 . 31
49. 21
50. 15
51. 47
52. 19
53. 12
54. 0
55. 26
56. -1
57 . 67
58. 43
59. 47
139
A vegyület száma MLK-3 kináz%-os gátlása 1 μΜ-nál
60. 58
61. 72
62. 45
63. 78
64. 15
65. 7
66. 11
67. 8
68 . 20
69. 9
70. 15
71. 9
72. 28
73. 5
74 . 72
75. 24
Fibroblaszt növekedési faktor receptor-1 (FGFR1) kinéz aktivitás gátlása
Az FGFR-1 kináz aktivitási vizsgálathoz ELISA-alapú módszert használunk 96-lyukú FluoroNUNC Maxisorp lemezen időfelbontású fluoreszcens leolvasással, ahogyan azt a trkA kinázra ismertettük. A lemezt 100 μΐ/lyuk mennyiségű szubsztrát oldattal (rekombináns humán PLC-y/GST) borítottuk 10 gg/ml koncentrációban trisz pufferes sóoldatban (TBS). Az FGFR1 aktivitást 50 rnM pH=7,4 HEPES-t, 20 μΜ ATP-t, 10 mM MnCl2-t, 0,1% BSA-t, 2% DMSO-t és 15 ng/ml prefoszforilált rekombináns humán baculovírus által expresszált FGFR1 citoplazmás domént (felhasználás előtt foszforiláltuk) tartalmazó 100 μΐ térfogatú
140 vizsgálati elegyekkel vizsgáltuk. A vegyületeket 1 μΜ koncentrációban szkrineltük az FGFR1 kináz aktivitás gátlása tekintetében. A kináz reakciót 37°C-on 15 percig hagytuk folyni. A detektáláshoz használt antitestet, az europiummal jelzett anti-foszfotirozin antitestet (Wallac #CR04-100) 1:5000 hígításban adtuk hozzá blokk pufferben (3% BSA TBST-ben). 1 órán át 37°C-on inkubáltuk, majd hozzáadtunk 100 μΐ fokozó oldatot (Wallac #1244-105), és a lemezt óvatosan ráztuk. 5 perc elteltével a kapott oldat fluoreszcenciáját GMB Flustar (Model # 403) alkalmazásával mértük. Az eredményeket a 9. táblázatban foglaljuk össze.
9. táblázat
Heterociklusos szubsztituált pirazolonok gátoló hatása fibroblaszt növekedési faktor aktivitásra
A vegyület száma FGFRl%-os gátlása 1 μΜ-nál
1. 6
2. 33
3. 29
4. 20
5. -2
6. 20
7 . 28
8 . 24
9. 17
10. 14
11. 24
12. 39
13. 30
14. 22
141
A vegyület száma FGFRl%-os gátlása 1 μΜ-nál
15. 10
16. 1
17. 13
18. 22
19. 23
20. 27
21. 15
22. 22
23. 31
24 . 39
25. 52
26. 46
27. 36
28 . 37
29. 41
30. 27
31. 17
32. 4
33. 27
34. 34
35. 29
36. 31
37 . 32
38. 28
39. 13
40. 22
41. 21
42. 32
43. 26
44 . 10
45. 8
46. 25
142
A vegyület száma FGFRl%-os gátlása 1 μΜ-nál
47. 32
48. 43
49. 39
50. 20
51. 9
52. 10
53. 50
54. 45
55. 36
56. 30
57. -2
58. 24
59. 29
60. 66
61. 35
62. 37
63. 38
64 . 7
65. 21
66. 29
67. 23
68. 27
69. 30
70. 21
71. 26
72. 29
73. 19
74. 48
75. 26
143
A találmány szerinti vegyületeket terápiás célból beadhatjuk bármely módon, amely a hatóanyagnak az emlős testében a hatás helyével való érintkezését eredményezi. A vegyületeket beadhatjuk bármely szokásos módon, amely rendelkezésre áll a gyógyszerekkel kapcsolatban, akár önálló terápiás szerként, akár terápiás szerek kombinációjában. A vegyületeket előnyösen önálló hatóanyagként adjuk be gyógyászati készítményben, de alternatív módon használhatjuk más hatóanyagokkal kombinációban, például más növekedési faktorokkal együtt, amelyek elősegítik a neuron túlélést vagy az axon regenerálódást betegségek vagy rendellenességek esetén. A vegyületeket előnyösen gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal elegyítve adjuk be, amelyeket a beadás útjától függően választunk ki a szokásos gyógyszerészeti gyakorlat szerint.
Az itt ismertetett vegyületeket gyógyászati készítménnyé formulázhatjuk gyógyászatilag elfogadható nem toxikus hordozóanyagokkal és/vagy egyéb segédanyagokkal való elegyítéssel. Az ilyen készítményeket előállíthatjuk parenterális beadás céljából különösen folyadék oldatok vagy szuszpenziók formájában; orális beadás céljából különösen tabletták vagy kapszulák formájában; vagy intranazális beadás céljából különösen porok, orrcseppek vagy aeroszolok formájában, vagy dermális beadás céljából például transzdermális tapaszok formájában.
A készítményt kényelmesen beadhatjuk egységdózis formában, és előállíthatjuk a gyógyszerészet területén jól ismert módszerek bármelyikével, például ahogyan ezeket a Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co. Easton, PA, 1980) című könyvben ismertetik. A parenterális beadásra alkalmas készítmé
144 nyék szokásos hordozóanyagként tartalmazhatnak steril vizet vagy nátrium-klorid-oldatot, polialkilén-glikolokat, például polietilén-glikolt, olajokat és növényi eredetű hidrogénezett naftaléneket stb. A biokompatibilis, biológiailag lebontható laktid polimerek, laktid/glikolid kopolimerek vagy polioxietilén-polioxipropilén kopolimerek különösen hasznos segédanyagok a hatóanyag ellenőrzött felszabadítása céljából.
A hatóanyagok bejuttatására más potenciálisan hasznos parenterális rendszerek közé tartoznak az etilén-vinil-acetát kopolimer részecskék, az ozmotikus pumpák, a beültetethető infúziós rendszerek és liposzómák. Az inhalációs beadásra szánt készítmények segédanyagokként tartalmazhatnak például laktózt, vagy lehetnek vizes oldatok, amelyek például polioxietilén-9-lauril-étert, glikokolátot és dezoxikolátot tartalmaznak, vagy lehetnek olajos oldatok, amelyek beadhatók orrcsepp formájában, vagy lehetnek intranazálisan alkalmazható gélek. A parenterális beadásra alkalmas készítmények is tartalmazhatnak glikokolátot bukkális beadásra, szalicilátot rektális beadásra vagy citromsavat vaginális beadásra. A transzdermális készítmények előnyösen lipofil emulziók.
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóikat beadhatjuk orálisan vagy nem orálisan, például kenőcsként vagy injekcióként. A találmány szerinti vegyületek koncentrációja a terápiás szerben változó lehet. A koncentráció olyan tényezőktől függ, mint például a beadandó hatóanyag teljes dózisa, az alkalmazott vegyület kémiai tulajdonságai (például hidrofóbicitás), a beadás módja, a beteg életkora, testtömege és a beteg tünetei stb. A találmány szerinti vegyületeket
145 jellemzően vizes fiziológiás pufferoldatban adjuk be, amely mintegy 0,1 és 10 vegyes% koncentrációban tartalmazza a vegyületet parenterális beadás céljából. A tipikus dózis naponta testtömeg kg-ra vonatkoztatva mintegy 1 mg és 1 pg közötti mennyiség; az előnyös dózistartomány mintegy 0,01 mg/kg és 100 mg/kg testtömeg/nap, és előnyösen mintegy 0,1 és 20 mg/kg közötti mennyiség naponta 1-4 alkalommal beadva. A beadandó hatóanyag előnyös dózisa valószínűleg számos változótól függ, például a rendellenesség vagy betegség típusától és előrehaladásának mértékétől, az adott beteg általános egészségi állapotától, a választott vegyület relatív biológiai hatékonyságától, a vegyület hordozóanyagának formulázásától és a beadás módjától .
A találmánnyal összhangban lévő gyógyászati készítményeket előállíthatjuk úgy, hogy az (I) általános képletű vegyület egy gyógyászatilag elfogadható sójának mint hatóanyagnak hatásos mennyiségét egyenletesen elkeverjük gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal. A hordozóanyag számos formát ölthet a beadásra alkalmas készítmény formájától függően. Kívánatos, hogy az ilyen gyógyászati készítményeket egységdózis formájában állítsuk elő, melyek alkalmasak orális vagy nem orális beadásra. A nem orális beadási formák közé tartoznak a kenőcsök és az injekciók.
A tablettákat előállíthatjuk olyan hordozóanyagok, mint például laktóz, glükóz, szacharóz, mannit és metil-cellulóz, szétesést elősegítő szerek, például keményítő, nátrium-alginát, kalcium-karboximetil-cellulóz és kristályos cellulóz, síkosítóanyagok, például magnézium-sztearát és talkum, kötőanyagok,
146 például zselatin, polivinil-alkohol, polivinil-pirrolidon, hidroxipropil-cellulóz és metil-cellulóz, felületaktív anyagok, például szacharóz, zsírsavészter és szóróitól zsírsavészter és más hasonlók alkalmazásával szokásos módon. Előnyösen minden tabletta 15-300 mg mennyiségben tartalmazza a hatóanyagot.
Granulátumokat állíthatunk elő hordozóanyagok, például laktóz és szacharóz, szétesést elősegítő szerek, például keményítők, kötőanyagok, például zselatin és más hasonlók alkalmazásával szokásos módon. Porokat állíthatunk elő hordozóanyagok, például laktóz és mannit és más hasonlók alkalmazásával szokásos módon. Kapszulákat állíthatunk elő zselatin, víz, szacharóz, gumiarábikum, szorbit, glicerin, kristályos cellulóz, magnézium-sztearát, talkum és más hasonlók alkalmazásával szokásos módon. Előnyösen minden kapszula 15-300 mg mennyiségben tartalmazza a hatóanyagot.
Szirup készítményeket állíthatunk elő cukrok, például szacharóz, víz, etanol és más hasonlók alkalmazásával szokásos módon.
Kenőcsöket állíthatunk elő kenőcs alapanyagok, például vazelin, folyékony paraffin, lanolin és makrogol, emulgeálószerek, például nátrium-lauril-laktát, benzalkónium-klorid, szorbitán-monozsirsav-észter, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, és gumiarábikum és más hasonlók alkalmazásával szokásos módon.
Injektálható készítményeket állíthatunk elő oldószerek, például víz, fiziológiás sóoldat, növényi olajok (például olívaolaj és mogyoróolaj), etil-oleát és propilénglikol, szolubilízálószerek, például nátrium-benzoát, nátrium-szalicilát és uretán, tonicitást beállító szerek, például nátrium-klorid és
147 glükóz, tartósítószerek, például fenol, krezol, p-hidroxi-benzoesav-észter és klórbutanol, antioxidánsok, például aszkorbinsav és nátrium-piroszulfit és más hasonlók alkalmazásával szokásos módon.
Szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány számos módon változtatható és módosítható a fenti kitanítás fényében. Nyilvánvalóan úgy értjük, hogy a találmány az igénypontok által meghatározott oltalmi körön belül másként is megvalósítható, mint amit itt konkrétan ismertettünk, és minden ilyen variációt a találmány oltalmi körébe tartozónak tekintünk.

Claims (3)

148
Szabadalmi igénypontok
1. (I) általános képletű vegyület vagy ennek sztereoizomerei vagy gyógyászatilag elfogadható sója - ahol a képletben
Hét jelentése heterociklusos csoport,
R1 jelentése hidrogénatom, 0-5 R6 csoporttal szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, 0-5 R6 csoporttal szubsztituált 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 0-5 R6 csoporttal szubsztituált 2-8 szénatomos alkinilcsoport, NRaRa, C(=O)Rb, C(=0)NHRa, CO2Rc vagy 0-5 R6 csoporttal szubsztituált heterociklusos csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R1 és Hét jelentése egyaránt 2-piridinilcsoport, akkor R2 és R3 jelentése 4-dietilamino-2-fenil-csoporttól vagy metilcsoporttal vagy diizopropilaminocsoporttal szubsztituált fenilcsoporttól eltérő; és ha R1 jelentése 4-karboxi-fenetil-csoport, akkor Hét és az R2 vagy R3 csoport egyike nem lehet egyszerre dimetil-amino-tiofén; és ha R1 és R2 jelentése alkilcsoport, akkor (R4)-Het- nem lehet furanil-, tienil- vagy pirrolil-csoport,
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-5 R6 csoporttal szubsztituált 1-2 szénatomos alkilcsoport, 0-5 R6 csoporttal szubsztituált 3-10 szénatomos alkilcsoport, 0-5 R1 csoporttal szubsztituált 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, Cl, Br, I, CN, (CH2)rNRaRa, (CH2)rORc, (CH2) rSRc (CH2) rC (=0) Rb, (CH2)rCO2Rc, (CH2) r0C (=0) Rb, (CH2) rC (=0) NRaRa, (CH2) rNRaC (=0) Rb,
149 (CH2) rNRaC (=0) 0Rb, (CH2) r0C (=0) NHRa, (CH2) rNRaS (=0) 2Rb, (CH2) rS (=0) 2NRaRa, (CH2) rS (0) pRb, 0-5 R4 csoporttal szubsztituált (CH2) rkarbociklusos csoport vagy 0-5 R4 csoporttal szubsztituált (CH2) rheterociklusos csoport;
azzal a megkötéssel, hogy ha R2 és R3 jelentése egyaránt hidrogénatomtól eltérő, vagy mindkettő jelentése SCH3; ha R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése fenilcsoport, akkor Hét jelentése 2-furanilcsoporttól eltérő; és ha R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése (CH2)rNRaRa, akkor r jelentése O-tól eltérő;
vagy alternatív módon, R2 és R3 egymással összekapcsolódva 0-4 R4 csoporttal szubsztituált heterociklusos csoportot alkot, azzal a megkötéssel, hogy a heterociklusos csoport nem lehet 2-tiazolidinil- vagy 5-metil-2-oxazolidinil-csoport; és ha Hét jelentése furanilcsoport, akkor R2 és R3 nem kapcsolódik össze heterociklusos csoport képzésével;
R4 jelentése minden esetben egymástól függetlenül H, F, Cl, Br, I, CN, CF2CF3, CF3, NO2, CN, OH, NRaRa, 0Rc, C (=0) Rb, C02Rc, 0C(=0)Rb, NRaC(=0)Rb, C(=0)NRaRa, OC(=O)NRaRa, NRaC(=0)0Rb, NRaS(=O)2Rb, S(=0)2NRaRa, NRaC(=S)Rb, C(=S)NRaRa, NRaC (=0) NRaRa, NRaC (=S)NRaRa, CH=N0Rc, CH=NRa, CH=NNRaRa, (CH2) rS (0) pRb, 0 (CH2) qNRaRa, O(CH2)qORc, (CH2)r0Rd, (CH2) rC (=0) Rd', (CH2)rNHRd, (CH2) rS (0) pRd’, 0-5 R6 csoporttal szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, 0-5 R6 csoporttal szubsztituált 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 0-5 R6 csoporttal szubsztituált 2-8 szénatomos alkinilcsoport, 0-5 R6 csoporttal szubsztituált karbociklusos csoport, vagy 0-5 R6 csoporttal szubsztituált heterociklusos csoport;
150
R5 nincs jelen vagy jelentése H, 1-8 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, (CH2)r-(3-6 szénatomos cikloalkil)- vagy (CH2) rfenil-csoport,
R6 jelentése minden esetben 0-5 Rh csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 2-8 szénatomos alkinilcsoport, F, Cl, Br, I, CN, CF2CF3, CF3, NO2, CN, NRfRf, 0Rf, C(=O)Rf, CO2Rf, OC(=O)Rg, NRfC(=O)Rf, C(=O)NRfRf, OC(=O)NRfRf, NReC(=O)ORg, NReS (=0) 2Rg, S(=O)2NRfRf, NRaC(=S)Rg, C(=S)NRfRf, NRfC (=0) NRfRf, NRfC (=S) NRfRf, CH=N0Re, CH=NRe, CH=NNReRe, S(0)pRf, 0 (CH2) pNRfRf, 0(CH2)p0Rf, 0Rd, NHRd, C(=O)Rd , S(O)pRd , 0-5 Rh csoporttal szubsztituált karbociklusos csoport, 0-5 Rh csoporttal szubsztituált heterociklusos csoport, P(=0)(0Rc)2 vagy 5-7 szénatomos monoszacharid, ahol a monoszacharid minden hidroxilcsoportja szubsztituálatlan vagy H, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy OC(=0)-(1-4 szénatomos alkilcsoporttal) helyettesített;
Ra jelentése minden előfordulásnál egymástól függetlenül Η, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, (CH2)r-(3-6 szénatomos cikloalkil)- vagy (CH2) rfenil-csoport, ahol ha Ra jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor Ra 0-5 Rh csoporttal szubsztituált;
vagy alternatív módon két Ra csoport egymással összekapcsolódva (CH2) q0 (CH2) q, (CH2) qS (CH2) q vagy (CH2)m általános képletű kapcsolócsoportot képez, ahol a kapcsolócsoport 0-5 Rh csoporttal szubsztituált;
Rb jelentése minden előfordulásnál egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos
151 alkinil-, (CHJ.fenil- vagy (CH2) .-heterociklusos csoport, ahol Rb 0-5 Rh csoporttal szubsztituált;
rc jelentése minden előfordulásnál egymástól függetlenül Η, 1 -6 szénatomos alkil—, 2—6 szénatomos alkenil—, 2—6 szénato mos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy (CHJ.fenil-csoport, ahol ha Rc jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor Rc 0-5 Rh csoporttal szubsztituált;
Rd jelentése minden előfordulásnál egy aminosavból a kar boxilcsoport hidroxilcsoportjának eltávolításával képzett maradék;
Rd' jelentése minden előfordulásnál egy aminosavból az aminocsoport hidrogénatomjának eltávolításával képzett maradék;
Re jelentése minden előfordulásnál hidrogénatom vagy 1 6 szén atomos alkilcsoport;
Rf jelentése minden előfordulásnál hidrogénatom, 0—5 R cső porttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 0-5 Rh csoporttal szubsztituált (CH2) .fenil-csoport;
r9 jelentése minden előfordulásnál 0—5 R csoporttal szubszti tuált 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 0-5 R csoporttal szubsztituált (CH2) .fenil-csoport,
Rh jelentése minden előfordulásnál F, Cl, Br, I, OH, NO2, CN, CF3, CF2CF3, 1-4 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, alkoxi-, 3-7 szénatomos cikloal kil-, karboxil-, formil-, acetil-, propanoil-, butiril-, valeril—, pivaloil-, hexanoil—, acetamido—, acetát-, karba mii-, karboxi-, NH2, monoalkil-amino-, dialkil-amino-, fe
152 nil-, benzil-, fenetil-, naftil-, heterociklusos csoport vagy ketocsoport;
R1 jelentése minden előfordulásnál F, Cl, Br, I, OH, N02, CN, CF3, CF2CF3, 1-4 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, alkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, karboxil-, formil-, acetil-, propanoil-, butiril-, valeril-, pivaloil-, hexanoil-, acetamido-, acetát, karbamil-, karboxi-, NH2, monoalkil-amino-, dialkil-amino-, fenil-, benzil- vagy fenetilcsoport;
m értéke 2, 3, 4 vagy 5;
n értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy5;
p értéke 0, 1 vagy 2;
q jelentése 1, 2, 3 vagy 4;és r értéke 0, 1, 2, 3 vagy4.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az (la) általános képletű vegyületek.
3. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport.
4. A 3. igénypont szerinti vegyület, amelyben R2 vagy R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport.
5. A 4. igénypont szerinti vegyületek közül az (le) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R2 vagy R3 jelentése hidrogénatom.
6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, ahol Hét jelentése a) oxigén-, nitrogén- és kénatomok közül választott 1-3 heteroatomot tartalmazó 6-tagú heterociklusos gyűrű;
b) 5-tagú heterociklusos gyűrű, amely tartalmaz:
1) egy oxigén-, egy nitrogén- vagy egy kénatomot;
153
2) egy kén- és egy nitrogénatomot, egy oxigén- és egy nitrogénatomot vagy két nitrogénatomot; vagy
3) három nitrogénatomot, egy oxigén- és két nitrogénatomot, egy kén— és két nitrogénatomot.
7. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, ahol Hét jelentése aromás csoport.
8. A 7. igénypont szerinti vegyületek, ahol Hét jelentése
154
vagy
ahol X jelentése O, S, ΝΉ vagy N-alkil csoport.
9. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, ahol Hét jelentése nem aromás csoport.
10. A 9. igénypont szerinti vegyületek, ahol Hét jelentése
155
11. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, ahol R3 jelentese a) oxigén-, nitrogén- és kénatomok közül választott 1-3 heteroatomot tartalmazó 6-tagú heterociklusos gyűrű;
b) 5-tagú heterociklusos gyűrű, amely tartalmaz:
1) egy oxigén-, egy nitrogén- vagy egy kénatomot;
2) egy kén- és egy nitrogénatomot, egy oxigén- és egy nitrogénatomot vagy két nitrogénatomot; vagy
3) három nitrogénatomot, egy oxigén- és két nitrogénatomot, egy kén- és két nitrogénatomot.
12. A 11. igénypont szerinti vegyületek, ahol R3 jelentése aromás heterociklusos csoport.
13. A 8. igénypont szerinti vegyületek, ahol R3 jelentese
156
157
15. A 13. igénypont szerinti vegyületek, ahol R4 jelentése F, Cl, Br, I, OH, N02, CN, CF3, metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, t-butil-, pentil-, etenil-, propenil-, butenil-, etinil-, propinil-, butinil-, metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, szek-butoxi-, t-butoxi-, fenil-, ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, CO2H, forrni!-, acetil-, propanoil-, butiril-, NH-, mono- vagy dialkil-amino-, fenil-, heteroaril- vagy ketocsoport (C=O) és n értéke 0, 1 vagy 2.
16. Gyógyászati készítmény, amely egy 1. igénypont szerinti vegyületet és gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy egyéb segédanyagot tartalmaz.
17. Az 1. igénypont szerinti vegyületek trk kináz, VEGFR, MLK és VGFR közül választott kináz gátlására történő alkalmazásra .
18. Az 1. igénypont szerinti vegyületek angiogén rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére történő alkalmazásra.
19. Az 1. igénypont szerinti vegyületek a 18. igénypont szerinti alkalmazásra, ahol az angiogén rendellenesség szilárd daganat, endometriosis, diabetikus retinopátia, pszoriázis
158 hemangioblasztoma, szem rendellenességek vagy pigment degeneráció .
20. Az 1. igénypont szerinti vegyületek Alzheimer-kór, amiotróf laterális szklerózis, Parkinson-kór, stroke, isémia, Huntington-kór, AIDS demencia, epilepszia, szklerózis multiplex, perifériális neuropátia, az agy vagy a gerincvelő sérülései, rák, resztenózis, csontritkulás, gyulladás, vírusos fertőzések, csont vagy vérképződési rendellenességek, autoimmun betegségek vagy szövet kilökődés kezelésére vagy megelőzésére történő alkalmazásra.
A meghatalmazott:
· -Λ—
Λ Danubia Szabadalmi és
Védjegy Iroda Kft.
* s
V··
Kmethy Boglárka szabadalmi ügyvivőjelölt
HU0203203A 1999-11-04 2000-11-01 Heterociklusos szubsztituált pirazolonok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények HUP0203203A2 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16337799P 1999-11-04 1999-11-04
US09/702,191 US6455525B1 (en) 1999-11-04 2000-10-31 Heterocyclic substituted pyrazolones
PCT/US2000/030226 WO2001032653A1 (en) 1999-11-04 2000-11-01 Heterocyclic substituted pyrazolones

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUP0203203A2 true HUP0203203A2 (hu) 2003-02-28

Family

ID=26859595

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0203203A HUP0203203A2 (hu) 1999-11-04 2000-11-01 Heterociklusos szubsztituált pirazolonok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Country Status (21)

Country Link
US (2) US6455525B1 (hu)
EP (1) EP1226141A1 (hu)
JP (1) JP2003513091A (hu)
KR (1) KR20020063179A (hu)
CN (1) CN1387528A (hu)
AU (1) AU1581101A (hu)
BG (1) BG106771A (hu)
BR (1) BR0015568A (hu)
CA (1) CA2389807A1 (hu)
CZ (1) CZ20021569A3 (hu)
EA (1) EA200200530A1 (hu)
HK (1) HK1048632A1 (hu)
HU (1) HUP0203203A2 (hu)
IL (1) IL149420A0 (hu)
IS (1) IS6366A (hu)
MX (1) MXPA02004415A (hu)
NO (1) NO20022095L (hu)
PL (1) PL355296A1 (hu)
SK (1) SK6172002A3 (hu)
TR (1) TR200201225T2 (hu)
WO (1) WO2001032653A1 (hu)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6811992B1 (en) * 1998-05-14 2004-11-02 Ya Fang Liu Method for identifying MLK inhibitors for the treatment of neurological conditions
US7060822B1 (en) * 1999-07-30 2006-06-13 Abbott Gmbh & Co. Kg 2-pyrazolin-5-ones
US6455525B1 (en) * 1999-11-04 2002-09-24 Cephalon, Inc. Heterocyclic substituted pyrazolones
EP2335700A1 (en) * 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
US6916798B2 (en) 2001-08-03 2005-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of GSK-3 and uses thereof
SE0104140D0 (sv) * 2001-12-07 2001-12-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
CN100409840C (zh) * 2002-01-10 2008-08-13 霍夫曼-拉罗奇有限公司 GSK-3β抑制剂在制备增加骨生成的药物中的应用
SE0302546D0 (sv) 2003-09-24 2003-09-24 Astrazeneca Ab New compounds
SE0200979D0 (sv) 2002-03-28 2002-03-28 Astrazeneca Ab New compounds
AU2002951247A0 (en) 2002-09-06 2002-09-19 Alchemia Limited Compounds that interact with kinases
US7576063B2 (en) * 2002-10-04 2009-08-18 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof and intermediate in producing the same
US7098231B2 (en) * 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US20040242461A1 (en) * 2003-04-08 2004-12-02 Schneider Michael D. Modulators of telomere stability
US6984652B2 (en) 2003-09-05 2006-01-10 Warner-Lambert Company Llc Gyrase inhibitors
EP1694686A1 (en) 2003-12-19 2006-08-30 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
US8247576B2 (en) 2003-12-23 2012-08-21 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as protein kinase modulators
RU2419612C2 (ru) * 2003-12-23 2011-05-27 Астекс Терапьютикс Лимитед Производные пиразола в качестве модуляторов протеинкиназы
WO2005069906A2 (en) * 2004-01-16 2005-08-04 Yale University Methods and compositions relating to vascular endothelial growth factor and th2 mediated inflammatory diseases
CA2553879C (en) * 2004-02-20 2011-02-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7253168B2 (en) * 2004-04-07 2007-08-07 Neurogen Corporation Substituted 1-benzyl-4-substituted piperazine analogues
WO2005110989A1 (en) * 2004-04-07 2005-11-24 Neurogen Corporation Substituted 1-heteroaryl-4-substituted piperazine and piperidine analogues
TW200609219A (en) * 2004-06-17 2006-03-16 Neurogen Corp Aryl-substituted piperazine derivatives
JP2008510734A (ja) * 2004-08-18 2008-04-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
EP1804818A4 (en) * 2004-09-17 2009-07-22 Ford Henry Health System METHOD AND COMPOSITIONS FOR USE OF ANGIOGENESIS INHIBITORS FOR THE PREVENTION AND / OR CONTROL OF EPILEPSIA
US7713973B2 (en) 2004-10-15 2010-05-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
UA93198C2 (ru) * 2005-02-16 2011-01-25 Астразенека Аб Производные пиразола, способ их получения, их применения, фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения злокачественного новообразования (варианты)
KR101362621B1 (ko) * 2005-02-16 2014-02-13 아스트라제네카 아베 화합물
WO2006124874A2 (en) * 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
US20080287437A1 (en) * 2005-05-16 2008-11-20 Astrazeneca Ab Pyrazolylaminopyrimidine Derivatives Useful as Tyrosine Kinase Inhibitors
EP1900728A1 (en) * 2005-05-30 2008-03-19 Genecare Research Institute Co., Ltd Pharmaceutical composition comprising pyrazolone derivative
WO2006129583A1 (ja) * 2005-05-30 2006-12-07 Genecare Research Institute Co., Ltd. ピラゾロン誘導体
EP1919875A2 (en) * 2005-06-21 2008-05-14 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives and their use as pka and pkb modulators
EP1902032A1 (en) 2005-06-22 2008-03-26 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
US8541461B2 (en) 2005-06-23 2013-09-24 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations comprising pyrazole derivatives as protein kinase modulators
US8076365B2 (en) * 2005-08-12 2011-12-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
EP1945631B8 (en) * 2005-10-28 2013-01-02 AstraZeneca AB 4- (3-aminopyrazole) pyrimidine derivatives for use as tyrosine kinase inhibitors in the treatment of cancer
KR20090004976A (ko) 2006-04-19 2009-01-12 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤 아졸카르복사미드 유도체
EA200970361A1 (ru) 2006-10-09 2010-02-26 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Ингибиторы киназы
GB0704932D0 (en) 2007-03-14 2007-04-25 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
US20100204246A1 (en) * 2007-04-18 2010-08-12 Astrazeneca Ab 5-aminopyrazol-3-yl-3h-imidazo (4,5-b) pyridine derivatives and their use for the treatment of cancer
UA99459C2 (en) * 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
WO2008135786A1 (en) * 2007-05-04 2008-11-13 Astrazeneca Ab Amino-thiazolyl- pyrimidine derivatives and their use for the treatment of cancer
CA2693694A1 (en) * 2007-06-08 2008-12-11 University Of Massachusetts Mixed lineage kinases and metabolic disorders
EP2206707B1 (en) 2007-10-24 2014-07-23 Astellas Pharma Inc. Azolecarboxamide compound or salt thereof
CN101801195A (zh) * 2007-11-21 2010-08-11 帝国制药美国公司 吡唑啉酮衍生物乳液制剂
US8426673B2 (en) 2008-01-11 2013-04-23 Astellas Pharma, Inc. Pathological animal model for pelvic pain syndrome
US20110092452A1 (en) * 2008-03-05 2011-04-21 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for diagnosing and treating pancreatic cancer
US8365773B2 (en) * 2008-03-14 2013-02-05 Mcp Industries, Inc. Valve device and testing method
US20090286832A1 (en) * 2008-05-15 2009-11-19 Kiichiro Nabeta Narcotic emulsion formulations for treatment of surgical pain
CN102119157A (zh) * 2008-06-11 2011-07-06 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗癌症和骨髓增生性疾病的三环2，4-二氨基-l，3，5-三嗪衍生物
US20100034752A1 (en) * 2008-08-11 2010-02-11 Toru Hibi Inhalant formulations comprising a bisphosphonate and a pyrazolone derivative and methods for using the same
WO2010038060A1 (en) * 2008-09-30 2010-04-08 Astrazeneca Ab Heterocyclic jak kinase inhibitors
JP2012509339A (ja) * 2008-11-20 2012-04-19 テイコク ファーマ ユーエスエー インコーポレーテッド ピラゾロン誘導体製剤
EP2400985A2 (en) 2009-02-25 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination of an either an anti-igf-1r antibody or an igf binding protein and a small molecule igf-1r kinase inhibitor
BRPI1007399A2 (pt) * 2009-02-26 2015-08-25 Teikoku Pharma Usa Inc Formulações de emulsão narcótica para o tratamento de dor de câncer
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
JP2012519281A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
EP2702173A1 (en) 2011-04-25 2014-03-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
EP3750544B1 (en) 2011-11-30 2025-03-05 Emory University Jak inhibitors for use in the prevention or treatment of a viral disease caused by a coronaviridae
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
EA027986B9 (ru) 2012-12-20 2018-01-31 Инсепшн 2, Инк. Соединения триазолона и их применение
WO2015123133A1 (en) * 2014-02-14 2015-08-20 Inception 2, Inc. Pyrazolone compounds and uses thereof
CN104860932B (zh) * 2015-05-13 2018-01-12 安阳师范学院 一种吡唑啉酮类化合物及其应用
CN107935905B (zh) * 2017-11-28 2021-09-17 大理大学 Indiacens A的合成方法
WO2021083060A1 (zh) * 2019-10-28 2021-05-06 中国科学院上海药物研究所 五元杂环氧代羧酸类化合物及其医药用途

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2081595A1 (en) 1970-03-31 1971-12-10 Serdex 1,3-diphenyl-2-pyrazolin-5-ones - as analgesic and antiinflammatory agents
FR2224141A2 (en) 1973-04-05 1974-10-31 Serdex Etudes Rech Diffus Expl 1,3-diphenyl-4-hydroxymethylene-pyrazolinones - their salts and formyl derivs, with analgesic and antiinflammatory activity
DE2045049A1 (de) 1970-09-11 1972-03-23 Dr Karl Thomae GmbH, 7950 Biberach Neue Nitrofurandenvate und Ver fahren zu ihrer Herstellung
IT1032161B (it) * 1974-12-09 1979-05-30 Minnesota Mining & Mfg Coloranti merocianinici quaterna rizzati e loro uso per sensibiliz zare spettralmente emulsioni positive dirette agli alogenuri d argento
DE3728278A1 (de) 1986-12-17 1988-06-23 Bayer Ag Herbizide und fungizide mittel auf basis von substituierten pyrazolin-5-on derivaten
DE3941240A1 (de) 1989-12-14 1991-06-20 Bayer Ag Pyrazolin-5-on-derivate
WO1994013643A1 (en) * 1992-12-17 1994-06-23 Pfizer Inc. Pyrazoles and pyrazolopyrimidines having crf antagonist activity
US5780437A (en) * 1995-12-14 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
JPH10151868A (ja) * 1996-11-21 1998-06-09 Konica Corp 黒色画像形成用色素混合物及びそれを用いた感熱転写記録材料ならびに感熱転写記録方法
US6034099A (en) 1998-11-24 2000-03-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic lesions by administering 4-(arylmethylene)- 2, 3- dihydro-pyrazol-3-ones
DE19909237A1 (de) 1999-03-03 2000-09-07 Merck Patent Gmbh Pyrazol-3-on-derivate
CZ2002302A3 (cs) 1999-07-30 2002-06-12 Abbott Gmbh & Co. Kg 2-Pyrazolin-5-ony
US6455525B1 (en) * 1999-11-04 2002-09-24 Cephalon, Inc. Heterocyclic substituted pyrazolones

Also Published As

Publication number Publication date
NO20022095L (no) 2002-06-11
EA200200530A1 (ru) 2002-10-31
BG106771A (en) 2003-03-31
CA2389807A1 (en) 2001-05-10
EP1226141A1 (en) 2002-07-31
US20030162775A1 (en) 2003-08-28
WO2001032653A1 (en) 2001-05-10
IS6366A (is) 2002-04-29
JP2003513091A (ja) 2003-04-08
SK6172002A3 (en) 2003-01-09
US6455525B1 (en) 2002-09-24
AU1581101A (en) 2001-05-14
CZ20021569A3 (cs) 2003-03-12
IL149420A0 (en) 2002-11-10
US6831075B2 (en) 2004-12-14
CN1387528A (zh) 2002-12-25
HK1048632A1 (zh) 2003-04-11
NO20022095D0 (no) 2002-05-02
MXPA02004415A (es) 2004-09-10
TR200201225T2 (tr) 2002-08-21
PL355296A1 (en) 2004-04-05
BR0015568A (pt) 2003-06-10
KR20020063179A (ko) 2002-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUP0203203A2 (hu) Heterociklusos szubsztituált pirazolonok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
US7491829B2 (en) RAF inhibitor compounds and methods
JP5451602B2 (ja) キナーゼ阻害薬としての５−ヘテロアリール置換インダゾール類
JP5284973B2 (ja) 三環式インドールおよび（４，５−ジヒドロ）インドール
JP2005529850A (ja) 三環系ピラゾール誘導体、その製造方法および抗腫瘍剤としてのその使用
WO2010060854A1 (en) Bicyclic pyrazole and isoxazole derivatives as antitumor and antineurodegenerative agents
CN111542522B (zh) 可用作激酶抑制剂的被取代的吡唑并嘧啶
WO2023083201A1 (zh) 一种氨基吡唑衍生物及其制备方法和用途
CN112513027B (zh) 吲唑胺类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途
KR20070110102A (ko) 신규 3-아릴-1,2-벤즈이속사졸 유도체, 그를 함유하는조성물 및 그의 용도
CN115843296B (zh) Cdk9抑制剂及其用途
TWI707853B (zh) 1,2-二氫-1,6-萘啶類衍生物、其製備方法、其藥物組合物及其在醫藥上的用途
BR112018016264B1 (pt) Composto de anel heterocíclico nítrico de seis membros substituído por amino e preparação e uso do mesmo
AU2013231090A1 (en) 5-heteroaryl substituted indazoles as kinase inhibitors