HUP0203142A2 - Benzodiazepinszármazékok, eljárás a vegyületek előállítására, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk - Google Patents

Abstract

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek[mely képletbenX jelentése egyeskötés vagy etin-diil-csoport; amennyiben X jelentéseegyeskötés, úgy R1 jelentése halogénatom vagy adott esetbenhalogénatommal, kis szénatomszámú alkil-, halogén-(kis szénatomszámúalkil)-, kis szénatomszámú alkoxi-, halogén-(kis szénatomszámúalkoxi)- és/vagy cianocsoporttal helyettesített fenilcsoport;amennyiben X jelentése etin-diil-csoport, úgy R1 jelentése adottesetben halogénatommal, kis szénatomszámú alkil-, halogén- kisszénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú cikloalkil-, kis szénatomszámúalkoxi- vagy halogén-(kis szénatomszámú alkoxi)- csoporttalhelyettesített fenilcsoport; R2 jelentése előnyösen halogénatom, adottesetben helyettesített alkil- vagy alkoxicsoport, R3 jelentése adottesetben helyettesített 5- vagy 6-tagú aril- vagy heteroaril-csoport]és gyógyászatilag alkalmas sóik akut és/vagy krónikus neurológiairendellenességek, különösen pszichózis, skizofrénia, Alzheimer-betegség, kognitív rendellenességek és memóriazavarok kezelésére vagymegelőzésére alkalmazhatók. A találmány kiterjed a vegyületekelőállítására, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre ésalkalmazásukra is kiterjed. Ó

Description

*·' *

P02 03142

Képviselő: Dr. Jalsovszky Györgyné ügyvéd

Társképviselő: Dr. Miskolczi Mária ügyvéd

KÖZZÉTÉTELIPÉLDÁNY

165/1254

Benzodiazepin-származékok th Wjdmcao a eOMc Var c2l(töt í hiú 2q St

124 Grenzacherstrasse, 4070 Basel, Svájc

Feltalálók:

ADAM Geo

ALANINE Alexander

GOETSCHI Erwin

Untere Staltenstrasse, 79650 , DE

5, rue d’Altkirch, 68400Rj£disheim, FR

Landhofweg, 4153 Reinach, CH

MUTEL Vincent

15, place des Marechaux, 68100 Mulhouse, FR

WOLTERING Thomas Johannes 13 Riedlistrasse, 79576 Weil am Rhein, DE

Bejelentés napja: 2000. 09. 29.

A nemzetkpzfbejelentés száma: PCT/EP00/09553

A nemzetközi közzététel száma: WO 01/29011 -Elsőbbséget---4W.-4& 15. 99120520.4

EP ás 2 ► Találmányunk (I) általános képletű vegyületekre [mely képletben X jelentése egyeskötés vagy etin-diil-csoport; amennyiben X jelentése egyeskötés, úgy R¹ jelentése halogénatom vagy adott esetben halogénatommal, kis szénatomszámú alkil-, halogén-kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, halogén-(kis szénatomszámú alkoxi)- és/vagy cianocsoporttal helyettesített fenilcsoport;

amennyiben X jelentése etin-diil-csoport, úgy

R¹ jelentése adott esetben halogénatommal, kis szénatomszámú alkil-, halogén-kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú cikloalkil-, kis szénatomszámú alkoxi- és/vagy halogén-(kis szénatomszámú alkoxi)-csoporttal helyettesített fenilcsoport;

R jelentése halogénatom; hidroxilcsoport; kis szénatomszámú alkilcsoport; halogén-(kis szénatomszámú alkil)-csoport; kis szénatomszámú alkoxicsoport; hidroxi-metil-csoport; hidroxi-etoxi-csoport; kis szénatomszámú alkoxi-(etoxi)_n-csoport - ahol n értéke 1-4; kis szénatomszámú alkoxi-metil-csoport; ciano-metoxi-csoport; morfolin-4-il-csoport; tiomorfolin-4-il-csoport; 1 -oxo-tiomorfolin-4-il-csoport; 1,1 -dioxo-tiomorfolin-4-il-csoport; 4-oxo-piperidin-1 -il-csoport; 4-alkoxi-piperidin-1 -il-csoport; 4-hidroxi-piperidin-1 -il-csoport; 4-(hidroxi-etoxi)-piperidin-1 -il-csoport; 4-(kis szénatomszámú alkil)-piperazin-l-il-csoport; alkoxikarbonil-csoport;

2-(dialkil-amino)-etilszulfanil-csoport; N,N-bisz-(kis szénatomszámú alkil)-amino-(kis szénatomszámú alkil)-csoport; karbamoil-metil-csoport; alkilszulfonil-csoport; kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-(kis szénatomszámú alkil)-csoport; alkil-karboxi-(kis szénatomszámú alkil)-csoport; karboxi-(kis szénatomszámú alkil)-csoport; alkoxi-karbonil-metilszulfanil-csoport; karboxi-metilszulfanil-csoport; l,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-il-csoport; karboxi-(kis szénatomszámú alkoxi)-csoport; ciano-(kis szénatomszámú alkil)-csoport; 2,3-dihidroxi-(kis szénatomszámú alkoxi)-csoport; karbamoil-metoxi-csoport; 2-oxo-[ 1,3]-dioxolán-4-il-(kis szénatomszámú alkoxi)-csoport; (2-hidroxi-kis szénatomszámú alkil)-kis szénatomszámú alkil-amino-csoport; hidroxi-karbamoil-(kis szénatomszámú alkoxi)-csoport; 2,2-dimetil-tetrahidro-[l,3]dioxolo[4,5c]-pirrol-5-il-csoport; kis szénatomszámú alkoxi-karbamoil-(kis szénatomszámú alkoxi)-csoport;

R-hidroxi-pirrolidin-1 -il-csoport; 3,4-dihidroxi-pirrolidin-1 -il-csoport; 2-oxo-oxazolidin-3-il-csoport; kis szénatomszámú alkil-karbamoil-metoxi-csoport; vagy amino-karbamoil-(kis szénatomszámú alkoxi)-csoport;

R jelentése 5- vagy 6-tagú aril- vagy heteroaril-csoport, amely adott esetben az alábbi helyettesítőket hordozhat: halogénatom; cianocsoport; nitrocsoport; azidocsoport; hidroxicsoport; karboxicsoport; morfolin-4-il-karbonil-csoport; karbamoilcsoport; tiokarbamoil-csoport; N-hidroxi-karbamoil-csoport; trimetilszilil-etinil-csoport;

vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; kis szénatomszámú alkoxicsoport; halogén-(kis szénatomszámú alkilcsoport); 4-(kis szénatomszámú alkil)-piperazin-l-karbonil-csoport; kis szénatomszámú alkil-karbamoil-csoport, amely adott esetben aminocsoporttal, kis szénatomszámú alkil-amino-csoporttal, acil-amino-csoporttal, oxocsoporttal, hidroxilcsoporttal, kis szénatomszámú alkoxicsoporttal, kis szénatomszámú alkil-tio-csoporttal vagy adott esetben észterezett vagy amidált karboxilcsoporttal helyettesítve lehet; vagy adott esetben helyettesített 5-tagú aromás heterociklus, amely adott esetben az alábbi helyettesítőket hordozhatja: amino-, kis szénatomszámú alkil-amino-csoport, acil-amino-csoport, oxocsoport, hidroxilcsoport, kis szénatomszámú alkoxicsoport, kis szénatomszámú alkil-tio-csoport, adott esetben észterezett vagy amidált karboxilcsoport, vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, amely adott esetben az alábbi csoportokkal helyettesítve lehet: halogénatom, aminocsoport, kis szénatomszámú alkil-amino-csoport, acil-amino-csoport, hidroxicsoport, kis szénatomszámú alkoxicsoport, kis szénatomszámú alkil-tio-csoport, aciloxi-csoport, kis szénatomszámú alkenoil-csoport, kis szénatomszámú alkilszulfinil-csoport, kis szénatomszámú alkilszulfonil-csoport, cikloalkilszulfinil-csoport, cikloalkilszulfonilI

-csoport, hidroxi-imino-csoport, alkoxi-imino-csoport, adott esetben észterezett vagy amidált karboxilcsoport, kis szénatomszámú alkenilcsoport, oxocsoport, cianocsoport, karbamoil-oxi-csoport, adott esetben kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített szulfamoil-csoport, vagy adott esetben kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített amidinocsoport vagy -C(NRR')=NR (ahol R, R' és R jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport)] és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikra vonatkozik.

Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek metabotrop glutamát receptor antagonisták. Az (I) általános képletű vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek.

A központi idegrendszerben (CNS) az inger-átvitel a valamely neuron által kibocsájtott neurotranszmitter és valamely neuroreceptor által bekövetkező kölcsönhatás révén játszódik le.

Az L-glutaminsav a központi idegrendszerben leggyakrabban előforduló neurotranszmitter, amely nagyszámú fiziológiai folyamatban döntő szerepet játszik. A glutamát-fuggő inger-receptorok két fő csoportba sorolhatók. A egyik fő csoport ligand által ellenőrzött ioncsatomákat képez. A második fő csoportot a G-fehéijéhez kapcsolódó receptorok családjához tartozó metabotrop glutamát receptorok (mGluR) képezik.

Jelenleg az mGluR nyolc különböző tagja ismert, amelyek közül néhány altípusokkal rendelkezik. A szerkezeti paraméterek alapján, a szekunder metabolitok szintézisére kifejtett különböző hatások és az alacsony molekulatömegű kémiai vegyületekhez mutatott eltérő affinitás figyelembevételével a fenti nyolc receptor három további alcsoportba osztható: nevezetesen az mGluRl és mGluR5 az I. csoporthoz, az mGluR2 és mGluR3 a II. csoporthoz és az mGluR4, mGluRó, mGluR7 és mGluR8 a III. csoporthoz tartozik.

AII. csoportba tartozó metabotrop glutamát receptorok ligandjai akut és/vagy krónikus neurológiai rendellenességek (pl. pszichózis, skizofrénia, Alzheimer-betegség, kognitív rendellenességek és memóriazavarok) kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók.

Ezzel kapcsolatban az alábbi további kezelhető indikációkat említjük meg: bypass operációk vagy transzplantátumok által okozott korlátozott agyi funkciók, gyenge agyi vérellátás, gerincagy sérülések, fejsérülések, terhesség okozta hipoxia, szívleállás és hipoglikémia. További kezelhető indikációk az alábbiak: krónikus és akut fájdalom, Huntington-korea, amiotrófiás laterális szklerózis (ALS), AIDS által okozott demencia, szemsérülések, retinopátia, idiopátiás Parkinsonizmus vagy gyógyszerek által okozott Parkinsonizmus, továbbá glutamát-hiányos funkciókhoz vezető állapotok, mint pl. izomgörcsök, konvulziók, migrén, vizeletinkontinencia, nikotin-hozzászokás, opiát-hozzászokás, szorongás, hányás, diskinézia és depreszsziók.

Találmányunk tárgya • (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik önmagukban és gyógyászati hatóanyagként;

• eljárás e vegyületek előállítására;

• egy vagy több találmány szerinti vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására;

• a találmány szerinti vegyületek felhasználása a fentiekben felsorolt betegségek kezelésére vagy megelőzésére, illetve a megfelelő gyógyászati készítmények előállítására.

A találmányunk szerinti (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képe3 zik azok a származékok, amelyekben R jelentése a meta-helyzetben cianocsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport; vagy adott esetben kis szénatomszámú alkil- vagy metilszulfanil-csoporttal helyettesített imidazolilcsoport; 1,2,3-triazo-lil-csoport; 1,2,4-triazolil-csoport; vagy adott esetben kis szénatomszámú alkilcso-porttal helyettesített izoxazolil-csoport.

Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek pl. az alábbi származékok: 3-(8-klór-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-il)-benzonitril;

3-[8-(4-metil-piperazin- l-il)-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][l ,4]diazepin-2-il]-benzonitril;

3-(8-klór-4-oxo-7-fenil-4,5-dihidro-3H-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-il)-benzonitril;

[4-(3-ciano-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3-dihidro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-7-il-szulfanil]-ecetsav-metil-észter;

2-[4-(3-ciano-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3-dihidro-lH-benzo[b][l,4]diazepin7-il]-acetamid;

3-(8-metoxi-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-il)-benzonitril;

3-[8-(ciano-metil)-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-il]-benzonitril;

4-(3-jód-fenil)-7-(2-metoxi-etoxi)-8-feniletinil-l,3-dihidro-benzo[b][l,4]diazepm-2-on;

4-(3-imidazol-l-il-fenil)-7-(2-metoxi-etoxi)-8-feniletinil-l,3-dihidro-benzo[b]-

[ 1,4]di azepin-2-on;

[RS]-3-[4-oxo-8-(2-oxo-[l,3]dioxolán-4-il-metoxi)-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-il]-benzonitril;

7-(hidroxi-metil)-4-(3-imidazol-l-il-fenil)-8-feniletinil-l,3-dihidro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on;

[4-(3 -imidazol-1 -il-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3 -dihidro-1 H-benzo [b] [ 1,4] di azepin-7-il-oxi]-acetonitril;

8-(4-fluor-feniletinil)-7-(hidroxi-metil)-4-(3 -imidazol-1 -il-fenil)-1,3 -dihidro-

-benzo[b ] [ 1,4]diazepin-2-on;

7-(2-hidroxi-etoxi)-4-(3-imidazol-l-il-fenil)-8-feniletinil-l,3-dihidro-benzo[b][ 1,4]diazepin-2-on;

8-(4-fluor-fenil)-7-[4-(2-hidroxi-etoxi)-piperidin-1 -il]-4-(3-imidazol-1 -il-fenil)-

-1,3-dih idro-benzo[b][ 1,4]diazepin-2-on;

8-(4-fluor-fenil)-7-hidroxi-4-(3-imidazol-1 -il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b] [1,4]diazepin-2-on;

8-(2-fluor-fenil)-7-metoxi-4-[3-(2-metil-imidazol-l-il)-fenil]-l,3-dihidro-benzo-

[b] [ 1,4]diazepin-2-on;

8-(2-fluor-fenil)-7-hidroxi-4-(3-[l,2,3]triazol-l-il-fenil)-l,3-dihidro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on;

8-(2-fluor-fenil)-7-hidroxi-4-[3-(2-metil-imidazol-l-il)-fenil]-l,3-dihidro-benzo-

[b] [ 1 ,4]diazepin-2-on;

8-(2-fluor-fenil)-7-hidroxi-4-[3-(2-metilszulfanil-imidazol-l-il)-fenil]-l,3-dihidro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on;

8-(2,5-difluor-fenil)-7-metoxi-4-(3-[l,2,3]triazol-l-il-fenil)-l,3-dihidro-benzo[b]-

[ 1,4]di azepin-2-on;

8-(2-fluor-fenil)-7-hidroxi-4-[3-(3-metil-izoxazol-5-il)-fenil]-l,3-dihidro-benzo-

[b] [ 1 ,4]diazepin-2-on;

3-[7-(2,5-difluor-fenil)-8-hidroxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-il]-benzonitril;

8-(4-fluor-feniletinil)-7-hidiOxi-4-(3-imidazol-l-il-fenil)-l,3-dihidro-benzo[b]-

[l,4]di azepin-2-on; és

8-(4-fluor-feniletinil)-7-hidroxi-4-(3-[l,2,3]triazol-l-il-fenil)-l,3-dihidro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on.

Az (I) általános képletű vegyületek másik előnyös csoportját képezik azok a szár3 mazékok, amelyekben R jelentése tiofenil-csoport, előnyösen tiofén-2-il-csoport, amely adott esetben cianocsoporttal vagy halogénatommal helyettesítve lehet; vagy 3

R jelentése piridinil-csoport, előnyösen piridin-4-il-csoport, amely adott esetben a 2-helyzetben cianocsoporttal vagy halogénatommal helyettesítve lehet; vagy

R jelentése tiazolil-csoport, amely adott esetben a 2-helyzetben imidazolil- vagy 4-metil-imidazolil-csoporttal helyettesítve lehet.

A fenti vegyületcsoport különösen előnyös képviselői az alábbiak: 5-[7-(2-fluor-fenil)-8-metoxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-il]-tiofén-2-karbonitril;

2-[7-(2-fluor-fenil)-8-hidroxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-il]-tiofén-3 -karbonitril;

4-[7-(2-fluor-fenil)-8-metoxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-il]-piridin-2-karbonitril;

4-[7.(4-fluor-fenil)-8-hidroxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-il]-

-piridin-2-karbonitril;

4-[7-(2-fluor-fenil)-8-hidroxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-il]-

-piridin-2-karbonitril; és

8-(2-fluor-fenil)-4-[2-(4-metil-imidazol-l-il)-tiazol-4-il]-l,3-dihidro-benzo[b][ 1,4]diazepin-2-on.

Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek valamennyi tautomer formájára kiterjed.

A jelen szabadalmi leírásban használt kifejezések értelmezése a következő:

A kis szénatomszámú alkilcsoport kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú, telített, 1-7 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos szénhidrogén-csoportok értendők (pl. metil-, etil-, η-propil-, izopropil-csoport és más hasonló csoportok).

A kis szénatomszámú cikloalkil-csoport kifejezés telített, gyűrűs, 3-5 szénatomos, előnyösen 3 szénatomos szénhidrogén-csoportokra vonatkozik (pl. ciklopropil-csoport).

A kis szénatomszámú alkoxicsoport kifejezésen a fentiekben meghatározott, oxigén-atomon keresztül kapcsolódó kis szénatomszámú alkilcsoportok értendők.

A halogénatom kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot öleli fel. /

A 5- vagy 6-tagú aril- vagy heteroaril-csoport kifejezés a fenil-, tiofenil-, piridinés részlegesen hidratált piridincsoportra vonatkozik.

Az 5-tagú aromás heterociklus kifejezés a furán-, tiazol-, imidazol-, pirazol, 1,3-tiazol-, 1,3-oxazol, 1,2-oxazol-, 1,2-tiazol-, 1,2,3-triazol-, 1,2,4-triazol-, 1,2,4-oxadiazol-, 1,2,3-oxadiazol-, 1,2,4-tiadiazol-, 1,2,3-tiadiazol- és tetrazol-csoportra vonatkozik.

Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas sóikat az alábbi módszerekkel állíthatjuk elő.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben X, R , R és R jelentese a fent megadott, a (II) általános képletű vegyületekből acilezési-védöcsoporteltávolítási-ciklizációs reakció-sorozattal az A-reakciósémán feltüntetett módon állíthatjuk elő.

így pl. eljárhatunk oly módon, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet valamely (IV) általános képletű dioxinonnal (ahol R³ a fenti jelentésű) inert oldószerben (pl. toluol vagy xilol) magasabb hőmérsékleten (előnyösen 80-160 °C-on) reagáltatva (III) általános képletű vegyületeket állítunk elő.

A (III) általános képletű vegyületeket alternatív módon pl. oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet valamely (IVa) általános képletű beta-keto-észterrel (ahol R³ a fenti jelentésű) a dioxinonok reakciójával kapcsolatban ismertetett körülmények között reagáltaltunk.

Ezután a (III) általános képletű vegyületekben levő BOC-védőcsoportot lehasítjuk és a kapott védetlen vegyületet egyidejűleg ciklizáljuk. Ekkor a kívánt (I) általános képletű vegyületet kapjuk. A BOC-csoport helyett más megfelelő amino-védőcsoportokat is használhatunk, pl. Fmoc vagy benziloxikarbonil-csoport (Z).

A védőcsoport eltávolítását és a gyűrűzárást oly módon is elvégezhetjük, hogy a (III) általános képletű vegyületet inert oldószerben (pl. diklór-metán, DCM) valamely Bronsted-sawal (pl. trifluor-ecetsav) reagáltatjuk. A reakciót előnyösen 0-50 °C-on hajtjuk végre. A reakcióelegyhez karbokation-scavengerként előnyösen anizolt vagy 1,3-dimetoxi-benzolt is adhatunk.

A B-reakciósémán azon (II) általános képletű vegyületek előállítását tüntetjük fel, amelyekben R és R jelentése a fent megadott és X jelentése egyeskötés. Ezeket a vegyületeket R¹ jelentésétől függően az (V) általános képletű jód-vegyületekből (ahol R a fenti jelentésű) különböző utakon állíthatjuk elő. A B-reakciósémából látható, hogy a kulcs-lépések során szén-monoxid jelenlétében Susuki- és Stille-típusú kapcsolási reakciókat végzünk el.

Az (V) általános képletű vegyületeket R jelentésétől függően különböző utakon állíthatjuk elő.

A C-reakcióséma szerint R helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot, halogénatomot vagy alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó (Va) általános képletű vegyületeket a (XI) általános képletű ismert vegyületekből jódozással, majd a (XII) általános képletű közbenső termékek utólagos megvédésével állíthatjuk elő.

Ajódozási lépést pl. jód-monokloriddal, ecetsavban, nátrium-acetát jelenlétében hajthatjuk végre. A reakciót pl. 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el.

A (XII) általános képletű vegyületekben levő aminocsoportot pl. oly módon védhetjük meg, hogy a (XII) általános képletű vegyületet bázis (pl. cézium-karbonát) jelenlétében di-tercier butil-karbonáttal reagáltatjuk. A reakciót poláros oldószerben (pl. aceton vagy butanon) 20-60 °C-on hajthatjuk végre.

A D-reakciósémán az (Vb) és (Ve) általános képletű vegyületek előállítását tüntet2 2 jük fel. Ezekben R kén- vagy nitrogénatomon keresztül kapcsolódik (R jelentése pl. morfolin-4-il-, tiomorfolino-4-il-, dialkil-amino-, vagy karboxi-metilszulfanil-csoport stb.). Ezeket a vegyületeket a (XIII) általános képletű közbenső termékekből a megfelelő aminnal vagy merkaptánnal megfelelő bázis jelenlétében végrehajtott nukleofíl szubsztitúciós reakcióban állítjuk elő.

A reakciót előnyösen poláros aprotikus oldószerben (pl. dimetil-formamid, N-metil-pirrolidon vagy dimetil-szulfoxid és más hasonló oldószerek) végezzük el. Bázisként valamely térbelileg gátolt amint (pl. Hünig-bázis), alkoxidot (pl. nátrium-metilát vagy tercier butoxid), vagy hidridet (pl. nátlrium-hidrid) alkalmazhatunk. A reakciót - az előállítandó vegyületektől függően - 20 °C és 110 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.

Az (Vd) általános képletű vegyületeket pl. az E-reakciósémán ismertetett módon 2 állíthatjuk elő. Ezekben a vegyületekben R oxigénatomon keresztül kapcsolódik 2

[R jelentése pl., kis szénatomszámú alkoxi-, halogén-(kis szénatomszámú alkoxi)-, kis szénatomszámú cikloalkoxi-, kis szénatomszámú alkoxi-(kis szénatomszámú alkoxi)-csoport stb.].

Az eljárás során a megfelelő alkohollal valamely megfelelő bázis jelenlétében nukleofil aromás szubsztitúciót hajtunk végre, majd az aminocsoportot megvédjük. Bázisként valamely Bronsted bázist (pl. kálium-hidroxidot és más hasonló bázisokat) alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen poláros, aprotikus oldószerben (pl. dimetil-formamid, N-metil-pirrolidon vagy dimetil-szulfoxid és más hasonló oldószerek) 20-100 °C-on hajtjuk végre.

Az aminocsoportot pl. oly módon védhetjük meg, hogy a (XV) általános képletű vegyületeket valamely bázis (pl. cézium-karbonát) jelenlétében di-tercier butoxi-karbonáttal reagáltatjuk. A reakciót poláros oldószerben (pl. aceton vagy butanon) 20-60 °C-on hajthatjuk végre.

A fenti megvédési lépést oly módon is elvégezhetjük, hogy a (XV) általános képletű vegyületben levő aminocsoportot előbb megfelelő bázis jelenlétében foszgénnel vagy valamely foszgén-ekvivalenssel történő reagáltatással izocianáttá alakítjuk, amelyet azután tercier butil-alkohollal kezelünk és ily módon a kívánt (Vd) általános képletű vegyületet kapjuk.

A fenti megvédési lépést továbbá oly módon is elvégezhetjük, hogy a (XV) általános képletű vegyületben levő aminocsoportot előbb 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében fölös mennyiségű di-tercier butoxi-karbonáttal történő reagáltatással a megfelelő di-Boc-vegyületté alakítjuk, amelyet azután diklór-metánban 2 ekvivalens trifluor-ecetsawal hozunk reakcióba és ily módon a kívánt (Vd) általános képletű vegyületet kapjuk.

A lépések sorrendjének az E-reakciósémán feltüntetett megcserélését - azaz előbb a (XIV) általános képletű kulcs közbenső terméken nukleofil aromás helyettesítést végzünk el, majd ezután védjük meg az aminocsoportot - az (Vb) és (Ve) általános képletű vegyületeken is végrehajthatjuk (D-reakcióséma).

Az (Vd) általános képletű vegyületeket továbbá az E-reakciósémán feltüntetett eljárás szerint a (XIX) általános képletű O-allil-vegyületek felhasználásával, deallilezési-alkilezési reakció-sorozattal is előállíthatjuk. A deallilezést előnyösen átmeneti fémmel katalizált izomerizálással, pl. ródium(I)-sók, mint pl. Wilkinson-katalizátor [(PPhajjRhCl] vagy palládium(II)-sók [mint pl. (PPl^PdCy jelenlétében, majd a kapott vinil-éter azt követő savas hidrolízisével végezhetjük el. Az eljárás részletei pl. az alábbi irodalmi helyen kerültek ismertetésre: J. Org, Chem.,

38, 3224 (1973). A (XX) képletű fenol alkilezésével jutunk a kívánt (Vd) általános képletű vegyületekhez. Az alkilezést R-X általános képletű elektrofíl reagensekkel (mely képletben R jelentése kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkenil-, alkil-acetát- vagy benzilcsoport és X jelentése kilépő csoport, pl. jodid, bromid, metánszulfonát vagy tolilszulfonát) megfelelő oldószerben, bázis jelenlétében végezhetjük el. A reakciót előnyösen poláros, aprotikus oldószerben hajtjuk végre. Reakcióközegként pl. klórozott szénhidrogéneket (pl. diklór-metán, kloroform vagy diklór-etán), amidokat (pl. dimetil-formamid, dimetil-acetamid és N-metil-pirrolidon) vagy szulfoxidokat (pl. dimetil-szulfoxid) alkalmazhatunk. Bázisként sztérikusan gátolt aminokat (pl. Hünig-bázis), alkoxidokat (pl. nátrium-metoxid vagy tercier butoxid), hidrideket (pl. nátrium-hidrid), hidroxidokat (pl. kálium-hidroxid), karbonátokat (pl. kálium-karbonát) vagy hidrogén-karbonátokat (pl. kálium-hidrogén-karbonát) alkalmazhatunk. A reakciót az előállítandó vegyületektől függően -20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A (Vd) általános képletű O-tercier butil-vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a (XX) képletű fenolt toluolban vagy benzolban 80 °C-on dimetil-formamid/di-tercier butil-acetállal kezeljük {Synthesis, 135, 1983).

Az F-reakciósémán (Ve) és (Vf) általános képletű vegyületek előállítását tüntetjük 2 2 fel. Ezekben R szénatomon keresztül kapcsolódik (R jelentése pl. kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-metil-, ciano-metil-csoport stb.). Az eljárás során valamely (XIII) vagy (XIV) általános képletű vegyületet pl. bázis jelenlétében valamely malonsav-észterrel vagy -fél-észterrel reagáltatunk, majd az egyik alkil-karboxilát-csoportot dekarboxilezéssel eltávolítjuk. A pontos reakciókörülmények az előállítandó vegyületektől függően változnak és a példákban kerülnek ismertetésre.

A (XIII) és (XIV) általános képletű kulcs-közbenső terméket a C-reakciósémán feltüntetett módon állíthatjuk elő.

Az (Vh)-(Vl) általános képletű egy-szén-csoportot tartalmazó vegyületeket az ismert metil-3-amino-4-nitro-benzoátból állítjuk elő. A C-reakciósémán feltünte14 tett standard jódozással (XXI) általános képletű jodidot kapunk, amelyet Boc-csoport bevitelével megvédünk. A metil-észtert pl. lítium-borohidriddel, nátrium-borohidriddel vagy diizobutil-alumínium-hidriddel aprotikus oldószerben (pl. tetrahidrofurán, éter vagy toluol) redukáljuk. Előnyösen valamely alkohol (pl. metanol, etanol vagy izopropanol) jelenlétében dolgozunk. A redukciót előnyösen -20 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A funkciós csoportok kialakítását önmagukban ismert módszerekkel végezzük el. így pl. az (Vh) képletű benzil-alkoholt (Vk) képletű kloriddá alakíthatjuk. A pontos reakciókörülmények az előállítandó vegyületektől függően változnak és a példákban kerülnek ismertetésre.

A G-reakciósémán X helyén etin-diil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek (ahol R¹ jelentése a fent megadott) előállítását tüntetjük fel. E vegyü1 2 leteket az (V) általános képletű jód-vegyületekből R és R jelentésétől függően különböző utakon állíthatjuk elő. Az átalakítást - a G-reakciósémán feltüntetett módon - pl. a következőképpen hajthatjuk végre.

a) Az R^alkin-diil-helyettesítőt Sonogashira-típusú kapcsolással közvetlenül az (V) általános képletű vegyületbe bevisszük, majd a nitrocsoportot redukáljuk.

b) Lépésenként két Sonogashira-típusú kapcsolást végzünk. Az első reakció során az (V) általános képletű vegyületet trimetil-szilil-acetilénnel kapcsoljuk, majd a védőcsoportot nátrium-hidroxiddal metanolban eltávolítva (XVIII) általános képletű közbenső terméket kapunk, amelyet a második Sonogashira-típusú kapcsolással valamely R¹-!, R^Br vagy R^OSC^CFj általános képletű reagenssel kapcsolunk, végül a nitrocsoport redukciójával jutunk a kívánt (II) általános képletű vegyülethez.

A pontos reakciókörülmények az előállítandó vegyülettől függően változnak és a kísérleti részben kerülnek ismertetésre.

A H-reakciósémán a (IV) és (IVa) általános képletú dioxinon illetve B-keto-észter építőkövek előállítását tüntetjük fel. Ezeket a vegyületeket a megfelelő R -COR általános képletú karbonsav-származékokból (azaz szabad savak, metil- vagy etil-észterek vagy sav-kloridok) az irodalomban leírt, önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A pontos reakciókörülmények az előállítandó vegyületektől függően változnak és a kísérleti részben kerülnek ismertetésre.

Az R³ helyén C(O)NR⁴R⁵ általános képletú csoportot tartalmazó vegyületek (ahol R⁴ és R⁵ jelentése külön-külön hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, vagy R⁴ és R⁵ együtt morfolino-csoportot vagy N-metil-piperazin-csoportot képez és R , R és X jelentése a fent megadott) előállítását az I-reakciósémán tüntetjük fel. A pontos reakciókörülmények az előállítandó vegyülettől függően változnak és a kísérleti részben kerülnek ismertetésre.

A gyógyászatilag alkalmas sókat a sóvá alakítandó vegyület jellegétől függően a szakember által önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A sóképzéshez szervetlen vagy szerves savak alkalmazhatók, pl. sósav, hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav, foszforsav, illetve citromsav, hangyasav, fumársav, máleinsav, ecetsav, borostyánkösav, borkősav, metánszulfonsav, p-toluol-szulfonsav és más hasonló savak. A bázikus (I) általános képletú vegyületek tehát gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett sóikká alakíthatók.

Az (I) általános képletú vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik metabotrop glutamát receptor antagonisták és akut és/vagy krónikus neurológiai rendellenességek (pl. pszichózis, skizofrénia, Alzheimer-betegség, kognitív rendellenességek és memóriazavarok) kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók. További kezelhető indikációk az alábbiak: bypass operációk vagy transzplantátumok által okozott korlátozott agyi funkciók, gyenge agyi vérellátás, gerincagy sérülések, fejsérülések, terhesség okozta hipoxia, szívleállás és hipoglikémia. További kezelhető indikációk az alábbiak: akut és krónikus fájdalom, Huntington-korea, amiotrófiás laterális szklerózis (ALS), AIDS által okozott demencia, szemsérülések, retino pátia, idiopátiás Parkinsonizmus vagy gyógyszerek által okozott Parkinsonizmus, továbbá glutamát-hiányos funkciókhoz vezető állapotok, mint pl. izomgörcsök, konvulziók, migrén, vizeletinkontinencia, nikotin-hozzászokás, opiát-hozzászokás, szorongás, hányás, diskinézia és depressziók.

Az (I) általános képletü vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas sóikat a gyógyászatban szokásos gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítmények orálisan (pl. tabletták, bevonatos tabletták, drazsék, kemény- és lágyzselatinkapszulák, oldatok, emulziók vagy szuszpenziók), rektálisan (pl. kúpok) vagy parenterálisan (pl. injekciós oldatok) alkalmazhatók és adagolhatok.

Az (I) általános képletü vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket a hatóanyag és inert szervetlen vagy szerves hordozóanyagok összekeverésével állítjuk elő. A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatinkapszulák készítésénél hordozóanyagként pl. laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit stb. alkalmazhatunk. A lágyzselatinkapszulák hordozóként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd és folyékony poliolokat stb. tartalmazhatnak; a lágyzselatinkapszulák azonban - a hatóanyag tulajdonságaitól függően - általában hordozó nélkül is előállíthatok. Az oldatok és szirupok hordozóként pl. vizet, poliolokat, szacharózt, invert cukrot, glükózt stb. tartalmazhatnak. Az (I) általános képletü vegyületek vízoldható sóit tartalmazó vizes injekciós oldatok készítésénél általában azonban nem szükségszerűen adjuvánsokat (pl. alkoholok, poliolok, glicerin, növényi olajok stb.) alkalmazhatunk. A kúpok hordozóként pl. természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, féligfolyékony vagy folyékony poliolokat stb. tartalmazhatnak.

A gyógyászati készítmények továbbá tartósító-, szolubilizáló-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-, édesítőszereket, színezőanyagokat, ízesítőanyagokat, az ozmózisnyomás megváltoztatására szolgáló sókat, puffereket, maszkírozóanyagokat vagy antioxidánsokat tartalmazhatnak. A találmány szerinti gyógyászati készítmények további gyógyászati hatóanyagokat is tartalmazhatnak.

Találmányunk tárgya továbbá hatóanyagként egy vagy több (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját és gyógyászatilag inert excipienseket tartalmazó gyógyászati készítmények.

Találmányunk tárgya továbbá eljárás a fenti gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy egy vagy több (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját és kívánt esetben egy vagy több további gyógyászati hatóanyagot egy vagy több gyógyászatilag inert hordozóanyaggal összekeverünk és galenikus formára hozunk.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek dózisa tág határokon belül változhat és természetesen az adott eset körülményeitől függ. A hatékony orális vagy parenterális napi dózis általában 0,01-20 mg/kg, előnyösen 0,1-10 mg/kg, valamennyi fentismertetett indikációban. Egy 70 kg testtömegű felnőtt napi dózisa általában 0,7-1400 mg, előnyösen 7-700 mg.

Találmányunk tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik felhasználása gyógyászati készítmények előállítására, különösen a fentiekben felsorolt akut és/vagy krónikus neurológiai rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére.

A találmány szerinti vegyületek II csoport mGlu receptor antagonisták. A találmány szerinti vegyületek a tesztnél ismertetett módon meghatározva 50 μΜ vagy ennél kisebb, előnyösen 3 μΜ vagy kisebb, különösen előnyösen 0,5 μΜ vagy ennél kisebb koncentrációban hatékonynak bizonyultak. Az alábbi táblázatban az (I) általános képletű vegyületek néhány előnyös képviselőjének specifikus pKi értékét tüntetjük fel.

I, Táblázat

Teszt-vegyület	Kj mGlu2 (μΜ)
3-(8-klór-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-il)-benzonitril	0,028
3-[8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro- -3H-benzofb][l ,4]diazepin-2-il]-benzonitril	0,305
3-(8-klór-4-oxo-7-fenil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2 -il)-benzonitril	0,120
[4-(3-ciano-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3 -dihidro-1H- -benzo[b][ 1,4]diazepin-7-il-szulfanil]-ecetsav-metil-észter	0,051
2-[4-(3-ciano-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3-dihidro-lH- -benzo[b][ 1,4]diazepin-7-il]-acetamid	0,037
3-(8-metoxi-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b]f 1,4]diazepin-2-il)-benzonitril	0,046
3 - [8 -(ciano-metil)-4-oxo-7 -feniletinil-4,5 -dihidro-3 H- -benzo[b][ 1,41diazepin-2-il]-benzonitril	0,016
4-(3-jód-fenil)-7-(2-metoxi-etoxi)-8-feniletinil-l,3-dihidro- -benzo[b][ 1,4]diazepin-2-on	0,021
4-(3-imidazol-l-il-fenil)-7-(2-metoxi-etoxi)-8-feniletinil- -1,3 -dihidro-benzo [b] [ 1,4]diazepin-2-on	0,012
[RS]-3-[4-oxo-8-(2-oxo-[l,3]dioxolán-4-il-metoxi)-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][l ,4]diazepin-2-il]-benzonitril	0,035
7-(hidroxi-metil)-4-(3-imidazol-l-il-fenil)-8-feniletinil- -1,3-dihidro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on	0,018
[4-(3-imidazol-l-il-fenil)-2-oxo-8-femletinil-2,3-dihidro-lH- -benzo [b] [ 1,4] diazepin-7 -il-oxi] -acetonitril	0,009
8-(4-fhior-feniletinil)-7-(hidroxi-metil)-4-(3-imidazol-1 -il- -fenil).-l,3-dihidro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on	0,009
7-(2-hidroxi-etoxi)-4-(3-imidazol-l-il-fenil)-8-feniletinil- l,3-dihidro-benzo[b][l ,4]diazepin-2-on	0,032
8-(4-fluor-fenil)-7-[4-(2-hidroxi-etoxi)-piperidin-1 -il]-4-(3- -imidazol- l-il-fenil)-l ,3-dihídro-benzo[b][l ,4]diazepin-2-on	0,100
8-(4-fluor-fenil)-7-hidroxi-4-(3-imidazol-l-il-fenil)- -1,3-dihidro-benzo [b][ 1,4]diazepin-2-on	0,007
8-(2-fluor-fenil)-7-metoxi-4-[3-(2-metil-imidazol-l-il)- -fenil]-1,3-dihidro-benzo[b]l 1,4]diazepin-2-on	0,138
5-[7-(2-íluor-fenil)-8-metoxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H- -benzo[b][l,4]diazepin-2-il]-tiofén-2-karbonitril	0,168
4-[7-(2-fluor-fenil)-8-metoxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H- -benzo[b][ 1,4]diazepin-2-il]-piridin-2-karbonitril	0,033

8-(2-fluor-fenil)-7-hidroxi-4-(3-[l,2,3]triazol-l-il-fenil), -1,3-dihi.dro-benzo[b][l ,41diazepin-2-on	0,028
8-(2-fluor-fenil)-7-hidroxi-4-[3-(2-metil-imidazol-l-il)- -fenill-1,3-dihidro-benzo[bl [ 1,4]diazepin-2-on	0,108
8-(2-fluor-fenil)-7-hidroxi-4-[3-(2-metilszulfanil-imidazol- -l-il)-fenil]-l,3-dihidro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on	0,021
8-(2,5-difluor-fenil)-7-metoxi-4-(3-[l,2,3]triazol-l-il-fenil)- -1,3-dihidro-benzo[b]f 1,4]diazepin-2-on	0,012
8-(2-fluor-fenil)-7-hidroxi-4-[3-(3-metil-izoxazol-5-il)- -fenill-1,3-dihidro-benzofbl f 1,4]diazepin-2-on	0,015
3-[7-(2,5-difluor-feniI)-8-hidroxi-4-oxo-4,5-dihidro-3Hbenzo[b][l ,41diazepin-2-ill-benzonitril	0,006
8-(4-fluor-feniletinil)-7-hidroxi-4-(3-imidazol-1 -il-fenil)- - l,3-dihidro-benzofbl[ 1,4]diazepin-2-on	0,013
S-(4-fluor-feniletinil)-7-hidroxi-4-(3-[l,2,3]triazol-l-il- -fenil)-1,3 -dihidro-benzofb] [ 1,4]diazepin-2-on	0,010

[¹H]-LY354740 kötődés mGIu2 fertőzött CHO sejtmembránokon

Transzfektálás és sejttenyészet

A patkány mGlu2 receptor fehérjét a pBluescript II-ben kódoló cDNS-t S. Nakanishi professzortól (Kyoto, Japán) kaptuk és az Invitrogen (NV Leek, Hollandia) cég pcDNA I-amp eukariota kifejező vektorába alklónozzuk. A pcDlmGR2 vektor szerkezetet a Chen és Okayama által leírt módosított kalcium-foszfátos módszerrel (1988) a neomicin rezisztencia gént kódoló psvNeo plazmiddal CHO sejtekbe ko-transzfektáljuk. A sejteket csökkentett L-glutamin-tartalmú (2 mM végső koncentráció) és 10 % dializált magzati borjúszérumot tartalmazó Dulbecco-féle módosított Eagle táptalajban (Gibco BRL cég, Basel, Svájc) tartjuk fenn. A szelektálást G-418 (1000 ug/ml végső koncentráció) jelenlétében végezzük el. A kiónokat 5 pg teljes RNS fordított transzkripciójával azonosítjuk, majd PCR-t hajtunk végre mGlu2 receptor specifikus primerek 5'-atcactgcttgggtttctggcactg-3' és 5'-agcatcactgtgggtggcataggagc-3' felhasználásával, 60 mM trisz-HCl-ben (pH 10), 15 mM ammónium-szulfát, 2 mM magnézium20

-klorid, 25 egység/ml Taq polimeráz jelenlétében, 30 ciklusban 60 °C-on egy percen át végzett kapcsolással, 72 °C-on 30 másodpercen keresztül történő kiterjesztéssel és 95 °C-on egy percen át végzett denaturálással.

Membrán készítmény

A fentiek szerint tenyésztett sejteket learatjuk és hideg PBS-el háromszor mossuk és -80 °C-on fagyasztjuk. A pelletet 10 mM EDTA-t tartalmazó 20 mM HEPES-nátrium-hidroxid pufferben (pH 7,4) újraszuszpendáljuk és politronnnal (Kinematica AG, Littau, Svájc) homogenizáljuk. Ezután 4 °C-on 30 percen át centrifugáljuk, a pelletet ugyanezzel a pufferrel egyszer és 0,1 mM EDTA-t tartalmazó hideg 20 mM HEPES-nátrium-hidroxid pufferrel (pH 7,4) egyszer mossuk. A fehérjetartalmat standardként szarvasmarha szérum albumin felhasználásával Pierce módszerével (Socochim, Lausanne, Svájc) mérjük.

[³H]-LY354740 kötődés

A membránokat felengedés után 2 mM magnézium-kloridot és 2 mM kalcium-kloridot tartalmazó hideg 50 mM trisz-HCl pufferben (pH 7; kötődési puffer) újraszuszpendáljuk. A membránok végső koncentrációja a tesztben 25 pg fehérje/ml. A gátlási kísérleteket 10 nM [ H]-LY354740 szobahőmérsékleten egy órán át különböző koncentrációjú teszt-vegyülettel inkubált membránokkal végezzük el. Az inkubálások után a membránokat Whatmann GF/C üvegszálas szűrőn szűrjük és hideg kötődési pufferrel ötször mossuk. A nem-specifikus kötődést 10 μΜ DCGIV (TOCRIS No. 0975) jelenlétében mérjük. A szűrőket 10 ml Ultima-arany szcintillációs folyadékot (Packard, Zürich, Svájc) tartalmazó műanyag üvegcsékbe visszük át, majd a radioaktivitást Tr-Carb 2500 TR számlálóban (Packard, Zürich, Svájc) folyadék szcintillációval mérjük.

Adat analízis

A gátlási görbéket négy paraméteres logisztikai egyenlettel vesszük fel és az IC₅₀ értékeket, valamint a Hill-koefficienseket meghatározzuk.

Példák

Az alábbi példában a (4-jód-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterek előállítását mutatjuk be (C-reakcióséma).

A. általános eljárás

A 4-jód-2-nitro-anilineket a 2-nitro-anilinek jódozásával az alábbi irodalmi helyen leírt módon állítjuk elő: Wilson J. Gerald, Hunt Frederick C.: Aust. J. Chem., 36, 2317-25 (1983).

1,0 mól 2-nitro-anilin 500 ml ecetsawal képezett, 93-103 g (1,125-1,25 mól) nátrium-acetátot tartalmazó oldatához 60 perc alatt 59-66 ml (1,125-1,25 mól) jód-monoklorid 300 ml ecetsawal képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet a megadott hőmérsékleten addig melegítjük, amíg a kiindulási anyag vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint teljesen átalakult. A reakcióelegyet további 30 percen át 23 °C-on keverjük, majd 1000 ml vízzel lassan hígítjuk; kristályos termék válik ki. A keverést egy órán át folytatjuk, a terméket szüljük, ecetsavmentesre mossuk és vákuumban 60 °C-on szárítjuk.

Al. példa 5-Klór-4-j ód-2-nitro-fenil-amin

A cím szerinti vegyületet az A. általános eljárás szerint 5-klór-2-nitro-anilinből jód-mono-kloriddal ecetsav/nátrium-acetát rendszerrel 80 °C-on végzett jódozással állítjuk elő. Narancs színű szilárd anyag.

MS (El) 298 (M⁴) és 300 [(M+2)⁺]; op.: 202-203 °C (bomlás).

A2. példa 4-Jód-5-metil-2-nitro-fenil-amin

A cím szerinti vegyületet az A. általános eljárás szerint 5-metil-2-nitro-anilinből jód-monokloriddal ecetsav/nátrium-acetát rendszerrel 80 °C-on végzett jódozással állítjuk elő. Vörös szilárd anyag.

MS (EI) 278 (M⁺); op.: 154 °C (bomlás).

A3, példa 5-Amino-2-jód-4-nitro-benzoesav-metil-észter

A cím szerinti vegyületet 22,25 g 3-amino-4-nitro-benzoesav-metil-észterből (CAS-No. 99512-09-1) két lépésben a következőképpen állítjuk elő: 30 g (164 millimól) 3-hidroxi-4-nitro-benzoesavat és 21,91 g (410 millimól) ammónium-kloridot 180 ml 25 %-os vizes ammóniában acél autoklávban 160 °C-on 7 órán át hevítünk (belső nyomás: 23 bar). A reakcióelegyet 23 °C-ra hűtjük és szárazrapároljuk. A maradékot 200 ml vízben felvesszük, a pH-t tömény kénsavval 1-re állítjuk be, az elegyet nátrium-kloriddal telítjük és 6x750 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Narancs színű szilárd anyag alakjában 22,26 g megfelelő tisztaságú 3-amino-4-nitro-benzoesav marad vissza. Kitermelés 75 %.

A kapott terméket 500 ml metanolban szuszpendáljuk, 3 ml tömény kénsavat adunk hozzá és az elegyet 2,5 napon át 65 °C-on melegítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a szilárd maradékot etil-acetátban felvesszük, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. Narancs színű szilárd anyag alakjában 22,25 g megfelelő tisztaságú 3-amino-4-nitro-benzoesav-metil-észtert kapunk. Kitermelés 93 %. Ezt a vegyületet az A. általános eljárás szerint jód-monokloriddal ecetsav/nátrium-acetát rendszerben 35 °C-on jódozzuk. Narancs színű szilárd anyag alakjában 29,38 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 80 %. MS (El) 322 (M⁺); op.: 168 °C (bomlás).

B. általános eljárás (2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterek előállítása 2-nitro-anilinekből a-módszer

4,1 ml (34,1 millimól) difoszgén 40 ml etil-acetáttal képezett oldatához 0 °C-on 45,5 millimól 4-jód-2-nitro-anilin és 200-500 ml etil-acetát oldatát adjuk. A reakcióelegyet 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A barna maradékot 200 ml forró hexánnal eldörzsöljük. A szilárd anyagot leszüljük és a szürletet vákuumban bepároljuk. Sárga szilárd anyag alakjában tiszta 4-jód-2-nitro-fenil-izocianát marad vissza, amelyet fölös mennyiségű tercier butanol és diklór-metán elegyében 2,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A narancs színű szilárd maradékot szilikagéloszlopon végzett kromatografálással és hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Sárga szilárd anyag alakjában a (4-jód-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észtert kapjuk.

b-módszer

142 millimól 4-jód-2-nitro-anilin és 55,5 g (170 millimól) cézium-karbonát 740 ml 2-butanonnal képezett elegyéhez 37,8 g (173 millimól) BOC2O és 170 ml 2-butanon oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 52 °C-on 26 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 240 ml víz és 240 ml metanol elegyével kezeljük és 3x500 ml hexánnal extraháljuk. Az egyesített hexános rétegeket 200 ml konyhasó-oldattal mossuk és az összes vizes réteget 300 ml hexánnal újraextraháljuk. Az egyesített összes hexános rétegeket magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A narancs színű szilárd maradékot szilikagéloszlopon végzett kromatografálással és hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Sárga szilárd anyag alakjában a (4-jód-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észtert kapjuk.

c-módszer

550 millimól 4-jód-2-nitro-anilin és 1,22 g (10 millimól) 4-(dimetil-amino)-piridin (DMAP) 1000 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához 70 perc alatt 246 g (1128 millimól) Boc₂O 500 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük. A keverést 23 °C24

-on 75 percen át folytatjuk. Az egész elegyet szárazrapároljuk és magas vákuumban szárítjuk. A sötétbarna szilárd anyagot (253,59 g) 1100 ml diklór-metánban oldjuk, 0 °C-ra hűtjük és 84 ml (1100 millimól) trifluor-ecetsavat csepegtetünk hozzá. Az elegyet 0 °C-on 2 órán át keverjük, jéghideg telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük, diklór-metánnal extraháljuk, konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A sötétbarna szilárd maradékot (199,71 g) szilikagélre visszük és szilikagéloszlopon végzett kromatografálással és hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Sárga szilárd anyag alakjában a (4-jód-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észtert kapjuk.

Bl. példa (5-Klór-4-jód-2-nitro-feiiil)-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet a B. általános eljárás a-módszere szerint 7,0 g (23,45 millimól) 5-klór-4-jód-2-nitro-fenil-aminból (Al. példa) és 2,12 ml (17,6 millimól) difoszgénből 30 ml etil-acetátban végzett reagáltatással, majd 100 ml tercier butanollal .100 ml diklór-metánban történő kezeléssel állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 7,1 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 76 %.

MS (El) 398 (M⁺) és 400 [(M+2)⁺]; op.: 82-84 °C.

B2. példa (4-Jód-5-metil-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet a B. általános eljárás a-módszere szerint 13,51 g (48,6 millimól) 4-jód-5-metil-2-nitro-fenil-aminból (A2. példa) és 4,4 ml (36,4 millimól) difoszgénből 50 ml etil-acetátban végzett reagáltatással, majd 150 ml tercier butanollal 150 ml diklór-metánban végzett kezeléssel állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 14,1 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 77 %.

MS (El) 378 (M⁺); op.: 99-100 °C.

B3. példa 5-(tercier butoxikarboniI-amino)-2-jód-4-nitro-benzoesav-metiI-észter

A cím szerinti vegyületet a B. általános eljárás a-módszere szerint 5,5 g (17 millimól) 5-amino-2-jód-4-nitro-benzoesav-metil-észterből (A3, példa) és 1,55 ml (13 millimól) difoszgénböl 135 ml etil-acetátban történő reagáltatással, majd 20 ml tercier butanollal 70 ml diklór-metánban végzett kezeléssel állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 5,2 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 72 %.

MS (ISP) 440 [(M+NH₄ ⁺]; op.: 126 °C.

B4. példa (5-Alliloxi-4-jód-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet 9,0 g (28,2 millimól) 5-alliloxi-4-jód-2-nitro-fenil-aminból (El. példa) és 2,6 ml (21,2 millimól) difoszgénböl 150 ml etil-acetátban történő reagáltatással, majd 80 ml tercier butanollal 80 ml diklór-metánban végzett kezeléssel a B. általános eljárás a-módszere szerint állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 9,16 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 77 %.

MS (ISP) 421 [(M+H)⁺] és 438 [(M+NH₄ ⁺]; op.: 93-95 °C.

B5. példa (4-Jód-5-metoxi-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet a B. általános eljárás a-módszere szerint 2,85 g (9,69 millimól) 4-jód-5-metoxi-2-nitro-fenil-aminból (E2. példa) és 0,88 ml (7,27 millimól) difoszgénböl 52 ml etil-acetátban történő reagáltatással, majd 25 ml tercier butanollal 25 ml diklór-metánban végzett kezeléssel állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 3,0 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 79 %.

MS (El) 394 (M⁺); op.: 171 °C.

B6. példa [4-Jód-5-(2-metoxi-etoxi)-2-nitro-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet a B. általános eljárás a-módszere szerint 2,73 g (8,08 millimól) 4-jód-5-(2-metoxi-etoxi)-2-nitro-fenil-aminból (E3. példa) és 0,8 ml (6,06 millimól) difoszgénböl 50 ml etil-acetátban történő reagáltatással, majd 25 ml tercier butanollal 25 ml diklór-metánban végzett kezeléssel állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 3,0 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 86 %. MS (ISP) 439 [(M+H)⁺], 456 [(M+NH₄ ⁺] és 461 [(M+Na)⁺]; op.: 109-111 °C.

B7. példa [4-Jod-5-[2-[2-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-etoxi]-etoxi]-2-nitro-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet a B. általános eljárás a-módszere szerint 8,0 g (17 millimól) 4-jód-5 - [2-[2 - [2 -(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-etoxiJ-etoxi]-2-nitro-fenil-aminból (E4. példa) és 1,54 ml (13 millimól) difoszgénből 100 ml etil-acetátban történő reagáltatással, majd 25 ml tercier butanollal 25 ml diklór-metánban végzett kezeléssel állítjuk elő. Sárga olaj alakjában 8,6 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 89 %.

MS (ISP) 588 í(M+NH₄ ⁺].

B8. példa (RS)-[5-(2,2-dimetil-[l,3]dioxolán-4-il-metoxi)-2-nitro-4-feniletinil-fenil]-karb amins av-ter cier butil-észter

A cím szerinti vegyületet a B. általános eljárás b-módszere szerint 2,678 g (5,7 millimól) (RS)-5-(2,2-dimetil-[ 1,3]dioxolán-4-il-metoxi)-2-nitro-4-feniletinil-fenil-aminból (K14. példa), 2,23 g (6,8 millimól) cézium-karbonátból és 1,52 g (7,0 millimól) Boc₂O-ból 36,5 ml 2-butanonban 50 °C-on történő reagáltatással állítjuk elő. Sárga hab alakjában 2,0 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 75 %.

4- 4* O

MS (ISP) 469 [(M+H) ] és 486 [(M+NH₄ ]; op.: 32 C.

B9. példa [(Ve) (R=CN; R=Boc)] [5-(Ciano-metil)-4-jód-2-nitro-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet a B. általános eljárás a-módszere szerint 5,15 g (17 millimól) (5-amino-2-jód-4-nitro-fenil)-acetonitrilből [Vf. példa; (R=CN; R' -H)] és

2,05 ml (17 millimól) difoszgénből 150 ml etil-acetátban történő reagáltatással, majd 25 ml tercier butanollal 25 ml diklór-metánban végzett kezeléssel állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 4,0 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 58 %.

MS (ISN) 402 [(M-H)']; op.: 124-126 °C.

BIO. példa

[5-(2-tercier butoxi-etoxi)-4-jód-2-nitro-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet a B. általános eljárás c-módszere szerint 13,9 g (36,6 millimól) 5-(2-tercier butoxi-etoxi)-4-jód-2-nitro-fenil-aminból (E6. példa) és 16,35 g (75 millimól) BoC2O-ból, majd 2 ekvivalens trífluor-ecetsavval diklór-metánban végzett kezeléssel állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 14,96 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 85 %. ·

MS (ISP) 481 [(M+H)⁺l; op.: 113-116 °C.

Bl 1. példa [4-Jód-5-(4-metoxi-benziloxi)-2-nitro-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet a B. általános eljárás c-módszere szerint 2,88 g (7,20 millimól) 4-jód-5-(4-metoxi-benziloxi)-2-nitro-fenil-aminból (E7. példa) és 3,30 g (15,12 millimól) Boc2O-ból, majd 2 ekvivalens trifluor-ecetsawal diklór-metánban végzett kezeléssel állítjuk elő. Viasz-szerű sárga szilárd anyag alakjában 1,74 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISN) 499 [(M-H)].

Az alábbiakban az 5-helyzetben nitrogén-helyettesítőket hordozó (4-jód-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterek előállítását mutatjuk be (D-reakcióséma).

C. általános eljárás 5-N-helyettesített-(4-jód-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterek előállítása a-módszer

Kiindulási anyagként (5-klór-4-jód-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észter alkalmazása (5-Klór-4-jód-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észtert (Bl. példa) a kívánt aminnal és adott esetben toluollal vagy dimetil-szulfoxiddal vagy DIPEA-val 23 °C és 100-130 °C közötti hőmérsékleten addig keverünk, amíg a klorid vékonyrétegkromatográfíás meghatározás szerint teljesen eltűnik. A reakcióelegyet 23 °C-ra hűtjük, jegesvízbe öntjük, a kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. Ha a termék nem válik ki, úgy az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, vízzel és konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nyersterméket szilikagélen történő kromatografálással és hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Tiszta cím szerinti vegyületet kapunk.

b-módszer 5-Klór-4-j ód-2-nitro-fenil-amin alkalmazása

1,49 g (5,0 millimól) 5-klór-4-jód-2-nitro-fenil-amin (Al. példa), 6-25 millimól kívánt amin és a megfelelő bázis (pl. 10-15 millimól nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, trietil-amin vagy DIPEA) 20-50 ml dimetil-szulfoxiddal, dimetil-formamiddal vagy toluollal képezett elegy ét 60-130 °C-on addig keverjük, amíg a klorid vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint teljesen elfogy. A reakcióelegyet 23 °C-ra hűtjük, jegesvízbe öntjük, 1 n sósavval semlegesítjük. A kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. Ha a termék nem válik ki, úgy az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, vízzel és konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nyersterméket szilikagélen történő kromatografálással és hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Tiszta cím szerinti vegyületet kapunk. Az aminocsoport megvédését a B. általános eljárás szerint végezzük el.

Cl. példa [4-Jód-5-(4-metil-piperazin-l-il)-2-nitro-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet a C. általános eljárás a-módszere szerint 2,39 g (6,0 millimól) (5-klór-4-jód-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterből (Bl. példa) és 1,60 ml (15 millimól) 1-metil-piperazinból 4,5 ml toluolban 110 °C-on 18 órán át végzett reagáltatással állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 2,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 463 [(M+H)⁺]; op.: 134-136 °C.

C2. példa (4-Jód-2-nitro-5-tiomorfolin-4-il-fenii)-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet a C. általános eljárás a-módszere szerint 2,0 g (5,0 millimól) (5-klór-4-jód-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterből (Bl. példa) és 2,6 ml tiomorfolinból 3,8 ml toluolban és 1,7 ml DIPEA-ban 115 °C-on 48 órán át végzett reagáltatással állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 466 [(M+H)⁺]; op.: 132-134 °C.

C3. példa (4-Jód-5-morfolin-4-il-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet a C. általános eljárás a-módszere szerint 2,0 g (5,0 millimól) (5-klór-4-jód-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterből (Bl. példa) és 10 ml morfolinból 3 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett történő forralással állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 0,805 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 450 [(M+H)⁺]; op.: 43-44 °C.

C4. példa

[5-(l,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-il)-4-jód-2-nitro-feniI]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet a C. általános eljárás a-módszere szerint 3,0 g (7,53 millimól) (5-klór-4-jód-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterből (Bl. példa), 4,82 ml (37,63 millimól) l,4-dioxa-8-aza-spiro(4,5)dekánból és 2,58 ml (15,0 millimól) DIPEA-ból 4 ml toluolban visszafolyató hűtő alkalmazása mellett végzett 6 órás forralással állítjuk elő. Narancs színű szilárd anyag alakjában 4,0 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 506 [(M+H)⁺]; op.: 132-134 °C.

C5. példa [4-Jód-5-(4-metoxi-piperidin-l-il)-2-nitro-feniI]-karbaininsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet a C. általános eljárás b-módszere szerint 6,91 g (23,15 millimól) 5-klór-4-jód-2-nitro-fenil-aminból (Al. példa), 4,0 g (34,73 millimól) 4-metoxi-piperidinből és 5,83 g (69,45 millimól) nátrium-hidrogén-karbonátból 230 ml dimetil-szulfoxidban 100 °C-on állítjuk elő. A kapott barna szilárd anyagot (7,95 g) a B. általános eljárás c-módszere szerint alakítjuk a cím szerinti vegyületté. Sárga szilárd anyag alakjában 6,55 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 478 [(M+H)⁺]; op.: 133-135 °C.

C6. példa [5-[(2-Hidroxi-etil)-metil-amino]-4-jód-2-nitro-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet a C. általános eljárás a-módszere szerint 1,99 g (5,0 millimól) (5-klór-4-jód-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterből (Bl. p.élda) és 2,00 ml (25,0 millimól) 2-(metil-amino)-etanolból 2,5 ml dimetil-szulfoxidban 23 °C-on állítjuk elő. Sárga gumi alakjában 1,88 g cím szerinti vegyületet kapunk. MS (ISP) 438 [(M+H)⁺],

C7. példa [5-(4-Hidroxi-piperidin-l-il)-4-jód-2-nitro-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet a C. általános eljárás a-módszere szerint 1,99 g (5 millimól) (5-klór-4-jód-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercierbutil-észterbŐl (Bl. példa) és 2,53 g (25 millimól) 4-hidroxi-piperidinből 2,5 ml dimetil-szulfoxidban 23 °C-on állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 1,88 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 463 (M⁺); op.: 58-60 °C.

C8. példa [5-[4-(2-Hidroxi-etoxi)-piperidin-l-il]-4-jód-2-nitro-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet a C. általános eljárás a-módszere szerint 2,2 g (5,5 millimól) (5-klór-4-jód-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterből (Bl. példa), 800 mg (5,5 millimól) 4-(2-hidroxi-etoxi)-piperidinből (CAS-No. 40256-14-2) és 2,3 ml (16,5 millimól) trietil-aminból 2,3 ml dimetil-szulfoxidban 23 °C-on állítjuk elő. 1,65 g sárga szilárd anyag alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. MS (El) 507 (M⁺); op.: 64-65 °C.

C9. példa [5-(cisz-3,4-Dihidroxi-pirrolidin-l-il)-4-jód-2-nitro-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet két lépésben a következőképpen állítjuk elő: 8,73 g (21,9 millimól) (5-klór-4-jód-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észtert (Bl. példa) 2,0 ml (26,3 millimól; 70 %-os tisztaságú, 30 % pirrolidint tartalmaz) 3-pirrolinnal és 9,12 ml (65,7 millimól) trietil-aminnal 14 ml dimetil-szulfoxidban és 5 ml etanolban 23 °C-on a C. általános eljárás a-módszere szerint reagáltaltunk. Az [5-(2,5-dihidro-pirrol-1 -il)-4-jód-2-nitro-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter és a (4-jód-2-nitro-5-pirrolidin-l-il-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észter 7:3 arányú keverékét kapjuk 8,57 sárga szilárd anyag alakjában.

A kapott termék egy részét (4,31 g) 1,28 g (11,0 millimól) NMO-val és 2,5 % ozmium-tetroxiddal 1 ml (0,1 millimól) tercier-butanolban és 40 mg (0,1 millimól)

K2OsO4-al 250 ml acetonban és 100 ml vízben 23 °C-on 6 napon át végzett reagáltatással dihidroxilezzük. Amorf sárga anyag alakjában 2,50 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 466[(M+H)⁺].

CIO. példa

[5-(2-Hidroxi-etilamino)-4-j ód-2-nitro-fenil] -karbaminsav-tercier butil-észter A cím szerinti vegyületet a C. általános eljárás a-módszere szerint 3,99 g (10 millimól) (5-klór-4-jód-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterböl (Bl. példa) és 3,01 ml (50 millimól) etanol-aminból 20 ml dimetil-szulfoxidban 23 °C-on végzett reagáltatással állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 4,53 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 424 Í(M+H)⁺]; op.: 130-148 °C.

Cll. példa [5-[(R)-3-hidroxi-pirrolidin-l-ilJ-4-jód-2-nitro-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet a C. általános eljárás a-módszere szerint (5-klór-4-jód-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterböl (Bl. példa), (R)-3-hidroxi-pirrolidin-hidrokloridból és trietil-aminból dimetil-szulfoxidban 23 °C-on végzett reagáltatással állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 3,153 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 450 [(M+H)⁺]; op.: 158 °C (bomlás).

Az alábbiakban az 5-helyzetben kéntartalmú helyettesítőket hordozó (4-jód-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterek előállítását mutatjuk be (D-reakcióséma)

D. általános eljárás 5-S-helyettesített-(4-j ód-2-nitro-feniI)-karbaminsav-tercier butil-észterek előállítása (5-klór-4-jód-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterből ···· ···· ···· «4 • · · ·· • · · ·· • · · · · · ···· · ·· *· ·· *»

2,2 ml tiol dimetil-formamidos oldatához előbb nátrium-metilát oldatot (5,4 mólos metanolos oldat, 0,41 ml, 2,2 millimól), majd 797 mg (2,0 millimól) (5-klór-4-jód-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észtert (Bl. példa) adunk. A keverést °C-on addig folytatjuk, amíg a klorid vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint teljesen elfogy. A reakcióelegyet jéghideg 5 %-os citromsavba öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó narancssárga olajat szilikagélen végzett oszlopkromatografálással és hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. A tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk.

Dl. példa [5-(2-DimetiIammo-etiIszulfanil)-4-jód-2-nitro-fenil]-karbainmsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet a D. általános eljárás szerint 399 mg (1,0 millimól) (5-klór-4-jód-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterből (Bl. példa), 312 mg (2,2 millimól) 2-(dimetil-amino)-etanoltiol-hidrokloridból és 0,8 ml (8,8 millimól) 5,4 mólos metanolos nátrium-metilát-oldatból 2 ml dimetil-formamidban állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 306 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 468 [(M+H)⁺]; op.: 144 °C.

D2. példa (5-terc. Butoxikarbonilamino-2-jód-4-nitro-feniIszulfanil)-ecetsav-metil-észter

A cím szerinti vegyületet a D. általános eljárás szerint 797 mg (2,0 millimól) (5-klór-4-jód-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterből (Bl. példa), 0,2 ml (2,2 millimól) metil-tioglikolátból és 0,41 ml (2,2 millimól) 5,4 mólos metanolos nátrium-metilát-oldatból 2 ml dimetil-formamidban állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 847 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 468 (M⁺); op.: 110-112 °C.

Az alábbiakban az 5-helyetben oxigéntartalmú helyettesítőket hordozó (4-jód-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterek előállítását mutatjuk be (E-reakcióséma).

E. általános eljárás 5-O-helyettesített-4-jód-2-nitro-fenil-aminok előállítása 5-kIór-4-jód-2-nitro-fenil-aminból

3,62-7,96 g (55-121 millimól) 85 %-os kálium-hidroxid és 50 ml dimetil-szulfoxid szuszpenziójához 125-500 millimól alkoholt adunk és az elegyet 23 °C-on a kálium-hidroxid teljes feloldódásáig keverjük. Kis részletekben 15,0 g (50 millimól) 5-klór-4-jód-2-nitro-fenil-amint (Al. példa) adunk hozzá és a keletkező sötétvörös átlátszó oldatot 23-60 °C-on addig keverjük, amíg a klorid vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint teljesen elfogy. A reakcióelegyet jéghideg 1 n sósavba vagy jéghideg telített ammónium-klorid oldatba öntjük, etil-acetáttal vagy klorofommal extraháljuk, 1 n sósavval vagy telített ammónium-klorid oldattal és konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A sötétvörös szilárd maradékot szilikagéloszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk. Tiszta cím szerinti vegyületet kapunk.

El. példa 5-AlIiIoxi-4-jód-2-nitro-feml-amin

A cím szerinti vegyületet az E. általános eljárás szerint 15,0 g (50 millimól) 5-klór-4-jód-2-nitro-fenil-aminból (Al. példa), 50 ml allil-alkoholból és 7,96 g (121 millimól) kálium-hidroxidból 50 ml dimetil-szulfoxidban állítjuk elő. Narancs színű szilárd anyag alakjában 9,38 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 320 (M⁺); op.: 74 °C.

E2. példa 4-Jód-5-metoxi-2-mtro-fenil-amin

A cím szerinti vegyületet az E. általános eljárás szerint 2,98 g (10 millimól) 5-klór

-4-jód-2-nitro-fenil-aminból (Al. példa), 10 ml metanolból és 1,45 g (22 millimól) kálium-hidroxidból 10 ml dimetil-szulfoxidban állítjuk elő. Narancs színű szilárd anyag alakjában 2,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.

+ 0

MS (ISP) 295 [(M+H) ] és 312 [(M+NH₄ ]; op.: 189 C.

E3. példa 4-Jód-5-(2-metoxi-etoxi)-2-nitro-fenil-amin

A cím szerinti vegyületet az E. általános eljárás szerint'2,98 g (10 millimól) 5-klór-4-jód-2-nitro-fenil-aminból (A 1. példa), 7,9 ml (100 millimól) 2-metoxi-etanolból és 1,45 g (22 millimól) kálium-hidroxidból 8 ml dimetil-szulfoxidban állítjuk elő. Narancs színű szilárd anyag alakjában 2,8 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISN) 337 [(M-H)’]; op.: 121-122 °C.

E4. példa 4-Jőd-5- [2- [2- [2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi] -etoxi] -etoxi] -2-nitro-fenil-amin

A cím szerinti vegyületet az E. általános eljárás szerint 9,48 g (32 millimól) 5-klór-4-jód-2-nitro-fenil-aminból (Al. példa), 19 g (91 millimól) tetraetilénglikol-monometil-éterből és 2,31 g (35 millimól) kálium-hidroxidból 25 ml dimetil-szulfoxidban 60 °C-on állítjuk elő. Vörös olaj alakjában 8,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 47U(M+H)⁺].

E5. példa (RS)-5-(2,2-Dimetil-[ 1,3] dioxolán-4-iI-metoxi)-4-j ód-2-nitro-fenil-amin

A cím szerinti vegyületet az E. általános eljárás szerint 4,48 g (15 millimól) 5-klór-4-jód-2-nitro-fenil-aminból (Al. példa), 10 ml (81 millimól) D,L-a,B-izopropilidén-glicerinből és 1,01 g (18 millimól) kálium-hidroxidból 10 ml dimetil-szulfoxidban 23 °C-on állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 4,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISN) 393 [(M-H)']; op.: 151 °C.

E6. példa 5-(2-tercier Butoxi-etoxi)-4-j ód-2-nitro>fenil-amm

A cím szerinti vegyületet az E. általános eljárás szerint 14,9 g (50 millimól) 5-klór-4-jód-2-nitro-fenil-aminból (Al. példa), 29,5 g (250 millimól) 2-tercier butoxi-etanolból és 3,99 g (60 millimól) kálium-hidroxidból 25 ml dimetil-szulfoxidban 23 °C-on állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 14,3 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 381 t(M+H)⁺]; op.: 144-146 °C.

E7. példa 4-Jód-5-(4-metoxi-benziloxi)-2-nitro-fenil-amin

A cím szerinti vegyületet az E. általános eljárás szerint 5,97 ,g (20 millimól) 5-klór-4-jód-2-nitro-fenil-aminból (Al. példa), 4,98 ml (40 millimól) 4-metoxi-benzilalkoholból és 1,58 g (24 millimól) kálium-hidroxidból 30 ml dimetil-szulfoxidban 23 °C-on állítjuk elő. Sárgásbarna szilárd anyag alakjában 2,94 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISN) 399 [(M-H)']; op.: 183 °C.

Az alábbi példákban (5-tercier butoxikarbonilamino-2-jód-4-nitro-fenil)-ecetsav-metil-észter és [5-(ciano-metil)-4-jód-2-nitro-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter előállítását mutatjuk be (F. reakcióséma).

XVI. példa (R=CO₂Me; R’=Me; R=Boc)

2-(5-tercier Butoxikarbomlamino-2-jód-4-nitro-fenil)-malonsav-dimetil-észter 0,56 g (5,02 millimól) kálium-tercier butilát és 3 ml dimetil-szulfoxid oldatához előbb 0,58 ml (5,02 millimól) dimetil-malonátot, majd 1,00 g (2,51 millimól) (5-klór-4-jód-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észtert (Bl. példa) adunk. A kapott sötétvörös átlátszó oldatot 100 °C-on addig keverjük, amíg a klorid vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint teljesen eltűnik. A reakcióelegyet 100 ml jéghideg 5 %-os citromsavba öntjük, 2x100 ml etil-acetáttal extraháljuk, konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert el távolítjuk. A visszamaradó sárga olajat szilikagéloszlopon végzett kromatografálással és 4:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Sárga gumi alakjában 1,13 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 91 %. MS (ISP) 512 [(M+NH₄ ⁺] és 517 [(M+Na)⁺].

XVII. példa (R=CN; R’=Et; R”=H) (RS)-(5-Amino-2-jód-4-nitro-fenil)-ciano-ecetsav-etil-észter

A cím szerinti vegyületet a XVI. példában leírt módon 14,9 g (50 millimól) 5-klór-4-jód-2-nitro-fenil-aminból (Al. példa), 14,7 ml (100 millimól) etil-ciano-acetátból és 11,2 g (100 millimól) kálium-tercier butilátból 60 ml dimetil-szulfoxidban 100 °C-on 2 órán át végzett reagáltatással állítjuk elő. A cím szerinti vegyületet sötétbarna gumi alakjában kapjuk.

MS (El) 375 (M⁺).

Ve. példa (R=CO₂Me; R=Boc) (5-tercier ButoxikarboniIamino-2-jód-4-nitro-fenil)-ecetsav-metil-észter

3,34 g (6,76 millimól) 2-(5-tercier butoxikarbonilamino-2-jód-4-nitro-fenil)-malonsav-dimetil-észter [XVI. példa;( R=CO₂Me; R-Me; R=Boc)], 573 mg (13,52 millimól) lítium-klorid és 0,122 ml (6,76 millimól) víz 46 ml dimetil-szulfoxiddal képezett elegyét 100 °C-on 7 órán át keverjük. A reakcióelegyet jegesvízbe öntjük, etil-acetáttal kétszer extraháljuk, konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó sárga olajat szilikagéloszlopon végzett kromatografálással és 9:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Sárga szilárd anyag alakjában 1,37 g tiszta cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 47 %.

MS (El) 4368 (M⁺); op.: 93 °C.

Vf. példa (R=CN; R=H) (5-Amino-2-jód-4-nitro-fenil)-acetonitril

A cím szerinti vegyületet az Ve. példában leírt módon 20,62 g (55 millimól) (RS)-(5-amino-2-jód-4-nitro-fenil)-ciano-ecetsav-etil-észterből [XVII. példa, (R=CN; R-Et; R'-H)] és 9,33 g (220 millimól) lítium-kloridból 370 ml dimetil-szulfoxidban és 4,4 ml vízben végzett reagáltatással állítjuk elő. A cím szerinti vegyületet szürkésbama szilárd anyag alakjában kapjuk.

MS (El) 303 (M⁺); op.: 145-183 °C.

Az alábbiakban [5-(hidroxÍTmetil)-4-jód-2-nitro-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter, a megfelelő THP-éter, valamint az [5-(dimetilamino-metil)-4-jód-2-nitro-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter előállítását mutatjuk be a közbenső kloridon keresztül (F. reakcióséma).

Vh. példa [5-(Hidroxi-metil)-4-j ód-2-nitro-fenill -karbaminsav-tercier b util-észter

0,32 g (14,78 millimól) lítium-borohidridet 3,12 g (7,39 millimól) 5-tercier butoxikarbonilamino-2-jód-4-nitro-benzoesav-metil-észter (B3. példa) és 0,6 ml (14,78 millimól) metanol 44 ml tetrahidroíuránnal képezett oldatához adunk 0 °C-on. A reakcióelegyet 0 °C-on 15 percen át keverjük, 5 %-os citromsavba öntjük, etil-acetáttal kétszer extraháljuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó sárga olajat szilikagéloszlopon végzett kromatografálással és 4:1 arányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Sárga szilárd anyag alakjában 2,64 g tiszta cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 91 %.

MS (ISP) 412 [(M+NH4⁺]; op.: >250 °C.

Vi. példa (RS)-[4-Jód-2-nitro-5-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi-metil)-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter

394 mg (1,0 millimól) [5-(hidroxi-metil)-4-jód-2-nitro-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter (Vh. példa) és 0,11 ml (1,2 millimól) 3,4-dihidro-2H-pirán 5 ml diklór

-metánnal képezett elegyéhez 0 °C-on kb. 5 mg p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk. A reakcióelegyet 0 °C-on egy órán át keverjük, etil-acetáttal hígítjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó sárga olajat szilikagéloszlopon végzett kromatografálással és 9:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Sárga gumi alakjában 470 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 98 %.

MS (ISN) 477 [(M-H)'].

VI. példa

[5-(dimetilamino-metil)-4-jód-2-nitro-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter (5-Hidroxi-metil-4-jód-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észter (Vh. példa), 3 ekvivalens lítium-klorid és 2 ekvivalens piridin dimetil-formamiddal képezett elegyéhez 0 °C-on 1,5 ekvivalens metánszulfonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 23 °C-on 24 órán át keverjük, 10 ekvivalens metanolos dimetil-amint adunk hozzá és a keverést 24 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott sárga olajat szilikagéloszlopon végzett kromatografálással és 3:1 arányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Sárga olaj alakjában 421 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 422 [(M+H)⁺].

Az alábbi példákban (2-amino-4-aril-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észtereknek [2-amino-4-(l-alkenil)-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észtereknek és (2-amino-4-aroil-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észtereknek regioizomériásan tiszta módon történő előállítását mutatjuk be (B-reakcióséma).

F. általános eljárás (4-aril-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterek előállítása (4-jód-2-

-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterek és aril-bórsavak közvetlen Suzuki-kapcsolásával

3,0 millimól (4-jód-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észter, 4,5 millimól aril-bórsav és 2 mól% PdC12(PPh3)2 25 ml 1,4-dioxánnal és 7,5 ml 2 mólos nátrium-karbonát oldattal képezett elegyét [vagy alternatív módon 7,5 ml 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 6,0 millimól lítium-kloriddal és 3 mól% (Ph3P)₄Pd-al 30 ml dimetil-éterben képezett elegyét; vagy 9,0 millimól trietil-aminnal, 3 mól% palládium-diacetáttal, 6 mól% trifenil-foszfinnal, 10 ml dimetil-formamidban 100 °C-on képezett elegyét] visszafolyató hűtő alkalmazása mellett addig forraljuk, amíg a jodid vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint teljesen átalakul. A reakcióelegyet választótölcsérbe visszük át, 25 ml vizet adunk hozzá és a terméket 3x30 ml éterrel vagy etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 50 ml konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A barna maradékot szilikagéloszlopon végzett kromatografálással és ciklohexán/éter vagy ciklohexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk.

FI. példa (2-Klór-5-nitro-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az F. általános eljárás szerint 1,20 g (3,00 millimól) (5-klór-4-jód-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterből (Bl. példa) és 0,62 g (3,30 millimól) fenil-bórsavból állítjuk elő. Sárga olaj alakjában 843 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 348 (M⁺) és 350 [(M+2)⁺].

F2. példa (2-Metil-5-nitro-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az F. általános eljárás szerint 1,135 g (3 millimól) (4-jód-5-metil-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterből (B2. példa) és 630 mg (3,3 millimól) fenil-bórsavból állítjuk elő. Sárga olaj alakjában 971 mg cím szerinti vegyületet kapunk. MS (El) 328 (M⁴).

F3. példa (RS)-[4'-fluor-5-nitro-2-[4-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi)-piperidin-l-il]-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az F. általános eljárás szerint 1,09 g (2,0 millimól) (RS)-[4-jód-2-nitro-5-[4-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi)-piperidin-l-il]-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből és 4-fluor-fenil-bórsavból állítjuk elő. Narancssárga szilárd anyag alakjában 894 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 516 [(M+H)⁺]; op.: 144-146 °C.

A cím szerinti vegyületet (RO-69-4319/000) [5-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-4-jód-2-nitro-fenil]-karbaminsav-tercier buíil-észterből (C7. példa) 3,4-dihidro-2H-piránnal és katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsav-monohidráttal diklor-metánban 0 °C-on végzett kezeléssel állítjuk elő.

F4. példa (RS)-[4'-fluor-5-nitro-2-[4-[2-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi)-etoxi]-piperidin-l-il]-bifenil-4-iI]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az F. általános eljárás szerint 950 mg (1,87 millimól) (RS)-[4-jód-2-nitro-5-[4-[2-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi)-etoxi]-piperidin-l-il]-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből és 314 mg (2,25 millimól) 4-fluor-fenil-bórsavból állítjuk elő. 930 mg viszkózus narancssárga olajat kapunk.

MS (ISP) 560 [(M+H)⁺]; op.: 144-146 °C.

A cím szerinti vegyületet (RO-69-4355/000) [5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-piperidin-l41]_4-jód-2-nitro-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (C8. példa) 3,4-dihidro-2H-piránnal és katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsav-monohidráttal diklór-metánban 0 °C-on végzett kezeléssel állítjuk elő.

F5. példa (RS)-[4'-fluor-5-nitro-2-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi-metil)-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az F. általános eljárás szerint (RS)-[4-jód-2-nitro-5-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi-metil)-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (Vi. példa) és 4-fluor-fenil-bórsavból állítjuk elő. Narancssárga olaj alakjában 1,24 g cím szerinti vegyületet kapunk.

F6. példa [2-(Ciano-metoxi)-4’-fluor-5-nitro-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az F. általános eljárás szerint 838 mg (2,0 millímól) [5-(ciano-metoxi)-4-jód-2-nitro-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (S2. példa) és 392 mg (2,8 millimól) 4-fluor-fenil-bórsavból állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 333 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 405 [(M+Nh/]; op.: 148 °C.

F7. példa [2-(Dimetilamino-metil)-4^,-fluor-5-nitro-bifeniI-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az F. általános eljárás szerint [5-(dimetilamino-metil)-4-jód-2-nitro-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (VI. példa) és 4-fluor-fenil-bórsavból állítjuk elő. 1,01 g sárga szilárd anyag alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet.

F8. példa

[2-(2,2-Dimetil-tetrahidro- [1,3] dioxolo [4,5-c] pirrol-5-iI)-4 '-fluor-5-nitro-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az F. általános eljárás szerint 845 mg (1,67 millimól) [5-(cisz-2,2-dimetil-tetrahidro-[l,3]dioxolo[4,5-c]pirrol-5-il)-4-jód-2-nitro-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (RO-69-4741/000) és 327 mg (2,34 millimól) 4-fluor-fenil-bórsavból állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 643 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 474 [(M+H)⁺l; op.: 119 °C.

A cím szerinti vegyületet [5-(cisz-3,4-dihidroxi-pirrolidin-l-il)-4-jód-2-nitro-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (C9. példa) 2,2-dimetoxi-propánnal és katalitikus mennyiségű toluolszulfonsav-monohidráttal dimetil-formamidban 23 °C-on végzett kezeléssel állítjuk elő.

F9. példa (4'-Fluor-2-metoxi-5-nitro-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az F. általános eljárás szerint 3,68 g (9,34 millimól) (4-jód-5-metoxi-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterből (B5. példa) és 3,61 g (25,8 millimól) 4-fluor-fenil-bórsavból állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 2,69 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISN) 361 [(M-H)’]; op.: 250 °C.

F10. példa [2-(l,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-il)-4’-fluor-5-nitro-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az F. általános eljárás szerint 4,0 g (7,02 millimól) [5-(l,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-il)-4-jód-2-nitro-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (C4. példa) és 1,33 g (9,5 millimól) 4-fluor-fenil-bórsavból állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 2,43 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Op.: 213 °C (bomlás).

FII. példa (4'-Fluor-2-metil-5-nitro-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az F. általános eljárás szerint 756 mg (2,0 millimól) (4-jód-5-metil-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterből (B2. példa) és 420 mg (3,0 millimól) 4-fluor-fenil-bórsavból állítjuk elő. Amorf sárga anyag alak-jában 611 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISN) 345 [(M-H)'].

F12. példa (4-tercier Butoxikarbonilamino-4’-fluor-5-nitro-bifenil-2-il-oxi)-ecetsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az F. általános eljárás szerint 2,14 g (4,33 millimól) (5-tercier butoxikarbonilamino-2-jód-4-nitro-fenoxi)-ecetsav-tercier butil-észterből (SÍ. példa) és 728 mg (5,2 millimól) 4-fluor-fenil-bórsavból állítjuk elő.

Narancs színű szilárd anyag alakjában 1,80 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISN) 461 [(M-Η)']; op.: 92-93 °C.

F13. példa (2-Klór-4'-fluor-5-nitro-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az F. általános eljárás szerint (5-klór-4-jód-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterből (B1. példa) és 4-fluor-fenil-bórsavból állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 625 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 366 (M⁺) .

F14. példa [4’-Fluor-2-(2-metoxi-etoxi)-5-nitro-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az F. általános eljárás szerint [4-jód-5-(2-metoxi-etoxi)-2-nitro-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (B6. példa) és 4-fluor-fenil-bórsavból állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 1,833 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 406 (M⁺).

FIS. példa

[2-(2-tercier Butoxi-etoxi)-4’-fluor-5-nitro-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az F. általános eljárás szerint [5-(2-tercier butoxi-etoxi)

-4-jód-2-nitro-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (BIO. példa) és 4-fluor-fenil-bórsavból állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 735 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 449 [(M+H)⁺].

F16. példa [4’-Fluor-5-nitro-2-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az F. általános eljárás szerint 503 mg (1,12 millimól) [4-jód-2-nitro-5-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (RO-69-675 8/000) és 235 mg (1,68 millimól) 4-fluor-fenil-bórsavból állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 310 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISN) 416 [(M-H)']; op.: 201 °C.

A cím szerinti vegyületet [5-(2-hidroxi-etilamino)-4-jód-2-nitro-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (CIO. példa) 1,1-karbonil-diimidazollal és dioxánnal történő kezeléssel, majd katalitikus mennyiségű 4-dimetilamino-piridinnel piridinben végzett kezeléssel állítjuk elő. Mindkét reakciót 100 °C.-on hajtjuk végre.

F17. példa (4’-Fluor-2-metoxi-2’-metil-5-nitro-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az F. általános eljárás szerint (4-jód-5-metoxi-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterből (B5. példa) és 4-fluor-2-metil-fenil-bórsavból állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 699 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 376 (M⁺).

F18. példa (2-tercier Butoxi-4’-fluor-5-nitro-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az F. általános eljárás szerint 1,4 g (3,21 millimól) (5-tercier-butoxi-4-jód-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterböl (S4. példa) és 0,67 g (4,42 millimól) 4-fluor-fenil-bórsavból állítjuk elő. Amorf sárga anyag alakjában 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 404 (M⁺).

F19. példa (2-tercier Butoxi-2’-fluor-5-nitro-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az F. általános eljárás szerint 1,4 g (3,21 millimól) (5-tercier butoxi-4-jód-2-nitro-fe-nil)-karbaminsav-tercier butil-észterből (S4. példa) és 0,67 g (4,83 millimól) 2-fluor-fenil-bórsavból állítjuk elő. Amorf sárga anyag alakjában 960 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 404 (M⁺).

F20. példa (RS)-[4’-Fluor-5-nitro-2-[(R)-3-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi)-pirrolidin-l-il]-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az F. általános eljárás szerint (RS)-[4-jód-2-nitro-5-[(R)-3-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi)-pirrolidin-1 -il]-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (RO-69-6376/000) és 4-fluor-fenil-bórsavból állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 1,053 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 502 [(M+H)⁺].

A kiindulási anyagot [5-((R)-3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-4-jód-2-nitro-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (Cll. példa) 3,4-dihidro-2H-piránnal és katalitikus mennyiségű toluolszulfonsav-monohidráttal diklór-metánban 0 °C-on végzett kezeléssel állítjuk elő.

F21. példa (2’-Fluor-2-metoxi-5-nitro-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az F. általános eljárás szerint 1,00 g (2,54 millimól) (4-jód-5-metoxi-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterből (B5. példa) és 0,60 g (4,32 millimól) 2-íluor-fenil-bórsavból állítjuk elő. Amorf sárga anyag alakjában 687 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 362 (M⁺).

F22. példa [2-(l,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-il)-2'-fluor-5-nitro-bifenil-4-ill-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az F. általános eljárás szerint 1,89 g (3,47 millimól) [5-(l,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-il)-4-jód-2-nitro-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (C4. példa) és 0,63 g (4,49 millimól) 2-fluor-fenil-bórsavból állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 1,46 g cím szerinti vegyületet kapunk, ri o

MS (ISP) 474 [(M+H) ]; op.: 164 C.

F23. példa (2’,5’-Difluor-2-metoxi-5-nitro-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet 3,94 g (10 millimól) (4-jód-5-metoxi-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterből (B5. példa) és 2,21 g (14 millimól) 2,5-difluor-fenil-bórsavból az F. általános eljárás szerint állítjuk elő. Amorf sárga anyag alakjában 1,05 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISN) 379 [(M-Η)’].

F24. példa

[2 ’-Fluor-2-(2-metoxi-etoxi)-5-nitro-bifenil-4-il] -karb aminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet [4-jód-5-(2-metoxi-etoxi)-2-nitro-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterböl (B6. példa) és 2-fluor-fenil-bórsavból az F. általános eljárás szerint állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 3,63 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISN) 405 [(M-H)'].

F25. példa (RS)-[2’-Fluor-5-nitro-2-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi-metil)-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet (RS)-[4-jód-2-nitro-5-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi-metil)-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterböl (Vi. példa) és 2-fluor-fenil-bórsavból az F. általános eljárás szerint állítjuk elő. Sárga folyadék alakjában 2,606 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISN) 445 [(M-H)’].

F26. példa [2’-Fluor-2-(4-metoxi-benziloxi)-5-nitro-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet 1,69 g (3,38 millimól) [4-jód-5-(4-metoxi-benziloxi)-2-nitro-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterböl (Bll. példa) és 0,61 g (4,39 millimól) 2-fluor-fenil-bórsavból az F. általános eljárás szerint állítjuk elő.

Sárga hab alakjában 940 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 469 [(M+H)⁺].

3Ί távolítjuk. A visszamaradó sárga olajat szilikagéloszlopon végzett kromatografálással és 4:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott elválással tisztítjuk. Sárga gumi alakjában 1,13 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 91 %. MS (ISP) 512 [(M+Nh/] és 517 [(M+Na)⁺].

XVII. példa (R=CN; R’=Et; R”=H) (RS)-(5-Aimno-2-jód-4-nitro-fenil)-ciano-ecetsav-etil-észter

A cím szerinti vegyületet a XVI. példában leírt módon 14,9 g (50 millimól) 5-klór-4-jód-2-nitro-fenil-aminból (Al. példa), 14,7 ml (100 millimól) etil-ciano-acetátból és 11,2 g (100 millimól) kálium-tercier butilátból 60 ml dimetil-szulfoxidban 100 °C-on 2 órán át végzett reagáltatással állítjuk elő. A cím szerinti vegyületet sötétbarna gumi alakjában kapjuk.

MS (El) 375 (M⁺).

Ve. példa (R=CO₂Me; R”=Boc) (5-tercier Butoxikarbonilamino-2-jód-4-nitro-fenil)-ecetsav-metil-észter

3,34 g (6,76 millimól) 2-(5-tercier butoxikarbonilamino-2-jód-4-nitro-fenil)-malonsav-dimetil-észter [XVI. példa;( R=CO₂Me; R-Me; R'-Boc)], 573 mg (13,52 millimól) lítium-klorid és 0,122 ml (6,76 millimól) víz 46 ml dimetil-szulfoxiddal képezett elegyét 100 °C-on 7 órán át keverjük. A reakcióelegyet jegesvízbe öntjük, etil-acetáttal kétszer extraháljuk, konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó sárga olajat szilikagéloszlopon végzett kromatografálással és 9:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Sárga szilárd anyag alakjában 1,37 g tiszta cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 47 %.

MS (El) 4368 (M⁺); op.: 93 °C.

Vf. példa (R=CN; R”=H) (5-Amino-2-jód-4-nitro-fenil)-acetonitril

A cím szerinti vegyületet az Ve. példában leírt módon 20,62 g (55 millimól) (RS)-(5-amino-2-jód-4-nitro-fenil)-ciano-ecetsav-etil-észterből [XVII. példa, ”? ”?:. ·’’· • · »· ·· · · · · ·

E6. példa 5-(2-tercier Butoxi-etoxi)-4-j ód-2-nitro-fenil-amin

A cím szerinti vegyületet az E. általános eljárás szerint 14,9 g (50 millimól) 5-klór-4-jód-2-nitro-fenil-aminból (Al. példa), 29,5 g (250 millimól) 2-tercier butoxi-etanolból és 3,99 g (60 millimól) kálium-hidroxidból 25 ml dimetil-szulfoxidban 23 °C-on állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 14,3 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 381 [(M+H)⁺]; op.: 144-146 °C.

E7. példa 4-Jód-5-(4-metoxi-benziloxi)-2-nitro-fenil-amin

A cím szerinti vegyületet az E. általános eljárás szerint 5,97 g (20 millimól) 5-klór-4-jód-2-nitro-fenil-aminból (Al. példa), 4,98 ml (40 millimól) 4-metoxi-benzilalkoholból és 1,58 g (24 millimól) kálium-hidroxidból 30 ml dimetil-szulfoxidban 23 °C-on állítjuk elő. Sárgásbarna szilárd anyag alakjában 2,94 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISN) 3?9 [(M-Η)’]; op.: 183 °C.

Az alábbi példákban (5-tercier butoxikarbonilamino-2-jód-4-nitro-fenil)-ecetsav-metil-észter és [5-(ciano-metil)-4-jód-2-nitro-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter előállítását mutatjuk be (F. reakcióséma).

XVI. példa (R=CO₂Me; R'=Me; R”=Boc)

2-(5-tercier Butoxikarbonilamino-2-jód-4-nitro-fenil)-maIonsav-dimetil-észter 0,56 g (5,02 millimól) kálium-tercier butilát és 3 ml dimetil-szulfoxid oldatához előbb 0,58 ml (5,02 millimól) dimetil-malonátot, majd 1,00 g (2,51 millimól) (5-klór-4-jód-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észtert (Bl. példa) adunk. A kapott sötétvörös átlátszó oldatot 100 °C-on addig keverjük, amíg a klorid vékonyrétegkromatográfíás meghatározás szerint teljesen eltűnik. A reakcióelegyet 100 ml jéghideg 5 %-os citromsavba öntjük, 2x100 ml etil-acetáttal extraháljuk, konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert el49

F27. példa (2-tercier Butoxi-2',5'-difluor-5-nitro-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet 3,00 g (6,88 millimól) (5-tercier butoxi-4-jód-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterből (S4. példa) és 2,23 g (14,1 millimól) 2,5-difluor-fenil-bórsavból az F. általános eljárás szerint állítjuk elő. Amorf sárga anyag alakjában 2,30 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISN) 421 [(M-H)·].

G. általános eljárás (4-Aril-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterek előállítása (4-jód-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterek és bisz-(pinakolato)-dibór Suzuki-kapcsolásával, majd aril-halogenidekkel végzett azt követő reakcióval

2,0 millimól (4-jód-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észter, 2,2 millimól bisz-(pinakolato)-dibór, 6,0 millimól kálium-acetát és 3 mól% PdCl₂(PPh₃)₂ 25 ml 1,4-dioxánnal képezett elegyét 100 °C-on addig keverjük, amíg a jodid vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint teljesen átalakul [lásd: Tetr. Lett., 18, 3841-3844 (1997)]. Ezután 4,0 millimól aril-halogenidet, 3 mól% PdCl₂(PPh₃)₂-t és 7,5 ml 2 mólos nátrium-karbonát oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 100 °C-on addig keverjük, amíg a közbenső bór-észter vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint teljesen átalakul. Az elegyet választótölcsérbe visszük át, 30 ml vizet adunk hozzá és a terméket 3x50 ml éterrel vagy etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 100 ml konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A barna maradékot szilikagéloszlopon végzett kromatografálással és ciklohexán/éter vagy ciklohexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk.

H. általános eljárás (4-aroil-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterek előállítása (4-jód-2I r.

-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterek és aril-bórsavak karbonilező Suzuki-kapcsolásával

1,0 millimól) (4-jód-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észter, 1,1 millimól aril-bórsav, 3,0 millimól kálium-karbonát és 3 mól% PdC^PPlv^ 6 ml anizollal képezett elegyét 80 °C-on szénmonoxid-atmoszférában addig keverjük, amíg a jodid vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint teljesen átalakul [lásd: Tetr. Lett., 34, 7595-7598 (1993)]. Az elegyet választótölcsérbe visszük át, 30 ml vizet adunk hozzá és a terméket 2x100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 50 ml konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A sárga maradékot szilikagéloszlopon végzett kromatografálással és hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk.

J. általános eljárás (4-aríl-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterek vagy [4-(alkenil-, cikloalkenil- vagy heterocikloalkenil)-2-nitro-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterek előállítása (2-nitro-4-tributilsztannanil-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észter és aril-halogemdek vagy vinil-triflátok Stille-kapcsolásával, vagy (4-jód-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észter és trialkil-aril-sztannánok Stille-kapcsolásával

525 mg (1,0 millimól) (2-nitro-4-tributil-sztannanil-fenil)-karbammsav-tercier butil-észter, 0,95-6,0 millimól aril-halogenid vagy vinil-triflát, 126 mg (3,0 millimól) vízmentes lítium-klorid és 5 mól% Pd(PPh3)4 3 ml dimetil-éterrel képezett elegyét argon-atmoszférában 100 °C-on addig keveijük, amíg a sztannán vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint teljesen elfogy. A reakcióelegyet 23 °C-ra hűtjük, 5 ml teli-tett vizes kálium-fluorid oldattal 45 percen át keverjük, Celiten átszűrjük, éterrel mossuk, a szűrletet magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó barna olajat szilikagéloszlopon végzett kromatog-rafálással és hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk.

Az alábbi példákban (2-amino-4-ariletinil-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterek regioizomer tiszta módon történő előállítását mutatjuk be (G-reakcióséma).

K. általános eljárás (4-Alkinil-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterek előállítása (4-jód-2-nitro-feniI)-karbaminsav-tercier butil-észterek és acetilénszerkezetű vegyületek Sonogashira-kapcsolásával;

(4-etinil-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterek és aril-halogenidek Sonogashira-kapcsolásával; és

8-jód-4-aril-l,3-dihidro-benzo[b][l,4]diazepin-2-onok és acetilénszerkezetű vegyületek Sonogashira-kapcsolásával

3,0-4,5 millimól halogenid, 3,0-4,5 millimól acetilénszerkezetű vegyidet, 13,5 millimól trietil-amin, 5 mól% PdC12(PPh3)2 és 2,5 mól% trifenil-foszfin 12 ml tetrahidrofuránnal képezett elegyét [nagyon oldhatatlan anyagok esetében 12 ml-ig terjedő mennyiségben dimetil-formamidot adhatunk hozzá] 23 °C-on 20 percen át keverjük, miközben az elegyet argonnal öblítjük át. Ezután 1,2 mól% réz(I)jodidot adunk hozzá és a keverést argon-atmoszférában 60 °C-on addig keverjük, amíg a kisebb mennyiségben levő komponens teljesen átalakul [lásd: J. Org. Chem., Ú3, 8551 (1998)]. A reakcióelegyet választótölcsérbe visszük át, 50 ml 5 %-os citromsavat adunk hozzá és a terméket 2x100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 50 ml konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A sárga maradékot szilikagéloszlopon végzett kromatografálással és hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással és/vagy hexánnal vagy vizes etanollal történő eldörzsöléssel tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk.

KI. példa (5-Klór-2-nitro-4-feniletinil-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet a K. általános eljárás szerint 1,2 g (3,0 millimól) (5-klór-4-jód-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterből (Bl. példa) és 0,5 ml (4,5 millimól) fenil-acetilénből állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 944 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISN) 371,[(M-H)] és 373 [(M-H+2)']; op.: 166467 °C.

K2. példa (5-Metil-2-nitro-4-feniletinil-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet a K. általános eljárás szerint 1,13 g (3,0 millimól) (4-jód-5-metil-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterből (B2. példa) és 0,5 ml (4,5 millimól) fenil-acetilénből állítjuk elő. Zöldessárga szilárd anyag alakjában 794 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 352 (M⁺); op.: 161-164 °C.

K3. példa [5-(4-Metil-piperazin-l-il)-2-nitro-4-feniletiml-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet a K. általános eljárás szerint 1,34 g (3,0 millimól) [4-jód-5-(4-metil-piperazin-1 -il)-2-nitro-feml]-karbaminsav-tercier butil-észterből (C1. példa) és 0,5 ml (4,5 millimól) fenil-acetilénből állítjuk elő. Zöldessárga szilárd anyag alakjában 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 437 t(M+H)⁺]; op.: 170 °C.

K4. példa (5-Morfolin-4-il-2-nitro-4-feniletinil-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet a K. általános eljárás szerint 890 mg (2,0 millimól) (4-jód-5-morfolin-4-il-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterből (C3. példa) és 0,33 ml (3,0 millimól) fenil-acetilénböl állítjuk elő. Narancs színű szilárd anyag alakjában 580 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

ri' O

MS (ISP) 424 [(M+H) ]; op.: 190-191 C.

K5. példa (2-Nitro-4-feniletinil-5-tiomorfolin-4-il-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet a K. általános eljárás szerint 1,0 g (2,15 millimól) (4-jód-2-nitro-5-tiomorfolin-4-il-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterből (C2. példa) és 0,36 ml (3,22 millimól) fenil-acetilénből állítjuk elő. Naranacs színű szilárd anyag alakjában 620 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 440 [(M+H)⁺J és 462 [(M+Na)⁺]; op.: 201 °C (bomlás).

K6. példa [5-(l,l-Dioxo-tiomorfolin-4-il)-2-nitro-4-feniIetinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az alábbi két lépésben állítjuk elő:

465 mg (1 millimól) (4-jór-2-nitro-5-tiomorfolin-4-il-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észter (C2. példa), 25 ml aceton és 1 ml víz oldatához 0 °C-on 0,3 ml 0,3 mólos ammónium-molibdenát oldatot és 2,3 ml 33 %-os hidrogén-peroxidot adunk. A reakcióelegyet egy órán át 23 °C-on keverjük. Amorf sárga anyag alakjában 497 mg (1,0 millimól) [5-(l,l-dioxo-tiomorfolin-4-il)-4-jód-2-nitro-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észtert kapunk, amelyet a K. általános eljárás szerint 0,17 ml (1,5 millimól) fenil-acetilénnel reagáltatunk. Sárga szilárd anyag alakjában 245 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 472 [(M+H)⁺]; op.: 217-221 °C.

·. ·’? «· «« ·· · ·»··

K7. példa

[5-(1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-il)-2-nitro-4-feniletinil-fenil]-karbammsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet a K. általános eljárás szerint 3,80 g (7,53 millimól) [5-(l,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-il)-4-jód-2-nitro-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (C4. példa) és 1,24 ml (11,3 millimól) fenil-acetilénböl állítjuk elő. Narancs színű szilárd anyag alakjában 1,8 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISN) 478 [(M-H)']; op.: 179-180 °C.

K8. példa [5-(2-Dimetüamino-etilszulfanil)-2-nitro-4-feniletinil-fenil]-karbammsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet a K. általános eljárás szerint 721 mg (1,54 millimól) [5-(2-dimetilamino-etilszulfanil)-4-jód-2-nitro-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (Dl. példa) és 0,25 ml (2,31 millimól) fenil-acetilénből állítjuk elő. Amorf sárga anyag alakjában 595 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 442 [(M+H)⁺]; op.: 179-180 °C.

K9. példa (5-tercier-Butoxikarbonilamino-4-nitro-2-feniletinil-fenilszulfanil)-ecetsav-metil-észter

A cím szerinti vegyületet a K. általános eljárás szerint 780 mg (1,67 millimól) (5-tercier butoxikarbonilamino-2-jód-4-nitro-fenilszulfanil)-ecetsav-metil-észterből (D2. példa) és 0,27 ml (2,5 millimól) fenil-acetilénből állítjuk elő. Narancs színű szilárd anyag alakjában 700 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 460 [(M+NH₄)⁺]; op.: 125-127 °C.

K10. példa [5-(2-metoxi-etoxi)-2-nitro-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet a K. általános eljárás szerint 876 mg (2 millimól) [4-jód-5-(2-metoxi-etoxi)-2-nitro-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (B6. példa) és 0,33 ml (3 millimól) fenil-acetilénből állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 569 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

4- 4 O

MS (ISP) 413 [(M+H) ] és 430 [(M+NH₄) ]; op.: 118-119 C.

Kll. példa (5-Metoxi-2-nitro-4-feniletinil-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet a K. általános eljárás szerint 1,18 g (3,00 millimól) (4-jód-5-metoxi-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterből (B5. példa) és 0,58 ml (4,5 millimól) fenil-acetilénből állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 368 (M⁺); op.: 129 °C.

K12. példa [5-[2-[2-[2-(2-Metoxi-etoxi)-etoxi]-etoxi]-etoxi]-2-nitro-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet a K. általános eljárás szerint 5,7 g (10,0 millimól) [4-jód-5-[2-[2-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-etoxi]-etoxi]-2-nitro-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (B7. példa) és 1,65 ml (15 millimól) fenil-acetilénből állítjuk elő. Sárga olaj alakjában 5,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISN) 543 [(M-H)'].

K13. példa (5-tercier Butoxikarbonilamino-4-nitro-2-feniletinil-fenoxi)-ecetsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet 1,46 g (2,99 millimól) (5-tercier butoxikarbonilamino-2-jód-4-nitro-fenoxi)-ecetsav-tercier butil-észter-ből (SÍ. példa) és 0,49 ml (4,49 millimól) fenil-acetilénből a K. általános eljárás szerint állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 1,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 486 [(M+NH₄)⁺]; op.: 130 °C.

KI 4. példa (RS)-5-(2,2-dimetil-[l,3]dioxolan-4-il-metoxi)-2-nitro-4-feniIetinil-fenil-amin

A cím szerinti vegyületet a K. általános eljárás szerint 4,5 g (11,4 millimól) (RS)-5-(2,2-dimetil-[l,3]dioxolan-4-il-metoxi)-4-jód-2-nitro-fenilaminból (E5. példa) és 1,88 ml (17,1 millimól) fenil-acetilénből állítjuk elő. Narancs színű szilárd anyag alakjában 5,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISN) 367 [(M-H)']; op.: 147-149 °C.

K15. példa (5-tercier Butoxikarbonilamino-4-nitro-2-feniletinil)-benzoesav-metil-észter

A cím szerinti vegyületet a K. általános eljárás szerint 1,22 g (2,89 millimól) 5-tercier butoxikarbonilamino-2-jód-4-nitro-benzoesav-metil-észterből (B3. példa) és 0,48 ml (4,34 millimól) fenil-acetilénből állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 793 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

·+ θ

MS (ISP) 397 [(M+H) ] és 414 [(M+NH₄) ]; op.: 173 C.

K16. példa (5-tercier Butoxikarbonilamino-4-nitro-2-femletinil-fenil)-ecetsav-metil-észter

A cím szerinti vegyületet a K. általános eljárás szerint 1,32 g (3,03 millimól) (5-tercier butoxikarbonilamino-2-jód-4-nitro-fenil)-ecetsav-metil-észterből [Ve. példa; R= CO₂Me; R=Boc] és 0,5 ml (4,55 millimól) fenil-acetilénből állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 411 [(M+H)⁺], 428 f(M+NH₄)⁺] és 433 [(M+Na)⁺]; op.: 134 °C.

K17. példa [5-(ciano-metiI)-2-nitro-4-feiiiletmil-fenil]-karbaminsav-tercíer butil-észter

A cím szerinti vegyületet a K. általános eljárás szerint 3,97 g (9,85 millimól) [5-(ciano-metil)-4-jód-2-nitro-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (B9. példa; Ve. példa (R=CN; R=Boc)] és 3,24 ml (29,56 millimól) fenil-acetilénből állítjuk elő. Olajszínű szilárd anyag alakjában 1,6 g cím szerinti vegyületet kapunk. MS (ISP) 395 [(M+NH₄)⁺1; op.: 166 °C.

K18. példa (RS)-[5-(2,3-Dihidroxi-propoxi)-2-nitro-4-feniIetinil-feniII-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet a K. általános eljárás szerint 3,23 g (7,11 millimól) (RS)-[5-(2,3-dihidroxi-propoxi)-4-jód-2-nitro-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (RO-68-5451/000) és 1,17 ml (10,67 millimól) fenil-acetilénből állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 2,74 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 429 [(M+H)⁺]; op.: 157 °C (bomlás).

A cím szerinti vegyületet 4,20 g (10,0 millimól) (5-alliloxi-4-jód-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterből (B4. példa) 1,28 g (11,0 millimól) NMO-val, 1 ml (0,1 millimól) 2,5 %-os tercier butanolos ozmium-tetroxiddal és 40 mg (0,1 <

millimól) K2OsO₄-val 250 ml acetonban és 100 ml vízben 23 C-on 6 napon át végzett reagáltatással állítjuk elő.

K19. példa [5-(Hidroxi-metil)-2-nitro-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet a K. általános eljárás szerint 2,61 g (6,62 millimól) • · t · · • * · · · ·· ·· « ♦ ·

[5-(hidroxi-metil)-4-jód-2-nitro-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (Vh. példa) és 1,10 ml (9,93 millimól) fenil-acetilénből állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 1,76 g cím szerinti vegyületet kapunk.

“F D

MS (ISP) 386 [(M+NH₄) ]; op.: 177 C (bomlás).

K20. példa [5-(4-Metoxi-piperidin-l-iI)-2-nitro-4-feniletmil-fenii]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet a K. általános eljárás szerint 1,0 g (2,1 millimól) [4-jód-5-(4-metoxi-piperidin-1 -il)-2-nitro-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (C5. példa) és 0,35 ml (3,15 millimól) fenil-acetilénből állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 799 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Op.: 147-150 °C.

K21. példa [5-(Ciano-metoxi)-2-nitro-4-feniletmiI-feniI]-karbaininsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet a K. általános eljárás szerint 605 mg (1,44 millimól) [5-(ciano-metoxi)-4-jód-2-nitro-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (S2. példa) és 0,24 ml (2,16 millimól) fenil-acetilénből állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 508 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 393 (M⁺); op.: 170 °C.

K22. példa [4-(4-Fluor-feniletinil)-5-(hidroxi-metil)-2-nitro-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet a K. általános eljárás szerint 2,00 g (5,07 millimól) [5-(hidroxi-metil)-4-jód-2-nitro-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (Vh. példa) és 0,91 g (7,61 millimól) 4-fluor-fenil-acetilénből állítjuk elő.

Sárga szilárd anyag alakjában 1,55 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISN) 385 [(M-H)]; op.: 198 °C.

K23. példa (RS)-[4-(4-fluor-feniIetiniI)-5-[metil-[2-(tetrahídro-pirán-2-il-oxi)-etil]-amino]-2-nitro-feml]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet a K. általános eljárás szerint (RS)-[4-jód-5-[metil-[2-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi)-etil]-amino]-2-nitro-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterbői (RO-69-3 820/000) és 0,72 g (6,02 millimól) 4-fluor-fenil-acetilénből állítjuk elő. Sárgásbarna szilárd anyag alakjában 1,84 g cím szerinti vegyületet kapunk. MS (ISP) 514 [(M+H)⁺]; op.: 134 °C.

A cím szerinti vegyületet [5-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-4-jód-2-nitro-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (C6. példa) 3,4-dihidro-2H-piránnal és katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsav-hidráttal diklór-metánban 0 °C-on végzett kezeléssel állítjuk elő.

K24. példa (RS)-[2-Nitro-4-feniletinil-5-[2-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi)-etoxi]-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet a K. általános eljárás szerint 743 mg (1,46 millimól) (RS)-[4-jód-2-nitro-5-[2-(tetrahidro-pirán-2-iI-oxi)-etoxi]-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (S3, példa) és 0,24 ml (2,19 millimól) fenil-acetilénből állítjuk elő. Sárgásbarna viszkózus olaj alakjában 429 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 393 (M⁺).

K25. példa

A cím szerinti vegyületet a K. általános eljárás szerint 1,44 g (3,0 millimól)

[5-(2-tercier butoxi-etoxi)-4-jód-2-nitro-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (BIO. példa) és 541 mg (4,5 millimól) 4-fluor-fenil-acetilénből állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 777 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 472 (M⁺); op.: 96-98 °C.

K26. példa

[5-tercier Butoxi-4-(4-fluor-feniletinil)-2-nitro-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet a K. általános eljárás szerint 1,40 g (3,21 millimól) (5-tercier butoxi-4-jód-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterből (S4. példa) és 0,66 g (5,46 millimól) 4-fluor-fenil-acetilénből állítjuk elő. Barna szilárd anyag alakjában 520 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 428 (M⁺); op.: 201 °C.

L. általános eljárás (2-Amino-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterek előállítása (2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterek redukciójával

Ezenkívül 4-aril-l,3-dihidro-benzo[b][l,4]diazepin-2-onok előállítása 3-aril-N-(2-nitro-fenil)-3-oxo-propionamidok redukciójával és egyidejű gyűrűzárásával a-módszer: katalitikus hidrogénezés

1,0 millimól nitro-vegyület, kb. 20 ml 1:1 arányú metanol vagy etanol/tetrahidrofurán elegy és 20 mg 10 %-os palládium-szén vagy 20 mg Raney-nikkel katalizátor elegyét hidrogén-atmoszférában 23 °C-on erőteljesen addig keverjük, amíg az átalakulás vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint teljessé válik. A katalizátort leszűrjük, 1:1 arányú metanol vagy etanol/tetrahidrofürán eleggyel alapo san mossuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott cím szerinti vegyület a további átalakításokhoz általában megfelelő tisztaságú.

b-módszer: ón(II)klorid-dihidráttal végzett redukció

1,0 millimól nitro-vegyület és 5,0 millimól ón(II)klorid-dihidrát 30 ml etanollal képezett elegyét 70-80 °C-on vagy alternatív módon 3 ml piridinnel és 12 ml dimetil-formamiddal képezett elegyét 23 °C-on argon-atmoszférában addig keverjük, amíg az átalakulás vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint teljessé válik [lásd: Tetr. Lett., 25, 839 (1984)]. A reakcióelegy pH-ját telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat hozzáadásával 8-ra állítjuk be és 2x100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A sárga szilárd maradékot szükség esetén szilikagéloszlopon végzett kromatografálással tisztíthatjuk.

c-módszer: cinkkel és ammónium-kloriddal végzett redukció

1,0 millimól nitro-vegyület 30 ml 1:1:1 arányú etanoVtetrahidrofurán/telített ammónium-klorid oldat eleggyel képezett elegyéhez 3,0 millimól cinkport adunk. A reakcióelegyet 70 °C-on argon-atmoszférában addig keverjük, amíg az átalakulás vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint teljessé válik. A reakcióelegyet a b-módszemél leírt módon dolgozzuk fel.

d-módszer: vassal és ecetsavval végzett redukció

1,0 millimól nitro-vegyület 10-50 ml 4:1 arányú tetrahidrofurán/víz eleggyel képezett elegyéhez 6,0 millimól vasport adunk és az elegyet 70 °C-on argon-atmoszférában addig keverjük, amíg az átalakulás vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint teljessé válik. A reakcióelegyet a b-módszemél leírt vizes feldolgozásnak vetjük alá.

Ll. példa (2-Amino-4-jód-5-tiomorfolin-4-il-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az L. általános eljárás b-módszere szerint 1,05 g (2,25 millimól) (4-jód-2-nitro-5-tiomorfolin-4-il-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterből (C2. példa) 2,54 g (11,3 millimól) ón(II)klorid-dihidráttal végzett redukcióval állítjuk elő. Világossárga szilárd anyag alakjában 993 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 436 [(M+H)⁺]; op.: 125-127 °C.

L2. példa (2-Amino-4-jód-5-morfolin-4-il-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az L. általános eljárás b-módszere szerint 753 g (1,65 millimól) (4-jód-5-morfolin-4-il-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterből (C3. példa) 1,9 g (8,27 millimól) ón(II)klorid-dihidráttal végzett redukcióval állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 696 mg cím szerinti vegyületet kapunk. MS (ISP) 420 Í(M+H)⁺]; op.: 139-143 °C.

L3. példa (2-Amino-5-klór-4-feniletinil-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az L. általános eljárás b-módszere szerint 742 mg (2,0 millimól) (5-klór-2-nitro-4-feniletinil-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterből (KI. példa) 2,245 g (10 millimól) ón(II)klorid-dihidráttal végzett redukcióval állítjuk elő. Narancs színű szilárd anyag alakjában 483 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 343 [(M+H)⁺] és 345 [(M+2+H)⁺].

L4. példa (2-Amino-5-metil-4-feniletinil-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az L. általános eljárás b-módszere szerint 741 mg (2,1 millimól) (5-metil-2-nitro-4-feniletinil-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterből (K2. példa) 2,37 g (10,3 millimól) ón(II)klorid-dihidráttal végzett reakcióval állítjuk elő. Világosbarna szilárd anyag alakjában 419 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 323 [(M+H)⁺]; op.: 172-173 °C.

L5. példa [2-Amino-5-(4-metil-piperazin-l-il)-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az L. általános eljárás b-módszere szerint 1,08 g (2,48 millimól) [5-(4-metil-piperazin-1 -il)-2-nitro-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (K3. példa) 2,8 g (12,4 millimól) ón(II)klorid-dihidráttal végzett reakcióval állítjuk elő. Narancs színű szilárd anyag alakjában 1,0 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 407 [(M+H)⁺l; op.: 81-85 °C.

L6. példa (5-Amino-2-klór-bifenil-4-iI)-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az L. általános eljárás b-módszere szerint 783 mg (2,24 millimól) (2-klór-5-nitro-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észterből (FI. példa) 2,53 g (11,2 millimól) ón(II)klorid-dihidráttal végzett reakcióval állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 684 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 318 (M⁺) és 320 [(M+2)⁺]; op.: 109-111 °C.

L7. példa (5-Amino-2-metil-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az L. általános eljárás a-módszere szerint 921 mg (2,8 millimól) (2-metil-5 -nitro-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észterből (F2. példa) szénre felvitt palládium jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel állítjuk elő. Fehér szilárd anyag alakjában 796 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 298 (M⁺); op.: 122 °C.

L8. példa [2-Amino-5-(2-dimetilamino-etilszulfanil)-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az L. általános eljárás b-módszere szerint 551 mg (1,25 millimól) [5-(2-dimetilamino-etilszulfanil)-2-nitro-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (K8. példa) 1,41 g (6,25 millimól) ón(II)klorid-dihidráttal végzett reakcióval állítjuk elő. Narancs színű hab alakjában 510 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 412 [(M+H)⁺];op.: 115-117 °C.

L9. példa (4-Amíno-5-tercier butoxikarbonilamino-2-feniletinil-fenilszulfanil)-ecetsav-metil-észter

A cím szerinti vegyületet az L. általános eljárás b-módszere szerint 634 mg (1,43 millimól) (5 -tercier butoxikarbonilamino-4-nitro-2-feniletinil-fenilszulfanil)-ecetsav-metil-észterből (K9. példa) 1,62 g (7,16 millimól) ón(II)klorid-dihidráttal végzett reakcióval állítjuk elő. Narancs színű gumi alakjában 590 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 413 [(M+H)⁺], 435 [(M+Na)⁺] és 451[(M+K)⁺].

L10. példa (4-Amino-5-tercier butoxikarbonilamino-2-feniletmil-fenil)-ecetsav-metil-észter

A cím szerinti vegyületet az L. általános eljárás b-modszere szerint 1,09 g (2,66 millimól) (5-tercier butoxikarbonilamino-4-nitro-2-feniletinil-fenil)-ecetsav-metil-észterből (K16. példa) 3,00 g (13,28 milliói) ón(II)klorid-dihidráttal végzett reakcióval állítjuk elő. Világossárga szilárd anyag alakjában 900 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 381 [(M+H)⁺] és 403 [(M+Na)⁺]; op.: 130 °C.

Lll. példa [2-Amino-5-(2-metoxi-etoxi)-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az L. általános eljárás b-módszere szerint 1,417 g (3,44 millimól) [5-(2-metoxi-etoxi)-2-nitro-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (K10. példa) 3,88 g (17,2 millimól) ón(II)klorid-dihidráttal végzett reakcióval állítjuk elő. Csaknem fehér szilárd anyag alakjában 1,04 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 382 (M⁺); op.: 105-107 °C.

12. példa (2-Amino-5-morfolin-4-il-4-feniletinil-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az L. általános eljárás b-módszere szerint 563 mg (1,329 millimól) (5-morfolin-4-il-2-nitro-4-feniletinil-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterből (K4. példa) 1,5 g (6,65 millimól) ón(II)klorid-dihidráttal végzett reakcióval állítjuk elő. Vörösesbarna szilárd anyag alakjában 488 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 394 [(M+H)⁺l; op.: 174-176 °C.

L13. példa (2-Amino-5-metoxi-4-feniletinil-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az L. általános eljárás b-módszere szerint 1,00 g (2,71 millimól) (5-metoxi-2-nitro-4-feniletinil-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterből (KI 1. példa) 3,06 g (13,57 millimól) ón(II)klorid-dihidráttal végzett reakcióval állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 870 mg cím szerinti vegyületet kapunk. MS (El) 338 (M⁺); op.: 158 °C.

L14. példa

4-Amino-5-tercier butoxikarbonilamino-2-feniletinil-benzoesav-metil-észter

A cím szerinti vegyületet az L. általános eljárás b-módszere szerint 754 mg (1,90 millimól) (5 -tercier butoxikarbonilamino-4-nitro-2-feniletinil-benzoesav-metil-észterből (KI 5. példa) 2,15 g (9,51 millimól) ón(II)klorid-dihidráttal végzett reakcióval állítjuk elő. Rózsaszínű szilárd anyag alakjában 431 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 366 (M⁺); op.: 164 °C.

L15. példa

[2-Amino-5- [2- [2- [2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi] -etoxi] -etoxi] -4-feniletinil-fenül -karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az L. általános eljárás b-módszere szerint 3,0 g (5,51 millimól) [5-[2-[2-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-etoxi]-etoxi]-2-nitro-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (K12. példa) 6,2 g (27,54 millimól) ón(II)klorid-dihidráttal végzett reakcióval állítjuk elő. Barna olaj alakjában 2,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 515 [(Μ+η/].

L16. példa (4-Amino-5-tercier butoxikarbonilamino-2-feniletinil-fenoxi)-ecetsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az L. általános eljárás b-módszere szerint 1,32 g (2,82 millimól) (5-tercier butoxikarbonilamino-4-nitro-2-feniletinil-fenoxi)-ecetsav-tercier butil-észterből (KI3. példa) 3,18 g (14,10 millimól) ón(II)klorid-dihidráttal végzett reakcióval állítjuk elő. Amorf narancs színű anyag alakjában 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 439 1(M+H)⁺] és 461 [(M+Na)⁺].

L17. példa [2-Amino-5-(ciano-metil)-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az L. általános eljárás b-módszere szerint 377 mg (1,0 millimól) [5-(ciano-metil)-2-nitro-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (KI7. példa) 1,13 g (5,0 millimól) ón(II)klorid-dihidráttal végzett reakcióval állítjuk elő. Narancs színű szilárd anyag alakjában 338 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 348 [(M+H)⁺] és 370 [(M+Na)⁺]; op.: 143 °C.

L18. példa [2-Amino-5-(l,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-il)-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter és [2-amino-5-(4,4-dietoxi-piperidin-l-il)-4-feniletinil-fenilj-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az L. általános eljárás b-módszere szerint 1,73 g (3,6 millimól) [5-(l,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-il)-2-nitro-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (K7. példa) 4,0 g (18,0 millimól) ón(II)klorid-dihidráttal etanolban végzett reakcióval állítjuk elő. A cím szerinti vegyületeket 418 mg barna szilárd anyag, illetve 379 mg sötétbarna szilárd anyag alakjában kapjuk.

MS (ISP) 450 ((M+H)⁺l; op.: 79-82 °C; MS (ISP) 480 [(M+H)⁺].

L19. példa [2-Amino-5-(l,l-dioxo-6-tiomorfolin-4-il)-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav68 .· 5 . * ·· ·· ·»··· ·

-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az L. általános eljárás b-modszere szerint 235 mg (0,5 millimól) [5-(l,1 -dioxo-tiomorfolin-4-il)-2-nitro-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (K6. példa) 564 mg (2,5 millimól) ón(II)klorid-dihidráttal végzett reakcióval állítjuk elő. 418 mg nemtiszta barna szilárd anyag alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelyet a 6. példánál tisztítás és jellemzés nélkül használunk fel.

L20. példa [2-Amino-5-(2,2-dimetil-[l,3]dioxolán-4-il-metoxi)-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az L. általános eljárás b-módszere szerint 1,90 g (4,06 millimól) RS)-[5-(2,2-dimetil-[l,3]dioxolán-4-il-metoxi)-2-nitro-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (B8. példa) 4,6 g (20,32 millimól) ón(II)klorid-dihidráttal végzett reakcióval állítjuk elő. A nyerstermékből a védőcsoportot oly módon távolítjuk el, hogy 5 ml 2,2-dimetoxi-propánnal és 1,1 ekvivalens p-toluolszulfonsav-monohidráttal 5 ml dimetil-formamidban 23 °C-on 4 órán át keverjük. Barna szilárd anyag alakjában 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 439 [(M+H)⁺], 461 [(M+Na)⁺] és 477 [(M+K)⁺], >

L21. példa 4-Amino-5-tercier butoxikarbonilamino-2-jód-benzoesav-metil-észter

A cím szerinti vegyületet az L. általános eljárás b-módszere szerint 3,00 g (7,11 millimól) 5-tercier butoxikarbonilamino-2-jód-4-nitro-benzoesav-metil-észterből (B3. példa) 8,02 g (35,55 millimól) ón(II)klorid-dihidráttal végzett reakcióval állítjuk elő. Világosvörös színű hab alakjában 1,9 g cím szerinti vegyületet kapunk. MS (ISP) 393 [(M+H)⁺]; op.: 60-78 °C.

.· .· .· t . · .· • · · · · · · ····

L22. példa (RS)- [2-Amino-5-(2-oxo- [1,3] dioxolán-4-il-metoxi)-4-feniletinil-fenil] -karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet 411 mg (0,9 millimól) (RS)-[2-nitro-5-(2-oxo-[l,3]dioxolán-4-il-metoxi)-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (RO-68-8108/000) 1,02 g (4,5 millimól) ón(II)klorid-dihidráttal történő reagáltatással az L. általános eljárás b-módszere szerint állítjuk elő. 370 barack színű szilárd anyag alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet.

MS (ISP) 425 1(M+H)⁺]; op.: 140 °C.

A kiindulási anyagot (RS)-[5-(2,3-dihidroxi-propoxi)-2-nitro-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (KI8. példa) l,l'-karbonil-diimidazollal tetrahidrofuránban 0-23 °C-on történő reagáltatással állítjuk elő.

L23. példa [2-Amino-5-(etoxi-metil)-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az L. általános eljárás b-módszere szerint 5-tercier butoxikarbonilamino-4-nitro-2-feniletinil-benzil-észter-metil-észterből (RO-68-8481/000) ón(II)klorid-dihidráttal végzett reakcióval állítjuk elő. Barna szilárd anyag alakjában 139 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 367 [(M+H)⁺].

A kiindulási anyagot [5-(hidroxi-metil)-2-nitro-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (KI 9. példa) metil-klór-fprmiáttal és trietil-aminnal tetrahidrofuránban 0 °C-on történő reagáltatással állítjuk elő.

L24. példa

2,2-Dimetil-propionsav-4-ammo-5-tercier butoxikarbonilamino-2-feniletinil-benzil-észter

A cím szerinti vegyületet az L. általános eljárás b-módszere szerint 2,2-dimetil-propionsav-5-tercier butoxikarbonilamino-4-nitro-2-feniletinil-benzil-észterből (RO-68-9779/000) ón(II)klorid-dihidráttal végzett reakcióval állítjuk elő. Amorf sárga anyag alakjában 182 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISN) 421 [(M-H)'].

A kiindulási anyagot [5-(hidroxi-metil)-2-nitro-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (KI 9. példa) pivaloil-kloriddal és katalitikus mennyiségű dimetilamino-piridinnel piridinben 0-23 °C-on történő reagáltatással állítjuk elő.

L25. példa (RS)-[2-Amino-4-feniletinil-5-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi-metil)-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az L. általános eljárás b-módszere szerint (RS)-[2-nitro-4-feniletinil-5 -(tetrahidro-pirán-2-il-oxi-metil)-fenil] -karbaminsav-tercier butil-észterből (RO-69-2829/000) ón(II)klorid-dihidráttal végzett reakcióval állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 1,78 cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISN) 421 [(M-H)']; op.: 158 °C.

A kiindulási anyagot [5-(hidroxi-metil)-2-nitro-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (KI9. példa) 3,4-dihidro-2H-piránnal és katalitikus menynyiségű p-toluolszulfonsav-monohidráttal diklór-metánban 0 °C-on történő reagáltatással állítjuk elő.

L26. példa [2-Amino-5-(4-metoxi-piperidin-l-il)-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az L. általános eljárás b-módszere szerint 727 mg (1,61 millimól) [5-(4-metoxi-piperidin-1 -il)-2-nitro-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav71

-tercier butil-észterből (K20. példa) ón(II)klorid-dihidráttal végzett reakcióval állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 489 mg cím szerinti vegyületet kapunk. MS (ISP) 422 1(M+H)⁺]; op.: 173-176 °C.

L27. példa [2-Amino-5-(ciano-metoxi)-4-femletinil-feniI]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az L. általános eljárás b-módszere szerint 395 mg (0,91 millimól) [5-(ciano-metoxi)-2-nitro-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterböl (K21. példa) ón(II)klorid-dihidráttal végzett reakcióval állítjuk elő. Amorf sárga anyag alakjában 219 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 364 [(M+H)⁺],

L28. példa (RS)-[2-amino-4-(4-fluor-feniletinil)-5-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi-metil)-fenilJ-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az L. általános eljárás b-módszere szerint (RS)-[4-(4-fluor-feniletinil)-2-nitro-5-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi-metil)-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (RO-69-3877/000) ón(II)klorid-dihidráttal végzett reakcióval állítjuk elő. Amorf világosbarna anyag alakjában 990 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 441 1(M+H)⁺].

A kiindulási anyagot [4-(4-fluor-feniletinil)-5-(hidroxi-metil)-2-nitro-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (K22. példa) 3,4-dihidro-2H-piránnal és katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsav-monohidráttal diklór-metánban 0 C-on történő reagáltatással állítjuk elő.

L29. példa (RS)-[2-Amino-4-(4-fluor-feniletinil)-5-[metil-[2-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi)-etil]-amino]-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az L. általános eljárás b-módszere szerint 1,79 g (3,49 millimól) (RS)-[4-(4-fluor-feniletinil)-5-[metil-[2-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi)-etil]-amino]-2-nitro-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (K23. példa) ón(II)klorid-dihidráttal végzett reakcióval állítjuk elő. Amorf világosbarna anyag alakjában 1,20 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 484 [(M+H)⁺],

L30. példa (RS)-[2-Amino-4-feniletinil-5-[2-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi)-etoxi]-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az L. általános eljárás b-módszere szerint 420 mg (0,87 millimól) (RS)-[2-nitro-4-feniletinil-5-[2-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi)-etoxi]-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (K24. példa) ón(II)klorid-dihidráttal végzett reakcióval állítjuk elő. Világosbarna szilárd anyag alakjában 346 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 453 f(M+H)⁺].

L31. példa (RS)-[5-Amino-4'-fluor-2-[4-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi)-piperidin-l-il]-bifenil-4-il] -kar b amin s a v-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az L. általános eljárás a-módszere szerint 845 mg (1,64 millimól) (RS)-[4'-fluor-5-nitro-2-[4-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi)-piperidin-l-il]-bífenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (F3. példa) szénre felvitt palládium jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel állítjuk elő. Világoszöld szilárd anyag alakjában 758 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 486 [(M+H)⁺]; op.: 157-161 °C.

L32. példa [2-Amino-5-(2-tercier butoxi-etoxi)-4-(4-fluor-feniletinil)-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az L. általános eljárás b-módszere szerint 744 mg (1,57 millimól) [5-(2-tercier butoxi-etoxi)-4-(4-fluor-feniletinil)-2-nitro-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (K25. példa) ón(II)klorid-dihidráttal végzett reakcióval állítjuk elő. Világossárga szilárd anyag alakjában 575 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 443 [(M+H)⁺]; op.: 149-150 °C.

L33. példa (RS)-[5-Amino-4’-fluor-2-[4-[2-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi)-etoxi]-piperidin-l-il]-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az L. általános eljárás a-módszere szerint 900 mg (1,61 millimól) (RS)-[4'-fluor-5-nitro-2-[4-[2-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi)-etoxi]-piperidin-l-il]-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (F4. példa) szénre felvitt palládium jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel állítjuk elő. Világosbarna hab alakjában 779 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 530 [(M+H)⁺l; op.: 56-58 °C.

L34. példa (RS)-[5-Amino-4’-fluor-2-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi-metil)-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az L. általános eljárás b-módszere szerint (RS)-[4'-fluor-5-nitro-2-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi-metil)-bifeml-4-il]-karbaminsav-tercier butil74

-észterből (F5. példa) ón(II)klorid-diliidráttal végzett reakcióval állítjuk elő. Narancs színű szilárd anyag alakjában 1,15 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 139-142 °C.

L35. példa [5-Amino-2-(ciano-metoxi)-4’-fluor-bifeniI-4-iI]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az L. általános eljárás b-módszere szerint 310 mg (0,8 millimól) [2-(ciano-metoxi)-4'-fluor-5-nitro-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észterből (F6. példa) ón(II)klorid-dihidráttal végzett reakcióval állítjuk elő. Világosbarna szilárd anyag alakjában 220 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISN) 356 [(M-Η)']; op.: 118-119 °C.

L36. példa [5-Amino-2-(dimetilamino-metil)-4’-fluor-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercíer butil-észter

A cím szerinti vegyületet az L. általános eljárás b-módszere szerint [2-(dimetilamino-metil)-4'-fluor-5-nitro-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (F7. példa) ón(II)klorid-dihidráttal végzett reakcióval állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 908 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Op.: 97-125 °C.

L37. példa [5-Amino-2-(2,2-dimetil-tetrahidro-[l,3]dioxolo[4,5-c]pirrol-5-il)-4’-fluor-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az L. általános eljárás a-módszere szerint 610 mg (1,29 millimól) [2-(2,2-dimetil-tetrahidro-[l,3]dioxolo[4,5-c]pirrol-5-il)-4'-fluor-5-nitro

-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (F8. példa) szénre felvitt palládium jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel állítjuk elő. Csaknem fehér hab alakjában 578 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 444 [(M+H)⁺].

L38. példa (5-Amino-4'-fluor-2-metoxi-bifenil-4-iI)-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az L. általános eljárás a-módszere szerint 2,64 g (7,29 millimól) (4'-fluor-2-metoxi-5-nitro-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észterből (F9. példa) szénre felvitt palládium jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel állítjuk elő. Csaknem fehér szilárd anyag alakjában 2,36 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 333 [(M+H)⁺]; op.: 155 °C (bomlás).

L39. példa [5-Amino-2-(l,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-il)-4’-fluor-5-nitro-bifenil-4-il]-karb a min s a v-t er cier b util-észter

A cím szerinti vegyületet az L. általános eljárás a-módszere szerint 2,4 g (5,0 millimól) [2-(l,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-il)-4’-fluor-5-nitro-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (F10. példa) szénre felvitt palládium jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel állítjuk elő. Zöld szilárd anyag alakjában 2,37 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 444 [(M+H)⁺].

L40. példa (5-Amino-4’-fluor-2-metil-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az L. általános eljárás a-módszere szerint 560 mg (1,62 millimól) (4'-fluor-2-metil-5-nitro-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észterből (FII. példa) szénre felvitt palládium jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel állítjuk elő. Világosbarna szilárd anyag alakjában 512 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 317 [(M+H)⁺]; op.: 112 °C.

L41. példa (5-Amino-4-tercier butoxikarbonilamino-4’-fluor-bifenil-2-il-oxi)-ecetsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az L. általános eljárás a-módszere szerint 2,29 g (4,95 millimól) (4-tercier butoxikarbonilamino-4'-fluor-5-nitro-bifenil-2-il-oxi)-ecetsavtercier butil-észterből (FI2. példa) szénre felvitt palládium jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel állítjuk elő. Sötétkék szilárd anyag alakjában 2,14 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 433 [(M+H)⁺l; op.: 30-33 °C.

L42. példa (5-Amino-2-klór-4’-fluor-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az L. általános eljárás b-módszere szerint (2-klór-4-fluor-5-nitro-bifeml-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észterből (F13. példa) ón(II)klorid-dihidráttal végzett reakcióval állítjuk elő. Világosvörös szilárd anyag alakjában 544 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 337 [(M+H)⁺].

L43. példa [5-Amino-4’-fluor-2-(2-metoxi-etoxi)-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az L. általános eljárás a-módszere szerint [4'-fluor-2-(2metoxi-etoxi)-5-nitro-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (F14. példa) szénre felvitt palládium jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel állítjuk elő. Világosbarna szilárd anyag alakjában 1,652 g cím szerinti vegyületet kapunk. MS (ISP) 377 [(M+H)⁺].

L44. példa

[5-Amíno-2-(2-tercier butoxi-etoxi)-4’-fluor-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az L. általános eljárás a-módszere szerint [2-(2-tercier butoxi-etoxi)-4'-fluor-5-nitro-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (FI 5. példa) szénre felvitt palládium jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel állítjuk elő. Bíborszínű szilárd anyag alakjában 547 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 419 [(M+H)⁺]; op.: 133 °C (bomlás).

L45. példa [5-Amino-4'-fluor-2-(2-oxo-oxazolidm-3-il)-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az L. általános eljárás a-módszere szerint 280 mg (0,67 millimól) [4'-fluor-5-nitro-2-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (F16. példa) szénre felvitt palládium jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 277 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 388 Í(M+H)⁺]; op.: 210 °C.

L46. példa (5-Amino-4’-fluor-2-metoxi-2'-metiI-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az L. általános eljárás a-módszere szerint (4'-fluor-278

-metoxi-2'-metil-5-nitro-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észterböl (Fl 7. példa) szénre felvitt palládium jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel állítjuk elő. Barna szilárd anyag alakjában 588 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 347 [(M+H)⁺].

L47. példa (5-Amino-2-tercier butoxi-4 ’-fluor-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az L. általános eljárás a-módszere szerint 1,15 g (2,84 millimól) (2-tercier butoxi-4'-fluor-5-nitro-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észterből (FI 8. példa) szénre felvitt palládium jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel állítjuk elő. Rózsaszínű szilárd anyag alakjában 747 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 375 [(M+H)⁺]; op.: 139 °C.

L48. példa (5-Amino-2-tercier butoxi-2 ’-fluor-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az L. általános eljárás a-módszere szerint 930 mg (2,3 millimól) (2-tercier butoxi-2'-fluor-5-nitro-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észterből (FI9. példa) szénre felvitt palládium jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel állítjuk elő. Rózsaszínű szilárd anyag alakjában 649 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 375 [(M+H)⁺]; op.: 130 °C.

L49. példa (RS)-[5-Amino-4’-fluor-2-[(R)-3-(tetrahidro-pirán-2-iI-oxi)-pirrolidin-l-il]-bifenil-4-il] -karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az L. általános eljárás a-módszere szerint (RS)-[4'-fluor-5-nitro-2-[(R)-3-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi)-pirrolidin-l-il]-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (F20. példa) szénre felvitt palládium jelenléteben végzett katalitikus hidrogénezéssel állítjuk elő. Sötétzöld szilárd anyag alakjában 852 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 472 [(M+H)⁺f

L50. példa (5-Amino-2'-fluor-2-metoxi-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az L. általános eljárás a-módszere szerint 649 mg (1,79 millimól) (2'-fluor-2-metoxi-5-nitro-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észterböl (F21. példa) szénre felvitt palládium jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel állítjuk elő. Világosbarna szilárd anyag alakjában 352 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 333 [(M+H)⁺]; op.: 161 °C.

L51. példa [5-Amino-2-(l,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-il)-2’-fluor-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az L. általános eljárás a-módszere szerint 1,39 g (2,94 millimól) [2-(l,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-il)-2'-fluor-5-nitro-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (F22. példa) szénre felvitt palládium jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel állítjuk elő. Világosdrapp szilárd anyag alakjában 1,01 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 444 [(M+H)⁺]; op.: 198 °C.

L52. példa (5-amino-2',5’-difluor-2-metoxi-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az L. általános eljárás a-módszere szerint 1,05 g (2,76 millimól) (2',5'-difluor-2-metoxi-5-nitro-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észterből (F23. példa) szénre felvitt palládium jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel állítjuk elő. Drapp színű szilárd anyag alakjában 618 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISN) 349 [(M-H)']; op.: 144 °C.

L53. példa [5-Amino-2'-fluor-2-(2-metoxi-etoxi)-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az L. általános eljárás a-módszere szerint [2'-fluor-2-(2metoxi-etoxi)-5-nitro-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (F24. példa) szénre felvitt palládium jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel állítjuk elő. Bíborszínü szilárd anyag alakjában 2,581 g cím szerinti vegyületet kapunk.

L54. példa (RS)-[5-Amino-2'-fluor-2-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi-metil)-bifenil-4-il]-karbminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az L. általános eljárás b-módszere szerint (RS)-[2'-fluor5-nitro-2-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi-metil)-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butilészterből (F25. példa) ón(II)klorid-dihidráttal végzett reakcióval állítjuk elő. Sárga folyadék alakjában 2,676 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 439(M+Na].

L55. példa [5-Amino-2'-fluor-2-(4-metoxi-benziIoxi)-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az L. általános eljárás b-módszere szerint 0,90 g (1,92 millimól) [2'-fluor-2-(4-metoxi-benziloxi)-5-nitro-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (F25. példa) ón(II)klorid-dihidráttal végzett reakcióval állítjuk elő. Drapp szilárd anyag alakjában 719 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 439[(M+H)⁺].

L56. példa (5-Amino-2-tercier butoxi-2’,5’-difluor-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az L. általános eljárás a-módszere szerint (2-tercier butoxi-2',5'-difluor-5-nitro-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észterből (F27. példa) szénre felvitt palládium jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel állítjuk elő. Amorf szürkéskék anyag alakjában 2,37 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 393 [(M+H)⁺],

L57. példa [2-Amino-5-tercier butoxi-4-(4-fluor-feniletiml)-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az L. általános eljárás b-módszere szerint 649 mg (1,51 millimól) [5-tercier butoxi-4-(4-fluor-feniletinil)-2-nitro-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterböl (K26. példa) ón(II)klorid-dihidráttal végzett reakcióval állítjuk elő. Világossárga szilárd anyag alakjában 410 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 399 [(M+H)⁺]; op.: 183 °C.

Az alábbi példákban etil- vagy tercier butil-3-aril-3-oxo-propionátok [(Vila) általános képletű vegyületek] előállítását mutatjuk be. Ezek a vegyületek a célvegyületek szintézisénél építőkövekként alkalmazhatók (H-reakcióséma).

M. általános eljárás a-módszer: etil- vagy tercier butil-3-aril-3-oxo-propionátok előállítása

Az etil- vagy tercier butil-3-aril-3-oxo-propionátokat az aril-savkloridokból és etilvagy tercier butil-malonát-káliumsóból [CAS-No. 6148-64-7 és 75486-33-8] trietil-aminnal és magnézium-kloriddal acetonitrilben 0-23 °C-on végzett reagáltatással állítjuk elő [lásd: Synthesis, 290 (1993)]. Ha a reakcióban szabad aril-karbonsavat alkalmazunk, úgy ezt a vegyületet a malonát-sóval történő reagáltatás előtt klór-hangyasav-etil-észterrel és trietil-aminnal tetrahidrofurán/acetonitril elegyben végzett kezeléssel aktiváljuk.

b-módszer: tercier butil-3-aril-3-oxo-propionátok előállítása

A tercier butil-3-aril-3-oxo-propionátokat alternatív módon a metil- vagy etil-aril-észterekből lítium-tercier butil-acetáttal (ezt a vegyületet tercier butil-acetát és lítium-diizopropil-amid tetrahidrofuránban -78 °C-on végzett kezelésével állítjuk elő) lítium-tercier butilát jelenlétében történő reagáltatással állítjuk elő [Synthesis, 45 (1985)]. Ha a termék feldolgozás után kiindulási anyag maradékait tartalmazza, a nyomokat lítium-hidroxiddal tetrahidrofurán/metanol/víz elegyben 23 °C-on végzett szelektív elszappanosítással távolíthatjuk el.

c-módszer: 3-aril-3-oxo-propionsavak előállítása

A 3-aril-3-oxo-propionsavakat az aril-savkloridokból és bisz-(trimetil-szilil)-malonátból trietil-aminnal és lítium-bromiddal acetonitrilben 0 °C-on történő reagáltatással [cl-módszer; Synth. Commun., 15, 1039 (1985)] vagy n-butil-lítiummal éterben -60 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten végzett kezeléssel állítjuk elő [c2-módszer; Synthesis, 787 (1979)].

Ml. példa 3-Oxo-3-(3-[l,2,4]triazol-4-il-feniI)-propionsav-etil-észter

Az (A) képletű RO-71-2790/000

A cím szerinti vegyületet az M. általános eljárás a-módszere szerint állítjuk elő. A cím szerinti vegyületet 3-[l,2,4 triazol-4-il-benzoesavból (RO-71-1432/000) klór-hangyasav-etil-észterrel és trietil-aminnal végzett aktiválással, majd etil-malonát-káliumsóval, trietil-aminnal és magnézium-kloriddal acetonitrilben végrehajtott reagáltatással állítjuk elő. Fehér szilárd anyag alakjában 5,74 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 259 (M⁺).

A kiindulási anyagként felhasznált 3-[l,2,4]triazol-4-il-benzoesavat 3-amino-benzoesav, hidrazin-hidrát és trietil-ortoformiát ecetsavban 120 °C-on végzett reakciójával állítjuk elő.

M2, példa 3-Oxo-3-(3-[l,2,3]triazol-l-il-fenil)-propionsav-etil-észter

A cím szerinti vegyületet az M. általános eljárás a-módszere szerint állítjuk elő. A cím szerinti vegyületet 3-[l,2,3]triazol-l-il-benzoesavból (RO-71-3703/000) klór-hangyasav-etil-észterrel és trietil-aminnal végzett aktiválással, majd etil-malonát-káliumsóval, trietil-aminnal és magnézium-kloriddal végrehajtott aktiválással, majd etil-malonát-káliumsóval, trietil-aminnal és magnézium-kloriddal acetonitrilben végrehajtott reagáltatással állítjuk elő. Világossárga szilárd anyag alakjában 2,22 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 259 (M⁺); op.: 72-74 °C.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-[l,2,3]triazol-l-il-benzoesavat oly módon állítjuk elő, hogy metil-3-azido-benzoátot (CAS-No. 93066-93-4) trimetil-szilil-acetilénben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk, majd forrásban levő etanolban vizes nátrium-hidroxiddal elszappanosítunk.

M3, példa 3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az M. általános eljárás b-módszere szerint állítjuk elő. Az eljárás során metil-3-ciano-benzoátot (CAS-No. 13531-48-1) lítium-tercier butil-acetáttal reagáltatunk. Világosbarna olajszerű félszilárd anyag alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet.

MS (El) 245 (M⁺).

M4. példa 3-(3-Imidazol-l-il-fenil)-3-oxo-propionsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az M. általános eljárás b-módszere szerint állítjuk elő. Az eljárás során metil-3-(lH-imidazol-l-il)-benzoátot lítium-tercier butil-acetáttal reagáltatunk. A cím szerinti vegyületet narancsvörös olaj alakjában kapjuk.

MS (ISP) 287[(M+H)⁺].

A kiindulási anyagot 3-(lH-imidazol-l-il)-benzoesavból [7. Med. Chem., 30, 1342 (1987); (CAS-No. 108035-47-8] tömény kénsav jelenlétében metanolban visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben állítjuk elő.

M5. példa 3-(2-Imidazol-l-il-piridin-4-iI)-3-oxo-propionsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az M. általános eljárás a-módszere szerint állítjuk elő. Az eljárás során 2-imidazol-l-il-izonikotionil-klorid-hidrokloridot tercier butil-malonát-káliumsóval, trietil-aminnal és magnézium-kloriddal acetonitrilben reagáltatunk. Barna szilárd anyag alakjában 10,8 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 287 (M⁺); op.: 80 °C (bomlás).

A kiindulási anyagot tercier butil-2-klór-izonikotinoát és imidazol nátrium-hidrid jelenlétében dimetil-formamidban 80 °C-on történő reagáltással, majd hangyasavval 50 °C-on végzett kezeléssel és tionil-kloriddal toluolban 100 °C-on végzett reagáltatással állítjuk elő.

M6. példa 3-Oxo-3-(3- [1,2,4] triazol-l-il-fenil)-propionsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az M. általános eljárás b-módszere szerint állítjuk elő. Az eljárás során metil-3-[l,2,4]triazol-l-il-benzoátot (CAS-No. 167626-27-9) lítium-tercier butil-acetáttal reagáltatunk. Narancs színű folyadék alakjában 2,41 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 287 (M⁺).

M7. példa 3-[3-(4-Metil-imidazol-l-il)-fenil]-3-oxo-propionsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az M. általános eljárás b-módszere szerint állítjuk elő. Az eljárás során metil-3-(4-metil-imidazol-l-il)-benzoátot (RO-69-6483/000) lítium-tercier butil-acetáttal reagáltatunk. Sárgásbarna olaj alakjában 10,69 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 300 (M⁺).

A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 3-izotiocianato-benzoesavat 2amino-propionaldehid-dimetil-acetállal reagáltatunk [J. Med. Chem., 30. 1342 (1987)], majd a kapott savat tömény kénsav jelenlétében metanolban visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk.

M8. példa 3-[3-(2-Metil-imidazol-l-il)-feniI]-3-oxo-propionsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az M. általános eljárás b-módszere szerint állítjuk elő. Az eljárás során etil-3-(2-metil-imidazol-l-il)-benzoátot (RO-69-7480/000) lítium-tercier butil-acetáttal reagáltatunk. Barna olaj alakjában 9,66 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISN) 299 [(M-H)'].

A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy etil-3-amino-benzoátot etil-acetimidát-hidrokloriddal etanolban 0 °C-on reagáltatunk, majd amino-acetaldehid-dietil-acetállal etanolban 23 °C-on közvetlenül kezeljük, végül tömény kénsav hozzáadása után visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk.

M9. példa 3-[3-(2,4-Dimetil-imidazol-l-il)-fenil]-3-oxo-propionsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az M. általános eljárás b-módszere szerint állítjuk elő. Az eljárás során etil-3-(2,4-dimetil-imidazol-l-il)-benzoátot (RO-71-0583/000) lítium-tercier butil-acetáttal reagáltatunk. Sárgásbarna olaj alakjában 6,00 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISN) 313 [(M-H)'].

A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy etil-3-amino-benzoátot etil-acetimidát-hidrokloriddal etanolban 0 °C-on reagáltatunk, majd 2-amino-propionaldehid-dimetil-acetállal etanolban 23 °C-on közvetlenül kezeljük, végül tömény kénsavat adunk hozzá és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk.

M10. példa 3-(2-Ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az M. általános eljárás b-módszere szerint állítjuk elő. Az eljárás során 2-ciano-izonikotinsav-etil-észtert (CAS-No. 58481-14-4) lítium

-tercier butil-acetáttal reagáltatunk. Világosbarna szilárd anyag alakjában 7,70 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISN) 245 [(M-H)’].

MII. példa 3-Oxo-3-(3-[l,2,4]triazol-4-il-fenil)-propionsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az M. általános eljárás b-módszere szerint állítjuk elő. Az eljárás során metil-3-[l,2,4]triazol-4-il-benzoátot lítium-tercier butil-acetáttal reagáltatunk. Világossárga gumi alakjában 870 mg cím szerinti vegyületet kapunk. MS (ISN) 286 [(M-H)'].

A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 3-amino-benzoesavat hidrazin-hidráttal és trietil-ortoformiáttal ecetsavban 120 °C-on reagáltatunk, majd kénsav jelenlétében forrásban lévő metanollal észterezzük.

M12. példa 3-[3-(2-Metoxi-metilszulfanil-imidazol-l-il)-fenil]-3-oxo-propionsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az M. általános eljárás b-módszere szerint állítjuk elő. Az eljárás során etil-3-(2-metoxi-metilszulfanil-imidazol-l-il)-benzoátot lítium-tercier butil-acetáttal reagáltatunk. Narancs színű olaj alakjában 1,82 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 362 (M⁺).

A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 3-(2-metoxi-metilszulfanil-imidazol-l-il)-benzoesavat (CAS-No. 108035-46-7) etanolban tömény kénsav jelenlétében reagáltatjuk, majd klór-metil-metil-éterrel és nátrium-hidriddel tetrahidroíurán/dimetil-formamid elegyben reagáltatjuk.

M13. példa 3-[3-(2-Metilszulfanil-imidazol-l-il)-fenil]-3-oxo-propionsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az M. általános eljárás b-módszere szerint állítjuk elő. Az eljárás során etil-3-(2-metilszulfanil-imidazol-l-il)-benzoátot lítium-tercier butil-acetáttal kezelünk. Világosbarna olaj alakjában 4,41 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 333 [(M+H)⁺].

A kiindulási anyagot 3-(2-metoxi-metilszulfanil-imidazoí-l-il)-benzoesav (CAS-No. 108035-46-7) tömény kénsav jelenlétében etanolban végzett észterezésével, majd nátrium-hidroxid jelenlétében tetrahidrofurán/dimetil-formamid elegyben metil-jodiddal és nátrium-hidriddel végzett reagáltatással állítjuk elő.

M14. példa 3-[3-(3-Metil-izoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az M. általános eljárás b-módszere szerint állítjuk elő.

Az eljárás során etil-3-(3-metil-izoxazol-5-il)-benzoátot lítium-tercier butil-acetáttal reagáltaltunk. Sárga szilárd anyag alakjában 2,54 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 302 [(M+H)⁺l; op.: 50-56 °C.

A kiindulási anyagot etil-3-etinil-benzoátból (CAS-No. 178742-95-5) NCS, acetaldoxim, trietil-amin és katalitikus mennyiségű piridin kloroformban 50 °C-on végzett reagáltatásával állítjuk elő [Tetrahedron, 40. 2985-2988 (1984)].

M15. példa 3-Oxo-3-(3-tetrazol-l-il-fenil)-propionsav-etil-észter

A cím szerinti vegyületet az M. általános eljárás a-módszere szerint állítjuk elő.

.... .... ...J .

« * · · · · · · · · · 89

Az eljárás során 3-tetrazol-l-il-benzoesavat (CAS-No. 204196-80-5) klór-hangyasav-etil-észterrel és trietil-aminnal aktiválunk, majd etil-malonát-káliumsóval, trietil-aminnal és magnézium-kloriddal acetonitrilben reagáltatunk. Világossárga szilárd anyag alakjában 211 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 260 (M⁺).

M16. példa 3-(3-Klór-tiofén-2-il)-3-oxo-propionsav-etil-észter

A cím szerinti vegyületet az M. általános eljárás a-módszere szerint állítjuk elő. Az eljárás szerint 3-klór-2-tiofén-karbonil-kloridot (CAS-No. 86427-02-3) etil-malonát-káliumsóval, trietil-aminnal és magnézium-kloriddal acetonitrilben reagáltatunk. Barna olaj alakjában 6,84 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 232 (M⁺) és 234 [(M+2)⁺].

M17. példa 3-(5-Ciano-tiofén-2-il)-3-oxo-propionsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az M. általános eljárás b-módszere szerint állítjuk elő. Az eljárás során etil-5-ciano-2-tiofén-karboxilátot (CAS-No. 67808-35-9) lítium-tercier butil-acetáttal reagáltatunk. Sárga szilárd anyag alakjában 6,66 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 251 (M⁺); op.: 78 °C.

Ml 8. példa 3-(5-Ciano-2-fluor-fenil)-3-oxo-propionsav-etil-észter

A cím szerinti vegyületet az M. általános eljárás a-módszere szerint állítjuk elő. Az eljárás során 5-ciano-2-fluor-benzoil-kloridot etil-malonát-káliumsóval, trietil-aminnal és magnézium-kloriddal acetonitrilben reagáltatunk. Világossárga szilárd anyag alakjában 3,85 g cím szerinti vegyületet kapunk.

.... ..._t .... . ..

• · ♦ · «· · « ···

MS (EI) 235 (M⁺); op.: 55-60 °C.

A kiindulási anyagot a megfelelő savból (CAS-No. 14328-87-2) tionil-kloriddal katalitikus mennyiségű dimetil-formamid jelenlétében toluolban 80 °C-on végzett reagáltatással állítjuk elő.

M19. példa 3-(2-Imidazol-l-il-tiazol-4-il)-3-oxo-propionsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az M. általános eljárás b-módszere szerint állítjuk elő. Az eljárárs során etil-2-imidazol-l-il-tiazol-4-karboxilátot (CAS-No. 256420-32-3) lítium-tercier butil-acetáttal reagáltatunk. 12,0 g narancs színű olajat kapunk.

M20. példa 3-[2-(4-MetiI-imidazol-l-il)-tiazol-4-il]-3-oxo-propionsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az M. általános eljárás b-módszere szerint állítjuk elő. Az eljárás során etil-2-(4-metil-imidazol-l-il)-tiazol-4-karboxilátot lítium-tercier butil-acetáttal reagáltatunk. Barna olaj alakjában 8,73 g cím szerinti vegyületet kapunk. MS (El) 307 (M⁺).

A kiindulási anyagot etil-2-amino-4-tiazol-karboxilátból (CAS-No. 256420-32-3) az alábbi szintézis-sorral állítjuk elő:

1) Nátrium-hidrid, 2-izotiocianato-l,l-dimetoxi-propán, dimetil-formamid, 23 °C.

2) Vizes kénsav, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő fonalás.

3) Etanol, tömény kénsav, 23 °C.

4) 30 %-os hidrogén-peroxid, ecetsav, 23 °C.

M21. példa 3-[3-(l-Metil-lH-imidazol-2-il)-fenil]-3-oxo-propionsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az M. általános eljárás b-módszere szerint állítjuk elő. Az eljárás során etil-3-(l-metil-lH-imidazol-2-iI)-benzoátot (CAS-No. 168422-44-4) lítium-tercier butil-acetáttal reagáltatunk. Világossárga folyadék alakjában 1,26 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 301,3 [(M+H)⁺].

Az alábbi példákban a (VII) általános képletű 6-aril-2,2-dimetil-[l,3]dioxin-4onok előállítását mutatjuk be. Ezek a vegyületek a cél-vegyületek szintézisénél építőkő-ként alkalmazhatók (H-reakcióséma).

N. általános eljárás 6-Aril-2,2-dimetil-[l,3]dioxin-4-onok előállítása a-módszer

A 6-aril-2,2-dimetil-[l,3]dioxin-4-onokat 3-aril-3-oxo-propionsavakból katalitikus mennyiségű tömény kénsav vagy trifluor-ecetsav jelenlétében izopropenil-acetáttal 23 °C-on végzett reagáltatással állítjuk elő [Chem. Pharm. Bull., H, 1896 (1983)]. A végtermékeket szilikagéloszlopon végzett kromatografálással és hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk.

b-módszer

A 6-aril-2,2-dimetil-[l,3]dioxin-4-onokat tercier butil-3-aril-3-oxo-propionátokból trifluor-ecetsavanhidriddel vagy trifluor-ecetsav és aceton elegyében 23 C-on történő reagáltatással állítjuk elő [Tetrahedron Lett., 12, 2253 (1998)]. A végtermékeket szükség esetén szilikagéloszlopon végzett kromatografálással és hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk.

NI. példa 2,2- Dimetil-6-tiofén-2-il- [ 1,3] dioxin-4-on

A cím szerinti vegyületet az N. általános eljárás a-módszere szerint állítjuk elő. Az eljárás során 3-oxo-3-tiofén-2-il-propionsavat 5,3 ml (50 millimól) tiofén-2-karbonil-kloridból és 25,6 ml (100 millimól) bisz-(trimetil-szilil)-malonátból 62,5 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítiummal éterben -60 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten történő reagáltatással állítunk elő (M. általános eljárás c2-módszer). A nyersterméket (7,88 g) izopropenil-acetáttal és trifluor-ecetsawal végzett keveréssel alakítjuk a cím szerinti vegyületté. Sárga szilárd anyag alakjában 4,09 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 210 (M⁺); op.: 42 °C (bomlás).

N2. példa 6-(3-Klór-tiofén-2-il)-2,2-dimetil-[l,3]dioxin-4-on

A cím szerinti vegyületet az N. általános eljárás a-módszere szerint állítjuk elő.

A 3-(3-klór-tiofén-2-il)-3-oxo-propionsavat 7,82 g (43,2 millimól) 3-klór-tiofén-2-karbonil-kloridból és 11,6 ml (45,4 millimól) bisz-(trimetil-szilil)-malonátból 12,65 ml (90,7 millimól) trietil-aminnal és 3,53 g (47,5 millimól) lítium-bromiddal acetonitrilben 0 °C-on történő reagáltatással állítjuk elő (M. általános eljárás cl-módszer). A nyersterméket 5,69 g izopropenil-acetátban és tömény kénsavban végzett keveréssel alakítjuk át a cím szerinti vegyületté. Narancs színű szilárd anyag alakjában 2,3 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 244 (M⁺) és 246 [(M+2)⁺]; op.: 88-89 °C (bomlás).

N3. példa 6-(3-Ciano-tiofén-2-il)-2,2-dimetil-[l,3]dioxin-4-on

A cím szerinti vegyületet az N. általános eljárás a-módszere szerint állítjuk elő.

Az eljárás során 3-(3-ciano-tiofén-2-il)-3-oxo-propionsavat 24,33 g (140,6 millimól) 3-ciano-tiofén-2-karbonil-kloridból és 38,0 ml (147,7 millimól) bisz-(trimetil-szilil)-malonátból 41 ml (295,4 millimól) trietil-aminnal és 13,5 g (154,7 millimól) lítium-bromiddal acetonitrilben 0 °C-on végzett reagáltatással állítjuk elő (M. általános eljárás cl-módszer) A nyersterméket (24,8 g) izopropenil-acetátban tömény kénsav jelenlétében végzett keveréssel alakítjuk át a cím szerinti vegyületté. Narancssárga szilárd anyag alakjában 5,6 g cím szerinti vegyületet kapunk. MS (El) 235 (M⁺); op.: 116-120 °C (bomlás).

N4. példa 3-(2,2-Dimetil-6-oxo-6H-[l,31dioxin-4-il)-benzonitril

A cím szerinti vegyületet az N. általános eljárás a-módszere szerint állítjuk elő. Az eljárás során 3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionsavat 828 mg (5 millimól) 3-ciano-benzoil-kloridból és 2,56 ml (10 millimól) bisz-(trimetil-szilil)-malonátból 6,25 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítiummal éterben -60 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten végzett reagáltatással állítunk elő (M. általános eljárás c2-módszer). A nyersterméket (1,04 g) izopropenil-acetátban és trifluor-ecetsavban végzett keveréssel alakítjuk a cím szerinti vegyületté. Világossárga szilárd anyag alakjában 0,8 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 229 (M⁺); op.: 138 °C (bomlás).

N5. példa 2,2-Dimetil-6-[3-(trifluor-metil)-fenil]-[l,31dioxin-4-on

A cím szerinti vegyületet az N. általános eljárás a-módszere szerint állítjuk elő. Az eljárás során 3-oxo-3-[3-(trifluor-metil)-fenil]-propionsavat 10 ml (67,7 millimól) 3-(trifluor-metil)-benzoil-kloridból és 18,2 ml (71 millimól) bisz-(trimetil

-szilil)-malonátból 20 ml (142 millimól) trietil-aminnal és 6,46 g (74,4 millimól) lítium-bromiddal acetonitrilben 0 °C-on végzett reagáltatással állítunk elő (M. általános eljárás cl-módszer). A nyersterméket (7,0 g-ot, a kapott 15,4 g-ból) izopropenil-acetátban és tömény kénsavban végzett keveréssel alakítjuk a cím szerinti vegyületté. Világossárga szilárd anyag alakjában 5,3 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 272 (M⁺); op.: 77-78 °C (bomlás).

N6. példa 6-(3-Klór-fenil)-2,2-dimetil-[l,3]dioxin-4-on

A cím szerinti vegyületet az N. általános eljárás a-módszere szerint állítjuk elő. Az eljárás során 3-(3-klór-fenil)-3-oxo-propionsavat 11 ml (85,7 millimól) 3-klór-benzoil-kloridból és 23,0 ml (90,0 millimól) bisz-(trimetil-szilil)-malonátból 25 ml (180 millimól) trietil-aminnal és 8,19 g (94,3 millimól) lítium-bromiddal acetonitrilben 0 °C-on végzett reagáltatással állítunk elő (M. általános eljárás cl-módszer). A kapott nyersterméket (17,1 g) izopropenil-acetátban és tömény kénsavban végzett keveréssel alakítjuk a cím szerinti vegyületté. Sárgásbarna szilárd anyag alakjában 8,0 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 238 (M⁺) és 240 [(M+2)⁺]j op.: 87-88 °C (bomlás).

N7. példa 6-(3-Jód-feml)-2,2-dimetil-[l,3]dioxin-4-on

A cím szerinti vegyületet az N. általános eljárás a-módszere szerint állítjuk elő. Az eljárás során 3-(3-jód-fenil)-3-oxo-propionsavat 21,0 g (78,8 millimól) 3-jód-benzoil-kloridból és 21,0 ml (82,8 millimól) bisz-(trimetil-szilil)-malonátból 23 ml (165,5 millimól) trietil-aminnal és 7,54 g (86,7 millimól) lítium-bromiddal acetonitrilben 0 °C-on végzett reagáltatással állítunk elő (M. általános eljárás cl-módszer). A kapott nyersterméket (21,9 g) izopropenil-acetátban és tömény kénsavban végzett keveréssel alakítjuk a cím szerinti vegyületté. Sárga szilárd anyag alakjában 9,6 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 330 (M⁺); op.: 79-80 (bomlás).

N8. példa 2,2-Dimetil-6-[3-(trifluor-metoxi)-fenil]-[l,3]dioxin-4-on

A cím szerinti vegyületet az N. általános eljárás a-módszere szerint állítjuk elő. Az eljárás során 3-oxo-3-[3-(trifluor-metoxi)-fenil]-propionsavat 3-(trifluor-metoxi)-benzoil-kloridból és bisz-(trimetil-szilil)-malonátból trietil-aminnal és lítium-bromiddal acetonitrilben 0 °C-on végzett reagáltatással állítunk elő (M. általános eljárás cl-módszer). A nyersterméket izopropenil-acetátban és tömény kénsavban végzett keveréssel alakítjuk a cím szerinti vegyületté. Narancs színű szilárd anyag alakjában 2,27 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 288 (M⁺); op.: 49-54 °C (bomlás).

N9. példa 2,2-Dimetil-6-piridin-4-il-[l,3]dioxin-4-on

A cím szerinti vegyületet az N. általános eljárás b-módszere szerint állítjuk elő. Az eljárás során 3-oxo-3-piridin-4-il-propionsavat acetonnal, trifluor-ecetsawal és trifluor-ecetsavanhidriddel kezelünk. Fehér szilárd anyag alakjában 1,3 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 205 (M⁺).

A cím szerinti vegyületet 4-acetil-piridinből, magnézium-metil-karbonátból és széndioxidból dimetil-formamidban 120 °C-on állítjuk elő {Journal of Antibiotics, 31, 1245 (1978)].

N10. példa 6-(3-Imidazol-l -il-fenil)-2,2-dimetil- [1,3] dioxin-4-on

A cím szerinti vegyületet az N. általános eljárás a-módszere szerint állítjuk elő.

Az eljárás során 3-(3-imidazol-l-il-fenil)-3-oxo-propionsavat 3-(lH-imidazol-l-il)-benzoil-klorid-hidrokloridból [utóbbi vegyületet 3-(lH-imidazol-l-il)-benzoesav [J. Med. Chem., 3Ώ, 1342 (1987); CAS-No. 108035-47-8] tionil-kloridos kezelésével állítjuk elő] és bisz-(trimetil-szilil)-malonátból trietil-aminnal és lítium-bromiddal acetonitrilben 0 °C-on végzett reagáltatással állítjuk elő (M. általános eljárás cl-módszer). A nyersterméket izopropenil-acetátban és tömény kénsavban végzett keveréssel alakítjuk a cím szerinti vegyületté. Narancssárga félszilárd anyag alakjában 617 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 270 (M⁺).

Nil. példa 2,2-Dimetil-6-(3-metoxi-fenil)- [1,3] dioxin-4-on

A cím szerinti vegyületet az N. általános eljárás a-módszere szerint állítjuk elő.

Az eljárás során 3-(3-metoxi-fenil)-3-oxo-propionsavat 10,3 g (60,4 millimól) 3-metoxi-benzoil-kloridból és 16,2 ml (63,4 millimól) bisz-(trimetil-szilil)-malonátból 17,7 ml (127 millimól) trietil-aminnal és 5,77 g (66,4 millimól) lítium-bromiddal acetonitrilben 0 °C-on végzett reagáltatással állítjuk elő (M. általános eljárás cl-módszer). A nyersterméket (6,38 g) izopropenil-acetátban és tömény kénsavban végzett keveréssel alakítjuk a cím szerinti vegyületté. Olaj alakjában 640 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 235 [(M+H)⁺] és 252 [(M+NH₄)⁺].

N12. példa 2,2-Dimetil-6-(3-nitro-fenil)-[l,3]dioxin-4-on

A cím szerinti vegyületet az N. általános eljárás b-módszere szerint állítjuk elő. Az eljárás során 3-(3-nitro-fenil)-3-oxo-propionsav-tercier butil-észtert 2,71 g (14,6 millimól) 3-nitro-benzoil-kloridból és 6,0 g (30,0 millimól) tercier butil97

-malonát-káliumsóból 4,5 ml (32,2 millimól) trietil-amiimal és 3,48 g (36,52 millimól) magnézium-kloriddal acetonitrilben végzett reagáltatással állítunk elő (M. általános eljárás a-módszer). A kapott nyersterméket (3,88 g) trifluor-ecetsav/aceton elegyben trifluor-ecetsavanhidriddel végzett keveréssel alakítjuk a cím szerinti vegyületté. Sárga szilárd anyag alakjában 2,76 g cím szerinti vegyületet kapunk. MS (El) 249 (M⁺); op.: 110-117 °C.

N13. példa 2,2-Dimetil-6-(3-[l,2,4]triazol-l-il-fenil)-[l,3]dioxin-4-on

A cím szerinti vegyületet az N. általános eljárás b-módszere szerint állítjuk elő. Az eljárás során 3-oxo-3-(3-[l,2,4]triazol-l-il-fenil)-propionsav-tercier butil-észtert (RO-69-3506/000) 3-[l,2,4]triazol-l-il-benzoesav-metil-észterből (CAS-No.

67626-27-9) lítium-tercier butil-acetáttal végzett kezeléssel állítunk elő (M. általános eljárás b-módszer). A kapott terméket (M6. példa) trifluor-ecetsav/aceton elegyben trifluor-ecetsavanhidriddel végzett keveréssel alakítjuk a cím szerinti vegyületté. Sárga szilárd anyag alakjában 539 mg cím szerinti vegyületet kapunk. MS (El) 271 (M⁺).

N14. példa 6-(2-Imidazol-l-il-piridin-4-il)-2,2-dimetil-[l,3]dioxin-4-on

A cím szerinti vegyületet az N. általános eljárás b-módszere szerint állítjuk elő. Az eljárás során 3-(2-imidazol-l-il-piridin-4-il)-3-oxo-propionsav-tercier butil-észtert (M5. példa) trifluor-ecetsav/aceton elegyben trifluor-ecetsavanhidriddel keverünk. Barna szilárd anyag alakjában 10,8 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 271 (M⁺); op.: 151 °C (bomlás).

N15. példa 2,2-Dimetil-6-[3-(2-metil-imidazol-l-il)-fenil]-[l,3]dioxin-4-on

A cím szerinti vegyületet az N. általános eljárás b-módszere szerint állítjuk elő. Az eljárás során 3-[3-(2-metil-imidazol-l-il)-fenil]-3-oxo-propionsav-tercier butil-észtert (M8. példa) trifluor-ecetsav/aceton elegyben trifluor-ecetsavanhidriddel keverünk. Drapp szilárd anyag alakjában 2,13 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 284 (M⁺); op.: 122 °C.

N16. példa

4-(2,2-Dimetil-6-oxo-6H-[l,3]dioxin-4-il)-piridin-2-karbonitril

A cím szerinti vegyületet az N. általános eljárás b-módszere szerint állítjuk elő. Az eljárás során 3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionsav-tercier butil-észtert (M10. példa) trifluor-ecetsav/aceton elegyben trifluor-ecetsavanhidriddel keverünk. Barna szilárd anyag alakjában 3,30 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 230 (M⁺); op.: 132 °C (bomlás).

Az alábbi példákban 4,8-diaril-l,3-dihidro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-onok, illetve 4-aril-8-ariletinil-l,3-dihidro-benzo[b][l,4]diazepin-2-onok és 8-aroil-4-aril-l,3-dihidro-benzo[b][l,4]diazepin-2-onok regioizomer tiszta módon történő előállítását mutatjuk be (A-reakcióséma).

O. általános eljárás [2-(3-aril-3-oxo-propionilamino)-4-aril-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter előállítása (2-amino-4-aril-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterek és etil-3-aril-3-oxo-propionátok vagy 6-aril-2,2-dimetil-[l,3]dioxin-4-onok reakciójával; továbbá 3-aril-N-(2-nitro-4-aril-fenil)-3-oxo-propionamidok előállítása 2-nitro-4-aril-fenilaminok és 6-ariI-2,2-dimetiI-[l,3]dioxin-4-onok reakciójával

1,0 millimól (2-amino-4-aril-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észter vagy 2-nitro-4-aril-fenilamin és fölös mennyiségű (1,2-1,5 millimól) etil-3-aril-3-oxo-propionát [ezt a vegyületet az aril-savkloridból és etil-malonát-káliumsóból trietil-aminnal és magnézium-kloriddal acetonitrilben 23 °C-on végzett reagáltatással állítjuk elő; Synthesis, 290 (1993)] vagy 6-aril-2,2-dimetil-[l,3]dioxin-4-on 8 ml toluollal képezett elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett addig forraljuk, amíg az amin vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint teljesen elfogy. Az oldatot 23 °C-ra hagyjuk lehűlni, amikoris a termék általában kikristályosodik (ha a kristályosodás elmarad, hexán hozzáadásával indítjuk be). A szilárd anyagot szűrjük, éterrel vagy éter/hexán eleggyel mossuk és vákuumban szárítjuk. A kapott [2-(3-aril-3-oxo-propionilamino)-4-aril-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észtert vagy 3-ariI-N-(2-nitro-4-aril-fenil)-3-oxo-propionamidot a következő lépésben közvetlenül felhasználjuk vagy - szükség esetén - átkristályosítással vagy szilikagéloszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk.

Ol. példa [2-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-jód-5-tiomorfolin-4-il-feml]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint 653 mg (1,5 millimól) (2-amino-4-jód-5-tiomQrfolin-4-il-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterből (L1. példa) és 690 mg (2,25 millimól) 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[l,3]dioxin-4-il)-benzonitrilből (N4. példa) állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 629 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 607 [(M+H)⁺].

02. példa [2-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-jód-5-morfolin-4-il-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint 690 mg (1,65 millimól) (2-amino-4-jód-5-morfolin-4-il-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterből (L2. példa) és 566 mg (2,47 millimól) 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[l,3]dioxin-4-il)-benzonitrilböl (N4. példa) állítjuk elő. Narancs színű szilárd anyag alakjában

100

523 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 591 [(M+H)⁺] és 613 [(M+Na)⁺],

03. példa [2-Klór-5-13-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilammo]-bifenil-4-il]-karbammsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint 652 mg (2,05 millimól) (5-amino-2-klór-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észterből (L6. példa) és 564 mg (2,46 millimól) 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[l,3]dioxin-4-il)-benzonitrilből (N4. példa) állítjuk elő. Csaknem fehér szilárd anyag alakjában 725 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISN) 488 [(M-H)'].

04. példa [2-[3-(3-Ciano-feniI)-3-oxo-propionilamino]-5-(2-dimetilamino-etilszulfanil)-4-feniIetinil-fenilJ-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint 206 mg (0,5 millimól) [2-amino-5-(2-dimetilamino-etilszulfanil)-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (L8. példa) és 138 mg (0,6 millimól) 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[l,3]dioxin-4-il)-benzonitrilből (N4. példa) állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 210 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 583 [(M+H)⁺]; op.: 88 °C.

05. példa

[5-tercier Butoxikarbonilammo-4-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2-feniletinil-fenilszulfanil]-ecetsav-metil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint 534 mg (1,3 millimól) (4-amino-5-tercier butoxikarbonilamino-2-feniletinil-fenilszulfanil)-ecetsav-metil

101

-észterből (L9. példa) és 358 mg (1,56 millimól) 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[l,3]dioxin-4-il)-benzonitrilből (N4. példa) állítjuk elő. Sárga hab alakjában 457 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

4* 4 4 Q

MS (ISP) 584 [(M+H) ], 601 [(M+NH₄) ] és 605 [(M+Na) ]; op.: 69-73 C.

06. példa

[5-tercier Butoxikarbonilamino-4-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2-feniletinil-fenil]-ecetsav-metil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint 721 mg (2,0 millimól) (4-amino-5-tercier butoxikarbonilamino-2-feniletinil-fenil)-ecetsav-metil-észterből (L10. példa) és 550 mg (2,4 millimól) 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[l,3]dioxin-4-il)-benzonitrilből (N4. példa) állítjuk elő. Világossárga szilárd anyag alakjában 886 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 552 [(M+H)⁺] és 569 [(M+NH₄)⁺]; op.: 138 °C.

07. példa [2-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-(2-metoxi-etoxi)-4-feniletinil-fenilj-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint 415 mg (1,09 millimól) [2-amino-5-(2-metoxi-etoxi)-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (Lll. példa) és 373 mg (1,63 millimóll 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[l,3]dioxin-4-il)-benzonitrilből (N4. példa) állítjuk elő. Világossárga szilárd anyag alakjában 137 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 554 [(M+H)⁺], 571 [(M+NH₄)⁺] és 576 [(M+Na)⁺]; op.: 175-176 °C.

08. példa

[2- [3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-metoxi-4-feniletinil] -fenil] -karbaminsav-tercier butil-észter

102

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint 338 mg (1,0 millimól) (2-amino-5-metoxi-4-feniletinil-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterből (L12. példa) és 252 mg (1,1 millimól) 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[l,3]dioxin-4-il)-benzonitrilből (N4. példa) állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 388 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 510 1(M+H)⁺], 527 [(M+NH₄)⁺] és 532 [(M+Na)⁺]; op.: 169 °C.

09. példa

5-tercier Butoxikarbonilamino-4-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2-feniletinil-benzoesav-metil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint 396 mg (1,08 millimól) 4-amino-5-tercier butoxikarbonilamino-2-feniletinil-benzoesav-metil-észterből (L14. példa) és 273 mg (1,19 millimól) 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[l,3]dioxin-4-il)-benzonitrilből (N4. példa) állítjuk elő. Csaknem fehér szilárd anyag alakjában 540 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 538 [(M+H)⁺], 555 [(M+NH₄)⁺] és 560 [(M+Na)⁺]; op.: 158 °C (bomlás).

O10. példa

[2- [3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino] -5-morfolin-4-il-4-feniletinil-fenil] -karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint 483 mg (1,23 millimól) (2-amino-5-morfolin-4-il-4-feniletinil-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterből (L12. példa) és 422 mg (1,84 millimól) 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[l,3]dioxin-4-il)-benzonitrilböl (N4. példa) állítjuk elő. Amorf narancs színű anyag alakjában 375 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 565 [(M+H)⁺] és 587 [(M+Na)⁺],

103

Oil. példa

[2- [3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino] -5- [2-(2- [2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi] -etoxi] -etoxi] -4-feniletinil-fenil] -karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint 514 mg (1,0 millimól) [2-amino-5-[2-[2-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-etoxi]-etoxi]-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (L15. példa) és 344 mg (1,5 millimól) 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[l,3]dioxin-4-il)-benzonitrilből (N4. példa) állítjuk elő. Világossárga szilárd anyag alakjában 353 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 686 [(M+H)⁺] és 703 [(M+NH₄)⁺]; op.: 135-136 °C.

012. példa

[5-tercier Butoxikarbonilamino-4-[3-(3-ciano-feniI)-3-oxo-propionilamino]-2-feniletinil-fenoxi] -ecetsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az 0. általános eljárás szerint 877 mg (2,0 millimól) (4-amino-5-tercier butoxikarbonilamino-2-feniletinil-fenoxi)-ecetsav-tercier butil-észterből (L16. példa) és 504 mg (2,2 millimól) 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[l,3]dioxin-4-il)-benzonitrilből (N4. példa) állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 723 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 610 [(M+H)⁺], 627 [(M+NH₄)⁺] és 632 [(M+Na)⁺]; op.: 95 °C.

013. példa [5-(Ciano-metil)-2-[3-(3-ciano-feniI)-3-oxo-propionilamino]-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint 298 mg (0,86 millimól) [2-amino-5-(ciano-metil)-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (L17. példa) és 218 mg (0,95 millimól) 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[l,3]dioxin-4-il)-benzonitrilböl (N4. példa) állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 299 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

104

MS (ISP) 519 [(M+H)⁺], 536 [(M+NH₄)⁺] és 541 [(M+Na)⁺]; op.: 98 °C.

014. példa [2-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-(l,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-il)-4-feniletmiI-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint 393 mg (0,87 millimól) [2-amino-5-(l,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-il)-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (L18. példa) és 301 mg (1,31 millimól) 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[l,3]dioxin-4-il)-benzonitrilből (N4. példa) állítjuk elő. Amorf narancs színű anyag alakjában 268 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 621 [(M+H)⁺].

015. példa [2-[3-(3-Jód-fenil)-3-oxo-propionilammo]-5-(2-metoxi-etoxi)-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint 840 mg (2,2 millimól) [2-amino-5-(2-metoxi-etoxi)-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (Ll 1. példa) és 780 mg (2,36 millimól) 6-(3-jód-fenil)-2,2-dimetil-[l,3]dioxin-4-onból (N7. példa) állítjuk elő. Fehér szilárd anyag alakjában 1,3 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 655 [(M+H)⁺], 672 [(M+NH₄)⁺], 677 [(M+Na)⁺] és 693 [(M+K)⁺];

op.: 172 °C.

016. példa [2-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-(2,2-dimetil-[l,3]diolán-4-il-metoxi)-4-feniletiniI-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint 439 mg (1,0 millimól) [2-amino-5-(2,2-dimetil-[l,3]diolán-4-il-metoxi)-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav

105

-tercier butil-észterből (L20. példa) és 345 mg (1,5 millimól) 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[l,3]dioxin-4-il)-benzonitrilből (N4. példa) állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 275 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 610 [(M+H)⁺], 627 [(M+NH₄)⁺] és 632 [(M+Na)⁺]; op.: 132-134 °C.

017. példa

5-tercier Butoxikarbonilamino-4-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2-jód-benzoesav-metil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint 395 mg (1,0 millimól) 4-amino-5-tercier butoxikarbonilamino-2-jód-benzoesav-metil-észterből (L21. példa) és 254 mg (1,1 millimól) 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[l,3]dioxin-4-il)-benzonitilből (N4. példa) állítjuk elő. Barackszínű szilárd anyag alakjában 435 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 564 [(M+H)⁺], 581 [(M+NH₄)⁺] és 586 [(M+Na)⁺]; op.: 162-166 °C.

018. példa [[2-[3-(3-Imidazol-l-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-(2-metoxi-etoxi)-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint 191 mg (0,5 millimól) [2-amino-5-(2-metoxi-etoxi)-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (Ll 1. példa) és 135 mg (0,5 millimól) 6-(3-imidazol-l-il-fenil)-2,2-dimetil-[l,3]dioxin-4-onból (N10. példa) állítjuk elő. Világosbarna viasz-szerű szilárd anyag alakjában 206 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISN) 593 [(M-H)']; op.: 122-129 °C.

OÍ9. példa (RS)-[2-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-proponilamino]-5-(2-oxo-[l,3]dioxolán-4-il-metoxi)-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter

106

A cím szerinti vegyületet a K. általános eljárás szerint 346 mg (0,82 millimól) (RS)-[2-amino-5-(2-oxo-[l,3]dioxolán-4-il-metoxi)-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (L22. példa) és 206 mg (0,9 millimól) 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[l,3]dioxin-4-il)-benzonitrilből (N4. példa) állítjuk elő. Világossárga szilárd anyag alakjában 433 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 594 [(M-H)⁺]; op.: 181 °C.

020. példa [2-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-(etoxi-metil)-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet a K. általános eljárás szerint 130 mg (0,35 millimól) [2-amino-5-(etoxi-metil)-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (L23. példa) és 80 mg (0,35 millimól) 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[l,3]dioxin-4-il)-benzonitrilből (N4. példa) állítjuk elő. Amorf sárga anyag alakjában 148 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 538 [(M-H)⁺],

021. példa

2,2-Dimetil-propionsav-5-tercier butoxikarbonilamino-4-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2-feniletinil-benzil-észter

A cím szerinti vegyületet a K. általános eljárás szerint 155 mg (0,37 millimól) 2,2-dimetil-propionsav-4-amino-5-tercier butoxikarbonilamino-2-feniletinil-benzil-észterből (L24.<példa) és 94 mg (0,41 millimól) 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[l,3]dioxin-4-il)-benzonitrilből (N4. példa) állítjuk elő. Amorf világosnarancs színű anyag alakjában 184 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 611 [(M+NH₄)⁺].

107

022. példa (RS)-[2-[3-(3-Imidazol-l-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-feniletinil-5-(tetrahidro-pirán-2-iI-oxi-metil)-feniI]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint (RS)-[2-amino-4-feniletinil-5-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi-metil)-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (L25. példa) és 6-(3-imidazol-l-il-fenil)-2,2-dimetil-[l,3]dioxin-4-onból (N10. példa) állítjuk elő. Amorf sárga anyag alakjában 267 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 635 [(M+H)⁺],

023. példa [2-[3-(3-Imidazol-l-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-(4-metoxi-piperidin-l-il)-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az 0. általános eljárás szerint 236 mg (0,56 millimól) [2-amino-5-(4-metoxi-piperidin-1 -il)-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (L26. példa) és 151 mg (0,56 millimól) 6-(3-imidazol-l-il-fenil)-2,2-dimetil-[l,3]dioxin-4-onból (N10. példa) állítjuk elő. Amorf sárga anyag alakjában 253 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 634 [(M+H)⁺],

024. példa

12-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-(4-metoxi-piperidin-l-il)-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az 0. általános eljárás szerint 224 mg (0,53 millimól) [2-amino-5-(4-metoxi-piperidin-1 -il)-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (L26. példa) és 125 mg (0,53 millimól) 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[l,3]dioxin-4-il)-benzonitrilből (N4. példa) állítjuk elő. Sárga hab alakjában 274 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

108

MS (ISN) 591 [(M-H)']; op.: 97-100 °C.

025. példa [5-(Ciano-metoxi)-2-[3-(3-imidazol-l-il-fenil)-3-oxo-propioniIamino]-4-feniletinil-fenil] -karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint [2-amino-5-(ciano-metoxi)-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (L27. példa) és 6-(3-imidazol-l-il-fenil)-2,2-dimetil-[l,3]dioxin-4-onból (N10. példa) állítjuk elő. Amorf sárga anyag alakjában 169 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 576 [(M+H)⁺].

026. példa [5-(Ciano-metoxi)-2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-proponilamino]-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint 80 mg (0,22 millimól) [2-amino-5-(ciano-metoxi)-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (L27. példa) és 55 mg (0,24 millimól) 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[l,3]dioxin-4-il)-benzonitrilből (N4. példa) állítjuk elő. Amorf sárga anyag alakjában 96 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISN) 533 [(M-H)'].

027. példa (RS)- [4-(4-Fluor-feniletinil)-2- [3-(3-imidazol-l-il-fenil)-3-oxo-propionilamino] -5-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi-metil)-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint (RS)-[2-amino-4-(4-fluor-feniletinil)-5-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi-metil)-fenil]-karbaminsav-tercier butil109

-észterből (L28. példa) és 6-(3-imidazol-l-il-fenil)-2,2-dimetil-[l,3]dioxin-4-onból (N10. példa) állítjuk elő. Amorf sárga anyag alakjában 990 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISN) 651 [(M-H)'].

028. példa (RS)-[4-(4-Fluor-feniletinil)-2-[3-(3-imidazol-l-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-[metil-[2-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi)-etil]-amino]-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint 242 mg (0,5 millimól) (RS)-[2-amino-4-(4-fluor-feniletinil)-5-[metil-[2-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi)-etil]-amino]-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (L29. példa) és 135 mg (0,5 millimól) 6-(3-imidazol-l-il-fenil)-2,2-dimetil-[l,3]dioxin-4-onból (N10. példa) állítjuk elő. Amorf sárga anyag alakjában 198 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISN) 694 [(M-H)’].

029. példa [5-(4,4-Dietoxi-piperidin-l-il)-2-[3-(3-imidazol-l-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint 321 mg (0,67 millimól) [2-amino-5-(4,4-dietoxi-piperidin-l-il)-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (L18. példa) és 240 mg (0,89 millimól) 6-(3-imidazol-l-il-fenil)-2,2-dimetil-[l,3]dioxin-4-onból (N10. példa) állítjuk elő. Narancs színű hab alakjában 295 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 692 [(M+H)⁺].

030. példa (RS)-[2-[3-(3-Imidazol-l-il-feml)-3-oxo-propionilamino]-4-feniletinil-5-[2-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi)-etoxi]-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter

110

A cím szerinti vegyületet az 0. általános eljárás szerint 346 mg (0,76 millimól) (RS)-[2-amino-4-feniletinil-5-[2-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi)-etoxi]-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (L30. példa) és 300 mg (1,11 millimól) 6-(3-imidazol-l-il-fenil)-2,2-dimetil-[l,3]dioxin-4-onból (N10. példa) állítjuk elő. Sárga hab alakjában 196 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 665 [(M+H)⁺].

031. példa (RS)-[4’-Fluor-5-[3-(3-imidazol-l-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2-[4-(tetrahidro-pirán-2-iI-oxi)-piperidin-l-il]-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint (RS)-[2-amino-4-(4-fluor-feniletmil)-5-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi-metil)-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (L28. példa) és 6-(3-imidazol-l-il-fenil)-2,2-dimetil-[l,3]dioxin-4-onból (N10. példa) állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 282 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 698 [(M+H)⁺]; op.: 129-132 °C.

032. példa |5-(2-tercier Butoxi-etoxi)-4-(4-fluor-feniletinil)-2-[3-(3-imidazol-l-il-fenil)-3-oxo-propionilamino] -fenil] -karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az 0. általános eljárás szerint 560 mg (1,27 millimól) [2-amino-5-(2-tercier butoxi-etoxi)-4-(4-fluor-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (L32. példa) és 413 mg (1,53 millimól) 6-(3-imidazol-l-il-fenil)-2,2-dimetil-[l,3]dioxin-4-onból (N10. példa) állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 507 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 655 t(M+H)⁺]; op.: 62-65 °C.

Ill

033. példa (RS)-[4*-Fluor-5-[3-(3-imidazol-l-il-fenil)-3-oxo-propionilammo]-2-[4-[2-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi)-etoxi]-piperidin-l-il]-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az 0. általános eljárás szerint (RS)-[5-amino-4'-fluor-2-[4-[2-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi)-etoxi]-piperidin-l-il]-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (L33. példa) és 6-(3-imidazol-l-il-fenil)-2,2-dimetil-[l,3]dioxin-4-onból (N10. példa) állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 473 mg cím szerinti vegyületet kapunk. + 0

MS (ISP) 742 [(M+H) ]; op.: 57-58 C.

034. példa (RS)-[4’-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi-metil)-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint (RS)-[5-amino-4'-fluor-2-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi-metil)-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (L34. példa) és 6-(3-imidazol-l-il-fenil)-2,2-dimetil-[l,3]dioxin-4-onból (N10. példa) állítjuk elő. Világossárga szilárd anyag alakjában 330 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

035. példa [2-(Ciano-metoxi)-4’-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-il-fenil)-3-oxo-propionilammo]-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint 190 mg (0,53 millimól) [5-amino-2-(ciano-metoxi)-4'-fluor-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (L35. példa) és 164 mg (0,61 millimól) 6-(3-imidazol-l-il-fenil)-2,2-dimetil-[l,3]dioxin-4-onból (N10. példa) állítjuk elő. Sárga gumi alakjában 90 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

112

MS (ISP) 570 [(M+H)⁺].

036. példa [2-(Dimetilamino-metil)-4’-fluor-5-[3-(3-imidazol-i-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint [5-amino-2-(dimetilamino-metil)-4'-fluor-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (L36. példa) és 6-(3-imidazol-l-il-fenil)-2,2-dimetil-[l,3]dioxin-4-onból (N10. példa) állítjuk elő. Világossárga szilárd anyag alakjában 329 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

037. példa [2-(2,2-Dimetil-tetrahidro-[l,3]dioxolo[4,5-c]pirrol-5-il)-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-il-feniI)-3-oxo-propionilamino]-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint 465 mg (1,05 millimól) [5-amino-2-(2,2-dimetil-tetrahidro-[l,3]dioxolo[4,5-c]pirrol-5-il)-4'-fluor-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (L37. példa) és 314 mg (1,16 millimól) 6-(3-imidazol-l-il-fenil)-2,2-dimetil-[l,3]dioxin-4-onból (N10. példa) állítjuk elő. Amorf sárga anyag alakjában 540 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISN) 654 [(M-H)’].

038. példa [4*-Fluor-5-[3-(3-imidazol-l-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2-metoxi-bifenil-4-il]-karbamínsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint 332 mg (1,0 millimól) (5-amino-4'-fluor-2-metoxi-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észterből

113 (5-amino-4'-fluor-2-metoxi-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észterből (L38. példa) és 270 mg (1,0 millimól) 6-(3-imidazol-l-il-fenil)-2,2-dimetil-[l,3]dioxin-4-onból (N10. példa) állítjuk elő. Amorf barna anyag alakjában 328 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISN) 543 [(M-Η)’].

039. példa [2-(l,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-il)-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint 444 mg (1,0 millimól) [5-amino-2-(l,4-dioxa-8-aza-spnO[4.5]dec-8-il)-4'-fluor-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (L39. példa) és 321 mg (1,19 millimól) 6-(3-imidazol-l-il-fenil)-2,2-dimetil-[l,3]dioxin-4-onból (N10. példa) állítjuk elő. Barna szilárd anyag alakjában 457 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISN) 654 [(M-Η)']; op.: 110-115 °C (bomlás).

040. példa |4'-Fluor-5-[3-(3-imidazol-l-il-fenil)-3-loxo-propionilamino]-2-metil-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint 316 mg (1,0 millimól) (5-amino-4'-fluor-2-metil-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észterből (L40. példa) és 297 mg (1,1 millimól) 6-(3-imidazol-l-il-fenil)-2,2-dimetil-[l,3]dioxin-4-onból (N10. példa) állítjuk elő. Amorf sárga anyag alakjában 361 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 529 1(M+H)⁺].

041. példa

[4-tercier Butoxikarbonilamino-4’-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-bifenil-2-il-oxi]-ecetsav-tercier butil-észter

114

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint 1,4 g (3,24 millimól) (5-amino-4-tercier butoxikarbonilamino-4'-fluor-bifenil-2-il-oxi)-ecetsav-tercier butil-észterből (L41. példa) és 885 mg (3,27 millimól) 6-(3-imidazol— 1-il-fenil)-2,2-dimetil-[l,3]dioxin-4-onból (N10. példa) állítjuk elő. Világosbarna szilárd anyag alakjában 759 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 645 [(M+H)⁺]; op.: 82-85 °C.

042. példa [2-Klór-4’-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-iI-fenil)-3-oxo-propiomlamino]-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint 168 mg (0,5 millimól) (5-amino-2-klór-4'-fluor-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észterből (L42. példa) és 252 mg (0,93 millimól) 6-(3-imidazol-l-il-fenil)-2,2-dimetil-[l,3]dioxin-4-onból (N10. példa) állítjuk elő. Világossárga szilárd anyag alakjában 156 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISN) 547 [(M-H)’].

043. példa [4’-Fluor-5-[3-(3-imidazol-l-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2-(2-metoxi-etoxi)-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az 0. általános eljárás szerint 188 mg (0,5 millimól) [5-amino-4'-fluor-2-(2-metoxi-etoxi)-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (L43. példa) és 260 mg (0,96 millimól) 6-(3-imidazol-l-il-fenil)-2,2-dimetil-[l,3]dioxin-4-onból (N10. példa) állítjuk elő. Narancs színű szilárd anyag alakjában 218 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 589 [(M+H)⁺l; op.: 61-63 °C.

115

044. példa

[2-(2-tercier Butoxi-etoxi)-4’-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-bifeml-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint 209 mg (0,5 millimól) [5-amino-2-(2-tercier butoxi-etoxi)-4’-fluor-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (L44. példa) és 135 mg (0,5 millimól) 6-(3-imidazol-l-il-fenil)-2,2-dimetil-[l,3]dioxin-4-onból (N10. példa) állítjuk elő. Drapp szilárd anyag alakjában 194 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 631 [(M+H)⁺]; op.: 101 °C.

045. példa [4'-Fluor-5-[3-(3-imidazol-l-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-bife n il-4-i 1 ] -karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint 130 mg (0,34 millimól) [5-amino-4'-fluor-2-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (L45. példa) és 92 mg (0,34 millimól) 6-(3-imidazol-l-il-fenil)-2,2-dimetil-[l,3]dioxin-4-onból (N10. példa) állítjuk elő. Amorf sárga anyag alakjában 86 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 600 [(M+H)⁺].

046. példa [4’-Fluor-5-[3-(3-imidazol-l-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2-metoxi-2’-metil-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint 173 mg (0,5 millimól) (5-amino-4'-fluor-2-metoxi-2'-metil-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észterből (L46. példa) és 199 mg (1,47 millimól) 6-(3-imidazol-l-il-fenil)-2,2-dimetil-[l,3]dioxin-4-onból (N10. példa) állítjuk elő. Narancs színű szilárd anyag alakjában 182 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

116

MS (ISP) 559 [(M+H)⁺]; op.: 99-102 °C.

047. példa

[2-tercier Butoxi-4’-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint 187 mg (0,5 millimól) (5-amino-2-tercier butoxi-4-fluor-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észterből (L47. példa) és 135 mg (0,5 millimól) 6-(3-imidazol-l-il-fenil)-2,2-dimetil-[l,3]dioxin-4-onból (N10. példa) állítjuk elő. Amorf sárga anyag alakjában 237 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISN) 585 [(M-H)'].

048. példa

[2-tercier Butoxi-2’-fluor-5-[3-(3-imidazoI-l-iI-fenil)-3-oxo-propionilamino]-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint 187 mg (0,5 millimól) (5-amino-2-tercier butoxi-2'-fluor-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észterből (L48. példa) és 135 mg (0,5 millimól) 6-(3-imidazol-l-il-fenil)-2,2-dimetil-[l,3]dioxin-4-onból (N10. példa) állítjuk elő. Amorf sárga anyag alakjában 234 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISN) 585 [(M-H)'].

049. példa (RS)-[4'-Fluor-5-[3-(3-imidazol-l-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2-[(R)-3-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi)-pirrolidin-l-il]-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint 236 mg (0,5 millimól) (RS)-[5-amino-4’-fluor-2-[(R)-3-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi)-pinOlidin-l-il]-bifenil• · · · · · • * · · a · ·»·ο · >· ·· ·· ♦ ····

117

-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (L49. példa) és 200 mg (0,74 millimól) 6-(3-imidazol-l-il-fenil)-2,2-dimetil-[l,3]dioxin-4-onból (N10. példa) állítjuk elő. Narancs színű szilárd anyag alakjában 188 mg cím szerinti vegyületet kapunk. MS (ISP) 684 [(M+H)⁺]; op.: 99-103 °C.

050. példa [2’-Fluor-5-[3-(3-imidazol-l-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2-metoxi-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint 159 mg (0,5 millimól) (5-amino-2'-fluor-2-metoxi-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észterből (L50. példa) és 135 mg (0,5 millimól) 6-(3-imidazol-l-il-fenil)-2,2-dimetil-[l,3]dioxin-4-onból (N10. példa) állítjuk elő. Amorf sárga anyag alakjában 199 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISN) 543 [(M-H)'].

051. példa

[2-tercier Butoxi-5-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4’-fluor-bifenil-4-il] -karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint 187 mg (0,5 millimól) (5-amino-2-tercier butoxi-4'-fluor-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észterből (L47. példa) és 126 mg (0,55 millimól) 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[l,3]dioxin-4-il)-benzonitrilből (N4. példa) állítjuk elő. Amorf világosrózsaszínű anyag alakjában 196 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 546 [(M+H)⁺].

052. példa

[2-tercier Butoxi-5-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2'-fluor-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észter

118

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint 187 mg (0,5 millimól) (5-amino-2-tercier butoxi-2'-fluor-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észterből (L48. példa) és 126 mg (0,55 millimól) 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[l,3]dioxin-4-il)-benzonitrilből (N4, példa) állítjuk elő. Amorf világosrózsa színű anyag alakjában 197 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 546 [(M+H)⁺].

053. példa [5-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2’-fluor-2-metoxi-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint 112 mg (0,35 millimól) (5-amino-2'-fIuor-2-metoxi-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észterből (L50. példa) és 80 mg (0,35 millimól) 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[l,3]dioxin-4-il)-benzonitrilből (N4. példa) állítjuk elő. Sárga hab alakjában 131 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISN) 502 [(M-H)’].

054. példa (2’-Fluor-2-metoxi-5-[3-[3-(2-metil-imidazol-l-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino]-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint 249 mg (0,75 millimól) (5-amino-2'-fluor-2-metoxi-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észterből (L50. példa) és 275 mg (0,92 millimól) 3-[3-(2-metil-imiazol-l-il)-fenil]-3-oxo-propionsav-tercier butil-észterből (M8. példa) állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 312 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

·{MS (ISP) 559 [(M+H) ]; op.: 83-86 C.

055. példa [5-[3-(5-Ciano-tiofén-2-iI)-3-oxo-propionilamino]-2’-fluor-2-metoxi-bifeniI-4119

-il]-karbaminsav-tercíer butil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint 166 mg (0,5 millimól) (5-amino-2'-fluor-2-metoxi-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észterből (L50. példa) és 138 mg (0,55 millimól) 3-(5-ciano-tiofén-2-il)-3-oxo-propionsav-tercier butil-észterből (Ml7. példa) állítjuk elő. Világossárga szilárd anyag alakjában 244 mg cím szerinti vegyületet kapunk. 4 O

MS (ISP) 510 [(M+H) ]; op.: 200 C (bomlás).

056. példa [2’-fluor-2-metoxi-5-[3-oxo-3-(3-[l,2,4]triazol-4-il-fenil)-propionilamino]-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint 166 mg (0,5 millimól) (5-amino-2'-fluor-2-metoxi-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észterből (L50. példa) és 260 mg (1,0 millimól) 3-oxo-3-(3-[l,2,4]triazol-4-il-fenil)-propionsav-etil-észterből (Ml. példa) állítjuk elő. Sárga gumi alakjában 70 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 546 [(M+H)⁺].

057. példa [5-[3-(2-Ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-2’-fluor-2-metoxi-bifenil-4-il] -karbaminsa v-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint (5-amino-2'-fluor-2-metoxi-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észterből (L50. példa) és 3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionsav-tercier butil-észterből (M10. példa) állítjuk elő. Világossárga szilárd anyag alakjában 189 mg cím szerinti vegyületet kapunk. MS (ISP) 522 [(M+NH₄)⁺].

120

058. példa (2-tercier Butoxi-4’-fluor-5-[3-[3-(2-metil-imidazol-l-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino]-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint 140 mg (0,37 millimól) (5-amino-2-tercier butoxi-4'-fluor-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észterből (L47. példa) és 111 mg (0,37 millimól) 3-[3-(2-metil-imidazol-l-il)-fenil]-3-oxo-propionsav-tercier butil-észterből (M8. példa) állítjuk elő. Amorf sárga anyag alakjában 139 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 601 [(M+H)⁺].

059. példa [5-[3-(5-Ciano-2-fluor-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2’-fluor-2-metoxi-bifenil-4-il] -karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint 166 mg (0,5 millimól) (5-amino-2'-fluor-2-metoxi-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észterből (L50. példa) és 141 mg (0,6 millimól) 3-(5-ciano-2-fluor-fenil)-3-oxo-propionsav-etil-észterből (Ml 8. példa) állítjuk elő. Amorf sárga anyag alakjában 165 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 522 [(M+H)⁺].

060. példa

[2-tercier Butoxi-5-[3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-4’-íluor-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint 140 mg (0,37 millimól) (5-amino-2-tercier butoxi-4'-fluor-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észterből (L47. példa) és 91 mg (0,37 millimól) 3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionsav-tercier butil-észterből (M10. példa) állítjuk elő. Amorf sárga anyag alakjában 164 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

121

MS (ISP) 547 [(M+H)⁺].

061. példa

[2-tercier Butoxi-2'-fluor-5-[3-oxo-3-(3-[l,2,3]triazol-l-il-fenil)-propionilamino]-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az 0. általános eljárás szerint 187 mg (0,5 millimól) (5-amino-2-tercier butoxi-2'-fluor-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észterből (L48. példa) és 180 mg (0,69 millimól) 3-oxo-3-(3-[l,2,3]triazol-l-il-fenil)-propionsav-etil-észterből (M2, példa) állítjuk elő. Világossárga szilárd anyag alakjában 257 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 588 [(M+H)⁺]; op.: 47-50 °C.

062. példa

[5- [3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-pr opionilamino] -2-(l ,4-dioxa-8-aza-spiro [4.5] dec-8-il)-2’-fluor-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint 222 mg (0,5 millimól) [5-amino-2-(l,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-il)-2'-fluor-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (L51. példa) és 182 mg (0,8 millimól) 3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionsav-tercier butil-észterből (M3, példa) állítjuk elő. Amorf sárga anyag alakjában 258 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 615 [(M+H)⁺],

063. példa [2-(l,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-il)-2’-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-il-fenil)-3-oxo-propiomlamino]-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint 222 mg (0,5 millimól) [5-amino-2-(l,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-il)-2'-fluor-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (L51. példa) és 135 mg (0,5 millimól) 6-(3-imidazol-l-il

122

-fenil)-2,2-dimetil-[l,3]dioxin-4-onból (N10. példa) állítjuk elő. Amorf sárga anyag alakjában 294 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 656 t(M+H)⁺].

064. példa

[2-tercier butoxi-2 '-fluor-5- [3- [3-(2-metil-imidazol-l -il)-fenil] -3-oxo-propionilamino]-bifeml-4-il] -karbaminsa v-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint 187 mg (0,5 millimól) (5-amino-2-tercier butoxi-2'-fluor-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észterből (L48. példa) és 142 mg (0,5 millimól) 2,2-dimetil-6-[3-(2-metil-imidazol-l-il)-fenil]-[l,3]dioxin-4-onból (NI 5. példa) állítjuk elő. Amorf sárga anyag alakjában 234 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 601 [(M+H)⁺],

065. példa

[2-tercier Butoxi-5- [3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino] -2 '-fluor-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint 187 mg (0,5 millimól) (5-amino-2-tercier butoxi-2'-fluor-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észterből (L48. példa) és 115 mg (0,5 millimól) 4-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[l,3]dioxin-4-il)-piridin-2-karbonitrilből (N16. példa) állítjuk elő. Amorf sárga anyag alakjában 216 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 547 1(M+H)⁺].

066. példa

[2-tercier Butoxi-2’-fluor-5-[3-[3-(2-metilszulfanil-imidazol-l-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino]-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint 187 mg (0,5 millimól)

123 (5-amino-2-tercier butoxi-2'-fluor-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észterből (L48. példa) és 211 mg (0,63 millimól) 3-[3-(2-metilszulfanil-imidazol-l-il)-fenil]-3-oxo-propionsav-tercier butil-észterből (M13. példa) állítjuk elő. Világossárga szilárd anyag alakjában 260 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISN) 631 [(M-H)’]; op.: 59-62 °C.

067. példa [5-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2',5'-difluor-2-metoxi-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint 175 mg (0,5 millimól) (5-amino-2',5’-difluor-2-metoxi-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észterből (L52. példa) és 115 mg (0,5 millimól) 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[l,3]dioxin-4-il)-benzonitrilből (N4. példa) állítjuk elő. Amorf sárga anyag alakjában 136 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 522 [(M+H)⁺].

068. példa [2’,5'-Difluor-2-metoxi-5-[3-oxo-3-(3-[l,2,3]triazol-l-il-fenil)-propionilamino]-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint 175 mg (0,5 millimól) (5-amino-2',5'-difluor-2-metoxi-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észterből (L52. példa) és 130 mg (0,5 millimól) 3-oxo-3-(3-[l,2,3]triazol-l-il-fenil)-propionsav-etil-észterböl (M2, példa) állítjuk elő. Amorf világossárga anyag alakjában 185 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISN) 562 [(M-H)'].

069. példa

[2-tercier Butoxi-5-[3-(3-ciano-tiofén-2-il)-3-oxo-propionilamino]-2’-fluor-bifenil-4-il] -karb aminsav-tercier butil-észter

124

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint 187 mg (0,5 millimól) (5-amino-2-tercier butoxi-2'-fluor-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észterből (L48. példa) és 130 mg (0,55 millimól) 6-(3-ciano-tiofén-2-il)-2,2-dimetil-[l,3]dioxin-4-onból (N3. példa) állítjuk elő. Sárga olaj alakjában 278 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISN) 550 [(M-H)'].

070. példa

[2-tercier Butoxi-5-[3-(5-ciano-tiofén-2-il)-3-oxo-propionilamino]-2’-fluor-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint 187 mg (0,5 millimól) (5-amino-2-tercier butoxi-2'-fluor-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észterből (L48. példa) és 138 mg (0,55 millimól) 3-(5-ciano-tiofén-2-kil)-3-oxo-propionsav-tercier butil-észterből (M17. példa) állítjuk elő. Amorf sárga anyag alakjában 268 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISN) 550 [(M-H)'].

071. példa

[2-tercier Butoxi-4’-íluor-5-[3-oxo-3-(3-[l,2,3]triazol-l-il-fenil)-propionilaimno]-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint 187 mg (0,5 millimól) (5-amino-2-tercier butoxi-4'-fluor-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észterből (L47. példa) és 156 mg (0,6 millimól) 3-oxo-3-(3-[l,2,3]triazol-l-il-fenil)-propionsav-etil-észterből (M2, példa) állítjuk elő. Sárga gumi alakjában 198 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 588 [(M+H)⁺],

125

072. példa [5-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2’-fluor-2-(2-metoxi-etoxi)-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az 0. általános eljárás szerint [5-amino-2'-fluor-2-(2-metoxi-etoxi)-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (L53. példa) és 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[l,3]dioxin-4-il)-benzonitrilből (N4. példa) állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 188 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 548 [(M+H)⁺],

073. példa (RS)- [5- [3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino] -2 ’-fluor-2-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi-metil)-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint (RS)-[5-amino-2'-fluor-2-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi-metil)-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (L54. példa) és 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[l,3]dioxin-4-il)-benzonitrilből (N4. példa) állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 155 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 548 [(M+NH₄)⁺],

074. példa [2’-FIuor-2-(4-metoxi-benziloxi)-5-[3-[3-(3-metil-izoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino]-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint 438 mg (1,0 millimól) [5-amino-2'-fluor-2-(4-metoxi-benziloxi)-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (L55. példa) és 301 mg (1,0 millimól) 3-[3-(3-metil-izoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionsav-tercier butil-észterből (M14. példa) állítjuk elő. Amorf világossárga anyag alakjában 561 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 666 [(M+H)⁺].

126

075. példa

[2-tercier Butoxi-5- [3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino] -2 ’ ,5’-difluor-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az 0. általános eljárás szerint 196 mg (0,5 millimól) (5-amino-2-tercier butoxi-2',5'-difluor-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észterböl (L56. példa) és 115 mg (0,5 millimól) 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[l,3]dioxin-4-il)-benzonitrilböl (N4. példa) állítjuk elő. Amorf drapp anyag alakjában 155 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 564 1(M+H)⁺].

076. példa

[5-tercier Butoxi-4-(4-fluor-feniletinil)-2-[3-(3-imidazol-l-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint 160 mg (0,4 millimól) [2-amino-5-tercier butoxi-4-(4-fluor-feniletinil)-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (L57. példa) és 115 mg (0,4 millimól) 3-(3-imidazol-l-il-fenil)-3-oxo-propionsav-tercier butil-észterből (M4. példa) állítjuk elő. Amorf sárga anyag alakjában 140 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 611 [(M+H)⁺],

077. példa

[5-tercier Butoxi-4-(4-fluor-feniletinil)-2-[3-oxo-3-(3-[l,2,3]triazol-l-il-fenil)-propionilamino]-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az O. általános eljárás szerint 160 mg (0,4 millimól) [2-amino-5-tercier butoxi-4-(4-fluor-feniletinil)-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (L57. példa) és 104 mg (0,4 millimól) 3-oxo-3-(3-[l,2,3]triazol-l-il-fenil)-propionsav-etil-észterből (M2, példa) állítjuk elő. Sárga gumi alakjában 150 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

127

MS (ISP) 612 [(M+H)⁺].

P. általános eljárás

4,8-Diaril-l,3-dihidro-benzo[b][l,4]diazepin-2-onok, 4-aril-8-aroil-l,3-dihidro-benzo[b] [l,4]diazepin-2-onok vagy 4-aril-8-ariletinil-l,3-dihidro-benzo [b ] - [ 1,4] diazepin-2-onok előállítása

1,0 millimól [2-[3-aril-3-oxo-propionilamino]-4-aril-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter vagy [2-[3-aril-3-oxo-propionilamino]-4-ariletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter 5 ml diklór-metánnal [szükség esetén 5-15 millimól anizolt vagy 1,3-dimetoxi-benzolt adhatunk hozzá] képezett szuszpenziójához 0 °C-on 0,5-5,0 ml trifluor-ecetsavat adunk és a keverést 23 °C-on addig folytatjuk, amíg a kiindulási anyag vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint teljesen elfogy. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot kevés éterrel kezeljük. Kristályosodás indul meg. A szilárd anyagot telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal keverjük, szűrjük, majd vízzel és éterrel vagy éter/hexán eleggyel mossuk, végül szárítjuk. A kapott cím szerinti vegyületet szükség esetén tetrahidrofurán/diklór-metán/éter/hexán elegyböl történő kristályosítással tisztíthatjuk.

Q. általános eljárás

4-[3-(Amino-4-karbonil)-fenil]-8-feniletinil-l,3-dihidro-benzo[b][l,4]diazepin-2-onok előállítása 4-(3-jód-fenil)-8-feniletinil-l,3-dihidro-benzo[b] [1,4] diazepin-2-onok palládiummal katalizált karbonilező aminálásával

1,0 millimól) 4-(3-jód-fenil)-8-feniletinil-l,3-dihidro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on, 5,0 millimól szekunder amin, 6 mól% trifenil-foszfin, vagy 3 mól% dppp, 3 mól% palládium-diacetát és 2,0 ml trietil-amin 4 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát szénmonoxid-atmoszférában 23 °C-on addig keverjük, amíg a jodid vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint teljesen elfogy. Az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és konyhasó-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A visz

128 szamaradó barna olajat szilikagéloszlopon végzett kromatografálással és hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk.

R. általános eljárás (5-Hidroxi-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterek előállítása (5-alliloxi-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterek ródiummal katalizált deallilezésével

Az (5-alliloxi-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észter, 5 mól% (PPh₃)₃RhCl és 20 mól% DABCO etanollal képezett elegyét az alábbi irodalmi helyen leírt módon 2,5 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk [J. Org. Chem., 38, 3224 (1973)]. A reakcióelegyhez 5 % citromsavat adunk, 23 °C-on 15 percen át keverjük, etil-acetáttal extraháljuk, konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A narancs színű szilárd maradékot szilikagéloszlopon végzett kromatografálással és hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk.

RÍ. példa (5-Hidroxi-4-jód-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az R. általános eljárás szerint (5-alliloxi-4-jód-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterből (B4. példa), 5 mól% (PPh₃)₃RhCl-ból és 20 mól% DABCO-ból etanolban állítjuk elő. A cím szerinti vegyületet sárga szilárd anyag alakjában kapjuk.

MS (ISN) 379 [(M-H)']; op.: 140 °C.

129

S. általános eljárás 5-O-helyettesített-(4-jód-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterek előállítása (5-hidroxi-4-jód-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterből (5-Hidroxi-4-jód-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észter (RÍ. példa), kálium-hidrogén-karbonát és a megfelelő alkilezőszer elegyét dimetil-formamidban 23-60 °C-on addig keverjük, amíg az átalakulás vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint teljessé válik. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, majd 5 %-os citromsavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, konyhasó-oldattal feldolgozzuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó nyersterméket szilikagéloszlopon végzett kromatografálással és hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk.

SÍ. példa (5-tercier Butoxikarbonilamino-2-j ód-4-nitro-fenoxi)-ecetsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az S. általános eljárás szerint 1,23 g (3,24 millimól) (5-hidroxi-4-jód-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterből (RÍ. példa), 0,39 g (3,89 millimól) kálium-hidrogén-karbonátból és 0,59 ml (3,89 millimól) tercier butil-bróm-acetátból állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 94 %.

MS (ISP) 495 [(M+H)⁺], 512 [(M+NH₄)⁺] és 517 [(M+Na)⁺]; op.: 103 °C.

S2. példa

[5-(Ciano-metoxi)-4-jód-2-nitro-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az S. általános eljárás szerint 614 mg (1,62 millimól) (5-hidroxi-4-jód-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterből (RÍ. példa),

130

208 mg (2,08 millimól) kálium-hidrogén-karbonátból és 0,21 ml (3,16 millimól) bróm-acetonitrilből állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 574 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 85 %.

MS (ISN) 418 [(M-H)']; op.: 125 °C.

S3, példa (RS)-[4-Jód-2-nitro-5-[2-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi)-etoxi]-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észter

A cím szerinti vegyületet az S. általános eljárás szerint 760 mg (2 millimól) (5-hidroxi-4-jód-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észterből (RÍ. példa), 260 mg (4 millimól) kálium-hidrogén-karbonátból és 0,6 ml (2,6 millimól) 2-(2-bróm-etoxi)-tetrahidro-2H-piránból állítjuk elő. Narancs színű olaj alakjában 804 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 79 %.

MS (El) 508 (M⁺).

S4. példa (5-tercier Butoxi-4-jód-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észter

19,2 ml (80 millimól) N,N-dimetil-formamid-di-tercier butil-acetált 15 perc alatt 7,60 g (20 millimól) (5-hidroxi-4-jód-2-nitro-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észter (RÍ. példa) toluollal képezett oldatához csepegtetjük 80 °C-on és a keverést 80 °C-on 3 órán át folytatjuk [lásd: Synthesis, 135 (1983)]. Sárga szilárd anyag alakjában 5,97 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 68 %.

MS (ISN) 435 [(M-H)']; op.: 94 °C.

1. példa

3-(7-Jód-4-oxo-8-tiomorfolm-4-il-4,5-dihidro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-il)-benzonitril

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint 629 mg (1,04 millimól)

131

2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-jód-5-tiomorfolin-4-il-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (01. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Olaj színű szilárd anyag alakjában 437 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Op.: 227-228 °C (bomlás).

2. példa

3-(7-Jód-8-morfolin-4-il-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-il)-benzonitril

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint 518 mg (0,877 millimól) [2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-jód-5-morfolin-4-il-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (02. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Drapp szilárd anyag alakjában 309 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 472 (M⁺); op.: 224 °C (bomlás).

3. példa

3-(8-Klór-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-il)-benzonitril

171 mg (0,5 millimól) (2-amino-5-klór-4-feniletinil-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észtert (L3. példa) 183 mg (0,6 millimól) 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[l,3]dioxin-4-il)-benzonitrillel (N4. példa) az O. általános eljárás szerint reagáltatunk.

284 mg világossárga szilárd anyagot kapunk, amelyet trifluor-ecetsawal diklór-metánban kezelünk és ily módon a védőcsoportot eltávolítjuk és gyűrűzárást hajtunk végre (P. általános eljárás). Narancs színű szilárd anyag alakjában 483 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

-h 4- O

MS (ISP) 343 [(M+H) ] és 345 [(M+2+Na) ]; op.: 248-251 C (bomlás).

132

4. példa

3-(8-Metil-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-il)-benzonitril

161 mg (0,5 millimól) (2-amino-5-metil-4-feniletinil-fenil)-karbaminsav-tercier butil-észtert (L4. példa) 230 mg (0,75 millimól) 75 %-os tisztaságú 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[l,3]dioxin-4-il)-benzonitrillel (N4. példa) az O. általános eljárás szerint reagáltatunk. 227 mg világossárga szilárd anyagot kapunk, amelyet trifluor-ecetsawal diklór-metánban kezelünk és ily módon a védőcsoportot eltávolítjuk és gyűrűzárást hajtunk végre (P. általános eljárás). Világossárga szilárd anyag alakjában 83 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 375 [(M)⁺]; op.: 237-239 °C (bomlás).

5. példa

3-[8-(4-Metil-piperazin-l-il)-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-il] -benzonitril

203 mg (0,5 millimól) [2-amino-5-(4-metil-piperazin-l-il)-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észtert (L5. példa) 230 mg (0,75 millimól) 75 %-os tisztaságú 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[l,3]dioxin-4-il)-benzonitrillel (N4. példa) az O. általános eljárás szerint reagáltatunk. 181 mg narancs színű olajat kapunk, amelyet trifluor-ecetsawal diklór-metánban kezelünk és ily módon a védőcsoportot eltávolítjuk és gyűrűzárást hajtunk végre (P általános eljárás). Narancs színű szilárd anyag alakjában 82 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 460,5 [(M+H)⁺]; op.: 222-224 °C (bomlás).

6. példa

3-[8-(l,l-Dioxo-tiomorfolin-4-il)-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[bJ[1,4] diazepin-2-il]-benzonitril

133

220 mg (0,5 millimól) [2-amino-5-(l,l-dioxo-6-tiomorfolin-4-il)-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észtert (L19. példa) 172 mg (0,75 millimól) 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[l,3]dioxin-4-il)-benzonitrillel (N4. példa) az O. általános eljárás szerint reagáltatunk. A kapott terméket a P. általános eljárás szerint trifluor-ecetsawal diklór-metánban kezeljük és ily módon a védőcsoportot eltávolítjuk és gyürüzárást hajtunk végre. Sárga szilárd anyag alakjában 47 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 495 [(M+H)⁺]; op.: >250 °C (bomlás).

7. példa 3-(8-Klór-4-oxo-7-fenil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-il)-benzonitril

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint 720 mg (1,47 millimól) [2-klór-5- [3 -(3 -ciano-fenil)-3 -oxo-propionilamino] -bifenil -4-i 1] -karbaminsavtercier butil-észterből (03. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Csaknem fehér szilárd anyag alakjában 457 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 371 (M⁺) és 373 [(M+2)⁺]; op.: 242-244 °C (bomlás).

8. példa 3-(8-Metil-4-oxo-7-fenil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-il)-benzonltril

298 mg (1,0 millimól) (5-amino-2-metil-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butilésztert (L7. példa) 460 mg (1,5 millimól) 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[l,3]dioxin-4-il)-benzonitrillel (N4. példa) az O. általános eljárás szerint reagáltatunk. 351 mg terméket kapunk, amelyet a P. általános eljárás szerint trifluor-ecetsawal diklór-metánban kezelünk és ily módon a védőcsoportot eltávolítjuk és gyűrűzárást hajtunk végre. Világossárga szilárd anyag alakjában 206 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 351 (M⁺); op.: 236-239 °C (bomlás).

134

9. példa

3-(8-(1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-il)-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo(b][l,4]diazepin-2-il]-benzonitril

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint 265 mg (0,43 millimól) [2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-(l,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-il-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (014. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Barna szilárd anyag alakjában 121 mg cím szerinti vegyületet kapunk, f* o

MS (ISP) 503 [(M+H) ]; op.: 239-243 C (bomlás).

10. példa 3-(8-Morfolin-4-il-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il)-benzonitril

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint 376 mg (0,66 millimól) [2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-morfolin-4-il-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (O10. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Világosbarna szilárd anyag alakjában 216 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 446 (M⁺); op.: 239-243 °C (bomlás).

11. példa

3-(8-(2-Dimetilamino-etilszulfanil)-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [ 1,4] diazepin-2-il] -benzonitril

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint 166 mg (0,28 millimól) [2-[3 -(3 -ciano-fenil)-3 -oxo-propionilamino] -5-(2-dimetiIamino-etilszulfanil)-4

135

-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (04. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban és anizolban állítjuk elő. Világossárga szilárd anyag alakjában 103 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

4- O

MS (ISP) 465 [(M+H) ]; op.: 197 C (bomlás).

12. példa [4-(3-Ciano-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3-dihidro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-7-il-szulfanil]-ecetsav-metil-észter

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint 421 mg (0,72 millimól) [5tercier butoxikarbonilamino-4-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2-fenil-etinil-fenilszulfanil]-ecetsav-metil-észterből (05. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban és anizolban állítjuk elő. Világossárga szilárd anyag alakjában 309 mg cím szerinti vegyületet kapunk. F O

MS (ISP) 465 [(M+H) ]; op.: 201 C (bomlás).

13. példa [4-(3-Ciano-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3-dihidro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-7-il-szulfanil]-ecetsav

265 mg (0,57 millimól) [4-(3-ciano-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3-dihidro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-7-il-szulfanil]-ecetsav-metil-észter (12. példa) és 26 mg (0,63 millimól) lítium-hidroxid-monohidrát 5 ml tetrahidrofuránnal, 1 ml metanollal és 1 ml vízzel képezett oldatát 23 °C-on 24 órán át keverjük. Világossárga szilárd anyag alakjában 257 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 452 [(M+H)⁺]; op.: 202 °C (bomlás).

14. példa [4-(3-Ciano-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3-dihidro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-7-il]-ecetsav-metil-észter

136

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint 846 mg (1,53 millimól) [5-tercier butoxikarbonilamino-4-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2-feniletinil-fenil]-ecetsav-metil-észterből (06. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Világossárga szilárd anyag alakjában 557 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 433 (M⁺); op.: 236 °C (bomlás).

15. példa [4-(3-Ciano-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3-dihidro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-7-il]-ecetsav mg (1,28 millimól) lítium-hidroxid-monohidrát 2 ml vízzel és 2 ml metanollal képezett oldatát 505 mg (1,17 millimól) [4-(3-ciano-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3-dihidro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-7-il]-ecetsav-metil-észter (14. példa) és 10 ml tetrahidrofurán oldatához adjuk. A reakcióelegyet 23 °C-on 48 órán át keverjük. Világossárga szilárd anyag alakjában 62 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 452 [(M+H)⁺]; op.: 248 °C (bomlás).

16. példa

4-(3-Ciano-fenil)-8-jód-2-oxo-2,3-dihidro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-7-karbonsav-metil-észter

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint 430 mg (0,763 millimól) 5 -tercier butoxikarbonilamino-4- [3 -(3 -ciano-fenil)-3 -oxo-propionilamino] -2-j ód-benzoesav-metil-észterből (017. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Lazac színű szilárd anyag alakjában 199 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 445 (M⁺); op.: 247-248 °C (bomlás).

137

17. példa 2-[4-(3-Ciano-fenil)-2-oxo-8-feniIetinil-2,3-dihidro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-7-il]-acetamid mg (0,114 millimól) [4-(3-ciano-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3-dihidro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-7-il]-ecetsavat (15. példa) 37 mg Boc2O-val, 13 mg ammónium-hidrogén-karbonáttal és 6 μΐ piridinnel 0,6 ml dimetil-formamidban 23 °C-on 24 órán át az alábbi irodalmi helyen leírt módon kezelünk: Tetrahedron Letters, 36, 7115 (1995). Világossárga szilárd anyag alakjában 14 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISN) 417 [(M-H)']; op.: 250 °C (bomlás).

18. példa

3-[8-(2-Metoxi-etoxi)-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-il]-benzonitril

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint 135 mg (0,251 millimól) [2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-(2-metoxi-etoxi)-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (07. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Világoszöld szilárd anyag alakjában 82 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 435 (M⁺); op.: 174-176 °C.

19. példa

4-(3-Ciano-fenil)-2-oxo-8-feniIetinil-2,3-dihidro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-7-karbonsav-metil-észter

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint 511 mg (0,95 millimól) 5-tercier butoxikarbonilamino-4-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2138

-feniletinil-benzoesav-metil-észterből (09. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Csaknem fehér szilárd anyag alakjában 321 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 419 (M⁺); op.: >250 °C.

20. példa 3-(8-Metoxi-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-il)-benzonitril

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint 359 mg (0,7 millimól) [2-[3-(3-ciano-fenil)-3-loxo-propionilamino]-5-metoxi-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (08. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Sárgásbarna szilárd anyag alakjában 87 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 391 (M⁺); op.: >250 °C.

21. példa

3- [8- [ 2 - [ 2 - [2-(2-Metoxi-etoxi)-etoxi] -etoxi] -etoxi]-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-iI] -benzonitril

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint 300 mg (0,437 millimól) [2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-[2-[2-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-etoxi]-etoxi]-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (011. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Világossárga szilárd anyag alakjában 211 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 435 (M⁺); op.: 140-141 °C (bomlás).

22. példa [4-(3-Ciano-feniI)-2-oxo-8-feniletinil-2,3-dihidro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-7-il-oxi]-ecetsav

139

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint 698 mg (1,14 millimól) [5tercier butoxikarbonilamino-4-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2-feniletinil-fenoxi]-ecetsav-tercier butil-észterből (012. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban és anizolban állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 265 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISN) 434 [(M-H)’]; op.: 257 °C (bomlás).

23. példa 3-(8-(Ciano-metil)-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-il]-benzonitril

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint 266 mg (0,51 millimól) [5-(ciano-metil)-2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (013. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban és anizolban állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 145 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 400 (M⁺); op.: 262 °C (bomlás).

24. példa

3-(8-(2,3-Dihidroxi-propoxi)-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-il] -benzonitril

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint 265 mg (0,435 millimól) [2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilammo]-5-(2,2-dimetil-[l,3]dioxolán-4-il-metoxi)-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (016. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban és anizolban állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 62 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 452 [(M+H)⁺] és 474 [(M+Na)⁺]; op.: 230-234 °C (bomlás).

140 • * · f · · • · · · · · • · · ·· · · ···

25. példa 4-(3-Jód-fenil)-7-(2-metoxi-etoxi)-8-feniletinil-l,3dihidro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint 1,24 g (1,89 millimól) [2- [3 -(3 -j ód-fenil)-3 -oxo-propionilamino] -5 -(2-metoxi-etoxi)-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (015. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban és anizolban állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 517 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 536 (M⁺); op.: 192 °C (bomlás).

26. példa 2-[4-(3-Ciano-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3-dihidro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-7-il-oxi] -acetamid mg (0,22 millimól) EDC-t 50 mg (0,11 millimól) [4-(3-ciano-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3-dihidro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-7-il-oxi]-ecetsav (22. példa), 18 mg (0,33 millimól) ammónium-klorid és 56 mg (0,55 millimól) NMM 1,1 ml dimetil-formamiddal képezett oldatához adunk 0 °C-on. A reakcióelegyet 23 °C-on 2 órán át keverjük. Sárga szilárd anyag alakjában 5 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISN) 417 [(M-H)’]; op.: 250 °C (bomlás).

27. példa

4-(3-Imidazol-l-il-feniI)-7-(2-metoxi-etoxi)-8-feniletinil-l,3-dihidro-benzo[b][l,4]-diazepin-2-on

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint 200 mg (0,336 mmól) [2- [3 -(3 -imidazol-1 - i 1-feni I) - 3 -oxo-propionilamino] -5 -(2-metoxi-etoxi)-4-fenil.... .... ..._t .

*· ·· ·· · ···· 141 etinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (018. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban áés anizolban állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 28 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 476 (M⁺); op.: 187-189 °C.

28. példa (RS)-3-[4-Oxo-8-(2-oxo-[l,3]dioxolán-4-il-metoxi)-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [ 1,4] diazepin-2-iI] -benzonitril

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint 400 mg (0,67 millimól) (RS)-[2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-(2-oxo-[l,3]dioxolán-4-il-metoxi)-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (019. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 287 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 477 (M⁺); op.: 222 °C (bomlás).

29. példa 3-[8-(Etoxi-metil)-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-il]-benzonitril

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint 140 mg (0,26 millimól) [2-[3 -(3 -ciano-fenil)-3 -oxo-propionilamino] -5 -(etoxi-metil)-4-feniletinil-fenil] -karbaminsav-tercier butil-észterből (020. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 93 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 419 (M⁺); op.: 229 °C.

30. példa

2,2-Dimetil-propionsav-4-(3-ciano-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3-dihidro-lH-benzo[b][l,4]diazepm-7-il-metil-észter

142

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint 156 mg (0,26 millimól) 2,2-dimetil-propionsav-5-tercier butoxikarbonilamino-4-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2-feniletinil-benzil-észterböl (021. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Világossárga szilárd anyag alakjában 75 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 475 (M⁺); op.: 218 °C.

31. példa 3-[8-(Hidroxi-metil)-4-oxo-7-feniIetiniI-4,5-dihidro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-il)-benzonitril mg (0,063 millimól) 2,2-dimetil-propionsav-4-(3-ciano-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3-dihidro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-7-il-metil-észtert (30. példa) 8 mg (0,289 millimól) lítium-hidroxid-monohidráttal 2 ml tetrahidrofuránban, 0,4 ml metanolban és 0,4 ml vízben 23 °C-on 3 napon át reagáltatunk. Sárga szilárd anyag alakjában 17 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 391 (M⁺); op.: >255 °C.

32. példa 7-(Hidroxi-metil)-4-(3-imidazol-l-il-fenil)-8-feniletinil-l,3-dihidro-benzo[b][ 1,4] -diazepin-2-on

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint (RS)-[2-[3-(3-imidazol-l-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-feniletinil-5-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi-metil)-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (022. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 77 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 432 (M⁺); op.: 227 °C.

33. példa 4-(3-Imidazol-l-il-fenil)-7-(4-metoxi-piperidin-l-il)-8-feniletinil-l,3-dihidro-

143

-benzofb] [l,4]-diazepin-2-on

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint [2-[3-(3-imidazol-l-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-(4-metoxi-piperidin-l-il)-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (023. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 159 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 516 [(M+H)⁺l; op.: 222 °C.

34. példa

3- [8-(4-metoxí-piperidin-l -il)-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il] -b enzonitril

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint [2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-(4-metoxi-piperidin-l-il)-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (024. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 128 mg cím szerinti vegyületet kapunk. MS (ISP) 475 1(M+H)⁺]; op.: 250-251 °C.

35. példa [4-(3-Imidazol-l-il-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3-dihidro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-7-il-oxi] -acetonitril

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint [5-(ciano-metoxi)-2-[3-(3-imidazol-l-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (025. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 43 mg cím szerinti vegyületet kapunk. MS (El) 457 (M⁺); op.: 214 °C.

36. példa

3- [8-(ciano-metoxi)-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [ 1,4] diazepin-

144

-2-il)-benzonitril

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint [5-(ciano-metoxi)-2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (026. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 71 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 416 (M⁺); op.: 212 °C.

37. példa 8-(4-Fluor-feniletinil)-7-(hidroxi-metil)-4-(3-imidazol-l-il-fenil)-l,3-dihidro-benzo[b] [l,4]-diazepin-2-on

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint (RS)-[4-(4-fluor-feniletinil)-2-[3-(3-imidazol-l-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi-metil)-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (027. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 462 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 450 (M⁺); op.: 234 °C (bomlás).

38. példa 8-(4-Fluor-feniletinil)-7-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-4-(3-imidazol-l-iI-fenil) -1,3-di hidro-benzo [b] [1,4] -diazepin-2-on

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint (RS)-[4-(4-fluor-feniletinil)-2-[3-(3-imidazol-l-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-[metil-[2-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi)-etil]-amino]-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (028. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 73 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 493 (M⁺); op.: 217 °C (bomlás).

145

39. példa 4-(3-Imidazol-l-il-fenil)-7-(4-oxo-piperidin-l-il)-8-feniletinil-l,3-dihidro-benzo [b] [l,4]-diazepin-2-on

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint [5-(4,4-dietoxi-piperidin-l-il)-2-[3-(3-imidazol-l-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-feniletinil-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (029. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 180 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 499 (M⁺); op.: 231 °C (bomlás).

40. példa

N-tercier Butil-2-[4-(3-ciano-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3-dihidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepin-7-il-oxi] -acetamid mg (0,2 millimól) [4-(3-ciano-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3-dihidro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-7-il-oxi]ecetsavat (22. példa) 26 μΐ (0,3 millimól) oxalil-kloriddal 0,6 ml dimetil-formamidban 0 °C-on egy órán át, majd 106 μΐ (1,0 millimól) tercier butil-aminnal 0 °C-on további 30 percen keresztül kezelünk. Sárga szilárd anyag alakjában 21 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 490 (M⁺); op.: >250 °C.

41. példa 2-[4-(3-Ciano-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3-dihidro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-

-7-il-oxi]-N-metoxi-acetamid mg (0,1 millimól) [4-(3-ciano-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3-dihidro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-7-il-oxi]-ecetsavat (22. példa) 38 mg (0,2 millimól) EDC-vel, 9 mg (0,11 millimól) MeONH₂.HCl-al, 0,021 ml (0,3 millimól) NMM-al és 15 mg (0,11 millimól) HOBt-al 1 ml dimetil-formamidban 0-23 °C-on 20 órán át reagáltatunk. Sárga szilárd anyag alakjában 36 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

146

MS (ISP) 465 [(M+H)⁺]; op.: >250 °C.

42. példa 7-(2-Hidroxi-etoxi)-4-(3-imidazol-l-il-fenil)-8-feniIetinil-l,3-dihidro-benzo[b][1,4] -diazepin-2-on

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint (RS)-[2-[3-(3-imidazol-l-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-feniletinil-5-[2-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi)-etoxi]-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (029. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Világossárga szilárd anyag alakjában 48 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 462 (M⁺); op.: 224-227 °C.

43. példa

8-(4-Fluor-fenil)-7-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-4-(3-imidazol-l-il-fenil)-l,3-dihidro-benzo[b][l,4]-diazepin-2-on

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint (RS)-[4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2-[4-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi)-piperidm-l-il]-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (031. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Világossárga szilárd anyag alakjában 109 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 496 [(M+H)⁺]; op.: 238-240 °C.

44. példa 8-(4-Fluor-feniletinil)-7-(2-hidroxi-etoxi)-4-(3-imidazol-l-il-feml)-l,3-dihidro-benzo[b][l,4]-diazepin-2-on

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint [5-(2-tercier butoxi-etoxi)-4-(4-fluor-feniletinil)-2-[3-(3-imidazol-l-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-fenil]

147

-karbaminsav-tercier butil-észterből (032. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Világossárga szilárd anyag alakjában 83 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 480 (M⁺); op.: 220-222 °C.

45. példa 8-(4-Fluor-fenil)-7-[4-(2-hidroxi-etoxi)-piperidin-l-il]-4-(3-imidazoI-l-il-fenil)-l,3-dihidro-benzo[b][l,4]-diazepin-2-on

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint (RS)-[4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2-[4-[2-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi)-etoxi]-piperidin-l-il]-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (033. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Világossárga szilárd anyag alakjában 97 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 540 [(M+H)⁺]; op.: 225-227 °C.

46. példa 8-(4-Fluor-fenil)-7-(hidroxi-metil)-4-(3-imidazol-l-il-fenil)-l,3-dihidro-benzo[b] [l,4]-diazepin-2-on

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint (RS)-[4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi-metil)-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (034. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Világossárga szilárd anyag alakjában 162 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 426 (M⁺); op.: 180-195 °C.

47. példa

[8-(4-Fluor-fenil)-4-(3-imidazol-l-il-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-7-il-oxi]-acetonitril

148

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint [2-(ciano-metoxi)-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (035. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 11 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 451 (M⁺); op.: 164 °C.

48. példa 7-(Dimetilamino-metil)-8-(4-fluor-fenil)-4-(3-imidazol-l-il-fenil)-l,3-dihidro-benzo[b] [l,4]-diazepin-2-on

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint [2-(dimetilamino-metil)-4'-fluor-5 - [3 -(3 -imidazol-1 -il-fenil)-3 -oxo-propionilamino] -bifenil-4-il] -karbaminsav-tercier butil-észterből (036. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Barna szilárd anyag alakjában 180 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 454 [(M+H)⁺]; op.: 115-140 °C (bomlás).

49. példa 7-(2,2-Dimetil-tetrahidro-[l,3]dioxolo[4,5-c]pirrol-5-il)-8-(4-fluor-fenil)-4-(3-imidazol-1 -il-fenil) -1,3-dihidro-benzo [ b] [1,4] -diazepin-2-on

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint [2-(2,2-dimetil-tetrahidro-[l,3]dioxolo[4,5-c]pinOl-5-il)-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (037. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 358 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 537 (M⁺); op.: 240 °C (bomlás).

50. példa 7-(cisz-3,4-Dihidroxi-pirrolidin-l-il)-8-(4-fluor-fenil)-4-(3-imidazol-l-il-fenil)-

-1,3-di hidro-benzo [b] [1,4] -diazepin-2-on

149

304 mg (0,57 millimól) 7-(2,2-dimetil-tetrahidro-[l,3]dioxolo[4,5-c]pirrol-5-il)-8-(4-fluor-fenil)-4-(3-imidazol-l-il-fenil)-l,3-dihidro-benzo[b][l,4]-diazepin-2-ont (49. példa) 15 ml 13 %-os sósavval 50 ml tetrahidrofiiránban 23 °C-on 16 órán át kezelünk. Sárga szilárd anyag alakjában 209 mg cím szerinti vegyületet kapunk. MS (ISP) 498 [(M+H)⁺]; op.: 244 °C.

51. példa

8-(4-Fluor-fenil)-4-(3-imidazol-l-il-fenil)-7-metoxi-l,3-dihidro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint [4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2-metoxi-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butilészterből (038. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő.

Sárga szilárd anyag alakjában 182 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 426 (M⁺); op.: 221 °C (bomlás).

52. példa

8-(4-Fluor-fenil)-4-(3-imidazol-l-il-fenil)-7-(4-oxo-piperidin-l-il)-l,3-dihidro-benzo[b] [l,4]-diazepin-2-on

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint [2-(l,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-il)-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (039. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Narancs-barna színű szilárd anyag alakjában 150 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 494 [(M+H)⁺l; op.: 204 °C.

53. példa

8-(4-Fluor-fenil)-4-(3-imidazol-l-il-fenil)-7-metil-l,3-dihidro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on

150

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint [4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2-metil-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (040. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Világossárga szilárd anyag alakjában 216 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 410 (M⁺); op.: 196 °C.

54. példa [8-(4-Fluor-fenil)-4-(3-imidazol-l-il-feniI)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-7-il-oxi]-ecetsav

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint [4-tercier butoxikarbonilamino-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-bifenil-2-il-oxi]-ecetsav-tercier butil-észterből (041. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Drapp szilárd anyag alakjában 570 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Q

MS (ISP) 471 [(M+H) ]; op.: 209 C (bomlás).

55. példa

2-[8-(4-Fluor-fenil)-4-(3-imidazol-l-il-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-benzo [b][l,4]diazepin-7-il-oxi]-N-hidroxi-acetamid mg (0,2 millimól) [8-(4-fluor-fenil)-4-(3-imidazol-l-il-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-7-il-oxi]-ecetsavat (54. példa) 61 mg (0,22 millimól) O-tritil-hidroxil-aminnal, 30 mg (0,22 millimól) HOBT-el, 66 μΐ (0,6 millimól) N-metil-morfolinnal és 77 mg (0,4 millimól EDC-el 2 ml dimetil-formamidban 0-23 °C-on 18 órán át reagáltatunk. Extrakció és kromatografálás után a kapott narancs színű szilárd anyagot a P. általános eljárás szerint trifluor-ecetsavval diklór-metánban keverjük. Világossárga szilárd anyag alakjában 71 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 486 1(M+H)⁺]; op.: 147-157 °C (bomlás).

151

56. példa 7-Klór-8-(4-fluor-fenil)-4-(3-imidazol-l-il-fenil)-l,3-dihidro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint [2-klór-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-1 -il-fenil) - 3 -oxo-propionilamino] -b ifenil-4-il] -karbaminsav-tercier butil-észterböl (042. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő.

Világossárga szilárd anyag alakjában 35 mg cím szerinti vegyületet kapunk. MS (El) 430 (M⁺); op.: 209-211 °C.

57. példa

8-(4-FIuor-fenil)-4-(3-imidazol-l-il-fenil)-7-(2-metoxi-etoxi)-l,3-dihidro-benzo [b][l,4]-diazepin-2-on

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint [4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2-(2-metoxi-etoxi)-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (043. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 96 mg cím szerinti vegyületet kapunk. MS (El) 470 (M⁺); op.: 196-197 °C.

58. példa

8-(4-Fluor-fenil)-7-(2-hidroxi-etoxi)-4-(3-imidazol-l-il-fenil)-l,3-dihidro-benzo[b] [l,4]-diazepin-2-on

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint [2-(2-tercier butoxi-etoxi)-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (044. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Világoszöld szilárd anyag alakjában 95 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 456 (M⁺); op.: 225 °C.

152

59. példa 8-(4-Fluor-fenil)-4-(3-imidazol-l-il-fenil)-7-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-l,3-dihidro-benzo [b] [ 1,4] -diazepin-2-on

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint [4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (045. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 35 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 481 (M⁺); op.: 230 °C.

60. példa

8-(4-FIuor-2-metiI-fenil)-4-(3-imídazoI-l-iI-fenil)-7-metoxi-l,3-dihidro-benzo[b] [l,4]-diazepin-2-on

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint [4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2-metoxi-2'-metil-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (046. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Drapp szilárd anyag alakjában 101 mg cím szerinti vegyületet kapunk. MS (El) 440 (M⁺); op.: 225 °C.

61. példa 8-(4-Fluor-fenil)-7-hidroxi-4-(3-imidazol-l-il-fenil)-l,3-dihidro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint [2-tercier butoxi-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (047. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 109 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 412 (M⁺); op.: 250 °C.

153

62. példa 8-(2-Fluor-fenil)-7-hidroxi-4-(3-imidazol-l-il-fenil)-l,3-dihidro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint [2-tercier butoxi-2'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (048. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 132 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 412 (M⁺); op.: 220 °C.

63. példa

8-(4-Fluor-fenil)-7-[(R)-3-hidroxi-pirroIidin-l-iI]-4-(3-imidazol-l-iI-fenil)-

-1,3-di hidro-benzo [b] [1,4]-diazepin-2-on

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint (RS)-[4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2-[(R)-3-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi)-pirrolidin-l-il]-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (049. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 74 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 481 (M⁺); op.: 155-158 °C.

64. példa

8-(2-Fluor-fenil)-4-(3-imidazol-l -il-fenil)-7-metoxi-l ,3-dihidro-benzo [b ] [ 1,4] diazepin-2-on

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint [2'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2-metoxi-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (050. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 68 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 426 (M⁺); op.: 216 °C (bomlás).

154

65. példa 3-[7-(4-Fluor-fenil)-8-hidroxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-il]-benzonitril

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint [2-tercier butoxi-5-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4’-fluor-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterböl (051. példa) trífluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő.

Sárga szilárd anyag alakjában 66 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 371 (M⁺); op.: >250 °C.

66. példa 3-[7-(2-Fluor-fenil)-8-hidroxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-il]-benzonitril

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint [2-tercier butoxi-5-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-proponilamino]-2'-fluor-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (052. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 80 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 371 (M⁺); op.: >250 °C.

67. példa

3- [7-(2-Fluor-fenil)-8-metoxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il]-benzonitril

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint [5-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2'-fluor-2-metoxi-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (053. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Világossárga szilárd anyag alakjában 51 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 385 (M⁺); op.: 245-247 °C.

155

68. példa 8-(2-Fluor-fenil)-7-metoxi-4-[3-(2-metil-imidazol-l-il)-fenil]-l,3-dihidro-benzo[b] [l,4]-diazepin-2-on

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint [2'-Fluor-2-metoxi-5-[3-[3-(2-metil-imidazol-l-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino]-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (054. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Világossárga szilárd anyag alakjában 207 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 440 (M⁺); op.: 220-222 °C.

69. példa 5-[7-(2-Fluor-fenil)-8-metoxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-ill-tiofén-2-karbonitril

A cím szerinti vegyületet aP. általános eljárás szerint [5-[3-(5-ciano-tiofén-2-il)-3-oxo-propionilamino]-2'-fluor-2-metoxi-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észtérből (055. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 103 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 391 (M⁺); op.: >250 °C.

70. példa 8-(2-Fluor-fenil)-7-metoxi-4-(3-[l,2,4]triazol-4-il-fenil)-l,3-diliidro-benzo[b][ 1,4] -diazepin-2-on

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint [2'-fluor-2-metoxi-5-[3-oxo3-(3-(1,2,4]triazol-4-il-feniI)-propionilamino]-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (056. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 22 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 427 (M⁺); op.: 188 °C (bomlás).

156

71. példa

4- [7-(2-Fluor-fenil)-8-metoxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il] -piridin-2-karbonitril

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint [5-[3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-2'-fluor-2-metoxi-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (057. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 68 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 386 (M⁺); op.: 240-242 °C.

72. példa 8-(4-Fluor-fenil)-7-hidroxi-4-[3-(2-metil-imidazoI-l-il)-fenil]-l,3-dihidro-benzo[b] [l,4]-diazepin-2-on

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint [2-tercier butoxi-4'-fluor-5- [3 - [3 -(2-metil-imidazol-1 -il) - feni 1] -3 -oxo-propionilamino] -b ifenil-4 - il] -karbaminsav-tercier butil-észterből (058. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 49 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 427 [(M+H)⁺]; op.: 260 °C.

73. példa 4-Fluor-3-[7-(2-fluor-fenil)-8-metoxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-il]-benzonitril

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint [5-[3-(5-ciano-2-fluor-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2'-fluor-2-metoxi-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (059. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 52 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 404 [(M+H)⁺]; op.: >250 °C.

157

74. példa 4-(7-(4-Fluor-fenil)-8-hidroxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-il] -piridin-2-karbonitríl

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint [2-tercier butoxi-5-[3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-4'-fluor-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (060. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 24 mg cím szerinti vegyületet kapunk. MS (El) 372 (M⁺); op.: 164 °C.

75. példa 8-(2-Fluor-fenil)-7-hidroxi-4-(3-[l,2,3]triazoI-l-il-fenil)-l,3-dihidro-benzo[b][ 1,4] -diazepin-2-on

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint [2-tercier butoxi-2'-fluor-5- [3 -oxo-3 -(3 - [ 1,2,3 ] triazol-1 -il-fenil)-propionilamino] -b ifenil-4-il ] -karbaminsav-tercier butil-észterből (061. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Világossárga szilárd anyag alakjában 61 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 414 [(M+H)⁺]; op.: >250 °C.

76. példa 3-[8-(l,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-il)-7-(2-fluor-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-

-3H-benzo [b] [ 1,4] diazepin-2-il] -benzonitril

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint [5-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2-(l,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-il)-2'-fluor-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (062. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 132 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 497 [(M+H) ]; op.: 253 C.

158

77. példa

7-(1,4-Dioxa-8-aza-spiro [4.5] dec-8-il)-8-(2-fluor-fenil)-4-(3-imidazol-l-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo [b] [1,4] -diazepin-2-on

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint [2-l,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-il)-2'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (063. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 133 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

4~ 0

MS (ISP) 538 [(M+H) ]; op.: 225 C.

78. példa 8-(2-Fluor-fenil)-4-(3-imidazol-l-il-fenil)-7-(4-oxo-piperidin-l-il)-l,3-dihidro-benzo[b] [l,4]-diazepin-2-on mg (0,1 millimól) 7-(l,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-il)-8-(2-fluor-fenil)-4-(3-imidazol-l-il-fenil)-l,3-dihidro-benzo[b][l,4]-diazepin-2-ont (77. példa) 1 ml 1 n sósavval és 1 ml acetonnal 23 °C-on 44 órán át keverjük. Sárga szilárd anyag alakjában 39 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 493 (M⁺); op.: 230 °C.

79. példa

8-(2-FIuor-fenil)-7-hidroxi-4- [3-(2-metil-imidazol-l -il)-fenil] -1,3-dihidro-benzo[b] [l,4]-diazepin-2-on

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint (2-tercier butoxi-2'-fluor-5-[3-[3-(2-metil-imidazol-l-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino]-bifenil-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észterből (064. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 111 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISN) 425 [(M-Η)’]; op.: >250 °C.

159

.... ...j .... .

• · ·· ·· · · ·

80. példa 4-[7-(2-Fluor-fenil)-8-hidroxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-il]-piridin-2-karbonitril

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint [2-tercier butoxi-5-[3-(2-ciano-piridm-4-il)-3-oxo-propionilamino]-2'-fluor-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (065. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 47 mg cím szerinti vegyületet kapunk. MS (ISN) 371 [(M-H)']; op.: >250 °C.

81. példa 8-(2-Fluor-fenil)-7-hidroxi-4-[3-(2-metilszulfanil-imidazol-l-il)-fenil]-l,3-dihidro-benzo[b][l,4]-diazepin-2-on

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint [2-tercier butoxi-2'-fluor-5-[3-[3-(2-metilszulfanil-imidazol-l-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino]-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (066. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Világossárga szilárd anyag alakjában 148 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISN) 457 [(M-H)’]; op.: >250 °C.

82. példa 3-[7-(2,5-Difluor-fenil)-8-metoxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-il]-benzonitril

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint [5-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2',5'-difluor-2-metoxi-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (067. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 49 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 403 (M⁺);op.:251 °C.

160

83. példa 8-(2,5-Difluor-fenil)-7-metoxi-4-(3-[l,2,3]triazol-l-il-fenil)-l,3-dihidro-benzo [b] ll,4]-diazepm-2-on

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint [2',5'-difluor-2-metoxi-5-[3-oxo-3-(3-[l,2,3]triazol-l-il-fenil)-propionilamino]-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (068. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 78 mg cím szerinti vegyületet kapunk. MS (El) 445 (M⁺); op.: 241 °C.

84. példa 2-[7-(2-Fluor-fenil)-8-hidroxi-4-oxo-4,5-dihidro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-2-il]-tiofén-3-karbonitril

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint [2-tercier butoxi-5-[3-(3-ciano-tiofén-2-il)-3-oxo-propionilamino]-2'-fluor-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (069. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Narancs színű szilárd anyag alakjában 82 mg cím szerinti vegyületet kapunk. MS (ISN) 376 [(M-H)’]; op.: 242 °C.

85. példa 5-[7-(2-Fluor-fenil)-8-hidroxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-il] -tiofén-2-karbonitril

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint [2-tercier butoxi-5-[3-(5-ciano-tiofén-2-il)-3-oxo-propionilamino]-2'-fluor-bifenil-4-il]-karbaminsavtercier butil-észterből (070. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 126 mg cím szerinti vegyületet kapunk. MS (El) 377 (M⁺); op.

161

86. példa

8-(4-FIuor-fenil)-7-hidroxi-4-(3-[l,2,3]triazol-l-il-fenil)-l,3-dihidro-benzo[b][1,4] -diazepin-2 -on

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint [2-tercier butoxi-4'-fluor-5-[3-oxo-3-(3-[l,2,3]triazol-l-il-fenil)-propionilamino]-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (071. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 78 mg cím szerinti vegyületet kapunk. MS (ISP) 414 [(M+H)⁺]; op.: > 250 °C.

87. példa

3-[7-(2-Fluor-fenil)-8-(2-metoxi-etoxi)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-il]-benzonitriI

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint [5-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2'-fluor-2-(2-metoxi-etoxi)-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (072. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Világossárga szilárd anyag alakjában 141 mg cím szerinti vegyületet kapunk. MS (El) 429 (M⁺); op.: 211-213 °C.

88. példa

3-[7-(2-Fluor-fenil)-8-(hidroxi-metil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-il]-benzonitril

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint (RS)-[5-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2'-fluor-2-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi-metil)-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (073. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Világossárga szilárd anyag alakjában 69 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 385 (M⁺); op.: 90-91 °C.

162

89. példa 8-(2-Fluor-fenil)-7-hidroxi-4-[3-(3-metil-izoxazol-5-il)-fenil]-l,3-dihidro-benzofb] [l,4]-diazepin-2-on

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint [2'-fluor-2-(4-metoxi-benziloxi)-5-[3-[3-(3-metil-izoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino]-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (074. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 278 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 428 (M+H)⁺; op.: 237 °C.

90. példa

3-(7-(2,5-Difluor-fenil)-8-hidroxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-íl]-benzonitriI

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint [2-tercier butoxi-5-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2',5'-difluor-bifenil-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észterből (075. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 56 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (ISP) 390 (M+H)⁺; op.: >250 °C.

91. példa 8-(4-Fluor-feniletiniI)-7-hidroxi-4-(3-imidazoI-l-il-fenil)-l,3-dihidro-benzo[b][ 1,4] -diazepin-2-on

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint [5-tercier butoxi-4-(4-fluor-feniletinil)-2-[3-(3-imidazol-l-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (076. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 55 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 436 (M⁺); op.: 247 °C.

163

92. példa 8-(4-Fluor-feniletinil)-7-hidroxi-4-(3-[l,2,3]triazol-l-il-fenil)-l,3-dihidro-benzo [b][l,4]-diazepin-2-on

A cím szerinti vegyületet a P. általános eljárás szerint [5-tercier butoxi-4-(4-fluor-feniletinil)-2-[3-oxo-3-(3-[l,2,3]triazol-l-il-fenil)-propionilamino]-fenil]-karbaminsav-tercier butil-észterből (077. példa) trifluor-ecetsavas kezeléssel diklór-metánban állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 56 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 437 (M⁺); op.: 243 °C.

Az alábbi példákban bemutatjuk, hogy a G-reakciósémán feltüntetett Sonogashira-kapcsolásnál kiindulási anyagként 4-aril-8-jód-l,3-dihidro-benzo[b][l,4]-diazepin-2-onok is alkalmazhatók.

93. példa

3-(4-Oxo-7-feniletinil-8-tiomorfolin-4-il-4,5-dihidro-3Hhbil^e$b]{á9á}dKÜzepinA cím szerinti vegyületet a K. általános eljárás szerint 437 mg (0,895 millimól) 3-(7-jód-4-oxo-8-tiomorfolin-4-il-4,5-dihidro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-il)-benzonitrilből (1. példa) és 0,15 ml (1,34 millimól) fenil-acetilénből állítjuk elő. Drapp szilárd anyag alakjában 334 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 391 (M⁺); op.: 234-235 °C (bomlás).

94. példa (RS)-3-[4-Oxo-8-(l-oxo-tiomorfolin-4-il)-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-il]-benzonitril mg (0,180 millimól) 3-(4-oxo-7-feniletinil-8-tiomorfolin-4-il-4,5-dihidro-3H

164

-benzo[b][l,4]diazepin-2-il)-benzonitril (27. példa) és 116 mg (0,432 millimól) Davis-reagens 4,5 ml diklór-metánnal képezett elegyét 23 °C-on egy órán át keverjük. A terméket leszűrjük és diklór-metánnal mossuk. Sárga szilárd anyag alakjában 16 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

-4- -4- Ω

MS (ISP) 479 [(M+H) ] és 501 [(M+Na) ]; op.: >250 C (bomlás).

A 4-(3-jód-fenil)-8-feniletinll-l,3-dihidro-benzo[b] [l,4]-diazepin-2-on szekunder aminok jelenlétében végzett palládium-katalizált karbonilezése közvetlenül a megfelelő amidokhoz vezet. Az eljárást az I-reakciósémán tüntetjük fel.

95. példa 3-[8-(2-Metoxi-etoxi)-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-il]-benzamid

A cím szerinti vegyületet 268 mg (0,5 millimól) 4-(3-jód-fenil)-7-(2-metoxi-etoxi)-8-feniletinil-l,3-dihidro-benzo[b][l,4]-diazepin-2-onból (25. példa) és 0,52 ml (2,5 millimól) hexametil-diszilazánból a Q. általános eljárás szerint állítjuk elő. Sárga szilárd anyag alakjában 102 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (El) 453 (M⁺); op.: 227-230 °C (bomlás).

96. példa

A gyógyszergyártás szokásos módszereivel alábbi összetételű tablettákat készítünk:

Komponens Mennyiség, mg/tabletta

Hatóanyag100

Laktóz, porított95

Fehér kukoricakeményítő3 5

Poli(vinil-pirrolidon)8

Nátrium-karboxi-metil-keményítő10

Magnézium-sztear át 2

Tabletta tömege:250

165

97. példa

A gyógyszergyártás szokásos módszereivel alábbi összetételű tablettákat készítünk:

Komponens	Mennyiség, mg/tabletta
Hatóanyag	200
Laktóz, porított	100
Fehér kukoricakeményítő	64
Poli(vinil-pirrolidon)	12
N átrium-karboxi-metil-keményítő	20
Magnézium-sztearát
Tabletta tömege:	400

98. példa

Alábbi összetételű kapszulákat készítünk:

Komponens	Mennyiség, mg/kapszula
Hatóanyag	50
Laktóz, kristályos	60
Mikrokristályos cellulóz	34
T alkum	5
Magnézium-sztearát	1
Kapszula töltőtömege:	150

A megfelelő részecskenagyságú hatóanyagot, a laktózt és a mikrokristályos cellulózt homogénen összekeverjük, szitáljuk, majd a talkummal és a magnézium-sztearáttal összekeverjük. A kapott végső keveréket megfelelő nagyságú keményzselatinkapszulákba töltjük.

Claims (13)

166

Szabadalmi igénypontok

1 . (I) általános képletü vegyületek

[mely képletben

X jelentése egyeskötés vagy etin-diil-csoport;

amennyiben X jelentése egyeskötés, úgy

R¹ jelentése halogénatom vagy adott esetben halogénatommal, kis szénatomszámú alkil-, halogén-kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, halogén-(kis szénatomszámú alkoxi)- és/vagy cianocsoporttal helyettesített fenilcsoport;

amennyiben X jelentése etin-diil-csoport, úgy

R¹ jelentése adott esetben halogénatommal, kis szénatomszámú alkil-, halogén-kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú cikloalkil-, kis szénatomszámú alkoxi- és/vagy halogén-(kis szénatomszámú alkoxi)-csoporttal helyettesített fenilcsoport;

2 .

R jelentése halogénatom; hidroxilcsoport; kis szénatomszámú alkilcsoport; halogén-(kis szénatomszámú alkil)-csoport; kis szénatomszámú alkoxicsoport; hidroxi-metil-csoport; hidroxi-etoxi-csoport; kis szénatomszámú alkoxi-(etoxi)_n-csoport - ahol n értéke 1-4; kis szénatomszámú alkoxi-metil-csoport; ciano-metoxi-csoport; morfolin-4-il-csoport; tiomorfolin-4-il-csoport; 1-oxotiomorfolin-4-il-csoport; 1, l-dioxo-tiomorfolin-4-il-csoport; 4-oxo-piperidin-1 -il-csoport; 4-alkoxi-piperidin-1 -il-csoport; 4-hidroxi-piperidin-1 -il-csoport; 4-(hidroxi-etoxi)-piperidin-l-il-csoport; 4-(kis szénatomszámú alkil)-piperazin-1 -il-csoport; alkoxikarbonil-csoport; 2-(dialkil-amino)-etilszulfanil-csoport;

N,N-bisz-(kis szénatomszámú alkil)-amino-(kis szénatomszámú alkil)-csoport; karbamoil-metil-csoport; alkilszulfonil-csoport; kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-(kis szénatomszámú alkil)-csoport; alkil-karboxi-(kis szénatomszámú alkil)-csoport; karboxi-(kis szénatomszámú alkil)-csoport; alkoxi-karbonil-metilszulfanil-csoport; karboxi-metilszulfanil-csoport; l,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-il-csoport; karboxi-(kis szénatomszámú alkoxi)-csoport; ciano-(kis szénatomszámú alkil)-csoport; 2,3-dihidroxi-(kis szénatomszámú

167 alkoxi)-csoport; karbamoil-metoxi-csoport; 2-oxo-[ 1,3]-dioxolán-4-il-(kis szénatomszámú alkoxi)-csoport; (2-hidroxi-kis szénatomszámú alkil)-kis szénatomszámú alkil-amino-csoport; hidroxi-karbamoil-(kis szénatomszámú alkoxi)-csoport; 2,2-dimetil-tetrahidro-[ 1,3]dioxolo[4,5c]-pirrol-5-il-csoport; kis szénatomszámú alkoxi-karbamoil-(kis szénatomszámú alkoxi)-csoport; 3R-hidroxi-pirrolidin-1 -il-csoport; 3,4-dihidroxi-pirrolidin-l -il-csoport;

2-oxo-oxazolidin-3-il-csoport, kis szénatomszámú alkil-karbamoil-metoxi-csoport; vagy amino-karbamoil-(kis szénatomszámú alkoxi)-csoport;

R jelentése 5- vagy 6-tagú aril- vagy heteroaril-csoport, amely adott esetben az alábbi helyettesítőket hordozhat: halogénatom; cianocsoport; nitrocsoport; azidocsoport; hidroxicsoport; karboxicsoport; morfolin-4-iI-karbonil-csoport; karbamoilcsoport; tiokarbamoil-csoport; N-hidroxi-karbamoil-csoport; trimetilszilil-etinil-csoport;

vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; kis szénatomszámú alkoxicsoport; halogén-(kis szénatomszámú alkilcsoport); 4-(kis szénatomszámú alkil)-piperazin-1-karbonil-csoport; kis szénatomszámú alkil-karbamoil-csoport, amely adott esetben aminocsoporttal, kis szénatomszámú alkil-amino-csoporttal, acil-amino-csoporttal, oxocsoporttal, hidroxilcsoporttal, kis szénatomszámú alkoxicsoporttal, kis szénatomszámú alkil-tio-csoporttal vagy adott esetben észterezett vagy amidált karboxilcsoporttal helyettesítve lehet;

vagy adott esetben helyettesített 5-tagú aromás heterociklus, amely adott esetben az alábbi helyettesítőket hordozhatja: amino-, kis szénatomszámú alkil-amino-csoport, acil-amino-csoport, oxocsoport, hidroxilcsoport, kis szénatomszámú alkoxicsoport, kis szénatomszámú alkil-tio-csoport, adott esetben észterezett vagy amidált karboxilcsoport, vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, amely adott esetben az alábbi csoportokkal helyettesítve lehet: halogénatom, aminocsoport, kis szénatomszámú alkil-amino-csoport, acil-amino-csoport, hidroxicsoport, kis szénatomszámú alkoxicsoport, kis szénatomszámú alkil-tio-csoport, aciloxi-csoport, kis szénatomszámú alkenoil-csoport, kis szénatomszámú alkilszulfinil-csoport, kis szénatomszámú alkilszulfonil-csoport, cikloalkilszulfinil-csoport, cikloalkilszulfonil-csoport,

168 hidroxi-imino-csoport, alkoxi-imino-csoport, adott esetben észterezett vagy amidált karboxilcsoport, kis szénatomszámú alkenilcsoport, oxocsoport, cianocsoport, karbamoil-oxi-csoport, adott esetben kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített szulfamoil-csoport, vagy adott esetben kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített amidinocsoport vagy -C(NRR')=NR (ahol R, R' és R jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport)] és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik.

2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R jelentése a meta-helyzetben cianocsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport; vagy adott esetben kis szénatomszámú alkil- vagy metilszulfanil-csoporttal helyettesített imidazolil-csoport; 1,2,3-triazolil-csoport; 1,2,4-triazolil-csoport; vagy adott esetben kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített izoxazolil-csoport.

3. A 2. igénypont szerinti alábbi vegyületek:

3-(8-klór-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-il)-benzonitril;

3-[8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-il]-benzonitril;

3-(8-klór-4-oxo-7-fenil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-il)-benzonitril; [4-(3-ciano-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3-dihidro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-7-il-szulfanil]-ecetsav-metil-észter;

2-[4-(3-ciano-fenil)-2-oxo-8-feniletinil-2,3-dihidro-lH-benzo[b][l,4]diazepin7-il]-acetamid;

3-(8-metoxi-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-il)-benzonitril;

3-[8-(ciano-metil)-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-il]-benzonitril;

4-(3-jód-fenil)-7-(2-metoxi-etoxi)-8-feniletinil-l,3-dihidro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on;

169

4-(3-imidazol-1 -il-fenil)-7-(2-metoxi-etoxi)-8-feniletinil-1,3-dihidro-benzo[b]-

[ 1,4]di azepin-2-on;

[RS]-3-[4-oxo-8-(2-oxo-[l,3]dioxolán-4-il-metoxi)-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-il]-benzonitril;

7-(hidroxi-metil)-4-(3-imidazol-l-il-fenil)-8-feniletinil-l,3-dihidro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on;

[4-(3-imidazol-l-il-fenil)-2-oxo-8-feniIetinil-2,3-dihidro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-7-il-oxi]-acetonitril;

8-(4-fluor-feniletinil)-7-(hidroxi-metil)-4-(3-imidazol-l-il-fenil)-l,3-dihidro-

-benzo[b][l ,4]diazepin-2-on;

7-(2-hidroxi-etoxi)-4-(3-imidazol-l-il-fenil)-8-feniletinil-l,3-dihidro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on;

8-(4-fluor-fenil)-7-[4-(2-hidroxi-etoxi)-piperidin-l-il]-4-(3-imidazol-l-il-fenil)-

-1,3-dihidro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on;

8-(4-fluor-fenil)-7-hidroxi-4-(3-imidazol-l-il-fenil)-l,3-dihidro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on;

8-(2-fluor-fenil)-7-metoxi-4-[3-(2-metil-imidazol-l-il)-fenil]-l,3-dihidro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on;

8-(2-fluor-fenil)-7-hidroxi-4-(3-[l ,2,3]triazol-1 -il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][ 1,4]diazepin-2-on;

8-(2-fluor-fenil)-7-hidroxi-4-[3-(2-metil-imidazol-l-il)-fenil]-l,3-dihidiO-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on;

8-(2-fluor-fenil)-7-hidroxi-4-[3-(2-metilszulfanil-imidazol-l-il)-fenil]-l,3-dihidro-

-benzo [b] [ 1,4]diazepin-2-on;

8-(2,5-difluor-fenil)-7-metoxi-4-(3-[l,2,3]triazol4-il-fenil)-l,3-dihidro-benzo[b][ 1,4]diazepin-2-on;

8-(2-fluor-fenil)-7-hidiOxi-4-[3-(3-metil-izoxazol-5-il)-fenil]-l,3-dihidro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on;

3-[7-(2,5-difluor-fenil)-8-hidroxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-il]-benzonitril;

170

8-(4-fluor-feniletinil)-7-hidroxi-4-(3-imidazol-1 -il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on; és

8-(4-fluor-feniletinil)-7-hidroxi-4-(3-[ 1,2,3]triazol-1 -il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on.

3 .

4. Azi. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R jelentése adott esetben cianocsoporttal vagy halogénatommal helyettesített tiofenil-csoport; a 2-helyzetben adott esetben cianocsoporttal vagy halogénatommal helyettesített piridinil-csoport; vagy a 2-helyzetben adott esetben imidazolil- vagy 4-metil-imidazolil-csoporttal helyettesített tiazolil-csoport.

5. A 4. igénypont szerinti alábbi vegyületek:

5-[7-(2-fluor-fenil)-8-metoxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-il]-tiofén-2-karbonitril;

2-[7-(2-fluor-fenil)-8-hidroxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-il]-tiofén-3-karbonitril;

4-[7-(2-fluor-fenil)-8-metoxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-il]-piridin-2-karbonitril;

4-[7-(4-fluor-fenil)-8-hidroxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-il]-piridin-2-karbonitril;

4-[7-(2-fluor-fenil)-8-hidroxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-il]-piridin-2-karbonitril; és

8-(2-fhior-fenil)-4-[2-(4-metil-imidazol-l-il)-tiazol-4-il]-l,3-dihidro-benzo[b][ 1,4]diazepin-2-on.

6. Gyógyászati készítmény, amely egy vagy több, az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és gyógyászatilag alkalmas excipienseket tartalmaz.

7. A 6. igénypont szerinti gyógyászati készímtény akut és/vagy krónikus neurológiai rendellenességek, különösen pszichózis, skizofrénia, Alzheimer-be

171 tegség, kognitív rendellenességek és memóriazavarok kezelésére vagy megelőzésére.

8. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet valamely (IV) vagy (IVa) általános képletű vegyületettel reagáltatunk (mely képletekben R jelentése etil- vagy butilcsoport), majd a keletkező (III) általános képletű vegyületet az aminocsoporton levő védőcsoport lehasításával és gyűrűzárással az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.

9. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyeket a 8. igénypont szerinti vagy azzal egyenértékű eljárással állítjuk elő.

10. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek felhasználása akut és/vagy krónikus neurológiai rendellenességek, különösen pszichózis, skizofrénia, Alzheimer-betegség, kognitív rendellenességek és memóriazavarok kezelésére.

11. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti egy vagy több vegyület és/vagy gyógyászatilag alkalmas sóik felhasználására betegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.

12. All. igénypont szerinti felhasználás akut és/vagy krónikus neurológiai rendellenességek, különösen pszichózis, skizofrénia, Alzheimer-betegség, kognitív rendellenességek és memóriazavarok kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.

13. A találmány ahogyan a jelen szabadalmi leírásban ismertetésre került.

A bejelentő helyett a meghatalmazott:

1 f! ^'.í