HUP0202536A2 - A pravasztatin nátrium-sójának kristályai - Google Patents
A pravasztatin nátrium-sójának kristályaiInfo
- Publication number
- HUP0202536A2 HUP0202536A2 HU0202536A HUP0202536A HUP0202536A2 HU P0202536 A2 HUP0202536 A2 HU P0202536A2 HU 0202536 A HU0202536 A HU 0202536A HU P0202536 A HUP0202536 A HU P0202536A HU P0202536 A2 HUP0202536 A2 HU P0202536A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pravastatin
- sodium salt
- ethyl acetate
- crystals
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
- C07C69/22—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety
- C07C69/33—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety esterified with hydroxy compounds having more than three hydroxy groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/26—All rings being cycloaliphatic the ring system containing ten carbon atoms
- C07C2602/28—Hydrogenated naphthalenes
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
A találmány kristályos pravasztatin-nátrium- sóra vonatkozik. Atalálmány tárgya továbbá ennek a kristályos sónak az előállítása olymódon, hogy (a) rövid szénláncú alifás alkohollal pravasztatint ésnátrium-kationokat tartalmazó oldatot készítenek; (b) az alkoholosoldathoz etil-acetátot adnak; (c) az alkoholos/etil-acetátos elegyetlehűtik; és (d) kristályosítást végeznek. Ó
Description
P 0 2 'Μ
4035D
02536
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
A pravasztatin nátrium-sójának kristályai
A találmány a pravasztatin, kémiai nevén az 1,2,6,7,8,8a-hexahidro-p,6,6trih id roxi-2-meti l-8-(2-metil-1 -oxobutoxi)-1 -naftil-heptánsav mononátrium-sójának vagy másképpen nátrium-3,5-dihidroxi-7-[6-hidroxi-2-metil-8-(2-metil-butiriloxi)1,2,6,7,8,8a-hexahidro-1-naftil]-heptanoátnak a kristályos alakjára vonatkozik, amely gyógyszerészetileg hasznos anyag. A találmány ezenkívül előállításának és elkülönítésének módszerére, a pravasztatin kristályos nátrium-sóját és egy gyógyszerészetileg elfogadható vivöanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására, valamint a gyógyszeres kezelés módszerére is vonatkozik.
A lovasztatin, pravasztatin, szimvasztatin, mevasztatin, atorvasztatin, fluvasztatin és cervasztatin, valamint származékaik és analógjaik mint HMG-CoA reduktáz inhibitorok ismeretesek és ezeket a vér nagy koleszterin-tartalma (hypercholesterolemia) elleni szerekként alkalmazzák. Többségüket fermentálással állítják elő az Aspergillus, Monascus, Nocardia, Amycolatopsis, Mucor vagy Penicillium fajtákként azonosított különféle mikroorganizmusok alkalmazásával, néhányat ezek közül fermentációs termékek kezelésével állítanak elő kémiai szintézissel (szimvasztatin) vagy kémiai totálszintézis termékei (fluvasztatin, atorvasztatin és cervasztatin).
A pravasztatin nátrium-sójának szilárd állapotban való előállítására szolgáló, irodalomból ismert eljárások tartalmazzák például a liofolizálás lépését. Liofolizálás után csak az oldószert távolítják el, de a szennyezések a pravasztatin nátrium-sójával együtt maradnak. Az előbb említettektől eltekintve a liofolizálás ipari méretű eljárásokban nem nagyon gazdaságos. A lecsapás folyamán az eljárás nem-szelektív volta miatt a szennyezések a kívánt anyaggal együtt kiválnak. A gyógyászati anyagok szilárd állapotban való előállítására szolgáló mindkét előbb említett eljárással összehasonlítva a kristályosítás az egyetlen szelektív módszer, amelyben a kívánt anyag molekulái szelektíven épülnek be a kristály mátrixba. Annak lehetősége, hogy a szennyezések a kristályba zárványként beépüljenek, minimális, mivel csak kisméretű molekulák alkalmasak arra, hogy egy kristály belsejébe, a molekulák közötti térbe beépüljenek (rokon szennyező anyagok, amelyek rendszerint a kívánt részecskenagyság tartományában vannak, csak nagy nehézséggel tudnak ebbe a térbe beépülni), más molekuláknak a kristály mátrixba zárványként való beépülése termodinamikailag nem kedvező.
A kristályos szerkezetű anyagok előnye az amorf szerkezetűekéhez képest, hogy fizikai és kémiai paramétereik határozottabbak és az anyagok stabilisabbak. Az utóbbi különös fontosságú olyan anyagoknál, amelyek természetüknél fogva nem stabilisak és különféle környezeti hatásokra, pl. fény, pH, atmoszféra és hőmérséklet, érzékenyek. A pravasztatin nátrium-sója ezekre a negatív hatásokra különösen érzékeny.
Eddig az volt ismert, hogy a pravasztatin nátrium-sója csak amorf alakban létezhet. A Merck Index 1996 a pravasztatin nátrium-sóját amorf anyagként írja le.
A pravasztatin nátrium-sójának sok szabadalomban, pl. az US 44,537, 859, US 4,448,979, US 4,410, 629 és US 4,346,227 számú szabadalmi leírásban ismertetett előállítási eljárásai csak az amorf alakot szolgáltatják. A leírt eljárásokban kromatográfiás oszlopon való elválasztás után a kapott, a pravasztatin nátrium-sóját tartalmazó frakciókat liofilizálják és a nátrium-sót szilárd - amorf alakban kapják.
A WO-A-98/45410 számú közzétételi iratban leírják, hogy miután a pravasztatin nátrium-sóját fordított fázisú kromatográfiával megtisztították, állítólag kristályok kaphatók etanol/etil-acetát keverékben végzett kicsapással; ezzel szemben azok a kísérletek, amelyeket mi végeztünk, arra utalnak, hogy az oldószereknek ez a kombinációja a pravasztatin előállítását amorf alakban és nem kristályos alakban szolgáltatja.
A találmány célja, hogy olyan pravasztatin nátrium-sót biztosítón, amelynek tisztasága és stabilitása jobb, mint az irodalomban leírt sóké.
A találmány célja továbbá, hogy eljárást biztosítson a pravasztatin ilyen nátrium-sójának előállítására.
Ezeket és más célokat a találmány megvalósítja.
A találmány a pravasztatin nátrium-sóját kristályos alakban nyújtja. A találmány ezenkívül a pravasztatin nátrium-sóját egy speciális kristályos alakban szolgáltatja, ahol a kristályok röntgendiffrakciós mérésben olyan jelet adnak, amely a 2. ábrán bemutatott diffraktogramhoz hasonló.
A találmány továbbá eljárást biztosít a pravasztatin nátrium-sójának kristályos alakban történő előállítására, amely a következő lépésekből áll: (a) a pravasztatin nátrium-sóját rövidszénláncú alifás alkoholban feloldjuk; (b) a pravasztatin nátrium-sójának alkoholos oldatához etil-acetátot adunk; (c) az alkoholos/etil-acetátos keveréket lehűtjük: és (d) kristályosítást végzünk.
A találmány harmadszor olyan gyógyszerkészítményt biztosít, amely a pravasztatin nátrium-sóját az előbb említett kristályos alakban tartalmazza.
A pravasztatin találmány szerinti kristályos nátrium-sója különösen alkalmas a hypercholesterolemia és a hyperlipidemia kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
A következőkben röviden ismertetjük az ábrákat.
1. ábra: A pravasztatin kereskedelemben kapható amorf nátrium-sójának diffraktogrammja röntgen por-diffraktométerrel, a 2 - 42 0 2Θ tartományban, 0,025 2Θ lépésközzel és 1 másodperc/lépés integrálási idővel felvéve.
2. ábra: A pravasztatinnak a 2. példa szerint előállított nátrium-sója kristályainak diffraktogrammja röntgen por-diffraktométerrel, a 2 - 48 ° 2Θ tartományban, 0,035 2Θ lépésközzel és 1 másodperc/lépés integrálási idővel felvéve.
3. ábra: Az 1. ábrán bemutatott röntgendiffrakciós mérésben használt pravasztatin amorf nátrium-sójának képe mikroszkóp alatt, 400szoros nagyítással felvéve.
4. ábra: A pravasztatin nátrium-só 2. példa szerint előállított kristályainak képe mikroszkóp alatt, 400-szoros nagyítással felvéve.
A röntgendiffrakciós méréseket Phillips PW 1710 röntgen pordiffraktométerrel, Cu-Κα fényforrás alkalmazásával végeztük (20 mA, 40 kV, λ = 1.5406 A). A mikroszkópos megfigyelésre OLYMPUS BX 50F mikroszkópot használtunk CCD Sonny DXC-950-P kamerával, 400-szoros nagyítással.
A találmányt az előnyös kiviteli alakok leírásával részletesebben mutatjuk be.
Kutatómunkánkban meglepődve azt tapasztaltuk, hogy az oldószerek megfelelő megválasztásával és alkalmazásuk megfelelő sorrendjével a pravasztatin nátrium-sóját a szokásos szilárd alakhoz képest jobb kristályossággal lehet előállítani. így a pravasztatin szilárd nátrium-sójának a WO-A-98/45410 számú közzétételi iratban leírt fehérszínű megjelenésével ellentétben a találmány szerint olyan kristályok állíthatók elő, amelyeknek megjelenése színtelen vagy halványsárga, ami világosan mutatja a jobb kristályosságot és így a találmány által biztosított pravasztatin-nátrium-só tisztán kristályos alakját.
A találmány szerinti pravasztatin-nátrium-só kristályok más fizikai tulajdonságai is a jobb kristályosságot jelzik. Először, a találmány szerinti kristályokat előnyösen tűk alakjában kaphatjuk meg, néha sugár alakú kötegek alakjában. Ilyen kristály-alakot mikroszkóp alatt jól meg lehet figyelni, például akkor, ha a megfigyeléseket 400-szoros nagyítással végezzük (lásd a 4. ábrát). Ezzel ellentétben a pravasztatin kereskedelemben kapható amorf nátrium-sója szemcsés részecskék alakjában jelenik meg (lásd a 3. ábrát).
Másodszor, a találmány szerinti pravasztatin-nátrium-só kristályok olvadáspontja előnyösen 170 és 174 °C között, különösen 172 és 174 °C között van. A találmány értelmében elért olvadáspont-tartomány az ilyen bonyolult kémiai szerkezet esetében nagyon szűk és ez megerősíti a kapott pravasztatin-nátriumsó kristályok nagymértékű kristályosságát.
Harmadszor, találmány szerinti kristályos pravasztatin-nátrium-só további fontos jellegzetessége az, hogy a röntgendiffrakciós mérésben (Cu-Κα, 2Θ) kapott jelnek éles és különálló csúcsai vannak. Különösen a találmány szerinti pravasztatin-nátrium-só röntgendiffrakciós csúcsainak alakjára jellemző, hogy a fél-érték szélessége kicsi, ami megerősíti a kristályosság magas fokát. A fél-érték szélessége kifejezés egy csúcs 2ö-tartományát jelenti fél-magasságban vagy a megfelelő csúcs nagyságát. Eszerint az ezekkel a mérésekkel kapott jelek különálló csúcsokat (2Θ) foglalnak magukban, amelyeknek fél szélesség-értéke előnyösen 2 ° alatt, különösen 1 ° alatt és a legelőnyösebb esetben 0,5 ° alatt van.
A pravasztatin nátrium-sójának a találmány szerint előállított kristály-mintái a röntgendiffrakciós mérésben a 2. ábrán bemutatott diffraktogrammot adják. Különösen megnövekedett kristályossága és így tisztasága és stabilitása miatt az ilyen pravasztatin-nátrium-só kristályok, amelyek a röntgendiffrakciós mérésben (Cu-Κα) ehhez hasonló jelet adnak, előnyösen lényegében olyan jelet, amelyet a 2. ábrán bemutatott diffraktogram ábrázol, képezik a találmány előnyös kiviteli alakjait. Ennek a kristálynak az elemi cellája mérete és a nagy háttérszórás miatt > 20 ° 2Θ szögeknél nem volt meghatározható. A felvett diffraktogrammnak a PDF és CSD adatbázisokból (PDF - Powder Diffraction File issued by International Center for Diffraction Data, 12 Campus Boulevard, Newtown Square, PA 190733273 USA; CSD - Cambridge Structural Database System issued by Cambridge Crystallographic Data Centre , 12 Union Road, Cambridge CB2 1EZ, Egyesült Királyság) származó hivatkozásokkal való összehasonlítása azt mutatta, hogy a találmány szerinti pravasztatin-nátrium-só kristályok valóban újak és így ez a pravasztatin nátrium-sójának egyetlen ismert kristályos formája. Összehasonlításul az 1. ábrán bemutatjuk a kereskedelemben kapható pravasztatin amorf nátrium-sójának diffraktogrammját.
A kristályok találmány szerinti előállítási eljárása, amint azt a fentiekben leírtuk, a következő lépéseket foglalja magában:
(a) Pravasztatin és nátrium kationok rövidszénláncú alifás alkoholos oldatának elkészítése. Ezt célszerűen úgy végezzük, hogy a pravasztatin szilárd és/vagy amorf nátrium-sóját egy rövidszénláncú, előnyösen 1-4 szénatomos alifás alkoholban feloldjuk. A pravasztatin nátrium-sójának feloldására még előnyösebben etanolt vagy metanolt használunk. A kristályosítás során a legjobb eredményeket úgy érjük el, hogy a pravasztatin nátrium-sóját metanolban oldjuk.
(b) Etil-acetát adagolása az alkoholos oldatba, előnyösen az (a) lépésben kapott alkoholos oldat folyamatos keverése közben. Az etil-acetátnak a pravasztatin-nátrium-só alkoholos oldatához való hozzáadását előnyösen lassan végezzük, miközben az adagolás lehet folyamatos vagy szakaszos.
(c) A keletkező alkoholos/etil-acetátos elegy hűtése.
(d) Kristályosítás.
A (d) lépésben a lehűtött elegyből a pravasztatin-nátrium-só kristályai képződnek, amelyek előnyösen színtelenek vagy halványsárga színűek és tű vagy sugár alakú halmaz formájúak.
Ezenkívül az eljárással kapott kristályokat előnyösen leszűrhetjük, etilacetáttal moshatjuk és megszáríthatjuk.
A kristályosítást előnyösen úgy végezzük, hogy a pravasztatin nátriumsójának kezdeti koncentrációja az oldásra használt alifás alkoholban előnyösen 0,03 és 0,3 g/ml, előnyösebben 0,05 és 0,2 g/ml között van, különösen kb. 0,1 g/ml, és a (b) lépésben hozzáadott etil-acetát térfogata nem haladja meg a pravasztatin-nátrium-só alifás alkohollal készített oldata térfogatának előnyösen 15-szörösét, előnyösebben 10-szeresét.
Ezenkívül nagyobb kristályosodási sebesség elérésére a kristályosítás előnyös hőmérséklete 15 °C alatt, előnyösebben 10 °C alatt van, különösen körülbelül 8 °C.
További kristályosodás elősegítésére előnyös, ha a találmány szerinti eljárást az következő további lépésekkel valósítjuk meg:
(e) További etil-acetát mennyiség hozzáadása a (d) lépés szerinti elegyhez. Ezt a kristályosítás első lépése után, megfelelő időtartam elteltével végezzük.
(f) Ezután folytatjuk a pravasztatin-nátrium-só kristályosítását hűtés közben.
A kristályosítás ilyen további lépésével a pravasztatin-nátrium-só kitermelése növelhető, általában 5-10 %-kal.
A lehűtött keverékhez az (e) lépésben utólag hozzáadott etil-acetát térfogata előnyösen a 25-75 térfogat0/,, előnyösebben a 40-60 térfogat0/ tartományban van az etil-acetátnak a (b) lépésben hozzáadott térfogatára számítva.
Ezenkívül a kristályok előnyösen 3-20 óra teljes kristályosodási időn belül keletkeznek. A teljes kristályosodási idő előnyösebben 4 és 12 óra között van, különösen kb. 4 óra.
A találmány tárgyát képezik ezenkívül olyan gyógyszerkészítmények is, amelyek a pravasztatin nátrium-sóját kristályok alakjában tartalmazzák. A gyógyszerkészítmény olyan alakban van jelen, amely orális, illetve parenterális beadásra alkalmas és a hypercholesterolemia és hyperlipidemia kezelésére használható. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény tabletták, kapszulák, granulátumok és kúpok, valamint szuszpenziók alakjában áll rendelkezésre.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény a pravasztatin nátrium-sóján kívül tartalmazhat még egy vagy több töltőanyagot, így mikrokristályos cellulózt, laktózt, cukrokat, keményítőket, módosított keményítőt, mannitot, szorbitot és más poliolokat, dextrint, dextránt és maltodextrint, kalcium-karbonátot, kalciumfoszfátot és/vagy -hidrogén-foszfátot, -szulfátot, egy vagy több kötőanyagot, így laktózt, keményítőket, módosított keményítőt, dextrint, dextránt és maltodextrint, mikrokristályos cellulózt, cukrokat, polietilén-glikolokat, hidroxipropil-cellulózt, hidroxipropil-metil-cellulózt, etil-cellulózt, hidroxi-etil-cellulózt, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt, zselatint, akác-gummit, tragakantot, polivinil-pirrolidont, magnézium-alumínium-szilikátot, egy vagy több szétesést elősegítő szert, így croscarmellose nátriumot térhálósított polivinil-pirrolidont, térhálósított karboximetil-keményítőt, keményítőket és mikrokristályos cellulózt, magnéziumalumínium-szilikátot, poliakrilin-káliumot, egy vagy több különböző síkosító anyagot, így magnézium-sztearátot, kalcium-sztearátot, cink-sztearátot, kalciumbehenátot (a dokozánsav kalcium-sóját), nátrium-sztearil-fumarátot, talkumot, magnézium-triszilikátot, sztearinsavat, palmitinsavat, karnauba-viaszt, szilíciumdioxidot, egy vagy több pufferanyagot, így nátrium- vagy kálium-citrátot, nátriumfoszfátot, kétbázisú nátrium-foszfátot, kalcium-karbonátot, -hidrogén-foszfátot, szulfátot, nátrium- vagy magnézium-karbonátot, nátrium-aszkorbinátot, benzoátot, nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonátot, lauril-szulfátot vagy ilyen pufferanyagok keverékeit.
A készítmény szükség esetén tartalmazhat felületaktív anyagokat és szilárd gyógyszerkészítményekben szokásos más komponenseket, így színező anyagokat, lakkokat, aromaanyagokat és adszorbenseket. Felületaktív anyagként a következőket lehet alkalmazni: ionos felületaktív anyagok, így nátrium-laurilszulfát vagy nem-ionos felületaktív anyagok, így különféle poloxamerek (polioxietilén és polioxi-propilén kopolimerek), természetes és szintetikus lecitinek, a szorbitán és zsírsavak észterei (így Span®, gyártja az Atlas Chemie), a polioxietilén-szorbitán és zsírsavak észterei (így Tween®, gyártja az Atlas Chemie), polioxietilezett, hidrogénezett ricinusolaj (így Cremophor®, gyártja a BASF), polioxi-etilén-sztearátok (így Brij®, gyártja az Atlas Chemie), dimetil-polisziloxán vagy a fent említett felületaktív anyagok bármilyen kombinációja.
Ha a szilárd gyógyszerkészítmény bevont tablettákból áll, a bevonatot legalább egy filmképzö anyagból, így hidroxi-propil-metil-cellulózból, hidroxi-propilcellulózból, legalább egy lágyítóból, így polietilén-glikolokból, dibutilszebacinátból, trietil-citrátból és filmbevonatok készítésére szokásos más gyógyszerészeti segédanyagokból, így pigmentekből, töltőanyagokból stb. állíthatjuk elő.
A gyógyszerkészítményt a szakember számára ismert, szokásos előállítási eljárásokkal állíthatjuk elő.
A találmányt az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákon mutatjuk be.
1. példa
A pravasztatin nátrium-sóját (1 g) metanolban (10 ml) feloldjuk és keverés közben etil-acetátot adunk hozzá. A keletkező átlátszó, sárga színű oldatot 8 °C-ra hűtjük és éjszakán át állni hagyjuk. A képződött sugár alakú, vékony, hosszú tűszerű kristályokból álló halmazokat leszűrjük, etil-acetáttal (20 ml) mossuk és megszárítjuk. Kitermelés: 0,87 g halványsárga színű kristályos anyag, olvadáspont: 172-174 °C.
2. példa
A pravasztatin nátrium-sóját (2 g) metanolban (20 ml) feloldjuk és keverés közben etil-acetátot (80 ml) adunk hozzá. Az átlátszó, gyengén sárga színű oldatot 8 °C-ra hűtjük és 4 órán át állni hagyjuk. A képződött sugár alakú, hosszú tűszerű kristályokból álló halmazokat leszűrjük, etil-acetáttal (20 ml) mossuk és megszárítjuk. Kitermelés: 1,53 g színtelen kristályos anyag, olvadáspont: 172-174 °C.
3. példa
A pravasztatin nátrium-sóját (2 g) metanolban (20 ml) feloldjuk és keverés közben etil-acetátot (150 ml) adunk hozzá. A keletkező átlátszó, gyengén sárga színű oldatot 8 °C-ra hűtjük és 4 órán át állni hagyjuk. A képződött sugár alakú, hosszú tűszerű kristályokból álló halmazokat leszűrjük, etil-acetáttal (20 ml) mossuk és megszárítjuk. Kitermelés: 1,66 g színtelen kristályos anyag, olvadáspont: 172-174 °C.
4. példa
A pravasztatin nátrium-sóját (2 g) metanolban (20 ml) feloldjuk és keverés közben etil-acetátot (170 ml) adunk hozzá. A keletkező átlátszó, gyengén sárga színű oldatot 8 °C-ra hűtjük és 4 órán át állni hagyjuk. A képződött sugár alakú, hosszú tűszerű kristályokból álló halmazokat leszűrjük, etil-acetáttal (20 ml) mossuk és megszárítjuk. Kitermelés: 1,75 g színtelen kristályos anyag, olvadáspont: 172-174 °C.
5. példa
A pravasztatin nátrium-sóját (2 g) metanolban (12 ml) feloldjuk és keverés közben etil-acetátot (100 ml) adunk hozzá. A keletkező átlátszó, gyengén sárga színű oldatot 8 °C-ra hűtjük és 1 órán át állni hagyjuk. Ezután további etil-acetátot (60 ml) adunk hozzá, így az oldatban levő, még oldott pravasztatint kristályosodásra kényszerítjük. Az oldatot 2 órán át 8 °C-on tartjuk, majd a képződött sugár alakú, hosszú tűszerű kristályokból álló halmazokat leszűrjük, etilacetáttal (20 ml) mossuk és megszárítjuk, kitermelés: 1,85 g színtelen kristályos anyag, olvadáspont: 172-174 °C.
Claims (21)
- Szabadalmi igénypontok1. A p ravasztat in nátrium-sója kristályos alakban.
- 2. Az 1. igénypont szerinti pravasztatin-nátrium-só, ahol a kristályok színtelen vagy halvány sárga színű megjelenésűek.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti pravasztatin-nátrium-só, ahol a kristályok tisztán tűk vagy sugár alakú halmazok alakjában jelennek meg.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti pravasztatin-nátrium-só, amelynek az olvadáspontja a 170-174 °C tartományban van.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti pravasztatin-nátrium-só, ahol a kristályok röntgendiffrakciós mérésben különálló csúcsokat adnak (2Θ), amelyeknek a fél-érték szélessége 2° alatt van.
- 6. Az 1. igénypont szerinti pravasztatin nátrium-só, ahol a kristályok röntgendiffrakciós mérésben kielégítően hasonló jelet adnak, mint a 2. ábrán bemutatott diffraktogrammon szereplő jel.
- 7. Eljárás a pravasztatin nátrium-sójának kristályos alakban történő előállítására, amely a következő lépésekből áll:(a) pravasztatint és nátrium-kationokat tartalmazó oldatot készítünk rövidszénláncú, 1-4 szénatomos alifás alkohollal;(b) az 1-4 szénatomos alifás alkoholos oldathoz etil-acetátot adunk;(c) az alkoholos/etil-acetátos elegyet lehűtjük; és (d) kristályosítást végzünk.
- 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az első kristályosító lépés után a következő további lépésekből áll:(e) további etil-acetát mennyiséget adunk az alkoholos/etil-acetátos elegyhez; és (f) további kristályosítást végzünk.
- 9. A 7. vagy 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a rövidszénláncú alifás alkohol etanol vagy metanol.
- 10. A 7. vagy 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a rövidszénláncú alifás alkohol metanol.
- 11. A 7-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy etil-acetát adagolását úgy végezzük, hogy közben a pravasztatin nátrium-sójának alkoholos oldatát folyamatosan keverjük.
- 12. A 7. vagy 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a pravasztatin nátrium-sójának koncentrációja az (a) lépés alkoholos oldatában 0,03 és 0,3 g/ml között van.
- 13. A 7-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (b) lépésben hozzáadott etil-acetát térfogata nem haladja meg a pravasztatin nátrium-sója alkoholos oldata kezdeti térfogatának 15-szörösét.
- 14. A 8-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy később, az (e) lépésben hozzáadott további etil-acetát mennyiség térfogata a 2575 térfogat% tartományban van a (b) lépésben hozzáadott etil-acetát térfogatára vonatkoztatva.
- 15. A 7-14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkoholos/etil-acetátos elegyet 15 °C hőmérséklet alá hűtjük.
- 16. A 7-15. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kristályosítás teljes időtartama 3 és 20 óra között van.
- 17. A 7-16. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a képződött kristályokat leszűrjük, etil-acetáttal mossuk és megszárítjuk.
- 18. Gyógyszerkészítmény, amely a pravasztatin nátrium-sóját kristályos alakban tartalmazza.
- 19. A 18. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely a pravasztatin nátrium-sóját a 2-5. igénypontok bármelyike szerinti kristályos alakban tartalmazza.
- 20. A 18. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a kristályok röntgendiffrakciós mérésben kielégítően hasonló jelet adnak, mint a 2. ábrán bemutatott diffraktogrammon szereplő jel.
- 21. A pravasztatin kristályos nátrium-sójának felhasználása a hypercholesterolemia és a hyperlipidemia kezelésére szolgáló gyógyszer- készítmények előállítására.A meghatalmazott f-’ Á A ÓvSÖOÖLLe. KÉKES, MÉSZÁROS S SZABÓ1024 Budapest, Keleti Károly u. 13/bFrankne dr. Machytka DaleyStESbadelmi Ogyyjyg
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI9900191A SI20305A (sl) | 1999-08-06 | 1999-08-06 | Kristali natrijeve soli pravastatina |
| PCT/IB2000/001103 WO2001010813A1 (en) | 1999-08-06 | 2000-08-04 | Crystals of the sodium salt of pravastatin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0202536A2 true HUP0202536A2 (hu) | 2003-01-28 |
| HUP0202536A3 HUP0202536A3 (en) | 2003-04-28 |
Family
ID=20432515
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0202536A HUP0202536A3 (en) | 1999-08-06 | 2000-08-04 | Crystals of the sodium salt of pravastatin |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7078558B1 (hu) |
| EP (1) | EP1200385B2 (hu) |
| JP (1) | JP2003506424A (hu) |
| KR (2) | KR20070086847A (hu) |
| CN (1) | CN1205172C (hu) |
| AT (1) | ATE287389T1 (hu) |
| BG (1) | BG65368B1 (hu) |
| CA (1) | CA2379335A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ2002414A3 (hu) |
| DE (1) | DE60017568T2 (hu) |
| DK (1) | DK1200385T3 (hu) |
| ES (1) | ES2235911T5 (hu) |
| HR (1) | HRP20020106A2 (hu) |
| HU (1) | HUP0202536A3 (hu) |
| IL (3) | IL148050A0 (hu) |
| NZ (1) | NZ516685A (hu) |
| PL (1) | PL365850A1 (hu) |
| PT (1) | PT1200385E (hu) |
| RU (1) | RU2247711C2 (hu) |
| SI (2) | SI20305A (hu) |
| SK (1) | SK1742002A3 (hu) |
| WO (1) | WO2001010813A1 (hu) |
| YU (1) | YU5402A (hu) |
| ZA (1) | ZA200200437B (hu) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI20070A (sl) * | 1998-09-18 | 2000-04-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Nove soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze |
| SI20305A (sl) * | 1999-08-06 | 2001-02-28 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Kristali natrijeve soli pravastatina |
| US7001919B2 (en) | 1999-12-14 | 2006-02-21 | Teva Gyogyszergyar Reszvenytarsasag | Forms of pravastatin sodium |
| JP2002121172A (ja) * | 2000-10-16 | 2002-04-23 | Sankyo Co Ltd | プラバスタチン又はその薬理上許容される塩の精製方法 |
| JP3236282B1 (ja) * | 2000-10-16 | 2001-12-10 | 三共株式会社 | プラバスタチンを精製する方法 |
| WO2002057229A1 (en) | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
| US6716615B2 (en) | 2002-02-27 | 2004-04-06 | Yung Shin Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. | Strains of saccharaothrix, process for producing pravastatin using the strains and isolation process of (HMG)-CoA reductase |
| ES2338530T3 (es) | 2002-03-18 | 2010-05-10 | Biocon Limited | Inhibidores de hmg-coa reductasa amorfos del tamaño de particulas deseado. |
| CA2528413A1 (en) * | 2003-06-10 | 2004-12-23 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Radial spherical crystallization product, process for producing the same and dry powder preparation containing the crystallization product |
| CN1293874C (zh) * | 2003-08-18 | 2007-01-10 | 李朝晖 | 以洛伐他汀盐为主要活性成分的中药红曲及其制剂 |
| TWI319707B (en) | 2003-11-24 | 2010-01-21 | Method of purifying pravastatin | |
| EP1737449A1 (en) * | 2004-03-01 | 2007-01-03 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Pharmaceutical composition |
| WO2006017698A2 (en) | 2004-08-06 | 2006-02-16 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Novel statin pharmaceutical compositions and related methods of treatment |
| KR20070052760A (ko) * | 2004-08-06 | 2007-05-22 | 트렌스폼 파마수티컬스 인코퍼레이티드 | 신규한 페노피브레이트 제제 및 관련된 치료방법 |
| US20090042979A1 (en) * | 2004-08-06 | 2009-02-12 | Transform Pharmaceuticals Inc. | Novel Statin Pharmaceutical Compositions and Related Methods of Treatment |
| US20060194984A1 (en) * | 2005-02-09 | 2006-08-31 | Vilmos Keri | Methods of making pravastatin sodium |
| JP4895510B2 (ja) * | 2005-02-23 | 2012-03-14 | 株式会社トクヤマ | バリオールアミンの製造方法 |
| JP4813841B2 (ja) * | 2005-07-25 | 2011-11-09 | キユーピー株式会社 | プラバスタチンナトリウムの製造方法 |
| US20110112053A1 (en) * | 2008-04-16 | 2011-05-12 | University Of Utah Research Foundation | Pharmacological targeting of vascular malformations |
| CN101348476B (zh) * | 2008-09-05 | 2011-05-11 | 丽珠集团新北江制药股份有限公司 | 一种制备4,5,6,7-四氢普伐他汀及其钠盐的方法和固体结晶形式 |
| CN101648867B (zh) * | 2009-09-04 | 2012-07-11 | 天津大学 | 一种普伐他汀钠晶型及其制备方法和应用 |
| EP2343054A1 (en) | 2010-01-04 | 2011-07-13 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Pellets and microparticles of pravastatin sodium and a process of making them |
| CN102533893A (zh) * | 2010-12-09 | 2012-07-04 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种制备莫那可林j的方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK149080C (da) * | 1980-06-06 | 1986-07-28 | Sankyo Co | Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre |
| JPS572240A (en) * | 1980-06-06 | 1982-01-07 | Sankyo Co Ltd | Ml-236b derivative |
| JPS5889191A (ja) * | 1981-11-20 | 1983-05-27 | Sankyo Co Ltd | ３−ヒドロキシ−ｍｌ−２３６ｂ誘導体の製造法 |
| CA2040865C (en) | 1990-05-15 | 2002-07-23 | James L. Bergey | Method for preventing, stabilizing or causing regression of atherosclerosis employing a combination of a cholesterol lowering drug and an ace inhibitor |
| KR100210482B1 (ko) * | 1997-04-10 | 1999-07-15 | 김종인 | 스트렙토마이세스엑스포리아투스(streptomycesexfoliatus)yj-118과이를이용한프라바스타틴나트륨의제조방법 |
| US6098031A (en) | 1998-03-05 | 2000-08-01 | Gsi Lumonics, Inc. | Versatile method and system for high speed, 3D imaging of microscopic targets |
| SI20072A (sl) * | 1998-09-18 | 2000-04-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Postopek za pridobivanje inhibitorjev HMG-CoA reduktaze |
| SI20305A (sl) * | 1999-08-06 | 2001-02-28 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Kristali natrijeve soli pravastatina |
| SI20070A (sl) * | 1998-09-18 | 2000-04-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Nove soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze |
| ES2240072T3 (es) † | 1999-02-03 | 2005-10-16 | Institute For Drug Research Ltd. | Procedimiento microbiano para la preparacion de pravastatina. |
| US6682913B1 (en) * | 1999-02-03 | 2004-01-27 | Institute For Drug Research Ltd. | Microbial process for preparing pravastatin |
-
1999
- 1999-08-06 SI SI9900191A patent/SI20305A/sl not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-04 KR KR1020077015051A patent/KR20070086847A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-08-04 CZ CZ2002414A patent/CZ2002414A3/cs unknown
- 2000-08-04 CA CA002379335A patent/CA2379335A1/en not_active Abandoned
- 2000-08-04 IL IL14805000A patent/IL148050A0/xx unknown
- 2000-08-04 NZ NZ516685A patent/NZ516685A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-04 ES ES00946239T patent/ES2235911T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-04 AT AT00946239T patent/ATE287389T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-08-04 PL PL00365850A patent/PL365850A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-08-04 RU RU2002102862/04A patent/RU2247711C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-04 JP JP2001515281A patent/JP2003506424A/ja active Pending
- 2000-08-04 US US10/049,093 patent/US7078558B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-04 DK DK00946239T patent/DK1200385T3/da active
- 2000-08-04 EP EP00946239A patent/EP1200385B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-04 KR KR1020027001231A patent/KR100766928B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-08-04 SI SI200030653T patent/SI1200385T2/sl unknown
- 2000-08-04 DE DE60017568T patent/DE60017568T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-04 WO PCT/IB2000/001103 patent/WO2001010813A1/en active Application Filing
- 2000-08-04 SK SK174-2002A patent/SK1742002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2000-08-04 YU YU5402A patent/YU5402A/sh unknown
- 2000-08-04 CN CNB008113653A patent/CN1205172C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-04 HU HU0202536A patent/HUP0202536A3/hu unknown
- 2000-08-04 PT PT00946239T patent/PT1200385E/pt unknown
-
2002
- 2002-01-17 ZA ZA200200437A patent/ZA200200437B/en unknown
- 2002-02-04 HR HR20020106A patent/HRP20020106A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-02-05 BG BG106389A patent/BG65368B1/bg unknown
- 2002-02-06 IL IL148050A patent/IL148050A/en not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-04-04 US US10/408,012 patent/US6740775B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-04-10 US US11/400,872 patent/US20060183929A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-11-08 IL IL187261A patent/IL187261A0/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUP0202536A2 (hu) | A pravasztatin nátrium-sójának kristályai | |
| RU2324679C2 (ru) | Получение некристаллического аторвастатина кальция | |
| JP2004501121A (ja) | 安定した医薬効果を有する合成物、及びそれを含む医薬製剤 | |
| EP1752448A2 (en) | Fluvastatin sodium crystal form lxxix, processes for preparing it, compositions containing it and methods of using it | |
| KR20170078710A (ko) | Jak 키나아제 억제제 바이설페이트의 결정형 및 이의 제조방법 | |
| AU2011334928A1 (en) | Optimized synthesis of pure, non-polymorphic, crystalline bile acids with defined particle size | |
| WO2004085391A1 (en) | Process for the synthesis of amorphous atorvastatin calcium | |
| AU782143B2 (en) | Crystals of the sodium salt of pravastatin | |
| JP2020083892A (ja) | ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物結晶及びその製造方法 | |
| US20080300305A1 (en) | Method of purifying pravastatin | |
| JP2004231598A (ja) | メシル酸ナファモスタットの結晶多形及びその製造方法 | |
| AU2013204129B2 (en) | Crystal Form of Quinoline Compound and Process for its Production | |
| KR20100034465A (ko) | 불순한 비결정성 프라바스타틴 나트륨염을 정제하여 결정성프라바스타틴 나트륨염을 제조하는 방법 | |
| HU230737B1 (hu) | Eljárás rosuvastatin só előállítására |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: LEK PHARMACEUTICALS D.D., SI Free format text: FORMER OWNER(S): LEK PHARMACEUTICAL AND CHEMICAL COMPANY D.D., SI |
|
| FD9A | Lapse of provisional protection due to non-payment of fees |