[go: up one dir, main page]

HUP0200492A2 - Eljárás retinoid bőrkárosodás gátlására - Google Patents

Eljárás retinoid bőrkárosodás gátlására Download PDF

Info

Publication number
HUP0200492A2
HUP0200492A2 HU0200492A HUP0200492A HUP0200492A2 HU P0200492 A2 HUP0200492 A2 HU P0200492A2 HU 0200492 A HU0200492 A HU 0200492A HU P0200492 A HUP0200492 A HU P0200492A HU P0200492 A2 HUP0200492 A2 HU P0200492A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
group
hydrogen
formula
piperazinyl
Prior art date
Application number
HU0200492A
Other languages
English (en)
Inventor
James Tilford Elder
James Varani
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of HU0200492D0 publication Critical patent/HU0200492D0/hu
Publication of HUP0200492A2 publication Critical patent/HUP0200492A2/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/67—Vitamins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/07—Retinol compounds, e.g. vitamin A
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/11—Aldehydes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/203—Retinoic acids ; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/494—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4953—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom containing pyrimidine ring derivatives, e.g. minoxidil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/67—Vitamins
    • A61K8/671—Vitamin A; Derivatives thereof, e.g. ester of vitamin A acid, ester of retinol, retinol, retinal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

A retinoidokkal kombinációban alkalmazott erb inhibitorok hatékonyakazon bőrsérülések megelőzésére, melyeket a retinoidok önmagukbantörténő alkalmazása vált ki. A bőr öregedése és hasonlóbőrelváltozások kezelésére szolgáló módszer során retinoidokat a (IV)általános képletű erb inhibitorokkal kombinációban alkalmaznak, aholE1, E2 és E3 jelentése többek között halogénatom, az <aril-< kifejezésjelentése alkilkarbonil- vagy alkenilkarbonilcsoport, és az <alkoxi-<kifejezés jelentése tetszőlegesen aminocsoportokkal szubsztituáltalacsony szénatomszámú alkoxicsoport. Ó

Description

74.135/SZE
S. B. G. & K.
•:.z.v>a<M -a Ügyvivői Iroda H-Í062 Budapest, Andrássy ut 113. Telefon: 461-1000, Fax. 461-1099
ELJÁRÁS A RETINOIDOK OKOZTA BŐRELVÁLTOZÁS GÁTLÁSÁRA
A találmány tárgya
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
A találmány tárgyát a bőrelváltozások kezelésére szolgáló módszer képezi, mely retinoidok és erb inhibitorok kombinációját alkalmazza. A szerek együttes használata megelőzi a retinoidok által okozott bőrelváltozás kialakulását.
A találmány háttere
Életünk során a bőrelváltozások széles körével találkozunk. A bőr tükrözi az egyén egészségi állapotát, öregedését és esetleges betegségeit. A bőrön jelentkező elváltozások jelentősen ronthatják az egyén egészségi állapotát. A különböző eredetű (hormonális, metabolikus, táplálkozási, autoimmun, rosszindulatú) betegségek gyakran mutatnak tüneteket a bőrön is (Bergfeld W. F., A lifetime of healthy skin: implications for women. Int J Fertil, 1999; 44(2):83-95). Számos bőrbetegség fogékonnyá teszi a beteget a bőrrák kialakulására.
Ezért a bőrbetegségek kezelésében szükség van olyan hatékony terápiákra, melyek elősegítik, hogy a beteg megőrizze bőre egészségét, jó fizikai állapotát, lelki egészségét és életminőségét. Ez különösen fontos az öregedő népesség szempontjából, mivel a bőrbetegségek gyakorisága a korral növekszik.
A retinoidok olyan vegyületek, melyek a bőrelváltozások kezelésében ismeretesek. Számos, retinoidként meghatározott vegyületet ismerünk (lásd az 5,489,611 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmat), és többet használnak jelenleg is a klinikai gyakorlatban egy sor betegség kezelésére. Például a 13-cisz-retininsavat (Accutane®, Roche Pharmaceuticals) alkalmazzák olyan bőrbetegségek kezelésében, mint a súlyos makacs noduláris akne. A retininsav Retin-A® néven van forgalomban (Ortho Dermatological), és a közönséges akne kezelésében alkalmazzák.
A bőrelváltozások retinoid kezelésével azonban jelentős toxicitási profil társul. A retinoid kezelésre reagáló elváltozások közül sok esetében nagy területű érintett bőrfelületen kell alkalmazni a gyógyszert. Néhány elváltozásnál hosszú ideig kell alkalmazni a retinoid kezelést. A retinoidok toxicitási jellemzői gyakran arra kényszerítik az orvosokat, hogy megszakítsák a kezelést és kevésbé kívánatos, kevésbé hatékony terápiákhoz forduljanak.
A retinoidok felületi alkalmazása együtt jár olyan mellékhatásokkal, mint bőrirritáció, bőrszárazság, kivörösödés, epidermális szövetszaporodás (Lever, L., Marks, R., Topical retinoid treatment for skin cancer: a review. Skin Pharmacology [Switzerland], 1991; 4(3):125-131), ödéma, felhólyagzás, kérgesedés, súlyos lokális erythema, égő érzés, égető bőrviszketés, megemelkedett leégési érzékenység napfényhatásra, bőrhámlás, és általános fizikai rossz érzés (Physicians’ Desk Reference, Montvale, NJ: Medical Economics Company, Inc., 2000:2141).
A retinoidokat beadhatjuk felületi alkalmazással vagy szisztémásán, bár mindkét alkalmazási mód esetében fellépnek nemkívánatos mellékhatások. A retinoidok, például az accutane (13-cisz-retinoinsav) szisztémás alkalmazása esetén hasonló mellékhatások lépnek fel, mint az A vitamint nagy dózisban szedő betegeknél. Ezek közé a mellékhatások közé tartoznak a bőrszárazság, a bőr sérülékenysége, a bőrviszketés, az orrvérzés, az orrszárazság, és a szájszárazság. A csontváz hyperostosisát és más csontrendellenességeket is megfigyeltek. Összefüggést figyeltek meg a retinoidok szisztémás alkalmazása és a depresszió, a pszichózis, az öngyilkossági gondolatok, az öngyilkossági kísérletek és az öngyilkosság között. A szisztémás retinoidokkal kezelt betegeknél izom- és csontrendszeri tünetek jelentkezhetnek (többek között arthralgia). A betegek szintén tapasztalnak átmeneti mellkasfájdalmat a kezelés során. A betegeknél felléphet kiütés (többek között bőrpír, seborrhea és ekcéma) és hajhullás. Kialakulhat tenyér- és talphámlás, nemspecifikus urogenitális tünetek, nemspecifikus emésztőrendszeri tünetek, kimerüléses fejfájás és fokozott napégési hajlam.
Bár a retinoidok klinikailag hasznosak és széles körben alkalmazzák őket, felhasználásukat jelentősen megnövelhetné, ha toxikus tulajdonságaik kiküszöbölhetők, de legalább minimumra csökkenthetők lennének. Azt találtuk, hogy az erb inhibitorokként ismeretes vegyületeknek a retinoidokkal együtt történő alkalmazása csökkenti a retinoidok nemkívánatos mellékhatásait, jótékony hatásuk csökkentése nélkül.
Az erb inhibitorok olyan vegyületek, melyek az epidermális növekedési faktor receptor tirozin kinázok, EP 0566226 és EP 0607439 emlős enzimek közül egy vagy mindkettő aktivitását gátolják. A jellemző erb inhibitorok közé tartoznak az Olayioye R.M. et al., (The ErbB signaling network: receptor heterodimerization in development and cancer, EMBO Journal, 2000:19(13):3159-3167) által leírt vegyületek, és az alábbiakban ismertetett, hivatkozásként említett (I), (II) és (III) általános képletű vegyületek.
A találmány egy olyan eljárást szolgáltat, melynek révén erb inhibitorokat alkalmazhatunk a retinoidok által okozott bőrkárosodások megelőzésére. A találmány eljárást szolgáltat a retinoid toxicitás, mint pl. a bőrirritáció megelőzésére vagy kontrollálására egy erb inhibitor beadásával.
A találmány összefoglalása
A találmány egy előnyös megvalósulása eljárást szolgáltat a bőrelváltozások kezelésére retinoidok és erb inhibitorok kombinációjával. E szerek együttes alkalmazása megelőzi a retinoidok által okozott bőrkárosodásokat.
A találmány egy másik előnyös megvalósulása egy retinoid és egy erb inhibitor kombinációját szolgáltatja.
A találmány egy előnyös szempontja eljárást szolgáltat a retinoidok által okozott azon börkárosodások kezelésére és megelőzésére, melyek reagálnak az erb gátlásra, mely eljárás során egy retinoid és egy erb inhibitor kombinációját adjuk be.
Egy másik előnyös megvalósulásban a találmány szerinti kombináció egy kinazolin erb inhibitort és egy retinoidot tartalmaz.
Egy újabb másik megvalósulásban a kinazolin erb inhibitor egy olyan vegyület, melyet az alábbi képletek szerinti vegyületek közül választunk ki (WO 97/38938).
Egy előnyös megvalósulásban a találmány eljárást szolgáltat (I) általános képletű vegyületek alkalmazásával, ahol
X jelentése -D-E-F és Y jelentése -SR4, halogénatom, -NHR3 vagy hidrogénatom, vagy X jelentése -SR4, halogénatom, -NHR3 vagy hidrogénatom, és Y jelentése -D-E-F;
D jelentése az (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11) általános képletű csoport vagy hiányzik;
E jelentése a (12), (13), (14) vagy (15) képletű csoport;
F jelentése a (16), (17) vagy (18) általános képletű csoport;
feltéve, hogy amikor E jelentése a (15) vagy (13) képletű csoport, D jelentése nem a (9) vagy (10) általános képletű csoport;
R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, -(CH2)n-N-piperidinil-, -(CH2)n-N-piperazinil-, -(CH2)n-N1piperazinil[N4-(1-6 szénatomos alkil)]-, -(CH2)n-N-pirrolidil-, -(CH2)n-piridinil-, (CH2)n-N-imidazolil-, -(CH2)n-imidazolil-, -(CH2)n-N-morfolino-, -(CH2)n-Ntiomorfolino-, -(CH2)n-N-hexahidroazepin-, vagy szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituensek az alábbiak lehetnek:
A
I
-OH, NH2 vagy -N-B, ahol A és B jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-N-piperidinil-, (CH2)n-N-piperazinil-, -(CH2)n-N1-piperazinil[N4-(1-6 szénatomos alkil)]-, (CH2)n-N-pirrolidil-, -(CH2)n-N-piridil-, -(CH2)n-imidazolil-, vagy -(CH2)n-Nimidazolil-csoport;
Z1, Z2 vagy Z3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-8 szénatomos cikloalkoxi-, nitro-, 1-6 szénatomos perfluoralkil-, 1-6 szénatomos aciloxi-, -NH2, -NH(1-6 szénatomos alkil)-, -N(16 szénatomos alkil)2-, -NH(3-8 szénatomos cikloalkil)-, -N(3-8 szénatomos cikloalkil)2-, hidroximetil-, 1-6 szénatomos acil-, ciano-, azido-, 1-6 szénatomos tioalkil-, 1-6 szénatomos szulfinilalkil-, 1-6 szénatomos szulfonilalkil-, 3-8 szénatomos tiocikloalkil-, 3-8 szénatomos szulfinil-cikloalkil-, 3-8 szénatomos szulfonil-cikloalkil-, merkapto-, 1-6 szénatomos alkoxikarbonil-, 3-8 szénatomos cikloalkoxikarbonil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 4-8 szénatomos cikloalkenil- vagy 2-4 szénatomos alkinil-csoport;
R5 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos perfluoralkil-, 1,1-difluor-(1-6 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkil-, -(CH2)n-N-piperidinil-, -(CH2)n-piperazinil-, -(CH2)n-piperazinil[N4-(1-6 szénatomos alkil)]-, -(CH2)n-Npirrolidil-, -(CH2)n-piridinil-, -(CH2)n-N-imidazolil-, -(CH2)n-N-morfolino-, -(CH2)nΝ-tiomorfolino-, -C=CH2, -CH=CH-(1-6 szénatomos alkil)-,
I
H
-(CH2)n-N-hexahidroazepin-, -(CH2)n-NH2-, -(CH2)n-NH-(1-6 szénatomos alkil)-, -(CH2)n-N-(1-6 szénatomos alkil)2-, -1-oxo-(1-6 szénatomos alkil-, karboxil-, 1-6 szénatomos alkoxikarbonil-, N-(1-6 szénatomos alkoxikarbamoil), fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituált fenilcsoport 1-3 szubsztituenssel rendelkezhet, melyek egymástól függetlenül Z1, Z2, Z3 vagy egy monociklusos heteroaril-csoport lehetnek, és az R5 definíciójában megjelölt valamennyi 1-6 szénatomos alkilcsoport szubsztituensként tartalmazhat -OH-, -NH2- vagy -NAB-csoportot, ahol A és B a fentiekben meghatározott, R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; R13 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom; és n értéke 1,2,3 vagy 4, p értéke 0 vagy 1, és ezen vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói, észterei, amidjai és gyógyszer prekurzor alakjai.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek egy előnyös megvalósulásában Z1 és Z2 jelentése hidrogénatom, és Z3 jelentése halogénatom.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek egy előnyösebb megvalósulásában Z3 jelentése brómatom.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek egy másik előnyösebb megvalósulásában a brómatom a fenilgyűrű 3-as vagy metahelyzetében található.
Egy másik előnyös megvalósulásban Z1 jelentése hidrogénatom, Z2 jelentése fluoratom, és Z3 jelentése klóratom.
Egy másik előnyösebb megvalósulásban Z1 jelentése hidrogénatom, Z2 jelentése fluoratom, és Z3 jelentése klóratom, ahol Z2 a fenilgyűrű 4-es helyzetében, Z3 pedig a 3-as helyzetében található.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek egy másik előnyös megvalósulásában X jelentése a (19) általános képletű csoport, és Y jelentése hidrogénatom, vagy X jelentése hidrogénatom és Y jelentése a (19) általános képletű csoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek egy másik előnyös megvalósulásában Y jelentése -D-E-F és D-E-F jelentése a (20), (21) vagy (22) általános képletű csoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek egy másik előnyös megvalósulásában X jelentése -D-E-F és D-E-F jelentése a (20), (21) vagy (22) általános képletű csoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek egy másik előnyös megvalósulásában R2 jelentése hidrogénatom.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek egy másik előnyös megvalósulásában Y jelentése -D-E-F és X jelentése -O(CH2)n-morfolinocsoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek egy másik előnyös megvalósulásában R5 jelentése karboxilcsoport, (1-6 szénatomos alkil)oxikarbonil-csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek egy másik előnyös megvalósulásában Y jelentése -D-E-F és X jelentése -0(CH2)n-morfolinocsoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek egy másik előnyös megvalósulásában Y jelentése -D-E-F és X jelentése -O(CH2)n-Nr piperazinil[N4-(1-6 szénatomos alkil)]-csoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek egy másik előnyös megvalósulásában Y jelentése -D-E-F és X jelentése -O(CH2)n-imidazolilcsoport, egy retinoiddal kombinációban.
Egy másik megvalósulásban a találmány kombinációkat szolgáltat, melyek retinoidokat és (II) általános képletű vegyületeket tartalmaznak, ahol Q jelentése a (23), (24), (25) vagy (26) általános képletű vegyület;
p értéke 0 vagy 1;
X jelentése -D-E-F és Y jelentése -SR4, -OR4, -NHR3 vagy hidrogénatom, vagy X jelentése -SR4, -OR4, -NHR3 vagy hidrogénatom és Y jelentése -D-E-F;
D jelentése az (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11) általános képletű csoport vagy hiányzik;
E jelentése a (12), (13), (14) vagy (15) képletű csoport;
F jelentése a (16), (17) vagy (18) általános képletű csoport;
feltéve, hogy amikor E jelentése a (15) vagy (13) képletű csoport, D jelentése nem a (9) vagy (10) általános képletű csoport;
R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, -(CH2)n-N-piperidinil-, -(CH2)n-N-piperazinil-, -(CH^-Nr piperazinil[N4-(1-6 szénatomos alkil)]-, -(CH2)n-N-pirrolidil-, -(CH2)n-piridinil-, (CH2)n-N-imidazolil-, -(CH2)n-imidazolil-, -(CH2)n-N-morfolino-, -(CH2)n-Ntiomorfolino-, -(CH2)n-N-hexahidroazepin-, vagy szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituensek az alábbiak lehetnek:
A
I
-OH, NH2 vagy -N-B, ahol A és B jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-N-piperidinil-, (CH2)n-N-piperazinil-, -(CH2)n-Nrpiperazinil[N4-(1-6 szénatomos alkil)]-, (CH2)n-N-pirrolidil-, -(CH2)n-N-piridil-, -(CH2)n-imidazolil-, vagy -(CH2)n-Nimidazolil-csoport;
E1, E2 vagy E3 jelentése egymástól függetlenül halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 38 szénatomos cikloalkoxi-, nitro-, 1-6 szénatomos perfluoralkil-, 1-6 szénatomos aciloxi-, -NH2, -NH(1-6 szénatomos alkil)-, -N(1-6 szénatomos alkil)2-, -NH(3-8 szénatomos cikloalkil)-, -N(3-8 szénatomos cikloalkil)2-, hidroximetil-, 1-6 szénatomos acil-, ciano-, azido-, 1-6 szénatomos tioalkil-, 1-6 szénatomos szulfinilalkil-, 1-6 szénatomos szulfonilalkil-, 3-8 szénatomos tiocikloalkil-, 3-8 szénatomos szulfinil-cikloalkil-, 3-8 szénatomos szulfonilcikloalkil-, merkapto-, 1-6 szénatomos alkoxikarbonil-, 3-8 szénatomos cikloalkoxikarbonil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 4-8 szénatomos cikloalkenil- vagy 2-4 szénatomos alkinil-csoport;
R5 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos perfluoralkil-, 1,1-difluor-(1-6 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkil-, (CH2)n-N-piperidinil-, -(CH2)n-piperazinil-, -(CH2)n-piperazinil[N4-(1-6 szénatomos alkil)]-, -(CH2)n-Npirrolidil-, -(CH2)n-piridinil-, -(CH2)n-N-imidazolil-, -(CH2)n-N-morfolino-, -(CH2)nΝ-tiomorfolino-, -C=CH2, -CH=CH-(1-6 szénatomos alkil)-,
H (CH2)n-N-hexahidroazepin-, -(CH2)n-NH2-, -(CH2)n-NH-(1-6 szénatomos alkil)-, -(CH2)n-N-(1-6 szénatomos alkil)2-, -1-oxo-(1-6 szénatomos alkil-, karboxil-, 1-6 szénatomos alkoxikarbonil-, N-(1-6 szénatomos alkoxikarbamoil), fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituált fenilcsoport 1-3 szubsztituenssel rendelkezhet, melyek egymástól függetlenül Z1, Z2, Z3 vagy egy monociklusos heteroaril-csoport lehetnek, és az R5 definíciójában megjelölt valamennyi 1-6 szénatomos alkilcsoport szubsztituensként tartalmazhat -OH-, -NH2- vagy -NAB-csoportot, ahol A és B a fentiekben meghatározott, R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; R13 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom; és n értéke 1, 2, 3 vagy 4, p értéke 0 és 1, és ezen vegyületek gyógyszerészeti leg elfogadható sói, észterei, amidjai és gyógyszer prekurzor alakjai.
A találmány szerinti (II) általános képletű vegyületek egy előnyös megvalósulásában E1 és E2 jelentése hidrogénatom, és E3 jelentése halogénatom.
A találmány szerinti (II) általános képletű vegyületek egy előnyösebb megvalósulásában a halogén egy brómatom.
A találmány szerinti (II) általános képletű vegyületek egy másik előnyösebb megvalósulásában a brómatom a fenilgyűrű 3-as, azaz metahelyzetében helyezkedik el.
Egy másik előnyösebb megvalósulásban E1 jelentése hidrogénatom, E2 jelentése klóratom, és E3 jelentése fluoratom.
A találmány szerinti (II) általános képletű vegyületek egy másik előnyös megvalósulásában Q jelentése a (23) általános képletű csoport.
A találmány szerinti (II) általános képletű vegyületek egy másik előnyös megvalósulásában Q jelentése a (24) általános képletű csoport.
A találmány szerinti (II) általános képletű vegyületek egy másik előnyös megvalósulásában Q jelentése a (25) általános képletű csoport.
A találmány szerinti (II) általános képletű vegyületek egy másik előnyös megvalósulásában Q jelentése a (26) általános képletű csoport.
A találmány szerinti (II) általános képletű vegyületek egy másik előnyös megvalósulásában X jelentése a (20) általános képletű csoport.
A találmány szerinti (II) általános képletű vegyületek egy másik előnyös megvalósulásában X jelentése a (21) általános képletű csoport.
Egy másik előnyös megvalósulásban a találmány eljárást szolgáltat a (III) általános képletű vegyületek alkalmazására, ahol Q jelentése a (27), (28), (29) vagy (30) általános képletű csoport;
p értéke 0 vagy 1;
X jelentése -D-E-F és Y jelentése -SR4, -OR4, -NHR3 vagy hidrogénatom, vagy X jelentése -SR4, -OR4, -NHR3 vagy hidrogénatom és Y jelentése -D-E-F;
D jelentése az (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11) általános képletű csoport vagy hiányzik;
E jelentése a (12), (13), (14) vagy (15) képletű csoport;
F jelentése a (16), (17) vagy (18) általános képletű csoport;
feltéve, hogy amikor E jelentése a (15) vagy (13) képletű csoport, D jelentése nem a (9) vagy (10) általános képletű csoport;
R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, -(CH2)n-N-piperidinil-, -(CH2)n-N-piperazinil-, -(CH2)n-N1piperazinil[N4-(1-6 szénatomos alkil)]-, -(CH2)n-N-pirrolidil-, -(CH2)n-piridinil-, (CH2)n-N-imidazolil-, -(CH2)n-imidazolil-, -(CH2)n-N-morfolino-, -(CH2)n-Ntiomorfolino-, -(CH2)n-N-hexahidroazepin-, vagy szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituensek az alábbiak lehetnek:
A
-OH, NH2 vagy -N-B, ahol A és B jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-N-piperidinil-, (CH2)n-N-piperazinil-, -(CH2)n-N1-piperazinil[N4-(1-6 szénatomos alkil)]-, (CH2)n-N-pirrolidil-, -(CH2)n-N-piridil-, -(CH2)n-imidazolil-, vagy -(CH2)n-Nimidazolil-csoport;
E1, E2 vagy E3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-8 szénatomos cikloalkoxi-, nitro-, 1-6 szénatomos perfluoralkil-, 1-6 szénatomos aciloxi-, -NH2, -NH(1-6 szénatomos alkil)-, -N(16 szénatomos alkil)2-, -NH(3-8 szénatomos cikloalkil)-, -N(3-8 szénatomos cikloalkil)2-, hidroximetil-, 1-6 szénatomos acil-, ciano-, azido-, 1-6 szénatomos tioalkil-, 1-6 szénatomos szulfmilalkil-, 1-6 szénatomos szulfonilalkil-, 3-8 szénatomos tiocikloalkil-, 3-8 szénatomos szulfinil-cikloalkil-, 3-8 szénatomos szulfonil-cikloalkil-, merkapto-, 1-6 szénatomos alkoxikarbonil-, 3-8 szénatomos cikloalkoxikarbonil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 4-8 szénatomos cikloalkenil- vagy 2-4 szénatomos alkinil-csoport;
R5 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos perfluoralkil-, 1,1-difluor-(1-6 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkil-, -(CH2)n-N-piperidinil-, -(CH2)n-piperazinil-, -(CH2)n-piperazinil[N4-(1-6 szénatomos alkil)]-, -(CH2)n-Npirrolidil-, -(CH2)n-piridinil-, -(CH2)n-N-imidazolil-, -(CH2)n-N-morfolino-, -(CH2)nΝ-tiomorfolino-, -C=CH2, -CH=CH-(1-6 szénatomos alkil)-,
I
H
-(CH2)n-N-hexahidroazepin-, -(CH2)n-NH2-, -(CH2)n-NH-(1-6 szénatomos alkil)-, -(CH2)n-N-(1-6 szénatomos alkil)2-, -1-oxo-(1-6 szénatomos alkil-, karboxil-, 1-6 szénatomos alkoxikarbonil-, N-(1 -6 szénatomos alkoxikarbamoil), fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituált fenilcsoport 1-3 szubsztituenssel rendelkezhet, melyek egymástól függetlenül Z1, Z2, Z3 vagy egy monociklusos heteroaril-csoport lehetnek, és az R5 definíciójában megjelölt valamennyi 1-6 szénatomos alkilcsoport szubsztituensként tartalmazhat -OH-, -NH2- vagy — NAB-csoportot, ahol A és B a fentiekben meghatározott, R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; R13 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom; és n értéke 1, 2, 3 vagy 4, p értéke 0 vagy 1, és ezen vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói, észterei, amidjai és gyógyszer prekurzor alakjai.
A (III) általános képletű vegyületek egy másik előnyös megvalósulásában Q jelentése a (27) általános képletű csoport.
A (III) általános képletű vegyületek egy másik előnyös megvalósulásában Q jelentése a (28) általános képletű csoport.
A (III) általános képletű vegyületek egy másik előnyös megvalósulásában X jelentése a (20) általános képletű csoport.
A találmány szerinti (III) általános képletű vegyületek egy előnyös megvalósulásában E1 és E2 jelentése hidrogénatom, és E3 jelentése brómatom.
A találmány szerinti (III) általános képletű vegyületek egy másik előnyös megvalósulásában E1 jelentése hidrogénatom, E2 jelentése klóratom, és E3 jelentése fluoratom.
A (III) általános képletű vegyületek egy másik előnyös megvalósulásában X jelentése a (20) általános képletű csoport.
Egy másik előnyös megvalósulásban Q jelentése egy 6-szubsztituált benzotieno[3,2-d]-pirimid-4-il-csoport.
Egy másik előnyös megvalósulásban a találmány egy gyógyszerészeti leg elfogadható összetételt is szolgáltat, mely tartalmaz egy (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyületet.
Egy másik előnyös vonatkozásban a találmány eljárást szolgáltat a rák kezelésére is, melynek során a rákos betegnek az (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyület terápiásán hatásos mennyiségét adjuk be.
Egy még előnyösebb megvalósulásban a találmány eljárást szolgáltat a restenosis kezelésére vagy megelőzésére is, melynek során a restenosisos vagy restenosisra hajlamos betegnek az (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyület terápiásán hatásos mennyiségét adjuk be.
Egy előnyös megvalósulásban a találmány eljárást szolgáltat a psoriasis kezelésére is, melynek során a psoriasisban szenvedő betegnek az (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyület terápiásán hatásos mennyiségét adjuk be.
Egy előnyös megvalósulásban a találmány eljárást szolgáltat at atherosclerosis kezelésére is, melynek során az atherosclerosisban szenvedő betegnek az (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyület terápiásán hatásos mennyiségét adjuk be.
Egy másik előnyös megvalósulásban a találmány eljárást szolgáltat az endometriosis kezelésére is, melynek során az endometriosisban szenvedő betegnek az (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyület terápiásán hatásos mennyiségét adjuk be.
Egy másik előnyös megvalósulásban a találmány eljárást szolgáltat a tirozin kináz irreverzibilis gátlására, melynek során a betegnek, akinek tirozin kináz gátlásra van szüksége, az (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyület tirozin kináz gátlásában hatásos mennyiségét adjuk be.
Egy előnyös megvalósulásban a találmány olyan kombinációkat szolgáltat, melyekben retinoidok és erb inhibitorok együtt találhatók meg, ahol az erb inhibitorokat az alábbiak közül választjuk ki:
N-[4-(3-bróm-fenilamino)-pirido[4,3-d]-pirimidin-7-il]-N-(3-morfolin-4-ilpropil)-akrilamid;
N-[4-(3-bróm-fenilamino)-pirido[3,4-d]-pirimidin-6-il]-N-(3-morfolin-4-ilpropil)-akrilamid;
N-[4-(3-bróm-fenilamino)-kinazolin-7-il]-akrilamid;
N-[4-[(3-brómfenil)-amino]-kinazolin-7-il]-N-[3-morfolinopropil]-akrilamid;
3-[4-(3-bróm-fenilamino)-kinazolin-7-il-karbamoil]-akrilsav;
3-[4-(3-bróm-fenilamino)-kinazolin-7-il-karbamoil]-akrilsav-etilészter;
But-2-énsav-[4-(3-bróm-fenilamino)-kinazolin-7-il]-amid;
N-[4-(3-bróm-fenilamino)-6-(3-morfolin-4-il-propilamino)-kinazolin-7-il]akrilamid;
N-[4-[(3-brómfenil)-amino]-kinazolin-6-il]-akrilamid;
N-[4-(3-metil-fenilamino)-kinazolin-7-il]-akrilamid;
N-[4-(3-klór-fenilamino)-kinazolin-7-il]-akrilamid;
N-[4-(3-bróm-fenilamino)-kinazolin-7-il]-metakrilamid;
N-[4-(3-bróm-fenilamino)-kinazolin-7-il]-etenilszulfonamid;
N-[4-[(3-klórfenil)-amino]-kinazolin-6-il]-akrilamid;
N-[4-[(3-metilfenil)-amino]-kinazolin-6-il]-akrilamid;
N-[4-[(3-(trifluormetil)-fenil)-amino]-kinazolin-6-il]-akrilamid;
N-[4-[(3-brómfenil)-amino]-7-[(3-(4-morfolino)-propoxi]-kinazolin-6-il]akrilamid;
N-[4-[(3-metilfenil)-amino]-7-[3-(4-morfolino)-propoxi]-kinazolin-6-il]akrilamid;
N-[4-[(3-metilfenil)-amino]-7-[3-(4,N-metil-1 ,N-piperazino)-propoxi]kinazolin-6-il]-akrilamid;
N-[4-[(3-brómfenil)-amino]-7-[3-(4,N-metil-1,N-piperazino)-propoxi]kinazolin-6-il]-akrilamid;
N-[4-[(3-brómfenil)-amino]-7-[3-(1,N-imidazil)-propoxi]-kinazolin-6-il]akrilamid;
N-[4-[(3-brómfenil)-amino]-7-[4-(N,N-dimetil-amino)-butoxi]-kinazolin-6il]-akrilamid;
N-[4-[(3-brómfenil)-amino]-kinazolin-6-il]-N-[3-morfolinopropil]-akrilamid;
N-[4-[(3-brómfenil)-amino]-kinazolin-6-il]-metakrilamid;
N-[4-[(3-bróm-fenilamino]-kinazolin-7-il]-etenilszulfonamid;
N-[4-[(3-brómfenil)-amino]-kinazolin-6-il]-E-but-2-énamid;
N-[4-[(3-brómfenil)-amino]-kinazolin-6-il]-4,4,4-trifluor-E-but-2-énamid;
N-[4-[(3-brómfenil)-amino]-kinazolin-6-il]-propinamid;
N-[4-[(3-brómfenil)-amino]-kinazolin-6-il]-but-2-inamid;
N-[4-(3-bróm-fenilamino)-pirido[4,3-d]pirimidin-7-il]-akrilamid;
N-[4-(3-bróm-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-akrilamid;
N-[4-(3-metil-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-akrilamid;
N-^-ÍS-bróm-fenilaminoj-piridofS^-dJpirimidin-e-in-N-metil-akrilamid;
N-[4-(3-bróm-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-metakrilamid
N-[4-(3-bróm-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-etenilszulfonamid;
N-[4-(3-bróm-fenilamino)-pirido[3,2-d]pirimidin-6-il]-akrilamid;
N-[4-(3-bróm-fenilamino)-benzo[b]tieno[3,2-d]pirimidin-8-il]-akrilamid;
N-[4-(3-bróm-fenilamino)-benzo[b]tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-akrilamid;
N-[4-(3-bróm-fenilamino)-benzo[b]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il]-akrilamid;
N-[4-[(3-brómfenil)-amino]-kinazolin-6-il]-buta-2,3-diénamid;
N-[4-[(3-brómfenil)-amino]-kinazolin-6-il]-E,4-oxopent-2-énamid;
N-[4-[(3-brómfenil)-amino]-kinazolin-6-il]-E,4-etoxi-4-oxobiit-2-énamid;
N-[4-(3-bróm-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-penta-2,4-diénamid;
N-[4-(3-bróm-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-N-(2-(N,Ndimetilamino)-etil)-akrilamid;
N-[4-(3-bróm-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-E-but-2-énamid;
N-[4-(3-bróm-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-cinnamid;
N-[4-(3-bróm-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-E,3-klórakrilamid;
N-[4-(3-bróm-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-propinamid;
N-[4-[(3-brómfenil)-amino]-kinazolin-6-il]-E,4-(3-(N,N-dimetilamino)propoxi-4-oxobut-énamid-trisz-trifluoracetát;
3-[4-(3-bróm-fenilamino)-kinazolin-6-ilkarbamoil]-akrilsav (Z);
N-[4-[(3-brómfenil)-amino]-kinazolin-6-il]-E,4-(3-(N,N-dimetilamino)propilamino-4-oxobut-2-énamid;
4-[(3-brómfenil)-amino]-6-(eténszulfonil)-pirido[3,4-d]-pirimidin;
1-[4-(3-bróm-fenilamino)-kinazolin-6-il]-pirrol-2,5-dion;
-[4-(3-bróm-fenilamino)-kinazolin-6-il]-prop-2-en-1 -on;
akrilsav-4-(3-bróm-fenilamino)-kinazolin-6-il-észter;
metil-N-[4-[(3-brómfenil)-amino]-P-etenil-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]foszfonamidát;
akrilsav-4-(3-bróm-fenilamino)-kinazolin-7-il-észter;
1-[4-(3-bróm-fenilamino)-kinazolin-6-il]-but-3-en-2-on;
akrilsav-4-(3-klór-4-fluor-fenilamino)-7-metoxi-kinazolin-6-il-észter;
N-[4-(3-bróm-fenilamino)-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-pirido[3,2-d]pirimidin6-il]-akrilamid;
penta-2,3-diénsav-[4-(3-bróm-fenilamino)-kinazolin-6-il]-amid;
propa-1,2-dién-1-szulfonsav-[4-(3-bróm-fenilamino)-kinazolin-6-il]-amid;
metil-N-[4-[(3-brómfenil)-amino]-6-kinazolinil]-P-(1,2-propadienil)foszfonamidát;
N-[1-(3-bróm-fenilamino)-9H-2,4,9-triaza-fluoren-7-il]-akrilamid;
N-[4-(3-bróm-fenilamino)-9H-1,3,9-triaza-fluoren-6-il]-akrilamid;
N-[4-(3-klór-4-fluor-fenilamino)-kinazolin-6-il]-akrilamid;
N-(4-fenilmetilamino-kinazolin-6-il)-akrilamid;
(S)-N-[4-(1-fenil-etilamino)-kinazolin-6-il]-akrilamid;
(R)-N-[4-(1-fenil-etilamino)-kinazolin-6-il]-akrilamid;
but-2-éndikarbonsav-[4-(3-klór-4-fluor-fenilamino)-kinazolin-6-il]-amid-(3dimetilaminopropil)-amid;
N-[4-(3-klór-4-fluor-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-akrilamid;
N-[4-(3-klór-4-fluor-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-N-metilakrilamid;
but-2-éndikarbonsav-[4-(3-klór-4-fluor-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin6-il]-amid-(3-dimetilamino-propil)-amid;
but-2-éndikarbonsav-[4-(3-klór-4-fluor-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin6-il]-amid-(3-imidazol-1 -il-propil)-amid;
4,4-difluor-8-morfolin-4-il-okt-2-énsav-[4-(3-klór-4-fluor-fenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amid;
8-dimetilamino-4,4-difluor-okt-2-énsav-[4-(3-klór-4-fluor-fenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amid;
7-dimetilamino-4,4-difluor-hept-2-énsav-[4-(3-klór-4-fluor-fenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amid;
4,4-difluor-7-morfolin-4-il-hept-2-énsav-[4-(3-klór-4-fluor-fenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amid;
6-dimetilamino-hex-2-insav-[4-(3-klór-4-fluor-fenilamino)-pirido[3,4d]pirimidin-6-il]-amid;
6-morfolin-4-il-hex-2-insav-[4-(3-klór-4-fluor-fenilamino)-pirido[3,4d]pirimidin-6-il]-amid;
7-dimetilamino-hept-2-insav-[4-(3-klór-4-fluor-fenilamino)-pirido[3,4d]pirimidin-6-il]-amid;
7-morfolin-4-il-hept-2-insav-[4-(3-klór-4-fluor-fenilamino)-pirido[3,4d]pirimidin-6-il]-amid;
5-dimetilamino-pent-2-insav-[4-(3-klór-4-fluor-fenilamino)-pirido[3,4d]pirimidin-6-il]-amid;
5-morfolin-4-il-pent-2-insav-[4-(3-klór-4-fluor-fenilamino)-pirido[3,4d]pirimidin-6-il]-amid;
5-imidazol-1-il-pent-2-insav-[4-(3-klór-4-fluor-fenilamino)-pirido[3,4d]pirimidrn-6-il]-amid;
5-(4-metil-piperazin-1-il-pent-2-insav-[4-(3-klór-4-fluor-fenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amid;
4-[4-(3-klór-4-fluor-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-ilkarbamoil]-but-3énsav-2-(4-metil-piperazin-1-il)-etilészter;
4-[4-(3-klór-4-fluor-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-ilkarbamoil]-but-3énsav-2-(imidazol-1-il)-etilészter;
pent-2-éndikarbonsav-1-{[4-(3-klór-4-fluor-fenilamino)-pirido[3,4d]pirimidin-6-il]-amid}-5-[(3-morfolin-4-il-propil)-amid];
pent-2-éndikarbonsav-1-{[4-(3-klór-4-fluor-fenilamino)-pirido[3,4d]pirimidin-6-il]-amid}-5-[(3-dietilamino-propil)-amid];
4-[4-(3-klór-4-fluor-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-ilkarbamoil]-but-3énsav-2-morfolin-4-il-etilészter;
pent-2-éndikarbonsav-1-{[4-(3-klór-4-fluor-fenilamino)-pirido[3,4d]pirimidin-6-il]-amid}-5-{[3,4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amid};
(3-klór-4-fluor-fenil)-{6-[2-(3-dimetilamino-propoxi)-eténszulfonil]pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-amin;
(3-klór-4-fluor-fenil)-(6-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butilamino]eténszulfonil}-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(3-klór-4-fluor-fenil)-[6-(5-morfolin-4-il-pent-1-én-1-szulfonil)-pirido[3,4d]pirimidin-4-il}-amin;
(3-klór-4-fluor-fenil)-(6-eténszulfinil-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
3-[4-(1-fenil-etilamino)-kinazolin-6-ilkarbamoil]-akrilsav-2-morfolin-4-iletilészter;
but-2-éndikarbonsav-(4-imidazol-1-il-butil)-amid-[4-(1-fenil-etilamino)kinazolin-6-il]-amid;
4-[4-(1-fenil-etilamino)-kinazolin-6-ilkarbamoil]-but-3-énsav-3-dietilaminopropilészter;
pent-éndikarbonsav-5-{[2-(4-metil-piperazin-1 -i I )-etil]-amid}-1 -{[4-(1 -feniletilamino)-kinazolin-6-il]-amid;
4,4-difluor-7-morfolin-4-il-hept-2-énsav-[4-(1-fenil-etilamino)-kinazolin-6il]-amid};
7-dimetilamino-4,4-difluor-hept-2-énsav-[4-(1-fenil-etilamino)-kinazolin-6il]-amid;
7-imidazol-1-il-hept-2-insav-[4-(1-fenil-etilamino)-kinazolin-6-il]-amid;
6-dimetilamino-hex-2-insav-[4-(1-fenil-etilamino)-kinazolin-6-il]-amid;
but-2-éndikarbonsav-[(4-(3-bróm-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]amid-(3-dimetilamino-propil)-amid;
but-2-éndikarbonsav-[(4-(3-bróm-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]amid-(3-imidazol-1-il-propil)-amid;
4,4-difluor-8-morfolin-4-il-okt-2-énsav-[4-(3-bróm-fenilamino)-pirido[3,4d]pirimidin-6-il]-amid;
8-dimetilamino-4,4-difluor-okt-2-énsav-[4-(3-bróm-fenilamino)-pirido[3,4d]pirimidin-6-il]-amid;
7-dimetilamino-4,4-difluor-hept-2-énsav-[4-(3-bróm-fenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amid;
4,4-difluor-7-morfolin-4-il-hept-2-énsav-[4-(3-bróm-fenilamino)-pirido[3,4d]pirimidin-6-il]-amid;
6-dimetilamino-hex-2-insav-[4-(3-bróm-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin6-il]-amid;
6-morfolin-4-il-hex-2-insav-[4-(3-bróm-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin6-il]-amid;
7-dimetilamino-hept-2-insav-[4-(3-bróm-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin6-il]-amid;
7-morfolin-4-il-hept-2-insav-[4-(3-bróm-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin6-il]-amid;
5-dimetilamino-pent-2-insav-[4-(3-bróm-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin6-il]-amid;
5-morfolin-4-il-pent-2-insav-[4-(3-bróm-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin6-il]-amid;
5-imidazol-1-il-pent-2-insav-[4-(3-bróm-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin6-il]-amid;
5-(4-metil-piperazin-1-il)-pent-2-insav-[4-(3-bróm-fenilamino)-pirido[3,4d]pirimidin-6-il]-amid;
4-[4-(3-bróm-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-ilkarbamoil]-but-3énsav-2-(4-metil-piperazin-1-il)-etilészter;
4-[4-(3-bróm-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-ilkarbamoil]-but-3énsav-2-imidazol-1-il-etilészter;
pent-2-éndikarbonsav-1-{[4-(3-bróm-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6il]-amid}-5-[(3-morfolin-4-il-propil)-amid];
pent-2-éndikarbonsav-1-{[4-(3-bróm-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6il]-amid}-5-[(3-dietilamino-propil)-amid];
4-[4-(3-bróm-fenilamino)-pirido[3,4-d]pinmidin-6-ilkarbamoil]-but-3énsav-2-morfolin-4-il-etilészter;
pent-2-éndikarbonsav-1-{[4-(3-bróm-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6il]-amid}-5-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amid};
(3-bróm-fenil)-{6-[2-(3-dimetilamino-propoxi)-eténszulfonil]-pirido[3,4d]pirimidin-4-il}-amin;
(3-bróm-fenil)-(6-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butilamino]-eténszulfonil}pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(3-bróm-fenil)-[6-(5-morfolin-4-il-pent-1-én-1-szulfonil)-pirido[3,4d]pirimidin-4-il)-amin;
(3-bróm-fenil)-(6-eténszulfinil-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
but-2-éndikarbonsav-[4-(3-klór-4-fluor-fenilamino)-kinazolin-6-il]-amid-(3dimetilamino-propil)-amid;
but-2-éndikarbonsav-[4-(3-klór-4-fluor-fenilamino)-kinazolin-6-il]-amid-(3imidazol-1-il-propil)-amid;
4,4-difluor-8-morfolin-4-il-okt-2-énsav-[4-(3-klór-4-fluor-fenilamino)kinazolin-6-il]-amid;
8-dimetilamino-4,4-difluor-okt-2-énsav-[4-(3-klór-4-fluor-fenilamino)kinazolin-6-il]-amid;
7-dimetilamino-4,4-difluor-hept-2-énsav-[4-(3-klór-4-fluor-fenilamino)kinazolin-6-il]-amid;
4,4-difluor-7-morfolin-4-il-hept-2-énsav-[4-(3-klór-4-fluor-fenilamino)kinazolin-6-il]-amid;
6-dimetilamino-hex-2-insav-[4-(3-klór-4-fluor-fenilamino)-kinazolin-6-il]amid;
6-morfolin-4-il-hex-2-insav-[4-(3-klór-4-fluor-fenilamino)-kinazolin-6-il]amid;
7-dimetilamino-hept-2-insav-[4-(3-klór-4-fluor-fenilamino)-kinazolin-6-il]amid;
7-morfolin-4-il-hept-2-insav-[4-(3-klór-4-fluor-fenilamino)-kinazolin-6-il]amid;
5-dimetilamino-pent-2-insav-[4-(3-klór-4-fluor-fenilamino)-kinazolin-6-il]amid;
5-morfolin-4-il-pent-2-insav-[4-(3-klór-4-fluor-fenilamino)-kinazolin-6-il]amid;
5-imidazol-1-il-pent-2-insav-[4-(3-klór-4-fluor-fenilamino)-kinazolin-6-il]amid;
5-(4-metil-piperazin-1-il)-pent-2-insav-[4-(3-klór-4-fluor-fenilamino)kinazolin-6-il]-amid;
pent-2-éndikarbonsav-1-{[4-(3-klór-4-fluor-fenilamino)-kinazolin-6-il]amid}-5-[(3-morfolin-4-il-propil)-amid];
pent-2-éndikarbonsav-1-{[4-(3-klór-4-fluor-fenilamino)-kinazolin-6-il]amid}-5-[(3-dietilamino-propil)-amid];
4-[4-(3-klór-4-fluor-fenilamino)-kinazolin-6-ilkarbamoil]-but-3-énsav-2morfolin-4-il-etilészter;
pent-2-éndikarbonsav-1-{[4-(3-klór-4-fluor-fenilamino)-kinazolin-6-il]amid}-5-{[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amid};
(3-klór-4-fluor-fenil)-{6-[2-(3-dimetilamino-propoxi)-eténszulfonil]kinazolin-4-il}-amin;
(3-klór-4-fluor-fenil)-(6-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butilamino]eténszulfonil}-kinazolin-4-il)-amin;
but-2-éndikarbonsav-[4-(3-bróm-fenilamino)-kinazolin-6-il]-amid-(3dimetilamino-propil)-amid;
but-2-éndikarbonsav-[4-(3-bróm-fenilamino)-kinazolin-6-il]-amid-(3imidazol-1 -il-propil )-amid;
4,4-difluor-8-morfolin-4-il-okt-2-énsav-[4-(3-bróm-fenilamino)-kinazolin-6il]-amid;
8-dimetilamino-4,4-difluor-okt-2-énsav-[4-(3-bróm-fenilamino)-kinazolin6-il]-amid;
7-dimetilamino-4,4-difluor-hept-2-énsav-[4-(3-bróm-fenilamino)-kinazolin6-il]-amid;
4,4-difluor-7-morfolin-4-il-hept-2-énsav-[4-(3-bróm-fenilamino)-kinazolin6-il]-amid;
6-dimetilamino-hex-2-insav-[4-(3-bróm-fenilamino)-kinazolin-6-il]-amid;
6-morfolin-4-il-hex-2-insav-[4-(3-bróm-fenilamino)-kinazolin-6-il]-amid;
7-dimetilamino-hept-2-insav-[4-(3-bróm-fenilamino)-kinazolin-6-il]-amid;
7-morfolin-4-il-hept-2-insav-[4-(3-bróm-fenilamino)-kinazolin-6-il]-amid;
5-dimetilamino-pent-2-insav-[4-(3-bróm-fenilamino)-kinazolin-6-il]-amid;
5-morfolin-4-il-pent-2-insav-[4-(3-bróm-fenilamino)-kinazolin-6-il]-amid;
5-imidazol-1-il-pent-2-insav-[4-(3-bróm-fenilamino)-kinazolin-6-il]-amid;
5-(4-metil-piperazin-1-il)-pent-2-insav-[4-(3-bróm-fenilamino)-kinazolin-6il]-amid;
4-[4-(3-bróm-fenilamino)-kinazolin-6-ilkarbamoil]-but-3-énsav-2-(4-metilpiperazin-1 -i I )-etilészter;
4-[4-(3-bróm-fenilamino)-kinazolin-6-ilkarbamoil]-but-3-énsav-2-imidazol1 -il-etilészter;
pent-2-éndikarbonsav-1-{[4-(3-bróm-fenilamino)-kinazolin-6-il]-amid}-5[(3-morfolin-4-il-propil)-amid];
pent-2-éndikarbonsav-1-{[4-(3-bróm-fenilamino)-kinazolin-6-il]-amid}-5[(3-dietilamino-propil)-amid];
4-[4-(3-bróm-fenilamino)-kinazolin-6-ilkarbamoil]-but-3-énsav-2-morfolin4-il-etilészter;
pent-2-éndikarbonsav-1-{[4-(3-bróm-fenilamino)-kinazolin-6-il]-amid}-5{[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amid};
3-(4-(1-fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-ilkarbamoil]-akrilsav-2morfolin-4-il-etilészter;
but-2-éndikarbonsav-(4-imidazol-1-il-butil)-amid-[4-(1-fenil-etilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amid;
4-(4-(1-fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-ilkarbamoil]-biit-3-énsav-3dietilamino-propilészter;
pent-2-éndikarbonsav-5-{[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-amid}-1-{(4-(1fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amid};
4,4-difluor-7-morfolin-4-il-hept-2-énsav-[4-(1-fenil-etilamino)-pirido[3,4d]pirimidin-6-il]-amid;
7-dimetilamino-4,4-difluor-hept-2-énsav-[4-(1-fenil-etilamino)-pirido[3,4d]pirimidin-6-il]-amid;
7-imidazol-1-il-hept-2-insav-[4-(1-fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6il]-amid;
6-dimetilamino-hex-2-insav-[4-(1-fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6il]-amid;
but-2-éndikarbonsav-[4-(3-klór-4-fluor-fenilamino)-7-fluorkinazolin-6-il]amid-(3-dimetilamino-propil)-amid;
but-2-éndikarbonsav-[7-klór-4-(3-klór-4-fluor-fenilamino)-kinazolin-6-il]amid-(3-dimetilamino-propil)-amid;
N-[4-(3-brómfenil-amino)-5-fluor-7-[3-(4-morfolino)-propoxi]-kinazolin-6il]-akrilamid; és
N-[4-[(3-klór-4-fluor-fenil)-amino]-5-fluor-7-(1 ,N-imidazil)-propoxi]kinazolin-6-il]-akrilamid.
A legelőnyösebb kombináció az N-[4-(3-klór-4-fluor-fenilamino)-7-(3morfolin-4-il-propoxi)-kinazolin-6-il]-akrilamid-dihidroklorid egy retinoiddal együtt.
Egy másik előnyös megvalósulás egy olyan kombináció, mely egy piridopirimidin erb inhibitort tartalmaz egy retinoiddal együtt.
A találmány egy másik előnyös szempontja az I, II vagy III általános képletű vegyületek közül kiválasztott erb inhibitor kombinációját képviseli.
Egy másik előnyös megvalósulásban a találmány az 5-(4-metilpiperazin-1-il)-pent-2-insav-[4-(3-klór-4-fluor-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin6-il]-amidnak egy retinoiddal való kombinációját szolgáltatja.
Egy előnyös megvalósulásban a találmány egy kinazolin erb inhibitor és egy retinoid kombinációját szolgáltatja.
Egy előnyös megvalósulásban a találmány tárgya egy kombináció, mely N-[4-(3-bróm-fenilamino)-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-kinazolin-6-il]-akrilamidot egy retinoiddal együtt tartalmaz.
Egy másik előnyös megvalósulásban a találmány tárgya egy kombináció, mely N4-(3-bróm-fenil)-N6-metil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamint egy retinoiddal együtt tartalmaz.
Egy másik megvalósulásban a találmány tárgya egy kombináció, mely N-[4-(3-klór-4-fluor-fenilamino)-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-kinazolin-6-il]akrilamidot egy retinoiddal együtt tartalmaz.
Egy másik előnyös megvalósulásban a találmány által szolgáltatott módszer során egy kezelésre szoruló betegnek egy all-transz-retinal, alltransz-retinol, all-transz-retininsav, 9-cisz-retininsav, 13-cisz-retininsav, 13cisz-retinal, 13-cisz-retinol, 9-cisz-retinal vagy 9-cisz-retinol és egy erb inhibitor kombinációját adjuk be.
A találmány egy előnyös megvalósulásában számos vegyület ismeretes, melyeket retinoidként jellemezhetünk. A retinoidok átfogó áttekintését találhatjuk meg Dawson and Hobbs munkájában (The Retinoids: Biology, Chemistry and Medicine, Chapter 2, 2nd ed., Sporn, Roberts and Goodman, New York: Raven Press, Ltd., 1994). Ezt a munkát a retinoidok szintézisére vonatkozó hivatkozásként említjük. A találmány csak azt kívánja meg, hogy egy retinoidként jellemzett vegyületet egy állatnak az LF(a)-t csökkenteni képes mennyiségben adjuk be.
A találmány szerint előnyösen alkalmazható retinoidok közé tartozik többek között a (31) képletű retininsav.
A retininsav-származékok szintén előnyösek, például a (32) általános képletű vegyületek, ahol Ar jelentése arilcsoport, és az „ester” kifejezés jelentése egy szerves észter kialakítására alkalmas csoport.
A dienil-benzoesav és enzinil-aril-karbonsav típusú retinoidok szintén előnyösek. Például a (33) általános képletű vegyületek, ahol Rt jelentése cikloalkil- vagy arilcsoport és R2 egy jellegzetesen fenil-szubsztituens csoport, például halogénatom, alkil-, alkoxi-, alkiltio- és hasonló csoportok.
Szintén előnyösek a (34) általános képletű vegyületek, ahol R3 jelentése például a (35), (36) vagy (37) képletű csoport.
Előnyösen a retinoidot a transz-retinal, az all-transz-retinol, az all-transz retininsav, a 9-cisz-retinisav, a 13-cisz-retininsav, a 13-cisz-retinol, a 13-ciszretinal, a 9-cisz-retinal vagy a 9-cisz-retinol közül választjuk ki.
A találmány szempontjából szükséges retinoidok valamennyien ismeretes vegyületek, melyek jól ismert szintetikus útvonalakon állíthatók elő.
Előnyösen a találmány eljárást szolgáltat bőrelváltozások kezelésére és megelőzésére, melynek során egy kezelésre szoruló állatnak egy erb inhibitor és egy retinoid kombinációjának hatásos mennyiségét adjuk be.
Egy további előnyös megvalósulásban a találmány eljárást szolgáltat a bőr öregedésének kezelésére és megelőzésére, melynek során egy kezelésre szoruló állatnak egy erb inhibitor és egy retinoid kombinációjának öregedést gátló mennyiségét adjuk be.
Egy másik előnyös megvalósulásban a találmány eljárást szolgáltat a bőr öregedésének kezelésére, melynek során egy retinoid és egy erb inhibitor kombinációjának terápiás mennyiségét adjuk be, ahol a bőr öregedése fény által kiváltott öregedés.
Egy további előnyös megvalósulásban a találmány eljárást szolgáltat az akne kezelésére, melynek során egy kezelésre szoruló állatnak egy erb inhibitor és egy retinoid kombinációjának akne ellen hatásos mennyiségét adjuk be.
Előnyösen, a találmány eljárást szolgáltat a psoriasis kezelésére és megelőzésére, melynek során egy kezelésre szoruló állatnak egy erb inhibitor és egy retinoid kombinációjának psoriasis kezelésében hatásos mennyiségét adjuk be.
Előnyösen, a találmány eljárást szolgáltat a rákot megelőző léziók és bőrrák-típusok kezelésére és megelőzésére, melynek során egy kezelésre szoruló állatnak egy erb inhibitor és egy retinoid kombinációjának rákellenesen hatásos mennyiségét adjuk be.
Egy előnyös megvalósulásban a találmány egy készletet szolgáltat, melynek egyik rekeszében egy retinoid, egy második rekeszében egy erb inhibitor található.
A találmány részletes leírása
A találmány olyan vegyületeket használ, melyek retinoidokként ismeretesek. Ilyen retinoidokat tárgyal Dawson and Hobbs (The Retinoids: Biology, Chemistry and Medicine, Chapter 2, 2nd ed., Sporn, Roberts and Goodman, New York: Raven Press, Ltd., 1994). A munkára hivatkozásként utalunk. A retinoidok közé tartoznak az A vitamin természetes formái, valamint szintetikus analógjai. Az 5,489,611 számú USA Szabadalomban leírt retinoidok alkalmazását megfontolás tárgyává tesszük a jelen szabadalomban, ezért az említett szabadalom hivatkozásként szerepel. Ezek közé a vegyületek közé tartoznak többek között az all-transz-retinal, az all-transz-retinol, az all-transz retininsav, a 9-cisz-retinisav, a 13-cisz-retinal, a 13-cisz-retinol, a 9-cisz-retinal, a 13-cisz-retininsav és a 9-cisz-retinal, a retinol, a retinaldehid, az etretinát, és az acitretin, második generációt képviselő aromás vegyületek, adapinharmadik generációs aromás retinoidok és az újabb retinoidok.
A találmány gyakorlati alkalmazásához nincs szükség másra, mint hogy egy retinoidot egy erb inhibitorral együtt adjunk be. A komponenseket kombinálni lehet egyetlen összetétellé, vagy egyenként is be lehet adni.
A retinoidokat olyan dózisban kell beadni, mely hatásos a bőrrendellenességek kezelésében és megelőzésében. A retinoidok hatásos dózisát az 5,489,611 számú USA Szabadalomban találhatjuk meg, melyet hivatkozásként említünk.
A felületi kezelésre alkalmas retinoidokat, mint a RETIN-A®, a Renova® (triretinol puhító krém) és a RETIN-A® micro (Ortho Dermatological), gyakran alkalmazzák a Physicians’ Desk Reference, 2000:2139-2142, alatt (mely hivatkozásként szerepel) leírt módon.
A triretinoin tartalmú gélt, krémet és folyadékot az acne vulgaris felületi kezelésére használják. A RETIN-A Gél a triretinoint (retininsav, A vitaminsav) kétféle erősség egyikében tartalmazza, 0,025 tömeg%-ban vagy 0,01 tömeg%ban, butilált hidroxitoluolt, hidroxipropil-cellulózt és (terc-butil-alkohollal és brucin-szulfáttal denaturált) alkoholt tartalmazó, 90 tömeg%-os gél hordozóban. A RETIN-A (triretinoin) Krém a triretinoint háromféle erősség egyikében tartalmazza, 0,1 tömeg%-ben, 0,05 tömeg%-ban vagy 0,025 tömeg%-ban, egy hidrofil krém hordozóban, mely szetearinsavat, izopropilmirisztátot, polioxil 40-sztearátot, sztearil-alkoholt, xantángumit, szorbinsavat, butilált hidroxitoluolt és tisztított vizet tartalmaz. A RETIN-A (triretinoin) Folyadék a triretinoint 0,05 tömeg%-ban tartalmazza, polietilén-glikol 400-at, butilált hidroxitoluolt és (terc-butil-alkohollal és brucin-szulfáttal denaturált) alkoholt tartalmazó, 55 tömeg%-os hordozóban. Kémiailag a triretinoin alltransz-retininsav.
A RETIN-A-t naponta egyszer vagy többször alkalmazhatjuk, a kezelésre szoruló bőrterületek befedéséhez elegendő mennyiségű adott szer felvitelével.
A találmány szerinti módszerekben történő alkalmazáshoz a retinoidokat előnyösen egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható töltőanyaggal, vivöanyaggal, kötőanyaggal, stb. kombináljuk, a kényelmes szájon át, parenterálisan vagy felületi felvitellel történő alkalmazás céljából, állatoknak, előnyösen embernek való beadásra. Amint a fentiekbne megjegyeztük, a retinoidokat kombinálhatjuk egy erb inhibitorral és egyetlen dózisformává formulázhatjuk. A retinoidok kiválóan alkalmasak szájon át történő beadásra alkalmas formulák, tabletták, kapszulák, diszpergálható porok, granulátumok, szuszpenziók, elixírek, és hasonlók előállítására. A formulák jellemzően körülbelül 1 tömeg% és körülbelül 90 tömeg% közötti mennyiségben tartalmazzák az aktív retinoidot és/vagy az erb inhibitort, általánosabban körülbelül 5 tömeg% és körülbelül 60 tömeg% közötti mennyiségben.
A szájon át beadható formulák a szuszpenziók esetében tartalmazhatnak körülbelül 0,05 tömeg% és körülbelül 5 tömeg% közötti mennyiségben szuszpendálószert, mint a talkum és hasonlók, a szirupok pedig körülbelül 10 tömeg% és körülbelül 50 tömeg% közötti mennyiségben egy cukrot, például dextrózt. A tabletták tartalmazhatnak szokásos mennyiségben kötőanyagokat, stabilizáló szereket és szokásos töltőanyagokat, mint a kukoricakeményítö és a cukrok. A parenterális formulák, például az intravénás injekciós oldatok készítésénél a retinoidot feloldjuk vagy felszuszpendáljuk egy oldószerben, mint az izotóniás sóoldat vagy 5%-os cukoroldat steril vízben.
A beadott retinoid dózisa az a mennyiség, mely hatásos a bőrbetegségek kezelésére.
Az erb inhibitor „bőrbetegséggel szembeni hatásos mennyisége” az erb inhibitor azon mennyisége, mely szükséges az erb gátlásra érzékeny, retinoid által kiváltott bőrsérülés kezelésére és megelőzésére.
Az alkalmazott hatóanyag hatásos dózisa többek között függ az adott alkalmazott vegyülettől, a beadás módjától, és a kezelendő állapot súlyosságától. Azonban általánosan kielégítő eredményeket kapunk, ha a retinoidokat napi körülbelül 0,5 és körülbelül 500 mg/testsúlykilogramm közötti mennyiségben alkalmazzuk álltok esetében, előnyösen napi 2-4 adagra szétosztva, illetve tartós kibocsátású formában. A legtöbb nagy emlős, mint az ember esetében a napi össz-dózis körülbelül 1 és 100 mg, előnyösen körülbelül 2 és 80 mg között van. A belsőleg történő alkalmazásra alkalmas összetételek a hatóanyagot körülbelül 0,5 és körülbelül 500 mg közötti mennyiségben tartalmazzák, egy szilárd vagy folyékony, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval keverékben. Ez az adagolási menetrend változtatható az optimális terápiás válasz elérése céljából. Például, naponta több adagra osztva lehet beadni, vagy a terápiás helyzet követelményeinek megfelelően az egyes dózisok arányosan csökkenthetők. Az erb inhibitor jellemző dózisa a 0,01 mg és 2000 mg között, 2 mg és 650 mg között található, illetve 2 mg, 5 mg, 25 mg vagy 250 mg.
A találmány szerinti összetételeket beadhatjuk szájon át, valamint vénásan, izomba vagy bőr alá injektálva. A szilárd hordozók közé tartoznak a keményítő, a laktóz, a dikalcium-foszfát, a mikrokristályos cellulóz, a szacharóz, és a kaolin, a folyékony hordozók közé a steril víz, a polietilénglikolok, a nemionos feületaktív anyagok, az ehető olajok, mint a kukorica-, földimogyoró- és szezámolaj, melyek közül a hatóanyag természetének és a beadás adott módjának megfelelően választunk. Előnyösen tartalmazhatnak a formulák a gyógyszerészeti összetételekben szokásosan alkalmazott adjuvánsokat, például ízesítőket, színezékeket, tartósítószereket és antioxidánsokat, például E vitamint, aszkorbinsavat, BHT-t és BHA-t.
Az előállítás és beadás egyszerűsége miatt az előnyös gyógyszerészeti összetételek a szilárd összetételek, különösen a tabletták és a kemény vagy lágy töltetű kapszulák. Az összetételek esetében a szájon át történő beadás az előnyös.
Ezek a hatóanyagok beadhatók parenterálisan, vagy peritoneumba is. A hatóanyagokat szabad bázis alakban vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik formájában tartalmazó oldatok vagy szuszpenziók előállíthatok alkalmasan egy felületaktív anyagot, például hidroxipropil-cellulózt tartalmazó vízzel. Diszperziókat előállíthatunk glicerinnel, folyékony polietilén-glikolokkal, valamint ezek keverékével különböző olajokban. Szokásos tárolási és felhasználási körülmények között ezek a készítmények tartósítószert tartalmaznak a mikroorganizmusok szaporodásának gátlása céljából.
Az injekcióként alkalmas gyógyszerészeti formák közé tartoznak a steril vizes oldatok vagy diszperziók és a steril porok a steril injekciós oldatok vagy diszperziók közvetlen felhasználás előtti előállításához. Mindkét esetben a formulának sterilnek kell lennie és annyira folyékonynak, hogy könnyen injektálható legyen. Stabilnak kell lennie az előállítás és a tárolás körülményei között, valamint védettnek a mikroorganizmusok, mint a baktériumok és gombák szennyezései ellen. A hordozó lehet egy oldószer vagy diszperziós közeg, mely tartalmaz például vizet, etanolt, poliolt (pl. glicerint, propilén-glikolt és folyékony polietilén-glikolt), ezek alkalmas keverékeit és növényi olajokat.
A vegyületek bezárhatok liposzómákba is, hogy a gyógyszer intravénásán injektálható legyen. A találmány szerinti alkalmazásra használható liposzómák lipid vezikulumok, és tartalmazhatnak többlamellás lipid vezikulumokat, kis ultrahangozott multilamellás vezikulumokat, fordított fázisú párologtatásos vezikulumokat, nagy multilamellás vezikulumokat és hasonlókat, ahol a lipid vezilulumok egy vagy több foszfolipidböl, például foszfatidil-kolinból, foszfatidil-glicerinből, szfingomielinből, foszfokolinsavból stb. állnak. Ezen kívül a liposzómák tartalmazhatnak egy szterol komponenst is, például koleszterolt.
A találmány egy előnyös megvalósulásában a retinoidot és ez erb inhibitort felületi kezelésre alkalmas formában állítjuk elő, például krém, víz, balzsam, valamint tartós kibocsátású bőrtapasz formájában.
Az Accutane ajánlott dózistartománya 0,5 és 2 mg/testsúlykilogramm napi két részletre osztva 15-20 héten át. A 0,1, 0,5 és 1 mg/kg/nap dózisokat összehasonlító tanulmány azt mutatja, hogy valamennyi dózisnál bekövetkezik a betegség kezdeti javulása, de az alacsonyabb dózisoknál újabb kezelésre van szükség.
Ajánlatos, hogy a betegek többségénél az Accutane kezdő dózisa 0,5 és 1 mg/kg/nap között legyen. Azon betegeknél, akiknél a betegség igen komoly, vagy elsődlegesen jelenik meg a testen, a maximális ajánlott dózis, 2 mg/kg/nap is alkalmazható. A kezelés alatt a dózist igazítani lehet attól függően, hogyan reagál a betegség a kezelésre és/vagy mennyire szűnnek a klinikai tünetek, melyek közül egyesek dózisfüggők lehetnek.
Ha 15-20 kezelés után a gócok összes száma több mint 70%-kal csökkent a kezelés előtti számhoz viszonyítva, a kezelést abba lehet hagyni. 2 hónap vagy annál hosszzab idő elteltével, és ha makacs vagy visszatérő súlyos gócos akne áll fenn, egy második kezelési szakasz kezdhető. Ha ezután újabb terápiát akarunk kezdeni, a mellékhatások kiküszöbölésére megfelelő intézkedéseket kell tenni.
Az Accutane-t étkezés közben kell bevenni.
Az Accutane adagolása testsúly szerint
Testsúly Összes dózis mg/nap
Kilogramm font 0,5 mg/kg 1 mg/kg 2 mg/kg
40 88 20 40 80
50 110 25 50 100
60 132 30 60 120
70 154 35 70 140
80 176 40 80 160
90 198 45 90 180
100 220 50 100 200
A retinoidok alkalmazhatók felületileg, szisztémásán, intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután.
Az erb inhibitorok a receptor tirozin-kinázok családjába tartoznak. Az erb inhibitorok olyan receptorcsaládot alkotnak, melyek extracelluláris ligandumkötö doménnel, egy transzmembrán régióval és egy citoplazmás protein tirozin-kináz doménnel rendelkeznek. Az EGF-hez hasonló ligandumokból keletkező dimer hozzákötödik az erb receptor extracelluláris doménjéhez, ezáltal stimulálja a tirozin-kináz aktivitást, ami aktiválja a citoplazmás dómén tirozin maradékainak autofoszforilezését. Ez a reakció indítja be az erb receptor aktiválásához kapcsolódó biológiai aktivitás intracelluláris jelzését és gén kifejeződését (Olayioye, fent id. munka, 2000).
Az erbB család tagjai az EGF receptor (ERB-B1/HER1-ként is ismert), az erbB2/Neu/HER2, az erbB3/HER3 és az erbB4/HER4 receptor (Olayioye, fent id. munka, 2000).
A találmány magában foglalja a tirozin-kináz aktivitás reverzibilis és irreverzibilis farmakológiai antagonistáinak alkalmazását is. Az ilyen erb inhibitorok közé tartoznak többek között az alábbi vegyületek:
Az I, II és III Formulák, valamint az RP 0566226, melyet hivatkozásként említünk, kinazolinokat és piridopirimidineket írnak le.
A találmány előnyösen az alábbi erb inhibitorokat alkalmazza:
N-[4-(3-klór-4-fluor-fenilamino)-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-kinazolin-6-il]akrilamid-dihidroklorid (38. ábra);
5-(4-metil-piperazin-1-il)-pent-2-insav-[4-(3-klór-4-fluor-fenilamino)pirido[3,4-d]-pirimidin-6-il-amid (39. ábra);
N-[4-(3-bróm-fenilamino)-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-kinazolin-6-il]akrilamid (40. ábra);
N4-(3-bróm-fenil)-N6-metil-pirido[3,4-d]-pirimidin-4,6-diamin (41. ábra);
N-[4-(3-klór-4-fluor-fenilamino)-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-kinazolin-6-il]akrilamid (42. ábra).
Az erb inhibitorokat tartalmazó összetételek, az adagolási menetrendek és a beadási módszerek az I, II és III Formulákban találhatók.
Az ábrák rövid leírása
1. ábra: Retinol (ROL) és all-transz-retininsav (RA) által kiváltott hiperplázia emberi bőrben 7 nap után, a 2 mm epidermisben található keratinociták számában kifejezve (blokk)
2. ábra: Önmagában alkalmazott retininsav (RA) által kiváltott hiperplázia emberi bőrben, valamint a hiperplázia csökkenése RA és egy erb inhibitor, PD 169540 (N-[4-(3-bróm-fenilamino)-7-(3-morfolin-4-il-propoxi) kinazolin-6-il]-akrilamid) együttes alkalmazása esetén, a keratinociták számával mérve (/blokk)
3. a. ábra: A monolayer kultúrában tenyésztett humán keratinociták százalékos túlélését mutatja az RA jelenlétében (+RA), összehasonlítva a kezeletlen kontroll tenyészetekkel (-RA), valamint az RA és a PD 169540 erb inhibitor (N-[4-(3-bróm-fenilamino)-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-kinazolin-6-il]akrilamid) különböző koncentrációinak (0,1, 0,5 és 1 μΜ), valamint Ra és a PD 158780 erb inhibitor (N4-(3-bróm-fenil)-N6-metil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6diamin) különböző koncentrációinak (1, 5 és 10 μΜ) jelenlétében
3. b. ábra: A monolayer kultúrában tenyésztett humán keratinociták százalékos túlélését mutatja az RA távollétében (-RA), RA jelenlétében (+RA) és RA plusz egy antiheparin-kötő epidermális növekedési faktor jelenlétében (RA+ anti-HB-EGF)
4. ábra: A retininsav és egy természetes növekedési faktor elleni ellenanyag (anti-HB-EGF) kombinált alkalmazásának minimális hatása a keratinociták kialakulására
5. ábra: Azt mutatja be, hogy a PD 169540 (N-[4-(3-bróm-fenilamino)-7(3-morfolin-4-il-propoxi)-kinazolin-6-il]-akrilamid) és a PD 158780 (N4-(3-brómfenil)-N6-metil-pirido[3,4-d]-pirimidin-4,6-diamin) erb inhibitorok RA antagonizáló hatását fibroblaszt sejtekre nem befolyásolja a HB-EGF (GF) elleni antitest hozzáadása
A jelen tanulmány az RA hatását vizsgálja c-erbB antagonisták jelenlétében illetve távollétében szervtenyészetben tenyésztett emberi bőrre. Párhuzamosan vizsgáljuk ezen reagensek hatását humán epidermális keratinocitákra és dermélis fibroblasztokra monolayer kultúrában. Az eredmények erősen alátámasztják a HB-EGF kulcsszerepét az RA-kiváltotta epidermális hiperplázia kialakulásában, a keratinocitákban a c-erbB család tagjain közvetlenül hatva.
Anyagok és módszerek
A HB-EGF elleni kecske poliklonális antitestet (katalógusszám AF-259NA) az R&D Systems Inc.-től (Minneapolis, MN) szerezzük be. Az antitest semlegesíti a HB-EGF aktivitást Balb/3T3 sejtproliferációs assay-ben. Kontrollként normál kecskeszérumot használunk. Az RA-t és az ROL-t a Sigma Chemical Co.-tól (St. Louis, MO) szerezzük be. Az RA törzsoldatokat 20 mg/ml töménységben dimetil-szulfoxidban (DMSO) készítjük el és fagyasztva, fénytől védve tároljuk. Az in vitro assay-hez az RA törzsoldatot tápoldattal hígítjuk felhasználás előtt. A legmagasabb alkalmazott RA koncentrációban (3μΙ) a DMSO a tápoldatban 0,05 μΙ/ml tápoldat koncentrációban van jelen. Ez a DMSO mennyiség nincs mérhető hatással a szöveti szerkezetre vagy működésre (Varani J, Larson BK, Perone P, Inman DR, Fligiel SE, Voorhees JJ. All-trans retinoic acid and extracellular Ca2+ differentially influence extracellular matrix production by human skin in organ culture. Am J Pathol, 1993; 142:1813-1822). A proliferációval kapcsolatos antigén Ki-67 elleni monoklonális antitestet (mib-1) az Immunotech-től (Westbrook, ME) szerezzük be.
Emberi bőr felületi retinoid kezelése
Felnőtt önkéntesek bőrét felületileg kezeljük RA, ROL vagy hordozó alkalmazásával naptól védett far bőrterületeken. A hordozó 7 rész 95%-os etanolból és 3 rész propilén-glikolból áll (v/v). Az alanyokat 3 napon át 0,1% RA-val vagy hordozóval kezeljük, illetve 7 napig 1% retinollal (ROL) vagy hordozóval. Valamennyi kezelési felületet műanyag fóliával betakarunk, és opálos tapasszal lezárunk, hogy megakadályozzuk a gyógyszer letörlését és a napfény hozzáférését. A kezelési szakasz végén valamennyi egyéntől 2 mm teljes mélységű beszúrásos biopsziát veszünk a retinoiddal kezelt és a kezeletlen bőrfelületeken. A szövetet 10% pufferolt formalinnal fixáljuk és hematoxilin-eozin festést követően szövettanilag vizsgáljuk. Az egységnyi hosszúságú epidermisben található keratinociták számát morfometrikusan becsüljük meg, NIH Image szoftver alkalmazásával, amint az az irodalomban szerepel (Varani J, Warner RL, Gharaee-Kermani M, Phan SH, Kang S, Chung JH, et al. Vitamin A antagonizes decreased cell gowth and elevated collagendegrading matrix metalloproteinases and stimulates collagen accumulation in naturally aged human skin. J Invest Dermatol, 2000;114:480-486). További szövetmintákat Ki-67 antitesttel festünk és meghatározzuk az egységnyi hosszúságú epidermisre eső pozitív sejtek számát. A Ki-67 kifejeződés a proliferációhoz kötődik (Key G, Becker MH, Baron B, Duchrow M, Schluter C, Fiad HD, Gerdes J. New Ki-67 equivalent murine monoclonal antibodies (MIB 1-3) generated against bacterially expressed parts of the Ki-67 cDNA containing three 62 base pair repetitive elements encoding for the Ki-67 epitope. J Lab Invest, 1993;68:629-636).
Emberi bőr szövettenyészetek
A 2. és 5. ábrákon bemutatott kísérletekhez parallel 2 mm teljes vastagságú beszúrásos biopsziát veszünk önkéntesektől, naptól védett csípőbőrből. A biopsziát követően a szöveteket azonnal tápoldatba helyezzük, mely Keratinocita Alapoldatból áll (Keratinocyte Basal Medium-KBM) (Clonetics, Inc., Walkersville, MD). A KBM az MCDB-153 alacsony Ca2+tartalmú, szérummentes módosított változata, mely nagy sűrűségű keratinocitatenyészet táplálására optimált (Wille J, Jr., Pittelkow MR, Shipley GD, Scott RE. Integrated control of growth and differentiation of normal human prokeratinocytes cultured in serum-free medium: clonal analyses, growth kinetics and cell cycle studies. J Cell Physiol 1984;121:31-44). CaCI2-ot adunk hozzá, hogy a Ca2+ végkoncentráció 1,4 M legyen. A szövetmintákat jég között szállítjuk a laboratóriumba, majd a biopszia-mintákat 96-lyukú lapokon inkubáljuk, mely 200 μΙ Ca2+-mal kiegészített KBM-et tartalmaz, további adalékok jelenlétében vagy távollétében. A tenyészeteket 37°C-on inkubáljuk 95% levegő-5% CO2 atmoszférában. Az inkubálást 8 napig végezzük, a különböző kezeléseket tartalmazó tápoldatot minden második napon lecseréljük. Az inkubálási periódus végén a szövetmintákat 10% pufferolt formalinnal fixáljuk és szövettanilag vizsgáljuk hematoxilin-eozin festést követően, vagy Ki-67 antitesttel történő festés után. A 4. Ábrán bemutatott kísérlethez az emberi bőr keratóma biopsziákat szervtenyészetben tartjuk 3μΜ RA jelenlétében vagy távollétében, majd az RNS-t izoláljuk és Northern blottal azonosítjuk az irodalomban leírt módszer szerint (Stoll SW, Welder JT. Retinoid regulation of heparin-binding EGF-like growth factor gene expression in human keratinocytes and skin. Exp. Dermatol., 1998;7:391-397), azzal az eltéréssel, hogy a Ca2+ koncentrációját 0,1 mM-ra vagy 1,4 mM-ra állítjuk CaCI2 hozzáadásával. A HB-EGF és 36B4 detektálására eDNS inzerciós próbákat készítünk és random priming módszerrel megjelöljük, a leírtak szerint (Stoll and Elder, fent idézett munka, 1998).
Humán epidermális keratinociták és dermális fibroblasztok monolayer kultúrában
Szokványos humán epidermális keratinocitákat nyerünk bőrbiopsziákból és monolayer kultúrában tenyésztjük keratinocita növekedési tápoldatban (Keratinocyte Growth Medium, KGM) (Clonetics, Inc., Walkersville, MD). A KGM ugyanazt az alap tápoldatot tartalmazza, mint a KBM, de további kiegészítőként növekedési faktorok keverékét, 0,1 ng/ml EGF-t, 0,5 pg/ml inzulint és 2% borjú hipofíziskivonatot tartalmaz. Néhány kísérletben a HaCaT halhatatlanná tett humán epidermális keratinocita sejtvonalat használjuk (Boukamp P, Petrussevska RT, Breitkreuz D, Hornung J, Markham A, Fusenig NE. Normal keratinization in a spontaneously immortalized aneuploid human keratinocyte cell line. J Cell Biol, 1988;106:761-771) a normál keratinociták helyett. A szerzők (J.V., S.W.S., és J.T.E., publikálatlan megfigyelés) és mások (Chatuverdi V, Qin JZ, Denning MF, Choubey D, Diaz MO, Nickoloff BJ. Apoptosis in proliferating, senescent and immortalized keratinocytes. J Biol Chern, 1999;274:23358-23367) is megfigyelték, hogy a HaCaT sejtek jól növekszenek KGM tápoldatban. Ezért a HaCaT sejteket és az NHK sejteket pontosan egyformán tenyésztjük. A humán bőrből nyert fibroblasztokat monolayer tenyészetben növesztjük Dulbecco-féle minimális esszenciális tápoldatban (Dulbecco’s Minimal Essential Medium, DMEM), melyet nem esszenciális aminosavakkal és 10% magzati borjúszérummal egészítünk ki (DMEM-FBS). Mind a keratinocitákat, mind a fibroblasztokat 37°C-on inkubáljuk 95% levegő-5% CO2 atmoszférában. A sejteket tripszin/EDTA segítségével osztjuk altenyészetekre és a 2.-3. altenyészetet használjuk fel.
Proliferációs és citotoxicitási assay-k
A proliferációs assay-khez a sejteket először 4 x 104 sejt per mélyedés sűrűségben osztjuk ki egy 24 mélyedésű tenyésztőedénybe, növekedési tápoldatban (KGM a keratínociták esetében és DMEM-FBS a fibroblasztoknál). 1-2 óra elteltével, miután a sejtek letapadtak az edény aljára, a tápoldatot eltávolítjuk éa a sejteket kétszer mossuk KBM tápoldattal (keratínociták) vagy Ca2+-mal kiegészített KBM tápoldattal (fibroblasztok). Ezután a sejteket 48 órán át inkubáljuk további reagensek jelenlétében vagy távollétében, ahogyan az Eredmények fejezetben jelezzük. Az inkubálási periódus végén a sejteket tripszin segítségével összegyűjtjük és egy automata részecskeszámláló segítségével megszámoljuk (Coulter Electronics, Hialeah, FL).
Az irreverzibilis c-erbB-RTK antagonista citotoxikus hatásának mérésére 51 Cr-kibocsátási assay-t alkalmazunk. Ehhez a vizsgálathoz a keratinocitákat először 2 x 104 sűrűségben kihelyezzük egy 24 mélyedésű tenyésztőedénybe növekedési tápoldatban (KGM) és 1pCi 51Cr-izotóppal kezeljük mélyedésenként. Egy napig inkubáljuk a sejteket, hogy beépítsék az izotópot, majd a be nem épített izotópot eltávolítjuk és a sejteket kétszer mossuk KBM tápoldattal. Ezután a sejteket 18 órán át inkubáljuk kezeléssel vagy kezelés nélkül, ahogyan az Eredmények fejezetben jelezzük. Az inkubálási periódus végén meghatározzuk a tápoldatba kibocsátott beépített 51Cr százalékos arányát. Előzetes vizsgálataink azt mutatják, hogy összefüggés van a 51Crkibocsátás és a halálos sérülés között a humán keratínociták esetében (Varani J, Imman DR, Perone P, Fligiel SE, Voorhees JJ. Retinoid toxicity for fibroblasts and epithelial cells is separable from growth promoting activity. J Invest dermatol, 1993; 101.839-842).
.............
Eredmények
Epidermális vastagodás kiváltása humán bőrben felületi retinoid kezeléssel: összehasonlítás az RA által szervtenyésztett humán bőrben kiváltott hiperpláziával
Amint az 1. ábrán látható, az RA vagy ROL felületi alkalmazása a kezelt bőrfelület elzárása esetén az epidermis jelentős megvastagodását eredményezi, valamint az epidermis lineáris egysége mentén lévő keratinociták számának növekedését okozza. Az is látható, hogy a retinoiddal kezelt csoportban a Ki-67 pozitív sejtek száma jelentősen megnövekszik a bőr megvastagodásával párhuzamosan.
Felnőtt emberi bőrt szervtenyészetben tartunk 8 napig 3μΜ RA jelenlétében, illetve távollétében. A 2. ábra bemutatja az RA jelenlétében, illetve távollétében szervtenyésztett szövet jellegzetes megjelenését. A kontroll tápoldatban (1,4 mM Ca2+-ot tartalmazó tápoldat RA nélkül) a szövet szövettani megjelenése a friss biopsziás szövetéhez hasonlít, amint arról korábban beszámoltak (Varani, fent id. munka, 1993). Elszórva néhány sejt a bazális rétegben pozitívan festődik a proliferációval kapcsolatos antigén, a Ki67 elleni antitesttel történő inkubáláskor, és elvétve egy-egy mitózis is megfigyelhető (az adatok nincsenek jelezve). Az RA-val kezelt szövet megjelenése jelentősen eltér ettől. Az epidermis megvastagodott az epidermális keratinociták számának növekedése következtében. A bazális és az alsó szuprabazális sejtek jellegzetes fakóságot mutatnak a hematoxilineozin festésnél. Az RA-val kezelt szövet epidermise szervezetlenebb mint a kontroll mintáé, miközben az előrehaladás a bazális rétegtől a spinosus és a granuláris rétegek felé a normálistól eltér. Gyakran figyelhető meg a szuprabazális keratinociták kohéziójának gyengülése, mely a felső spinosus rétegek elválását okozza egyes RA-val kezelt mintákban (adatok nincsenek jelezve). Ahogyan az a retinoiddal kezelt bőrben in vivo megfigyelhető, az RAval kezelt tenyészetekben sokkal több Ki-67-pozitív sejt található, mint a kontroll tenyészetekben, és a Ki-67-pozitív sejtek a bazális és az első szuprabazális rétegben találhatók (adatok nélkül).
A cerbB-RTK antaqonisták hatása az RA epidermális hiperpláziát kiváltó képességére szervtenyésztett bőrben
Látható, hogy a PD 169540 megváltoztatja a 3 μΜ RA hatását az alkalmazott koncentrációban (1 μΜ). Korábban már megállapítottuk, hogy ez a PD 169540 koncentráció nincs hatással a c-erbB családon kívüli tirozinkinázokra (Smaill JB, Rewcastle GW, Loo JA, Greis KD, Chan OH, Reyner EL. Tyrosine kinase inhibitors, Irreversible inhibitors of the epidermal growth factor receptor: 4-(phenylamino)-quinazoline- and 4-(phenylamino)-pyrido[3,2d]pyrimidine-6-acrylamides bearing additional solubilizing functions. J Med Chern, 2000;43:1380-1397). Az RA+PD 169540 kombinációval kezelt szervtenyészetek szövettani megjelenése nagyon hasonlít azokhoz a kontroll szervtenyészetekéhez, melyek semmilyen kezelést nem kaptak. Mind az RA által kiváltott epidermális vastagodás, mind az RA által kiváltott epidermális vastagodás csökkenése a PD 169540 hatására statisztikailag szignifikáns, amint azt a keratinociták száma mutatja (2. Ábra). A PD 169540 hatása dózisfüggő. 0,5 μΜ és 0,1 μΜ PD 169540 szintén hatásos, bár kevésbé, mint az 1 μΜ, míg az alacsonyabb koncentrációkban nem mutatkozik hatás (adatok nélkül). A c-erb-B-RTK aktivitás egy reverzibilis inhibitorát, a PD 158780-at vizsgáljuk 1 μΜ, 5 μΜ és 10 μΜ koncentrációban az RA által kiváltott hiperpláziára gyakorolt hatása irányában. Mint a PD 169540, ez a vegyület is megszünteti az RA hatását. Antiproliferatív hatást csak 5 μΜ és 10 μΜ PD 158780 koncentrációban tapasztalunk (adatok nélkül).
A c-erbB-RTK antaqonisták hatása a humáh epidermális keratinociták proliferációjára monolayer tenyészetben
A két c-erbB-RTK antagonistát vizsgáljuk, a humán keratinociták proliferációjának gátlása szempontjából, monolayer tenyészetben. Mindkét reagens dózisfüggöen gátolja a keratinociták növekedését. Közvetlen összefüggés mutatkozik szervtenyészetben a hiperplázia gátlásának és monolayer tenyészetben az epitél sejtek proliferációja gátlásának hatásossága között. A PD 169540 világosan a hatásosabb vegyület mindkét vizsgálatban. További vizsgálatok azt mutatják, hogy mindkét reagens lényegében hatásosabb, ha a nem-c-erbB keratinocita mitogéneket, az inzulint és a borjú hipofíziskivonatot (Wille et al, fent idézett munka, 1984; Boyce S, Ham R. Normal human epidermal keratinocytes. In: Webber M, Sekely L (ed). In Vitro Models for Cancer Research. CRC Press, Boca Raton, FL, 1983:245-274), kihagyjuk a keratinocita-tenyészetből (1. Táblázat). Lényegében hasonló eredményeket kapunk a HaCaT sejtekkel is, mint az alacsony altenyésztési fokú keratinocitákkal (adatok nélkül). Az 51Cr kibocsátási assay-vel mérve, a PD 169540 semelyik vizsgált koncentrációjánál nem tapasztalunk számottevő citotoxicitást (1. Táblázat).
1. Táblázat
A PD 169540 növekedést gátló hatása és citotoxicitása a különböző körülmények között tartott keratinocitákra
Tenyésztési körülmények A növekedés gátlása (ID50, μΜ)* Citotoxicitás (ID50, μΜ)**
KBM + Ca2+ 0,008 >1
+ EGF 0,006 >1
+ inzulin/hipofíziskivonat 0,9 >1
*A proliferációs assay-ket az Anyagok és módszerek című fejezetben leírtak szerint végezzük el. Az adatokat akként a koncentrációként adjuk meg, mely két különálló kísérletben 50%-kal csökkenti a növekedést.
**A citotoxicitási assay-ket az Anyagok és módszerek című fejezetben leírtak szerint végezzük el. Az adatokat akként a koncentrációként adjuk meg, mely egyazon kísérleten belül két különálló mintában a sejtek 50%-át elpusztítja.
A__HB-EGF mRNS retinoid általi stimulálása szervtenyészetben változatlan, magas kalciumtartalom mellett.
Míg valamennyi, itt bemutatott hosszú távú szervtenyészeti vizsgálatot magas Ca2 -tartalom mellett végzünk (1,4 mM), az előző megfigyeléseket, miszerint a retinoidok potencírozni képesek a HB-EGF kifejeződést szervtenyészetben, alacsony (0,1 mM) Ca2+-tartalom mellett végezték (Stoll and Elder, fent idézett munka, 1998). Korábbi vizsgálatainkban megmutattuk, hogy a tápoldat kalciumion-koncentrációjának 1,4 mM-ra történő emelése kifejezetten visszaszorítja a HB-EGF mRNS szintjét a szervtenyészetben (Xia L, Stoll SW, Liebert M, Ethier SP, Carey T, Esclamado R, et al,. CaN19 expression in benign and malignant hyperplasias of the skin and oral mucosa: evidence for a role in regenerative differentiation. Cancer Research 1997;57:3055-3062). Ahhoz, hogy meghatározzuk, vajon stimulálja-e az RA a HB-EGF-et magas Ca2+-tartalom mellett, humán felnőtt bőrből származó szövettenyészeteket 8 órán keresztül inkubálunk bazális tápoldatban, mely vagy 0,1 mM vagy 1,4 mM Ca2+-t tartalmaz, 3 μΜ RA jelenlétében vagy távollétében (4. Ábra). A korábbi eredményekkel egybehangzóan, a HB-mRNS szintek erősen felszabályozódnak az alacsony Ca2+-tartalmú tápoldatban (Xia et al., fent idézett munka, 1997), és ezt a stimulálást erősen potencírozza az RA (Stoll and Elder, fent idézett munka, 1998). Ezen kívül, a HB-EGF stimulálás jelentősen csökken, ha a tápoldat Ca2+-tartalmát 1,4 mM-ra emeljük (Xia et al., fent idézett munka, 1997). A magas Ca2+-tartalmú és RA-t is tartalmazó tápoldatban a 3 μΜ RA stimuláló hatása világosan dominál az 1,4 mM Ca2 gátló hatása felett, jelezve, hogy a szervtenyészetek hosszú távú fenntartásához szükséges kalcium-koncentráció mellett az RA képes stimulálni a HB-EGF-et.
Az anti-HB-EGF semlegesítésének hatása az RA-stimulált epidermális hiperpláziára szervtenyészetben tartott bőrre
Felnőtt emberi bőr szervtenyészeteit 8 napig 3 μΜ RA-val és egyidejűleg vagy egy HB-EGF-et semlegesítő antitesttel vagy normál kecskeszérummal kezeljük 10 μ9/ιηΙ koncentrációban. A friss tápoldatot és a reagenseket kétnaponta adjuk a tenyészetekhez. Az inkubálási periódus végén a tenyészeteket szövettanilag vizsgáljuk. A HB-EGF elleni antitest jelenlétében az RA által kiváltott hiperplázia következetesen gátolt (4. Ábra). A válasz ebben az esetben is dózisfüggö: 5 pg/ml anti-HB-EGF is gátolja az RA által kiváltott változásokat, bár kevésbé hatékonyan, mint a 10 pg/ml koncentrációban. Az 5 μg/ml-nél alacsonyabb koncentrációk nem adnak kimutatható hatást (adatok nélkül).
A c-erb-RTK antaqonisták és a HB-EGF elleni antitest hatása a humán dermális fibroblasztok RA által kiváltott túlélésére és proliferációjára
Humán dermális fibroblasztokat DMEM-FBS-ben történő tenyésztés után 2 órán át hagyjuk kitapadni DMEM-FBS-ben, majd 48 órán át tartjuk őket 0,15 mM CaCI2-t (alacsony Ca2+) tartalmazó KBM tápoldatban 3 μΜ RA jelenlétében illetve távollétében. Az RA kifejezetten és szignifikánsan elősegíti a fibroblasztok túlélését az alacsony Ca2+ koncentráció mellett. Ezen körülmények között a fibroblasztok RA által stimulált túlélését sem a c-erb-RTK inhibitorok, sem az anti-HB-EGF antitest nem gátolja ( 5. Ábra).
A fentiekben ismertetett adatok azt mutatják, hogy a szervtenyésztett emberi bőr egy közepes Ca2+-koncentrációt igényel, mely inkább a fibroblasztok növekedéséhez (pl. 1,4 mM) optimális, mint a keratinocitákéhoz (pl. 0,1 mM). Meglepő módon az RA hozzáadása az alacsony Ca2+-tartalmú tenyészetekhez megelőzi az epidermális degenerációt, megőrzi az epiteliális életképességet maximum 12 napig. A szervtenyészetben lévő bőr RA által stimulált túlélését az alacsony Ca2+ koncentráció mellett a dermis elemeire való hatás közvetíti, mivel az RA megőrzi a fibroblasztok életképességét és elősegíti e sejtek növekedését ugyanazon alacsony Ca2+ koncentráció mellett, mely tartósítja a szervtenyésztett bőrt. Az adatok világosan mutatják, hogy az RA dermális fibroblasztokra kifejtett hatását nem gátolják a c-erb-RTk aktivitás inhibitorai, vagy a HB-EGF elleni semlegesítő antitest. Együtt véve ezen megfigyelések alapján azt állíthatjuk, hogy amíg egy túlélésre képes dermis szükséges lehet az epidermális szerkezet megőrzéséhez, és amíg a dermis sejtjeit érő retinoid hatás szükséges lehet a szövettenyésztett bőr alacsony Ca2 koncentráció mellett történő tartósításához, a retinoidok hiperproliferatív hatásukat közvetlenül a keratinocitákon, legalábbis részben a HB-EGF-nek a c-erbB receptorokon kifejtett hatásán keresztül érik el.
Világos, hogy annak ellenére, hogy mind dermális, mind epidermális elemek jelen vannak akár az élő bőrben in vivo, akár a szövettenyészetben ex vivo, a két felállás számos fontos szempontból különbözik. Ezért fontos lehet feltenni a kérdést, hogy vajon a szervtenyésztett bőrben retinoid hiperpláziát okozó molekuláris események ugyanazok-e, melyek retinoid hiperpláziát váltanak ki az intakt bőrben. Azok a retinoid készítmények, melyek a keratinociták proliferációját és az epidermis megvastagodását okozzák in vivo (0,025%-0,1% RA), az epidermis túlélésre képes részletében 1-3 μΜ gyógyszerkoncentrációt eredményeznek. Ez ugyanaz a koncentrációtartomány, mely hatásos a szervtenyészetben (Stoll and Elder, fent idézett munka, 1998, valamint e beszámoló), de 10-100-szor magasabb, mint a retinoid receptorok in vivo aktiválásához szükséges koncentráció. Mivel in vivo a sejten kívüli folyadékban a Ca2+ koncentráció az 1,4 mM nagyságrendben van, a 4. Ábrán bemutatott adatok azt támasztják alá, hogy a retinoidok képesek átvészelni a magas kalcium-koncentráció hatásait, a HB-EGF stimulálása céljából in vivo felületileg alkalmazva, illetve szövettenyészetben. Együtt véve ezek a jellemzők azt mutatják, hogy a retinoidokra adott hiperpláziás válasz ugyanazon mechanizmus alapján megy végbe a szervtenyészetben, mint az intakt bőrben, és a fenti adatok azt is bizonyítják, hogy egy erb inhibitor hozzáadása meglepő módon visszafordítja a nemkívánatos retinoid aktivitást.
A bőrben a kollagéntermelés legfőbb celluláris forrásai a fibroblasztok. A felületileg alkalmazott retinoidoknak a fény által kiváltott öregedésre gyakorolt hatásáért a megnövekedett kollagéntermelést és a csökkent kollagénlebomlást teszik felelőssé. Hasonlóan, az új kollagén feldolgozásának stimulálása állhat a felületileg alkalmazott retinoidoknak a természetes öregedésű bőrre kifejtett kedvező hatása hátterében. Ezen jótékony hatások ellenére, a felületileg alkalmazott retinoidok néhány embernél nemkívánatos hatásokat is kiválthatnak, mint a hámlás és a kipirosodás. A fentiekben közölt adatok azt mutatják, hogy a c-erbB jelzés kevés szerepet játszik, ha egyáltalán, az RAnak fibroblasztokra kifejtett hatásában. Ennek megfelelően, egy retinoidot kapó betegnek egy erb inhibitort beadva lehetővé válik a retinoidok epidermális keratinocitákra kifejtett nemkívánatos hatásainak elválasztása azoktól a jótékony hatásoktól, melyeket a retinoidok a dermális kollagén bioszintézisre és -lebomlásra fejtenek ki. A találmány így retinoidok és erb inhibitorok összetételeit szolgáltatja, valamint egy módszert az emlősökben fellépő bőrelváltozások kezelésére, melynek során ilyen összetételeket adunk be nekik, ezáltal hasznot húzva a retinoidoknak a bőrelváltozásokra gyakorolt jótékony hatásából és kiküszöbölve azokat az életveszélyes káros hatásokat, melyeket a retinoidok önmagukban gyakran okoznak.
Számos olyan vegyületet ismerünk, melyet retinoidként jellemezhetünk. A retinoidok átfogó tárgyalását megtaláljuk Dawson and Hobbs The Retinoids: Biology, Chemistry, and Medicine, 2. fejezet (2. kiadás, Sporn, Roberts and Goodman. New York: Raven Press, Ltd., 1994) alatt. A munkát hivatkozásként említjük a retinoidok szintézisére vonatkozó tartalma miatt. A találmány csak azt kívánja meg, hogy egy retinoidként jellemzett vegyületet egy állatnak az LF(a)-t csökkentő mennyiségben adjuk be.
A találmány szerint alkalmazható előnyös retinoidok közé tartozik a (31) képletű retininsav. A retininsav származékai szintén előnyösek, például a (32) általános képletű vegyületek, ahol Ar jelentése arilcsoport és az „észter” kifejezés egy szerves észterképzö csoportot jelöl.
A dienil-benzoesav és enzinil-aril-karbonsav szerkezetű retinoidok szintén előnyösek. Például a (33) általános képletű vegyületek, ahol Rt jelentése cikloalkil- vagy arilcsoport, és R2 egy jellemző fenilszubsztituens csoport, mint a halogénatom, alkil-, alkoxi-, alkiltio- és hasonló csoportok.
A (34) általános képletű vegyületek, ahol R3 jelentése például a (35), (36) vagy (37) képletű csoport, szintén előnyösek.
Előnyösen a retinoidokat a transz-retinal, all-transz-retinol, all-transzretininsav, 9-cisz-retininsav, 13-cisz-retininsav, 13-cisz-retinol, 13-cisz-retinal, 9-cisz-retinal vagy a 9-cisz-retinol közül választjuk ki.
A találmányhoz szükséges retinoidok valamennyien ismert és jól ismert szintetikus módszerekkel előállítható vegyületek.

Claims (11)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Egy retinoidot és egy erb inhibitort tartalmazó összetétel.
  2. 2. Egy 1. igénypont szerinti összetétel, ahol a retinoidot az all-transzretinal, all-transz-retinol, all-transz-retininsav, 9-cisz-retininsav, 13-ciszretininsav, 13-cisz-retinal, 13-cisz-retinol, 9-cisz-retinal vagy a 9-cisz-retinol közül választjuk ki.
  3. 3. Egy 2. igénypont szerinti összetétel, ahol az erb inhibitor egy kinazolin vagy egy pirido-pirimidin; vagy ahol az erb inhibitor egy kinazolin; vagy az erb inhibotor egy pirido-pirimidin.
  4. 4. Egy 3. igénypont szerinti összetétel, ahol az erb inhibitor egy (II) általános képletű vegyület, ahol Q jelentése a (23), (24), (25) vagy (26) általános képletű vegyület;
    p értéke 0 vagy 1;
    X jelentése -D-E-F és Y jelentése -SR4, -OR4, -NHR3 vagy hidrogénatom, vagy X jelentése -SR4, -OR4, -NHR3 vagy hidrogénatom és Y jelentése -D-E-F;
    D jelentése az (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11) általános képletű csoport vagy hiányzik;
    E jelentése a (12), (13), (14) vagy (15) képletű csoport;
    F jelentése a (16), (17) vagy (18) általános képletű csoport;
    feltéve, hogy amikor E jelentése a (15) vagy (13) képletű csoport, D jelentése nem a (9) vagy (10) általános képletű csoport;
    R jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, -(CH2)n-N-piperidinil-, -(CH2)n-N-piperazinil-, -(CH^-Nr piperazinil[N4-(1-6 szénatomos alkil)]-, -(CH2)n-N-pirrolidil-, -(CH2)n-piridinil-, (CH2)n-N-imidazolil-, -(CH2)n-imidazolil-, -(CH2)n-N-morfolino-, -(CH2)n-Ntiomorfolino-, -(CH2)n-N-hexahidroazepin-, vagy szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituensek az alábbiak lehetnek:
    A
    -OH, NH2 vagy -N-B, ahol A és B jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-N-piperidinil-, (CH2)n-N-piperazinil-, -(CH2)n-N1-piperazinil[N4-(1-6 szénatomos alkil)]-, (CH2)n-N-pirrolidil-, -(CH2)n-N-piridil-, -(CH2)n-imidazolil-, vagy -(CH2)n-Nimidazolil-csoport;
    E , E vagy E jelentése egymástól függetlenül halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloakil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 38 szénatomos cikloalkoxi-, nitro-, 1-6 szénatomos perfluoralkil-, hidroxil-, 1-6 szénatomos aciloxi-, -NH2, -NH(1-6 szénatomos alkil)-, -N(1-6 szénatomos alkil)2-, -NH(3-8 szénatomos cikloalkil)-, -N(3-8 szénatomos cikloalkil)2-, hidroximetil-, 1-6 szénatomos acil-, ciano-, azido-, 1-6 szénatomos tioalkil-, 1-6 szénatomos szulfinilalkil-, 1-6 szénatomos szulfonilalkil-, 3-8 szénatomos tiocikloalkil-, 3-8 szénatomos szulfinil-cikloalkil-, 3-8 szénatomos szulfonilcikloalkil-, merkapto-, 1-6 szénatomos alkoxikarbonil-, 3-8 szénatomos cikloalkoxikarbonil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 4-8 szénatomos cikloalkenil- vagy 2-4 szénatomos alkinil-csoport;
    R5 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos perfluoralkil-, 1,1-difluor-(1-6 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkil-, -(CH2)n-N-piperidinil-, -(CH2)n-piperazinil-, -(CH2)n-piperazinil[N4-(1-6 szénatomos alkil)]-, -(CH2)n-Npirrolidil-, -(CH2)n-piridinil-, -(CH2)n-N-imidazolil-, -(CH2)n-N-morfolino-, -(CH2)nΝ-tiomorfolino-, -C=CH2, -CH=CH-(1-6 szénatomos alkil)-,
    H
    -(CH2)n-N-hexahidroazepin-, -(CH2)n-NH2-, -(CH2)n-NH-(1-6 szénatomos alkil)-, -(CH2)n-N-(1-6 szénatomos alkil)2-, -1-oxo-(1-6 szénatomos alkil-, karboxil-, 1-6 szénatomos alkoxikarbonil-, N-(1-6 szénatomos alkilkarbamoil)-, fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituált fenilcsoport 1-3 szubsztituenssel rendelkezhet, melyek egymástól függetlenül Z1, Z2, Z3 vagy egy monociklusos heteroaril-csoport lehetnek, és valamennyi 1-6 szénatomos alkilcsoport szubsztituensként tartalmazhat -OH-, -NH2- vagy -NAB-csoportot, ahol A és B a fentiekben meghatározott; R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és n értéke 1, 2, 3 vagy 4, p értéke 0 vagy 1, és ezen vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói, észterei, amidjai és gyógyszer prekurzor alakjai.
  5. 5. Egy 4. igénypont szerinti összetétel, ahol az erb inhibitor az 5-(4metil-piperazin-1-il)-pent-2-insav-[4-(3-klór-4-fluor-fenilamino)-pirido[3,4d]pirimidin-6-il]-amid; vagy ahol az erb inhibitor az N4-(3-bróm-fenil)-N6-metilpirido[3,4-d]-pirimidin-4,6-diamin.
  6. 6. Egy 3. igénypont szerinti összetétel, ahol a kinazolin egy (I) általános képletű vegyület, ahol X jelentése -D-E-F és Y jelentése -SR4, halogénatom, -OR4, -NHR3 vagy hidrogénatom, vagy X jelentése -SR4, halogénatom, -OR4, -NHR3 vagy hidrogénatom, és Y jelentése -D-E-F;
    D jelentése az (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11) általános képletű csoport vagy hiányzik;
    E jelentése a (12), (13), (14) vagy (15) képletű csoport;
    F jelentése a (16), (17) vagy (18) általános képletű csoport;
    feltéve, hogy amikor E jelentése a (15) vagy (13) képletű csoport, D jelentése nem a (9) vagy (10) általános képletű csoport;
    R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, -(CH2)n-N-piperidinil-, -(CH2)n-N-piperazinil-, -(CH2)n-N1piperazinil[N4-(1-6 szénatomos alkil)]-, -(CH2)n-N-pirrolidil-, -(CH2)n-piridinil-, (CH2)n-N-imidazolil-, -(CH2)n-imidazolil-, -(CH2)n-N-morfolino-, -(CH2)n-Ntiomorfolino-, -(CH2)n-N-hexahidroazepin-, vagy szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituensek az alábbiak lehetnek:
    A
    -OH, NH2 vagy -N-B, ahol A és B jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-N-piperidinil-, (CH2)n-N-piperazinil-, -(CH2)n-N1-piperazinil[N4-(1-6 szénatomos alkil)]-, (CH2)n-N-pirrolidil-, -(CH2)n-N-piridil-, -(CH2)n-imidazolil-, vagy -(CH2)n-Nimidazolil-csoport;
    Z1, Z2 vagy Z3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloakil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-8 szénatomos cikloalkoxi-, nitro-, 1-6 szénatomos perfluoralkil-, 1-6 szénatomos aciloxi-, -NH2, -NH(1-6 szénatomos alkil)-, -N(16 szénatomos alkil)2-, -NH(3-8 szénatomos cikloalkil)-, -N(3-8 szénatomos cikloalkil)2-, hidroximetil-, 1-6 szénatomos acil-, ciano-, azido-, 1-6 szénatomos tioalkil-, 1-6 szénatomos szulfinilalkil-, 1-6 szénatomos szulfonilalkil-, 3-8 szénatomos tiocikloalkil-, 3-8 szénatomos szulfinil-cikloalkil-, 3-8 szénatomos szulfonil-cikloalkil-, merkapto-, 1-6 szénatomos alkoxikarbonil-, 3-8 szénatomos cikloalkoxikarbonil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 4-8 szénatomos cikloalkenil- vagy 2-4 szénatomos alkinil-csoport;
    R5 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos perfluoralkil-, 1,1 -difluor-(1-6 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkil-, -(CH2)n-N-piperidinil-, -(CH2)n-piperazinil-, -(CH2)n-piperazinil[N4-(1 -6 szénatomos alkil)]-, -(CH2)n-Npirrolidil-, -(CH2)n-piridinil-, -(CH2)n-N-imidazolil-, -(CH2)n-N-morfolino-, -(CH2)nΝ-tiomorfolino-, -C=CH2, -CH=CH-(1-6 szénatomos alkil)-,
    I
    H
    -(CH2)n-N-hexahidroazepin-, -(CH2)n-NH2-, -(CH2)n-NH-(1-6 szénatomos alkil)-, -(CH2)n-N-(1-6 szénatomos alkil)2-, -1-oxo-(1-6 szénatomos alkil-, karboxil-, 1-6 szénatomos alkoxikarbonil-, N-(1-6 szénatomos alkilkarbamoil)-, fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituált fenilcsoport 1-3 szubsztituenssel rendelkezhet, melyek egymástól függetlenül Z1, Z2, Z3 vagy egy monociklusos heteroaril-csoport lehetnek, és az R5 definíciójában megjelölt valamennyi 1-6 szénatomos alkilcsoport szubsztituensként tartalmazhat -OH-, -NH2- vagy -NAB-csoportot, ahol A és B a fentiekben meghatározott, R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; R8 * * * * 13 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom; és n értéke 1, 2, 3 vagy 4, p értéke 0 vagy 1, és ezen vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói, észterei, amidjai és gyógyszer prekurzor alakjai.
  7. 7. Egy 6. igénypont szerinti összetétel, ahol a kinazolin egy 4-fenilvagy szubsztituált fenialmino-csoport; vagy ahol az erb inhibitor az N-[4-(3-klór-4-fluor-fenilamino)-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-kinazolin-6-il]-akrilamid vagy annak egy sója;
    vagy ahol az erb inhibitor az N-[4-(3-bróm-fenilamino)-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-kinazolin-6-il]-akrilamid.
  8. 8. Egy készlet, mely egyik rekeszében egy retinoidot, egy második rekeszében pedig egy erb inhibitort tartalmaz; vagy ahol a retinoidot az all-transz-retinal, all-transz-retinol, all-transzretininsav, 9-cisz-retininsav, 13-cisz-retininsav, 13-cisz-retinal, 13-cisz-retinol, 9-cisz-retinal vagy a 9-cisz-retinol közül választjuk ki; vagy ahol az erb inhibitor egy pirido-pirimidin; vagy ahol az erb inhibitor egy (II) általános képletű vegyület, ahol Q jelentése a (23), (24), (25) vagy (26) általános képletű vegyület;
    p értéke 0 vagy 1;
    X jelentése -D-E-F és Y jelentése -SR4, -OR4, -NHR3 vagy hidrogénatom, vagy X jelentése -SR4, -OR4, -NHR3 vagy hidrogénatom és Y jelentése -D-E-F;
    D jelentése az (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11) általános képletű csoport vagy hiányzik;
    E jelentése a (12), (13), (14) vagy (15) képletű csoport;
    F jelentése a (16), (17) vagy (18) általános képletű csoport;
    feltéve, hogy amikor E jelentése a (15) vagy (13) képletű csoport, D jelentése nem a (9) vagy (10) általános képletű csoport;
    R jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, -(CH2)n-N-piperidinil-, -(CH2)n-N-piperazinil-, -(CH2)n-N1piperazinil[N4-(1-6 szénatomos alkil)]-, -(CH2)n-N-pirrolidil-, -(CH2)n-piridinil-, (CH2)n-N-imidazolil-, -(CH2)n-imidazolil-, -(CH2)n-N-morfolino-, -(CH2)n-Ntiomorfolino-, -(CH2)n-N-hexahidroazepin-, vagy szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituensek az alábbiak lehetnek:
    A
    I
    -OH, NH2 vagy -N-B, ahol A és B jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-N-piperidinil-, (CH2)n-N-piperazinil-, -(CH^n-NTpiperazinilfN^I-e szénatomos alkil)]-, (CH2)n-N-pirrolidil-, -(CH2)n-N-piridil-, -(CH2)n-imidazolil-, vagy -(CH2)n-Nimidazolil-csoport;
    E , E vagy E jelentése egymástól függetlenül halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 38 szénatomos cikloalkoxi-, nitro-, 1-6 szénatomos perfluoralkil-, hidroxil-, 1-6 szénatomos aciloxi-, -NH2, -NH(1-6 szénatomos alkil)-, -N(1-6 szénatomos alkil)2-, -NH(3-8 szénatomos cikloalkil)-, -N(3-8 szénatomos cikloalkil)2-, hidroximetil-, 1-6 szénatomos acil-, ciano-, azido-, 1-6 szénatomos tioalkil-, 1-6 szénatomos szulfinilalkil-, 1-6 szénatomos szulfonilalkil-, 3-8 szénatomos tiocikloalkil-, 3-8 szénatomos szulfinil-cikloalkil-, 3-8 szénatomos szulfonilcikloalkil-, merkapto-, 1-6 szénatomos alkoxikarbonil-, 3-8 szénatomos cikloalkoxikarbonil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 4-8 szénatomos cikloalkenil- vagy 2-4 szénatomos alkinil-csoport;
    R5 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos perfluoralkil-, 1,1-difluor-(1-6 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkil-, -(CH2)n-N-piperidinil-, -(CH2)n-piperazinil-, -(CH2)n-piperazinil[N4-(1-6 szénatomos alkil)]-, -(CH2)n-Npirrolidil-, -(CH2)n-piridinil-, -(CH2)n-N-imidazolil-, -(CH2)n-N-morfolino-, -(CH2)nΝ-tiomorfolino-, -C=CH2, -CH=CH-(1-6 szénatomos alkil)-,
    H
    -(CH2)n-N-hexahidroazepin-, -(CH2)n-NH2-, -(CH2)n-NH-(1-6 szénatomos alkil)-, -(CH2)n-N-(1-6 szénatomos alkil)2-, -1-oxo-(1-6 szénatomos alkil-, karboxil-, 1-6 szénatomos alkoxikarbonil-, N-(1-6 szénatomos alkilarbamoil)-, fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituált fenilcsoport 1-3 szubsztituenssel rendelkezhet, melyek egymástól függetlenül Z1, Z2, Z3 vagy egy monociklusos heteroaril-csoport lehetnek, és valamennyi 1-6 szénatomos alkilcsoport szubsztituensként tartalmazhat -OH-, -NH2- vagy -NAB-csoportot, ahol A és B a fentiekben meghatározott, R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és n értéke 1, 2, 3 vagy 4, p értéke 0 vagy 1, valamint ezen vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói, észterei, amidjai és gyógyszer prekurzor alakjai; vagy ahol az erb inhibitor az 5-(4-metil-piperazin-1-il)-pent-2-insav-[4-(3-klór4-fluor-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amid; vagy ahol az erb inhibitor az N4-(3-bróm-fenil)-N6-metil-pirido[3,4-d]-pirimidin4,6-diamin; vagy ahol az erb inhibitor egy kinazolin; vagy ahol a kinazolin egy (I) általános képletű vegyület ahol X jelentése -D-E-F és Y jelentése -SR4, halogénatom, -OR4, -NHR3 vagy hidrogénatom, vagy X jelentése -SR4, halogénatom, -OR4, -NHR3 vagy hidrogénatom, és Y jelentése -D-E-F;
    D jelentése az (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11) általános képletű csoport vagy hiányzik;
    E jelentése a (12), (13), (14) vagy (15) képletű csoport;
    F jelentése a (16), (17) vagy (18) általános képletű csoport;
    feltéve, hogy amikor E jelentése a (15) vagy (13) képletű csoport, D jelentése nem a (9) vagy (10) általános képletű csoport;
    R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, -(CH2)n-N-piperidinil-, -(CH2)n-N-piperazinil-, -(C^VNr piperazinil[N4-(1-6 szénatomos alkil)]-, -(CH2)n-N-pirrolidil-, -(CH2)n-piridinil-, (CH2)n-N-imidazolil-, -(CH2)n-imidazolil-, -(CH2)n-N-morfolino-, -(CH2)n-Ntiomorfolino-, -(CH2)n-N-hexahidroazepin-, vagy szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituensek az alábbiak lehetnek:
    A
    -OH, NH2 vagy -N-B, ahol A és B jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-N-piperidinil-, (CH2)n-N-piperazinil-, -(CH2)n-N1-piperazinil[N4-(1-6 szénatomos alkil)]-, (CH2)n-N-pirrolidil-, -(CH2)n-N-piridil-, -(CH2)n-imidazolil-, vagy -(CH2)n-Nimidazolil-csoport;
    Z1, Z2 vagy Z3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-8 szénatomos cikloalkoxi-, nitro-, 1-6 szénatomos perfluoralkil-, 1-6 szénatomos aciloxi-, -NH2, -NH(1-6 szénatomos alkil)-, -N(16 szénatomos alkil)2-, -NH(3-8 szénatomos cikloalkil)-, -N(3-8 szénatomos cikloalkil)2-, hidroximetil-, 1-6 szénatomos acil-, ciano-, azido-, 1-6 szénatomos tioalkil-, 1-6 szénatomos szulfinilalkil-, 1-6 szénatomos szulfonilalkil-, 3-8 szénatomos tiocikloalkil-, 3-8 szénatomos szulfinil-cikloalkil-, 3-8 szénatomos szulfonil-cikloalkil-, merkapto-, 1-6 szénatomos alkoxikarbonil-, 3-8 szénatomos cikloalkoxikarbonil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 4-8 szénatomos cikloalkenil- vagy 2-4 szénatomos alkinil-csoport;
    R5 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos perfluoralkil-, 1, 1-difluor-(1-6 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkil-, -(CH2)n-N-pipendinil-, -(CH2)n-piperazinil-, -(CH2)n-piperazinil[N4-(1-6 szénatomos alkil)]-, -(CH2)n-Npirrolidil-, -(CH2)n-piridinil-, -(CH2)n-N-imidazolil-, -(CH2)n-N-morfolino-, -(CH2)nΝ-tiomorfolino-, -C=CH2, -CH=CH-(1-6 szénatomos alkil)-,
    H
    -(CH2)n-N-hexahidroazepin-, -(CH2)n-NH2-, -(CH2)n-NH-(1-6 szénatomos alkil)-, -(CH2)n-N-(1-6 szénatomos alkil)2-, -1-oxo-(1-6 szénatomos alkil-, karboxil-, 1-6 szénatomos alkoxikarbonil-, N-(1-6 szénatomos alkilkarbamoil)-, fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituált fenilcsoport 1-3 szubsztituenssel rendelkezhet, melyek egymástól függetlenül Z1, Z2, Z3 vagy egy monociklusos heteroaril-csoport lehetnek, és az R5 fenti definíciójában megjelölt valamennyi 1-6 szénatomos alkilcsoport szubsztituensként tartalmazhat -OH-, -NH2- vagy -NAB-csoportot, ahol A és B a fentiekben meghatározott, R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; R13 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom; és n értéke 1, 2, 3 vagy 4, p értéke 0 vagy 1, valamint ezen vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói, észterei, amidjai és gyógyszer prekurzor alakjai; vagy ahol az erb inhibitor az N-[4-(3-klór-4-fluor-fenilamino)-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-kinazolin-6-il]-akrilamid vagy annak egy sója; vagy ahol az erb inhibitor az N-[4-(3-bróm-fenilamino)-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-kinazolin-6-il]-akrilamid.
  9. 9. Eljárás egy gyógyszer előállítására, mely egy erb inhibitornak egy bőrelváltozás elleni hatásos mennyiségét tartalmazza kombinációban egy retinoiddal, mely gyógyszer az erb-gátlásra érzékeny, retinoid által kiváltott bőrelváltozás kezelésére és megelőzésére használható.
  10. 10. Egy 9. igénypont szerinti eljárás, ahol a retinoidot az all-transzretinal, all-transz-retinol, all-transz-retininsav, 9-cisz-retininsav, 13-ciszretininsav, 13-cisz-retinal, 13-cisz-retinol, 9-cisz-retinal vagy a 9-cisz-retinol közül választjuk ki; vagy ahol az erb inhibitor egy pirido-pirimidin; vagy ahol az erb inhibitor egy (II) általános képletű vegyület, ahol Q jelentése a (23), (24), (25) vagy (26) általános képletű vegyület;
    p értéke 0 vagy 1;
    X jelentése -D-E-F és Y jelentése -SR4, -OR4, -NHR3 vagy hidrogénatom, vagy X jelentése -SR4, -OR4, -NHR3 vagy hidrogénatom és Y jelentése -D-E-F;
    D jelentése az (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11) általános képletű csoport vagy hiányzik;
    E jelentése a (12), (13), (14) vagy (15) képletű csoport;
    F jelentése a (16), (17) vagy (18) általános képletű csoport;
    feltéve, hogy amikor E jelentése a (15) vagy (13) képletű csoport, D jelentése nem a (9) vagy (10) általános képletű csoport;
    R jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, -(CH2)n-N-piperidinil-, -(CH2)n-N-piperazinil-, -(CH2)n-Nr piperazinil[N4-(1-6 szénatomos alkil)]-, -(CH2)n-N-pirrolidil-, -(CH2)n-piridinil-, (CH2)n-N-imidazolil-, -(CH2)n-imidazolil-, -(CH2)n-N-morfolino-, -(CH2)n-Ntiomorfolino-, -(CH2)n-N-hexahidroazepin-, vagy szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituensek az alábbiak lehetnek:
    A
    I
    -OH, NH2 vagy -N-B, ahol A és B jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-N-piperidinil-, (CH2)n-N-piperazinil-, -(CH2)n-N1-piperazinil[N4-(1-6 szénatomos alkil)]-, (CH2)n-N-pirrolidil-, -(CH2)n-N-piridil-, -(CH2)n-imidazolil-, vagy -(CH2)n-Nimidazolil-csoport;
    E1, E2 vagy E3 jelentése egymástól függetlenül halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 38 szénatomos cikloalkoxi-, nitro-, 1-6 szénatomos perfluoralkil-, hidroxil-, 1-6 szénatomos aciloxi-, -NH2, -NH(1-6 szénatomos alkil)-, -N(1-6 szénatomos alkil)2-, -NH(3-8 szénatomos cikloalkil)-, -N(3-8 szénatomos cikloalkil)2-, hidroximetil-, 1-6 szénatomos acil-, ciano-, azido-, 1-6 szénatomos tioalkil-, 1-6 szénatomos szulfinilalkil-, 1-6 szénatomos szulfonilalkil-, 3-8 szénatomos tiocikloalkil-, 3-8 szénatomos szulfinil-cikloalkil-, 3-8 szénatomos szulfonilcikloalkil-, merkapto-, 1-6 szénatomos alkoxikarbonil-, 3-8 szénatomos cikloalkoxikarbonil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 4-8 szénatomos cikloalkenil- vagy 2-4 szénatomos alkinil-csoport;
    R5 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos perfluoralkil-, 1,1-difluor-(1-6 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkil-, -(CH2)n-N-piperidinil-, -(CH2)n-piperazinil-, -(CH2)n-piperazinil[N4-(1-6 szénatomos alkil)]-, -(CH2)n-Npirrolidil-, -(CH2)n-piridinil-, -(CH2)n-N-imidazolil-, -(CH2)n-N-morfolino-, -(CH2)nΝ-tiomorfolino-, -C=CH2, -CH=CH-(1-6 szénatomos alkil)-,
    H
    -(CH2)n-N-hexahidroazepin-, -(CH2)n-NH2-, -(CH2)n-NH-(1-6 szénatomos alkil)-, -(CH2)n-N-(1-6 szénatomos alkil)2-, -1-oxo-(1-6 szénatomos alkil-, karboxil-, 1-6 szénatomos alkoxikarbonil-, N-(1-6 szénatomos alkilkarbamoil)-, fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituált fenilcsoport 1-3 szubsztituenssel rendelkezhet, melyek egymástól függetlenül Z1, Z2, Z3 vagy egy monociklusos heteroaril-csoport lehetnek, és valamennyi 1-6 szénatomos alkilcsoport szubsztituensként tartalmazhat -OH-, -NH2- vagy -NAB-csoportot, ahol A és B a fentiekben meghatározott, R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és n értéke 1, 2, 3 vagy 4, p értéke 0 vagy 1, valamint ezen vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói, észterei, amidjai és gyógyszer prekurzor alakjai; vagy ahol az erb inhibitor az 5-(4-metil-piperazin-1-il)-pent-2-insav-[4-(3-klór4-fluor-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amid; vagy ahol az erb inhibitor az N4-(3-bróm-fenil)-N6-metil-pirido[3,4-d]-pirimidin4,6-diamin; vagy ahol az erb inhibitor egy kinazolin; vagy ahol a kinazolin egy (I) általános képletű vegyület ahol X jelentése -D-E-F és Y jelentése -SR4, halogénatom, -NHR3 vagy hidrogénatom, vagy X jelentése -SR4, halogénatom, -NHR3 vagy hidrogénatom, és Y jelentése -D-E-F;
    D jelentése az (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11) általános képletű csoport vagy hiányzik;
    E jelentése a (12), (13), (14) vagy (15) képletű csoport;
    F jelentése a (16), (17) vagy (18) általános képletű csoport;
    feltéve, hogy amikor E jelentése a (15) vagy (13) képletű csoport, D jelentése nem a (9) vagy (10) általános képletű csoport;
    R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, -(CH2)n-N-piperidinil-, -(CH2)n-N-piperazinil-, -(CH2)n-N1piperazinil[N4-(1-6 szénatomos alkil)]-, -(CH2)n-N-pirrolidil-, -(CH2)n-piridinil-, (CH2)n-N-imidazolil-, -(CH2)n-imidazolil-, -(CH2)n-N-morfolino-, -(CH2)n-Ntiomorfolino-, -(CH2)n-N-hexahidroazepin-, vagy szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituensek az alábbiak lehetnek:
    A
    A
    I
    -OH, NH2 vagy -N-B, ahol A és B jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-N-piperidinil-, (CH2)n-N-piperazinil-, -(CH2)n-N-|-piperazinil[N4-(1-6 szénatomos alkil)]-, (CH2)n-N-pirrolidil-, -(CH2)n-N-piridil-, -(CH2)n-imidazolil-, vagy -(CH2)n-Nimidazolil-csoport;
    Z1, Z2 vagy Z3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-8 szénatomos cikloalkoxi-, nitro-, 1-6 szénatomos perfluoralkil-, 1-6 szénatomos aciloxi-, -NH2) -NH(1-6 szénatomos alkil)-, -N(16 szénatomos alkil)2-, -NH(3-8 szénatomos cikloalkil)-, -N(3-8 szénatomos cikloalkil)2-, hidroximetil-, 1-6 szénatomos acil-, ciano-, azido-, 1-6 szénatomos tioalkil-, 1-6 szénatomos szulfinilalkil-, 1-6 szénatomos szulfonilalkil-, 3-8 szénatomos tiocikloalkil-, 3-8 szénatomos szulfinil-cikloalkil-, 3-8 szénatomos szulfonilcikloalkil-, merkapto-, 1-6 szénatomos alkoxikarbonil-, 3-8 szénatomos cikloalkoxikarbonil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 4-8 szénatomos cikloalkenil- vagy 2-4 szénatomos alkinil-csoport;
    R5 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos perfluoralkil-, 1,1 -difluor-(1 -6 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkil-, -(CH2)n-N-piperidinil-, -(CH2)n-piperazinil-, -(CH2)n-piperazinil[N4-(1-6 szénatomos alkil)]-, -(CH2)n-Npirrolidil-, -(CH2)n-piridinil-, -(CH2)n-N-imidazolil-, -(CH2)n-N-morfolino-, -(CH2)nΝ-tiomorfolino-, -C=CH2, -CH=CH-(1-6 szénatomos alkil)-,
    I
    H
    -(CH2)n-N-hexahidroazepin-, -(CH2)n-NH2-, -(CH2)n-NH-(1-6 szénatomos alkil)-, -(CH2)n-N-(1-6 szénatomos alkil)2-, -1-oxo-(1-6 szénatomos alkil-, karboxil-, 1-6 szénatomos alkoxikarbonil-, N-(1-6 szénatomos alkilkarbamoil)-, fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituált fenilcsoport 1-3 szubsztituenssel rendelkezhet, melyek egymástól függetlenül Z1, Z2, Z3 vagy egy monociklusos heteroaril-csoport lehetnek, és az R5 fenti definíciójában
    Λ megjelölt valamennyi 1-6 szénatomos alkilcsoport szubsztituensként tartalmazhat -OH-, -NH2- vagy -NAB-csoportot, ahol A és B a fentiekben meghatározott, R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; R13 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom; és n értéke 1, 2, 3 vagy 4, p értéke 0 vagy 1, valamint ezen vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói, észterei, amidjai és gyógyszer prekurzor alakjai; vagy ahol az erb inhibitor az N-[4-(3-klór-4-fluor-fenilamino)-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-kinazolin-6-il]-akrilamid-dihidroklorid; vagy ahol az erb inhibitor az N-[4-(3-bróm-fenilamino)-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-kinazolin-6-il]-akrilamid; vagy ahol az erb inhibitor az N-[4-(3-klór-4-fluor-fenilamino)-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-kinazolin-6-il]-akrilamid.
  11. 11. Egy 10. igénypont szerinti eljárás, ahol a bőrelváltozás az öregedés; vagy ahol a bőrelváltozás a fény által okozott öregedés; vagy ahol a bőrelváltozás az akne; vagy ahol a bőrelváltozás a psoriasis; vagy ahol a bőrelváltozás a bőr rákot megelőző sérülése; vagy ahol a bőrelváltozás a bőrrák.
    ifj. SzentpéteH Adám az S.B
    TeleforiTíölssy út 113. >461-1099 ivó i ügyvivői Iroda szabada mi ü
    K. 5zabadal
    1/10
HU0200492A 2001-02-12 2002-02-11 Eljárás retinoid bőrkárosodás gátlására HUP0200492A2 (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26822001P 2001-02-12 2001-02-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU0200492D0 HU0200492D0 (en) 2002-04-29
HUP0200492A2 true HUP0200492A2 (hu) 2002-12-28

Family

ID=23021996

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0200492A HUP0200492A2 (hu) 2001-02-12 2002-02-11 Eljárás retinoid bőrkárosodás gátlására

Country Status (12)

Country Link
US (2) US20020169176A1 (hu)
EP (1) EP1230919A3 (hu)
JP (1) JP2002275095A (hu)
KR (1) KR20020069482A (hu)
CN (1) CN1194692C (hu)
AU (1) AU1547002A (hu)
CA (1) CA2370236A1 (hu)
HK (1) HK1048271A1 (hu)
HU (1) HUP0200492A2 (hu)
IL (1) IL148036A0 (hu)
NZ (1) NZ516873A (hu)
ZA (1) ZA200201157B (hu)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003075947A1 (en) * 2002-03-08 2003-09-18 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Use of egfr transactivation inhibitors in human cancer
TW200813014A (en) 2002-03-28 2008-03-16 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1667991B1 (en) 2003-09-16 2008-05-14 Astrazeneca AB Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
US8318752B2 (en) 2003-09-19 2012-11-27 Astrazeneca Ab 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[1-(N-methylcarbamoyl-methyl)piperidin-4-yl]oxy}quinazoline, its pharmaceutically acceptable salts, and pharmaceutical compositions comprising the same
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7435252B2 (en) * 2003-10-15 2008-10-14 Valam Corporation Control of microorganisms in the sino-nasal tract
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
JP5032851B2 (ja) 2004-02-03 2012-09-26 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体
DE602005026865D1 (de) 2004-12-14 2011-04-21 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel
AU2006217738A1 (en) 2005-02-26 2006-08-31 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
ATE488513T1 (de) 2005-09-20 2010-12-15 Astrazeneca Ab 4-(1h-indazol-5-ylamino)chinazolinverbindungen als inhibitoren der erbb-rezeptortyrosinkinase zur behandlung von krebs
JP5023323B2 (ja) * 2006-06-13 2012-09-12 国立大学法人 熊本大学 アクアポリン５の発現亢進剤
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
EP2118075A1 (de) 2007-02-06 2009-11-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
PT2187880E (pt) 2007-09-12 2014-03-25 Univ Columbia Composições e métodos para o tratamento da degenerescência macular
ME01461B (me) 2008-02-07 2014-04-20 Boehringer Ingelheim Int Spirociklični heterocikli, ljekovi koji sadrže navedeno jedinjenje, njihova primjena i postupak za njihovu proizvodnju.
NZ589883A (en) 2008-05-13 2012-06-29 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy} quinazoline
CA2733153C (en) 2008-08-08 2016-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
FR2991578B1 (fr) * 2012-06-06 2019-12-27 L'oreal Composes pour application anti-age et peau seche
BR112015022854A2 (pt) 2013-03-14 2017-07-18 Alkermes Pharma Ireland Ltd pró-farmacos de fumaratos e uso do mesmo no tratamento de várias doenças
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
EP3110793B1 (en) 2014-02-24 2019-08-21 Alkermes Pharma Ireland Limited Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
EP3370737B1 (en) * 2015-11-04 2021-09-22 Prescient Pharma LLC Anti-aging compositions and methods for using same
JP6833456B2 (ja) * 2016-11-02 2021-02-24 日東電工株式会社 皮膚線維症処置剤
WO2018101793A2 (ko) * 2016-12-01 2018-06-07 서울대학교 산학협력단 아미드 유도체 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 포함하는 피부 노화 억제, 주름 개선, 또는 피부 상처 치료용 약학적 또는 화장료 조성물
US11166803B2 (en) 2017-04-05 2021-11-09 Boston Scientific Scimed, Inc. Emboli-capturing centering device

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1276459B1 (it) * 1995-06-30 1997-10-31 Khodor Ammar Composizioni cosmetiche con proprieta' antimicotiche, efficaci contro la psoriasi e la caduta dei capelli e metodo cosmetico per la
CN100503580C (zh) * 1996-04-12 2009-06-24 沃尼尔·朗伯公司 酪氨酸激酶的不可逆抑制剂
US20010007657A1 (en) * 1997-08-04 2001-07-12 Reid James Steven Compositions and methods for manipulating glial progenitor cells and treating neurological deficits
CA2349721A1 (en) * 1998-11-19 2000-06-02 Warner-Lambert Company N-¬4-(3-chloro-4-fluoro-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-quinazolin-6-yl|-acrylamide, an irreversible inhibitor of tyrosine kinases
GB2345486A (en) * 1999-01-11 2000-07-12 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic protein tyrosine kinase inhibitors
US6316462B1 (en) * 1999-04-09 2001-11-13 Schering Corporation Methods of inducing cancer cell death and tumor regression
DE19935763B4 (de) * 1999-07-27 2006-03-02 Jenning, Volkhard, Dr. Zusammensetzung eines Redoxsystems zur Stabilisierung von Retinoiden in Präparaten zur äußerlichen Anwendung
ATE290865T1 (de) * 1999-10-19 2005-04-15 Merck & Co Inc Tyrosin kinase inhibitoren
CA2414406A1 (en) * 2000-06-26 2002-01-03 The Regents Of The University Of Michigan Use of egf-r protein tyrosine kinase inhibitors for preventing photoaging in human skin

Also Published As

Publication number Publication date
KR20020069482A (ko) 2002-09-04
AU1547002A (en) 2002-08-15
NZ516873A (en) 2003-11-28
EP1230919A2 (en) 2002-08-14
EP1230919A3 (en) 2002-12-18
CN1194692C (zh) 2005-03-30
US20020169176A1 (en) 2002-11-14
HK1048271A1 (en) 2003-03-28
CN1370535A (zh) 2002-09-25
ZA200201157B (en) 2003-08-11
US20040198752A1 (en) 2004-10-07
CA2370236A1 (en) 2002-08-12
JP2002275095A (ja) 2002-09-25
IL148036A0 (en) 2002-09-12
HU0200492D0 (en) 2002-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUP0200492A2 (hu) Eljárás retinoid bőrkárosodás gátlására
Hosking et al. Topical Janus kinase inhibitors: a review of applications in dermatology
CA2657516C (en) 6,9-disubstituted purine derivatives and their use for treating skin
US6004967A (en) Psoriasis treatment with quinazoline compounds
CA2439408C (en) Use of natural egfr inhibitors to prevent side effects due to retinoid therapy, soaps, and other stimuli that activate the epidermal growth factor receptor
US5371089A (en) Method and composition for ameliorating the adverse effects of aging
CA2265630A1 (en) Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the treatment of hyperproliferative skin disorders
CN110831601B (zh) 三部分组成的雄激素受体消除剂、其方法和用途
Varani et al. A novel benzodiazepine selectively inhibits keratinocyte proliferation and reduces retinoid-induced epidermal hyperplasia in organ-cultured human skin
JP4268329B2 (ja) 養毛料、毛髪退行期移行抑制剤等の予防あるいは治療用組成物

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees