[go: up one dir, main page]

HUP0004708A2 - 1,2,4-Triazolo[4,3-b]pirido[3,2-d]piridazin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásuk és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

1,2,4-Triazolo[4,3-b]pirido[3,2-d]piridazin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásuk és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HUP0004708A2
HUP0004708A2 HU0004708A HUP0004708A HUP0004708A2 HU P0004708 A2 HUP0004708 A2 HU P0004708A2 HU 0004708 A HU0004708 A HU 0004708A HU P0004708 A HUP0004708 A HU P0004708A HU P0004708 A2 HUP0004708 A2 HU P0004708A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
formula
alkyl group
triazolo
pyrido
Prior art date
Application number
HU0004708A
Other languages
English (en)
Inventor
M Isabel Crespo Crespo
Andrés Fernandez Garcia
Jordi Gracia Ferrer
Armando Vega Noverola
Original Assignee
Almirall Prodesfarma S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Almirall Prodesfarma S.A. filed Critical Almirall Prodesfarma S.A.
Publication of HUP0004708A2 publication Critical patent/HUP0004708A2/hu
Publication of HUP0004708A3 publication Critical patent/HUP0004708A3/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát az (I) általános képletű heterociklusos vegyületek- ahol Rl hidrogénatom vagy - (CH2)m-Y általános képletű csoport; m 0és 4 közötti egész szám; Y alkil-, halogénezett alkil-, alkoxi-,alkoxi-karbonit-, cikloalkilcsoport, vagy halogénatommal szubsztituáltaromás csoport; R2 adott esetben szubsztituált aromás csoport; R3hidrogénatom, halogénatom vagy alkilcsoport - és gyógyszerészetilegelfogadható sóik, valamint a hatóanyagként ezeket tartalmazókészítmények képezik. A találmány tárgyát képezi továbbá a vegyületekelőállítására szolgáló eljárás és ezeknek a vegyületeknek és az ezekettartalmazó készítményeknek a gyógyászatban való alkalmazása. Atalálmány szerinti vegyületek felhasználhatók allergiás, gyulladásosés immunológiai betegségek kezelésére. Ó

Description

.^9C5.9’67:bE.
s. ; U KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY -- ·:·'· ···· ····
H-1062 R rissyinl 13.
Telefc.:. _ j j-^t4-223 ; ’ Í ’ ... . . i L ί H * .· Í : ... ' J
... * <.«. : s . .v u v , 4·. ?,<.i . i_;_. . L. k - «1,2,4-Triazolo[4,3-b]pirido[3,2-d]piridazin-származékofy és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
A találmány tárgyát terápiásán hasznos heterociklusos vegyületek, az előállításukra szolgáló eljárás és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik.
Ismeretes, hogy a foszfo-dieszteráz 4 (PDE 4) inhibitorai alkalmazhatók a gyulladásos és allergiás folyamatok, így az asztma, valamint a nem-szteroid gyulladásellenes gyógyszerek által kiváltott gastrointestinalis károsodás és az atópiás dermatitis kezelésére.
Az EP-A 85,840 számú szabadalmi iratban ismertetik az (A) általános képletű triazolo-ftálazin-származékok egy sorozatát, amelyek hasznos szorongást oldó szerek.
Azt találtuk, hogy a fenti szerkezetben a benzolgyűrű helyett piridingyűrű jelenléte olyan új vegyületeket eredményez, amelyek gátolják a ciklusos foszfo-dieszterázokat, különösen a ciklusos foszfo-dieszteráz 4-típusúakat és hánytató hatásuk nagyon csekély (kutyáknál a hányás előidézésében aktivitásuk a rolipramnál 10-100-szor kisebb).
Ennek megfelelően a találmány rendelkezésre bocsátja az (I) általános képletű heterociklusos vegyületeket — amely képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy a -(CH2)m-Y általános képletű csoport, amely képletben m értéke 0-tól 4-ig terjedő egész szám; és Y jelentése alkilcsoport, halogénezett alkilcsoport (előnyösen trifluor-metil-csoport), alkoxi-, alkoxi-karbonil-, 3-7 szénatomos cikloalkil csoport, norbornil- (előnyösen 2-norbornil-) vagy fenil-alkenil-csoport, vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált aromás csoport (előnyösen fenil- vagy piridilcsoport);
R2 jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal, alkil-, alkoxi-, 3-6 szénatomos cikloalkoxi-, metilén-dioxi-, nitro-, dialkil-amino- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált aromás csoport (előnyösen fenil-, naftilvagy tienilcsoport); és
R3 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom (előnyösen klóratom) vagy alkilcsoport — és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóit.
Az alkil-, halogénezett alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoportok és gyökök, így a találmány szerinti vegyületekben lévő Rl-R3 csoportokkal kapcsolatban említett alkoxicsoportokban lévő ilyen csoportok általában kevés szénatomszámú, vagyis β-ig, különösen 4-ig terjedő számú szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, ahol a szénhidrogénlánc lehet elágazó vagy egyenes. Az alkilcsoportok és -gyökök példáiként megemlítjük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, izopentil- és neopentilcsportot.
Amennyiben a csoportok bármelyikének, így az R1 vagy R2 csoportnak van királis centruma, úgy az (I) általános képletű vegyületek optikai izomériát mutatnak, és az izomerek is a találmány oltalmi körébe tartoznak.
RT-re példaként szerepelhetnek a fent említett előnyös alkilcsoportok, a ciklopropil-, ciklopropil-metil-, ciklobutil-,
69.596/BE ciklobutil-metil-, ciklopent.il- és ciklopentil-metil-csoport.
R2-re példaként említjük a fenil-, 3-klór-fenil-, 4-klór-fenil-, 3-fluor-fenil-, 4-fluor-fenil- és 3-nitro-fenil-csoportot.
R3-ra példaként említjük a hidrogénatomot, az alkilcsoportokat vagy a klóratomot, előnyösen a 8- vagy 9-helyzetben.
A találmány legelőnyösebb vegyületei a következők:
6-(4-fluor-fenil)-3-izobutil-l,2,4-triazolo[ 4,3-b] pirido[ 3,2-d] piridazin;
3- (diklopropil-metil)-6-(3-nitro-fenil) -1,2,4-triazolo[ 4,3-b] pirido[ 3,2-d] piridazin;
3-ciklopropil-6-fenil-l,2,4-triazolo[ 4,3-b] pirido[ 3,2-d] piridazin; és
3-(ciklobutil-metil)-6-(3-nitro-fenil)-1,2,4-triazolo[ 4,3-b] pirido[ 3,2-d] piridazin.
A találmány egy további szempontja szerint az (I) általános képletű heterociklusos vegyületeket előállíthatjuk a megfelelő (II) általános képletű hidrazinszármazékokból — amely képletben R2 és R3 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal — egy (III) általános képletű karbonsavnak — amely képletben R1 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal — egy reakcióképes származékával való reagáltatásával. Az említett karbonsav reakcióképes származéka lehet például egy savhalogenid (előnyösen savklorid), savanhidrid vagy kevert anhidrid.
A reakciót előnyösen valamilyen inert szerves oldószerben, így metilén-dikloridban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban, egy nitrogéntqartalmú szerves bázis, így trietil-amin jelenlétében,
69.596/BE
-10 °C és +60 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióban először a (IV) általános képletű megfelelő hidrazid képződik, amely képletben R1, R2 és R3 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal. Ennek a (IV) általános képletű hidrazidnak egy szerves oldószeres, így dioxános, tetrahidrofurános, izopropil-alkoholos vagy butanolos szuszpenzióját melegítjük, például az oldószer forráspontjára, és így kapjuk az (I) általános képletű megfelelő heterociklusos vegyületet.
A (II) általános képletű hidrazinszármazékot előállíthatjuk úgy, hogy
1) egy (V) általános képletű hidrazont — amely képletben R2 és R3 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal; és R'1 jelentése alkilcsoport — egy foszfor-halogeniddel vagy foszforil-halogeniddel (előnyösen foszforil-kloriddal reagáltatunk, hogy így a (VI) általános képletű intermedier vegyületet kapjuk — amely képletben R2 és R3 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal; és X jelentése klóratom vagy brómatom;
2) a (VI) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű alkil-karbazáttal (előnyösen terc-butil-karbazáttal) — amely képletben
R5 jelentése alkilcsoport — reagáltatjuk, egy (VIII) általános képletű alkoxi-karbonil-hidrazin-származékká — amely képletben
R2, R3 és R5 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal; és
3) a (VIII) általános képletű vegyületet valamilyen vízmentes oldószerben, így etanolban, hidrogén-kloriddal reagáltatjuk.
69.596/BE
Az (V) általános képletű hidrazon és a foszfor-halogenid vagy foszforil-halogenid közötti reakciót a reagens feleslegével, 80 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, azután eltávolítjuk a reagens feleslegét és a reakcióelegyet hideg vízbe öntjük. Ilyen módon kapjuk a (VI) általános képletű vegyületet .
A (VI) általános képletű vegyületnek a megfelelő (VIII) általános képletű alkoxi-karbonil-hidrazin-származék előállítása céljából a (VII) általános képletű alkil-karbazáttal való reakcióját előnyösen valamilyen szerves oldószer, így tetrahidrofurán vagy dioxán jelenlétében, 60 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A (VIII) általános képletű alkoxi-karbonil-hidrazin-származék átalakítható például a (II) általános képletű hidrazinszármazékká szobahőmérsékleten, hidrogén-kloriddal telített etanolos oldatban.
Az (V) általános képletű hidrazonszármazékok ismert vegyületek, amelyek a szakirodalomban leírt eljárásokkal előállíthatok a megfelelő 2-acil-nikotinsavból.
A tengerimalac szívből nyert ciklusos nukleotid-foszfo-dieszteráz 4 gátlását 96 lyukas mikrotitráló lemezek alkalmazásával, a Verghese és munkatársai által leírtak [ Molecular Pharmacology, 47, 1164-1171 (1995)] szerint végeztük.
Az ilyen teszt eredményei az 1. táblázatban láthatók.
69.596/BE
Vegyület* PDE 4 IC50 (μΜ)
A 10
6 2
7 0,3
12 3
31 0,2
47 0, 7
55 0, 2
60 0, 1
61 2
109 0,04
112 0,7
113 ________________0, 2________________
(*) A szerkezeteket lásd a 2. táblázatban.
Az (A) általános képletű vegyület a 6-fenil-3-izobutil-1,2, 4-triazolo[ 3, 4-a] ftálazin, az EP-A 85,840 számú szabadalmi iratban szereplő vegyület.
Miként az 1. táblázatból látható, az (I) általános képletű vegyületek ciklusos foszfo-dieszteráz-inhibitorok, különösen a 4-tipusú ciklusos AMP foszfo-dieszteráz inhibitorai. Ezek a vegyületek úgyszintén képesek egyes gyulladást előidéző citokinek (pro-inflammatory cytokines), így a TNFa képződését blokkolni, így, azok felhasználhatók allergiás, gyulladásos és immunológiai betegségek, valamint az olyan betegségek és állapotok kezelésére, amelyeknél a gyulladást előidéző citokinek blokádja vagy a
69.596/BE ··♦» · * « < »4
PDE 4 szelektív gátlása jótékony hatású lehet.
Ezek közé a beteg állapotok közé tartoznak a következők: az asztma, reumatoid arthritis, osteoarthritis, osteoporosis, a csontképződés rendellenességei, glomerulonephritis, sclerosis multiplex, a Graves-féle ophthalmopathia, myasthenia gravis, az inzulintól függő diabetes mellitus, a transzplantátum kilökődése, a gastrointestinalis rendellenességek, így a fekélyesedő vastagbélgyulladás, vagy Crohn-féle betegség, szeptikus sokk, felnőttkori légzési nehézség szindróma, valamint bőrbetegségek, így atópiás dermatitis, kontakt dermatitis, akut dermatomyositis és psoriasis.
Alkalmazhatók úgyszintén a cerebrovascularis funkciók javítására, valamint a központi idegrendszerrel (central nervous system = CNS) összefüggő egyéb megbetegedések, így az elbutulás (dementia), Alzheimer-kór, depresszió kezelésére vagy nootrop szerekként.
A találmány szerinti vegyületek egyéb gyógyszerekkel, így szteroidokkal és immunszupresszív ágensekkel, így ciklosporin Aval, rapamicinnel vagy T~sejt-receptor-blokkolókkal kombináltan alkalmazva is felhasználhatók. Ebben az esetben a vegyületek alkalmazása lehetővé teszi az egyéb gyógyszerek adagjainak csökkentését, így elkerülve mind a szteroidokkal, mint az immunszupresszív ágensekkel kapcsolatos nemkívánatos mellékhatások megjelenését .
A találmány szerinti vegyületek megmutatták hatásosságukat a megelőző és/vagy gyógyító kezelés után különböző etiológiai ágensek, így a gyulladásellenes gyógyszerek (szteroid vagy nem
69.596/BE
-szteroid gyulladásellenes ágensek), a stressz, ammónia, etanol és tömény savak által kiváltott eroziv és fekélyesedést okozó hatások blokkolásában. Alkalmazhatók önmagukban vagy antacidokkal és/vagy antiszekréciós gyógyszerekkel kombinálva a gastrointestinalis patológiák, így a gyógyszerek által kiváltott fekélyek, nyelőcsőgyulladás (oesophagitis) és a gyomor-nyelőcsövi visszafolyásos betegség (gastro-oesophageal reflux disease) megelőző és/vagy gyógyító kezelésére.
Alkalmazhatók az olyan patológiai helyzetek kezelésére is, amelyekben a sejtek vagy szövetek károsodását olyan körülmények okozzák, mint az oxigénhiány (anoxia) vagy szabad gyökök túlzott mértékű termelődése. Az ilyen jótékony hatások példáiként szolgáljon a szivszövet védése szívkoszorúér-elzáródás után vagy sejt vagy szövet életképességének meghosszabbítása, amikor a találmány szerinti vegyületeket a transzplantációs szervek vagy folyadékok, így a vér vagy sperma tárolására szolgáló konzerváló oldatokhoz adjuk. Úgyszintén jótékony hatásúak a szövet-helyreállításnál és a sebgyógyításnál.
A találmány úgyszintén rendelkezésre bocsátja az (I) általános képletű heterociklusos vegyületeket az emberi vagy állati test kezelési eljárásában való alkalmazásra, különösen PDE 4 inhibitorként való alkalmazásra, vagy egy gyulladást előidéző citokin, így a TNFoc képződésének blokkolására.
A találmány szolgáltat továbbá olyan gyógyszerkészítményt, amely hatóanyag-alkotórészként tartalmaz legalább egy (I) általános képletű heterociklusos vegyületet, valamint egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígítószert.
69.596/BE
A készítmények előnyösen orális, inhalációs, rektális, transzdermális, nazális, helyi vagy parenterális felhasználásra alkalmas formában vannak.
A gyógyszerészetileg elfogadható hordozók vagy hígító anyagok, amelyeket a hatóanyag-vegyülethez vagy vegyületekhez keverünk a találmány szerinti készítmények képzése céljából, önmagukban jól ismertek, és az adott esetben alkalmazott segédanyagok egyebek között a készítmények alkalmazásának szándékolt módjától függnek.
A találmány szerinti készítmények előnyösen a szájon keresztül történő alkalmazásra vannak alkalmassá téve. Az orális alkalmazásra szánt készítmények lehetnek tabletták, kapszulák, gyógycukorkák vagy pezsgő granulátumok, vagy folyékony készítmények, így elixírek, szirupok, szuszpenziók, amelyek mindegyike tartalmaz egy vagy több találmány szerinti vegyületet. Az ilyen készítményeket készíthetjük a szakterületen ismert eljárásokkal, például az (I) általános képletű heterociklusos vegyületnek a gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval vagy hígítószerrel· való összekeverésével.
A kompozíciók elkészítésénél alkalmazható hígító anyagok közé tartoznak azok a folyékony és szilárd hígítószerek, amelyek a hatóanyaggal kompatibilisek, kívánt esetben színező vagy ízesítő ágensekkel együtt. A tabletták vagy kapszulák alkalmas módon tartalmazhatnak 1 és 100 mg közötti, előnyösen 5 és 50 mg közötti mennyiségű hatóanyag-komponenst. Ezeket a vegyületeket a szakterületen ismert alkalmas természetes vagy szintetikus polimerekkel bevont szemcsékbe is bedolgozhatjuk, hogy így a ható69.596/BE anyag hosszú ideig tartó felszabadulását eredményező tulajdonságokat biztosítsunk, vagy polimerekkel tablettába dolgozhatjuk bele, hogy így ugyanazokat a jellegzetességeket biztosítsuk.
Az orális alkalmazásra szánt folyékony készítmények lehetnek oldatok, szuszpenziók vagy aeroszolok alakjában. Az oldatok lehetnek vizes vagy vizes-alkoholos oldatok, együtt például szacharózzal vagy szorbittal, hogy így szirupot kapjunk. A szuszpenziók tartalmazhatják egy találmány szerinti vegyület oldhatatlan vagy mikrokapszulázott formáját, vízzel és egyéb elfogadható oldószerekkel, valamint egy szuszpendáló vagy ízesítő ágenssel együtt.
Az inhalációs alkalmazásra szánt készítmények lehetnek megfelelő inhalátorba helyezett oldatok, szuszpenziók vagy mikronizált porok alakjában.
A parenterális injekciós célokra szolgáló készítmények lehetnek/vagy nem fagyasztva szárítottak, amelyeket oldhatunk vízben vagy megfelelő parenterális injekciós folyadékban.
A humán terápiában a heterociklusos vegyület adagjai a kívánt hatástól és a kezelés időtartamától függnek; a felnőtt adagok általában napi 1 mg és 100 mg között vannak. Általában az orvos dönti el az adagolást, figyelembe véve a kezelendő beteg korát és tömegét.
A következő példák a találmány további szemléltetését szolgálják .
1. példa:
a) 45 g (13,2 mól) 2-benzoil-nikotinsav-(terc-butoxi-karb69.596/BE onil-hidrazon) és 500 ml foszforil-klorid elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával egy órán át forraljuk, majd a foszforil-klorid feleslegét vákuumban eltávolítjuk; a maradékhoz jeges vizet adunk, és metilén-dikloriddal kétszer extraháljuk. A szerves oldatot 4 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton való szárítás után az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az így kapott szilárd anyagot dietil-éter : petroléter 1:1 arányú elegyével szűrőre gyűjtve vörös szilárd anyag alakjában 25,4 g 5-klór-8-fenilpirido[ 2,3-d] piridazint kapunk.
Kitermelés 80 %.
b) A fenti vegyület 18,2 g-jának (0,075 mól) 180 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 10,0 g (0,075 mól) terc-butil-karbazátot adagolunk, és a reakcióelegyet viszszafolyató hűtő alkalmazásával egy órán át forraljuk. Lehűtés után a kikristályosodott szilárd anyagot szűrőre gyűjtjük. így 28,5 g 5-(terc-butoxi-karbonil-hidrazino) -8-fenil-pirido[ 2,3-d] piridazint kapunk. Ezt a vegyületet 150 ml etanolban oldjuk, és az oldathoz 100 ml, hidrogén-kloriddal telített etanolt adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. Szilárd anyag képződik, amelyet szűrőre gyűjtünk, és dietil-éterrel mosunk. így 21,6 g 5—hidrazino-8-fenil-pirido[ 2,3-d] piridazin-dihidrokloridot kapunk.
Kitermelés 92 %.
c) 1,24 g (0, 004 mól) 5-hidrazino-8-fenil-piridc[ 2,3-d] piridazin-dihidroklorid 30 ml metilén-dikloriddal készített szuszpenziójához 1,9 ml (0,013 mól) trietil-amint adunk, majd az ele
69.596/BE gyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, és azután lassan 0,5 ml (0,0044 mól) pivaloil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, és azután 30 ml vizet adunk hozzá. A képződött sárga szilárd anyagot szűrőre gyűjtjük, és dietil-éterrel mossuk. így az intermedier hidrazidot kapjuk. Ezt a vegyületet 30 ml butanolban szuszpendáljuk, visszafolyató hűtő alkalmazásával 15 órán át forraljuk; lehűtve fehér szilárd anyag kristályosodik ki, amelyet szűrőre gyűjtünk és dietil-éterrel mosunk. Az igy kapott szilárd anyagot szilikagél töltetet és eluensként metilén-diklorid : etanol : ammónium-hidroxid 200:8:1 arányú elegyét használva flash-oszlopkromatográfiával tisztítjuk. így 0,83 g 3-(terc-butil)-6-fenil-l,2,4-tirzolo[ 4,3-b] pírido[ 3, 2-d] piridazint (a 2. táblázat 8. sorszámú vegyülete) kapunk.
Olvadáspont 188,1 °C (Perkin-Elmer DSC-7-típusú differenciál scanning kaloriméterrel meghatározva).
A 2. táblázatban szereplő (I) általános képletű heterociklusos vegyületeket az ebben a példában leírt eljárással, a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával állítjuk elő.
2. táblázat
A vegyület sors zárna R1 R2 R3 Olvadáspont °C
1 H c6h5 H 215, 8
2 CH, ff ff 215, 9
3 c2h5 ff ff 194, 1
69.596/ΒΞ
A vegyület sorszáma R1 R2 R3 Olvadáspont °C
4 C3H7 // // 168, 1
5 i-C3H7 // // 176, 8
6 n-C4H, // // 162, 9
7 i-C4fi9 If // 179, 7
8 t-C4H9 // // 188, 1
9 n-C5Hn // // 137, 4
10 neopentil // // 216, 3
11 t-amil // // 153
12 ci klopropil ft // 244, 3
13 ci klobutil // // 218
14 ciklopentil // // 202,4
15 ciklohexil // // 196, 3
16 ciklopropil-CH2 // // 195
17 ciklobutil-CH2 // // 183
18 ciklopentil-CH2 // // 193
19 ciklohexil-CH2 // // 212,8
20 2-norbornil-CHz // // 217
21 c6h5 // // 304,1
22 c6h5-ch2 // // 192
23 c6h5-ch2ch2 // // 176
24 c6h5-ch=ch // // 278
25 cf3 // // 192,5
26 h3co-ch2 // // 159
27 2-ClC6H4 // // 206
69.596/BE
A vegyület sors zárna R1 R2 R3 Olvadáspont °C
28 4-piridil // ff 333, 4
29 ch3 4-FC6H4 ff 276
30 n-C4H9 ff ff 111
31 i-C4H9 ff ff 135
32 t-C4H9 ff ff 195
33 neopentil ff ff 216
34 ciklopropil ff ff 245
35 ciklohexil ff ff 177
36 ciklopropil-CH;, ff ff 160
37 ciklobutil-CH, ff ff 132
38 ciklopentil-CH2 ff ff 162
39 2-norbornil-CH2 ff ff 161
40 C6H5-CH=CH ff ff 272
41 c2h5ooc-ch2 ff ff 185
42 í-C9H9 3-FC6H4 ff 147
43 neopentil ff ff 190
44 ciklopropil ff ff 222
45 ciklopropil-CH2 ff ff 174
46 ciklobutil-CH2 ff ff 139
47 ciklopentil-CH3 ff ff 145
48 i-C4H9 2-FC6H4 ff 202
49 t-C4H9 ff ff 212
50 neopentil ff ff 235
51 ciklopropil ff ff 262
69.596/BE
A vegyület sorszáma R1 R2 R3 Olvadáspont °C
52 ciklopropil-CH2 ff // 224
53 ί-Ο„Η9 4-ClC6H4 // 133
54 ciklopropil ff // 208
55 i-C4H9 3-ClC6H, // 113
56 t-C„H9 ft // 160
57 neopentil ff // 177
58 t-amil // // 150
59 ciklopropil // // 189
60 ciklopropil-CH; // // 136
61 ciklobutil-CH2 // // 156
62 ciklopentil-CH2 // ff 147
63 i-C^H, 2-ClC6H„ tf 182
64 neopentil '/ ff 216
65 ciklopropil // ff 198
66 i-C4H9 4-BrC6H4 // 135
67 neopentil // // 204
68 ciklopropil // // 208
69 ciklopropil-CH2 // // 140
70 ciklopentil-CH2 // // 187
71 2-norbornil-CH2 // // 174
72 i-C4H9 3-BrCsH4 // 152
73 t-C„H9 // // 160
74 neopentil // // 177
75 ciklopropil // // 186
69.596/BE
A vegyület sorszáma R1 R2 R3 Olvadáspont °C
76 ciklopentil-CHg // // 143
77 i-C4H9 3,4-diClC6H3 // 143
78 neopentil // // 215
79 i-C4H9 3-CH3C6H4 // 119
80 ciklopropil // // 206
81 i-C4H9 2-CH3C0H4 // 147
82 neopentil // // 191
83 ciklopropil // tf 200
84 iC4H9 3, 4-diCHgCgH-j ft 165
85 neopentil If ft 184
86 ciklopropil ir tf 182
87 ciklohexil If ft 211
88 ciklopentil-CH2 tf ft 144
89 i-CA 3-CF3C6H4 // 139
90 ciklopropil // // 172
91 ciklopentil-CH2 // ft 141
92 i-C4H9 4-CH3OC6H4 ft 177
93 ciklopropil // // 164
94 i - C 4 H g 3-CH3OC6H4 // 119
95 neopentil // // 155
96 ciklopropil // // 192
97 i-C4H9 2-CH3OC6H4 // 181
98 ciklopropil // // 211
99 ff 3,4-diCH3OC6H3 // 177
9.5 9 6 /' BE
A vegyület sorszáma R1 R2 R3 Olvadáspont °C
100 i-C4H9 // 158
101 t-C.,H, ft // 251
102 neopentil ft // 208
103 ciklopropil ft // 208
104 1-C.H.j // 193
105 t-C4H9 // // 210
106 neopentil tf ft 219
107 ciklopropil rr // 162
108 i-C3H7 3-NO2CsH4 // 176
109 i-C4H„ ff ft 178
110 neopentil ft // 229
111 ciklopropil rf // 234
112 cikiopropil-CH2 ff // 164
113 ciklobutil-CH2 ft // 150
114 cikiopentil-CH2 rr // 183
115 ciklopropil 3- (CH3)2NC6H4 // 213
116 i-C4H9 2-naftil ft 140
117 ciklopropil ff ft 212
118 i-C„H3 2-tienil ft 196
119 ciklopropil // ft 214
69.596/BE
A vegyület sors zárna R1 R2 R3 Olvadáspont °C
120 i-C.H, 3-tienil ff 166
121 ciklopropil ff ff 183
122 i-c4H9 C6H5 8-H3C 170
123 neopentil // ff 221
124 ciklopropil ft ff 185
125 ciklopentil-CH? ff ff 163
126 2-norbornil-CH2 ff ff 193
127 i * C 4 H ff 9-C1 174
128 ciklopropil ff ff 149
129 ci klopropil-CH2 ff ff 175
130 ciklopentil-CH2 ff ff 175
Az alábbi példákban a találmány szerinti gyógyszerkészítményeket mutatunk be.
2. példa:
3000 inhalációs palackot, amelyek mindegyike hatóanyag-vegyületként 40 mg 3-(terc-butil)-6-fenil-l,2,4-triazolo[4,3-b]pirido[ 3,2-d] piridazint tartalmaz, a következő módon készítünk:
Hatóanyag-vegyület 120 g
Szorbitán trioleát 4 g
Hajtóanyaggal kiegészítve 60 literre
Eljárás:
Az ezekkel az alkotórészekkel készített mikrokristályos szuszpenzióból palackonként 20 ml-t töltőkészülék segítségével
69.596/BE inhalációs palackokba viszünk. A palackokat olyan alkalmas szeleppel látjuk el, amely minden egyes működtetés alkalmával 0,2 ml szuszpenziót (0,4 mg hatóanyagot) tesz szabaddá.
3. példa:
Az alábbi készítményből 15.000 kapszulát készítünk, amelyek mindegyike hatóanyagként 20 mg 3-(terc-butil)-6-fenil-l,2,4-triazoloí 4, 3-b] piridof 3,2-d] piridazint tartalmaz:
Hatóanyag-vegyület 300 g (Karboxi-metil)-keményítő-nátrium 330 g Talkum 195 g
Hidrogénezett ricinusolaj 165 g kukoricakeményítő 495 g Eljárás:
A fenti komponenseket átszitáljuk egy 0,25 mm (60 mesh) lyukméretű szitán, és azután alkalmas keverőben összekeverjük azokat, és 15.000 zselatinkapszulába töltjük.
69.596/BE

Claims (11)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű vegyületek — amely képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy -(CH2)m-Y általános képletű csoport, amelyben m értéke 0-tól 4-ig terjedő egész szám; és
    Y jelentése alkilcsoport, halogénezett alkilcsoport, alkoxi-, alkoxi-karbonil-, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, norbornil- vagy fenil-alkenil-csoport, vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált aromás csoport;
    R2 jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal vagy alkil-, alkoxi-, 3-6 szénatomos cikloalkoxi-, metilén-dioxi-, nitro-, dialkil-amino- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált aromás csoport; és
    R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy alkilcsoport — és gyógyszerészetileg elfogadható sóik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében az alkil-, halogénezett alkil- és alkoxicsoportok 6-ig terjedő számú szénatomot, az alkoxi-karbonil-csoportok 7-ig terjedő számú szénatomot, és a fenil-alkenil-csoportok 12-ig terjedő számú szénatomot tartalmaznak.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek — amelyek képletében
    R1 jelentése -(CH2)ra-Y általános képletű csoport, amelyben m értéke 0 vagy 1; és
    Y jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 3-7 szénatomos
    69.596/BE cikloaIkilesöpört.
  4. 4. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyek képletében
    R2 jelentése fenil-, naftil- vagy tienilcsoport, amely R2 csoport adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy több halogénatommal, metilcsoporttal, metoxi-, ciklopentil-oxi-csoporttal, nitro- vagy dimetil-amino-csoporttal.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R2 jelentése fenil-, 3-klór-fenil-, 4-klór-fenil-, 3-fluor-fenil-, 4-fluor-fenil- vagy 3-nitro-fenil-csoport.
  6. 6. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyek képletében
    RJ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy klóratom az 1,2,4-triazolo[ 4,3-b] pirido[ 3,2-d] piridazinváz 8- vagy 9-helyzetében.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti vegyület amely 6-(4-fluor-fenil)-3-izobutil-1,2,4-triazolo[ 4, 3-b] piridof 3,2-d] -piridazin; 3-(ciklopropil-metil)-6-(3-nitro-fenil)-1,2,4-triazolo[ 4,3-b]-pirido[ 3,2-d] piridazin; 3-ciklopropil-6-fenil-1,2,4-triazolo[ 4,3-b] - pirido[ 3,2-d] piridazin; és 3-(ciklobutil-metil)-6-(3-nitro-fenil) -1,2,4-triazolo[ 4,3-b] pirido[ 3,2-d] piridazin .
  8. 8. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom vagy -(CH2)m-Y általános képletű csoport, amelyben m értéke 0-tól 4-ig terjedő egész szám; és
    69.596/BE
    Y jelentése alkilcsoport, halogénezett alkilcsoport, alkoxi-, alkoxi-karbonil-, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, norbornil- vagy fenil-alkenil-csoport, vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált aromás csoport;
    R2 jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal vagy alkil-, alkoxi-, 3-6 szénatomos cikloalkoxi-, metilén-dioxi-, nitro-, dialkil-amino- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált aromás csoport; és
    R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy alkilcsoport — előállítására azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletben jelen lévő 1,2,4-triazingyűrűt a (IV) általános képletű hidrazid — amely képletben
    R1, R2 és R3 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal — ciklizálásával állítjuk elő.
  9. 9. Gyógyszerkészítmény, amely az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját gyógyszerészetileg elfogadható hígítószerrel vagy hordozóval összekeverten tartalmazza.
  10. 10. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy a 9. igénypont szerinti készítmény emberi vagy állati test kezelésére szolgáló eljárásban való alkalmazásra.
  11. 11. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, vagy a 9. igénypont szerinti készítmény alkalmazása olyan állapotok kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására, amely állapotok ismert kezelése a
    69.596/BE *♦·· >.·»». »«<«« foszfo-dieszteráz 4 gátlásából áll, ezek között az allergiás reakció és megbetegedési állapotok, gyulladások, fekélyek és az immunológiai betegségek.
    A meghatalmazott:
    69.596/BE
HU0004708A 1997-07-29 1998-07-13 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazine derivatives, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them HUP0004708A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES009701670A ES2137113B1 (es) 1997-07-29 1997-07-29 Nuevos derivados de triazolo-piridazinas heterociclicos.
PCT/EP1998/004340 WO1999006404A1 (en) 1997-07-29 1998-07-13 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP0004708A2 true HUP0004708A2 (hu) 2001-07-30
HUP0004708A3 HUP0004708A3 (en) 2002-11-28

Family

ID=8300216

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0004708A HUP0004708A3 (en) 1997-07-29 1998-07-13 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazine derivatives, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (35)

Country Link
US (2) US6407108B1 (hu)
EP (1) EP1001955B1 (hu)
JP (1) JP4320118B2 (hu)
KR (1) KR20010022353A (hu)
CN (1) CN1135231C (hu)
AR (1) AR015927A1 (hu)
AT (1) ATE207069T1 (hu)
AU (1) AU737709B2 (hu)
BG (1) BG64448B1 (hu)
BR (1) BR9810829B1 (hu)
CA (1) CA2298935A1 (hu)
CO (1) CO4970780A1 (hu)
CZ (1) CZ290208B6 (hu)
DE (1) DE69802100T2 (hu)
DK (1) DK1001955T3 (hu)
EE (1) EE04313B1 (hu)
EG (1) EG24041A (hu)
ES (2) ES2137113B1 (hu)
HU (1) HUP0004708A3 (hu)
ID (1) ID24506A (hu)
IL (1) IL134081A (hu)
MY (1) MY118796A (hu)
NO (1) NO315118B1 (hu)
NZ (1) NZ502356A (hu)
PE (1) PE111099A1 (hu)
PL (1) PL191031B1 (hu)
PT (1) PT1001955E (hu)
RU (1) RU2202552C2 (hu)
SI (1) SI1001955T1 (hu)
SK (1) SK284046B6 (hu)
TR (1) TR200000243T2 (hu)
TW (1) TW542837B (hu)
UA (1) UA60339C2 (hu)
WO (1) WO1999006404A1 (hu)
ZA (1) ZA986248B (hu)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2792938B1 (fr) 1999-04-28 2001-07-06 Warner Lambert Co NOUVELLES 1-AMINO TRIAZOLO [4,3-a] QUINAZOLINE-5-ONES INHIBITRICES DE PHOSPHODIESTERASES IV
HRP20020158B1 (en) 1999-08-21 2007-08-31 Altana Pharma Ag Action of synergistic combination
WO2002080974A1 (fr) * 2001-04-04 2002-10-17 Sankyo Company, Limited Utilisation medicale d'inhibiteur de production de cytokine
BR0212606A (pt) * 2001-09-19 2004-08-17 Altana Pharma Ag Combinação
FR2832711B1 (fr) * 2001-11-26 2004-01-30 Warner Lambert Co Derives de triazolo [4,3-a] pyrido [2,3-d] pyrimidin-5-ones, compositions les contenant, procede de preparation et utilisation
EP1559716B1 (en) * 2002-11-06 2011-09-14 ASKA Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolonaphthyridine derivative
ES2211344B1 (es) 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
MXPA05010373A (es) 2003-04-01 2005-12-05 Applied Research Systems Inhibidores de fosfodiesterasas en infertilidad.
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
RU2246496C1 (ru) * 2003-09-12 2005-02-20 Тец Виктор Вениаминович Вещество с противовирусной и антибактериальной активностью на основе производных 2,8-дитиоксо-1h-пирано[2,3-d, 6,5-d`] дипиримидина и их 10-аза-аналогов
ES2251866B1 (es) 2004-06-18 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
KR100959771B1 (ko) * 2005-06-10 2010-05-28 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Ａｋｔ 활성의 억제제
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
AU2006282896A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
AU2006289838B2 (en) * 2005-09-15 2011-08-18 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compound, and production process and use thereof
WO2007047978A2 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
WO2007053596A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2026813A2 (en) 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
EP2382975A3 (en) 2006-05-09 2012-02-29 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
JP2010500365A (ja) 2006-08-07 2010-01-07 インサイト・コーポレイション キナーゼ阻害剤としてのトリアゾロトリアジン
CA2662491A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
CN101641093B (zh) 2006-11-22 2013-05-29 因塞特公司 作为激酶抑制剂的咪唑并三嗪和咪唑并嘧啶
WO2009089027A1 (en) * 2008-01-09 2009-07-16 Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Service, National Institutes Of Health Phosphodiesterase inhibitors
WO2009143211A2 (en) 2008-05-21 2009-11-26 Incyte Corporation Salts of 2-fluoro-n-methyl-4-[7-(quinolin-6-yl-methyl)- imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide and processes related to preparing the same
EP2196465A1 (en) 2008-12-15 2010-06-16 Almirall, S.A. (3-oxo)pyridazin-4-ylurea derivatives as PDE4 inhibitors
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
EP2226323A1 (en) 2009-02-27 2010-09-08 Almirall, S.A. New tetrahydropyrazolo[3,4-c]isoquinolin-5-amine derivatives
PH12012501361A1 (en) 2009-12-31 2012-10-22 Centro Nac De Investigaciones Oncologicas Cnio Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
WO2011162835A1 (en) 2010-02-03 2011-12-29 Incyte Corporation Imidazo[1,2-b][1,2,4]triazines as c-met inhibitors
EP2380890A1 (en) 2010-04-23 2011-10-26 Almirall, S.A. New 7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-5(6h)-one-derivatives as PDE4 inhibitors
EP2394998A1 (en) 2010-05-31 2011-12-14 Almirall, S.A. 3-(5-Amino-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)-biphenyl derivatives as PDE4 inhibitors
WO2012098387A1 (en) 2011-01-18 2012-07-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors
WO2013005057A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) New compounds
WO2013005041A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Tricyclic heterocyclic compounds as kinase inhibitors
WO2013004984A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
US20150119399A1 (en) 2012-01-10 2015-04-30 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3122670A1 (de) 1981-06-06 1982-12-23 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "neue 1,4,9,10-tetrahydro-pyrazolo(4,3-e) pyrido(3,2-b)(1,4)diazepin-10-one, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung von pharmazeutischen wirkstoffen"
FI81350C (fi) * 1982-01-18 1990-10-10 Lepetit Spa Analogfoerfarande foer framstaellning av nya, farmakologiskt aktiva 6-substituerade s-triatsolo/3,4-a/ ftalazinderivat.
EP0217748B1 (en) * 1985-09-30 1991-02-06 Ciba-Geigy Ag 2-Substituted-e-fused-[1,2,4,]triazolo-[1,5-c]pyrimidines pharmaceutical compositions and uses thereof
WO1991012251A1 (en) * 1990-02-19 1991-08-22 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Novel fused heterocyclic compound and antiasthmatic agent prepared therefrom
IL103388A (en) * 1991-10-09 1997-09-30 Syntex Inc PYRIDO £2,3-d| PYRIDAZINONES AND PYRIDAZINETHIONES, THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
GB9514465D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
DE19510965A1 (de) * 1995-03-24 1996-09-26 Asta Medica Ag Neue Pyrido/3,2-e/pyrazinone mit antiasthmatischer Wirksamkeit und Verfahren zu deren Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
NO315118B1 (no) 2003-07-14
HK1024914A1 (en) 2000-10-27
CZ290208B6 (cs) 2002-06-12
CN1135231C (zh) 2004-01-21
ES2137113A1 (es) 1999-12-01
NO20000394D0 (no) 2000-01-26
JP2001512121A (ja) 2001-08-21
MY118796A (en) 2005-01-31
TR200000243T2 (tr) 2000-07-21
NO20000394L (no) 2000-03-27
RU2202552C2 (ru) 2003-04-20
EP1001955A1 (en) 2000-05-24
BR9810829B1 (pt) 2009-08-11
PL338214A1 (en) 2000-10-09
EP1001955B1 (en) 2001-10-17
KR20010022353A (ko) 2001-03-15
CO4970780A1 (es) 2000-11-07
CA2298935A1 (en) 1999-02-11
NZ502356A (en) 2001-03-30
DK1001955T3 (da) 2001-11-19
JP4320118B2 (ja) 2009-08-26
CZ2000333A3 (cs) 2000-05-17
PL191031B1 (pl) 2006-03-31
ES2162466T3 (es) 2001-12-16
US6407108B1 (en) 2002-06-18
SI1001955T1 (en) 2002-02-28
DE69802100T2 (de) 2002-03-14
UA60339C2 (uk) 2003-10-15
EE200000052A (et) 2000-10-16
DE69802100D1 (de) 2001-11-22
BG104112A (en) 2001-01-31
SK284046B6 (sk) 2004-08-03
ES2137113B1 (es) 2000-09-16
ID24506A (id) 2000-07-20
PE111099A1 (es) 1999-11-18
AR015927A1 (es) 2001-05-30
US20020183326A1 (en) 2002-12-05
EE04313B1 (et) 2004-06-15
IL134081A (en) 2004-02-08
WO1999006404A1 (en) 1999-02-11
BG64448B1 (en) 2005-02-28
EG24041A (en) 2008-04-03
AU737709B2 (en) 2001-08-30
IL134081A0 (en) 2001-04-30
PT1001955E (pt) 2002-02-28
SK862000A3 (en) 2000-07-11
HUP0004708A3 (en) 2002-11-28
AU8861298A (en) 1999-02-22
BR9810829A (pt) 2000-07-25
TW542837B (en) 2003-07-21
ZA986248B (en) 1999-02-05
ATE207069T1 (de) 2001-11-15
CN1266434A (zh) 2000-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUP0004708A2 (hu) 1,2,4-Triazolo[4,3-b]pirido[3,2-d]piridazin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásuk és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
EP3040331B1 (en) Tetrahydrocyclopentapyrrole derivative and preparation method therefor
RU2238271C2 (ru) Производные имидазопиридина, способы их получения и промежуточные соединения, фармацевтический препарат на их основе (варианты), способ ингибирования секреции желудочной кислоты, способ лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний и способ лечения состояний, в которых вовлечено инфицирование h.pylori
CA2382919C (en) Bicyclic imidazo-3-yl-amine derivatives
JPH11509517A (ja) 化学物質
EP1325009B1 (en) Amino-substituted tetracyclic compounds useful as anti-inflammatory agents and pharmaceutical compositions comprising same
AU2002211827A1 (en) Amino-substituted tetracyclic compounds useful as anti-inflammatory agents and pharmaceutical compositions comprising same
WO2002060386A2 (en) METHODS OF TREATING INFLAMMATORY AND IMMUNE DISEASES USING INHIBITORS OF IλB KINASE (IKK)
AU2002247059A1 (en) Method of treating inflammatory and immune diseases using inhibitors of IkappaB kinase (IKK)
RU2114833C1 (ru) Арил-конденсированные 2,4-диазепиновые соединения, промежуточные продукты, антиаритмический агент и композиция
CZ265498A3 (cs) Triazolové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
JPH02286684A (ja) チエノ‐トリアゾロ‐ジアゼピンのスルホニル誘導体、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物
MXPA00000910A (en) 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPS62135475A (ja) ２−置換−ｅ−融合−〔１，２，４〕トリアゾロ−〔１，５−Ｃ〕ピリミジン
HK1024914B (en) 1,2,4-triazolo 4,3-b]pyrido 3,2-d]pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
GB2054580A (en) 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo(2,3-c)-pyridines process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof
FI88039B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2,3-dihydro-1-(8-metyl-1,2,4-triatsolo/4,3-b/pyridazin-6-yl)-4(1h)-pyridinon

Legal Events

Date Code Title Description
FA9A Lapse of provisional patent protection due to relinquishment or protection considered relinquished