HUP0002186A2 - Farnezil-protein transzferáz gátlására alkalmazható vegyületek - Google Patents
Farnezil-protein transzferáz gátlására alkalmazható vegyületek Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0002186A2 HUP0002186A2 HU0002186A HUP0002186A HUP0002186A2 HU P0002186 A2 HUP0002186 A2 HU P0002186A2 HU 0002186 A HU0002186 A HU 0002186A HU P0002186 A HUP0002186 A HU P0002186A HU P0002186 A2 HUP0002186 A2 HU P0002186A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- general formula
- compound
- compounds
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
A találmány új (1.0) általános képletű vegyületekre -, amelyekképletében a jelentése nitrogénatom vagy NO csoport; R1 és R3 jelentése halogénatom; R2 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom,azzal a megkötéssel, hogy legalább egyikük jelentése hidrogénatom; X jelentése szénatom, metincsoport vagy nitrogénatom; és R jelentése adott esetben szubsztituált cikloalkil- vagyheterocikloalkilcsoport -, valamint gyógyszerészetileg elfogadhatósóikra és szolvátjaikra, tumorsejtek kezelési eljárására, farnezil-protein-transzferáz gátlási eljárására, a vegyületeket tartalmazógyógyszerkészítményekre és a vegyületek tumorsejtek kezelésére,farnezil-protein-transzferáz gátlására, valamint ilyen célra szolgálógyógyszerkészítmények előállítására történő alkalmazására vonatkozik. Ó
Description
H-1062 R.. ‘
Telefon 14 zbn'M sy Út Π3.
I .·- <4-24-323
69.408/BE
Farnezil-protein transzferáz gátlására alkalmazható vegyületek
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
A találmány új vegyületekre, tumorsejtek kezelési ‘eljárására, farnezil-protein transzferáz gátlási eljárására, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint a vegyületek gyógyszerkészítmények előállítására, illetve tumorsejtek kezelésére történő felhasználására vonatkozik.
A WO 95/10516. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben a farnezil-protein transzferáz gátlására alkalmazható triciklusos vegyületeket ismertetnek.
A farnezil-protein transzferáz inhibitorainak egyre növekvő jelentősége miatt a szakterületen fokozott igény mutatkozik a farnezil-protein transzferáz gátlására alkalmas vegyületek iránt. A jelen találmány ennek az igénynek a kielégítéséhez járul hozzá.
A találmány a farnezil-protein transzferáz (FPT) gátlására felhasználható vegyületekre vonatkozik. Közelebbről a találmány általános képletű vegyületekre — amelyek képletében (A) a jelentése nitrogénatom vagy NO képletű csoport; 1 3 (B) R és R jelentése azonos vagy egymástól eltérő halogenatom;
4 , (C) R és R jelentése hidrogén- vagy halogenatom, azzal a meg-
4 kötéssel, hogy R és R legalább egyikének a jelentése hidrogénatom;
(D) --- jelentése egyes vagy kettős kötés;
(E) X jelentése nitrogénatom, metincsoport, ha --- jelentése egyes kötés, vagy szénatom, ha --- jelentése kettős kötés;
(F) m értéke 0, 1 vagy 2;
(G) R jelentése
2. egy alábbi heterocikloalkilcsoport:
(9.0);
(10.0)
(11.0);
vagy (12.0);
(H) p értéke 0, 1 vagy 2;
(I) ha n vagy p értéke 1, akkor R5 jelentése (1) oxocsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R jelentése (10.0) általános képletű heterocikloalkilcsoport, és m értéke 0, 1 vagy 2, akkor az oxocsoport nem kötődik a gyűrűben lévő nitrogénatommal szomszédos szénatomokhoz, és azzal a megkötéssel, hogy ha R jelentése (11.0) általános képletű heterocikloalkilcsoport, és m értéke 1
69.408/BE
vagy 2, akkor az oxocsoport nem kötődik a gyűrűben lévő nitrogénatommal szomszédos szénatomokhoz;
(2) =N-OH képletű csoport; 7 (3) =N-OR általános képletű csoport, ahol 7
R jelentése 1-6 szenatomos alkilcsoport;
(4) =N-N(H)-C(O)-R általános képletű csoport, ahol 8 z
R jelentése aminocsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
(5) =N-0- (CH2)r“C(0)-R11 általános képletű csoport, ahol r értéke 1, 2 vagy 3, és
R11 jelentése hidroxi-, alkoxi- vagy aminocsoport; 12 (6) =N-0-(CH2) s-0-R általános képletű csoport, ahol s értéke 2, 3 vagy 4, és
R jelentése hidrogénatom, alkil- vagy trialkil-szilil-csoport (például terc-butil-dimetil-szilil-csoport);
14 (7) -NR R általános képletű csoport, ahol
14
R és R jelentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom;
(b) acilcsoport;
(c) alkilcsoport;
(d) aralkilcsoport;
(e) cikloalkilcsoport;
(f) heterocikloalkilcsoport;
(g) heteroaril-alkil-csoport;
(h) ~S(O)2R15 általános képletű csoport, ahol
R15 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport
69.408/BE (J)
vagy arilcsoport; vagy (i) aralkil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, heteroaril- vagy heteroaril-alkil-csoport, amelyek mindegyike alkalmas gyűrűszénatomokhoz kapcsolódó 1-3 oxocsoporttal, halogénatommal, hidroxi- és/vagy alkoxicsoporttal szubsztituált; vagy (8) -OR16 általános képletű csoport, ahol
R jelentese (a) hidrogénatom;
(b) 1-6 szénatomos alkilcsoport;
(c) -C(O)R általános képletű csoport, ahol 17
R jelentése alkil-, aril-, heteroarilvagy aralkilcsoport; vagy (d) -C(O)NHR18 általános képletű csoport, ahol 18 19 z
R jelentése hidrogénatom vagy -C(O)R általános képletű csoport, ahol
R jelentése triklór-metil-, alkilvagy 2-hidroxi-etil-csoport; 5 ha n vagy p értéke 2, akkor R mindegyikének jelentese egymástól függetlenül
14 (1) -NR R általános képletű csoport, ahol
R és R jelentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom;
(b) acilcsoport;
(c) alkilcsoport;
(d) aralkilcsoport;
69.408/BE (e) cikloalkilcsoport;
(f) heterocikloalkilcsoport;
(g) heteroaril-alkil-csoport;
(h) -S(O)2R15 általános képletű csoport, ahol
R jelentése 1-6 szenatomos alkilcsoport vagy arilcsoport; vagy (i) aralkil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, heteroaril- vagy heteroaril-alkil-csoport, amelyek mindegyike alkalmas gyűrűszénatomokhoz kapcsolódó 1-3 oxocsoporttal, halogénatommal, hidroxi- és/vagy alkoxicsoporttal szubsztituált; vagy (8) -OR16 általános képletű csoport, ahol
R jelentőse (a) hidrogénatom;
(b) 1-6 szénatomos alkilcsoport;
(c) -C(O)R általános képletű csoport, ahol 17
R jelentése alkil-, aril-, heteroarilvagy aralkilcsoport; vagy (d) -C(O)NHR18 általános képletű csoport, ahol
19 x
R jelentése hidrogénatom vagy -C(O)R általános képletű csoport, ahol
R jelentése triklór-metil-, alkilvagy 2-hidroxi-etil-csoport;
(K) azzal a megkötéssel, hogy a (9.0), (10.0), (11.0) vagy (12.0) általános képletű csoportban R1 nem kötődik a gyűrűben lévő nitrogénatommal szomszédos szénatomokhoz;
69.408/BE (L) Y jelentése oxi- vagy tiocsoport, azzal a megkötéssel, Y mindegyike azonos jelentésű;
(Μ) Z a (2.0), (3.0) vagy (4.0) általános képletű cikloalkilcsoport maradékát jelenti, ahol a T spirogyűrű a cikloalkilcsoport egyik szénatomjához kapcsolódik;
(N) W az (5.0) általános képletű cikloalkilcsoport maradékát jelenti, ahol a T spirogyűrű a cikloalkilcsoport egyik szénatomjához kapcsolódik;
(0) Q a (9.0), (10.0) vagy (11.0) általános képletű heterocikloalkilcsoport maradékát jelenti, ahol a T spirogyűrű a heterocikloalkilcsoport egyik szénatomjához kapcsolódik, azzal a megkötéssel, hogy a T spirogyűrű nem kötődik a nitrogénatommal szomszédos szénatomokhoz; és (P) R6 jelentése alkoxi-, alkil- vagy hidroxicsoport — és gyógyszerészetileg elfogadható sóikra és szolvátjaikra vonatkozik.
A találmány szerinti vegyületek: (i) hatásosan gátolják a farnezil-protein transzferázt, de nem gátolják az I. geranil-geranil-protein transzferázt in vitro; (ii) blokkolják az olyan fenotipusos változást, amelyet egy farnezil-akceptor transzformáló Ras forma indukál, de nem blokkolják az olyan fenotipusos változást, amelyet egy geranil-geranil-akceptorként tervezett transzformáló Ras forma indukál; (iii) blokkolják a farnezil-akceptor Ras intracelluláris átalakulását, de nem blokkolják a geranil-geranil-akceptorként tervezett Ras intracelluláris átalakulását; és (iv) sejttenyészetekben blokkolják a transzformáló Ras által indukált abnormális sejtnövekedést.
69.408/BE
A találmány szerinti vegyületek gátolják a farnezil-protein transzferázt és az onkogén protein Ras farnezileződését. Ennek megfelelően a találmány tárgyát képezi egy eljárás farnezil-protein transzferáz (például Ras farnezil-protein transzferáz) gátlására emlősökben, különösen emberekben, amelynek során a találmány szerinti vegyületek hatásos mennyiségét adjuk be. A találmány szerinti vegyületeknek a farnezil-protein transzferáz gátlása érdekében a betegeknek történő beadása felhasználható az alábbiakban ismertetett rákok kezelésére.
A találmány egyik további tárgya eljárás sejtek, köztük transzformált sejtek abnormális növekedésének gátlására, amelynek során egy találmány szerinti vegyület hatásos mennyiségét alkalmazzuk. A sejtek abnormális növekedése kifejezés a normál regulátormechanizmusoktól független (például kontaktgátlás nélküli) sejtnövekedésre utal. Például a következő sejtek abnormális növekedése tartozik ebbe a körbe: (1) aktivált Ras onkogént kifejező tumorsejtek (tumorok); (2) olyan tumorsejtek, amelyekben a Ras protein egy másik génben történő onkogén mutáció eredményeként aktiválódik; és (3) egyéb, olyan proliferativ betegségek jó- és rosszindulatú sejtjei, amely betegségekben aberráns Ras aktiválódás történik.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás tumornövekedés gátlására vagy kezelésére, amelynek során egy ilyen kezelést igénylő emlősnek (például embernek) beadjuk a találmány szerinti vegyületek hatásos mennyiségét. Közelebbről a találmány szerinti eljárás aktivált Ras onkogént kifejező tumorok növekedésének gátlására vagy kezelésére szolgál, amelynek során a fentiekben
69.408/BE ismertetett vegyületek hatásos mennyiségét adjuk be. Az ily módon gátolható vagy kezelhető tumorok példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: tüdőrák (például tüdő adenocarcinoma) , hasnyálmirigyrákok (például hasnyálmirigy-karcinóma, így exokrin hasnyálmirigy-karcinóma), vastagbélrákok (például colorectalis carcinomák, így vastagbél adenocarcinoma és vastagbél adenoma), myeloid leukaemiák [például akut mielogén leukémia (AML)], pajzsmirigy follicularis rák, myelodysplasticus syndroma (MDS), hólyagrák, epidermális karcinóma, emlőrák és prosztatarák .
Ugyancsak a találmány tárgyát képezi egy eljárás olyan, jóés rosszindulatú proliferatív betegségek gátlására vagy kezelésére, amelyekben más génekben történő onkogén mutáció eredményeként Ras proteinek aberránsan aktiválódnak, azaz amelyekben a Ras gén önmagában nem aktiválódik mutáció révén egy onkogén formává, ahol az eljárás során egy ilyen kezelést igénylő emlősnek (például embernek) a találmány szerinti vegyületek hatásos menynyiségét adjuk be. Például a jelen leírásban ismertetett triciklusos vegyületekkel gátolhatok az olyan, jóindulatú proliferatív rendellenességek, amilyen például a neurofibromatosis, valamint az olyan tumorok, amelyekben tirozin-kináz onkogének (például neu, src, abl, lek és fyn) mutációja vagy túlzott kifejeződése következtében Ras aktiválódik.
A triciklusos vegyületek felhasználhatók a sejtek abnormális növekedésének gátlására vagy kezelésére szolgáló találmány szerinti eljárásokban. Anélkül, hogy egzakt elméleti magyarázatot kívánnánk adni a találmány szerinti vegyületek hatásmechanizmu
69.408/BE sára, feltételezzük, hogy a vegyületek a G-protein izoprenileződésének blokkolása útján a G-protein funkció, például a ras p21 gátlásán keresztül fejtik ki hatásukat, amelynek révén a vegyületek alkalmassá válnak a proliferativ betegségek, például a tumornövekedés és a rák kezelésében történő felhasználásra. Feltételezésünk szerint a vegyületek gátolják a Ras farnezil-protein transzferázt, és igy antiproliferativ aktivitást fejtenek ki a ras transzformált sejtekkel szemben.
Amennyiben másképpen nem jelezzük, a leírásban alkalmazott rövidítések és kifejezések az alábbiakat jelentik:
BOC jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport;
CBZ jelentése (benzil-oxi)-karbonil-csoport;
MH+ a tömegspektrumban a molekula (molekuláris ion + hidrogén) értékét jelenti;
Et (vagy ET) jelentése etilcsoport (-C2H5) ;
az „acilcsoport kifejezés egy olyan G-C(O)- általános képletű csoportot jelöl, amelyben G jelentése alkil-, aril-, heteroaril-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, alkoxi-, aril-oxi-csoport vagy -NR100R200 általános képletű csoport, ahol R100 és R200 jelentése egymástól függetlenül alkil- vagy arilcsoport;
az „alkilcsoport kifejezés egyenes vagy elágazó láncú és 1-20 szénatomot, előnyösen 1-6 szénatomot tartalmazó szénláncokat jelent;
az „aralkilcsoport kifejezés egy olyan fentiekben meghatározott alkilcsoportot jelöl, amit egy alábbiakban meghatározott arilcsoport szubsztituál, ahol az aralkilcsoport az alkilrészen keresztül kapcsolódik a molekula további részéhez;
69.408/BE az „arilcsoport kifejezés (magában foglalva az aril-oxi- és az aralkilcsoportok arilrészeit is) egy olyan, 6-15 szénatomot tartalmazó és legalább egy aromás gyűrűvel rendelkező karbociklusos csoportot (például fenilcsoportot) jelent, ahol a karbociklusos csoport valamennyi szubsztituálható szénatomja potenciális kapcsolódási helyet jelent, és amelyben a karbociklusos csoportot adott esetben egy vagy több (például egy, kettő vagy három) halogénatom, alkil-, hidroxi-, alkoxi-, fenoxi-, trifluor-metil-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, nitrocsoport és/vagy -COOR300 általános képletű csoport szubsztituálhatja, ,, 300.-. > _ . _ ...
ahol R jelentőse alkil- vagy arilcsoport;
a „cikloalkilcsoport kifejezés 3-20 szénatomos, előnyösen 3-7 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú, telített karbociklusos csoportokat jelent;
a „halogénatom kifejezés fluor-, klór-, bróm- és jódatomot j elent;
a „heteroaralkil- vagy heteroaril-alkil-csoport kifejezés egy olyan fentiekben meghatározott alkilcsoportot jelöl, amit egy alábbiakban meghatározott heteroarilcsoport szubsztituál, ahol az heteroaralkilcsoport az alkilrészen keresztül kapcsolódik a molekula további részéhez;
a heteroarilcsoport kifejezés olyan, az oxigén-, kénés/vagy nitrogénatom közül kiválasztott legalább egy heteroato3 4 mot tartalmazó, adott esetben R és R csoporttal szubsztitualt ciklusos csoportot jelöl, amelynek karbociklusos gyűrűszerkezetét megszakítja az egy vagy több heteroatom, és amely egy vagy több heteroatom az aromás jelleg biztosításához elegendő deloka
69.408/BE lizált π-elektronnal rendelkezik; az ilyen, előnyösen 2-14 szénatomot tartalmazó csoportok példái közé tartozik — egyebek mel3 . 4 lett — a triazolilcsoport, valamint az adott esetben R es R csoporttal szubsztituált 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport vagy N-oxidja, ahol a piridil-N-oxid-csoport a következő képletekkel jelölhető:
a heterocikloalkilcsoport kifejezés telített, egyenes vagy elágazó láncú, 3-15 szénatomot, előnyösen 4-6 szénatomot tartalmazó olyan karbociklusos csoportokat jelent, amelyek gyűrűjét 1-3, az oxi-, tiocsoport és/vagy az >NR400 általános képletű csoport közül kiválasztott heterocsoport szakítja meg, ahol R400 jelentése alkil-, aril- vagy acilcsoport (az alkalmas heterocikloalkilcsoportok példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: 2- vagy 3-tetrahidrofuril-, 2- vagy 3-tetrahidrotienil-, 2-, 3- vagy 4-piperidil·-, 2- vagy 3-pirrolidinil-, 2- vagy 3-piperazinil·-, 1,3-dioxa-2-ciklohexil- vagy 1,3-dioxa-4-ciklohexil-csoport stb.
A leírásban hivatkozott oldószerek és reagensek rövidítései az alábbiak: etanol (EtOH), metanol (MeOH), ecetsav (HOAc vagy AcOH), etil-acetát (EtOAc), N, W-dimetil-formamid (DMF) , trifluor-ecetsav (TEA), trifluor-ecetsavanhidrid (TFAA), 1-hidroxi-benzotriazol (HOBT), 1-[3-(dimeti1-amino)-propil]-3-etil-karbodíimid—hidroklorid (DEC); diizobutil-alumínium-hidrid (DIBAL);
69.408/BE és 4-metil-morfolin (NMM).
A triciklusos gyűrűrendszert az alábbi általános képletnek megfelelően számozzuk:
2 3, 4
Az (1.0) általános képletű vegyületek R , R , R es R szubsztituenseinek jelentésében szereplő halogénatom előnyösen bróm-, klór- vagy jódatom, még előnyösebben bróm- vagy klóratom.
Az (1.0) általános képletű vegyületek körébe tartoznak az
általános képletű vegyületek, ahol az (1.1) általános képletben 134
R , R és R jelentése halogénatom, illetve az (1.2) általános képletben R , R és R jelentése halogénatom. Előnyösek az (1.1) általános képletű vegyületek.
Előnyösen az (1.1) általános képletben R1 jelentése brómatom, 34
R jelentése klóratom, és R jelentése halogénatom. Meg elonyö1 ,3 .
sebben az (1.1) általános képletben R jelentese bromatom, R je lentése klóratom, és R jelentese bromatom.
Előnyösen az (1.2) általános képletben R1 jelentése brómatom,
3 z
R jelentése halogénatom, és R jelentése klóratom. Még elonyö1 2 sebben az (1.2) általános képletben R jelentese bromatom, R je69.408/BE lentese bromatom, es R jelentess kloratom.
Az (1.1) és (1.2) általános képletű vegyületek esetén X jelentése előnyösen metincsoport vagy nitrogénatom. Az (1.1) általános képletű vegyületek esetén X jelentése előnyösen metincsoport .
A találmány szerinti vegyületek esetén a triciklusos rendszer 5-ös és 6-os szénatomja közötti (C5-C6) kötés előnyösen egyes kötés.
A találmány szerinti vegyületekben az I. gyűrűben lévő „a szubsztituens előnyösen nitrogénatom.
Az ezen a területen jártas szakember számára könnyen felismerhető, hogy az (1.0) általános képletű vegyületek magukban foglalják az olyan általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése metincsoport vagy nitrogénatom, ahol az (1.1) általános képletű vegyületek esetén előnyösek az (1.3) általános képletű vegyületek, és az (1.2) általános képletű vegyületek esetén előnyösek az (1.4) általános képletű vegyületek.
Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületek körébe tartoznak az
69.408/BE
69.408/BE
Br
általános képletű vegyületek.
Előnyösek az (1.9) általános képletű vegyületek.
Az R szubsztituens esetén előnyösek az alábbi cikloalkilcsoportok:
(4.0); (5.0); (6.0); vagy (7.0) általános képletű csoport.
Az R szubsztituens esetén még előnyösebbek az alábbi cikloalkilesöpörtök:
(4.0);
(6.0); vagy (7.0) általános képletű csoport.
69.408/BE
Az R szubsztituens esetén legelőnyösebb a
(4.0) általános képletű csoport.
A (2.0), (3.0) (6.0) és (7.0) általános képletű csoportokban --- jelentése előnyösen egyes kötés. Ugyancsak előnyö sen a (6.0) általános képletű csoportban
R6 jelentése előnyösen metoxicsoport.
A (7.0) általános képletű előnyösen spirocsoport
(7.1) általános képletű csoport.
A (7.0) általános képletű legelőnyösebben spirocsoport O
(7.2)
Z általános képletű csoport.
Az R szubsztituens esetén előnyös heterocikloalkilcsoportok a (11.0) általános képletű csoportok.
Előnyösen p értéke 0.
‘n
Előnyösen R jelentése cikloalkilcsoport, és még előnyösebben
R jelentése (4.0) általános képletű csoport.
Amennyiben n értéke
1, az R5 csoport előnyösen a 4-es helyzetben van, azaz előnyösen
R jelentése
69.408/BE _/ \-r5 (4.1) általános képletű csoport.
Ha R jelentése heterocikloalkilcsoport, és ha n értéke 1, akkor az R5 csoport előnyösen a 4-es helyzetben van, azaz előnyösen R jelentése
--l/ —R5 (11.1) általános képletű csoport.
Ha n értéke 1, R5 jelentése előnyösen -0, =N-0H, =N-0CH3, =N-NH-C (0)-NH2, =N-NH-C (0)-OCH3, =N-O-CH2-C (0)-OH, =N-O-(CH2)2-O-Si (CH3) 2-C (CH3) 3, -NHSO2CH3, -NH2, -NHC(O)C(O)OC2H5, -NHC(O)NH2, -NHC (0)OC (CH3) 3, -NHC (0) C (0) NH2, -OC(O)CH3 vagy -OH képletű csoport .
Ha n értéke 1, R5 jelentése még előnyösebben =0, =N-OH, =N-OCH3, =N-NH-C(O)—NH2, =N-NH-C(0)-OCH3, =N-O-CH2-C (0)-OH vagy -OC(O)CH3 képletű csoport.
Az ezen a területen jártas szakember számára könnyen felismerhető, hogy az alábbiakban felsorolt reprezentatív vegyületek az (1.0) általános képletű vegyületek reprezentatív R szubsztituenseit, ezen belül az R5 szubsztituenseket is bemutatják.
A találmány szerinti vegyületek reprezentatví példái közé tartoznak — egyebek mellett — az alábbi vegyületek:
69.408/BE
69.408/BE
69.408/BE
69.408/BE
képletű vegyület.
Az (1.0) általános képletű vegyületek körébe tartoznak az
általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentese az 1. táblázatban meghatározott.
69.408/BE
1. táblázat.
| Vegyület | R20 | Vegyület | R20 |
| 36.0. | O | 37.0. | -H |
| 38.0. | o •^νη2 | 39.0. | O O |
| 40.0. | ^so2ch3 | 41.0. | O Ξ NH O |
| 42.0. | 42.1. | O ^γΝΗ2 O | |
| 42.2. | o | —-- | — |
Az (1.0) általános képletű vegyületek körébe tartoznak továbbá az
általános kepletu vegyületek, amelyekben R jelentese táb69.408/BE lázatban meghatározott.
2. táblázat
| Vegyület | R21 | Vegyület | R21 |
| 43.0. | O ^JLO^C(CH3)3 | 44.0. | -H |
| 45.0 | o -^NH2 | 46.0 | O ^1γΟθ2Η5 O |
| 47.0. | o | 48.0. | ^SO2CH3 |
| 49.0. | 49.1. | o Ύ^ΝΗ2 o | |
| 49.2. | o | — | — |
Az (1.0) általános képletű vegyületek körébe tartoznak ezen kívül az
69.408/BE általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentese a 3. táblázatban meghatározott.
3. táblázat
| Vegyület | R22 | Vegyület | R22 |
| 50.0. | O ^AO^C(CH3)3 (cisz) | 51.0. | -H (cisz) |
| 52.0. | O (transz) | 53.0. | -H (transz) |
| 54.0. | O (cisz) | 55.0. | ^nh2 o (transz) |
| 56.0. | O ^if^OCaHs O (cisz) | 57.0. | O 'Y^xoc2h5 o (transz) |
| 58.0. | O HN^ = NH O (cisz) | 59.0. | O = NH O (transz) |
| 60.0. | ^SO2CH3 (cisz) | 61.0. | ^so2ch3 (transz) |
| 62.0. | (cisz) | 63.0. | (transz) |
69.408/BE (1.0) általános képletű vegyületek körébe tartoznak továbAz
általános képletű vegyületek is.
Az (1.0) általános képletű vegyületek körébe tartoznak továbbá az
jelentése a 4. táblázatban meghatározott.
69.408/BE
4. táblázat
| Vegyület | R23 | Vegyület | R23 |
| 68.0. | 69.0. | ^^^OC(O)CH^ | |
| 70.0. | 71.0. | L d (1,3-cisz) | |
| 72.0. | p 3J (1,3-transz) | 73.0. | ]R S[ |
| 74.0. | Is R | 75.0. | JR R| |
| 76.0. | Lx\3.OH Is ST | 77.0. | Χ1/Χ3χΟΗ \^4OH (pl. 1,3-cisz, 1,4-transz, 3,4-transz, 1, 3-transz, 1,4-cisz, 3,4-cisz |
| 78.0. | XJX\3x°H |5 OH (pl. 1,3-cisz, 1,5- -cisz, 3,5-cisz, 1, 3-transz, 1,5- -transz, 3,3-transz | 79.0. | och3 |
69.408/BE
4. táblázat (folytatás)
| Vegyület | R23 | Vegyület | R23 |
| 80.0. | 81.0. | \1^·^ (1,3-cisz) | |
| 82.0. | (1,3-transz) | 83.0. | |R S| |
| 84.0. | Is | 85.0. | V/x3^OCH3 |R R| |
| 86.0. | 'V/A0™3 Is s 1 | 87.0. | 1 0 A„a 0 Ph (Ph = fenil-) |
| 88.0. | La λ ''O^R24 Ο R24 = —N-C-CCI3 Η | 89.0. | 1^1 0 |
| 90.0. | ι 0 L A A ''0 jX R25 =^^^Ν°2 | 91.0. | Il 0 O R26 R26 = — NH(CH2)2OH |
| 92.0. | ^^OC2H5 | 93.0. | X^X/OCHs OH |
69.408/BE
4. táblázat (folytatás)
| Vegyület | R23 | Vegyület | R23 |
| 94.0. | 95.0. | X/Xx OCH2Ph | |
| ^^OC2H5 (Ph = fenil-) | |||
| 96.0. | OCH2Ph | 97.0. | OC(O)CH3 |
| (Ph = fenil-) | ^^^OCÍOJCHg | ||
| 98.0. | OC(O)CH3 | 99.0. | \^\^OC(O)CH3 |
| ^^^OCtOlPh (Ph = fenil-) | |||
| 100.0. | OC(O)CH3 | 101.0 | OC(O)NH2 |
| ^^oc2h5 | ^^oc2h5 | ||
| 102.0. | OC(O)NH2 | 103.0. | OC(O)NH2 |
| ^^Oc(o)nh2 | |||
| 104.0. | och3 | 105.0. | OSi(Ph)2C(CH3)3 |
| (Ph = fenil·-) | |||
| 106.0. | OH | 107.0. | OCH2Ph |
| (Ph = fenil-) |
69.408/BE
4. táblázat (folytatás)
| Vegyület | R23 | Vegyület | R23 |
| 108.0. | OC(O)CH3 | 109.0. | OSi(Ph)2C(CH3)3 |
| OC(O)CH3 | (Ph = fenil-) | ||
| 110.0. | OSi(Ph)2C(CH3)3 | 111.0. | OH |
| OC(O)CH3 (Ph = fenil-) | OC(O)CH3 | ||
| 112.0. | OC(O)Ph | 113.0. | OC(O)CH3 |
| OC(O)CH3 (Ph = fenil-) | |||
| 114.0. | OC(O)NH2 | 115.0. | OC(O)NH2 |
| 116.0. | OC(O)NH2 | — | --- |
| OC(O)NH2 |
A gyűrűrendszerekbe behúzott vonalak azt jelentik, hogy a jelzett kötés bármely alkalmas gyűrűszénatomhoz kapcsolódhat.
Bizonyos találmány szerinti vegyületek eltérő izomerformákban (például enantiomerek vagy diasztereoizomerek formájában) formájában is lehetnek. A találmány kiterjed valamennyi ilyen izomerre, köztük az izomerek tiszta formáira és keverékeire, ezen be
69.408/BE lül racém keverékeire is. Az enol formák ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak.
Bizonyos triciklusos vegyületek savas jellegűek lehetnek. Az ilyen vegyületek körébe azok a származékok tartoznak, amelyek karboxi- vagy fenolos hidroxicsoporttal rendelkeznek. Ezek a vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sókat képezhetnek. Az ilyen sók körébe tartoznak például a nátrium-, kálium-, kalcium-, aluminium-, arany- és ezüstsók. Ebbe a körbe tartoznak ezenkívül a gyógyszerészetileg elfogadható aminokkal, például ammóniával, alkil-aminokkal, (hidroxi-alkil)-aminokkal, N-metil-glükaminnal stb. képezett sók is.
Bizonyos triciklusos vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sókat, például savaddíciós sókat is képezhetnek. Például a piridocsoport nitrogénatomja erős savakkal képezhet sókat, míg az olyan bázisos szubsztituensekkel rendelkező vegyületek, amilyen például az aminocsoport, gyenge savakkal képeznek sókat. A sóképzésre alkalmas savak példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: hidrogén-klorid, kénsav, foszforsav, ecetsav, citromsav, oxálsav, malonsav, szalicilsav, almasav, fumársav, borostyánkősav, aszkorbinsav, maleinsav, metánszulfonsav és más, az ezen a területen jártas szakember jól ismert ásványi vagy karbonsavak. A sók előállítása során a szabad bázis formájában lévő vegyületet a kívánt sav elegendő mennyiségével érintkeztetve hagyományos módon nyerjük a sót. A szabad bázis formát a sóból regenerálhatjuk, amelynek során a sót egy bázis híg vizes oldatával, például híg vizes nátrium-hidroxid-, kálium-karbonát-, ammónium-hidroxid- vagy nátrium-hidrogén-karbonát-oldat
69.408/BE tál reagáltatjuk. A vegyületek szabad bázis formája bizonyos fizikai tulajdonságok tekintetében eltérhet a megfelelő sóformától, például más lehet poláris oldószerekben az oldékonyságuk, egyébként azonban a találmány céljai szempontjából a só azonos értékű a szabad bázis formával.
Valamennyi gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós só és gyógyszerészetileg elfogadható bázissal képezett só a találmány oltalmi körébe tartozik. A találmány céljai szempontjából a savaddiciós és bázissal képezett sók mindegyike azonos értékű a megfelelő vegyületek szabad formáival.
A találmány szerinti vegyületeket a WO 95/10516. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben, az 5 719 148. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és az 1996. december 12-én benyújtott 08/766,601 sorozatszámú amerikai egyesült államokbeli függő szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárásoknak megfelelően állíthatjuk elő.
A találmány szerinti vegyületeket például az alábbi reakcióvázlatnak megfelelően állíthatjuk elő:
A reakcióban a (118.0) általános képletű ketosavat, ketálsavat, oximsavat vagy hidrazonkarbonsavat az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert amidkötés-kialakítási körülmé
69.408/BE nyék között kapcsoljuk a (117.0) általános képletű triciklusos aminnal. A szubsztituensek jelentése az (1.0) általános képletnél meghatározott. A reakció végrehajtásához például karbodiimides (például DEC-cel végzett) kapcsolási eljárásokat alkalmazhatunk. Például egy (1.0) általános képletű vegyület előállításához a (118.0) általános képletű karbonsavat W, W-dimetil-formamidban, DEC/HOBT/NMM rendszer jelenlétében, körülbelül 25 °C-on és elegendő ideig, például körülbelül 18 órán keresztül reagáltathatjuk a (117.0) általános képletű triciklusos aminnal.
A karbodiimides kapcsolási eljárások alkalmazásával például a következő reakcióval állíthatunk elő találmány szerinti vegyüle-
A (118.0) általános képletű ketosavak, ketálsavak, oximsavak vagy hidrazonkarbonsavak kereskedelmi termékek, illetve a szakterületen jól ismert eljárásokkal egyszerűen előállíthatok. A megfelelő ketoészterek, ketálészterek, oximészterek vagy hidrazonészterek, amelyek számos esetben a megfelelő savakká hidrolizálhatók, kereskedelmi termékek, illetve a szakterületen jól ismert eljárásokkal egyszerűen előállíthatok. A (118.0) általános képletű intermedierekben vagy az (1.22) általános képletű termékekben lévő keto-, ketál-, oxim- és hidrazoncsoportok a szakte
69.408/BE rületen jól ismert eljárásokkal interkonverziós reakciókkal átalakíthatok .
Azokat az (1.0) általános képletű vegyületeket, amelyekben m értéke 0, és R jelentése
(120.0)
NRi3R14 vagy
Ό (121.0) ^NR^R14 általános képletű csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő
HOOC^^ (122.0) HOOC^x^ (123.0) vagy 2 képletű karbonsavat ismert eljárással [J. Med. Chem., 36, 1100 (1993)] egy (117.0) általános képletű triciklusos aminnal reagáltatjuk. A (122.0) és (123.0) képletű vegyület nitrogénatomját az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert módsze rek segítségével alkalmas védőcsoporttal, például terc-butoxi-karbonil-csoporttal (BOC) védhetjük, és így
képletű intermedier savakat nyerünk.
Egy (117.0) [például (119.0)] általános képletű triciklusos amint alkalmas oldószerben (például N,N-dimetil-formamidban) , dehidratálószer {például l-etil-3-[3-(dimetil-amino)-propil]
-karbodiimid—hidroklorid (DEC-HC1)}, katalizátor [például 1-hid roxi-benzotriazol—hidrát (HOBT-HzO)] és bázis [például 4-metil-morfolin (NMM) jelenlétében a (124.0) vagy (125.0) képletű N-védett 4-amino-ciklohexánkarbonsavval reagáltatva egy (1.0) ál69.408/BE
talános képletű vegyületet nyerünk. Az eljárást konkrét vegyületekkel az alábbi reakcióvázlat mutatja be.
További találmány szerinti vegyületek előállításához a BOC-védőcsoportot a szakterületen ismert módszerekkel eltávolíthatjuk. Például a (36.0) képletű vegyületet alkalmas oldószerben, például metilén-dikloridban trifluor-ecetsavval (TFA) reagálhatva a
képletű vegyületet nyerjük.
A (37.0) képletű vegyületet a szakterületen jól ismert módszerekkel, különféle reagensekkel reagálhatva további találmány szerinti vegyületekké alakíthatjuk, amilyenek — egyebek mellett — például a
69.408/BE
általános képletű vegyületek. Az 5. táblázatban összefoglaljuk az ilyen eljárások során alkalmazott reagenseket és reakciókö„ 20 rülményeket, valamint az (1.17) általános képletben szereplő R szubsztituens értelmezésével azonosítjuk a termékként képződő vegyületeket. A konrét R szubsztituens alatti a termekvegyület számát tüntetjük fel.
5. táblázat
| Reagens (reagensos ztály) | Körülmények | R20 Vegyület száma |
| TMS-NCO (izocianát) | CH2C12 | O ^NH2 38.8. |
| etil-oxalil-klórid (savklorid) | CH2Cl2/Et3N | O ^A^oc2h5 o 39.9. |
| mezil-klorid (szulfonil-klorid) | CH2C12/Et3N | -SO2CH3 40.0. |
69.408/BE
5. táblázat (folytatás)
| Reagens (reagensosztály) | Körülmények | R20 Vegyület száma |
| HOOC^*^ Ξ NH ΗΝΎ o (karbonsav) | DEC-HOBT/ HOBT-H2O/NMM | O 5 NH HN^ O 41.0 . |
| benzaldehid (aldehid) | ecetsav/ Na(CN)3BH | 42.0. |
A fenti eljárással a (125.0) képletű vegyülettel előállíthat juk a megfelelő transz-vegyületeket is.
Azokat az (1.0) általános képletű vegyületeket, amelyekben m értéke 0, és R jelentése
(127.0) nrX3r14 általános képletű csoport, például
(cisz) (128.0) vagy NR13R14
(129.0) (transz) Nr13R14 általános képletű csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (117.0)
[(például (119.0)] általános képletű vegyületet a
HOOC
(130.0)
NH2 képletű karbonsav megfelelő izomerével reagálhatunk.
A (130.0) képletű savat ismert eljárással [lásd például: J.
69.408/BE
Am. Chem. Soc., 60, 2341 (1938)] állíthatjuk elő. A (130.0) képletű cisz-(±)-3-amino-ciklohexánkarbonsavat a szakterületen ismert módszerekkel alkalmas védőcsoporttal (például BOC-csoporttal) védhetjük, amelynek eredményeként a
H (131.0)
Γι 3Ϊ II C J o képletű vegyületet nyerjük.
A fentiekben az 1,4-ciklohexil-származékokra ismertetett eljárással (131.0) és (117.0) általános képletű vegyületekből előállíthatjuk a megfelelő 1,3-ciklohexil-származékokat is. Például a (126.0) képletű vegyületet a (131.0) képletű vegyülettel reagáltatva a 43.0. számú vegyületet nyerjük. A 43.0. számú vegyületet trifluor-ecetsavval reagáltatva a 44.0. számú vegyületet kapjuk. Az
Br í J (1.18) I H
R21 általános képletű vegyületekből további találmány szerinti ve21 gyületeket állíthatunk elő. A reagenseket, az R szubsztituens jelentéseit és a termékvegyületek számát a 6. táblázatban soroljuk fel.
69.408/BE
6. táblázat
| Reagens (reagensosz tály) | Körülményeié | R20 Vegyület száma |
| TMS-NCO (izocianát) | ch2ci2 | O ^NH2 45.0. |
| etil-oxalil-klorid (savklorid) | CH2Cl2/Et3N | O ^A^OC2H5 o 46.0. |
| 4-oxo-ciklohexánkarbonsav (karbonsav) | DEC-HOBT/ HOBT-H2O/NMM | o 47.0. |
| mezil-klórid (szulfonil-klorid) | CH2Cl2/Et3N | -SO2CH3 48.0. |
| benzaldehid (aldehid) | ecetsav/ Na(CN)3BH | 49.0. |
A fentiekben ismertetett eljárásokhoz hasonlóan a 43.0. és 44.0. számú vegyülethez és származékaihoz hasonló (1.0) általános képletű vegyületek előállításához enantiomeresen tiszta, 1R,3S abszolút konfigurációjú [(132.0.) általános képletű csoport] vagy IS,3R abszolút konfigurációjú [(133.0) általános képletű csoport]
69.408/BE
H2N/„z^<j^COOH H2N^3^^COOH (132.0) (133.0) cisz-3-amino-ciklohexánkarbonsavat [Aust. J. Chem., 34, 2231 (1981)] alkalmazhatunk. A 43.0. és 44.0. számú vegyülethez és a fentiekben ismertetett származékaihoz hasonló vegyületeket a fentiekben ismertetett eljárásokkal előállíthatunk
(±)-(134.0) képletű (+)-transz-3-amino-ciklohexánkarbonsavból [J. Org. Chem., 14, 1013 (1949)] is. Az ezen a területen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy a (1)-(134.0) képletű vegyületet (135.0) (136.0) képletű enantiomerokké rezolválhatjuk. A rezolválás végrehajtására számos eljárás ismert. Ilyenek — egyebek mellett — például a következő módszerek: a savnak vagy egy alkalmas származékának egy „királis kolonnán történő kromatografálása; egy diasztereomeresen dúsított só, például brucin-, sztirchnin-, ornitinsó frakcionált kristályosítása; egy enantiomeresen tiszta reagenssel, például (+)-mentil-(klór-formát)-tál alkaltott származék előállítása; egy megfelelő származék enzimes rezolválása, például egy észter, így az etilészter sertés hasnyálmirigy lipázzal végzett hidrolízise. A 43.0. és 44.0. számú vegyülethez és a fentiekben ismertetett származékaihoz hasonló vegyületeket a fentiekben ismertetett eljárásokkal állíthatunk elő a (135.0) és
69.408/BE a (136.0) képletű enantiomerből.
Azokat az (1.0) általános képletű vegyületeket, amelyekben m értéke 1, és R jelentése nr13r14 (137.0) nr13r14 (138.0) általános képletű csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő
N-védett (például BOC-csoporttal védett)
C(CH3)3
HOOC (139.0) vagy hooc^^Q^I o
CÍCH^a (140.0) képletű karbonsavat egy (117.0) általános képletű triciklusos aminnal reagáltatjuk. Az iV-védett (139.0) és (140.0) képletű vegyületet [Chem. Bér., 67, 245 (1934)] a szakterületen ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Ezekből a vegyületekből és egy (117.0), például egy (119.0) általános képletű triciklusos aminból állíthatjuk elő a fentiekben ismertetett 50.0., 51.0., 52.0., és 53.0. számú vegyületet. Az 51.0. és az 53.0. számú vegyület származékait a fentiekben ismertetett eljárásokhoz hasonlóan állíthatjuk elő. Az
69.408/BE
általános képletű vegyületek,
letek előállítására alkalmazott reagenseket és reakciókörülmé nyeket a 7. táblázatban ismertetjük.
7. táblázat
| Reagens (reagensosztály) | Körülmények | R22 Vegyület száma |
| TMS-NCO (izocianát) | ch2ci2 | O ^NH2 cisz-54.0., transz-55.0. |
| etil-oxalil-klorid (savklorid) | CH2Cl2/Et3N | O O císz-56.0., transz-57.0. |
| = NH o (karbonsav) | DEC-HOBT/ hobt-h2o/nmm | O = NH HNO císz-58.0., transz-59.0. |
| mezil-klorid (szültonil-klorid) | CH2Cl2/Et3N | -SO2CH3 cisz-60.0., transz-61.0. |
| benzaldehid | ecetsav/ | |
| (aldehid) | Na(CN)3BH | cisz-62.0., transz-63.0. |
69.408/BE
Azokat az (1.0) általános képletű vegyületeket, amelyekben m értéke 1 és R jelentése
általános képletű csoport például
általános képletű csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (117.0)
[ (például (119.0)] általános képletű triciklusos amint a megfelelő képletű képletű
HOOC
karbonsavval karbonsavat a vagy reagáltatunk. A (±)-transz-izomer
HOOC
(±)-cisz-izomer (145.0) képletű (144.0) karbonsavat ismert eljárással [J. Org. Chem., 14, 1013 (1949)] állíthatjuk elő. Mindegyik savat például BOC-csoporttal védhetjük a nitrogénatomon, és így (±)-izomer
HOOC
vagy
HOOC
O.
O '3 képletű vegyületet állíthatunk elő. A (146.0) vagy (147.0) képletű N-védett savat a fentiekben, például a 37.0.
számú vegyülétnél ismertetett eljárással egy (117.0), például (119.0) általános képletű vegyülettel, így a (126.0) képletű vegyülettel reagáltatjuk. Ily módon állíthatjuk elő a fentiekben ismertetett
64.0. és 65.0. számú vegyületet. Az utóbbi vegyületeket például
69.408/BE az 58.0.-63.0. számú vegyületek előálításánál ismertetett eljárásoknak megfelelően átalakíthatjuk egyéb származékokká.
Az ezen a területen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy a (±)-(146.0) és a (+)-(147.0) képletű vegyületet képletű enantiomerokké rezolválhatjuk. A rezolválás végrehajtására számos eljárás ismert. Ilyenek — egyebek mellett — például a következő módszerek: a savnak vagy egy alkalmas származékának egy „királis kolonnán történő kromatografálása; egy diasztereomeresen dúsított só, például brucin-, sztirchnin-, ornitinsó frakcíonált kristályosítása; egy enantiomeresen tiszta reagenssel, például (+)-mentil-(klór-formát)-tál alkaltott származék előállítása; egy megfelelő származék enzimes rezolválása, például egy észter, így az etilészter sertés hasnyálmirigy lipázzal végzett hidrolízise. Az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert módszerekkel előállíthatjuk a cisz- és transz-(3-amino-ciklohexil)-ecetsav egyedi enantíomereinek a például BOCcsoporttal N-védett származékait is, és így az alábbi (148.0)-(151.0) képleteken látható abszolút sztereokémiájú intermediereket nyerhetjük.
A (148.0)-(151.0) képletű vegyületeket a fentiekben ismertetett eljárásoknak megfelelően egy (117.0) általános képletű
69.408/BE triciklusos aminnal, például (126.0) képletű vegyülettel reagáltatva a 64.0., 65.0., 66.0. és 67.0. számú vegyületet állíthatjuk elő. A 64.0.-67.0. számú vegyületeket például az 58.0.-63.0. számú vegyületek előálításánál ismertetett eljárásoknak megfelelően átalakíthatjuk egyéb származékokká.
Azokat (1.0) általános képletű vegyületeket, amelyekben m értéke 0, és R jelentése
[1 | (152.0) képletű csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (117.0) általános képletű triciklusos amint, például a (126.0) képletű vegyületet a megfelelő karbonsavval reagálhatjuk.
A
OH (153.0)
OH képletű transz-4-hidroxi-ciklohexánkarbonsavat alkalmas oldószerben, például N,N-dimetíl-formamidban, bázis, például 4-metil-morfolin, dehidratálószer, például DEC-HC1, és katalizátor, például HOBT·H2O jelenlétébena (126.0) képletű vegyülettel reagáltatva a 68.0. számú vegyületet állíthatjuk elő.
(154.0) képletű císz-4-hidroxi-ciklohexánkarbonsavat savanhidriddel, például ecetsavanhidriddel, és bázissal, például piridinnel reagálhatva a
69.408/BE
képletű cisz-4-acetoxi-ciklohexánkarbonsavat nyerjük. A (155.0) képletű vegyületet a fentiekben a 68.0. számú vegyület előállítására alkalmazott eljárással egy (117.0) általános képletű tri ciklusos aminnal, például a (126.0) képletű vegyülettel reagál tatva a 69.0. számú vegyületet nyerjük. A 69.0. számú vegyületet savval, például 6 M sósavval reagáltathatjuk, amelynek eredményeként a 70.0. számú vegyületet állíthatjuk elő.
A fenti eljáráshoz hasonlóan, azonban 4-hidroxi-ciklohexilszármazékokat alkalmazva olyan (1.0) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, amelyekben m értéke 0, és R jelentése
(156.0) képletű csoport. Ennek megfelelően a (126.0) képletű vegyületet
(157.0) (158.0) (159.0)
(160.0)
(161.0)
vagy (162.0) képletű savval reagáltatva — az előbbi sorrendnek megfelelően — a 71.0., 72.0., 73.0., 74.0., 75.0. vagy 76.0. képletű vegyüle tet állíthatjuk elő.
Azokat az (1.0) általános képletű vegyületeket, amelyekben m értéke 0, és R jelentése
69.408/BE
VOH '^^OH OH (163.0) vagy (164.0) képletű csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (117.0) általános képletű triciklusos amint, például (126.0) képletű vegyületet a (163.0) vagy (164.0) általános képletű csoportoknak megfelelő karbonsavval reagálhatunk a 68.0. és 70.0. számú vegyület előállítási eljárásának megfelelően. Ily módon állíthatjuk elő a
77.0. vagy a 78.0. számú vegyületet.
Azokat az (1.0) általános képletű vegyületeket, amelyekben m értéke 0, és R jelentése alkilcsoportttal, például metoxicsoporttal szubsztituált ciklohexilcsoport (lásd például: a 79.0.86.0. számú vegyületeket), a fentiekben ismertetett eljárásokkal az alkoxicsoporttal szubsztituált ciklohexilcsoportot tartalmazó megfelelő karbonsavakból állíthatjuk elő.
Azokat az (1.0) általános képletű vegyületeket, amelyekben m értéke 0, és R jelentése észtercsoporttal szubsztituált ciklohexilcsoport (lásd például: a 87.0. számú vegyületet), a fentiekben ismertetett eljárásokkal a hidroxicsoporttal szubsztituált ciklohexilcsoportot tartalmazó megfelelő vegyületekből állíthatjuk elő. Például a 87.0. számú vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a 68.0. számú vegyületet metilén-diklorid oldószerben, benzoí1-kloriddal (savkloriddal) és piridinnel (bázissal) reagálhatjuk.
Azokat az (1.0) általános képletű vegyületeket, amelyekben m értéke 1, és R jelentése karbamátcsoporttal szubsztituált ciklo
69.408/BE hexilcsoport, egy megfelelő monoalkoholból (azaz ahol R jelentése hidroxicsoporttal szubsztituált ciklohexilcsoport) állíthatjuk elő. A karbamátokat a szakterületen jól ismert eljárásokkal, például alkalmas oldószerben, megfelelő bázis jelenlétében egy izocianáttal alakíthatjuk ki. Például a 88.0. számú vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a 68.0. számú vegyületet metilén-diklorid oldószerben, (triklór-acetil)-izocianáttal és piridinnel (bázissal) reagálhatjuk. A triklór-acetil-csoportot lehidrolizálva a 89.0. számú vegyületet nyerhetjük. A hidrolízist például kálium-karbonáttal metanolban hajthatjuk végre.
Ezenkívül a fentiekben említett alkoholokat egy klór-formiáttal, például (4-nitro-fenil)-(klór-formiát)-tál és bázissal, például trietil-aminnal is reagáltathatjuk, amelynek eredményeként például a 90.0. számú vegyületet nyerhetjük. A 90.0. számú vegyületet egy primer vagy szekunder aminnal, például (2-hidroxi-etil)-aminnal reagáltatva karbamátokat állíthatunk elő, amilyen például a 91.0. számú vegyület.
(±)-4-Etoxi-3-hidroxi-ciklohexánkarbonsavat [J. Org. Chem., 26, 1405 (1961)] a 68.0. és 70.0. számú vegyület előállítási eljárásának megfelelően egy (117.0) általános képletű triciklusos aminnal, például a (126.0) képletű vegyülettel reagáltatva diasztereomerek keverékeként nyerjük a 92.0. számú vegyületet. (±)-4-Hidroxi-3-metoxi-cíklohexánkarbonsavat [J. Org. Chem., 57, 1405 (1992)] hasonló módon egy triciklusos aminnal, például reagáltatva diasztereomerek keverékeként a 93.0. számú vegyületet nyerjük. (!)-3,4-Dimetoxi-ciklohexánkarbonsavat egy triciklusos aminnal, például a (126.0.) képletű vegyülettel reagáltatva dia
69.408/BE
sztereomerek keverékeként a 94.0. számú vegyületet nyerjük. Valamelyik monoalkoholt, például a 92.0. számú vegyületet oldószerben, például N, N-dimetil-formamidban, bázissal, például nátrium-hidriddel és egy alkil-halogeniddel, például benzil-bromiddal reagálhatva diasztereomerek keverékének formájában a 95.0. számú 3-benzil-4-etil-diétert állíthatjuk elő.
A (165.0) képletű epoxi-észtert [Tetrahedron, 48, 539 (1992)] alkalmas oldószerben egy alkohollal, például benzil-alkohollal, valamint bázissal, például nátrium-hidriddel reagálhatva a (166.0) és a (167.0) képletű észterek keverékét állíthatjuk elő.
PhCH2O
PhCH2OH Γ J o
Y NaH ' PhCH2O*^'Y - OH „ o o o (165.0) (166.0) (167.0)
Az észtereket hidrolizálva, majd az így nyert savakat a 68.0. és 70.0. számú vegyület előállítási eljárásának megfelelően egy (117.0) általános képletű triciklusos aminnal, például a (126.0) képletű vegyülettel reagálhatva olyan találmány szerinti vegyületeket állíthatunk elő, amilyen például a 96.0. számú vegyület.
A 77.0. számú vegyületet alkalmas oldószerben, például metilén-dikloridban, bázis, például piridin jelenlétében egy savkloriddal, például acetil-kloriddal, vagy egy kémiailag ekvivalens reagenssel reagálhatva olyan észteresített vegyületeket állíthatunk elő, amilyen például a 97.0. számú vegyület.
A (166.0) képletű észterből származó (168.0) képletű savat alkalmas oldószerben, például N, N-dimetil-formamidban két ekvivalens bázissal, például nátrium-hidriddel és egy ekvivalens szilil-kloriddal, például (terc-butil-difenil-szilil)-kloriddal
69.408/BE reagálhatva (169.0) képletű savat állíthatunk elő.
t-Bu(Ph)2Si
HO,Z<> __ °*'O
PhCH2O^^']f °H PhCHzO^^'Y °H
O O
A benzilcsoportot például katalitikus hidrogénezéssel eltávolíthatjuk, majd az így nyert (170.0) képletű hidroxi-savat a 68.0. és 70.0. számú vegyület előállítási eljárásának megfelelően egy triciklusos aminnal, például a (126.0) képletű vegyülettel reagáltatva olyan találmány szerinti vegyületeket állíthatunk elő, amilyen például a (171.0) képletű vegyület.
t-Bu(Ph)2Si
A (171.0) képletű alkoholt oldószerben, például metilén-dikloridban, bázis, például piridin jelenlétében egy savkloriddal, például acetil-kloriddal, vagy egy kémiailag ekvivalens reagenssel reagálhatva olyan acetátszármazékokat állíthatunk elő, ami lyen például a
69.408/BE
A szililcsoportot valamely általánosan ismert eljárással eltávolitva a (98.0A) képletű hidroxi-acetátot nyerjük. A (167.0) képletű savból kiindulva hasonló módon a (98.0B) képletű vegyületet állíthatjuk elő.
A (98.0A) és a (98.0B) képletű hidroxi-acetátot oldószerben, például metilén-dikloridban, bázis, például piridin jelenlétében egy savkloriddal, például benzoil-kloriddal, vagy egy kémiailag ekvivalens reagenssel reagálhatva olyan diészterszármazékokat állíthatunk elő, amilyen például a
képletű vegyület.
A fentiekben ismertetett monoétereket, például a 92.0. számú vegyületet oldószerben, például metilén-dikloridban, bázis, például piridin jelenlétében egy savkloriddal, például acetil-kloriddal, vagy egy kémiailag ekvivalens reagenssel reagálhatva olyan észteresített származékokat állíthatunk elő, amilyen például a 100.0. számú vegyület.
69.408/BE
A fentiekben ismertetett monoalkoholokból vagy diótokból kiindulva a 88.0., 89.0. és 91.0. számú vegyület előállításánál ismertetett eljárással olyan karbamátokat állíthatunk elő, amilyen például a 101.0., a 102.0. és a 103.0. számú vegyület.
(±)-3,5-Dimetoxi-ciklohexánkarbonsavat (81 443. számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírás) a 68.0. és 70.0. számú vegyület előállítási eljárásának megfelelően egy (117.0) általános képletű triciklusos aminnal, például a (126.0.) képletű vegyülettel reagáltatva diasztereomerek keverékeként a 104.0. számú vegyületet nyerjük.
A (173.0) képletű racém észtert [J. Am. Chem. Soc., 116, 3296 (1994)] a (174.0) képletű savvá hidrolizálhatjuk,
CK .OR
JL . Si(Ph)ot-Bu
MeO O (173.0) R = Me (174.0) R = H majd a (174.0) képletű savat a 68.0. és 70.0. számú vegyület előállítási eljárásának megfelelően egy (117.0) általános képletű triciklusos aminnal, például a (126.0.) képletű vegyülettel reagáltatva diasztereomerek keverékeként a 105.0. számú vegyületet nyerjük. A szililcsoportot valamely általánosan ismert eljárással eltávolítva a (106.0) képletű hidroxi-étert nyerjük. A (106.0) képletű vegyületet oldószerben, például N, N-dimetil-formamidban, bázissal, például nátrium-hidriddel és egy alkil-halogeniddel, például benzil-bromiddal reagáltatva diasztereomerek keverékének formájában a 107.0. számú 3-benzil-5-metil
69.408/BE
-étert állíthatjuk elő.
A 78.0. számú hidroxivegyületet oldószerben, például metilén-dikloridban, bázis, például piridin jelenlétében egy savkloriddal, például acetil-kloriddal, vagy egy kémiailag ekvivalens reagenssel reagálhatva olyan észteresített származékokat állíthatunk elő, amilyen például a 108.0. számú vegyület.
A (175.0) képletű racém észtert [J. Am. Chem. Soc., 116, 3296 (1994)] a (176.0) képletű savvá hidrolizálhatjuk,
COoR
A,Si(Ph9)t-Bu O (175.0) R = Me (176.0) R = H majd a (176.0) képletű savat a 68.0. és 70.0. számú vegyület előállítási eljárásának megfelelően egy (117.0) általános képletű triciklusos aminnal, például a (126.0.) képletű vegyülettel reagáltatva a 109.0. számú vegyületet nyerjük. A 109.0. számú vegyületet oldószerben, például metilén-dikloridban, bázis, például piridin jelenlétében egy savkloriddal, például acetil-kloriddal, vagy egy kémiailag ekvivalens reagenssel reagáltatva olyan észteresített származékokat állíthatunk elő, amilyen például a 110.0. számú acetát. A szililcsoportot valamely általánosan ismert eljárással eltávolítva a 111.0. számú hidroxi-acetátot nyerjük. A 111.0. számú hidroxi-acetátot oldószerben, például metilén-dikloridban, bázis, például piridin jelenlétében egy savkloriddal, például benzoil-kloriddal, vagy egy kémiailag ekvivalens reagenssel reagáltatva olyan diészterszármazékokat állíthatunk elő, amilyen például a 112.0. számú diészter.
69.408/BE
Egy monoétert, például a 106.0. számú vegyületet oldószerben, például metilén-dikloridban, bázis, például piridin jelenlétében egy savkloriddal, például acetil-kloriddal, vagy egy kémiailag ekvivalens reagenssel reagáltatva olyan származékokat állíthatunk elő, amilyen például a 113.0. számú vegyület.
A fentiekben ismertetett monoalkoholokból vagy diolokból kiindulva a 88.0., 89.0. és 91.0. számú vegyület előállításánál ismertetett eljárással olyan karbamátokat állíthatunk elő, amilyen például a 114.0., a 115.0. és a 116.0. számú vegyület.
(177.0) általános képletű ciklusos ketonokat ismert eljárással [J. Am. Chem. Soc., 7 9, 3503 (1957) bázikus körülmények között egy (178.0) általános képletű bróm-észterrel a karbonilcsoport mellett alkilezhetünk, majd az így nyert (179.0) általános képletű keto-észtereket vizes bázissal könnyen a megfelelő (180.0) általános képletű keto-savakká hidrolizálhatjuk:
ahol az V gyűrű egy fentiekben meghatározott négy-, öt- vagy hattagú cikloalkilgyűrűt jelent, és m értéke az (1.0) általános képletnél meghatározott.
A ciklusos keto-aminokat ismert eljárásnak megfelelően [J. Med. Chem., 37, 3883 (1994)] egy bróm-észterrel a nitrogénatomon alkilezhetünk, majd hidrolízist végzünk:
69.408/BE
ahol az V gyűrű egy fentiekben meghatározott négy-, öt- vagy hattagú, heteroatomként nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt jelent, ahol az oxocsoport (=0) nem a nitrogénatommal szomszédos szénatomokhoz kapcsolódik, és m értéke az (1.0) általános képletnél meghatározott.
A monovédett diketonokat Wittig-reakcióval, majd hidrolízissel telítetlen ketosavakká alakítjuk, vagy először a kettős kötést redukálva, majd hidrolizálva a telített ketosavakká konver táljuk. Az ilyen eljárások a szakirodalomban jól ismertek [lásd például: Tetrahedron, 51, 10259 (1995); Synthetic Comm., 20, 2019 (1990) ; Chemical Abstracts, 6370a (1958) ; és Chemical Abstracts, 6371b (1957)].
69.408/BE
ahol a reakcióvázlatban az E gyűrű egy fentiekben meghatározott négy-, öt- vagy hattagú cikloalkilgyűrűt jelent.
A fenti ketál-észtereket szelektíven a megfelelő ketál-savakká hidrolizálhatjuk, majd a ketál-savakat (119.0) általános képletű triciklusos aminokkal kapcsolva ketálcsoportot tartalmazó (1.22) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk.
69.408/BE
A (117.0A) általános képletű vegyületeket
ismert eljárásokkal állíthatjuk elő (lásd például: WO 95/10516. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés, és 5 151 423. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Azokat a (117.0A) általános képletű vegyületeket, amelyekben X jelentése szénatom (ha kettős kötéssel kapcsolódik) vagy metincsoport, és a triciklusos szerkezet piridingyűrűjének a C-3 pozíciója brómatommal szubsztituált (azaz R jelentése brómatom), az alábbi lépésekből álló eljárással is előállíthatjuk:
(a) egy
ΝΒ5^63 általános képletű amidot — amelynek képletében Rlla jelentése brómatom, R5a jelentése hidrogénatom, és R6a jelentése 16 szénatomos alkilcsoport, aril- vagy heteroaril-csoport; R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, aril- vagy heteroaril-csoport, és R6a jelentése hidrogénatom; R5a és R6a jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy arilcsoport; vagy R5a és R6a azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, egy 4-6 szénatomból vagy 3-5 szénatomból és egy oxigénatomból vagy =NR általános kepletu
69.408/BE csoportból álló ciklusos csoportot képez, ahol R$a jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport — erős bázis jelenlétében egy
általános képletű vegyülettel — amelynek képletében Rla, R2a, R3a és R4a jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom, és R7a jelentése klór- vagy brómatom — reagálhatva egy
(b) általános képletű vegyületet állítunk elő;
egy (a) lépés szerinti vegyületet (i) foszforil(V)-kloriddal reagálhatva egy
R1a
általános képletű cianovegyületet állítunk elő; vagy (ii) diizobutil-alumínium-hidriddel reagáltatva egy
Rla
69.408/BE általános képletű aldehidet állítunk elő;
(c) a cianovegyületet vagy az aldehidet egy
általános képletű piperidinszármazékkal — amelynek képletében L jelentése klór- vagy brómatom kilépőcsoport — reagáltatva egy
általános képletű ketont, illetve alkoholt állítunk elő;
(d)(i) a ketont trifluor-metánszulfonsavval ciklizálva egy olyan
általános képletű vegyületet nyerünk, amelyben --- kettős kötést jelent; vagy (d)(ii) az alkoholt polifoszforsavval ciklizálva egy olyan intermedier vegyületet nyerünk, amelyben --- egyes kötést jelent .
Az intermediereknek a WO 95/10516. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés és az 5 151 423. számú amerikai egye69.408/BE sült államokbeli szabadalmi leírás szerinti és az alábbiakban ismertetett előállítási eljárásai során egy triciklusos keton intermediert alkalmaznak. Ezeket az
általános képletű köztitermékeket — amelyek képletében Rllb, Rla, 2d. 3d 4 d
R , R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom — az alábbi eljárásnak megfelelően állíthatjuk elő: (a) egy
általános képletű vegyületet (i) palládiumkatalizátor és szén-monoxid jelenlétében egy HNR5aR6a általános képletű aminnal — ahol R5a és R6a jelentése a fenti eljárásnál meghatározott — reagálhatva egy
NR5aR6a általános képletű amidot állítunk elő; vagy (ii) palládiumkatalizátor és szén-monoxid jelenlétében egy R10aOH általános képletű alkohollal — ahol R10a jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport — reagáltatva egy
69.408/BE
általános képletű észtert állítunk elő, majd az észtert egy HNR5aR6a általános képletű aminnal reagáltatva az amidot nyerjük;
általános képletű jódszubsztituált benzilszármazékkal — amelynek kepleteben R , R , R , R es R jelentese a fentiekben meghatározott — reagáltatva egy
R1a χ,ΐΚ NR5^6a R általános képletű vegyületet nyerünk; és a
(c) egy (b) lépés szerinti vegyületet R MgL általános képletű 8a reagenssel — amelynek képletében R jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, aril- vagy heteroaril-csoport, és L jelentése bróm- vagy klóratom — ciklizálunk, azzal a megkötéssel, hogy a ciklizálás előtt azokat a vegyületeken, amelyekben R5a vagy R6a jelentése hidrogénatom, megfelelő N-védőcsoportot alakítunk ki.
Azokat az (1.0) általános képletű vegyületeket, amelyekben
69.408/BE (az I. gyűrűben) az a szubsztituens jelentése NO csoport, és X jelentése szénatom vagy metincsoport, a (117.OA) általános képletű vegyületekből, az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert eljárások alkalmazásával állíthatjuk elő. Például egy (117.OA) általános képletű vegyületet alkalmas szerves oldószerben, például (szokásosan vízmentes) metilén-dikloridban, alkalmas hőmérsékleten 3-klór-perbenzoesavval reagáltatva egy (117.OB) általános képletű vegyületet állíthatunk elő.
A 3-klór-perbenzoesav hozzáadása előtt a (117.OA) általános képletű vegyület szerves oldószeres oldatát általában 0 °C körüli hőmérsékletre hűtjük le. Ezt követően a reakció ideje alatt a reakciókeveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A kívánt terméket standard elválasztási módszerekkel nyerhetjük ki. Például a reakciókeveréket egy alkalmas bázis vizes oldatával, például telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal vagy vizes nátrium-hidroxid-oldattal (például 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal) mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A terméket tartalmazó oldatot vákuumban betöményítjük. A terméket standard módszerekkel, például szilikagélen kromatografálva (szilikagéloszlopon gyorskromatografálva) tisztíthatjuk.
69.408/BE
Egy másik megoldás értelmében a fentiekben ismertetett 3-klór-perbenzoesavas oxidációs eljárással azokat az (1.0) általános képletű vegyületeket, amelyekben az a szubsztituens jelentése NO csoport, és X jelentése szénatom vagy metincsoport, előállíthatjuk olyan (1.0) általános képletű vegyületekből is, amelyekben a jelentése nitrogénatom.
Azokat az (1.0) általános képletű vegyületeket, amelyekben (az I. gyűrűben) az a szubsztituens jelentése NO csoport, és X jelentése szénatom vagy metincsoport, a fenti 3-klór-perbenzoesavas eljárással előállíthatjuk továbbá (I) általános képletű triciklusos ketonokból is.
ezt követően ismert eljárásokkal alakíthatjuk át a találmány szerinti vegyületekké.
Az ezen a területen jártas szakember számára kézenfekvő, hogy az oxidációs reakciót elvégezhetjük racém keverékekkel is, amikor ismert elválasztástechnikai módszerekkel az oxidált izomereket választjuk el egymástól, illetve eljárhatunk úgy is, hogy először elválasztjuk az izomereket, majd ezt követően oxidáljuk
69.408/BE az egyedi izomereket a megfelelő 27-oxiddá.
Az ezen a területen jártas szakember számára az is nyilvánvaló, hogy ha a IV. piperidingyűrűhöz a 11-es szénatom kettős kötéssel kapcsolódik, célszerű elkerülni a 3-klór-perbenzoesav feleslegben történő alkalmazását, mivel az oxidálószer feleslege ezekben a reakciókban a 11-es szénatom kettős kötésének az epoxidálódását okozhatja.
Azoknak a (117.OA) általános képletű vegyületeknek a ( + ) -izomereit, amelyekben X jelentése metincsoport, egy enzimkatalizált átészteresitést magában foglaló eljárás alkalmazásával nagy enantioszelektivitással állíthatjuk elő. Ennek során előnyösen úgy járunk el, hogy egy olyan (117.OA) általános képletű racém vegyületet, amelyben X jelentése szénatom, ahol a szénatom 4 kettős kötéssel kapcsolódik a II. gyűrűhöz, es R jelentese hidrogénatomtól eltérő, egy megfelelő enzimmel, például Toyobo LIP-300 enzimmel és egy acilezőszerrel, például (trifluor-etil) -izobutiráttal reagáltatunk; az így nyert (+)-amidot ezt követően hidrolizálva, például savval, így kénsavval refluxálva a megfelelő, optikailag dúsított (+)-izomert nyerjük, amelyben X je3 lentése metincsoport, es R jelentese hidrogenatomtol eltero. Egy másik megoldás értelmében egy olyan (117.OA) általános képletű racém vegyületet, amelyben X jelentése szénatom, ahol a szénatom „ , 4 kettős kötesse! kapcsolódik a II. gyűrűhöz, es amelyben R jelentése hidrogénatomtól eltérő, először a megfelelő olyan (117.OA) általános képletű racém vegyületté redukálunk, amelyben X jelentése metincsoport, majd az így nyert vegyületet az előbbiekben ismertetett enzimmel (Toyobo LIP-300) és acilezőszerrel reagál
69.408/BE tatva a (+)-amidot állítjuk elő, majd a (3)-amidet hidrolizálva állítjuk elő az optikailag dúsított (+)-izomert.
Azokat a találmány szerinti vegyületeket, amelyekben a jelentése NO csoport, és X jelentése nitrogénatom, például a fentiekben ismertetett (II) általános képletű triciklusos ketonokból állíthatjuk elő. A (II) általános képletű ketonokat átalakíthatjuk a megfelelő (III) általános képletű 11-hidroxi-vegyületekké, amelyeket ezt követően a megfelelő (IV) általános képletű 11-klór-származókokká konvertálhatunk,
majd a (IV) általános képletű vegyületeket piperzainnal reagáltatva (V) általános képletű köztitermékeket nyerünk.
Ezt követően az (V) általános képletű vegyületeket a szakterületen jól ismert eljárások alkalmazásával a kívánt végterméket eredményező reagensekkel reagáltathatjuk.
A találmány szerinti megoldásban felhasználható intermediereket és a találmány szerinti vegyületeket, valamint előállításukat az alábbiakban példákon keresztül mutatjuk be. A példák a
69.408/BE találmány oltalmi körét, illetve terjedelmét nem korlátozzák.
1. intermedier-előállítási példa
14,95 g (39 mmol) 8-klór-ll-[l-(etoxi-karbonil)-4-piperidil]-llJf-benzo [5, 6] ciklohepta [1, 2-b] piridin és 150 ml metilén-diklorid keverékéhez hozzáadtunk 13,07 g (42,9 mmol) (tetrabutil-ammónium)-nitrátot, a keveréket 0 °C-ra hűtöttük, majd 1,5 óra alatt lassan (cseppenként) hozzáadtuk 6,09 ml (42,9 mmol) trifluor-ecetsavanhidrid 20 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül 0 °C-on tartottuk, majd egymás után telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát
69.408/BE
-oldattal, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként etil-acetát/hexán oldószergradienst alkalmaztunk. 4,32 g (3Ai) képletű vegyületet és 1,90 g (3Aii) képletű vegyületet nyertünk. Tömegspektrum (lAi): MH+ = 428,2. Tömegspektrum (lAii): MH+ = 428,3.
B. lépés
I I CO2Et CO2Et
22,0 g (51,4 mmol) A. lépés szerinti (lAi) képletű vegyület, 150 ml 85 térfogat%-os vizes etanol, 25,85 g (0,463 vaspor és 2,42 g (21,8 mmol) kalcium-klorid keverékét egy éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezt követően a reakciókeverékhez hozzáadtunk 12,4 g (0,222 mól) vasport és 1,2 g (10,8 mmol) kalcium-kloridot, majd a reakciókeveréket 2 órán át viszszafolyató hűtő alatt forraltuk. Miután a reakciókeverékhez hozzáadtunk további 12,4 g (0,222 mól) vasport és 1,2 g (10,8 mmol) kalcium-kloridot, a reakciókeveréket újabb 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezt követően a forró reakciókeverékét Celite rétegen szűrtük, a Celite réteget 50 ml forró etanollal mostuk, majd a szűrletet vákuumban betöményítettük. A maradékhoz hozzáadtunk 100 ml vízmentes etanolt, majd a keveréket
69.408/BE betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként metanol/metilén-diklorid oldószergradienst alkalmaztunk. 16,47 g kívánt terméket nyertünk.
C. lépés
H2N
N
CO2Et
16,47 g (41, 4 mmol) B.
lépés szerinti termék és 150 ml 48 tömeg%-os vizes hidrogén-bromid-oldat keverékét -3 °C-ra hűtöttük, majd lassan (cseppenként) hozzáadtunk 18 ml brómot, majd az így nyert keverékhez lassan (cseppenként) hozzáadtuk 8,55 g (0,124 mól) nátrium-nitrit 85 ml vízzel készített oldatát. A reakciókeveréket 45 percen keresztül -3 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten kevertettük, majd 50 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal a pH-t 10-re állítottuk be. A keveréket etil-acetáttal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként etil-acetát/hexán oldó69.408/BE szergradienst alkalmaztunk. 10,6 g (ICi) képletű vegyületet és
3,28 g (ICii) képletű vegyületet nyertünk. Tömegspektrum (ICi):
MH = 461,2.
Tömegspektrum (ICii):
MH
539.
D. lépés
lépés szerinti
A C.
(ICi) képletű terméket tömény sósavban oldva és órán át körülbelül 100 °C-on melegítve hidrolizál tuk. A reakciókeveréket lehűtöttük, 1 M vizes nátrium-hidroxid
-oldattal semlegesítettük, majd metilén-dikloriddal extraháltuk.
A szerves oldatokat egyesítve, vízmentes magnézium-szulfát fe lett szárítva, szűrve és vákuumban betöményítve a címvegyületet nyertük. Tömegspektrum: MH = 466,9.
2. intermedier-előállítási példa
A. lépés
69.408/BE
25,86 g (55,9 mmol) 1-(etoxi-karbonil)-4-(8-klór-3-bróm-5,6-dihidro-llH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-11-ilidén)-piperidin és 250 ml tömény kénsav -5 °C-os keverékéhez hozzáadtunk 4,8 g (56,4 mmol) nátrium-nitrátot, a reakciókeveréket 2 órán át kevertettük, ezt követően 600 g jégre öntöttük, majd a vizes keveréket tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk. A keveréket szűrtük, a szűrőt 300 ml vízzel mostuk, majd 500 ml metílén-dikloriddal extraháltuk. A szerves fázist 200 ml vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és vákuumban betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú etil-acetát/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. 86 %-os kitermeléssel 24,4 g kívánt terméket nyertünk. Olvadáspont: 165-167 °C. Tömegspektrum: MH+ = 506 (Cl) .
B. lépés
69.408/BE g (40,5 mmol) A. lépés szerinti terméket 20 °C-on összekevertünk 200 ml tömény kénsavval, a keveréket 0 °C-ra hűtöttük, ezt követően hozzáadtunk 7,12 g (24,89 mmol) 1,3-dibróm-5,5-dimetil-hidantoint, majd a reakciókeveréket 3 órán át 20 °C-on kevertettük. Ezt követően visszahűtöttük 0 °C-ra, hozzáadtunk további 1,0 g (3,5 mmol) dibróm-hidantoint, a reakciókeveréket 2 órán keresztül 20 °C-on kevertettük, majd 400 g jégre öntöttük. A vizes keveréket 0 °C-on tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk, majd a képződött szilárd anyagot kiszűrtük. A szilárd anyagot 300 ml vízzel mostuk, 200 ml acetonban szuszpendáltuk, majd kiszűrtük. Ennek eredményeként 85,6 %-os kitermeléssel 19,79 g kívánt terméket nyertünk. Olvadáspont: 236-237 °C. Tömegspektrum: MH+ = 584 (Cl). C. lépés
g (34,19 mmol) B. lépés szerinti termék 700 ml 90:10 térfogatarányú etanol/víz oldószereleggyel 50 °C-on készített szuszpenziójához hozzáadtunk 25 g (447 mmol) vasreszeléket és 10 g (90 mmol) kalcium-kloridot. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően Celite rétegen szűrtük, majd a szűrőréteget kétszer 200 ml forro etanollal mostuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítettük
69.408/BE és vákuumban betöményitettük. A maradékot 600 ml metilén-dikloriddal extraháltuk, a szerves fázist 300 ml vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és vákuumban betöményitettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 30:70 térfogatarányú etil-acetát/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. 60 %-os kitermeléssel 11,4 g kívánt terméket nyertünk. Olvadáspont: 211-212 °C. Tömegspektrum: MH+ = 554 (Cl).
D. lépés
g nátrium-nitrit 120 ml tömény sósavval készített és -10 °C-ra hűtött oldatához részletekben, lassan hozzáadtunk 20 g (35,9 mmol) C. lépés szerinti terméket. Az így nyert keveréket 2 órán keresztül 0 °C-on kevertettük, majd 0 °C-on egy óra alatt lassan, cseppenként hozzáadtunk 150 ml (1,44 mól) 50 tömeg/térfogat%-os foszfinsavat. A reakciókeveréket 3 órán át 0 °C-on kevertettük, majd 600 g jégre öntöttük. A vizes keveréket tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk és kétszer 300 ml metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és vákuumban betöményitettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 25:75 térfogatarányú etil-ace
69.408/BE tát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. 70 %-os kitermeléssel
13,67 g kívánt terméket nyertünk. Olvadáspont: 163-165 °C. Tö megspektrum: MH+ = 539 (Cl).
E. lépés
6,8 g (12,59 mmol) D. lépés szerinti termék és 100 ml tömény sósav keverékét egy éjszakán keresztül 85 °C-on kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket lehűtöttük, 300 g jégre öntöttük, majd a vizes keveréket tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk. A keveréket kétszer 300 ml metilén-dikloriddal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és vákuumban betöményítet tük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 2 térfogat% ammónium-hidroxid-oldatot tartalmazó 10:90 térfogatarányú metanol/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. 92 %-os kitermeléssel 5,4 g címvegyületet nyertünk. Olvadáspont: 172-174 °C. Tömegspektrum: MH+ = 467 (FAB).
3, intermedier-előállítási példa
69.408/BE
2,42 g 1-(etoxi-karbonil)-4-(8-klór-3-bróm-5,6-dihidro-llH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-11-ilidén)-piperidint a 3. intermedier-előállítási példa D. lépésben ismertetett eljárásnak megfelelően hidrolizálva 69 %-os kitermeléssel 1,39 g kívánt terméket nyertünk. B. lépés
g (2,48 mmol) A. lépés szerinti termék és 25 ml vízmentes toluol keverékéhez hozzáadtunk 2,5 ml 1 M toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot, a reakciókeveréket 30 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően hozzáadtunk további 2,5 ml 1 M toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot,
69.408/BE majd egy órán át folytattuk a visszafolyató hűtő alatti forralást (a reakció lefutását vékonyréteg-kromatográfiával követtük nyomon, amelynek során eluensként ammónium-hidroxid-oldatot tartalmazó 1:1 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk). Ezt követően a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtöttük, hozzáadtunk 50 ml 1 M sósavoldatot, a keveréket 5 percen át kevertettük, majd hozzáadtunk 100 ml 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A keveréket háromszor 150 ml etil-acetáttal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és vákuumban betöményítettük. 1,1 g címvegyületet nyertünk.
4. intermedier-előállítási példa
[racém keverék, valamint (+)- és (-)-izomer]
A. lépés
69.408/BE
212,65 ml acetonitril és 70,8 ml víz elegyéhez hozzáadtunk 16,6 g (0,03 mol) 2. intermedier-előállítási példa D. lépés szerinti terméket, majd a szuszpenziót egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően hozzáadtunk előbb 32,833 g (0,153 mól) nátrium-perjodátot, majd 0,31 g (2,30 mmol) ruténium(IV)-oxidot. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetve 69 %-os kitermeléssel 1,39 g terméket nyertünk. [A ruténium ( IV) -oxid hozzáadása exoterm reakciót vált ki, amelynek hatására a hőmérséklet 20 °C-ról 30 °C-ra emelkedik.] A reakciókeveréket 1,3 órán keresztül kevertettük (ezalatt a hőmérséklet körülbelül 30 °C-ról 25 °C-ra csökkent), majd a szilárd anyag eltávolítása érdekében szűrtük. A kiszűrt anyagot metilén-dikloriddal mostuk, majd a szűrletet vákuumban betöményítettük. A maradékot feloldottuk metilén-dikloridban, az oldhatatlan anyagot kiszűrtük és metilén-dikloriddal mostuk. A szűrletet vízzel mostuk, körülbelül 200 ml-re töményítettük, klórmészoldattal és vízzel mostuk, majd 6 M sósavoldattal· extraháltuk. A vizes oldatot 0 °C-ra hűtöttük, majd 50 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat lassú hozzáadásával a pH-t 4-re állítottuk be, miközben a keverék hőmérsékletét 30 °C alatt tartottuk. A keveréket metilén-dikloriddal kétszer extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban betöményítettük. A maradékot 20 ml etanolban szuszpendáltuk és a szuszpenziót 0 °C-ra hűtöttük. A szilárd anyagot kiszűrtük és vákuumban szárítottuk. 7,95 g kívánt terméket nyertünk. 1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,7 (s, 1H), 7,85 (m, 6H), 7,5 (d, 2H) , 3,45 (m, 2H) , 3,15 (m, 2H) .
69.408/BE
B. lépés
21,58 g (53,75 mmol) A. lépés szerinti termék és 500 ml 1:1 térfogatarányú vízmentes etanol/toluol oldószerelegy keverékéhez hozzáadtunk 1,43 g (37,8 mmol) nátrium-[tetrahidrido-borát](1—) reagenst. A reakciókeveréket 10 percen át visszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően 0 °C-ra hűtöttük, hozzáadtunk 100 ml vizet, majd 1 M sósavval a pH-t 4-5-re állítottuk be, miközben a hőmérsékletet 10 °C alatt tartottuk. A keverékhez hozzáad tunk 250 ml etil-acetátot, majd a fázisokat elkülönítettük. A szerves réteget háromszor 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban betöményítettük. A 24,01 g maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 30:70 térfogatarányú hexán/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. A szennyezett frakciókat ismét kromatografáltuk. Összesen 18,57 g kívánt terméket nyertünk. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8,5 (s,
1H) , 7,9 (s, 1H) , 7,5 (dd, 2H) , 6,2 (s, 1H) , 6,1 (s, 1H) , 3,5 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,2 (m, 2H).
C. lépés
69.408/BE
18,57 g B. lépés szerinti termék és 500 ml kloroform keverékéhez hozzáadtunk 6,70 ml (91,2 mmol) szulfinil-kloridot, ezt követően a keveréket 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd 5 perc alatt hozzáadtuk 35,6 g (0,413 mól) piperazin 800 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakciókeveréket egy órán át szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően egy éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd szobahőmérsékletre hűtöttük és meghígítottuk 1 liter metilén-dikloriddal. A keveréket ötször 200 ml vízzel mostuk, a vizes fázisokat egyesítettük és háromszor 100 ml kloroformmal extraháltak. A szerves oldatokat egyesítettük, háromszor 200 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként ammónium-hidroxidot tartalmazó 5:95 —> 7,5:92,5 -> 10:90 térfogatarányú oldószergradienst alkalmaztunk. Racém keverék formájában 18,49 g címvegyületet nyertünk.
D. lépés - az enantiomerek elválasztása
69.408/BE
Br
Br
Cl
N
H
A C. lépés szerinti racém címvegyületet preparatív királis kromatográfiával (kolonna: Chiralpack AD, 5 cm x 50 cm; eluens:
20:80 térfogatarányú izopropil-alkohol/hexán + 0,2 térfogat% dietil-amin; áramlási sebesség: 100 ml/perc) elválasztva 9,14 g (+)-izomert és 9,30 g (-)-izomert nyertünk.
A (+)-izomer fizikai állandói: olvadáspont: 74,5-77,5 °C; tömegspektrum: MH = 471,9; [a]|5 = +97,4° (8,48 mg/2 ml metanol).
A (-)-izomer fizikai állandói: olvadáspont: 82,9-84,5 °C; töme g spe kt rum:
MH = 471,8; [a]p5 = -97,4° (8,32 mg/2 ml metanol).
5. intermedier-előállítási példa
A. lépés
69.408/BE
g (38,5 mmol) 1-(etoxi-karbonil)-4-(8-klór-3-bróm-5,6-dihidro-llH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-11-ilidén)-piperidin és 150 ml tömény kénsav -5 °C-os keverékéhez hozzáadtunk 3,89 g (38,5 mmol) kálium-nitrátot, a reakciókeveréket 4 órán át kevertettük, ezt követően 3 liter jégre öntöttük, majd a vizes keveréket 50 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgositottuk. Az így nyert keveréket metilén-dikloriddal extraháltuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és vákuumban betöményítettük. A maradékot acetonból átkristályosítva 6,69 g kívánt terméket nyertünk. 1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,75 (s, 1H) , 7,6 (s, 1H) , 7,35 (s, 1H) , 4,15 (q, 2H) , 3,8 (m, 2H), 3,5-3,1 (m, 4H) , 3,0-2,8 (m, 2H) , 2,6-2,2 (m, 4H), 1,25 (t, 3H). B. lépés
6,69 g (13,1 mmol) A. lépés szerinti termék és 100 ml 85:15 térfogatarányú etanol/víz elegy keverékéhez hozzáadtunk 0,66 g
69.408/BE
(5,9 mmol) kalcium-kloridot és 6,56 g (117,9 mmol) vasreszeléket, majd a reakciókeveréket egy éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. A forró reakciókeveréket Celite rétegen szűrtük és a kiszűrt anyagot forró etanollal mostuk. A szűrletet vákuumban betöményitve 7,72 g kívánt terméket nyertünk. Tömegspektrum: MH+ = 478,0.
C. lépés
7,70 g B. lépés szerinti termék és 35 ml ecetsav keverékéhez hozzáadtunk 45 ml jégecetes brómoldatot, majd a reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően hozzáadtunk előbb 300 ml 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd 75 ml 50 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Az így nyert keveréket etil-acetáttal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, ahol eluensként 20:80 —> 30:70 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószergradienst alkalmaztunk. 3,47 g kívánt terméket (valamint további 1,28 g részlegesen tisztított terméket) nyertünk. Tömegspektrum: MH+ = 555,9. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,5 (s, 1H) , 7,5 (s, 1H) , 7,15 (s, 1H) , 4,5 (s, 2H) , 4,15 (m, 3H) , 3,8 (széles s, 2H) , 3,4-3,1 (m, 4H) , 969.408/BE
2,75 (m, 1H), 2,7-2,5 (m, 2H), 2,4-2,2 (m, 2H), 1,25 (m, 3H).
D. lépés
0, 557 g (5,4 mmol) terc-butil-nitrit és 3 ml N, N-dimetil-formamid keverékét 60-70 °C-ra melegítettük, ezt követően lassan, cseppenként hozzáadtuk 2,00 g (3,6 mmol) C. lépés szerinti termék és 4 ml N, N-dimetil-formamid keverékét, a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtöttük, majd 40 °C-ra melegítettük és hozzáadtunk további 0,64 ml terc-butil-nitritet. A reakciókeveréket 30 percen keresztül 60-70 °C-on melegítettük, majd szobahőmérsékletre hűtöttük és 150 ml vízre öntöttük. A vizes keveréket metilén-dikloriddal extraháltuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 10:90 —> 20:80 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószergradienst alkalmaztunk. 0,74 g kívánt terméket nyertünk. Tömegspektrum: MH+ = 541,0. 1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,52 (S, 1H) , 7,5 (d, 2H) , 7,2 (s, 1H) , 4,15 (q, 2H) , 3,9-3,7 (m, 2H) , 3,5-3,1 (m, 4H) , 3,0-2,5 (m, 2H) , 2,4-2,2 (m, 2H) , 2,1-1,9 (m, 2H), 1,26 (t, 3H).
E. lépés
69.408/BE
0,70 g (1,4 mmol) D. lépés szerinti termék és 8 ml tömény sósav keverékét egy éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően hozzáadtunk előbb 30 ml 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd 5 ml 50 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, és a keveréket metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban betöményítettük. 0,59 g címvegyületet nyertünk. Tömegspektrum: MH+ = 468,7. Olvadáspont: 123,9-124,2 °C.
6. intermedier-előállítási példa
[racém keverék, valamint (-)-izomer]
A. lépés
69.408/BE
8,1 g 5. intermedier-előállítási példa E. lépés szerinti cimvegyületet feloldottunk toluolban, majd hozzáadtunk 17,3 ml 1 M toluolos diizobutil-aluminium-hidrid-oldatot. A reakciókeveréket refluxhőmérsékletre melegítettük, majd 40 perc alatt cseppenként hozzáadtunk további 21 ml 1 M toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot. Ezt követően a reakciókeveréket körülbelül 0 °C-ra hűtöttük és hozzáadtunk 700 ml 1 M sósavoldatot. A szerves fázist elkülönítettük és félretettük. A vizes réteget metilén-dikloriddal mostuk, a szerves oldatot félretettük, majd a vizes fázist 50 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk és metilén-dikloriddal extraháltuk. A metilén-dikloridos oldatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban betöményítettük. 7,30 g címvegyületet nyertünk, ami az enantiomerek racém keveréke volt.
B. lépés - az enantiomerek elválasztása
69.408/BE
Az A. lépés szerinti racém címvegyületet preparatív királis kromatográfiával (kolonna: Chiralpack AD, 5 cm χ 50 cm; eluens: 20:80 térfogatarányú izopropil-alkohol/hexán + 0,2 térfogat% dietil-amin) elválasztva a cimvegyület ( + )- és (-)-izomerét nyertük .
A (+)-izomer fizikai állandói: olvadáspont: 148,8 °C; tömegspektrum: MH+ = 469; [α]θ5 = +65,6° (12,93 mg/2 ml metanol).
A (-)-izomer fizikai állandói: olvadáspont: 112 °C; tömegspektrum: MH+ = 469; [a]|5 = -65,2° (3,65 mg/2 ml metanol) .
7. intermedier-előállítási példa
[racém keverék, valamint (+)- és (-)-izomer]
69.408/BE
A. lépés
40,0 g (0,124 mol) kiindulási keton és 200 ml kénsav keverékét 0 °C-ra hűtöttük, majd lassan, másfél óra alatt hozzáadtunk 13,78 g (0,136 mól) kálium-nitrátot. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítettük, egy éjszakán keresztül kevertettük, majd a 2. intermedier-előállítási példa A. lépésben ismertetetteknek megfelelően feldolgoztuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 20:80 —> 30:70 -> 40:60 —> 50:50 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószergradienst, végül pedig etil-acetátot alkalmaztunk. 28 g 9-nitro-terméket nyertünk, ami kevés 7-nitro-származékot tartalmazott, továbbá 19 g 7-nitro- és 9-nitro-vegyületből álló keveréket izoláltunk . B. lépés
g (76,2 mmol) A. lépés szerinti 9-nitro-terméket, 400 ml
85:15 térfogatarányú etanol/víz oldószerelegyet, 3,8 g (34,3 mmol) kalcium-kloridot és 38,29 g (0,685 mól) vasat a 4. példa
69.408/BE
C. lépésben ismertetett eljárásnak megfelelően reagáltattunk. 24 g kívánt terméket nyertünk.
C. lépés
2,95 ml (57,8 mmol) bróm 10 ml ecetsavval készített oldatához 20 perc alatt lassan hozzáadtuk 13 g (38,5 mmol) B. lépés szerinti termék és 140 ml ecetsav keverékét. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertettük, majd vákuumban betöményitettük. A maradékhoz metilén-dikloridot és vizet adtunk, majd 50 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal a pH-t 8-9-re állítottuk be. A szerves fázist vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményitettük. 11,3 g kívánt terméket nyertünk. D. lépés
100 ml tömény sósavat 0 °C-ra hűtöttünk, hozzáadtunk 5,61 g (81,4 mmol) nátrium-nitritet, a keveréket 10 percen át kevertettük, majd lassan, részletekben hozzáadtunk 11,3 g (27,1 mmol) C. lépés szerinti terméket. A reakciókeveréket 2,25 órán keresztül 0-3 °C-on kevertettük, ezt követően lassan, részletekben hozzá adtunk 180 ml 50 tömeg/térfogat%-os vizes foszfinsavoldatot, majd a keveréket egy éjszakán keresztül 0 °C-on állni hagytuk.
69.408/BE
Ezt követően lassan, részletekben hozzáadtunk 150 ml 50 tömeg%os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és a pH-t 9-re állítottuk be. A keveréket metilén-dikloriddal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, ahol eluensként 2:98 térfogatarányú etil-acetát/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. 8,6 g kívánt terméket nyertünk.
E. lépés
8,6 g (21,4 mmol) D. lépés szerinti termék és 300 ml metanol keverékét 0-2 °C-ra hűtöttük, hozzáadtunk 1,21 g (32,1 mmol) nátrium-[tetrahidrido-borát](1—) reagenst, majd a reakciókeveréket egy órán keresztül körülbelül 0 °C-on keverhettük. Hozzáadtunk további 0,121 g (3,21 mmol) nátrium-[tetrahidrido-borát](1—) reagenst, a reakciókeveréket 2 órán át 0 °C-on kevertettük, ezt követően egy éjszakán keresztül 0 °C-on állni hagytuk, majd vákuumban betöményítettük. A maradékot megosztottuk metilén-diklorid és víz között, a szerves fázist elkülönítettük és vákuumban 50 °C-on betöményítettük. 8,2 g kívánt terméket nyertünk. F. lépés
69.408/BE
8,2 g (20,3 mmol) E. lépés szerinti termék és 160 ml metilén-diklorid keverékét 0 °C-ra hűtöttük, majd 30 perc alatt lassan, cseppenként hozzáadtunk 14,8 ml (203 mmol) szulfinil-kloridot. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítettük, 4,5 órán át keverhettük, majd vákuumban betöményítettük. A maradékhoz metilén-dikloridot adtunk, a keveréket vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban betöményítettük. A maradékhoz vízmentes tetrahidrofuránt és 8,7 g (101 mmol) piperazint adtunk, a reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd vákuumban betöményítettük. A maradékhoz metilén-dikloridot adtunk, a keveréket 0,25 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban betöményítettük. A maradékként kapott 9,46 g nyers terméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként ammóniát tartalmazó 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Racemát formájában 3,59 g címvegyületet nyertünk. 1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,43 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,86-4,65 (m, 1H), 3,57-3,40 (m, 1H), 2,98-2,55 (m, 6H), 2,45-2,20 (m, 5H). G. lépés - az enantiomerek elválasztása
69.408/BE
5,7 g F. lépés szerinti racém címvegyületet a 6. intermedier-előállitási példa D. lépésben ismertetetteknek megfelelően kromatografáltunk, amelynek során eluensként 0,2 térfogat% dietil-amint tartalmazó 30:70 térfogatarányú izopropil-alkohol/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. 2,88 g R-(+)-izomert és 2,77 g S-(-)-izomert nyertünk.
A (+)-izomer fizikai állandói: tömegspektrum: MH+ = 470,0; [a]p5 = +12,1° (10,9 mg/2 ml metanol).
A (-)-izomer fizikai állandói: tömegspektrum: MH+ = 470,0; [a]|5 = -13,2° (11,51 mg/2 ml metanol).
8. intermedier-előállítási példa
69.408/BE
[racém keverék, valamint ( + )- és (-)-izomer]
g (33,3 mmol) 2. intermedier-előállítási példa E. lépés szerinti címvegyület és 300 ml toluol keverékéhez 20 °C-on hoz záadtunk 32,5 ml (32,5 mmol) 1 M toluolos diizobutil-alumínium
-hidrid-oldatot. A reakciókeveréket egy órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően 20 °C-ra hűtöttük, hozzáadtunk további 32,5 ml (32,5 mmol) 1 M toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot, újabb egy órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd 20 °C-ra hűtöttük és 400 g jég, 500 ml etil-acetát és 300 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat keverékére öntöttük. A vizes fázist háromszor 200 ml metilén-dikloriddal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, vízmen tes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 4 térfogat% ammónium-hidroxidot tartalmazó 12:88 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Racemát formájában 10,4 g címvegyületet nyertünk. Tömegspektrum: MH+ = 469 (FAB). Részleges 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,38 (s, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 7,27 (d, 1H) , 7,06 (d, 1H) ,
3,95 (d, 1H) .
B. lépés - az enantiomerek elválasztása
69.408/BE
Az A. lépés szerinti racém cimvegyületet preparatív királis kromatográfiával (kolonna: Chiralpack AD, 5 cm * 50 cm; eluens: 5:95 térfogatarányú izopropil-alkohol/hexán + 0,2 térfogat% dietil-amin) elválasztva a cimvegyület ( + ) - és (-)-izomerét nyertük .
A (+)-izomer fizikai állandói: tömegspektrum: MH+ = 469 (FAB); [a]|5 = +43,5° (c = 0, 402; etanol); részleges 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,38 (s, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 7,27 (d, 1H) , 7,05 (d, 1H), 3,95 (d, 1H).
A (-)-izomer fizikai állandói: tömegspektrum: MH+ = 469 (FAB); [α]θ5 = -41,8° (c = 0, 328; etanol); részleges 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,38 (s, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 7,27 (d, 1H) , 7,05 (d, 1H), 3,95 (d, 1H).
9. intermedier-előállítási példa
69.408/BE
Η
[racém keverék, valamint (+)- és (-)-izomer]
A WO 95/10516. számon közzétett nemzetközi szabadalmi beje lentés 40. intermedier-előállítási példájában ismertetett eljárás, majd a WO 95/10516. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés 193. példájában ismertetett eljárás alkalmazásával állítjuk elő a
képletű vegyületet.
A (+)- és (-)-izomereket a 4. intermedier-előállítási példa D. lépés szerinti eljárásnak megfelelően választhatjuk el.
Az R-(+)-izomer fizikai állandói: 13C-NMR (CDC13) δ (ppm): 155,8 (C) , 146,4 (CH) , 140,5 (CH) , 140,2 (C) , 136,2 (C) , 135,3 (C) , 133,4 (C) , 132,0 (CH) , 129,9 (CH) , 125,6 (CH) , 119,3 (C) , 79,1 (CH), 52,3 (CH2) , 52,3 (CH) , 45,6 (CH2), 45,6 (CH2) , 30,0 (CH2) , 29,8 (CH2) ; [u]|5 = +25,8° (8,46 mg/2 ml metanol).
Az S-(+)-izomer fizikai állandói: 13C-NMR (CDC13) δ (ppm): 155,9 (C) , 146,4 (CH) , 140,5 (CH) , 140,2 (C) , 136,2 (C) , 135,3 (C) , 133,3 (C), 132,0 (CH) , 129,9 (CH) , 125,5 (CH) , 119,2 (C) ,
69.408/BE
79,1 (CH), 52,5 (CH2), 52,5 (CH), 45,7 (CH2) , 45,7 (CH2) , 30,0 (CH2), 29,8 (CH2) ; [a]|5 = -27,9° (8,90 mg/2 ml metanol).
10. intermedier-előállítási példa
0,1 g (0, 449 mmol) etil-2-[4,4-(etilén-dioxi)-ciklohexilidén] -acetátot [Tetrahedron, 51, 10259 (1995)] feloldottunk 2 ml etanol és 0,074 g (1,32 mmol) kálium-hidroxid keverékében. A reakciókeveréket 2 órán keresztül 60 °C-on kevertettük, majd vá kuumban betöményítettük. A maradékot feloldottuk 20 ml vízben, az oldatot 1 M sósavoldattal pH 4-ig megsavanyítottuk, majd etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban betöményítettük. Maradékként fehér, szilárd anyag formájában 0,56 g kívánt terméket nyertünk.
11. intermedier-előállítási példa
Megismételtük a 10. intermedier-előállítási példa szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy etil-2-[4,4-(etilén-dioxi)69.408/BE
-ciklohexilidén]-acetát helyett ebben az esetben etil-2-[4,4(etilén-dioxi) -ciklohexil] -acetátot [Tetrahedron, 51, 10259 (1995)] alkalmaztunk. Fehér, szilárd anyagként nyertük a kívánt terméket .
12. intermedier-előállítási példa
g (5,1 mmol) 4-piperidont feloldottunk feloldottunk 150 ml acetonitril és 8,99 g (65,0 mmol) kálium-karbonát keverékében. Az így nyert keveréket nitrogénatmoszférában kevertettük, ezt követően hozzáadtunk 7,22 ml etil-(bróm-acetát)-ot, a reakciókeveréket 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd szobahőmérsékletre hűtöttük és szűrtük. A szűrletet vákuumban betöményítettük, majd a maradékot megosztottuk víz és etil-acetát között. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban betöményítettük. Maradékként barna olaj formájában nyertük a kívánt terméket.
intermedier-előállítási példa
| . Z íj o | 0=^ z—\ \/ < ( N 1 |
69.408/BE
Megismételtük a 10. intermedier-előállítási példa szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy etil-2-[4,4-(etilén-dioxi)-ciklohexilidén]-acetát helyett ebben az esetben a 12. intermedier-előállítási példa szerinti terméket alkalmaztuk. Barna, szilárd anyagként nyertük a kívánt terméket.
14. intermedier-előállítási példa
0,48 g (2,12 mmol) etil-2-[4,4-(etilén-dioxi)-ciklohexilidén] -acetátot [Tetrahedron, 51, 10259 (1995)] feloldottunk 10 ml etanol és 0,4 ml 20 tömeg%-os vizes kénsavoldat elegyében. A reakciókeveréket előbb 18 órán keresztül 25 °C-on, majd 2 órán át 60 °C-on kevertettük, végül vákuumban betöményítettük. A maradékot feloldottuk 20 ml vízben, az oldatot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítettük (pH 7), majd dietil-éterrel extraháltuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban betöményítettük. Maradékként olaj formájában 0,306 g kívánt terméket nyertünk.
intermedier-előállítási példa
| o | o |
69.408/BE
Megismételtük a 10. intermedier-előállítási példa szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy etil-2-[4,4-(etilén-dioxi)-ciklohexilidén]-acetát helyett ebben az esetben a 14. intermedier-előállítási példa szerinti terméket alkalmaztuk. Sárga, szilárd anyagként nyertük a kívánt terméket.
16. intermedier-előállítási példa
Megismételtük a 10. intermedier-előállítási példa szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy etil-2-[4,4-(etilén-dioxi)-ciklohexilidén]-acetát helyett ebben az esetben a kereskedelemben beszerezhető etil-4-oxo-ciklohexánkarboxilátot alkalmaztuk. Olaj formájában nyertük a kívánt terméket [J. Chem. Soc., 1379 (1950)] .
17. intermedier-előállítási példa
Megismételtük a 10. intermedier-előállítási példa szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy etil-2-[4,4-(etilén-dioxi)-ciklohexilidén]-acetát helyett ebben az esetben a kereskedelemben beszerezhető etil-2-oxo-ciklohexánkarboxilátot alkalmaztuk. Olaj formájában nyertük a kívánt terméket.
69.408/BE
18. intermedier-előállítási példa
Megismételtük a 10. intermedier-előállítási példa szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy etil-2-[4,4-(etilén-dioxi)-ciklohexilidén]-acetát helyett ebben az esetben a kereskedelemben beszerezhető etil-3-(2-oxo-ciklohexil)-propionátot alkalmaztuk. Fehér, szilárd anyag formájában nyertük a kívánt terméket.
19. intermedier-előállítási példa
Megismételtük a 10. intermedier-előállítási példa szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy etil-2-[4,4-(etilén-dioxi)
-ciklohexilidén]-acetát helyett ebben az esetben a kereskedelem ben beszerezhető metil-(R)-(+)-(l-metil-2-oxo-ciklohexíl)-propi onátot alkalmaztuk. Olaj formájában nyertük a kívánt terméket.
1. példa (+)-4-(3,10-Dibróm-8-klór-6,ll-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-blpiridin-ll(R)-il)-1-[2-(4-oxo-ciklohexil)-acetil]-piperidin
69.408/BE
2,0 g (4,25 mmol) 6. intermedier-előállítási példa B. lépés szerinti (+)-terméket feloldottunk 100 ml N, N-dimetil-formamidban, a keveréket szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 0,86 g (8,5 mmol) 4-metil-morfolint, 1,1 g (5,53 mmol) DEC-et, 0,75 g (5,53 mmol) HOBT-t és 0,86 g (5,52 mmol) (4-oxo-ciklohexil)-ecetsavat [Tetrahedron, 51, 10259 (1995); és Helv.
Chim. Acta, _£0, 1999 (1957)]. A reakciókeveréket 18 órán át szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően vákuumban betöményítettük, majd a maradékot megosztottuk etil-acetát és víz között. A szerves fázist telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és vákuumban betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 75:25 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Fehér, szilárd anyag formájában 1,74 g címvegyületet nyertünk. Olvadáspont: 123,8-125,1 °C. MS: MH+ = 609. [a]|4'6 = +61,3° (c = 0,166; metilén-diklorid).
2. példa
69.408/BE
Megismételtük az 1. példa szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy (4-oxo-ciklohexil)-ecetsav helyett ebben az esetben a 10. intermedier-előállítási példa termékét alkalmaztuk. Fehér, szilárd anyag formájában nyertük a kívánt terméket. Olvadáspont:
136,8-138,7 °C.
3. példa
4-oxo-ciklohexil)-ecetsav helyett ebben az esetben réssel, hogy a 11. intermedier-előállítási példa termékét alkalmaztuk. Fehér, szilárd anyag formájában nyertük a kívánt terméket. Olvadáspont:
128,4-133 °C.
4. példa
69.408/BE
100
Megismételtük az 1 példa szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy (4-oxo-ciklohexil)-ecetsav helyett ebben az esetben a 13. intermedier-előállítási példa termékét alkalmaztuk. Fehér, szilárd anyag formájában nyertük a kívánt terméket. Olvadáspont:
121,3-125,8 °C.
5.
példa
(4-oxo-ciklohexil)-ecetsav helyett ebben az esetben réssel, hogy a 15. intermedier-előállítási példa termékét alkalmaztuk. Fehér, szilárd anyag formájában nyertük a kívánt terméket. Olvadáspont: 208,1-209,9 °C.
6. példa
69.408/BE
101
Megismételtük az 1. példa szerinti eljárást, azzal az elté réssel, hogy (4-oxo-ciklohexil)-ecetsav helyett ebben az esetben a 16. intermedier-előállítási példa termékét alkalmaztuk. Fehér, szilárd anyag formájában nyertük a kívánt terméket. Olvadáspont:
125,4-127,7 °C.
7. példa
Megismételtük az 1. példa szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy
4-oxo-ciklohexil)-ecetsav helyett ebben az esetben a 17. intermedier-előállítási példa termékét alkalmaztuk. Fehér, szilárd anyag formájában nyertük a kívánt terméket. Olvadáspont:
118,5-122,4 °C.
8. példa
69.408/BE
102
réssel, hogy (4-oxo-ciklohexil)-ecetsav helyett ebben az esetben a 9. intermedier-előállítási példa termékét alkalmaztuk. Fehér, szilárd anyag formájában nyertük a kívánt terméket. Olvadáspont:
110,5-114,8 °C.
- példa
példa szerinti
Megismételtük az 1.
eljárást, azzal az eltéréssel, hogy (4-oxo-ciklohexil)-ecetsav helyett ebben az esetben a 19. intermedier-előállítási példa termékét alkalmaztuk. Fehér, szilárd anyag formájában nyertük a kívánt terméket. Olvadáspont:
113,5-116,8 °C.
10. és 11. példa
69.408/BE
103
Megismételtük az 1. példa szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy (4-oxo-ciklohexil)-ecetsav helyett ebben az esetben a kereskedelmben beszerezhető (5-metoxi-l-oxo-3-indanil)-ecetsavat alkalmaztuk. A következő termékeket nyertük:
A. izomer, fehér, szilárd anyag; olvadáspont: 140,4-145,3 °C; és B. izomer, fehér, szilárd anyag; olvadáspont: 135,1-139,4 °C.
12. példa
0,5 g (0,821 mmol) 1. példa szerinti terméket nitrogénatmoszférában feloldottunk 5 ml piridinben, majd az oldathoz hozzáadtunk 0,285 g (4,11 mmol) hidroxil-amin—hidrokloridot. A reakciókeveréket nitrogénatmoszférában 18 órán keresztül 25 °C-on kevertettük, majd 40 ml vízre öntöttük. A vizes keveréket háromszor 50 ml metilén-dikloriddal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és
69.408/BE
104 vákuumban betöményitettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 80:20 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Fehér, szilárd anyag formájában nyertük a kt nyertük a kívánt terméket. Olvadáspont: 140,3-143,5 °C.
13. példa
Megismételtük a 12. példa szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy hidroxil-amin—hidroklorid helyett ebben az esetben metoxi-amin—hidrokloridot használtunk, valamint a szilikagélen végzett kromatografálás során eluensként 90:10 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Fehér, szilárd anyag formájában nyertük a kívánt terméket. Olvadáspont: 102,1-105,4 °C.
14. példa
69.408/BE
105
Megismételtük a 12. példa szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy az 1. példa szerinti termék helyett ebben az esetben a 4. példa szerinti terméket használtuk, valamint a szilikagélen végzett kromatografálás során eluensként 97:3 térfogatarányú (ammóniával telített metilén-diklorid)/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Fehér, szilárd anyag formájában nyertük a kívánt terméket. Olvadáspont: 147,2-152,2 °C.
Megismételtük a 12. példa szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben az 1. példa szerinti termék he lyett a 4. példa szerinti terméket használtuk, a hidroxil-amin— —hidrokloridot metoxi-amin—hidrokloriddal helyettesítettük, va lamint a szilikagélen végzett kromatografálás során eluensként 98:2 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Fehér, szilárd anyag formájában nyertük a kívánt terméket. Olvadáspont: 105,5-108,8 °C.
16. példa
69.408/BE
106
Megismételtük a 12. példa szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben a hidroxil-amin—hidrokloridot szemikarbazid—hidrokloriddal helyettesítettük, piridin helyett etanolt használtunk, valamint a szilikagélen végzett kromatografálás során eluensként 96:4 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Fehér, szilárd anyag formájában nyertük a kívánt terméket. Olvadáspont: 167,2-169,4 °C.
17. példa
Megismételtük a 12. példa szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben a hidroxil-amin—hidrokloridot ecetsavhidraziddal helyettesítettük, piridin helyett etanolt használtunk, valamint a szilikagélen végzett kromatografálás során eluensként 95:5 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Fehér, szilárd anyag formájában nyertük a kívánt terméket. Olvadáspont: 152,5-155,5 °C.
69.408/BE
107
18. példa
Megismételtük a 12. példa szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben a hidroxil-amin-hidrokloridot (karboxi-metoxi)-amin-hemihidrokloriddal helyettesítettük, piridin helyett etanolt használtunk, valamint a szilikagélen végzett kromatografálás során eluensként nyomnyi mennyiségű ecetsavat tartalmazó, 95:5 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Fehér, szilárd anyag formájában nyertük a kívánt terméket. Olvadáspont: 95,7-97,3 °C.
19. példa
ml vízmentes N, N-dimetil-formamidban, az oldatot nitrogénatmosz férában 0 °C-ra hűtöttük, ezt követően hozzáadtunk 9,7 mg (0,242 mmol) 60 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót, majd a keveréket 30 percen keresztül kevertettük. A szuszpenzióhoz
69.408/BE
108 **· · V» ·· · • *· · * **·« z ·♦· ·«· ···· ·« ·· cseppenként hozzáadtunk 0,045 g (0,189 mmol) aluminium-oxidon frissen szűrt 2-[(terc-butil-dimetil-szilil)-oxi]-etil-bromidot, a reakciókeveréket 30 percen át 0 °C-on kevertettük, majd hozzáadtunk előbb 20 ml vizet, ezt követően pedig 25 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot. A vizes keveréket háromszor 25 ml metilén-dikloriddal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban betöményítettük. A maradékként kapott nyers terméket preparatív vékonyréteg-kromatográfiás szilikagéllemezen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 90:10 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Fehér, szilárd anyag formájában nyertük a kívánt terméket. Olvadáspont: 87,2-90,3 °C.
20. példa
Megismételtük a 12. példa szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben az 1. példa szerinti termék helyett a 6. példa szerinti terméket használtuk, a hidroxil-amin— —hidrokloridot metoxi-amin—hidrokloriddal, illetve a piridint etanollal helyettesítettük, valamint a szilikagélen végzett kro
69.408/BE
109 matografálás során eluensként 95:5 térfogatarányú (ammóniával telített metilén-diklorid)/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Fehér, szilárd anyag formájában nyertük a kívánt terméket. Olvadáspont: 120,4-123,8 °C.
21. példa
0,05 g (0,0819 mmol) 4. példa szerinti terméket feloldottunk 0,15 ml etílénglikol és 1,5 ml ecetsav 60 °C-os elegyében, az oldatot 35 °C-ra hűtöttük, hozzáadtunk 0,1 ml bór-trifluorid/dietil-éterát komplexet, majd a reakciókeveréket 2,5 órán keresztül 25 °C-on kevertettük. Ezt követően a reakciókeverékhez hozzáadtunk 15 ml vizet, majd a vizes keveréket kétszer 30 ml dietil-éterrel extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként először metilén-dikloridot, majd 97:3 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Fehér, szilárd anyag formájában nyertük a kívánt terméket. Olvadáspont: 130,2-134,9 °C.
22. példa
69.408/BE
110
Megismételtük a 21. példa szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy etilénglikol helyett ebben az esetben 1,2-dimerkapto-etánt alkalmaztunk. Fehér, szilárd anyag formájában nyertük a kívánt terméket. Olvadáspont: 135,8-138,5 °C.
23. példa
120 mg (0,2 mmol) 6. példa szerinti terméket feloldottunk 10 ml toluol és 14 mg (0,07 mmol) p-toluolszulfonsav keverékében, majd a reakciókeveréket egy órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezt követően a reakciókeverékhez hozzáadtunk 1 ml toluolt és 2 ml etilénglikolt, majd Dean—Stark-féle vízcsapda alkalmazásával 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. A keverékhez hozzáadtunk 10 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháltuk, majd a szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézÍUm69.4OS/BE
Ill
-szulfát felett szárítottuk és vákuumban betöményítettük. A ma radékot szilíkagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként
70:30 térfogatarányú etil-acetát/metilén-diklorid oldószerele gyet alkalmaztunk. Fehér, szilárd anyag formájában 80 mg kívánt terméket nyertünk. Olvadáspont: 119,3-121,6 °C.
24-27. példa
A 8. táblázatban felsorolt reagenseket és karbonsavakat a
képletű triciklusos aminnal reagáltatva olyan
általános képletű vegyületeket állítottunk elő, amelyek képleté25 ben R jelentese a
8. táblázatban meghatározott. A 8. táblázatban a savak esetén alkalmazott képletszámok a következő karbonsavakat jelölik:
HOOC
(191.0)
NH-BOC HOOC
NH-BOC (192.0)
69.408/BE
112
HOOC.^\ HOOC./X \^nh-cbz ^'^^nh-boc (193.0) ; vagy (194.0)
A 8. táblázatban az R szubsztituens esetén alkalmazott kepletszámok a következő csoportokat jelölik:
(191.OA) ; (192.OA) ; (193.OA)
(194.OA) vagy
8. táblázat
| Példa | Sztereokémia | Reakciókörülmények | „25 ' R es op. (°C) |
| 24. | 1,3-transz racém | (191.0) + (126.0), DEC-HC1/NMM/HOBT·H2O/DMF, 20-30 °C | (191.0A) fehér, szilárd 139,0-140,9 |
| 25. | 1,^-cisz | (192.0) + (126.0), DEC-HC1/NMM/HOBT-H2O/DMF, 20-30 °C | (192.0A) fehér, szilárd 127,1-132,2 |
| 26. | 1,transz | (193.0) + (126.0), DEC-HC1/NMM/HOBT·H2O/DMF, 20-30 °C | (193.0A) fehér, szilárd 139,0-140,9 (melegítés: 2-3 °C/perc |
| 27. | 1,4-transz | (194.0) + (126.0), DEC'HCl·/NMM/HOBT·H2O/DMF, 20-30 °C | (194.0A) fehér, szilárd 134,7-144,7 (melegítés: 2-3 °C/perc |
69.408/BE
113
28. példa
A 24. példa szerinti terméket körülbelül 20-30 °C-on metilén-dikloridban trifluor-ecetsavval reagáltatva szürkésfehér, szilárd anyag formájában és 1,3-transz racém keverékként nyerjük a vegyületet. Olvadáspont: 134,5-137,7 °C.
29. példa
Megismételtük a 28. példa szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben a 25. példa szerinti terméket alkalmaztuk. Fehér, szilárd anyag formájában nyertük az 1,4-cisz-vegyületet. Olvadáspont: 125,8-129,4 °C.
30. példa
69.408/BE
114 * »*>· «I, ·· · ·««·»· ► ·β« φ ·»» 9 · • · · · · «
A 27. példa szerinti terméket dioxánban 10 térfogat%-os kénsavoldattal reagálhatva fehér, szilárd anyag formájában nyertük az 1,4-transz-vegyületet. Olvadáspont: 188,3-190,7 °C (melegítés: 2-3 °C/perc).
31-41. példa
A 9. táblázatban felsorolt vegyületek, reagensek és körülmé nyék alkalmazásával olyan
általános képletű vegyületeket nyertünk, amelyek képletében R26 jelentése a 9. táblázatban meghatározott. A 9. táblázatban meg adott képletszámok az alábbi csoportokat jelölik:
NH2
69.408/BE
115
képletű csoport.
69.408/BE
116
9. táblázat
| Példa | Sztereokémia | Reakciókörülmények | _26 , R es op. (°C) |
| 31. | 1,3-transz racém | 28. példa terméke/etil-oxalil-klorid/Et3N/CH2Cl2, 20-30 °C | (195.0) fehér, szilárd 141,6-143,9 |
| 32. | 1,3-transz racém | 28. példa terméke/TMS-NCO/CH2CI2 20-30 °C | (196.0) fehér, szilárd 151,9-153,4 |
| 33. | 1,3-transz racém | (196.0)/28. példa terméke/DEC·HCl/NMM/HOBT·H2O/DMF, 20-30 °C | (197.0) fehér, szilárd 145,5-146,9 |
| 34. | 1,4-cisz | 29. példa terméke/TMS-NCO/CH2C12 20-30 °C | (198.0) fehér, szilárd 183,9-185,8 |
| 35. | 1,4-cisz | 29. példa terméke/etil-oxalil-klorid/Et3N/CH2Cl2, 20-30 °C | (199.0) fehér, szilárd 134,0-135,5 |
| 36. | 1,4-cisz | 29. példa terméke/ClSO2CH3/etil-oxalil-klorid/Et3N/CH2Cl2, 20-30 °C | (200.0) fehér, szilárd 131,1-133,4 |
| 37. | 1,4-cisz | 29. példa terméke/nikotinsav-N-oxid/DEC·HC1/NMM/HOBTH2O/DMF, 20-30 °C | (201.0) fehér, szilárd 173,3-174,9 |
| 38. | 1,4-cisz | CNCH2COOH/29. példa terméke/DEC·HCl/NMM/HOBT·H2O/DMF, 20-30 °C | (202.0) fehér, szilárd 160,9-162,4 |
| 39. | 1,4-cisz | 29. példa terméke/acetil-klorid/Et3N/CH2Cl2, 20-30 °C | (203.0) fehér, szilárd 147,2-150,0 |
69.408/BE
117
9. táblázat (folytatás)
| 1 Példa | Sztereokémia | Reakciókörülmények | «26 , R es op. (°C) |
| 40. | 1,4-cisz | (204.0)/29. példa terméke/DEC·HC1/NMM/HOBT· H2O /DMF, 20-30 °C | (205.0) fehér, szilárd 192,1-195,2 |
| 41. | 1,4-transz | 29. példa terméke/ClSO2CH3/etil-oxalil-klorid/Et3N/CH2Cl2, 20-30 °C | (199.0) fehér, szilárd Md2 = +39,7° (c = 0,0013; CH2C12) |
BIOLÓGIAI VIZSGÁLATOK
A WO 95/10516. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett módszerekkel meghatároztuk az FPT IC5Q (farnezil-protein transzferáz gátlás; in vitro enzimvizsgálat) és a COS sejt IC50 (sejtek szintjén végzett vizsgálat) értékeket. A WO 95/10516. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárások alkalmazásával GGPT IC50 (geranilgeranil-protein transzferáz gátlás; in vitro enzimvizsgálat), tumorsejt-növekedés IC50 (sejt Mat vizsgálat) értékeket és in vivo tumorellenes aktivitást is meghatározhatunk.
A fenti eljárással lényegében azonos módon további vizsgálatokat is végezhetünk, amelyekben a T24-BAG sejteket alternatív indikátor tumorsejtvonalakkal helyettesítjük. A vizsgálatokat K-ras gént kifejező DLD-l-BAG humán vastagbél-karcinóma sejtek, illetve aktivált K-ras gént kifejező SW620-BAG humán vastagbélkarcinóma sejtek alkalmazásával hajthatjuk végre. A szakterüle
69.408/BE
118 ten ismert egyéb tumorsejtvonalak alkalmazásával a találmány szerinti vegyületek további ráksejttípusokkal szembeni aktivitását is demonstrálhatjuk.
Lágy agar vizsgálat
A daganatképző sejtvonalak egyik jellemzője a helyhez nem kötött növekedés. 0,3 % agarózt és a megadott koncentrációban egy farnezil transzferáz inhibitort tartalmazó táptalajban humán tumorsejteket szuszpendálunk. Az oldatot fedőrétegként egy 0,6 % agarózzal megszilárdított és azonos koncentrációjú farnezil transzferáz inhibitort tartalmazó táptalaj tetejére rétegeljük. Miután a fedőréteg megszilárdul, a telepek kialakulása érdekében a lemezeket 10-16 napon keresztül 5 % szén-dioxidot tartalmazó atmoszférában 37 °C-on inkubáljuk. Az inkubálás után az agarra MTT {[3-(4,5-dimetil-2-tiazolil)-2,5-difenil-tetrazolium]-bromid; tiazolil-kék} oldatot (1 mg/ml PBS) rétegelve a telepeket megfestjük. Ezt követően megszámlálhatjuk a telepeket, majd meghatározhatjuk az IC50 értékeket.
A (13.0), (14.0), (16.0), (17.0A) , (17.0B), (18.0), (19.0), (20.0), (21.0), (22.0), (23.0), (24.0), (25.0), (26.0), (27.0), (28.0), (29.0), (30.0), (31.0), (32.0), (33.0), (34.0) és (35.0) képletű vegyület, valamint a 36.0., 37.0., 38.0., 39.0., 40.0., 42.1., 43.0., 44.0., 45.0., 46.0., 49.1., 68.0., 69.0. és 70.0. számú vegyület 1,9 nM és >160 nM közötti FPT IC5Q értékkel rendelkezik. A 69. számú 30 nM Cos sejt IC50 értéket mutat.
A találmány szerinti vegyületekből formált gyógyszerkészítmények előállítása során felhasználható inert, gyógyszerészetileg elfogadható hordozók szilárd vagy folyékony anyagok le
69.408/BE
119 hetnek. A szilárd készítményformák körébe tartoznak például a porok, a tabletták, a diszpergálható granulák, a kapszulák, az ostyák és a kúpok. A porok és a tabletták körülbelül 5-70 tömeg% hatóanyagot tartalmazhatnak. Az alkalmas szilárd hordozók a szakterületen jól ismertek; ilyenek — egyebek mellett — például a következők: magnézium-karbonát, magnézium-sztearát, talkum, szacharóz, laktóz. A tablettákat, porokat, ostyákat és kapszulákat orális beadásra alkalmas szilárd dózisformákként használhatjuk fel.
Kúpok előállításához egy alacsony olvadáspontú viaszt, például egy zsírsavglicerid-keveréket vagy kakaóvajat először megolvasztunk, majd az olvadékban keverés közben egyenletesen diszpergáljuk a hatóanyagot. A homogén olvadékot ezt követően szokásos méretű öntőformákba töltjük, majd hagyjuk lehűlni és ily módon megszilárdulni.
A folyékony készítményformák oldatok, szuszpenziók és emulziók lehetnek. Parenteralis injekció útján beadható készítmény lehet például egy vizes vagy egy vizes propilénglikolos oldat.
A folyékony készítményformák magukban foglalhatnak intranasalis beadásra alkalmas oldatokat is.
Az inhalálásra alkalmas aeroszol készítmények olyan oldatok vagy por formájú szilárd anyagok lehetnek, amelyeket egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval, például inert, sűrített gázzal kombinálhatunk.
A találmány szerinti készítmények körébe tartoznak az olyan szilárd készítményformák is, amelyeket közvetlenül a felhasználás előtt alakítunk át orális vagy parenteralis beadásra al
69.408/BE
120 kalmas folyékony készítményformákká. Az utóbbiak például oldatok, szuszpenziók és emulziók lehetnek.
A találmány szerinti vegyületeket transdermalis úton is bejuttathatjuk a szervezetbe. A transdermalis készítmények például krémek, lotiók, aeroszolok és/vagy emulziók, illetve a szakterületen jól ismert, mátrix vagy rezervoár típusú transdermalis tapaszok lehetnek.
A vegyületet előnyösen orális úton adjuk be.
A gyógyszerkészítmény előnyösen egységdózisformában van. Az ilyen formában a készítményt a hatóanyag megfelelő, például a kívánt cél eléréséhez elegendő mennyiségét tartalmazó egységdózisokra osztjuk.
A készítmény egységdózisában lévő hatóanyag mennyisége az adott felhasználásnak megfelelően változhat, általában körülbelül 0,1-1000 mg, előnyösen körülbelül 1-300 mg.
A konkrét esetben alkalmazott adagolás a beteg igényeitől és a kezelendő betegség súlyosságától függően változhat. Egy adott helyzetben az előnyös adagolás meghatározása az ezen a területen jártas szakember feladata. Általában a kezelést kisebb, a vegyület optimális dózisánál kisebb dózisokkal kezdjük. Ezt követően a dózist az adott körülmények között elérhető optimális hatás kialakulásáig kis mértékben növeljük. Kívánt esetben a teljes napi dózist részekre osztva a nap folyamán több részletben is beadhatjuk.
A találmány szerinti vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik beadott mennyiségeit és beadási gyakoriságát a beteg korának, állapotának és testtömegének, valamint a kezelendő
69.408/BE
121 tünetek súlyosságának figyelembe vételével a kezelést végző orvos határozza meg. Orális beadás esetén a tumornővekedés blokkolásához jellegzetesen 10-2000 mg/nap, előnyösen 10-1000 mg/nap dózist alkalmazunk, amelyet 2-4 részre osztva adunk be a nap folyamán. Az említett dózistartományokon belül a vegyületek nem toxikusak.
Az alábbiakban példaszerűen bemutatunk néhány olyan gyógyszerészeti dózisformát, amely hatóanyagként egy találmány szerinti vegyületet tartalmaz. A találmánynak a gyógyszerkészítményekre vonatkozó oltalmi körét, illetve terjedelmét a bemutatott példák nem korlátozzák.
GYÓGYSZERÉSZETI DÓZISFORMA PÉLDÁK A. PÉLDA Tabletták
| Szám | Összetevő | mg/tabletta | mg/tabletta |
| 1. | hatóanyag | 100 | 500 |
| 2. | US gyógyszerkönyvi laktóz | 122 | 113 |
| 3. | tisztított vízzel készült 10 %-os paszta formájában lévő élelmiszer minőségű kukoricakeményítő | 30 | 40 |
| 4 . | élelmiszer minőségű kukoricakemény!tő | 45 | 40 |
| 5. | magnézium-sztearát | _____3 | _____7 |
| Összesen: | 300 | 700 |
Előállítási eljárás
Az 1. és 2. számú összetevőt alkalmas keverőben 10-15 percen keresztül összekeverjük. Szükséges esetben a nedves szemcséket
69.408/BE
122 egy durva [például 0,63 cm-es (1/4)] szitán átjuttatva felaprítjuk. A nedves szemcséket megszárítjuk. Szükséges esetben a megszárított szemcséket átszitáljuk, majd összekeverjük a 4. számú komponenssel; a keverést 10-15 percen keresztül végezzük. Ezt követően hozzáadjuk az 5. számú összetevőt és a keveréket további 1-3 percen át kevertetjük. A keveréket egy alkalmas tablettázógépen megfelelő méretű és tömegű tablettákká préseljük.
B. PÉLDA
Kapszulák
| Szám | Összetevő | mg/tabletta | mg/tabletta |
| 1 . | hatóanyag | 100 | 100 |
| 2 . | US gyógyszerkönyvi laktóz | 106 | 123 |
| 3. | élelmiszer minőségű | 40 | 70 |
| kukoricakeményítő | |||
| 4 . | magnézium-sztearát | 7 | 7 |
| Összesen: | 253 | 700 |
Előállítási eljárás
Az 1., 2. és 3. számú összetevőket alkalmas keverőben 10-15 percen keresztül összekevertük. A keverékhez hozzáadtuk a 4. számú komponenst, majd a kevertetést további 1-3 percen át folytattuk. Az így nyert keveréket egy megfelelő kapszulázógépben alkalmas kétrészes kemény zselatin kapszulákba töltöttük.
Jóllehet a fentiekben a találmányt egyedi megoldásokon keresztül mutattuk be, az ezen a területen jártas szakember nyilvánvaló, hogy lehetőség van az említettek mellett számos további alternatíva, módosítás és változtatás mevalósítására. Valamennyi ilyen jellegű alternatív, módosítás és változtatás a találmány oltalmi körébe tartozik.
69.408/BE
Claims (17)
1. táblázat
Vegyület
R20
Vegyület
R20
36.0.
O ^JLO^C(CH3)3
37.0.
-H
38.0.
o
39.0.
O ^A^/OC 2H5 O
40.0.
^so2ch3
41.0.
O
= NH HNO
42.0.
42.1.
O
o
42.2.
0
— (25) egy
69.408/BE
135
21 , ,, általános képletű vegyület, amelyben R jelentése a 2. táblázat ban meghatározott:
1. (1.0) általános képletű vegyületek
— amelyek képletében (A) a jelentése nitrogénatom vagy NO képletű csoport; 13 „, (B) R és R jelentese azonos vagy egymástól eltero halogenatom;
(C) R és R jelentese hidrogén- vagy halogenatom, azzal a meg- kötéssel, hogy R és R legalább egyikenek a jelentese hidrogénatom;
(D) --- jelentése egyes vagy kettős kötés;
(E) X jelentése nitrogénatom, metincsoport, ha --- jelentése egyes kötés, vagy szénatom, ha --- jelentése kettős kötés;
(F) m értéke 0, 1 vagy 2;
(G) R jelentése egy alábbi cikloalkilcsoport:
69.408/BE
124
2. táblázat
Vegyület
R21
Vegyület
R21
43.0.
O ^JLO^C(CH3)3
44.0.
-H
45.0
o
-^nh2
46.0
O
O
47.0.
o
48.0.
^SO2CH3
49.0.
49.1.
O o
49.2.
o
—
— (26) egy
69.408/BE
136
ban meghatározott:
2. Az 1. igénypont szerinti
általános képletű vegyületek.
(2) =N-OH képletű csoport; 7
2. egy alábbi heterocikloalkilcsoport:
3. táblázat (folytatás)
Vegyület
R22
Vegyület
R22
60.0.
^SOaCHg
(cisz)
61.0.
^SO2CH3 (transz)
62.0.
{cisz)
63.0.
(transz) (27) egy
O^^R23
23 általános képletű vegyület, amelyben R jelentese a 4. táblázat ban meghatározott:
3. táblázat
Vegyület
R22
Vegyület
R22
50.0.
O ^XO-C(CH3)3
(cisz)
51.0.
-H
(cisz)
52.0 .
O /XO-C(CH3)3
(transz)
53.0.
-H
(transz)
54.0.
^/NH2 o
(cisz)
55.0.
>γΝΗ2 O
(transz)
56.0.
O
O
(cisz)
57.0.
O
O
(transz)
58.0.
= NH
O (cisz)
59.0.
uA = NH
O
(transz)
69.408/BE
137
3. Az 1. igénypont szerinti
általános képletű vegyületek.
(3) =N-0R általános képletű csoport, ahol
4. táblázat (folytatás)
Vegyület
R23
Vegyület
R23
104.0.
och3
105.0.
OSi(Ph)2C(CH3)3
(Ph = fenil·-)
106.0.
OH
107.0.
OCH2Ph
(Ph = fenil-)
108.0.
OC(O)CH3
OC(O)CH3
109.0.
OSi(Ph)2C(CH3)3
(Ph = fenil·-)
110.0.
OSi(Ph)2C(CH3)3
OC(O)CH3 (Ph = fenil-)
111.0.
OH
OC(O)CH3
112.0.
OC(O)Ph
OC(O)CH3
(Ph = fenil-)
113.0.
OC(O)CH3
114.0.
OC(O)NH2
115.0.
OC(O)NH2
116.0.
OC(O)NH2
OC(O)NH2
—
—
69.408/BE
141
4. táblázat (folytatás)
Vegyület
R23
Vegyület
R23
88.0.
1^1 °
^^o^R24
O
R24 = —N-C-CC13 H
89.0.
1^1 °
^^%^nh2
90.0.
o kA Λ
O r25
R25 =
91.0.
1^1 0
r26 = — NH(CH2)2OH
92.0.
\Z\AH
^^OC2H5
93.0.
•^^X^OCHa
94.0.
X/XACH;,
95.0.
\^\^OCH2Ph
(Ph = fenii-)
96.0.
OCH2Ph
(Ph = fenii-)
97.0.
OC(O)CH3
^^OC(O)CH3
98.0.
OC(O)CH3 ^^OH
99.0.
OC(O)CH3 ^^OCÍOlPh (Ph = fenii-)
100.0.
OC(O)CH3
^^oc2h5
101.0
OC(O)NH2
^^OC2H5
102.0.
OC(O)NH2
^OH
103.0.
OC(O)NH2 ^^^OCfOjNHo
69.408/BE
140
4. táblázat (folytatás)
Vegyület
R23
Vegyület
R23
72.0.
P
(1,3-transz)
73.0.
^^x^oh JR S[
74.0.
SWZ1
ÍS R|
75.0.
|R R j
76.0.
X o
/
77.0.
\l/\3/OH
OH
78.0.
|5
OH
79.0.
^^^/,zoch3
80.0.
81.0.
(1, 3-cisz)
82.0.
(1,3-transz)
83.0.
|R S|
84.0.
Is Rl
85.0.
S^^M^'OCHs | R Rl
86.0.
Is Sl
87.0.
izX| o
V%A o Ph
(Pb = fenii-)
69.408/BE
139
4. táblázat
Vegyület
R23
Vegyület
R23 i
68.0.
69.0.
^^^^OC(O)CH3
70.0.
71.0.
X/X^OH 1
(1,3-cisz)
69.408/BE
138
(4.0) általános képletű csoport, és ha n értéke 1, R5 jelentése =0, =N-0H, =N-0CH3, =N-NH-C (0)-NH2, =N-NH-C(O)-och3, =n-o-ch2-c(O)-OH, =N-O- (CH2) 2-O-Si (CH3) 2-C (CH3) 3, -NHSO2CH3, -NH2, -NHC(O)C(O)-OC2H5, -NHC(0)NH2, -NHC (0)0C (CH3) 3, -NHC (O) C (0) NH2, -OC(O)CH3 vagy -OH képletű csoport.
(4.0);
4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben a cikloal- kilcsoport
(4) =N-N(H)—C(0)-R8 általános képletű csoport, ahol θ
R jelentése aminocsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
5. A 4. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben a cikloalkilcsoport
(R5)n (4.0)
69.408/BE
129 általános képletű csoport.
(5) =N-0-(CH2)r“C(0)-R11 általános képletű csoport, ahol r értéke 1, 2 vagy 3, és 11
R jelentess hidroxr-, alkoxi- vagy aminocsoport;
6. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyekben a heterocikloalkilesöpört (R^p —n -y —n qXtj (11.0) vagy (12.0) általános képletű csoport.
(6.0); vagy (7.0) általános képletű csoport.
(6) =N-O-(CH2) S-O-R általános képletű csoport, ahol s értéke 2, 3 vagy 4, és 12
R jelentése hidrogénatom, alkil- vagy trialkil-szilil-csoport, például terc-butil-dimetil-szilil69.408/BE
125
-csoport;
7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben n értéke 1, és R5 jelentése =0, =N-OH, =N-0CH3, =N-NH-C (0)-NH2, =N-NH-C (0) -0CH3, =N-O-CH2-C (0) -OH, =N-0- (CH2) 2-0-Si (CH3) 2-C (CH3)3,
-NHSO2CH3, -NH2, -NHC (0) C (0) OC2H5, -NHC(0)NH2, -NHC (0)0C (CH3) 3, -NHC (0) C (0) NH2, -OC(O)CH3 vagy -OH képletű csoport.
7 R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
8. A 7. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R5 jelentése =0, =N-0H, =N-0CH3, =N-NH-C(0)-NH2, =N-NH-C(0)-OCH3, =N-O-CH2-C(0)-0H vagy -OC(O)CH3 képletű csoport.
9. A3, igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R jelentése
(9.0); (10.0); (H.0); vagy (12.0);
(H) p értéke 0, 1 vagy 2;
(I) ha n vagy p értéke 1, akkor R5 jelentése (1) oxocsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R jelentése (10.0) általános képletű heterocikloalkilcsoport, és m értéke 0, 1 vagy 2, akkor az oxocsoport nem kötődik a gyűrűben lévő nitrogénatommal szomszédos szénatomokhoz, és azzal a megkötéssel, hogy ha R jelentése (11.0) általános képletű heterocikloalkilcsoport, és m értéke 1 vagy 2, akkor az oxocsoport nem kötődik a gyűrűben lévő nitrogénatommal szomszédos szénatomokhoz;
10. Az 1. igénypont szerinti
69.408/BE
130
69.408/BE
131
69.408/BE
132 (16)
(17)
(18)
(19)
69.408/BE
133 (20)
képletű vegyület;
(24) egy
69.408/BE
134
általános képletű vegyület amelyben R jelentese az 1. táblá zatban meghatározott:
11. Eljárás aktivált Ras onkogént kifejező tumorsejtek kezelésére, azzal jellemezve, hogy beadjuk egy 1. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségét.
12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kezelendő tumorsejtek hasnyálmirigytumor-sejtek, tüdőráksejtek, myeloid leukaemia tumorsejtek, pajzsmirigy follicularis ráksejtek, myelodysplasticus tumorsejtek, epidermalis carcinoma tumorsejtek, hólyag carcinoma tumorsejtek, vastagbéltumorsejtek, emlőtumorsejtek vagy prosztatatumorsejtek.
13. Eljárás tumorsejtek kezelésére, amelyekben a Ras protein egy másik, a Ras géntől eltérő génben történő onkogén mutáció eredményeként aktiválódik, azzal jellemezve, hogy beadjuk egy 1. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségét.
13 14 ,
R es R jelentese egymástól függetlenül (a) hidrogénatom;
(b) acilcsoport;
(c) alkilcsoport;
(d) aralkilcsoport;
(e) cikloalkilcsoport;
(f) heterocikloalkilcsoport;
(g) heteroaril-alkil-csoport; 15 (h) -S(O)2R általános képletű csoport, ahol
R15 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy arilcsoport; vagy (i) aralkil-, cikloalkil-, heterocikloalkil·-, heteroaril- vagy heteroaril-alkil-csoport, amelyek mindegyike alkalmas gyűrűszénatomokhoz kapcsolódó 1-3 oxocsoporttal, halogénatommal, hidroxi- és/vagy alkoxicsoporttal szubsztituált; vagy (8) -OR16 általános képletű csoport, ahol — 16 , ,
R jelentese (a) hidrogénatom;
69.408/BE
127 (b) 1-6 szénatomos alkilcsoport;
(c) -C(O)R altalános kepletú csoport, ahol
R jelentése alkil-, aril-, heteroarilvagy aralkilcsoport; vagy 18 (d) -C(O)NHR általános képletű csoport, ahol
18 19
R jelentése hidrogénatom vagy -C(O)R általános képletű csoport, ahol
R jelentése triklor-metil-, alkrlvagy 2-hidroxi-etil-csoport;
(K) azzal a megkötéssel, hogy a (9.0), (10.0), (11.0) vagy (12.0) általános képletű csoportban R1 nem kötődik a gyűrűben lévő nitrogénatommal szomszédos szénatomokhoz;
(L) Y jelentése oxi- vagy tiocsoport, azzal a megkötéssel, Y mindegyike azonos jelentésű;
(Μ) Z a (2.0), (3.0) vagy (4.0) általános képletű cikloalkilcsoport maradékát jelenti, ahol a T spirogyűrű a cikloalkilcsoport egyik szénatomjához kapcsolódik;
(N) W az (5.0) általános képletű cikloalkilcsoport maradékát jelenti, ahol a T spirogyűrű a cikloalkilcsoport egyik szénatomjához kapcsolódik;
(O) Q a (9.0), (10.0) vagy (11.0) általános képletű heterocikloalkilcsoport maradékát jelenti, ahol a T spirogyűrű a heterocikloalkilcsoport egyik szénatomjához kapcsolódik, azzal a megkötéssel, hogy a T spirogyűrű nem kötődik a nitrogénatommal szomszédos szénatomokhoz; és (P) R6 jelentése alkoxi-, alkil- vagy hidroxicsoport — vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik és szolvátjaik.
69.408/BE
128
13 14
R és R jelentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom;
(b) acilcsoport;
(c) alkilcsoport;
(d) aralkilcsoport;
(e) cikloalkilcsoport;
(f) heterocikloalkilcsoport;
(g) heteroaril-alkil-csoport;
(h) -S(O)2R általános képletű csoport, ahol
R jelentése 1-6 szenatomos alkilcsoport vagy arilcsoport; vagy (i) aralkil-, cikloalkil-, heterocikloalkil-, heteroaril- vagy heteroaril-alkil-csoport, amelyek mindegyike alkalmas gyűrűszénatomokhoz kapcsolódó 1-3 oxocsoporttal, halogénatommal, hidroxi- és/vagy alkoxicsoporttal szubsztituált; vagy (8)
-OR16 általános képletű csoport, ahol
R16 jelentése (a) hidrogénatom;
(b) 1-6 szénatomos alkilcsoport;
(c) -C(O)R általános képletű csoport, ahol
R jelentése alkil-, aril-, heteroanlvagy aralkilcsoport; vagy (d) -C(O)NHR általános képletű csoport, ahol
69.408/BE
126 (J)
18 19
R jelentése hidrogénatom vagy -C(O)R általános képletű csoport, ahol
R jelentese triklor-metil-, alkilvagy 2-hidroxi-etil-csoport;
ha n vagy p értéké 2, akkor R mindegyikenek jelentese egymástól függetlenül 13 14 (1) -NR R általános kepletu csoport, ahol
13 14 (7) -NR R általános képletű csoport, ahol
14. Eljárás farnezil-protein transzferáz gátlására, azzal jellemezve, hogy beadjuk egy 1. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségét.
15. Gyógyszerkészítmény farnezil-protein transzferáz gátlására, amely egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval kombinálva egy 1. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségét tartalmazza.
16. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása tumorsejtek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
17. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása tumorsejtek kezelésére. __
Q & meghatalmazott:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US87773997A | 1997-06-17 | 1997-06-17 | |
| PCT/US1998/011494 WO1998057955A1 (en) | 1997-06-17 | 1998-06-15 | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0002186A2 true HUP0002186A2 (hu) | 2001-04-28 |
| HUP0002186A3 HUP0002186A3 (en) | 2002-04-29 |
Family
ID=25370613
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0002186A HUP0002186A3 (en) | 1997-06-17 | 1998-06-15 | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0993459B1 (hu) |
| JP (1) | JP2002504143A (hu) |
| KR (1) | KR20010013953A (hu) |
| CN (1) | CN1286690A (hu) |
| AT (1) | ATE227281T1 (hu) |
| AU (1) | AU7815198A (hu) |
| CA (1) | CA2294351C (hu) |
| DE (1) | DE69809238T2 (hu) |
| ES (1) | ES2182324T3 (hu) |
| HU (1) | HUP0002186A3 (hu) |
| IL (1) | IL133447A0 (hu) |
| NZ (1) | NZ501617A (hu) |
| WO (1) | WO1998057955A1 (hu) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110483384B (zh) * | 2018-05-14 | 2021-05-14 | 新发药业有限公司 | 一种3,5-二卤代-4-吡啶酮-1-乙酸的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4826853A (en) * | 1986-10-31 | 1989-05-02 | Schering Corporation | 6,11-Dihydro-11-(N-substituted-4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines and compositions and methods of use |
| SG48750A1 (en) * | 1993-10-15 | 1998-05-18 | Schering Corp | Tricyclic carbonate compounds useful for inhabition of g-protein function for treatment of proliferative diseases |
| IL111235A (en) * | 1993-10-15 | 2001-03-19 | Schering Plough Corp | Medicinal preparations for inhibiting protein G activity and for the treatment of malignant diseases, containing tricyclic compounds, some such new compounds and a process for the preparation of some of them |
| US5719148A (en) * | 1993-10-15 | 1998-02-17 | Schering Corporation | Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases |
| IL117798A (en) * | 1995-04-07 | 2001-11-25 | Schering Plough Corp | Tricyclic compounds useful for inhibiting the function of protein - G and for the treatment of malignant diseases, and pharmaceutical preparations containing them |
| CA2266015C (en) * | 1996-09-13 | 2003-12-30 | Schering Corporation | Tricyclic antitumor compounds being farnesyl protein transferase inhibitors |
-
1998
- 1998-06-15 AT AT98926276T patent/ATE227281T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-06-15 CN CN98808207A patent/CN1286690A/zh active Pending
- 1998-06-15 KR KR1019997011979A patent/KR20010013953A/ko not_active Withdrawn
- 1998-06-15 AU AU78151/98A patent/AU7815198A/en not_active Abandoned
- 1998-06-15 IL IL13344798A patent/IL133447A0/xx unknown
- 1998-06-15 NZ NZ501617A patent/NZ501617A/en unknown
- 1998-06-15 WO PCT/US1998/011494 patent/WO1998057955A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-06-15 HU HU0002186A patent/HUP0002186A3/hu unknown
- 1998-06-15 DE DE69809238T patent/DE69809238T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-15 JP JP50448999A patent/JP2002504143A/ja not_active Ceased
- 1998-06-15 ES ES98926276T patent/ES2182324T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-15 CA CA002294351A patent/CA2294351C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-15 EP EP98926276A patent/EP0993459B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL133447A0 (en) | 2001-04-30 |
| ES2182324T3 (es) | 2003-03-01 |
| DE69809238T2 (de) | 2003-09-18 |
| WO1998057955A1 (en) | 1998-12-23 |
| DE69809238D1 (de) | 2002-12-12 |
| EP0993459B1 (en) | 2002-11-06 |
| ATE227281T1 (de) | 2002-11-15 |
| HK1024686A1 (en) | 2000-10-20 |
| CN1286690A (zh) | 2001-03-07 |
| AU7815198A (en) | 1999-01-04 |
| CA2294351A1 (en) | 1998-12-23 |
| CA2294351C (en) | 2008-09-02 |
| KR20010013953A (ko) | 2001-02-26 |
| NZ501617A (en) | 2001-09-28 |
| JP2002504143A (ja) | 2002-02-05 |
| EP0993459A1 (en) | 2000-04-19 |
| HUP0002186A3 (en) | 2002-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6211193B1 (en) | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| US6399615B1 (en) | Farnesyl protein transferase inhibitors | |
| US6440974B2 (en) | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| HUP0002954A2 (hu) | Farnezil-protein transzferáz új N-szubsztituált-karbamid inhibitorai | |
| HUP0000121A2 (hu) | Farnezil-protein transzferáz triciklusos inhibitorai, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk | |
| HUP0001109A2 (hu) | Triciklusos farnezil-protein transzferáz inhibitorok mint tumorellenes vegyületek | |
| NZ501376A (en) | 4-(6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]-cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-2-piperazine-carboxamide derivatives useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| EP0989978B1 (en) | Tricyclic keto amide derivatives useful as farnesyl protein transferase inhibitors | |
| WO1998011106A1 (en) | Tricyclic compounds useful as fpt inhibitors | |
| US6071907A (en) | Tricyclic compounds useful as FPT inhibitors | |
| HUP0004521A2 (hu) | Farnezil-protein transzferáz inhibitorokként alkalmazható benzo[5,6]-ciklohepta-piridil-(ciklusos karbamid- és laktám)-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| CA2293433C (en) | Benzo(5,6)cyclohepta(1,2-b)pyridine derivatives as farnesyl protein transferase inhibitors | |
| HUP0002186A2 (hu) | Farnezil-protein transzferáz gátlására alkalmazható vegyületek | |
| HUP0003048A2 (hu) | Farnezil-protein transzferáz gátlására alkalmazható benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-származékok | |
| HUP0004806A2 (hu) | Farnezil-protein transzferáz gátlására alkalmazható benzo [5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| HUP0003046A2 (hu) | Benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-származékok, valamint farnezil-protein transzferázszármazékok gátlására | |
| HUP0002863A2 (hu) | Farnezil-protein transzferáz gátlására alkalmazható benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-származékok, és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| HK1024686B (en) | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| MXPA99012090A (en) | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| HUP0003215A2 (hu) | Farnezil-protein-transzferáz új fenil-szubsztituált triciklusos inhibitorai | |
| HK1024910B (en) | Benzo(5,6)cyclohepta(1,2-b)pyridine derivatives as farnesyl protein transferase inhibitors | |
| HK1028238B (en) | Benzo(5,6)cyclohepta(1,2b)pyridine derivatives useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| HUP0000240A2 (hu) | Farnezil-protein-transzferáz inhibitorként alkalmazható triciklusos vegyületek | |
| MXPA99012093A (en) | Benzo(5,6)cyclohepta(1,2-b)pyridine derivatives useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| MXPA99012077A (en) | Benzo(5,6)cyclohepta(1,2-b)pyridine derivatives as farnesyl protein transferase inhibitors |