HU230991B1 - Intermediate and process for the preparation of apixaban - Google Patents
Intermediate and process for the preparation of apixaban Download PDFInfo
- Publication number
- HU230991B1 HU230991B1 HU1400543A HUP1400543A HU230991B1 HU 230991 B1 HU230991 B1 HU 230991B1 HU 1400543 A HU1400543 A HU 1400543A HU P1400543 A HUP1400543 A HU P1400543A HU 230991 B1 HU230991 B1 HU 230991B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- salt
- oxo
- formula
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N Apixaban Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C(=O)N(CC2)C=3C=CC(=CC=3)N3C(CCCC3)=O)=C2C(C(N)=O)=N1 QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 23
- 229960003886 apixaban Drugs 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- -1 2-oxopiperidin-1-yl Chemical group 0.000 claims description 34
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 34
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 31
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 12
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 12
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 claims description 11
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims description 9
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical class [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NCMHKCKGHRPLCM-UHFFFAOYSA-N caesium(1+) Chemical group [Cs+] NCMHKCKGHRPLCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 claims description 2
- QCWJPCPZBIQVLD-UHFFFAOYSA-M cesium;pyridine-3-carboxylate Chemical compound [Cs+].[O-]C(=O)C1=CC=CN=C1 QCWJPCPZBIQVLD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 6
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical class CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical class C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical group [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- QDZQGBUZFAVGIW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=CC=C2C(C(=O)O)=NNC2=C1 QDZQGBUZFAVGIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical group [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical group [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- QBPFLULOKWLNNW-UHFFFAOYSA-N chrysazin Chemical compound O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O QBPFLULOKWLNNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O cyclohexylammonium Chemical group [NH3+]C1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 229960001577 dantron Drugs 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000002354 inductively-coupled plasma atomic emission spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VYAAXNAPTXCMLY-UHFFFAOYSA-L zinc;pyridine-3-carboxylate Chemical compound [Zn+2].[O-]C(=O)C1=CC=CN=C1.[O-]C(=O)C1=CC=CN=C1 VYAAXNAPTXCMLY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002799 BoPET Polymers 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000005041 Mylar™ Substances 0.000 description 1
- SKVBROWHVPEHAO-UHFFFAOYSA-N N1=NC=C2C1=CNCC2 Chemical compound N1=NC=C2C1=CNCC2 SKVBROWHVPEHAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- FMRLDPWIRHBCCC-UHFFFAOYSA-L Zinc carbonate Chemical compound [Zn+2].[O-]C([O-])=O FMRLDPWIRHBCCC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- ONJIBHRZSUEBDS-UHFFFAOYSA-N azane;pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound [NH4+].[O-]C(=O)C1=CC=CN=C1 ONJIBHRZSUEBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CFKVDGBWWNMDKZ-UHFFFAOYSA-L calcium;pyridine-3-carboxylate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C1=CC=CN=C1.[O-]C(=O)C1=CC=CN=C1 CFKVDGBWWNMDKZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000006 cesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000005100 correlation spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- FGUXDHPXZOPTAB-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanium pyridine-3-carboxylate Chemical compound C(C1=CN=CC=C1)(=O)O.C(C)(C)NC(C)C FGUXDHPXZOPTAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940047562 eliquis Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000003919 heteronuclear multiple bond coherence Methods 0.000 description 1
- 238000005570 heteronuclear single quantum coherence Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009616 inductively coupled plasma Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001551 total correlation spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000004416 zinc carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011667 zinc carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000010 zinc carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Eljárás és köztitermék apixaban előállításáraProcess and intermediate for the preparation of apixaban
A találmány tárgyaThe present invention relates to
Jelen találmány tárgya eljárás és köztitermék az 1 képletű l-(4-metoxifeníl)-7-oxo-6-[4-(2oxopiperidin- l-il)femlj-4,5,6,7-tetrahídro-1//-pirazolo[3,4-c]píridin~3-karbonsavamíd (apixaban) előállítására.The present invention relates to a process and an intermediate for 1- (4-methoxyphenyl) -7-oxo-6- [4- (2-oxopiperidin-1-yl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo. To prepare [3,4-c] pyridine-3-carboxylic acid amide (apixaban).
A. technika állásaA. Prior art
Az 1 képletű apixaban a Bristol-Myers Squibb és a Pfizer által közösen fejlesztett Xa faktor inhibitor hatásmechanizmusú véralvadásgátló gyógyszer hatóanyaga, amely gyógyszer ELIQUIS márkanéven került forgalomba.Apixaba 1 is the active ingredient of a factor Xa anticoagulant drug co-developed by Bristol-Myers Squibb and Pfizer and marketed under the brand name ELIQUIS.
A technika állása szerint az 1 képletű apixaban előállítására több eljárás ismeretes, amelyeket a W02003026652A1, a W02003049681A2, W02007001385A2, W02010030983A2, CN101967145A és WO2012168364A1 szabadalmi bejelentésekben írnak le. Ezen eljárások mindegyikére közösen elmondható, hogy az apixaban központi kétgyűrüs heterociklusát, a 4,5-dihidropirazoIo[3<.4-c]piridin-Several processes are known in the art for the preparation of apixaban of formula 1, which are described in WO2003026652A1, WO2003049681A2, WO2007001385A2, WO2010030983A2, CN101967145A and WO2012168364A1. Taken together, apixaban is associated with the central bicyclic heterocycle of 4,5-dihydropyrazolo [3,4-c] pyridine.
2-ont az 1. ábrán látható módon, cikloaddícíóval alakítják ki a 2 képletű metoxifenil-hidrazon származék2-one is formed by cycloadditioning the methoxyphenylhydrazone derivative of formula 2 as shown in Fig. 1.
MeOSample check
- ahol Z jelentése halogénatom vagy R’-SOj-O- csoport, előnyösen klór; R’ jelentése helyettesített vagy helyettesitetlen aril csoport, illetve egyenes vagy elágazó láncú helyettesített vagy helyettesitetlen CrCs szénatomszámú alkil csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen C^-Cg szénatomszámú cikloalkíl csoport, illetve helyettesített vagy helyettesitetlen aralkíl csoport és a 3 általános képletű l,3-diszubsztituáIt-5,6-díhidro477-píridin-2-on- wherein Z is halogen or R'-SO 2 -O-, preferably chlorine; R 'is a substituted or unsubstituted aryl group or a straight-chain or branched substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl group, a substituted or unsubstituted C 1 -C 6 cycloalkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group and a 1,3-substituted substituent of formula 3 5,6-díhidro477-pyridin-2-one
reakciójával - ahol R1 jelentése halogén atom, előnyösen klór, vagy 1-niorfolinil csoport, és R2 jelentése H atom, vagy szubsztituált feni! csoport, előnyösen p-nitroféníl csoport.wherein R 1 is a halogen atom, preferably chlorine, or a 1-fluorolinyl group, and R 2 is an H atom, or a substituted phenyl group. group, preferably p-nitrophenyl.
A fenti szabadalmi bejelentésekben leírt szintézisutak mindegyikében közös, hogy azok utolsó intermedierje a 4a képletű l-(4~nietoxiíéniI)-7-oxo-6-[4-(2-oxGpiperidin-l-il)feni1]-4,5,6,7-tetrahidrOCommon to each of the synthetic routes described in the above patent applications is that their last intermediate is 1- (4-methoxyphenyl) -7-oxo-6- [4- (2-oxypiperidin-1-yl) phenyl] -4,5,6. , 7-tetrahydro
l./f~p.írazolo[3,4-c]pirídín~3~karbonsav etilészter.l./f ethylpyrrolidine ethyl ester.
MeOSample check
4a amelyet végül a céltennék karbonsav amiddé, az 1 képletű apíxabanná alakítanak. Ezt a karboxarnid képzési lépési jellemzően vagy ammónia 4a karbonsav etil észténél történő direkt acilezésével (pl. W02003026652A1), vagy a 4a karbonsav etil észter és a formamid két elemi lépéses „one-pot” reakciójával valósítják meg (pl. W02003049681A2). Az 1 apixaban előállítását a W02003049681 A.2 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben egyetlen példával jellemezve a 4e karbonsav prekurzofból4a, which is finally converted to the carboxylic acid amide of the target, apixaban of formula 1. This is typically accomplished by either the direct acylation of ammonia carboxylic acid 4a with ethyl ester (e.g., WO2003026652A1) or the two-step one-pot reaction of carboxylic acid ethyl ester 4a with formamide (e.g., WO2003049681A2). The preparation of apixaban 1 is characterized by a single example of carboxylic acid precursor 4e in International Patent Application WO2003049681 A.2.
MeOSample check
4c is leírják vizes ammóniás etil-acetátban, vegyes anhidrides ín situ karbonsav aktiválás körülményei között (2. ábra). Utóbbi példához kapcsolódóan említést érdemel az a tény, hogy a 4e karbonsav ez esetben is a 4a intermedieren keresztül képződik, a reakcíótermék feldolgozása közben bekövetkező hidrolízis eredményeként.4c is also described in aqueous ammonia ethyl acetate under mixed anhydride in situ carboxylic acid activation conditions (Figure 2). In connection with the latter example, it is worth mentioning the fact that the carboxylic acid 4e is again formed via intermediate 4a as a result of hydrolysis during the processing of the reaction product.
Az 1 apixaban egyik, iparilag is alkalmazható előállítását a W02007001385A2 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés írja le, amely szerint, a 3. ábrán látható lépéseken keresztül jutnak a végtermékhez.One industrially applicable preparation of apixa 1 is described in International Patent Application WO2007001385A2, according to which the final product is obtained through the steps shown in Figure 3.
A fentiekben említett bejelentések mindegyikéről elmondható azonban az, hogy egyik sem. tér ki az erősen lipofil végtermék szennyezőinek, különösen pedig a rokon szerkezetű szennyezőinek eltávolítására. Ez pedig kiemelkedően fontos kérdés, ugyanis a szekvenciális szintetikus eljárások mindegyikére jellemző, hogy a termékhez hasonló méretű és szerkezetű melléktermékek is keletkeznek, illetve jellemzően előfordulhatnak. Ezek az anyagok a végtermékhez nagyon hasonló fizikokémiaí tulajdonságokkal rendelkeznek, sőt esetenként még annál is lípofilebbek, ezért eltávolításuk a végtermékből nehezen valósítható meg, és még ha sikerül is, akkor is jellemzően csak nagymértékű termékveszteségek árán. A kristályosítás ugyanis nehezen képes kellő mértékű különbségtételre a hasonló fizikai-kémiai tulajdonságú vegyületek között. További nehézséget jelent, hogy az apixaban az ipari értelemben „szokásos” oldószerkörben (víz, alkoholok, karbonsav észterek.However, none of the above-mentioned notifications can be said to be none. covers the removal of contaminants from the highly lipophilic end product, especially related contaminants. This is an extremely important issue, as each of the sequential synthetic processes is characterized by the fact that by-products of similar size and structure to the product are formed or can typically occur. These materials have very similar physicochemical properties to the final product, and in some cases are even more lipophilic, so that their removal from the final product is difficult to achieve and, even if successful, typically only at a high product loss. This is because crystallization is difficult to distinguish sufficiently between compounds with similar physicochemical properties. An additional difficulty is that apixa is used in an industrially “common” solvent circuit (water, alcohols, carboxylic acid esters.
éterek* stb») csak nagy hígításban oldódik, és az említett szennyezők gyógyszerkönyvíleg elvárt érték alá szorításához számos esetben még a híg, de oldhatósági szempontból már telített oldat koncén tóéi óknál is hígabb körülményeket kellene teremteni. Ez természetesen további jelentős anyagveszteséggel jár, és az oldószerek nagy térfogata miatt ezen eljárások regenerálási költségei is magasak, ill. környezetszennyezési szempontok alapján is előnytelenek. További fontos szempont az apixaban szintéziseinek értékelésekor az is, hogy a 4a karbonsav észter feldolgozása jellemzően valamilyen vizes közegű kezelést tartalmaz, amely a 4a karbonsav észter tulajdonsága miatt annak mindenképp jelentkező, esetenként kifejezetten nagymérvű hidrolitikus bomlását eredményezheti,ethers * etc. ») is only soluble in high dilutions, and in many cases even more dilute conditions would have to be created than for dilute but already soluble saturated solution concentrates in order to keep these contaminants below the pharmacological value. This, of course, leads to a further significant loss of material, and due to the large volume of solvents, the regeneration costs of these processes are also high. disadvantageous in terms of pollution. Another important aspect in evaluating the syntheses of apixaban is that the processing of the carboxylic acid ester 4a typically involves some aqueous treatment, which due to the nature of the carboxylic acid ester 4a can result in any significant hydrolytic decomposition,
A P1400378A1 magyar szabadalmi bejelentésben az 1 apixaban egy, az előzőeknél előnyösebb előállítási eljárását ismertetik, amely eljárás során utolsó kulcs-intermedierként szintén a 4a karbonsav észterhez jutnak. A 4a karbonsav észtert ezután egy,- vagy több lépésben megtisztítják a bejelentésben leírt eljárás során keletkező szennyeződésektől - jellemzően a 4b képletű nátrium sóHungarian patent application P1400378A1 describes a process for the preparation of apixa 1, which is more advantageous than the previous ones, in which the carboxylic acid ester 4a is also obtained as the last key intermediate. The carboxylic acid ester 4a is then purified in one or more steps of impurities from the process described in the application, typically the sodium salt of formula 4b.
MO.MO.
MeOSample check
4b4b
- ahol M jelentése nátrium-ion - 4 mól vízzel alkotott hidrátján, illetve a 4c karbonsavon keresztül -, és ezt követően állítják elő az 1 apixabant,- where M is sodium ion, via its hydrate with 4 moles of water and carboxylic acid 4c, and then apixaban 1 is prepared,
A találmány rövid összefoglalásaBrief summary of the invention
A találmány szerinti eljárás kidolgozásakor célunk a korábbiaknál nagyobb tisztaságú apixaban hatóanyag előállítása volt, magas termelési hozammal, egy olyan, a szennyezésektől szilárd anyagként jól. elkülöníthető és ezáltal jól tisztítható intermedieren keresztül* amely a 4a karbonsav észteméi jobb oldhatósági, kezelhetöségí és tisztithatósági tulajdonságokkal rendelkezik.The object of the process according to the invention was to produce the active ingredient apixaban in higher purity than before, in high production yield, as a solid which is free from impurities. via an separable and thus well-purified intermediate * which has better solubility, manageability and purity properties of the carboxylic acid esters 4a.
A találmány tehát eljárás az. 1 képletű l-(4-metOxiíéml)-7-oxo~6-[4-(2-oxopiperídin-l-il)feml]-4>5,6,7tetrahidro-1ZZ-pi.razolo[3,4~c]piridin-3-karbonsavamüd (apixaban) előállítására. Az eljárás jellemzője, hogyThe invention is therefore a process. Formula 1 l- (4-metOxiíéml) -7-oxo-6- [4- (2-oxo-piperidin-l-yl) phenyl] -4> 5,6,7tetrahidro-1ZZ-pi.razolo [3,4-c ] pyridine-3-carboxylic acid amide (apixaban). The process is characterized by
a) a 4c képletű „nyers’· karbonsavat 4b képletű sóvá alakítjuk ··· ahol M jelentése cézium-ion-, ezután a 4b sót a szennyezésektől elkülönítjük, majd a 4b képletű sót 4c képletű „tisztított” karbonsavvá alakítjuk, végül az 1 apixabant közvetlenül utóbbi, tisztított. 4c karbonsavból állítjuk elő; vagya) converting the "crude" carboxylic acid 4c to the salt 4b where M is cesium ion, then separating the salt 4b from the impurities, converting the salt 4b to the "purified" carboxylic acid 4c, and finally converting apixabant 1 directly the latter, purified. Prepared from carboxylic acid 4c; obsession
b) első lépésben a 4a képletű észtert 4c képletű „nyers” karbonsavvá alakítjuk, majd a 4c „nyers” karbonsavai 4b képletű sóvá alakítjuk - ahol M jelentése a fenti ezután a 4b sót a szennyezésektől elkülönítjük, majd a 4b képletű sót 4c képletű „tisztított” karbonsavvá alakítjuk, végül az 1 apixabant közvetlenül utóbbi, tisztított 4c karbonsavból állítjuk elő.b) in a first step, the ester 4a is converted to the "crude" carboxylic acid 4c and then the "crude" carboxylic acid 4c is converted to the salt 4b - wherein M is as defined above, then the salt 4b is separated from the impurities and the salt 4b is purified. ”Apixaban 1 is finally prepared directly from the latter purified carboxylic acid 4c.
A találmányunk szerinti eljárás különösen alkalmas a W02007001385 sz. szabadalmi bejelentésben leírt szintézis alapján előállított 4a képletű észter fenti módon való tisztítására.The process according to the invention is particularly suitable according to WO2007001385. for the purification of the ester of formula 4a prepared according to the synthesis described in U.S. Pat.
találmány szerinti eljárás további előnyös célszerű megvalósítása esetén a 4b képletű só előállítását dipoláris aprotíkus, alkoholos oldószerben, vagy ezek tetszőleges keverékében, vagy ezek vizes elegyében előnyösen acetonitnlben, AÓV-dimetil-acetamidban, AMnetil-pirrolidonban, Ci-C* szénatomszámú alkoholokban, előnyösen metanolban, etanolban vagy izopropíl-alkoholban végezzük.In a further preferred embodiment of the process according to the invention, the salt of formula 4b is prepared in a dipolar aprotic alcoholic solvent, or any mixture thereof, or in an aqueous mixture thereof, preferably in acetonitrile, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, C1-C * alcohols, preferably methanol. , in ethanol or isopropyl alcohol.
A találmány szerinti eljárás további előnyös és célszerű megvalósítása esetén a 4b képletű só szennyezésektől való elkülönítése szűréssel vagy a sóoldat lepárlásával és oldószereserét követő szűrésével történik.In a further preferred and expedient embodiment of the process according to the invention, the salt of formula 4b is separated from the impurities by filtration or by evaporation of the brine and filtration after solvent addition.
A találmány szerinti eljárás további előnyös és célszerű megvalósítása esetén oldószercserére, valamely aprotíkus oldószert, étert vagy alkáuokat, előnyösen diízopropil-étert vagy heptánt használunk.In a further preferred and expedient embodiment of the process according to the invention, an aprotic solvent, ether or alkali, preferably diisopropyl ether or heptane, is used for solvent exchange.
A találmány továbbá a 4b képletű l-(4-metox.ifénil.)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperídin-1-íl)fenil]-4,5,6,7tetralüdro-l/7-pirazolo[3,4-cjpiridín-3-kai'bonsav cézium-só, amelynek CuKa sugárral mért jellemző röntgen-pordiffrakciós csúcsai a következők: °20 (±0,2 °20): 5,88; 14,75; 16,67; 19,16.The invention further provides 1- (4-methoxyphenyl) -7-oxo-6- [4- (2-oxopiperidin-1-yl) phenyl] -4,5,6,7-tetralydro-1 / 7- pyrazolo [3,4-c] pyridine-3-carboxylic acid cesium salt having characteristic X-ray powder diffraction peaks as measured by CuKa as follows: ° 20 (± 0.2 ° 20): 5.88; 14.75; 16.67; 19.16.
A találmány továbbá a 4b képletű l-(4-metoxifeníi)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-l-íl)feníl]~4,5,6,7tetráhidro-l/7-pirazolo[3,4-c]piridín-3-karbonsav cézium-só, amelynek CuKa sugárral mért jellemző röntgen-pordiffrakciós csúcsai a következők: °20 (±0,2 °20): 5,88; 14,75; 15,53; 16,67; 17,62; 19,16; 20,63; 21,51; 30,75.The invention further provides 1- (4-methoxyphenyl) -7-oxo-6- [4- (2-oxopiperidin-1-yl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo [3 1,4-c] pyridine-3-carboxylic acid cesium salt having characteristic X-ray powder diffraction peaks as measured by CuKa: ° 20 (± 0.2 ° 20): 5.88; 14.75; 15.53; 16.67; 17.62; 19.16; 20.63; 21.51; 30.75.
A találmány szerinti eljárás kidolgozása során meglepődve tapasztaltuk, hogy amennyiben az apixaban előállításában használt 4a képletű hatóanyag prekurzor etil észtert - amelyet a W02007001385 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírt és a 3. ábrán látható elemi lépéseken áthaladva állítottunk elő - a 4c képletű „nyers” karbonsavvá hidrolizáljuk, majd ezt 4b képletű sóvá alakítjuk ···· ahol M jelentése cézium-ion - a 4b sót a szennyezésektől elkülönítjük, majd szintén 4c képletű „tisztított” karbonsavvá alakítjuk és az 1 apixabant közvetlenül utóbbi, tisztított 4e karbonsavból állítjuk elő, akkor a kitűzött cél elérhető.In the development of the process according to the invention, it has surprisingly been found that when the active ingredient precursor ethyl ester 4a used in the preparation of apixaban, prepared by the elementary steps described in WO2007001385 and shown in Figure 3, is hydrolysed to the crude carboxylic acid 4c and then converted to the salt of formula 4b ···· where M is cesium ion - the salt 4b is separated from the impurities and then converted to the "purified" carboxylic acid of formula 4c and apixaban 1 is prepared directly from the latter, purified carboxylic acid 4e. goal available.
A találmány részletes leírásaDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Munkánk során azt találtuk, hogy a 3. ábra lépései szerint előállított 4a képletű észter egyszerűen és kvantítatívan in situ hidrolizálható a 4c képletű karbonsavvá. Ez utóbbi intermedier a 4a észternél egyszerűbben, robusztusabban és jobb termeléssel izolálható, ezért már önmagában is előnyösebb intermedier, mint a savra és lúgra egyaránt érzékeny 4a etil észter. A szilárd 4c karbonsav előnyösen 4b karbonsav sóvá alakítható - ahol M jelentése a fenti amelyből aztán a 4c karbonsav jó kémiai nyeredékkel újra felszabadítható. A 4e karbonsav oldhatósági tulajdonságai jelentős mértékben javíthatók az oldó közeg összetételének változtatásával, illetve pH-jának növelésével, vagyis a 4c szabad sav 4b sóvá alakításával. A 4b karbonsav sók a szennyezésektől szilárd formában kristályosítással vagy oldószeres kevertetéssel - elkülöníthető, analitikailag egyértelműen jellemezhető intermedierek, következésképpen a kritikus lípofil szennyezőktől való, jelentős mértékű tisztulás is megvalósul, amely technológiailag csupán egy egyszerű szűrést és mosást igényel, hiszen a lípofil szennyezők oldatban maradnak. Ezzel a módszerrel tehát nagyobb mértékben tisztul a 4e karbonsav intermedier, és ezen keresztül a végtennék apixaban, mint az apixaban végtemék fokon végzett dímetil-fbrmamid (DMF) oldatból történő vizes kicsapásos „kristályosítással”.We have found that the ester 4a prepared according to the steps of Figure 3 can be easily and quantitatively hydrolyzed in situ to the carboxylic acid 4c. The latter intermediate can be isolated more easily, more robustly and in better yields than ester 4a, so that it is in itself a more preferred intermediate than ethyl acid 4a, which is sensitive to both acid and alkali. The solid carboxylic acid 4c can preferably be converted to the carboxylic acid salt 4b - where M is as defined above from which the carboxylic acid 4c can then be re-released with good chemical yield. The solubility properties of the carboxylic acid 4e can be significantly improved by changing the composition of the solvent medium or by increasing its pH, i.e. by converting the free acid 4c to the salt 4b. The carboxylic acid salts 4b are separable from the impurities in solid form by crystallization or solvent stirring - separable, analytically distinct intermediates, and consequently significant purification from critical lipophilic impurities, which technologically requires only a simple filtration and washing, as the lipophilic impurities remain in solution. Thus, this method purifies carboxylic acid intermediate 4e to a greater extent and would result in aqueous precipitation "crystallization" from a solution of dimethylformamide (DMF) in apixa at the end of the degree.
Mivel a 4c és 4b sav és só forma bármely irányba egymásba alakítható, így egy alkalmasan kivitelezett nyers 4c 4b tisztított 4c szekvenciája folyamatban végeredményben a 4c karbonsav tisztítását tudjuk előnyős módon végrehajtani úgy, hogy az mind a tisztulás mértéke, mind a folyamat koncentrácíóvíszonyaí, mind kémiai termelése, mind ipari megvalósíthatósága szempontjából előnyösebb, mint akár a 4c karbonsav, akár az 1 apixaban végtermék egyszerű, klasszikus áfkrístályosítása. A sóképzéshez, szervetlen lúgokat, sókat és szerves amin bázisokat egyaránt használtunk. A 4c sav tisztítása ezzel a módszerrel különösen előnyös az ammónia és cézium sókon keresztül.Since the acid and salt forms 4c and 4b can be interconverted in any direction, the purified sequence 4c of a suitably constructed crude 4c 4b can ultimately be purified in a process such that both the degree of purification and the concentration and chemical concentration of the process. is more advantageous in terms of both production and industrial feasibility than the simple, classical VAT crystallization of the final product in either the carboxylic acid 4c or the apixaban 1. For salt formation, inorganic bases, salts and organic amine bases were all used. Purification of the acid 4c by this method is particularly preferred via the ammonia and cesium salts.
Analitikai mérőmódszerek:Analytical measurement methods:
A találmányunk szerinti új sók jellemzésére többféle célszerűen kiválasztott analitikai módszert alkalmaztunk, az alább részletezett lehetőségek közűi. Közismert, hogy a mérések eredménye, ill. a jelek intenzitása több paramétertől, pl. az alkalmazott minta-előkészítési munkálatoktól és a mérési körülményektől is változhat, ezért az általunk alkalmazott eszközök és eljárások körülményeit is jellemezzük:A variety of conveniently selected analytical methods have been used to characterize the novel salts of the present invention, including the options detailed below. It is well known that the results of the measurements, resp. the intensity of the signals from several parameters, e.g. it can also vary from the sample preparation work used and the measurement conditions, therefore we also characterize the conditions of the tools and procedures we use:
• IR: Bruker Alpha FT-IR spektrométer • NMR: Bruker Avance III 400 (400 MHz) NMR spektrométer • Röntgen-pordiffrakció (XRPD)• IR: Bruker Alpha FT-IR spectrometer • NMR: Bruker Avance III 400 (400 MHz) NMR spectrometer • X-ray powder diffraction (XRPD)
Bruker D8 Advance röntgen-pordiffraktométer CuKoj (λ=1,54060 A), CuKot? (λ=1,54439 Á)Bruker D8 Advance X-ray powder diffractometer CuKoj (λ = 1.54060 A), CuKot? (λ = 1.54439 Á)
Gyorsító-feszültség: 40 kVAccelerator voltage: 40 kV
Anód fütőáram: 40 mAAnode heating current: 40 mA
Készülék:Appliance:
Sugárzás:Emission:
Felszerelés:Equipment:
Detektor:Detector:
Soller:Soller:
Göbel-tükör (párhuzamos sugárnyalábot előállító optika), 9-pozíeiós mintaváltó, transzmissziós mérés-elrendezés Bruker LynxEye vonaldetektorSpherical mirror (parallel beam optics), 9-position sample changer, transmission measurement arrangement Bruker LynxEye line detector
2.52.5
Forrás oldal: 0,6 mm divergencia résSource side: 0.6 mm divergence gap
Diffraktált oldal: 8 mm belépő résDiffracted side: 8 mm inlet gap
- Mérési tartomány:- Measuring range:
- Egy lépés ideje:- Time of one step:
- Lépésköz:- Step:
- MintaelÖkészítés:- Sample preparation:
Rések:niches:
folyamatos 9/0 scan, 4 - 35° 29continuous 9/0 scan, 4 - 35 ° 29
0,02° 20 a pontatlan mintát Mylar fóliák közé helyezve, szobahőmérsékleten mérve0.02 ° 20 by placing the inaccurate sample between Mylar foils, measured at room temperature
Mintaforgatás sebessége:Sample rotation speed:
Mérési ciklusok száma:Number of measuring cycles:
0,5 fordul at/másodperc pere0.5 turns per / second trial
- Mérés ideje:- Measurement time:
Induktív csatolású plazma optikai emissziós spektrometria (1CP-OES):Inductively coupled plasma optical emission spectrometry (1CP-OES):
- Készülék: GBC Integra XL ICP-spectrometer- Instrument: GBC Integra XL ICP spectrometer
- Mérési körülmények:- Measurement conditions:
| Elem neve: I Hullámhossz:_____ i Ζπ | 213,856 nm ___| Element name: I Wavelength: _____ i Ζπ | 213,856 nm ___
Pca.............................| 3L7,933nm~______' ί Na i 589,592 nm • lonkromatográíia (IC)Pca ............................. | 3L7,933nm ~ ______ 'ί Na i 589.592 nm • ion chromatography (IC)
- Kromatográfiás rendszer;- Chromatography system;
• Készülék: Díonex l'CS 5000 ionkromatográf eluens generátorral és vezetőképesség mérő detektorral.• Apparatus: Dionone l'CS 5000 ion chromatograph with eluent generator and conductivity measuring detector.
• Kolonna: Díonex lonPac CS16 (karbonsavas) 3 mm átmérőjű, 250 mm hosszúságú analitikai oszlop egy CG-16 3 mm átmérőjű, 50 mm hosszúságú előtét oszloppal.• Column: Dionone lonPac CS16 (carboxylic acid) 3 mm diameter, 250 mm long analytical column with a CG-16 3 mm diameter, 50 mm long ballast column.
• Rendszervezérlés, adatfeldolgozás: Chromeleon szoftver, ver. 7.7.1.• System control, data processing: Chromeleon software, ver. 7.7.1.
A találmány szerinti megoldás előnye, hogy a termékhez hasonló méretű és szerkezetű, ahhoz nagyon hasonló fizíkokémiai tulajdonságokkal rendelkező, illetve a termékhez hasonlóan lípofil, sőt esetenként még annál is lipofilebb szennyezők az eddig ismert módszereknél, az apixaban végiéinek lókon végzett DMF oldatból történő vizes kiesapásos „kristályosításnál’* lényegesen hatékonyabb módon, jóval kisebb mértékű termék-veszteségek árán távolíthatók el ipari körülmények között is, ami végeredményben tisztább apixaban végterméket eredményez.The advantage of the present invention is that contaminants of similar size and structure to the product, with very similar physicochemical properties, or lipophilic, and in some cases even more lipophilic, to the product by known precipitation from aqueous DMF solution on apixaban ends. crystallization '* can be removed in a much more efficient way, at a much lower product loss, even under industrial conditions, resulting in a purer apixaban end product.
A találmány szerinti tisztító eljárás előnye még, hogy a tisztító eljárásunk ipari mértékkel szemlélve is az alkalmas koncentráció tartományba esik, ami az apixaban végtermék számos oldószerben mutatott oldhatóságának Ismeretében további nem várt előnynek tekinthető, illetve, hogy a 4a karbonsav észter feldolgozásához szükséges vizes közegű kezelés - amely a 4a karbonsav észter tulajdonsága miatt annak mindenképp jelentkező, esetenként kifejezetten nagymérvű hidrolitikus bomlását eredményezheti - elkerülhető.Another advantage of the purification process according to the invention is that our purification process is in the range of suitable concentrations on an industrial scale, which is another unexpected advantage in view of the solubility of the final apixaban product in many solvents and the aqueous treatment of carboxylic acid ester 4a. which, due to the nature of the carboxylic acid ester 4a, can lead to its inevitable, in some cases particularly large-scale hydrolytic decomposition - can be avoided.
A találmány szerinti tisztító eljárás előnye, hogy a 4c karbonsav oldhatósági tulajdonságai lényegesen javíthatók az oldó közeg pH-jának változtatásával, vagyis a só és szabad sav-formák egymásba alakításával, ily módon a 4c karbonsav intermedier könnyen, jól tisztítható, és további szennyezők keletkezése nélkül, magas termelési hozammal alakítható át a végtermék 1 apixabanná, így magát a végtermék apixabant már nem kell tisztítani, csak a kívánt morfológiájú módosulattá alakítani.The advantage of the purification process according to the invention is that the solubility properties of the carboxylic acid 4c can be substantially improved by changing the pH of the solvent medium, i.e. by converting the salt and free acid forms, so that the carboxylic acid intermediate 4c can be easily and easily purified without further impurities. , the final product can be converted to apixaban 1 with a high production yield, so that the final product apixaban itself no longer needs to be purified, only converted to the desired morphology.
A találmány szerinti 4b képletü sók előnye, hogy lényegesen jobb oldhatósági tulajdonságokkal rendelkeznek, mint a 4a képletü észter, ezért jóval kevesebb oldószert kell alkalmazni, aminek következtében lényegesen lecsökken az anyagveszteség, az eljárás regenerációs költsége, illetve különös tekintettel a DMF rendkívül mérgező voltára - a környezet szennyezése is kisebb mértékű.The salts of formula 4b according to the invention have the advantage of having significantly better solubility properties than the ester of formula 4a, so much less solvent is used, which significantly reduces material loss, the cost of regeneration of the process and, in particular, the extremely toxic nature of DMF. environmental pollution is also lower.
Találmányunkat az alábbi példákon mutatjuk be, anélkül, hogy az oltalmi kört a konkrét példákra korlátoznánk.The invention is illustrated by the following examples without limiting the scope of the invention to the specific examples.
1. példa /14c képletü 1-(4~metoxifenil)-7-oxo-6-(4-(2-oxo~l~piperidinil)fenil|-4,5,6,7-tetrahidro-l//pirazolo |3,4-c|piridin-3-karbonsav előállításaExample 1 1- (4-Methoxyphenyl) -7-oxo-6- (4- (2-oxo-1-piperidinyl) phenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo [14c] Preparation of 3,4-c-pyridine-3-carboxylic acid
A 3. ábrán leírtak szerint előállított 29,0 g 4a képletü etil l-(4-metoxifenil)7-oxo-6-[4-(2-oxo-lpiperidinil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-karboxilát dimetil-acetamídos (238 mL DMA) oldatához 5 perc alatt 2,705 g lítium-hidroxid monohidrát 191 mL ioncserélt vízzel készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet egy éjjelen át kevertetjük, utána lassan 1790 g 5 %-os NaCl oldatra csurgatjuk, majd izopropil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk és 1 M vizes sósavoldattal savanyítjuk, vagyis a karbonsavat 10-15 °C hőmérsékleten felszabadítjuk. A kivált fehér anyagot szűrjük, desztillált vízzel mossuk, végül szári íjuk.29.0 g of ethyl 1- (4-methoxyphenyl) -7-oxo-6- [4- (2-oxo-1-piperidinyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydroxy (4a) prepared as described in Figure 3 To a solution of 1H-pyrazolo [3,4-c] pyridine-3-carboxylate in dimethylacetamide (238 mL DMA) was added dropwise over 5 minutes a solution of 2.705 g of lithium hydroxide monohydrate in 191 mL of deionized water. The mixture was stirred overnight, then slowly poured into 5% NaCl solution (1790 g) and extracted with isopropyl acetate. The aqueous layer was separated and acidified with 1 M aqueous hydrochloric acid, i.e. the carboxylic acid was liberated at 10-15 ° C. The precipitated white material is filtered off, washed with distilled water and finally dried.
Tennék: 26,30 g világos drapp szilárd anyag op.: 270,5-274 °CI would make: 26.30 g of a light beige solid, m.p. 270.5-274 ° C
ÍR (KBr): 3407, 2904, 2534, 1710, 1667, 1613, 1516, 1255,1151 cm'1.IR (KBr): 3407, 2904, 2534, 1710, 1667, 1613, 1516, 1255, 1151 cm -1 .
HNMR (DMSO-dö): Ő 13.19 (br s, 1H), 7.44 (d, 211, J - 8.9 Hz), 7.35 (d, 2H, J - 8.7 Hz), 7.28 (d, 2H, I - 8.7 Hz), 7.00 (d, 2H, .1 - 9.0 Hz), 4.06 (t, 2H, .1 - 6.5 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.59 (t, 2H, J - 5.9 Hz), 3.19 (t, 2H, J - 6.5 Hz), 2.38 (t, 2H, J - 6.2 Hz), 1.85 (m, 2H), 1.84 (m, 2H) ppm.1 HNMR (DMSO-d 6): δ 13.19 (br s, 1H), 7.44 (d, 211, J = 8.9 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.28 (d, 2H, I = 8.7 Hz) ), 7.00 (d, 2H, .1 - 9.0 Hz), 4.06 (t, 2H, .1 - 6.5 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.59 (t, 2H, J - 5.9 Hz), 3.19 (t , 2H, J = 6.5 Hz), 2.38 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 1.85 (m, 2H), 1.84 (m, 2H) ppm.
CNMR (DMSO-d^): δ 169.02, 163.06, 159.39, 156.66, 141.58, 139.91, 139.48, 133.06, 132.71, 126.98,126.86, 126.50,126.17, 113.61, 55.64, 50.99, 50.93,32.77,23.17,21.39, 21.07 ppm.CNMR (DMSO-d 6): δ 169.02, 163.06, 159.39, 156.66, 141.58, 139.91, 139.48, 133.06, 132.71, 126.98,126.86, 126.50, 126.17, 113.61, 55.64, 50.99, 50.93, 32.77, 23.17, 21.39, 21.07 ppm.
2. példaExample 2
Általános eljárás a 4c képletü l-(4-HietoxifeniI)-7-oxo~6-(4-(2-oxo-l-piperidinil)fenil|-4,5,6,7tetrahídro-17/~pirazolo|3,4-c|pirídin~3-karbonsav tisztítására 4b sóformákon keresztülThe general procedure is for 1- (4-Hydroxyphenyl) -7-oxo-6- (4- (2-oxo-1-piperidinyl) phenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-17H-pyrazolo 4c for the purification of β-pyridine-3-carboxylic acid via salt forms 4b
Az 1. példában előállított 4c képletü „nyers” l-(4-metoxifenil)-7-oxo~6-[4-(2-oxo-l-piperídinü)fcnil]4,5,6,7~tetrab.idro-l.H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-karbon$a\^bói elkészítjük az alábbi példákban leírt 4b karbonsav sókat. A képződött 4b sókat vízben feloldjuk, vagy azzal elkeverjük, majd 1 M sósavoldattal szobahőmérsékleten megsavanyítjuk, vagyis a karbonsavat felszabadítjuk. A kivált 4c „tisztított” karbonsavat szűrjük, vízzel mossuk, vákuum szárítószekrényben szárítjuk.The "crude" 1- (4-methoxyphenyl) -7-oxo-6- [4- (2-oxo-1-piperidinyl) phenyl] 4,5,6,7-tetrabydro The carboxylic acid salts 4b described in the following examples were prepared from 1H-pyrazolo [3,4-c] pyridine-3-carbonyl. The salts formed 4b are dissolved or mixed with water and then acidified with 1M hydrochloric acid at room temperature, i.e. the carboxylic acid is liberated. The precipitated "purified" carboxylic acid 4c is filtered off, washed with water and dried in a vacuum oven.
3. példaExample 3
A 4b képlet» l-(4-metoxifenil)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-l-piperidniil)fenü]-4,5,6,7-tetrahidro-líZpirazolo |3,4-cjpíridin-3~karbonsav nátrium-só (ahol M jelentése nátrium-ion) előállításaFormula 4b- 1- (4-methoxyphenyl) -7-oxo-6- [4- (2-oxo-1-piperidinyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo [3,4-c] pyridine Preparation of -3-carboxylic acid sodium salt (where M is sodium ion)
54,7 mg nátrium-hidrogénkai'bonátot és 300 mg 1. példa szerinti 4c képletü l-(4-m.etoxífenil)-7-oxo-6[4-(2-oxo~1~píperidinil)fenii]-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridin”3-karbonsavaí 6,0 mL dimetil-acetamid és 1,9 mL. ioncserélt víz elegyében 100 °C-ra melegítünk, majd az oldatot lehűtjük. A szilárd részt szűrjük, kevés hideg dimetil-acetam.idda.1 mossuk, Ínfraiámpa alatt megszáríijuk.54.7 mg of sodium bicarbonate and 300 mg of 1- (4-methoxyphenyl) -7-oxo-6- [4- (2-oxo-1-piperidinyl) phenyl] -4c in Example 1c. With 5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo [3,4-c] pyridine ”3-carboxylic acid, 6.0 mL of dimethylacetamide and 1.9 mL. heated to 100 ° C in a mixture of deionized water and then cooled. The solid was filtered, washed with a little cold dimethylacetamide, and dried under flash.
Termék: 281 mg fehér kristály op: 345-355 °CYield: 281 mg of white crystals, m.p .: 345-355 ° C
IR (KBr): 3440,2936,1643,1613, 151.4, 1304,1248, 1164, 1021 cm';.IR (KBr): 3440, 2936, 1643, 1613, 151.4, 1304, 1248, 1164, 1021 cm -1 ; .
HNMR (DMSO-dfi): δ 7.44 (d, 2H, J « 8.7 Hz), 7.34 (d, 2H, J - 8.6 Hz), 7.26 (d, 2H, J - 8.5 Hz), 6.95 (d, 2H, J 8.7 Hz), 4.00 (t, 2H, J - 6.3 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.59 (t, 2H, .1 - 5.8 Hz), 3.18 (t, 2H, J - 6.4 Hz), 2.38 (t, 2H, J ~ 5.6 Hz), 1.85 (m, 4H) ppm.1 HNMR (DMSO-d 6): δ 7.44 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.95 (d, 2H, J 8.7 Hz), 4.00 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.59 (t, 2H, .1 to 5.8 Hz), 3.18 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.38 (t, 2H, J ~ 5.6 Hz), 1.85 (m, 4H) ppm.
ICP-OES: 4,1 m/m.% Na (elméleti: 4,8 m/m%)ICP-OES: 4.1 w / w% Na (theoretical: 4.8 w / w%)
Λ 4. ábra a 4b képletü, fentiek szerint előállított l-(4~metoxifenil)~7~o.xo-6-[4~(2-oxopiperidin-lii)feml]~4,5,6,7-tetrahidro-l/7-pirazolo[3,4-e]piridiu-3-kai'bonsav nátrium-só (ahol M jelentése nátrium-ion) CuKa sugárral mért jellemző röutgen-pordiffraktogramját ábrázolja, melynek jellemző röntgen-pordiffrakciós csúcsai a következők: °20 (±0,2 °20): 4,15; 6,95; 8; 8,12; 8,72; 9,24; 10,04; 10,72; 12,55; 13,63; 14,37; 14,71; 14,91; 15,86; 16,3; 16,79; 17,26; 17,9; 18,14: 18,54: 18,83; 19,2; 19,44; 20,09; 20,55; 20,7; 21,07; 2.1,8; 22,34; 22,72; 23,98; 25,11; 25,51; 25,99; 26,5; 27,08; 27,37; 27,91; 28,29; 29,3; 29,53; 29,9; 30,51; 30,96; 31,33; 31,67; 32,27; 32,86; 33,13; 34,34; 34,64; legjellemzőbb csúcsai pedig a. következők: 20 (±0,02 °2G): 4,15: 6,95; 8; 8,12; 10,72; 14,37; 14,71;Figure 4 shows 1- (4-methoxyphenyl) -7-oxo-6- [4- (2-oxopiperidinyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydro- 1/7-Pyrazolo [3,4-e] pyridyl-3-carboxylic acid sodium salt (where M is sodium ion) represents a characteristic X-ray powder diffractogram measured with a CuKa ray, with characteristic X-ray powder diffraction peaks as follows: ° 20 (± 0.2 ° 20): 4.15; 6.95; 8; 8.12; 8.72; 9.24; 10.04; 10.72; 12.55; 13.63; 14.37; 14.71; 14.91; 15.86; 16.3; 16.79; 17.26; 17.9; 18.14: 18.54: 18.83; 19.2; 19.44; 20.09; 20.55; 20.7; 21.07; 2.1,8; 22.34; 22.72; 23.98; 25.11; 25.51; 25.99; 26.5; 27.08; 27.37; 27.91; 28.29; 29.3; 29.53; 29.9; 30.51; 30.96; 31.33; 31.67; 32.27; 32.86; 33.13; 34.34; 34.64; and its most characteristic peaks are. the following: 20 (± 0.02 ° 2G): 4.15: 6.95; 8; 8.12; 10.72; 14.37; 14.71;
14,91; 15,86; 16,3; 16,79; 18.14; 18,54; 18,83; 19,2; 20,09; 20,55; 20,7; 21,07: 21,8; 22,72; 25,11;14.91; 15.86; 16.3; 16.79; 18:14; 18.54; 18.83; 19.2; 20.09; 20.55; 20.7; 21.07: 21.8; 22.72; 25.11;
25,99; 26,5; 27,08; 27,91; 30,51.25.99; 26.5; 27.08; 27.91; 30.51.
4. példaExample 4
A 4b képletű l-(4~metoxifenil)-7-oxo-6-|4«(2-oxo-l-piperidíniI)feníl]-4,5,6,7-tetrahidro-ljhrpirazolo [3,4-c|piridin-3-karbonsav cézium-só (ahol M jelentése cézium-ion) előállítása1- (4-Methoxyphenyl) -7-oxo-6- [4 - ((2-oxo-1-piperidinyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo [3,4-c] 4b. preparation of the cesium salt of pyridine-3-carboxylic acid (where M is cesium ion)
110 mg cézium-karbonátot és 300 mg 1. példa szerinti 4c képletű l-(4~met.oxifeniI)-7-oxo-6-[4~(2-oxo~ l-piperidinil)fenirj-4,5,6,7-tetrahidro-l/7-pirazolo[3,4-c]piridin-3-karbo:nsavat 1,6 mL ioncserélt víz és110 mg of cesium carbonate and 300 mg of 1- (4-methoxyphenyl) -7-oxo-6- [4- (2-oxo-1-piperidinyl) phenyl] -4,5, e.g. 7-Tetrahydro-1/7-pyrazolo [3,4-c] pyridine-3-carboxylic acid 1.6 mL of deionized water and
3,4 mL dimetil-acetamid elegyében melegen feloldunk, majd az oldatot vákuumban 50-60% térfogatra iöményítjük. Az oldatot lehűtjük, majd kevertetjük 2 órán keresztül. A kivált szilárd anyagot szűrjük, először 2*1 mL hideg dimetil-acetamiddal majd 2*1 mL hideg diizopropil-éterrel mossuk, végül infralámpa alatt szárítjuk.Dissolve hot in 3.4 mL of dimethylacetamide and concentrate in vacuo to 50-60%. The solution was cooled and stirred for 2 hours. The precipitated solid was filtered, washed first with 2 * 1 mL of cold dimethylacetamide and then with 2 * 1 mL of cold diisopropyl ether, and finally dried under an infrared lamp.
Termék: 362 mg fehér por op: 232-234,5 °CProduct: 362 mg of white powder, m.p .: 232-234.5 ° C
IR(KBr): 3441, 2934, 1665, 1642,1603,1515, 1.373, 1297, 1252 crn'.IR (KBr): 3441, 2934, 1665, 1642, 1603, 1515, 1.373, 1297, 1252 cm-1.
HNMR (DMSO-dö): δ 7.40 (d, 2H, J - 8.8 Hz), 7.34 (d, 2H, J - 8.7 Hz), 7.25 (d, 2H, .1 - 8.7 Hz), 6.95 (d, 2H, J - 8.9 Hz), 3.98 (t, 2H, J - 6.6 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.59 (t, 2H, I - 5.9 Hz), 3.15 (t, 2H, J - 6.5 Hz), 2.38 (t, 2H, J =- 6.0 Hz), 1.84 (m, 4H) ppm.1 HNMR (DMSO-d 6): δ 7.40 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.25 (d, 2H, .1 to 8.7 Hz), 6.95 (d, 2H , J = 8.9 Hz), 3.98 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.59 (t, 2H, I = 5.9 Hz), 3.15 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 2.38 (t, 2H, J = - 6.0 Hz), 1.84 (m, 4H) ppm.
IC: 22,8 m/m% Cs (elméleti: 22,4 m/m%)IC: 22.8 m / m% Cs (theoretical: 22.4 m / m%)
A 5. ábra a 4b képletű, fentiek szerint előállított l-(4-metoxífenil)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidm-lil)fenil]-4,5,6,7-tetrahídro-1J7-pirazolo[3,4-c]pÍridi.n-3-karbonsav cézium-só (ahol M jelentése céziumion) CuKa sugárral méri jellemző röntgen-pordiffraktogramjái ábrázolja, melynek jellemző - az 1. táblázatban bemutatott - röntgen-pordiffrakeiós csúcsai a következők: 320 (±0,2 °20): 5,88; 6,93: 8,42; 9,53; 11,45; 11,8; 13,94; 14.75; 15,53; 15,95; 16,67; 17,27: 17,62; 18,44; 18,63; 19,16; 19,46; 20,27; 20,63; 20,97; 21,51; 22,26; 22,66; 22,95; 23,16; 23,8; 24,28; 24,67; 25,03; 25,48; 25,98; 26,27; 26,94; 27,29; 27,89; 28,11; 28,54; 28,95; 29,36; 29,81; 30,18: 30,75; 31,48; 32,1: 32,46; 33,22; 33,72; 34,1: 34,61; legjellemzőbb csúcsai a következők: °20 (±0,2 °20): 5,88; 14,75; 15,53; 16.67: 17,62; 19,16; 20,63; 21,51; 30,75; legeslegjellemzöbb csúcsai pedig a következők: °20 (±0,2 °20): 5,88; 14,75; 16,67; 19,16.Figure 5 shows 1- (4-methoxyphenyl) -7-oxo-6- (4- (2-oxopiperidinyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1J7- The cesium salt of pyrazolo [3,4-c] pyridine-3-carboxylic acid (where M is cesium ion) is represented by characteristic X-ray powder diffractograms measured with a CuKa ray, with the characteristic X-ray powder diffraction peaks shown in Table 1 being as follows: 3 20 (± 0.2 ° 20): 5.88, 6.93: 8.42, 9.53, 11.45, 11.8, 13.94, 14.75, 15.53, 15.95, 16, 67, 17.27: 17.62, 18.44, 18.63, 19.16, 19.46, 20.27, 20.63, 20.97, 21.51, 22.26, 22.66; 22.95, 23.16, 23.8, 24.28, 24.67, 25.03, 25.48, 25.98, 26.27, 26.94, 27.29, 27.89, 28, 11, 28.54, 28.95, 29.36, 29.81, 30.18: 30.75, 31.48, 32.1: 32.46, 33.22, 33.72, 34.1: 34.61, with the most characteristic peaks being: ° 20 (± 0.2 ° 20): 5.88, 14.75, 15.53, 16.67, 17.62, 19.16, 20.63, 21.51; 30.75, with the most characteristic peaks being: 20 (± 0.2 ° 20): 5.88, 14.75, 16.67, 19.16.
I. táblázatTable I.
A 4b cézium-só vegyületre jellemző rőntgen-pordifírakciós csúcsok helyzete és a relatív intenzitások (relatív intenzitás >2%)Position and relative intensities of X-ray powder diffraction peaks characteristic of cesium salt compound 4b (relative intensity> 2%)
..........
5. példaExample 5
A 4b képletü l-(4-metoxifeniI)-7-oxo~6-|4-(2-oxo-l-piperidinÍl)fenil|»4^>6í7-tetrahidro-lL?pirazolo {3,4~c]píridín-3-karbonsav kalcium-só (ahol M jelentése kalcium-ion) előállítása mg kalcium-hidroxídot és 300 mg 1. példa szerinti 4c képletü l-(4-metoxifeníl)-7-oxo-6-[4-(2-oxol-piperidmiI)feníl]-4,5,6,7-tetrahidro-17Apírazolo(3,4-e]pirídm-3-karbonsavat 3.0 mL ioncserélt víz és 3,0 mL acetonitril elegyében melegen félokiunk, majd az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, A maradékot 3,0 mL acetonitrilben feloldjuk és szobahőmérsékleten kevertetjük 2 órán keresztül. A keletkezett szilárd anyagot szüljük, 1,0 mL hideg acetonitrillel mossuk, végül infralámpa alatt szárítjuk.4b formula l- (4-methoxyphenyl) -7-oxo-6- | 4- (2-oxo-l-piperidinyl) phenyl |? »4 ^> f 6 7-tetrahydro-pyrazolo {3,4-c lL ] pyridine-3-carboxylic acid calcium salt (where M is calcium ion) mg of calcium hydroxide and 300 mg of 1- (4-methoxyphenyl) -7-oxo-6- [4- (2) (oxol-piperidinyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydro-17H-pyrazolo (3,4-e] pyrid-3-carboxylic acid in a mixture of 3.0 mL of deionized water and 3.0 mL of acetonitrile while half-warmed and then dried in vacuo. The residue was dissolved in 3.0 mL of acetonitrile and stirred at room temperature for 2 hours, the resulting solid was filtered off, washed with 1.0 mL of cold acetonitrile and finally dried under an infrared lamp.
Termék: 131 mg fehér por op: 318-332 °CProduct: 131 mg white powder m.p .: 318-332 ° C
IR (KBr): 3418,2940,1664, 1600,1513,1385, 1301,1251, 1167,1142, 1022 cm'1.IR (KBr): 3418, 2940, 1664, 1600, 1513, 1385, 1301, 1251, 1167, 1142, 1022 cm- 1 .
I-INMR (DMSO-de): Ö 7.43 (d, 4H, .1 - 8.6 Hz), 7.32 (d, 4H, J - 7.5 Hz), 7.25 (d, 4H, J - 8.1 Hz), 6.93 (d, 4H, J - 8.2 Hz), 3.98 (m, 4H), 3.78 (s, 6H), 3.58 (t, 4H, .1 - 5.6 Hz), 3.17 (m, 4H), 2.39 (t, 4H, J =1 H-INMR (DMSO-d 6): δ 7.43 (d, 4H, .1 - 8.6 Hz), 7.32 (d, 4H, J - 7.5 Hz), 7.25 (d, 4H, J - 8.1 Hz), 6.93 (d , 4H, J - 8.2 Hz), 3.98 (m, 4H), 3.78 (s, 6H), 3.58 (t, 4H, .1 - 5.6 Hz), 3.17 (m, 4H), 2.39 (t, 4H, J =
5.9 Hz), 1.85 (m, 8H) ppm.5.9 Hz), 1.85 (m, 8H) ppm.
1CP-OES: 4,1 m/m% Ca (elméleti: 4,2 m/m%)1CP-OES: 4.1 m / m% Ca (theoretical: 4.2 m / m%)
Az 6. ábra a 4b képletü, fentiek szerint előállított l-(4-metoxífénil)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperídm~lil)fénil]-4,5,6,7-t.etrahidro-l/7-pirazolo[3,4~c]piridi.n-3-karbonsav kalcium-só (ahol M jelentése kalcium-ion) CuKa sugárral mért jellemző röntgen-pordiffraktogramját ábrázolja, melynek jellemző röntgen-pordiflrakciós csúcsai a következők: °20 (±0,2 °20): 4,47; 5,41; 6,26; 6,8; 9,04; 9,55: 11,11; 12,87; 13,97; 14,85; 15,79; 16,57; 18,63; 20,59; 22,2; 23,77; 24,41; 26,35; 27,21; 29,41; legjellemzőbb csúcsai pedig a következők: °20 (±0,2 °20): 5,41; 14,85; 16,57; 20,59; 22,2; 24,41Figure 6 shows 1- (4-methoxyphenyl) -7-oxo-6- [4- (2-oxopiperidyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydro- The calcium salt of l / 7-pyrazolo [3,4-c] pyridine.n-3-carboxylic acid (where M is calcium ion) represents a characteristic X-ray powder diffractogram measured with a CuKa ray, with characteristic X-ray powder diffraction peaks as follows: ° 20 (± 0.2 °): 4.47; 5.41; 6.26; 6.8; 9.04; 9.55: 11.11; 12.87; 13.97; 14.85; 15.79; 16.57; 18.63; 20.59; 22.2; 23.77; 24.41; 26.35; 27.21; 29.41; and its most characteristic peaks are as follows: ° 20 (± 0.2 ° 20): 5.41; 14.85; 16.57; 20.59; 22.2; 24.41
6. példaExample 6
A 4b képletü l-(4-tnetoxifenÍI)-7-oxo~6-|4-(2-oxo-1 -piperidinil)fenil|-4,5,6,7-tetrahidro-l/7pirazolo |3,4-c]piridin-3-karbonsav cink-só (ahol M jelentése cink-ion) előállítása mg cink-karbonátot és 300 mg 1. példa szerinti 4c képletü l-(4-metoxifenü)-7-oxo-6-[4~(2~oxo-lpiperidinil)fenÍl]-4,5,6,7-íetrahidro-17/-pirazolo[3,4-c]pirídin-3-karbonsavat 9,0 mL ioncserélt, víz,1- (4-Methoxyphenyl) -7-oxo-6- [4- (2-oxo-1-piperidinyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo [3,4-b] 4- Preparation of c] pyridine-3-carboxylic acid zinc salt (where M is zinc ion) mg of zinc carbonate and 300 mg of 1- (4-methoxyphenyl) -7-oxo-6- [4 - ( 2-oxo-1-piperidinyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydro-17H-pyrazolo [3,4-c] pyridine-3-carboxylic acid 9.0 mL deionized water,
7,0 mL acetonitril és 0,5 mL dimetil-acetamid ©legyében melegen feloldunk, majd az oldatot vákuumban 10 ml végtérfogatra töményitjük. Az oldatot keverés közben lehűtjük, majd tovább kevertetjök 1 órán keresztül. A kivált szilárd anyagot szűrjük, 1 mL hideg acetonitrillel mossuk, végül infralámpa alatt szárítjuk.Dissolve hot in 7.0 mL of acetonitrile and 0.5 mL of dimethylacetamide and concentrate in vacuo to a final volume of 10 mL. The solution was cooled with stirring and further stirred for 1 hour. The precipitated solid was filtered off, washed with 1 mL of cold acetonitrile and finally dried under an infrared lamp.
Termék; 261 mg fehér por op; 291,5-300 °CProduct; 261 mg white powder op; 291.5-300 ° C
IR (KBr): 3425,2948, 1672, 1632, 1513, 1300,1251,1170,1147, 1022 cm'1.IR (KBr): 3425, 2948, 1672, 1632, 1513, 1300, 1251, 1170, 1147, 1022 cm- 1 .
HNMR (DMSO-dö): δ 7.44 (d, 4H, J - 8.9 Hz), 7.34 (d, 4H, J - 8.7 Hz), 7.27 (d, 4H, J « 8.8 Hz), 6.91 (d, 4H, J - 9.0 Hz), 4.03 (t, 4H, J = 6.6 Hz), 3.76 (s, ÓH), 3.59 (t, 4H, J - 5.9 Hz), 3.12 (t, 4H, J « 6.6 Hz). 2.38 (t, 4H, J - 6.0 Hz), 1.85 (m, 8H) ppm.1 HNMR (DMSO-d 6): δ 7.44 (d, 4H, J = 8.9 Hz), 7.34 (d, 4H, J = 8.7 Hz), 7.27 (d, 4H, J <8.8 Hz), 6.91 (d, 4H, J = 9.0 Hz), 4.03 (t, 4H, J = 6.6 Hz), 3.76 (s, OH), 3.59 (t, 4H, J = 5.9 Hz), 3.12 (t, 4H, J <6.6 Hz). 2.38 (t, 4H, J = 6.0 Hz), 1.85 (m, 8H) ppm.
1CP-OES: 6,1 m/m% Zn (elméleti: 6,6 m/m%)1CP-OES: 6.1 m / m% Zn (theoretical: 6.6 m / m%)
A 7. ábra a 4b képletű, fentiek szerint előállított l-(4-metoxifeniI)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-lil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-17/-pírazolo[3,4-c]piridin-3-karbonsav cink-só (ahol M jelentése cink-ion) CuKa sugárral mért jellemző röntgen-pordiffraktogramját ábrázolja, melynek jellemző röntgenpordiffrakciós csúcsai a következők: °20 (±0,2 °20): 6,86; 7,34; 7,73; 8,03; 8,49; 8,89; 9,42; 9,71; 10,49; 10,95; 11,73; 12,25; 12,7; 14,28; 14,71; 14,94; 15,5; 16,11; 16,44; 16,99; 17,71; 18,09; 18,4; 18,87; 19,14; 19,44: 19,89; 20,24; 20,67; 21,15: 21,53; 21,9; 22,59; 23,1; 23,54; 23,82; 24,34; 24,79; 25,04; 25,5; 25,99: 26,42; 26,81; 27,18; 27,52: 28,2; 28,82; 29,51; 29,94; 30,55; 31,08; 31,66; 32,35; 32,63; 33,2; 33,5; 34,2; legjellemzőbb csúcsai pedig a következők: °20 (±0,2 °20): 6,86; 7,34; 7,73; 9,71; 10,49; 10,95; 11,73; 12,25; 12,7; 14,94; 15,5; 16,11; 16,99; 17,71; 18,09; 18,4; 19,89; 20,24; 21,15; 21,53; 21,9; 23,1: 23,54; 23,82; 24,34; 24,79; 25,5; 27,18; 27,52; 28,2.Figure 7 shows 1- (4-methoxyphenyl) -7-oxo-6- [4- (2-oxopiperidin-yl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydro-17- -pyrazolo [3,4-c] pyridine-3-carboxylic acid zinc salt (where M is zinc ion) is a characteristic X-ray powder diffractogram measured with a CuKa ray with characteristic X-ray powder diffraction peaks as follows: ° 20 (± 0.2 ° 20 ): 6.86; 7.34; 7.73; 8.03; 8.49; 8.89; 9.42; 9.71; 10.49; 10.95; 11.73; 12.25; 12.7; 14.28; 14.71; 14.94; 15.5; 16.11; 16.44; 16.99; 17.71; 18.09; 18.4; 18.87; 19.14; 19.44: 19.89; 20.24; 20.67; 21.15: 21.53; 21.9; 22.59; 23.1; 23.54; 23.82; 24.34; 24.79; 25.04; 25.5; 25.99: 26.42; 26.81; 27.18; 27.52: 28.2; 28.82; 29.51; 29.94; 30.55; 31.08; 31.66; 32.35; 32.63; 33.2; 33.5; 34.2; and its most characteristic peaks are as follows: ° 20 (± 0.2 ° 20): 6.86; 7.34; 7.73; 9.71; 10.49; 10.95; 11.73; 12.25; 12.7; 14.94; 15.5; 16.11; 16.99; 17.71; 18.09; 18.4; 19.89; 20.24; 21.15; 21.53; 21.9; 23.1: 23.54; 23.82; 24.34; 24.79; 25.5; 27.18; 27.52; 28.2.
7. példaExample 7
A 4b képletű 1 -(4-metoxifeniI)-7~oxo-6-{4-(2~oxO“l-piperidinil)fenil]-4,5,6,7~tetjrahidro-l ZZpirazolo |3,4-r]pirídin-3-kajrbonsav aminóiiium-só (ahol M jelentése animóníum-ion) előállítása mg ammónium-karbonátot és 300 mg 1. példa szerinti 4c képletű l-(4-metoxÍfeníI)-7-oxo-6-[4~(2~ oxo-1 ~piperidi.nil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-I7/-píraz.olo[3,4-<.']pirídm-3-karbonsavat 3,0 mL etanol és 0,6 mL ioncserélt víz elegyében melegen feloldunk, majd az oldatot hagyjuk lehűlni. 3 órányi keverés után a kivált szilárd anyagot szüljük, 1 mL hideg etanollal mossuk, végül infralámpa alatt szárítjuk. Termék: 212 mg fehér por op: 280-281.5 °C1- (4-Methoxyphenyl) -7-oxo-6- {4- (2-oxo-1-piperidinyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo [3,4-r] 4b ] pyridine-3-carboxylic acid aminolium salt (where M is animonium ion) mg of ammonium carbonate and 300 mg of 1- (4-methoxyphenyl) -7-oxo-6- [4- (oxo-1-piperidinyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrid-3-carboxylic acid 3.0 mL of ethanol and 0 mL of Dissolve warmly in 6 mL of deionized water and allow the solution to cool. After stirring for 3 hours, the precipitated solid was collected, washed with 1 mL of cold ethanol and finally dried under an infrared lamp. Product: 212 mg white powder m.p .: 280-281.5 ° C
IR(KBr): 3483, 2946, 1661, 1631, 1515,1303, 1254, 1165, 1141 cm1.IR (KBr): 3483, 2946, 1661, 1631, 1515, 1303, 1254, 1165, 1141 cm- 1 .
.15.15
HNMR (DMSO-df.): δ 7.44 (d, 2H, J - 8.8 Hz), 7.34 (d, 2H, J - 8.7 Hz), 7.26 (d, 2H, J - 8.7 Hz), 6.96 (d, 2H, J - 8.9 Hz), 4.02 (t, 2H, J - 6.5 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.59 (t, 2H. J - 5.8 Hz), 3.17 (t, 2H, J - 6.6 Hz), 2.38 (t, 2H, J - 6.1 Hz), 1.85 (m, 4H) ppm.NMR: δ 7:44 (d, 2H, J - 8.8 Hz), 7:34 (d, 2H, J - 8.7 Hz), 7.26 (d, 2H, J - 8.7 Hz), 6.96 (d, (DMSO-d f.) 2H, J = 8.9 Hz), 4.02 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.59 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 3.17 (t, 2H, J = 6.6 Hz) , 2.38 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 1.85 (m, 4H) ppm.
IC: 3,1 m/m% NH/ (elméleti: 3,8 m/m%)IC: 3.1 m / m% NH / (theoretical: 3.8 m / m%)
A 8. ábra a 4b képletű, fentiek szerint előállított l-(4-metoxifenil)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiper.idin~l~ ί1)ίεηίΓ]-4,5,6,7-tetrahidro-1 /Z-pírazolo[3,4-c']pirídin-3-karbonsav ammóníum-só (ahol M jelentése ammónium-ion) CuKa sugárral mért jellemző röntgen-pordíffi-aktogramját ábrázolja, melynek jellemző - a 2. táblázatban bemutatott. - röntgen-pordiffrakciós csúcsai a következők: °2θ (±0,2 °20): 7,63; 8,69:9,1; 9,64: 10,86; 11,48; 12,34; 13,3; 14,11; 14,48; 15,13; 16,35; 16,68; 17,1; 17,41; 18,18; 18,47; 19,24; 19,89; 20,25; 20,53; 21,19; 22,22; 22,86; 23,68; 24,26; 24,75; 25,56; 26,25; 27,5; 28,58; 28,82; 29,52; 29,98; 30,68; 31,73; 33,14; 33,7: legjellemzőbb csúcsai a következők: °20 (±0,2 °20); 9,64; 13,3; 17,1; 17,41; 18,47; 19,89; 22,22; 22,86: 23,68; 24,75; legeslegjellemzőbb csúcsai pedig a következők: ö20 (±0,2 Ö2G): 19,89; 23,68; 24,75.Figure 8 shows 1- (4-methoxyphenyl) -7-oxo-6- [4- (2-oxopiperidin-1-yl) ηεηίΓ] -4,5,6,7- tetrahydro-1 / Z-pyrazolo [3,4-c '] pyridine-3-carboxylic acid ammonium salt (where M is ammonium ion) represents a characteristic X-ray powder actogram of CuKa. . - X-ray powder diffraction peaks are as follows: ° 2θ (± 0.2 ° 20): 7.63; 8.69: 9.1; 9.64: 10.86; 11.48; 12.34; 13.3; 14.11; 14.48; 15.13; 16.35; 16.68; 17.1; 17.41; 18.18; 18.47; 19.24; 19.89; 20.25; 20.53; 21.19; 22.22; 22.86; 23.68; 24.26; 24.75; 25.56; 26.25; 27.5; 28.58; 28.82; 29.52; 29.98; 30.68; 31.73; 33.14; 33.7: its most characteristic peaks are: ° 20 (± 0.2 ° 20); 9.64; 13.3; 17.1; 17.41; 18.47; 19.89; 22.22; 22.86: 23.68; 24.75; legeslegjellemzőbb peaks are as follows: s 20 (0.2 ± Ö 2G): 19.89; 23.68; 24.75.
2, táblázatTable 2
A 4b ammónium-só vegyületre jellemző röntgen-pordiffrakciós csúcsok helyzete és a relatív intenzitások (relatív intenzitás >2%)Position and relative intensities of X-ray powder diffraction peaks characteristic of ammonium salt compound 4b (relative intensity> 2%)
8. példaExample 8
A 4b képletű 1 -(4-met0xífeníl)-7-oxo~6-|4-(2~oxo~l-piperidiniI)fenÍl|-4,5,6,7-tetrahidro-lZf>· pirazolo |3,4-c|pirídin-3-karbonsav eiklohexilanmiőnium-só (ahol M jelentése ciklohexilammónium-ion) előállítása μΕ cíklohexil-amint és 300 mg 1. példa szerinti 4c képletű l-(4-metoxifenil)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-1piperidinil)íéni1]-4,5,6,7-tetrahidro-1fZ-pirazolo[3,4-o]piridin-3-karbonsa.vat 30 mL etanol és 20 mL acélomtól elegyében felmelegítünk. A szuszpenziót, keverés mellett hagyjuk szobahőmérsékletre hülni, ahol további 24 órán keresztül kevertetjük. A szilárd anyagot szüljük, 1 mL hideg etanollal mossuk, végül infralámpa alatt szárítjuk.1- (4-Methoxyphenyl) -7-oxo-6- [4- (2-oxo-1-piperidinyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo [3,4] Preparation of β-pyridine-3-carboxylic acid cyclohexylenium ammonium salt (where M is cyclohexylammonium ion) μCyclohexylamine and 300 mg of 1- (4-methoxyphenyl) -7-oxo-6- [4- (2-Oxo-1-piperidinyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo [3,4-o] pyridine-3-carboxylic acid was heated in a mixture of 30 mL of ethanol and 20 mL of steel. The suspension was allowed to cool to room temperature with stirring, where it was stirred for an additional 24 hours. The solid was filtered off, washed with 1 mL of cold ethanol and finally dried under an infrared lamp.
Termék: 329 mg fehér por op: 249,5-259 °CProduct: 329 mg of white powder, m.p .: 249.5-259 ° C
IR(KBr): 3441, 2941, 2860,1674,1646, 1570, 1540, 1516, 1375,1298, 1257 emTIR (KBr): 3441, 2941, 2860, 1674, 1646, 1570, 1540, 1516, 1375, 1298, 1257 emT
HNMR (DMSO-dé): δ 7.42 (d, 2ÍL J - 8.6 Hz), 7.34 (d, 2H, J - 8.2 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 6.96 (d, 2H, J - 8.1 Hz), 4.00 (t, 2H, 1 - 6.1 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.59 (t, 2H, .1 - 5.7 Hz), 3.16 (t, 211, J - 5.9 Hz), 2.88 (m, IH), 2.38 (t, 2H, .1 - 5.5 Hz), 1.85 (m, 6H), 1.69 (m, 211),.1.56 (m, IH), 1.21 (m, 4H), 1.07 (m, 1H) ppm.1 HNMR (DMSO-d 6): δ 7.42 (d, 2H J - 8.6 Hz), 7.34 (d, 2H, J - 8.2 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 6.96 (d, 2H, J - 8.1 Hz), 4.00 (t, 2H, 1 - 6.1 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.59 (t, 2H, .1 - 5.7 Hz), 3.16 (t, 211, J - 5.9 Hz), 2.88 (m, 1H), 2.38 (t, 2H, .1 - 5.5 Hz), 1.85 (m, 6H), 1.69 (m, 211), 1.56 (m, 1H), 1.21 (m, 4H), 1.07 ( m, 1H) ppm.
A 9. ábra a 4b képletű, fentiek szerint előállított l-(4-metoxifenil)-7-oxo-6-[4-(2~oxopiperidin-lil)feniI]-4,5,6,7-tetrahidro- l/'Z-pirazolo[3,4-e]piridin-3-karbonsav ciklohexilammónium só (ahol M jelentése ciklohexilammónium-ion) CuK.cc sugárral mért jellemző röntgen-pordiffraktogramját ábrázolja, melynek jellemző röntgen-pordiffrakcíós csúcsai a következők: °20 (-1(),2 °20): 4,15; 5,03; 5,8; 6,85; 7,69; 8,9; 9,22; 10,09; 13,25; 13,74; 14,22; 14,78; 15,51; 16,73; 17,2; 17,82; 18,58; 19,28; 19,6; 20,86; 21,3: 22,39; 23,31; 24,73; 25,53; 26,41; 27,17; 27,81; 29,08; 29,78; 30,24; 31,31; 32,22; 32,81; legjellemzőbb csúcsai pedig a következők: 20 (±0,02 °20): 5,03; 6,85; 7,69; 8,9; 15,51; 16,73: 17,2; 17,82; 18,58; 19,28; 19,6; 20,86; 21,3; 23,31Figure 9 shows 1- (4-methoxyphenyl) -7-oxo-6- [4- (2-oxopiperidinyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1/4 prepared as described above. Z-pyrazolo [3,4-e] pyridine-3-carboxylic acid cyclohexylammonium salt (where M is cyclohexylammonium ion) is a characteristic X-ray powder diffractogram measured with a CuK.cc radius with characteristic X-ray powder diffraction peaks as follows: 1 (), 2 ° 20): 4.15; 5.03; 5.8; 6.85; 7.69; 8.9; 9.22; 10.09; 13.25; 13.74; 14.22; 14.78; 15.51; 16.73; 17.2; 17.82; 18.58; 19.28; 19.6; 20.86; 21.3: 22.39; 23.31; 24.73; 25.53; 26.41; 27.17; 27.81; 29.08; 29.78; 30.24; 31.31; 32.22; 32.81; and its most characteristic peaks are as follows: 20 (± 0.02 ° 20): 5.03; 6.85; 7.69; 8.9; 15.51; 16.73: 17.2; 17.82; 18.58; 19.28; 19.6; 20.86; 21.3; 23.31
9, példaExample 9
A 4b képletű l~(4-metoxifenil)-7-oxo-6-[4-(2-oxO-l-piperidmil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-lZrpirazolo |3,4-c]pirídin-3-karbonsav düzopropilammónium-só (ahol M jelentése dtizopropílammónmm-íon) eloá llítása uL diizopropil-amint és 300 mg 1. példa szerinti 4e képletű l-(4-metoxifeníl)-7~oxo-6-[4-(2~oxo-lpiperidinil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro~lZ/-pirazolo[3,4-c]piridin-3~karbon.savat 20 mL etanolban melegen feloldunk, majd az oldatot vákuumban fele térfogatúra töményítjük. Az oldatot keverés közben szobahőmérsékletűre hűtjük, majd tovább kevertetjük 24 órán keresztül. A kivált szilárd anyagot szűrjük, 1 mL hideg etanollal mossuk, végül infralámpa alatt szárítjuk.1- (4-Methoxyphenyl) -7-oxo-6- [4- (2-oxo-1-piperidinyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo [3,4-c] of formula 4b Preparation of the diisopropylammonium salt of pyridine-3-carboxylic acid (where M is diisopropylammonium) and diisopropylamine (300 mg) of 1- (4-methoxyphenyl) -7-oxo-6- [4- (2) (Oxo-1-piperidinyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1 H -pyrazolo [3,4-c] pyridine-3-carboxylic acid was dissolved in 20 mL of ethanol while hot, and the solution was concentrated in vacuo to half volume. The solution was cooled to room temperature with stirring and further stirred for 24 hours. The precipitated solid was filtered, washed with 1 mL of cold ethanol and finally dried under an infrared lamp.
Tennék: 348 mg fehér por op: 278-281 °CI would make: 348 mg of white powder, m.p .: 278-281 ° C
IR (KBr): 3463,2962,2862, 2763, 1675,1605, 1511,1372, 1300, 1249 cm ’.IR (KBr): 3463, 2962, 2862, 2763, 1675, 1605, 1511, 1372, 1300, 1249 cm -1.
HNMR (DMSO-d^): 8 7.43 (d, 2H, .1 - 8.8 Hz), 7.34 (d, 2H, J - 8.6 Hz), 7.26 (d, 2H, J - 8.5 Hz), 6.97 (d, 2H, J - 8.8 Hz), 4.02 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.59 (t. 2H, J - 5.8 Hz), 3.27 (m, 2H), 3.19 (t, 2H, J - 6.6 Hz), 2.38 (t, 2H, J - 6.0 Hz), 1.85 (m, 4H), 1.20 (d. 12H, J -6.4 Hz) ppm.1 HNMR (DMSO-d 6): δ 7.43 (d, 2H, .1 - 8.8 Hz), 7.34 (d, 2H, J - 8.6 Hz), 7.26 (d, 2H, J - 8.5 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.02 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.59 (t. 2H, J = 5.8 Hz), 3.27 (m, 2H), 3.19 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.38 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.85 (m, 4H), 1.20 (d. 12H, J = 6.4 Hz) ppm.
A 10. ábra a 4b képletű, fentiek szerint előállított l-(4-metoxífeni1)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-lil)fénil]-4,5,6,7-tetrahidro-l /7-pirazolo[3,4-c]piridin-3-karbonsav düzopropilammónium-só (ahol M jelentése diizopropilammónium-ion) CuKa sugárral mért jellemző röntgen-pordifíraktogramját ábrázolja, melynek jellemző röntgen-pordiffrakciós csúcsai a kővetkezők: °20 (±0,2 *20): 5,62; 6,78; 7,86; 9,34; 9,9; 10,28; 11,18; 11,56; 12,54; 13,36; 13,85; 14,36; 14,82; 15,6; 16,11; 16,98; 17,5; 18,06; 18,5; 18,76; 19,5; 20,26; 20,65; 20,98; 21,31; 22,43; 23,56: 24,13; 24,76; 25,49; 27,92; 28,74; 29,88; 31,53; 32,87; 33,69; 34,3; 34,72; legjellemzőbb csúcsai pedig a következők: 20 (±0,02 *20): 5,62; 6,78; 7,86; 9,34; 9,9; 11,18; 11,56; 12,54; 13,36; 13,85; 14,82; 16,11; 16,98; 17,5; 18,06; 18,5; .18,76; 19,5; 20,26; 20,65; 20,98; 21,31; 22,43; 23,56; 24,13; 27,92; 29,88.Figure 10 shows 1- (4-methoxyphenyl) -7-oxo-6- [4- (2-oxopiperidin-1-yl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1/4 prepared as described above. 7-Pyrazolo [3,4-c] pyridine-3-carboxylic acid diisopropylammonium salt (where M is diisopropylammonium ion) is a characteristic X-ray powder diffraction pattern measured with CuKa, with characteristic X-ray powder diffraction peaks as follows: ° 20 (± 0, 2 * 20): 5.62; 6.78; 7.86; 9.34; 9.9; 10.28; 11.18; 11.56; 12.54; 13.36; 13.85; 14.36; 14.82; 15.6; 16.11; 16.98; 17.5; 18.06; 18.5; 18.76; 19.5; 20.26; 20.65; 20.98; 21.31; 22.43; 23.56: 24.13; 24.76; 25.49; 27.92; 28.74; 29.88; 31.53; 32.87; 33.69; 34.3; 34.72; and its most characteristic peaks are as follows: 20 (± 0.02 * 20): 5.62; 6.78; 7.86; 9.34; 9.9; 11.18; 11.56; 12.54; 13.36; 13.85; 14.82; 16.11; 16.98; 17.5; 18.06; 18.5; .18,76; 19.5; 20.26; 20.65; 20.98; 21.31; 22.43; 23.56; 24.13; 27.92; 29.88.
10. példaExample 10
A 4b képletű l-(4-inetoxifeniI)-7-oxo-6-|4-(2-0xo~I-piperídmiI)fenil]-4,5>6,7-tetrahÍdro-17fpirazolo [3,4-c]píridÍB»3-karbonsav L8-diazabiciklo|5.4.0]undec~7~én (DBU) só (ahol M jelentése l,8-diazabicíklo[5.4.0]undec-7-én-ion) előállítása pL l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec~7-ént és 300 mg 1. példa szerinti 4c képletű l-(4-rnetoxífeml)-7oxo-6-[4-(2-oxo-l-píperidinil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro~lH-pirazulo[3,4-c]piridin-3-karbonsavat 10 mL etanolban reflux hőmérsékleten feloldunk, majd az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szobahőmérsékleten díizopropii-étetrel kezeljük, és egy éjszakai keverés után a szilárd részt szűrjük, 2x3 mL diizopropil-éterrel mossuk, végül mfralámpa alatt szárítjuk.The l- (4-inetoxifeniI) -7-oxo-6- formula 4b | 4- (2-0xo ~ I piperídmiI) phenyl] -4,5> 6,7-tetrahydro-17fpirazolo [3,4-c] Preparation of pyridyl 3-carboxylic acid L8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) salt (where M is 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene ion) pL 1,8- diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene and 300 mg of 1- (4-methoxyphenyl) -7oxo-6- [4- (2-oxo-1-piperidinyl) phenyl] -4.5 according to Example 1c. 6,7-Tetrahydro-1H-pyrazulo [3,4-c] pyridine-3-carboxylic acid was dissolved in 10 mL of ethanol at reflux and the solution was evaporated to dryness in vacuo. The residue was treated with diisopropyl ether at room temperature and, after stirring overnight, the solid was filtered, washed with diisopropyl ether (2 x 3 mL) and dried under a flash lamp.
Termék: 391 mg törtfehér por op: 86,5-92 °CProduct: 391 mg off-white powder, m.p .: 86.5-92 ° C
IR (KBr): 3406, 3239, 3129, 2938, 1665, 1647, 1588, 1541, 1516, 1689, 1457, 1373, 1338, 1324, 1295, 1251,846 cm'1.IR (KBr): 3406, 3239, 3129, 2938, 1665, 1647, 1588, 1541, 1516, 1689, 1457, 1373, 1338, 1324, 1295, 1251, 846 cm- 1 .
HNMR (DMSO-d^): Ö 11.04 (br s, 1H), 7.40 (d, J - 8.9 Hz, 2H), 7.34 (d, J - 8.7 Hz, 2H), 7.26 (d, J -1 HNMR (DMSO-d 6): δ 11.04 (br s, 1H), 7.40 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.26 (d, J -
8.7 Hz, 2H), 6.96 (d, J - 8.9 Hz, 211), 3.96 (t, Jl - J2 - 6.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.59 (t, Jl - .12 - 5.1 Hz, 2H), 3.52 (m, 2H); 3.45 (t, JI = J2 - 5.8 Hz, 2H), 3.26 (t, Jl - J2 = 5.8 Hz, 2H), 3.16 (t, 31 - J2 6.6 Hz, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.38 (t, Jl = J2 = 6.2 Hz, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.84 (m, 2H),8.7 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 211), 3.96 (t, J1 - J2 - 6.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.59 (t, J1 - .12 - 5.1 Hz) , 2H), 3.52 (m, 2H); 3.45 (t, J1 = J2 - 5.8 Hz, 2H), 3.26 (t, J1 - J2 = 5.8 Hz, 2H), 3.16 (t, 31 - J2 6.6 Hz, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.38 ( t, J1 = J2 = 6.2 Hz, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.84 (m, 2H),
1.66 (m, 2H), 1.59 (m, 4H) ppm.1.66 (m, 2 H), 1.59 (m, 4 H) ppm.
HNMR (DMSO-dé): 8 168.98, 165.46, 164.78, 158.55, 157.53, 148.36, 141.25, 140.38, 133.57,1 HNMR (DMSO-d 6): δ 168.98, 165.46, 164.78, 158.55, 157.53, 148.36, 141.25, 140.38, 133.57,
131.36, 126.48, 126.37,126.01, 125.37, 113.33,55.53, 53.36, 51.34, 50.99, 48.00, 37.80, 32.74, 31.48, 28.46, 26.23, 23.67, 23.15, 22.04,21.04,19.18 ppm.131.36, 126.48, 126.37, 126.01, 125.37, 113.33, 55.53, 53.36, 51.34, 50.99, 48.00, 37.80, 32.74, 31.48, 28.46, 26.23, 23.67, 23.15, 22.04, 21.04, 19.18 ppm.
COSY: 7.40-6.96, 7.34-7.2.6, 7.26-7.34, 6.96-7.40, 3.99-3.16, 3.59-1.86, 3.52-1.59, 3.45-1.88, 3.261.88, 3.16-3.99, 2.74-1.59, 2.38-1.84, 1.88-3.45,3.26, 1.86-3.59, 1.84-2.38, 1.66-1.59, 1.59-COSY: 7.40-6.96, 7.34-7.2.6, 7.26-7.34, 6.96-7.40, 3.99-3.16, 3.59-1.86, 3.52-1.59, 3.45-1.88, 3.261.88, 3.16-3.99, 2.74-1.59, 2.38- 1.84, 1.88-3.45,3.26, 1.86-3.59, 1.84-2.38, 1.66-1.59, 1.59-
3.52.2.74.1.663.52.2.74.1.66
HSQC: 7.40-126.48, 7.34-126.10, 7.26-126.37, 6.96-113.33, 3.99-51.34, 3.79-55.53, 3.59-50.99, 3.52-HSQC: 7.40-126.48, 7.34-126.10, 7.26-126.37, 6.96-113.33, 3.99-51.34, 3.79-55.53, 3.59-50.99, 3.52-
53.36, 3.45-48.00, 3.26-37.80, 3.16-22.04, 2.74-31.48, 2.38-32.74, 1.88-19.18, 1.86-23.15, 1.84-21.04, 1.66-28.46, 1.59-26.23,23.6753.36, 3.45-48.00, 3.26-37.80, 3.16-22.04, 2.74-31.48, 2.38-32.74, 1.88-19.18, 1.86-23.15, 1.84-21.04, 1.66-28.46, 1.59-26.23,23.67
HMBC (7 Hz): 7.40-158.55,133.57, 7.34-141.25, 7.26-140.38, 6.96-158.55,133.57, 3.99157.53,125.37,22.04, 3.79-158.55, 3.52-165.46,48.00,28.46, 3.45-165.46,37.80,19.18, 3.26165.46,48.00,19.18, 3.16-148.36,131.36,125.37,51.34, 2.74-165.46,28.46,23.67, 2.38168.98,23.15,21.04, 1.88-48.00,37.80, 1.59-28.46HMBC (7 Hz): 7.40-158.55,13.5.55, 7.34-141.25, 7.26-140.38, 6.96-158.55,133.57, 3.99157.53,125.37,22.04, 3.79-158.55, 3.52-165.46,48.00,28.46, 3.45-165.46,37.80, 19.18, 3.26165.46,48.00,19.18, 3.16-148.36,131.36,125.37,51.34, 2.74-165.46,28.46,23.67, 2.38168.98,23.15,21.04, 1.88-48.00,37.80, 1.59-28.46
Szelektív NOESY: 3.99-7.34,3.16, Szelektív TOCSY: 2.74-3.52,1.66,1.59,2.38-3.59,1.86,1.84Selective NOESY: 3.99-7.34,3.16, Selective TOCSY: 2.74-3.52,1.66,1.59,2.38-3.59,1.86,1.84
A 11. ábra a 4b képletű, lentiek szerint előállított l-(4-metoxifenil)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidín-líI)fenirj-4,5,6,7-teírahidro-l/Z-pírazolo[3,4-c]píridin-3-karbonsav DBU-só (ahol M jelentése 1,8diazabíciklo[5.4.0)undec-7-én-íon) CuKa sugárral méri jellemző röntgen-pordiffraktogramját ábrázolja, melynek jellemző röntgen-pordiffrakcíós csúcsai a következők; °20 (4.0,2 °20): 5,44; 6,74; 8; 8,54; 9,18; 10,98; 14,16; 16,35; 16,57; 17,1; 17,92; 18,64; 18,95; 19,45; 20,06; 20,73; 21,7; 22,27; 22,51; 23,33; 24,05; 25,21; 26,11; 26,64; 28,05; 30,3; 30,98; 31,58; 33,02; 33,29; legjellemzőbb csúcsai pedig a következők: 20 (±0,02 °20): 5,44; 6,74; 9,18; 10,98; 14,16; 16,35; 16,57; 17,1; 17,92; 18,64; 18,95; 19,45; 20,73; 21,7; 22,27; 22,51; 23,33; 25,21; 28,05Figure 11 shows 1- (4-methoxyphenyl) -7-oxo-6- [4- (2-oxopiperidinyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1 / Z prepared as follows 4b. -pyrazolo [3,4-c] pyridine-3-carboxylic acid DBU salt (where M is 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene-ion) represents a characteristic X-ray powder diffractogram measured with a CuKa radius. powder diffraction peaks are as follows; ° 20 (4.0.2 ° 20): 5.44; 6.74; 8; 8.54; 9.18; 10.98; 14.16; 16.35; 16.57; 17.1; 17.92; 18.64; 18.95; 19.45; 20.06; 20.73; 21.7; 22.27; 22.51; 23.33; 24.05; 25.21; 26.11; 26.64; 28.05; 30.3; 30.98; 31.58; 33.02; 33.29; and its most characteristic peaks are as follows: 20 (± 0.02 ° 20): 5.44; 6.74; 9.18; 10.98; 14.16; 16.35; 16.57; 17.1; 17.92; 18.64; 18.95; 19.45; 20.73; 21.7; 22.27; 22.51; 23.33; 25.21; 28.05
A találmány szerinti nyers 4c ”> 4b tisztított 4c szekvenciája folyamatban a fenti 3.-10. példákban előállított 4b karbonsav sók közül két só alkalmazása esetén értünk el jelentős tisztulást: a 4. példában előállított cézium-só és a 7. példában előállított ammónium-só alkalmazásával.The purified 4c sequence of the crude 4c ”> 4b of the invention is in progress as shown in Figures 3-10. Significant purification was achieved using two of the carboxylic acid salts 4b prepared in Examples 1b: the cesium salt prepared in Example 4 and the ammonium salt prepared in Example 7.
A 4. példában előállított cézium-só esetén a kiindulási „nyers1’ karbonsav HPLC-tisztasága 90,99%, míg az ebből előállított cézium-só - és a cézium-sóból felszabadított „tisztított” karbonsav HPLCtisztasága 99,14% volt.For the cesium salt prepared in Example 4, the HPLC purity of the starting "crude 1 " carboxylic acid was 90.99%, while the HPLC purity of the cesium salt prepared therefrom and the "purified" carboxylic acid liberated from the cesium salt was 99.14%.
A 7. példában, előállított ammöníam-só esetén a kiindulási „nyers” karbonsav HPLC-tisztasága 90,99%, míg az ebből előállított ammónium-só -- és az ammónium-sóból felszabadított „tisztított” karbonsav HPLC-tisztasága 98,17% volt.In Example 7, the ammonium salt prepared had an HPLC purity of the starting "crude" carboxylic acid of 90.99%, while the ammonium salt prepared therefrom and the "purified" carboxylic acid liberated from the ammonium salt had an HPLC purity of 98.17%. volt.
Claims (6)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1400543A HU230991B1 (en) | 2014-11-19 | 2014-11-19 | Intermediate and process for the preparation of apixaban |
| PCT/HU2015/050018 WO2016079549A1 (en) | 2014-11-19 | 2015-11-18 | Process and intermediate for the preparation of apixaban |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1400543A HU230991B1 (en) | 2014-11-19 | 2014-11-19 | Intermediate and process for the preparation of apixaban |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP1400543A2 HUP1400543A2 (en) | 2016-05-30 |
| HU230991B1 true HU230991B1 (en) | 2019-08-28 |
Family
ID=89991646
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU1400543A HU230991B1 (en) | 2014-11-19 | 2014-11-19 | Intermediate and process for the preparation of apixaban |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU230991B1 (en) |
| WO (1) | WO2016079549A1 (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107434806A (en) * | 2016-12-09 | 2017-12-05 | 陕西科技大学 | γ crystal formation solid matters of a kind of Eliquis carboxylic acid derivates and preparation method thereof and purposes |
| WO2018127936A1 (en) * | 2017-01-05 | 2018-07-12 | Hikal Limited | Novel economic metal free process for apixaban |
| CN109400606B (en) * | 2018-12-26 | 2020-01-17 | 山东鲁抗医药股份有限公司 | Method for refining apixaban from apixaban crude product |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK1427415T3 (en) | 2001-09-21 | 2009-11-23 | Brystol Myers Squibb Company | Compounds containing lactam and derivatives thereof as factor Xa inhibitors |
| TW200303201A (en) * | 2001-12-10 | 2003-09-01 | Bristol Myers Squibb Co | Synthesis of 4,5-dihydro-pyrazolo [3,4-c] pyrid-2-ones |
| US7396932B2 (en) | 2004-09-28 | 2008-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing 4,5-dihydro-pyrazolo[3,4-c]pyrid-2-ones |
| US20100130543A1 (en) | 2008-09-15 | 2010-05-27 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazole carboxamide inhibitors of factor xa |
| CN101967145B (en) | 2010-09-09 | 2012-07-04 | 华东理工大学 | Method for preparing antithrombotic medicament apixaban |
| US8884016B2 (en) | 2011-06-10 | 2014-11-11 | Dipharma Francis S.R.L. | Apixaban preparation process |
| CN104045637B (en) * | 2014-04-18 | 2016-04-06 | 河北科技大学 | A kind of preparation method of Eliquis |
-
2014
- 2014-11-19 HU HU1400543A patent/HU230991B1/en unknown
-
2015
- 2015-11-18 WO PCT/HU2015/050018 patent/WO2016079549A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP1400543A2 (en) | 2016-05-30 |
| WO2016079549A1 (en) | 2016-05-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2015501793A (en) | Dihydropteridinones | |
| WO1997024358A1 (en) | Process for preparation of cefdinir | |
| WO2007100387A2 (en) | Process for preparing tadalafil | |
| HU230991B1 (en) | Intermediate and process for the preparation of apixaban | |
| SU1356963A3 (en) | Method of producing alfa-form crystal monohydrate of bis-hydrobromide of cephtasidime | |
| Khalil et al. | Nitriles in heterocyclic synthesis. Synthesis and reactions of pyrano (3, 2-h) quinoline derivatives. | |
| KR20160045068A (en) | A PROCESS FOR PREPARING RIFAXIMIN κ | |
| CS251790B2 (en) | Method of pyrrole's new condensed derivatives production | |
| DK175037B1 (en) | Process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives and intermediates which may be used in the process | |
| CN112638908A (en) | Benzothiazoles for treatment of autoimmune diseases | |
| JPH027314B2 (en) | ||
| Stone et al. | Application of design of experiments (DoE) optimization to the one-pot synthesis of 4, 6-dihydropteridinones | |
| WO2020081690A1 (en) | 6-mercaptopurine nucleoside analogues | |
| KR20010080927A (en) | Crystal modification B of 8-cyano-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline carboxylic acid | |
| KR20050035178A (en) | A process for the preparation of cefixime via alkyl-or aryl-sulfonates | |
| HU231122B1 (en) | Process for the preparation of apixaban | |
| Anderson et al. | Pyridopyrimidines. 6. Nucleophilic substitutions in the pyrido [2, 3-d] pyrimidine series | |
| Bakavoli et al. | Synthesis of optically active imidazo [1, 2-a] pyrimidin-3 (2H)-ones | |
| WO2008097483A2 (en) | Methods for preparing aryl-substituted ketophosphonates | |
| WO2016071382A1 (en) | Synthesis of pi3k inhibitor and salts thereof | |
| JPS58225092A (en) | Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine-6-carboxylic acid derivative | |
| CN115403581B (en) | Heterocyclic compounds as IRAK4 inhibitors | |
| ES2685837T3 (en) | Process and intermediate products for the synthesis of (3-alkyl-5-piperidin-1-yl-3,3a-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidin-7-yl) -amino derivatives | |
| EP1172365A1 (en) | Process for preparing 2,6-dichloropurine | |
| Rao et al. | SYNTHESIS OF HIGH PURE TICAGRELOR, AN ANTI-PLATELET DRUG SUBSTANCE AND ITS POSSIBLE PROCESS RELATED IMPURITIES |