HU230560B1 - pH-függő szakaszos és nyújtott hatóanyagleadású gyógyszerkészítmény - Google Patents

Description

A találmány tárgyát a vékonybél felső pH-jának omeiéséro alkdnw_f glfeínggfe szakaszos # időben elnyújtott hatóanyag-leadás!! készítmény képezi, melyből a hatóanyag pH 4,55,5 tartományban bekövetkező felszafodu mát & készítmény szemcséire íslvitt ktílönlegos felépítésű többrétegű polinmrbevone.t biztosítja, A találmány kiterjed továbbá as® készítmények előállítására.

&akirotíalmlháífer

A szervezet sav-bázis háztartás egyensúlya alapvető tényező az anyagcsere íbly&m&tok megfelelő műk-űdésébaz» ugyanakkor nemes&k a betegségek, hanem korunk életmódbeli szokásai, mint pl, a stressz és a helytelen táplálkozás, különböző káros szenvedélyekhez való hozzászokás következtében Is gyáköd az egyensúly feíhoföiásának veszélye.

Számos okból szükséges á duodénüm, illetve a vékonybél további szaltaszalnak a Inmenében a semleges, illetve enyhén báziaos kémhatás biztoaltáaa..

így példán! a duodéötw lumenében kialakuló kémhatás, illetve pH változás -a gyomortartalom khlrdiésének rendkívül fontos szabályzó tényezője, ugyanis a dnodénum elhúzódó savterhelése lassítja a gyomorban részben emészted és pépessé feldolgozott táplálék, vagyis á ehymns dnodérmmba ürülését, és a hozzávetőlegesért 3 Órás fiziológiás gyomor íranzlíidő tartós meghosszabbodása zavart okoz az egész tápcsatorna motoros és szekréciós működésében.

Továbbá a düodénum lumenébe elválasztott és gyakorlatilag a vékonybél felső harmadában működő mintegy húsz fajta „Imnináils” panereas emésztöenxim megfelelő működésének optimuma áltálában pH 0,5-8,7 íartományhaö. vau, és «tte az optimális kémhatásó környezetre a hiánypótlásként, perorállsas alkalmazod emésztöenzhnek esetében is szükség van.

Továbbá ilyen kémhatáaú közegben megy végbe továbbá a duodérmm lumenében a pepázinek inaktiválása, amelyre szükség von a vékonybél nyálkahártya és a hsminális paaereos

Ezen túlmenően, a házisos közeg segíti elő a lipld aggregátumok emulziíikálódását és a micelhíkepzódest, a vékonybél nyálkahártya védelmét, beleértve a nyálkahártyához tapadó mucin rétegben kialakuló szén-diós id - bikarbónái ciklust is,

Továbbá ez az. optimális kémhatású környezek mint fentebb már irtuk, elősegíti a gyrmtor megfelelő moníl iását és kiürülését, és ezáltal a különböző kórképekben hozzál árul éz egész tápcsatorna motoros és neuro-endokrin-exokrin szabályozási és szekréciós működési zavarainak. csökkentéséhez.

Tehát a semleges vagy bázisos közeg elősegíti a táplálék iuminális emésztését és felszívódását, ezáltal elkerülhetők az elégtelen lumínálís emésztés következtében a vékony- és vastagbél kimenőben nagyobb mennyiségben .megmaradó nem kellően emésztett táplálék által okozott káros következmények, amelyek például a következő kórképek kialakulásához járulhatnak hozzá, illetve átmeneti vagy tartós funkcionális zavarokat okozhatnak;

- felszívódási zavarok, hiánybetegségek kialakulása (vitaminok, nyomelemek, stb), és ezek következtében a szervezet eHenállóképesaégének csökkenése, “ a vékony- és vastagbél lumenében fokozódó ozmőzisnyomás, ~ a nem kellően, emésztett fragmentumok (peptideL szénhidrátok stb.) által okozott allergiás illetve edluiáris és Immorális immunreakciók,

- gasztrointesztinális diszbakteriözis és az ebből származó toxikus termékek felszívódása, · a bélnyálkahártya permeábilhás fokozódása, amely szintén elősegíti a toxikus melléktermékek felszívódását. és az immtmreaketökab

- bélnyálkahártya irritáeió, ~ epesavak enterohepatikus keringésének zavara,

- hasi panaszok a tranzitidő lassulása és a fokozott, gázképződés miatt, mint például díszkomfort érzés, puffadás, fájdalmak, székelési panaszok stb.

Megjegyezzük, hogy a bikarbónát indikációs területének nagyságához képest elhanyagolható mértékűek az ellepj avul latok, mint például a jói kezelhető bypematraemia, a ritkán előforduló metabolíkus és respiratorikus alkalózis és respiratorikus aeidózis,

Λ gyomor-bélrendszer sav-bázis egyensúlyának zavarakor, amennyiben a duodénumba kiürülő gyomorsavval elkeveredett részben emésztett táplálék (gyomortartalom vagy chymus) semlegesítése nem történik meg és nem alakul ki az alapvetően semleges közeli, illetve bázisos kémhatásó környezet; akkor a továbbhaladó chymus a vékonybelek lumenének felső szakaszát savassá teszi, és ez - mint a fentiekben említettük - elsődlegesen a doodenumban zajló emésztési folyamatokban okoz zavart. Mindezt korábban - többek között - nátrium-bikarbónát, azaz pontos kémiai nevén nátrlunuhidrogén-karbonát orális beadásával -- azaz közvetlenül a gyomor lumenébe jutatva - is kezelték. Megjegyezzük, hogy a jelen leírásban a nátrinm-hidrogén-karbonátot a gyógyászatban elterjedt nevén nátriumbikarbonátnak vagy bikarbónáinak is nevezzük,

A bikarbónát és métából újai, nevezetesen a szénsav, illetve a szen-dioxid és a víz, az életfolyamatok nélkülözhetetlen és fiziológiásán tág határokon belül nem toxikus elemei.

Elvileg a perorálisan alkalmazott bikarbónát alkalmas szer a gyomorsav, illetve a savas kémhatású chymus közömbösítésére;, mivel a szervezet is apancreas, máj és bélfal által elválasztott bikarbonáftai semlegesíti a gyomorsavaf, azonban azzal az alapvétőért lényeges különbséggel, hogy ez Ezoiogiás körülmények között nem a gyomor lumenében, hanem elsődlegesen a duodénumban és a vékonybél további felső szakaszában történik.

A duodénnm lumenében bármilyen okból (például egészséges állapotban is átmeneti vagy tartós életmódbeli eltérések miatt, továbbá funkcionális zavarok, illetve betegségek, parenehimális károsodások eseteiben) kialakult abszolút vagy relatív bikarbónát hiány következtében a duodéntnn/vékonybél tartósan fokozottabb savterhelésnek van kitéve.

A uátríam-bikarbonát per os alkalmazása azonban gyögyszerteehnologiai szempontból kihívást jeleid, mert meg kell gátolni oldódását gyomornedvben, ugyanis a gyomorban lévő sósav hatására azonnal semlegestiödik szén-dioxid gáz képződése közben, ami a gyomorban íészültségérzett kelt és felfúvódást okoz, továbbá felt, feszülő gyomorban vagy nagyobb adagban komolyabb veszélyek is felléphetnek, és mindezek miatt - mint a fentiekben irtuk - a bikarbónát alkalmazás a gyomor lumenében afíziológiás.

Ennek megelőzésére különböző bélben oldódó bikarbónát tartalmú készítményeket fejlesztettek ki, ilyenek például a kereskedelmi forgalomban kapható bicaNorm tabletták (Fresenlus Medical Care Dentschiand GmbH. Homburg, DE) és Nephrotrans kapszulák (Medice Arzneimitie! Pütter GmbH & Co. KG, Iseriobn, DE), Ezek, valamint további hasonló készítmények hatóanyagleadásának in vitro modellezését ismertették Breitkreutz és mis. {„Enterie-Coated Sulid Dóságé Forms Coniaining Sodium Bicarbonate as a Drog Substanee; an Bxcepíton írom the Rule?” JPlh 59: 59-65 (2ÖÖ?)j

A jelenleg ismert, bélben oldódó bevonattal ellátott készítmények savas közeggel szemben ellenállnak, és a hatóanyag (elszabadulása semleges vagy ennél magasabb pH-n Indul meg. Ezt a hatást pH 6 felett oldódó polimerbevonatok alkalmazásával érik el, erre alkalmas polimerek például a eeliulóz-aeetát, a hidroztpropih-metii-eellulóz-ftalát, a karboximetihetil-eelinlóz., a poli(viml-aeetáí-ftalát), valamint, a polimetakrilát.

A szakirodalomban olyan készítmény Is ismert, amelyből a gyógyászati hatóanyag a belekben előrehaladva a pH emelkedésével szakaszosan szabadul fel. Ezek a készítmények szintén pH 6 felett fejtik ki hatásukat. Mesalazine hatóanyagot tartalmazó pH-Higgö többfazisn haióanyagleadásá orális készítményeket ismeretet ValduccI példád kanadai és a 7 022 345 szánra egyesült államokbeli szabadalmi leírásban.

a 2 352 496 számú

A fent ismertetett és jelenleg kereskedelmi forgalomban lévő enteroszolvens gyógyszerformák hatóanyagúkat semleges vagy bázísos körülmények között, m a vékonybél távolabbi szakaszában bocsátják ki. így a gyomorból kilépő savas kémhatása gyomortartalom által a daödsnnmkan, illetve a jejnnam kezded szakaszában okozott káros hatások, mint pl, emésztési, funkcionális - diszpepszás, modliíásl zavarok, valamint nyálkahártya imitáció - kezelésére, megelőzésére nem alkalmasak.

Mnnk&sk célja olyan gyógyszerkészitmény kifejlesztése volt, amely a gyomor erősen savas közegével szemben ellenálld, azonban gyengén savas közegben pH-feggö módon szakaszosan és a bétetalomrsal továbbhaladva időben elnyújtva, képesek kibocsátani bikarbonát-tartahnnkat, ezzel emelve, az elsavasodott béíszakaszofc pH-ját

Azonban az enyhén savas közegben oldódó bevonatoknál nagy problémát jelent, hogy a polimerbevosat duzzadása már erősebben savas közegben megkezdődik, és a szemesemagot elérő nedvesség hatására a házihas hatóanyag felületén a kémhatás lokálisan meghaladhatja a polimer oldódásának minimális pH értékét, amelynek következtében a bevonat belülről eródeáiödik, ami komi, szabályozatlan és rosszul reprodukálható hatóanyag kibocsátáshoz vezet

Ezért «agy kihívást jelentett a találmányunk tárgyát képező j ói reprodukálható felszabadtdású gyógyszerkészítmény kifejlesztése.

A fentiekkel összhangban a találmány tárgyát pH~íüggő szakaszos nyújtott hatóanyag leadása gyógyszerkészítmény képszí, amely a duödémnn és a jejumrm felső harmada ρΗ-jásak az emelésére alkalmas.

A találmány szerinti készítmény legalább egy első és egy második tipnsd bélben oldódó többrétegű bevonattal ellátóit mikrorészecskét tartalmaz, amely mikrorészecskék szemesemagja nátrímn-hidregén-karbonátot és többrétegű bevonata legalább

- egy a szemcsemaggal érintkező kaiionos polimer bevonatot,

- egy pH-függeilen polimer bevonatot és · egy pH-fhggő oldódásé anlonos polimer bevonatot tartalmaz, almi az első típusú mikrorészecske bevonata egy meghatározott első pH küszöbérték alatti savas pH~ val szemben ellenálld, de ezen első pH küszöbérték felett felnyílik, és a második típusú mikrorészecske bevonata «gy megbatározott nntaodfe pH küszöbérték alatti savas pH-vai szemben ellenálló, de ezen második pH küszöbérték felett felnyílik, ahol a második küszöbérték legalább Ö,5 pH értékkel magasabb, mint az első ktHzőbéríék.

A taláhnány szemű készítmény egy előnyösebb kiviteli alakjában a míkrorészssskék a? 1, ábrán bemutatött bevoumrátegokkel vannak ellátva, nevezefeseo az első típusú mikrorészecske

- egv pH 5 felett oldhatatlan kadonos polteteíhevouatot („a” pöiimer), * egy pH>ö értékeken oldódó polhnerbevonaiot („Á” polimer), ~ égy pH-dllggetlen póiímexbevonatoí (, JT'polimer) és

- egy pH>4,5 értéketeu oldódó ánlosms pohmorbevonatot (,30” polimer) -tartalmaz és a második típusú mikrotéazenske * egy pH 5 teleti oMhatatlaa kationos polimerbevonatot („a bevonat),

- egy pH>6 értékeken oldódó poiimérbévönatoí; „A bevonat),

- egy pH-íhggetien _;poMm®rl>evo»^öt („b” bevonat) és· «· egy pH>5,5 értékeken oldódó anlonos poiimezbevonatot („D” bevonat), tartalmaz,

A találmány szerfed részecskék bevonairéfegel előnyösen a következő polimereket tartalmazzák: az „a” bevonat e^y amino-alklbmetakrilát kopolimep az „A” bevonat egy xneiutólsav-metakrdát kopolimer, a „B” bevonni egy etlbakrilártmétil-akHlát kopoimier, a „C” bevonat hidrözIpropiktnetlkeelfelózAlalát ős a ,,D” bevonat egy metakrilsav-otibakrilát köpolhw,

A találmány szerinti készítmény egy további előnyős kiviteli alakjában az első és második típusú mikrorésznoskék tömegaránya 2ÖZS0 - 80/20 tartományban van, A továbbiakban a mikrorészecskék arányán tömegarányt érrönk,

A találmány egy további előnyös kiviteli alakjában a készítmény gyomornedvben oldódó kapszulába van töltve,

A találmány kiterjed a találmány szerinti készítmények előállítási eljárására Is, amelynek során a hatóanyaggal (vagy hatóanyagokkal é$ a gyögyszerészeibeü szokásosan alkalmazod segédanyagokká? nedvessőgxnemesen, alkoholos granutálással előállítjuk a szamesemagokat, ezekre egymás után felvissrtik a bevonatrétegsket, ahol az „a” ős ,A” bevonatot alkoltoios oldat fcmáiában ős a „B”, „C” és ,,D” bevonatot vizes oldat vagy diszperzió tormájában visszük fel, majd a különböző típusú mikroszomoséket kívánt arányba® összekeverjük és adott esetben gyomornedvben oldódó kapszulába töltjük.

Ajnkdmánvrégzfemsjssenstóse

A jéfen találmány tárgyát tehát a doodőnnm és a további vélmnybéiszakaszofe pH-Jának emelésére alkalmaz készítmény képezi, amelyből a hatóanyag pH 4,5 értéktől kezdődően pH-függő módon, szakaszosan, időben elnyöjtva és a béltartalommal továbbhaladva a belek hossza mentén adja le,

A fend tulajdonságokat olyan mikrorészecskéket tartalmazó készítménnyel érjük el, amely mikrorészecskék nánbum-hidrogén-karbonátot tartalmazó szemcsemagot tartalmaznak többrétegű bevonattal ellátva, amely bevonatok közül a külső réteg biztosítja a pH-függő oldódási, egy kővetkező réteg az időben elnyújtott hatóanyag felszabadulást és a legbelső réteg meggátolja a szemcsemagban lévő bázisos anyaghoz bejutó nedvesség hatására bekövetkező lügszivárgásk ami a pH-érzéks.uy réteges bevonatot belülről károsíthatná, A szakaszos félszabadulást két különböző típusú píl-tuggő bevonatot tartalmazó részecskével valósítjuk meg.

A gyógyászatban elterjedien alkalmazott semleges vagy enyhén bázisos közegben oldódó entroszolvens bevonatokkal szemben & találmányunk szerinti bevonatok gyengén savas pB-uál oldódnak. Azonban, ahogy ezt fentebb említettük, ezeknél a bevonatoknál problémát jelent, hogy a gyomor erősen savas közegéből a belekbe jutva a lassan emelkedő, de a feluyílíísukhoz még túl savas pH-η már elkezdenek duzzadni, ezáltal nedvesség juthat be a szemcsemagba, amelynek hatására az. ért jelenlévő bikarbónát oldódni kezd helyileg alkálikus közeget létrehozva, ami beledről erodálja a bevonatot, és ez korai és szabályozatlan bikarbónát leadáshoz vezet.

Találmányunk azon a felismerésen alapul, hogy a duodeuum pH-jának emelésére alkalmas, erősen savas közeggel szemben ellenálló és gyengén savas közegben oldódó készítmény mikroszemcséit olyan többrétegű bevonattal látjuk el, amelynek részecskemaggal érintkező leaaisc rétese egy erősen savas kezesben oldódó és bázisos közegben nem oldódó polimer réteg, amellyel megelőzhető a szemesemagból történő lúgszivárgás.

Tehát a találmány szerinti megoldással megelőzhető a készítmény lúgleadása a gyomorban és így lehetővé válik, hogy gyomorsavat közömbösítő hatását a duodénnmban fejtse ki. Ennek megfelelően a duodénumban kialakult bikarbónát hiány a találmány szerinti készítménnyel az eddigi gyakorlattól eltérően a duodénum lumenjében pótolható.

A bikarbónát mint a szénsav-szén-dioxid-bikarbonál pufler rendszer egyik alkotó eleme a szervezet összes sejtjében és az exttaeeliuláris térben is megtalálható, ezért a találmány szerinti bikarbónát készítmények széles terápiás sávban mellékhatások nélkül korlátlan ideig és megszakítás nélkül alkalmazhatók.

Ezért találmányunk egyik előnyös kiviteli alakjában a készítmény magját szilárd granulált nátrium-bikarbónát szemesék képezik. Ezek átlagos átmérője 0,8+/-0,2 mm.

A bikarbónát tartalmú szemcsemagokat szendvics szerkezetű pH-függő oldódású gyomorsav-rezísztens bevonattal látjuk el, A továbbiakban ezeket a találmány szerinti többrétegű bevonattal ellátott szemcséket míkropelleteknek vagy rövidítve MP-nek nevezzük,

A pH-feiggo szakaszos hatóanyag felszabadulást legalább kétféle típusú többrétegű bevonattal ellátott MP egyidejű alkalmazásával égük el.

Ennek sorún egy első lépcsőben pH 4,5-töl mint első küszöbértéktől megindul a MP-4.5-hől a bikarbónát leadása a duodénum lumenébe, és ettől kezdve időben eíhúződóan megy végbe, ezáltal a pmtereas, a máj és a bélnyálkahártya áltál a duodénum lumenébe elválasztott bikarbonáttal együtt hatva a fiziológiás folyamatoknak megfelelően hozzájárul a duodénum és a vékonybél további szakaszai savterhelésének csökkentéséhez, azaz a doodénum és a vékonybél további szakaszának a lumenében történő pH énék növeléshez.

A pH 4,5 értékeit történő bikarbónát felszabadulás a bikarbónát klinikai alkalmazása szempontjából újdonságot jelent, mivel a klinikai gyakorlatban jelenleg alkalmazott különböző hatóanyagtartalmú gyógyszerkészítményeknek gyomorsav rezisztens bevonatai nem teszik lehetővé a pH 5,5 alatti hatőanyagkioldást a duodénum lumenében. Ezért ezek a gyógyszerkészítmények a duodénum nagyobb savterhelése esetén nemcsak a gyomron, hanem a duodenumon keresztül is kioldódás nélkül haladnak át, és Így ezeknél csak a vékonybél távolabbi szakaszaiban történik meg a hatóanyagleadás, ahol a bélnedvek hatására már emelkedik a vékonybél lumenének pH-ja,

Az 1. ábrán a találmány szerinti részecskék egyik előnyös kivitelt alakját mutatjuk be. Az ábrán két különböző típusú MP szerkezeti felépítése látható, ahol az első típusú részecske „aABC” többrétegű polimer bevonattal van ellátva. Ezen részecske átlagos átmérője ö,9e0,2 .mm és pH>4,5±Ö..l értéken oldódik; a második típusú részecske „aABD” többrétegű polimer bevonattal vart ellátva. Ezen részecske átlagos átmérője Ch9±Ő,2 mm és pH>5,540,1 értéken oldódik.

Az említett bevonatrétegek a következők, A bikarbonáttal érintkező első bevonatréteg, az „a” polimer réteg egy pH>5 értéknél oldhatatlan kaűonos polimert foglal magában. Ahogy ezt már korábban tárgyaltak, ezen polimer funkciója az intesztinoszoivens bevonatok elszigetelése a mag bázikus hatóanyagától. Ez a katíonos polimer előnyösen egy aminoalkil-rneíakrilát kopolinter, előnyösebben egy dímetilammoetil-metakriláthöi ős semleges métákrilsaV'észterekböl álló kopolimer,

A második bevonat, az ,,A” polimer réteg az MP-t védi a behatoló nedvességtől a további rétegek felvitelénél alkalmazott vizes bevonás során. Az „A’ bevonat előnyösen rnstakrhsav-etll-akrilát alapú anionos kopolimerí tartalmaz.

-A harmadik bevonat, a „B” polimer réteg pll-iuggetlen, időben elnyújtod hatóanyag leadást biztosít, A „ö” bevonat előnyösen poliakrílát alapú polimert; előnyösebben etil-akrilát rost i bakrí lát kopohmen tartalmaz.

Az MP-t kívülről borító negyedik bevonat az egyik részecske típus esetében a „C” polimer réteg, ez egy gasztrorezisztens, pH>4,5-.U),1 értéken oldódó bevonat, amely ezáltal pH-függő hatóanyag felszabadulást biztosít, A „C bevonat előnyösen hidroxi-propil-metil-eellulöz-halát, Ezt a részecskefajtát a továbbiakban MP-4.5~nek nevezzük,

A másik részecske fajta esetében a negyedik bevonat a „D” polimer réteg, amely egy gasztxorezisztens, p.H>5,5±O_si értéken oldódó bevonat. Ez tehát a fenti ,,C” bevonattól eltérő, annál magasabb pH értéken teszi lehetővé hatóanyag felszabadulást, A „D” bevonat előnyösen meiakrílsav-etikakrilát kopoümert foglal magában. Ezt a részecske típust a továbbiakban MP-S,5-nek nevezzük,

A „C” és „D” bevonatok eltérő pH-η bekövetkező oldódása következtében a MIM.5 és MP'5,5 együttes jelenlétében szakaszos hatóanyagleadás valósul meg.

Ennek során a duodénum lumenében az első lépcsőben a MIM,5-ből felszabaduló bikarbónát hozzájárul a dnodémnn savterhelésének csökkenéséhez, azaz a pH növeléséhez, és amikor a duodénum kémhatása eléri a pH 5,5 értéket, akkor ezen második küszöbértéktől időben elnyújtva megindul a gyógyszerkészítmény második komponenséből, az M'P-5,5-ből a bikarbónát felszabadulása. Ezáltal az MP-5,5 előnyös módon kiegészíti a MP-4.5 savterhelési csökkentő hatását; valamint apanereas, a máj és a bélnyálkahártya által a duodénum lumenébe elválasztott bíkarbonáttal szintén együtt hatva a fiziológiás folyamatoknak megfelelően előnyösen hozzájárul a duodénum lumen savterhelésének csökkentéséhez, azaz a pH további emeléséhez,

A találmány szerinti gyógyszerkészítmény első és második komponense, azazaMIM.5 és az MP-5,5 előnyösen gyomornedven oldódó kapszulába van töltve, A komponensek a kapszulából kijutva elkevereditek az tmlrnmban összegyűlő ehymnssal, de gyomorsav rezisztens polimer bevonatuknak megfelelően hatóanyagukat itt nem adlak le, hanem a ehvmussal együtt folyamatosan, a gyomor tranzit idő függvényében a duodénumba ürülnek, és így tarmakndinámiás hatásokat, a gyomorsavval. Illetve a ehvmussal történő savközömbösíiő/neutralízálő reakciójukat ott fejtik ki.

Az említett komponensek aránya a kezelendő állapotnak megfelelően állítható be, A MIM,5/MP-5.5 arány a pH-függő lépcsőzetes hatóanyagleadás céljából előnyösen pékiául 20/80, 40/ő(l, 50/50, 60/40 és 80/20 Is lehet. Ezen arány megfelelő megválasztásával az említett komponensek egymás hatását előnyösen kiegészítve a duodénum változó kémhatású kőrültnényei között a hatóanyag pH-fUggő lépcsőzetes és időben elnyújtott leadását biztosítják, ami lehetőséget nyújt individuális kezelés alkalmazására.

A gyomorból a duodénumba kiürülő sav és/vagy savas chymus által okozott savterhelés mértékének, valamint a pancreas, a máj és a bélnyálkahártya által a duodénum lumenébe feválasztott és ott rendelkezésre álló bikarbónát mennyiségének a függvényében a találmány szerinti készítményből a pll~ihggvérryébe.n kioldódó bikarbónát mennyisége előnyösen változtatható a komponensek fent említett arányának változtatásával a duodénum lumenében bármilyen okból kialakult abszolút vagy relatív bikarbonóíhiányt okozó, kezelni kívánt adott megbetegedésnek megfelelően.

Ennek megfelelően nagyobb MP-4.5/MP-S.5 arányt választunk, ha a duódénum/vékonybél savterhelése tartósan fokozottabb, annak érdekében, hogy a készítmény pH 4,5-5,5 tartományban képes legyen kifejteni a duodénum savterhelését csökkentő hatását. Előnyösen kisebb MP-4,5/MP-5,5 arányt választunk a MP-4.5 hatőanyagtartalom gyomorban történő leadásának megelőzése céljából, ha a duodénunúvékonybél savterhelése nem fokozódott tartósan, de a pancreas, a máj és a bélnyálkahártya által a duodénum lumenébe elválasztott és ott rendelkezésre álló bikarbónát mennyisége bármely okból csökkent.

Tehát a találmány szerinti készítményben a MP-4.5/MP-5.5 arány változtatásával lehetőség nyílik az emésztotraktus lumenében kialakuló sav-bázis zavarok és elsődlegesen a duodénum lumenének bármely okból kialakuló fokozott savterhelése következményeinek individuális igények szerinti kezelésére.

A találmány szerinti készítmények peroráilsan alkalmazva közvetlenül a duodénum lumenében adják le a hl karbonátot, tehát hatásukata fiziológiás folyamatoknak megfelelően, vagyis a. bikarbonáthiány helyén, a duodémtm/vékonybél lumenében fejtik ki, ahol a bikarbonáthiányt bikarbónádul pótoljak. Ezért ezek a készítmények különösen jól alkalmazhatók a kiváltó októl függetlenül minden olyan kórképben, ahol a vékonybél lumenébe elválasztott emésztőnedvekben a rendelkezésre álló bikarbónát aktuális mennyisége nem elegendő a vékonybél lumenébe jutó gyomorsav, illetve chymus savas kémhatásának a megfelelő mértékű csökkentésére. Illetve semlegesítésére.

Ennek megfelelően a találmány szerinti készítmények aktuálisan vagy tartósan jelentkező. különböző mértékű részleges bikarbonáthiány kezelésére használhatók, amely bikarbonáthiány típusai a következők;

a) tényleges bikarbonáthiány, amely az elválasztás ísxokrin) elégtelenségéből adódik,

b) relatív bikarbonáthiány. ahol a bikarbónát elválasztás kapacitása a fiziológiás értékhatárok között van, és a kivezető rendszer is gyakorlatilag ép, de

- neuro-lmrmonális szabályozás zavara áll fenn, vagy

- a duodénum/vékonybél Hunettében aktuálison vagy tartósan nagyobb a savterhelés, [innék megfelelően a találmány szerinti készítmények különösen jól alkalmazhatók az alábbi kórképekben jelentkező bikarhonáthiany pótlására;

L) Tényleges bikarbónát hiány, amely együtt jelentkezik a pancreas emésztőnedv öszszes többi komponensének a különböző mértékű hiányával, és ezért a találmány szerinti készítményt a pancreas emésztő enzimek pótlásával egy időben, kombináltan javasolt alkalmazni:

- krónikus pancwatltis,

- térfbglaió rnalignus és benignus pancreas daganatok,

- pancreas és/vagy máj autoimmun megbetegedései, pl, Sjögren szindróma,

- a pancreas és/vagy a máj kivezető csőrendszerének részleges külső (pk: malignus/berugnus daganatos kompresszió, begesedések) és/vagy részleges belső (pk: kő, gyulladás, parazita, nyák.) elzáródása,

- hasi műtéti beavatkozások (elsősorban gyomon vékonybél, pancreas, máj és epe),

- Örökletes pancreas betegségek, mint pk a leggyakrabban előforduló pancreas íibrosis cystica eseteiben.

A vékonybél lumenébert jelentkező együttes pancreas emésztőonzíra és bikarbonáthiány következményei nemesalt összeadódnak, hanem poteneiálják egymást, ugyanis amennyiben a bikarbonáthiánv miatt a chymns neuiraíizáeiója nem történik meg teljes mértékben, és a vékonybélben a iaminalis pH tartósan alacsonyabb akkor az eleve kisebb mennyiségben levő pancreas emésztöenzimeknek - a savas kémhatása környezet miatt nem az optimális körülmények között működnek - még az aktivitásuk is csökken, továbbá egy adott pH érték alatt (pancreaslipáz, pH < 4) már irreverzibilisen inakttválödrsak. A pancreaslipáz fokozott pH érzékenysége miatt a pancreas exokrtn működési zavarának első észlelt tünete általában a steatorrhea.

2,) Relatív bikarbonáthiánv eseteiben, amely körképek közé - többek között ··· az alábbi betegségek, illetve életmód által kiváltott helyzetek tartoznak;

- extrém módon fokozott savterhelés a .ritkáit előforduló Zollinger Icllison szindróma (gasztrint termelő daganat) esetében észlelhető,

- nem megfelelő táplálkozás és életvitel során, mint pl. alkalmilag, vagy rendszeresen jelentősen nagyobb mennyiségű és/vagy tólfűszerezett táplálékbevitel, illetve túlzott mértékű alkohol., koffein, nikotin fogyasztás, stb, következtében időszakosan, illetve tartósan és individuálisan jelentkező fokozott vékonybél savterhelés.

u stressz individuálisan változó vékonybél savterhelést indukál - többek között -a eortíeotropm-releasing faktor közvetlen agy-bél hatásán keresztül, a gyomorsav szekréció gátlók (H2RA, PP1) indikációs területéhez tartozó betegségek eseteiben gyakran előfordulhat a vékonybél mérsékelten fokokozott savterhelése,. mint pk:

nlcus duódéul, uleus ventrienli, nemsteroid gyulladáscsökkentők által a gyomorban és a duodénumban kiváltott peptikus fekélyek, eróziók, Helicobacter pyiori fertőzéshez társuló fekély, reílux oesophaguis, gastro-oesopha.gea.lis reílux betegség (GÓRD), savtúltermeléssel járó (funkcionális) dyspepsia, stb,, és ezekben az esetekben a duodénumban történő relatív hikarhonáthlány individuális igények szerinti pótlásával elérhető, hogy a szükséges gyomorsav szekréció gátlók adagját - elsődlegesen a fenntartó kezelések időszakában - optimálisan csökkenteni lehessen, az. esetleges mellékhatások elkerülése, és a szükséges mennyiségű gyomorsav elválasztás megtartása érdekében, elsődlegesen a felső gastromtestonáhs trakras motilitás zavarai, melyek minden esetben regisztrálhatnak a gyomor és a duodennm különböző okok miatt kialakuló peptikus fekélyeiben, GORD-baa, funkcionális dyspepsiában, dlabetesben, a bikarbónát hatására csökken a savierhelés és ezáltal a gyomor kiürülését késleltető hormonok (pl szekretin CCK, stb) elválasztása Is csökken, és így fokozódik az aborális motilitás, mely pl. minden reílux (gastro-oesophageaiis, gastro-duodenalls) betegségben előnyös, diahetes mellhúsban, a diabeteses gastroparesís és a diaheteshez gyakran társuló exokrin pancreas elégtelenség, valamint maldigestio és következményes malábsorptio miatt, funkcionális dyspepsiában (FD), ahol nem állapítható meg objektív emésztőrendszeri „szervi” elváltozás, de minden esetben bizonyítható a motilitás zavar, és az esetek jelentős részében kimutatható a duodenum Fokozott savterhelése, melyei az is igazol, hogy egészséges önkénteseknél a közvetlenül duodénumba jutatott. sósav dyspepsiás tüneteket vált ki. A kórkép előfordulási gyakorisága világszerte a népesség jelentős hányadát, több mint 50 %-át időszakosan vagy rendszeresen érinti. Az Irt.) terápiája jelenleg empirikus, és az alkalmazott kezelési módok hatékonysága nem egyértelműen bizonyított, ezért találmány szerinti készítmények alkalmazása különlegesen előnyös a FD-ban, mivel ezek kockázat nélkül alkalmazhatóak, és hatékonyságuk egyben diagnosztikai szempontból is jelentőséggel bír, amely az egészségügyi kiadások vonatkozásában sem közömbös, ebben a nagy gyakorisággal előforduló kórképben, irntábilís bél szindróma (IBS) kezelése, tüneti, a vékonybél savterhelésének csökkentése hozzájárul a pancreas által elválasztott emésztőenzimek pH fiiggő aktivitásának növeléséhez, vagyis a hunínálts emésztés hatásfokának a növeléséhez, továbbá a megfelelő táplálék feldolgozás a vékonybélben előnyösen befolyásolja a tranzit időket, és a mofilífási, Így az IBS tüneteinek a hátterében álló patogenetikai tényezőkre hatva, hozzájárul a komplex kezelés eredményének a javulásához.

A fentieken túlmenően a találmány szerinti vegyületek jól alkalmazhatók azokban a betegségekben, amelyekben a motilításí zavarokhoz bikarbonáthiány is társul, és amelyek igen gyakran a funkcionális betegségeknél is előfordulnak, postpmndiálisan az egészséges kontrollok átlagához képest a gyomot egyes részeiben, a lumenben a pH értéke gyakran, szignifikánsan hosszabb Időtartamon keresztül a pH 5 körüli értéken van, amely miatt a gyomorban nem előnyös gyomorsav további csökkentése, viszont a duodénumban szükséges a bikarbónát pótlása, elsősorban a motiíitási zavarokra való előnyös hatás céljából, ,4 fentieken túlmenően a találmány szerinti készítmények előnyösen alkalmazhatók olyan hatóanyagokkal eavürt, amelvek hatásának kifejtéséhez vaav felszívódásához a bázisos környezet helyteái Irtására van szükség a belekben. Ezen hatóanyagok aktivitásának kifejtéséhez a találmány szerinti készítményből felszabaduló bikarbónát biztosítja a belekben a megfelelő kémhatásó közeget. Ilyen, hatóanyagok például a pancreas és tiroíd enzimek és az epesavak, továbbá számításba vehetők a két. vegyértékű ásványi anyagok, a fémek és a vízoldékonv vitatni nők,

Ábrák

Az 1. ábrán a találmány szerinti mikrorészecskék többrétegű bevonatának szerkezeti felépítése I átható;

a 2a)-2c) ábrán a mikroszemesékböí történő hatoanvagleadás következtében az idő függvényében bekövetkező pH~változás látható három különböző kezdeti pH értékű oldatban, ahol a kezdeti pH a 2a), 2b) és 2c) ábra esetében rendre pH 3, pH 4,5, illetve pH 5,5,

Az alábbi példákat kizárólag találmányunk szemléltetése céljából mutatjuk be, és találmányunk oltalmi körét nem kívánjuk a példákban foglaltakra korlátozni.

Eeldgn,

5. Példa

ΜΤΆ5 és MP-5.5 l 'l arányba» tsmtaaző készítmény előállítása 1.1. NsHCÖs-’öt tartalmazó MP előállítása Bemérés 1000 g Nal-KXb peUeimag előállításához

NaHCOs	009,0	g
Avieei PH 101	124,3	g
Ke 11 időn VA. 04	66,7	g
Eranoi (96%.}	3364)	g

As összetevőket bigh sbear mixer készülékben S pere 90Ö rpm homogenizálást követben 9ÖÖrpm melleit 11,5 gZpere felviteli sebességgel porlaszííük az etznotes KoBidon VÁlU graifeiálószert, majd a szemcsésdest 15 percen át 900 tpm melléit végezzük. A kapott szemcséket sABC, Ufetve aÁBÜ többrétegű bevonatiéi íátprk el az alábbiak szerint

1,2. Bevosatrétegek kialakítása

Az „a” és „A” beyonóoldaí készítése: az Endraglt port apró részletekben, állandó keverés mellett adagolva az alkoholba szobahőmérsékleten oldottuk tél Az oldódási idő 3Ö pere volt. A keverietést mágímskeverövol végeztük.

„a” réteg; Eudragii islöö etanolos oldata.

BMá óidat összetétele:..

Eudragit El 00 33 g

Ei a mól 96% ad 2ó4 g „A” réteg; Eadraglt L 100 eianoles oldata

Beyonó.oMaUAsztífetgle;

Endragit 1..199 33 g Etanö! 95% ad 264 g

Bevonási paraméterek (150	g-ra):
Hőmérséklet beállítás:	35 a::
Belépi? levegő hőmérséklete	e 35°C±3
Kilépő levegő hőmérséklete	: 29 °C * 3
Porlasztó levegő nyomása:	0,9 bar
Porlasztás se bessége:	2,2 g/pere
Elold levegő sebessége:	80 nrVb
,,B” diszperzió készítése:
A 3ö%~os polimer diszperziót vízzel ele:

landó keverést alkalmazva, végül a keveréket 30 percig homogenizáljuk.

B réteg: Eudragit NE 30D Bevonó diszperzió összetétele: Eudragit NE 30D 23,5 g íalkum 4,25 g demineralizált vsz 28,5 g

Bevonási paraméterek (150 g~ra):

Hőmérséklet beál I í tás; Belépő levegő hőmérséklete: Kilépő levegő hőmérséklete: Porlasztó levegő nyomása; Porlasztás sebessége:

°C °C ± 2 ^ŰC 20 ^ÖC ·.*·.· 2 °C 0A ha·

2,7 g/perc, m'7h

Fluid levegő sebessége;

A ,,C” bevonóoldat készítése: A HPMC--50 port szobahőmérsékleten oldottuk az alko hol és víz elegyében, állandó keverés közben,

Ch réteg: HPMCP-50

Bevonó oldat összetétele: BPMCP-50 20 s

K··

Dennneralízált víz 36 s

Etanol 96% ad 200 g

Bevonási paraméterek (150 g~;	ra);
Hőmérséklet beállítás:	32 °C
Belépő levegő hőmérséklete;	32 *C ± 2 *€
Kilépő levegő hőmérséklete:	28 X 2 *C
Porlasztó levegő nyomása;	0,8 bar
Porlasztás sebessége:	1.8 g/perc.
Fluid levegő sebessége:	100 nf/h
A „D” diszperzió készítése: a	vízben elősző;

el állandó keverést alkalmazva, végül a 30%-os polimer diszperziót elegyítjük hozzá, és 30 percig homogenizáljak a keveréket.

D. réteg; Endragit L 30»I> 55

Eudragít L 3(KD 55 159,0 g tálkám 24,0 g trióid-eitrát 4,8 g demineralizált víz ad 2003) g

Feliet tömege: 114 g Bevonási paraméterek: Hőmérséklet beál Irtás; Belépő levegő hőmérséklete: Kilépő levegő hőmérséklete: Porlasztó levegő nyomása; Porlasztás sebessége:

Fluid levegő sebessége:

°C ^QC .·.

°C bar

L.

2,8 g/perc. 50 m'/h

A fentiek szerint előállított bevonatos mikrorészecskéket 1:1 arányban összekeverjük, és l grammos adagokban gyomorban öklödé kapszulákba töltjük.

MP-4.5 és ΜΡ-5.5 2:1 arányban tartalmazó készítmény előállítása

Az MP-4.5 és MP-5.5 előállítása az 1. példánál leírtakkal teljesen megegyező, a kétféle kész bevont mikropelleteket 2.1 arányban keverve töltjük kapszulába.

5, Példa

Kioldódási vizsgálatok

A kioldódás! vizsgálatokat az Európai Gyógyszerkönyv szerinti standard forgólapátos módszerrel végeztük 900 ml pH 3 kémhatású sósavoldattal, pH 4,5 és pH 5,5 kémhatása fosztat tompító oldatokban 50 fordulat/pero keverést sebességgel 37áÖ,5^e€-on.

A vizsgálathoz 2,0 g mintát (~ 1,0 g nátrium bikarbónát tartalom) mértünk be, a pH változást folyamatosan regisztráltuk pH 210 Micmprocessor pH meter készülékkel (Hanna Instruments, Woonsockct, USA), mérést pontosság: =fcö,01 pH érték.

A 2a)-2e) ábrák, báront különböző kezdeti kémhatású közegben vizsgáit minták pH változást okozó hatását ábrázolják az idő függvényében, ahol a 2a) ábrán a pH 3, a 2b) ábrán a pH 4,5 és a 2c) ábrán a pH 5,5 kiindulási pH értéken végzett vizsgálat eredményei láthatók,

A 2a) ábrán látható, hogy a pH 3 kezdeti kémhatású közegben a MP-4.5, azaz aÁBC bevonató, valamint a MP-4.5/MF-5.5 .1/1 arányú keverék, azaz aABC/aABD~l/l bevonató minták esetében a kezded savas pH érték fél órán át lényegében változatlan marad és csak 90 perc után emelkedik jelentősebben, míg az aABD bevonatú minta esetén ezen idő elteltével is csak kis mértékben emelkedik a közeg pH -értéke,

A 2b) ábrán látható, hogy a pH 4,5 kezded kémhatásé közegben a kétféle bevonatú szemesék keveréke adja le leggyorsabban a bikarbónától (-30 pere), majd a .MP-4,5, és a MP-5,5 engedi legkésőbb felszabadulni a nátrium bikarbonátot (90 pere),

A 2c) ábrán, ahol a pH 5,5 kezdeti kémhatású oldatban kapott eredmények láthatók, a MP-4.5 és a keverék minta mindegyike 15-20 pere alatt a nátrium bikarbónát felszabadulását mutatja, míg a MP-5,5 minta nátrium bikarbónát felszabadulása csak lassabban megy végbe.

A kioldódás! vizsgálatokat a fentiekhez hasonló körülmények közöd 2:1 arányú MP-4.5/MP-5,S keverékkel végrehajtva a következő eredményeket kaptuk (az ábrákon nem láthatók),

A pH 4,5 kiindulási kémhatású közegben a kétféle bevonatú szemese 2:1. keveréke a bikarbónától -30-40 pere alatt adja le, hasonlóan az 1:1 arányú keverékhez.

Az 5,5 pH-jú közegben a 2:1 keverék minta 15 pere alatt a nátrium bikarbónát felszabadulását mutatja, ami kicsivel gyorsabb, mint az 1 :l arányú keverék esetén.

>7

A fenti etudményokMi jól látható egyrészt, hogy a gyomor sávás közégébon .tubákét típusé bevonat tuhes mértékben megakadásom a nátrium bikarbónát felszabadulását. Ennek oka az mkalmazr rt „a” kutlöaos védőréteg alkalmazása. Másrészt mind a MP-4.5, mind a MIM.5/MP-SJ keverékek, azaz az 14 és 2:1 arányú keverékek alkalmazása kellő védelmet biztosít a gyomornak mogfeieiő savas közegben, ugyanakkor magasabb pM~n gyorsan: képesek csökkentem a hídrogémioit koncemráolök ami a duodénómbán váló tartózkodási időt figyelembe véve nagy fontosságú.

Claims (6)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. pH-fuggő szakaszos és nyújtott batóanyagteadású gyögyszerkészúmény, amely a duodémrm és a. jejunum fölső szakasza aktuális pHdiáuak emelésére alkalmas, amely készítmény legalább egy első és egy második típusú bélben oldódó többrétegű bevbnattat ellátott mikÍ-orészeoskét tartalmaz, ahol az első típusú mikrorészecske

   - egy pH 5 felett oldhatatlan kai ionos pölimérbevonafot („a” polimer), · egy pH>6 értékeken oldódó poliröerbevoriamt („A” polimer).

   - egy pH- független polmretbevödatol polimer) és

   - egy pH>«,S értékeken oldódó amoaoá pollmérbévonatot („C” polimer) tartalmaz ést a második típusú mikrorészecske

   - egy pH 5 felett oldhatatlan kationos pölimerbevonaiot („a’ bevonat),

   - egy p.H>ő értékeken oldódó poiimerbevonátet („A” bevonat),

   - egy pH-fúggetlen pobín&íbevonatoi („iá” bevonat) és

   - egy pH>Ő,5 értékeken oldódó anionos poliröerhevonaiot („P” bevonat), tartalmaz, amely mlferorészeeskék szemesemagjs nátrtum-hidrogén-kmbonátoí tartalmaz.
2. 2, Az i, igénypont Szerinti készitínérty, amelyben az első és második típusú mikrorészecskék tömegaránya 20/80' - 80/20«
3. 3, Az 1. vagy 2. Igénypont szerinti készítmény, amely gyomoffieávbes oldódó kapszulába van töltve.
4. 4, Az· 1-3. Igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol az „sp bevonat amiPo-aikib -motákrílát kopolimert, az ,,A⁵' bevonat egy metakrilsav-meíakriláf kopolimert, a ,,B” bevonat egy eíibskrilártmetíi-akriíáí kopolimert, a „O” bevárni bidrosipropil-métil-eellnlóz-rtaláfoí és a ,»K>” bevonat egy metakrilsav-etibakrllái kopolirnert tartalmaz, és az első és második, mikrorészecske aránya
5. 5Ö/5Ö.

   Iá $, Az 1-4. Igénypontok bármelyike szermii készkmány olyan elváltozások kezelésére és megelőzésére. .amelyeknél a vékonybél lamenében a rendeikexésre áMé bikarbónát aktuális mennyisége -nem: elegendő a^ vékonybél lumenébe jutó gyomotsav vagy ehymus savas kémhatásénak semlegesítésére» továbbá amelyeknél az emésziötruktus motílítésa zavart szenved.
6. 6. Eljárás az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti készítmény elöállitására, azzal jeHémesVe_$ hogy a náírimn-hidrogémkmbonáibői a gyégyszerészefben szokásosan alkalmazón segedányagokkai nedves5bgmentesen> alkoholos grannlálással előállítjuk a szeniesem&gokaf. majd ezeket legalább egy első és egy második típusú mikrorészoeskéve alakítják az adott mikrorészeeske dpns bevonatrétegeinek egymás utáni felvitelével, ahol sz „a” és _S,Á^,? bevonatot alkoholos oldat tonnájában és a _;>B'\ „C” és „D” bevonatot vizes oldat vagy diszperzió formájában visszük fék majd a különböző típusú mlkforészeeskékot kívánt arányban összekevoriök és -adott esetben gyomomedvhen oldódó kapszulába töltjük