HU230190B1

HU230190B1 - Glikopeptidszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyászati kompozíciók

Info

Publication number: HU230190B1
Application number: HU0400887A
Authority: HU
Inventors: Kevin Judice J.; Paul Ross Fatheree; Bernice M.T Lam; Michael Leadbetter; Martin Sheringham Linsell; Yongqi Mu; Sean Gary Trapp; Guang Yang; Yan Zhu
Original assignee: Theravance, Inc
Priority date: 1998-12-23
Filing date: 1999-12-22
Publication date: 2015-09-28
Also published as: US7351791B2; US20060241024A1; CA2336445A1; AU3127300A; US6392012B1; CZ301184B6; US7101964B2; ZA200007222B; EP1140993A1; HUP0400887A2; WO2000039156A1; DK1140993T3; BR9914221B1; DE69908819T2; PT1140993E; US6444786B1; BR9914221A; HK1040721A1; NO20006323L; NZ508594A

Description

Ennek a bejelentésnek az elsőbbsége a 60/113/728 számú meieieníesi nap VESS december 23.; 60/129,313 számú ; bejelentési nap: 1999. április 14,}, 60/164,024 számú (Pejelentesi nap, 1999. november 4 } és 60/169,978 számú (bejelentési nap 1999, december '0 $ amenka egyesi allameKpC’ pme-emeseoe mepn mmkre^ a bejelentéseknek a leírásai teljes egészükben referenciaként épülnek be a bejelentésbe.

A találmány glikopeptid antibiotikumok új származékaival foglalkozik Ez a találmány foglalkozik továbbá olyan gyógyászati kompozíciókkal amelyek ilyen glikopeptid származékokat tartalmaznak az eljárásokkal, amelyek ezeket a glikopeptid származékokat antibaktenálls szerként alkalmazzák. es az eljárásokkal az ilyen glikopeptid származékok eloállitására.

A gjiköpepíidek. az antibiotikumok jól ismert osztályát képezik, amelyeket különféle mikroorganizmusok termeinek. Ezek a komplex, többgyűrűs pepiid vegyületek hatékony aptihakferiátis szerek Grarm pozitry feekiériumek többségé ellen. A glíkopeptldeK mint antibiotikumok alkalmazását azonban árnyékba borítják a félszintetikus penicillinek, cefaiosponnok és hnkomicin a miatt, hogy a glikopeptidekkei az emlősökre magasabb szintű toximtás figyelhető meg. Az elmúlt években azonban a penicillinekre, cefalosporinokra és hasonlókra rezisztens baktériumok bukkantak fel példád! sokszoros rezisztenclajö és metlclllio. rezisztens jmethicillin-resistant staphylococcal (MRS)j Staphyloooccus

X Λ <Χ X >

X X X X X * χ><«> :« χ* χ χ,χχ fertőzéseket eredményezve. A ghtopeptfeek, mint például a vankommm. epikusán hatékonyak az dyen mikroorganizmusok eken és a vankomioin vak az utolsó menedéket jelentő gyógyszerré MRS-hez és más fertőzésekhez. A giikopeptidekröi azért vélik úgy, hogy hatékonyak az ilyen rezisztens mikroorganizmusök éifen, mivel ezeknek ekére hatásmódjuk van. mint más antibiotikumoknak. Ebbel a szempontból a giikopeptidekröi úgy vehk hogy a baktérium sejtfal· szintézisben más, ehető lépést gátolnak szelektíven, mint a penicillin típusé antibiotikumok.

Pontosabban a baktériumok sejtfala lineáris pohszacharid láncokból áll. amelyek kozott rövid pepiid keresztkőtések vannak A keresztkotott pohszachandoknak ez az elrendeződése mechanikai támogatást ad a sejtfalnak így megakadályozza., hogy a baktériumok szétpukkadjanak nagy belső özmőzisnyomásuk következtében, A baktérium sejtfal szintézise során a poiiszacharidok keresztkötése akkor megy végbe, miután a llpiddel kapcsolt diszaehand-pentapeptid konstrukciók beépültek a lineáris pcilszachanö iánookbá egy tránszgltkoláz enzim révén. Az ezt követé keresztkötési reakció az utolsó lépés a sejtfal szintézisében és ezt valamely pepiidogiikámtranszpepödázkéni ismert enzim katalizálja.

Az egyik uh amelyen az antibaktebafe szerek kifejtik antíbaktedaíis aktivitásukat, a transzgiikoiáz enzim gátlása és ezzel az utolsó előtti lépés megzavarása a baktérium sejtfal szintézisében:. Bár nem kívánunk ragaszkodni egyetlen elmélethez sem., úgy véljük, hogy a glikopeptid: antibiotikumok, mint például a vankomicin. nagy affinitással es fajiagossággai kötődnek a peptidögtikán prekurzorpk (amelyek fi, íipíd intermedierként ismeretesek) HAerminális szekvenciáihoz (vagyis vankomicinferzékeny organizmusok esetében LdizihO-álanikDaiaoinhözk Ezekhez a prekurzorokhoz kötődve és ezeket így eftávotítva

Φ .χχ Φ a vankomicin megakadályozza ezek hasznosulását a sejtfel bioszintézisében. igy tehát a vankomicin a bakteriális transzghkolázt gátolja. amely felelős a II iipc intermedier alegység hozzáadásáért a növekvő peptldoghkán láncokhoz. A bakteriális sejtfal szintézisnek ez a lépése megelőzi a kerasztkőto transzpeptidálási lépést, amelyről ismeretes, hogy .gátolható béiaéaktárn antibiotikumokkal. Ügy vélhető, hogy a vankomicin gátolja azt a transzpeptidálást is, amelyben a Dalanii-D-aianin terminális érintett. Mivel azonban ez a lépés a transzgiikoziiezési lépést követően megy végbe, a transzpepbdálás gátlása közvetlenül nem figyelhető meg

A szakterületen a vankomicinnek és oms glikopeptiöeknek nagyszámú származéka ismeretes Ezzel kapcsolatban lásd például a. 4,639433; 4.643,987. 4,497.807, 4 698,327; 5,591.714; 5,340,684. es 5,843,889 lajtromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmakat. Más származékok ie vannak írva az EP ö 302 199; EP 0 801 O'/o; EP 0 667 353 számé európai szabadalmi iratokban; WO 97/28812; WO 97/38702; WO 98/52589. WO 98/52592 számú PCT közzétételi iratokban és az alábbi közleményekben; J. Amer. Chem. Soo.. .118, \W,?\C mm Vv C\- Ό ' és 4. Ámen Ebem Sec, yjG. 4573-4590 (1994), Ezeknek a dokumentumoknak és s levés során a továbbiakban Idézett dokumentumoknak a leírásai teljes egészében referenciaként épülnek be ebbe a bejelentésbe, igény van azonban javított aktivitása szelekéWáaú és csökkentett omlós toxicitású ghkopeptid származékokra. Ezen kívül bizonyos mikroorganizmusok kezdenek rezisztenciát kifejleszteni vankomiomre Ilyenek peidául a yanKomscm-rezisztens enterokokkuszok ÍVRE) Következésképpen nagyon kívánatos tenne olyan uj giikopéptíd < ** ς·χχ< χ <: X < Ψ » X ν' χ λ < χ > * .V X

Χϊ < XX *· X . χ $· <· y* -κ ..*.

származékökat szotgáltstor amelyek hatékonyak baktériumok- széles spektruma ellen, beleértve ez olyan mzssztens törzseket Is, mint a VREχ Ezé' to, oapyrm olemms lenne ovao gfeopoptd származékosai szolgáltatnt amélyeknek javított antibaktenahs aktivitásuk vs szeiéktivkásyk, továbbá kis emlős toxicitásuk van

Az alábbiakban összefoglaljuk a találmányt

A találmány gllkopeptid antibiotikumok pj származékait osztosam, amelyeknek javított tulajdonságaik vannak a nem helyettesített glfköpeptidekkel összehasonlítva. ide értve a megnövelt aktivitást és szelektivitást és a csökkent emlős toxicítást Igy például bizonyos, pnalmány szennn vankommm származékok nagy műtősben megnövelt antlbaktabáíls aktivitást mutatnak magával a vankomlcmnei összehasonlítva Az ilyen vankomlom származékok nagy ménesben balek vnyak a vankormem-rezisztens ememimkkusz lei esek eken >s miközben csökkentett emlős toxicítást mutatnak.

Következésképpen összetételük szempoopböf ez a találmány olyan glikopeptld vegyületeket biztosit, amelyek legalább egy helyettesítővel bírnak, ahol a képletben

R^<: jelentése egymástól toggetieoöi aikiíéb, helyettesített alkHam, alkenllén··, helyettesített alkeoilám, aitdnifén vagy helyettesített alkinliénosopod:

jelentése egymástöt függetlenül kovalens kötés vagy aíkilén~_;helyettesített aikrléno alkeoilém, helyettesített alkéníién, alkinilén- vagy helyettesített aikiniléncsoport azzal a feltétellel hogy R^i; jelentése nem lehet kovalens kötés, amikor Z jelentőse hidrogénatom:

Y jelentése egymástól függetlenül oxigén- vagy kénetötn vagy -·ΝΥ-_: -8(0)-. -SO,- NtoCiO)·····. -00(0)-- -NRtoO,-_:

--ÖSCte- -CiORÍR- ----0(0)0-, -S0_?NR^;- -80,0- -R(O)lORnO-. -•PlOsORRNR- -OPiOkOROO·- -OP;0){ORONR^:::- -00(0)0~-NR^?C(O)O--, -NROíOjNFR- -OC(O)NR^;?- vagy ....NROO-NR ··· csoport;

jelentése egymasto^: íoggettenol hidrogénatom vagy os l·· clkioateik elkloaikenik heteroaril· vagy heteroolktescsoport;

R· jelentése egymástól kggeílenm hidrogénatom vagy akin. helyettesített altok elkente, hetyettesttett elkente, alkinil·, helyettesített allonlk cteioatete- helyettesített elkteatete, olkloalkentk helyettesített cteioateenik ank beteroenk betérem kies-· vagy -C(O)R^::;-csQporl·

R^a jelentése egymástól töggetlenttl akik helyettesített akik alkenil· helyettesített elkente, alkteit-, helyettesített alkinil·, cteloaikte. helyettesített ckloaktk cíkloaRenite belyettesttett ctkloalkenlK árte, heteroaril-' vagy heteroekloscsopertt x értéke 1 vagy 2:

továbbá biztosítja mindezen vegvuleiek gyogyászatiiag elfogadható sóit, azokkal a teltételekkel hogy (I) amikor V jelentése -NR^osoport R^s jelentése 14 szénatomos alkilosoport, 2 jelentése hidrogénatom és R^ö jelentése alkiléncsoport.

\, or ,,οκ,ι, * c\ w ‘' 'm\ \c ,' te ~ ar' t

01} amikor V jelentése -C(0)NR'woport_s 2 jelentése hidrogénatom és FO jelentése stklléncsoport, akkor az Facsoportnak legalább 5 szénatomot kel) tartalmaznia.

gte amikor Y jelentése kenatorry 2 jelentése hidrogénatom es R' jelentése altetermsoport akkor az ROcsoportnak legalább 7 szénetomot kell tartalmaznia; és

X »♦ *· V X X X * X X ν V

X V X Α X <?>

(iv) amikor Y jelentése oxigénatom, Z jelentése hidrogénatom és R* jelentess aikiiéncsoport, akkor az RMsoportnak legalább 1 1 szénatomot kell tartalmaznia

A glikopepüd vegyülte előnyösen 1-3 ™R^Y Ρ'ΉΖχ általános képietö helyéttesAovéi van helyettesítve.

Az R'^! jelentése előnyösen egymástól függetlenül 1-10 szénatomos, előnyösen 1 -6 szénatomos aikiiéncsoport. Egy előnyös kiviteli formában R' elemese éh en i-CrhCOh > propilén _K CHOH-CH, \-ogv mőlen (-CHXH_?CH>CH_r~Aesopoh. R'^s jelentése meg előnyösebben etilen·vagy propkéncsoport.

Amikor Z jelentése hidrogénetem, ekkor R^:> jelentése előnyösen 812 szénatomos aikiiéncsoport. Következésképpen ebben a kiviteli formában R^;; és Z előnyösen nmktil·, n-nonik n-decik n-undeoib vagy ndodeai -csoportot képeznek Amikor Z jelentése hidrogénatomtól eltérő R^b jelentése etenynstm kovalens kötés vagy 1-10 szénatomos - - ? . mr. ' . ' b r ^vm o ' m m ~ ο-,, ' iovafeos kötés vagy metlfém, -teCH_s)_?-~, -αΟΗ_2:)_§·- Μ^:ΟΗ>>)$~ vagy -ACH.k^-csoport.

Y jelentése előnyösen egymástól függetlenül oxigén- vagy kénatom vegy --S-3- -NR- -3(0)- --30,--. NR^;;CiO}-: -OOiOfo --NRmCp-C(O)NR'^:--; -0(0)0- vagy .....SO-.NR'--esoport, Y jelentése még előnyösebben oxigén- vegy kénatom vagy -~NR^f;- vagy --NFöSOosoport.

Z jelentése előnyösen egymástól függetlenül hidrogénatom vagy arik cíkfoaiklk heteroaril-_: vagy heteroclklusoscsoport. Z jelentése még előnyösebben hidrogénatom vagy árucsoport Amikor Z jelentése árucsoport. az előnyős Z csoportok a fenik helyettesített fenik, bifenil-. helyettesített bifenil- és terfeniicsoportok. Különösen előnyös Z < < > κ csoportok a fenik éozobotkíentk 40k<órrtrttenk4~k A'Pnfiuor.rnetk kfemM-ik Artnaftrtkilkísnil·. 4»(24enkettnih-fenil·. 443,4-diklör-benzk oxO-íenil· és p-terfeniicsoportok.

χ értéke előnyősön 1

A különösen előnyös találmány szerinti ·~ρ·^}~Υ···Κ*Μ2Χ csoportot; 3^ aiáWáfc

-CH_SCH^NOHCH_S^CH_S;

™CHsCHjCHcNHkCH₅)₃CH₃;

-CH₂CH₂CH_;>CH^NH4CH₂>_?CH,;

--Ο H_;C KSO_?i C H A,CH y

-CH₂CH_r-NHSO_rrtCH_;;),_;CH,:

-CH,CH_r~S~4CH₂ACHi ™CH<CH^SHCH_:éCH₅;

-€Η₂ΟΗ_ζ-8-4θΗ_;ρ,₀€Η₃;

~CH' CHCH g-SkC H_: pC H _v™CHOH_?CH_:-S'~(CH_í:ACH_>' ~«CH₂CH₂CH_r-SHCHrt^CH=CHkCH₂)₄CH₃ (transzχ '••CH_aCH_;rS(O)kCH;ACH_;;:

-CH^CH^SkCH/i.-Ph,

-CH_?CH^S--{CH/^Ph;

-CH-CH_?CHcS™(CHA,Ph:

-CH₅CH_r-NH-CH_:-4k4-CI--PhkPh;

^CH₂CH.-NH^CH_r-4H'4~~CF₃-~PhbPh: JlH^M-^cH^Í4-CkPh k-Ph; ^CH₂CH₂-S{ObCH_r-4~44^kPhkPh: ^CH.CH->CH^S^CH<--4^(4--CkPhkPh;

·£· <y .« χ

••--CH_;;CH_;;CH_;r~S(OV-CH_r-A-44-OPPhHPh;

-€ΗΧΗ<0Η_;;··-$--0Η,-4|3 4^Η0μΡΚεΗ₂ΟΗ--Ρη:

^CH_?CH_rNHSOH-H^44^(4^PhbPhhPh_t

-C H_;;C H_;;C H_;r-N HSO.-C H_r444~CkPh }™P h;

^CHXH.CH^NHSO--CH.^{Ph-~C^C-~HPh:

™CHjCH_;GHg-NHS0g^(4™CP-PhHPh; és '''CH_:CH_cCH₂-“NHSO_?-'--4--4naft-'2”HHPhCsopoú_;ahol Ph jelentése fenilcsoport.

Tovább; előnyös találmány szerinti ™Rm,Y~~R^;>~g £)_x csoportokat mutatunk be az alábbi l-VI. táblázatokban

Egy további szempontja szerint a találmány (i) általános képietű vegyüieteket nyújt, ahol a képletben

FT jelentése hidrogénatom vagy alkii, helyettesített aikil. alkenil··, hmyettepiteit alkenil··, alkinil·-. helyettesített alkinil, cikioalkil·. helyettesített cikioalkil··. eikioalkemi- helyettesített cikloalkenil·. aril· heteroaril, heteroclklus-· vagy -~R<-Y~RM gg ^_CS0p₀₅t vagy egy szaehahtícsoport. amely kívánt esetben helyettesítve ven mRmmmpk,., (Z),Csoporttal

R^: jelentése hidrogénatom vagy egy szachahdcsoport. amely kívánt esetben helyettesítve van -R^;W-'R^(2|-psbporttal:

R jelentése -OR^:- „NRTG·, -O-R^Y-R''-,Ζκ, · RR (Zg-'. -RR^;:R'^?™ _v3gy --O-R^esoport,

R* miertése hítímgCmatom vag\ alkl·, he védéséért alól-, a k helyettesített elkenik, alkinil·, helyettesített alkinil·, R---k-Rh-(Zy„_;

- C;OiR''Osoport vegy egv szaehandcsoport, amely k’vsnt esetben helyettesítve van -Rh~Y™RMZ),-csoporttal

R⁵ jelentése hidrogén vagy halogénatorn vagy.....ΟΗΡΗ-ΝΕ'^-,

-CHCR'H.NRbRh,,,. vagy ..„CH(R^NAM^-Y-R 2'_x-osoport:

R^s jelentése hidrogénatom vagy alkíí-, helyettesíted alkil··, aikente, helyettesített aikente, aíklnte, helyettesített aíktell·, ·~Ρ^;;™Υ····Ρ'^:···/Σκ· -CCOR^csoporí vagy egy szaohandcsopoö, amely tevén! esetben helyettesítve van -HR^-R^y^RM^U^öporttaí; vagy ez R- es R^s helyettesítek összekapcsolhatók Igy azokkal az ey\ h ; ·'· g^ képeznek, amely kívánt esetben helyettesítve van -NR'--R^s-~Y-R^s-(Zk·· csoporttal;

fk mtentese hidrogénatom vagy alklh, helyettesíted alkil- alkenil·, helyettesített oíkeník alktek, helyettesített alklníl·, -R ^::-...y )_f... vagy

-CORteesöpert,

R^? jelentése hidrogénalom vagy ahol·. helyettesített alkil·-, elkente, helyettesíted alkenil·, alkiml··, helyettesíted alklníl··, eikíoaltek helyettesített mkloalklh, cteloaikenll··, helyettesített cíteoaikeníl·, aní-, heteroarll- vagy heteroclkinsosopek:

jelentése hidrogénatom vagy alkil--, helyettesíted alklh, elkente, helyettesített aikente elterül· helyettesíted altenil- mkloatek helyettesített mkloalklh. olkíosikente. helyettesített cíteoalkemk am-, hstefoarte vagy beteroclteuscsoport,

R' jelentése hidrogénatom vagy alklh, helyettesített alkil·, alkenilbeíyeltesíteti aikente, alklnlh, helyedesdett aikínte, eíkioaíkte hmvedesdod oíkloteh-, mteeateemk helyettesíted mteoateen.í an'-, heteroarü- vagy heterocikkiscsoport; vagy az R' es R^;- helyettesítők össze vannak kapcsolva ™Áte-ü~-Ar· csooodot képezve ono Ah es Ar centese egrmastm toggehenm a íéⁿ- vogv netnroamevcrsoood

R‘ jelentése hidrogénatom vagy eltek helyettesített aítek alkenil··. helyedesited alkenil·, alklníl·, helyettesített aitente, eteíoaítek ·'- ί < > - X X * X X * X *

X X X ν φ X

X X X X * *

XX X ν X X* X * ** χ helyettesített cikloalkil·, cílcfoalkenil·, helyettesített- piktoalkenil·., arik heteroaril· vagy heterccikiuscsopcrt. vagy az R'^ft és R^!· helyettesítők össze vannak kapcsolva, igy azzal a szénatommal és nitrogénatommal- együtt, amelyekhez rögzítődnek, heterociklusos gyűrűt képeznek,

R^;? jelentése hidrogénatom vagy alkil·. helyettesített alkil·, alkenil··. helyettesített alkenil·, alkinil·, heiyettesitott aikinil·, pikíoaíkih helyettesített cikloalkil·. cikloaikenil·, helyettesített cikloaikenil·, anl·, heteroaril·, hetoroolklus- ~-0{G).R^s~ ~C(.NRp% -C(O)NR^%R''~. ™ CíO)OR%

-CCNHjR^FT' vagy -R'-Y-RMZ),-csoport, vagy az R^:: és R^í:; helyettesítők össze vannak kapcsolva, igy azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez rögzítődnek, heterociklusos gyútot képeznek,

R^rj jelentése hidrogénatom vagy ™OR'-escport

R^M jelentése hidrogénatom vagy ™C(O )RR vagy szocharidcsopöfl·

FR jelentése egymástól függetlenül alkuién-. helyettesített aikHen-, alkenilén-, helyettesített alkenilén··. alkiniién- vagy helyettesített alkintléncsoport.

R’ jelentése egymástól függetlenül kovalens kötés vagy alkuén ·. helyettesített alkuén· alkenilen- helyettesített alkenilén-, alkiniién- vagy nelyettesaeli mRmim-eaoooü azza λ tokámról mvgy R mtomése mm lehet kovalens kötés, amennyiben Z jelentése hidrogénatom^-

R' jelentése egymástól toggcttonto m<j_rC!genatom \.agv oRm helyettesített alkil·, alkenil- helyettesített elkenik aibnito relyeítosított akin ϊ- eémakll·, heYeneeitett CKloaRil-. ctoosikeml· helyettes tett oiktoaikendn aril- heteroaril·, hetofödktos- vagy -óökRRcsopdrt;

R^iS jelentőse egymástól függetlenül alkil, heiyebesitetl alkil·, alkenil· , helyettesített elkenik álkimk helyettesített elkinik oikioalkil·. helyettesített cikioaikip Ciklealkenl··. helyettesített cPioalkenll·, arik heteröahl· vagy heterocPi oscsoport:

R- jelentése szaoharidcsopori,

Xy X^2: és X³ (jelentése egymástel függetlenül kdrogém vagy klératöm;

Y jelentése egymástól függetlenül oxigén·· vagy kénatom vagy --S-S- -ÍR-· -SO;-. --50--. --RRPÜfOp. ™Ο5Ο·.-_: -00(0)-,

-NR 010--, -ClOjNR^:····, -0(0)0- -SO_?NR^í;-. -00,0·-. -P(O)(OPPO•••••RíOjfORgNRk -OPfOjíOROO--OPiOXOPpNR-.--00(0)0-. -NR -G(0 )0-, NkCíO}NFk-. -OÜPÖ/NR^:::- vagy -NR^;;SO>N P- csoport;

Z jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy anl··. dkipaikík eikieaikenll·, heterosrik vagy ftetetodkósosepök:

n értéke 0_: 1 vagy 2. x értéke 1 vagy 2;

továbbá nyújtjamindezek;győgyészatitag elfogadható séit, szfereoizomegeit és elögyogyszemii' azzal a feltételiéi, hogy

Rh Ργ Rl Pl Rá Pl· R· vagy R'^s helyettesítek legalább egyikének van egy --(2),- általános kepietü helyettesítője;

továbbá ezőkkal a feltételekkel hegy (ij amikor Y jelentése -NR^csoport. R^<· jelentése P.4 szénatomos alkilesoport Z jelentése hidrogénatom és R^:í jelentése aiklléncsoport, akkor az R^osoportnak legalább o szénatomot kell tartalmaznia.

(if) amikor Y jelentése -0(0}NR-csoport, Z jelentése hidrogénatom és R^b jelentése alkiléncsoport. akkor az R'-osoportnak legalább 5 szén a to mot tói kártalmazniai bííg amikor Τ jelentése kénateni 2 jelentése hldrőgénatem és az R Y osoporínek jelentése alkiléncsoport. akkor az 7Y legalább 7 szénatomot keli tartalmaznia:

(ívj amikor V jelentése oxigénatom, Z íelentése hidrogénatom es R^;:jelentése aíkOénesopett akkor az RRösoportnak legalább i 1 szénatomot kell tanai máz ma.

Az R' jelentése előnyösen olyan szacharidcsoport, amely

-FA.....Y.....R^fc-(2X-csopo?ttal van helyettesítve. Még előnyösebben R’ jelentése egy .'fi2) áfeiaoos képletö szaohandopoport, ahol a képletben

R'^s jelentése -RMf-RMZVcooport. amelyen beiül Rb Rb Y és Z és x jelentése illetve értéke az előzőekben meghatározott, es

R'^& jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.

R^;:‘ jelentése előnyösen hidrogénatom.

R^J jelentése előnyösen -OR’·- vagy ••••NR^T-csoport. R^? jelentése még előnyösebben --OH··csoport. Különösen előnyös R³ csoportok azok, amelyeket az LÁM, táblázatokban Rákként bemutatónk,

Rb R^?; és R_? jelentése egymástól függetlenül előnyösen hidrogénatom vagy -C(OjR^csopori. Rb R^ó es R^; jelentése különösen előnyösen hidrogénatom mindháromnál.

R'^! jelentése előnyösen hidrogénatom, ---CH· NHFR-.

-CH^NR-R*···· vagy -CH......NH-IY''-A'-R'M2i_x-csopon. amely csoportokon beiül Rb Rb Rb Rb Y, Z és y jelentése Illetve értéke az előzőekben meghatározott. Különösen előnyös R'^- helyettesítők hidrogénatom és a -CH:;-H--{H-CH.--D--gkÁarnine. -CH,--NH-CH₂CH₂.-NHYCH.pCH.-.

-CH<NH-CH₂CH_rNHYCH_;?)_;>CH,··. -CH_rNH-íCH^-COQH·· és -CH.-NY2''amino~2--dézoxiglokönsavbcsoport. További előnyös R'^fcsoportokat mutatunk be a Ni. táblázatban Ráment.

... γ λ< \«?»x ψχ «χ « ν*

..........................................................................................................................................................................>7- χ ψ X ·ΐ / <

^: ··' .·♦'· ..·* . *< . * '>

* X X X 4 * >*·*%* < ** «; * *·* »

R* jeientése előnyösen ••••CHXt CRNK_r·. CHXOOH····. benőik 4bldrofoereníl·: vágy SókjérB-hidrovi-fehlicáepört, FF jeléöteee különösen; ele n y oson.....C HX (Ο )N H_rcso port.

R^? jeientése előnyösen hidrogénatom vagy alkilcsopoff. R- jelentése köBnosen előnyösed hidfögénátém,

R^;;J jelentése előnyösen aikil·- vagy helyettesített alkilcsoport R^;cjelentése még előnyösebben valamely természetben előforduló aminosav oidallánca R^!° jelentése még annál Is előnyösebben íMbuíilösopoFi

R¹' jelentése előnyösen hidrogénatom vagy· alkddsnnorf Kijelentése még előnyösebben hidrogénatom vagy meti lesöpört

R^í:; jelentése előnyösen hidrogénatom vagy aikil·, helyettesített aikil· vagy -CíOjR^osoport. R' jelentése még előnyösebben hidrogénatom vagy ~CHXOOH»csoport. További előnyös R^; csoportokat mutatunk be a li táblázatban Púként.

X' és X jelentése előnyösen klóratom.

X'-^; jelentése előnyösen hidrogénatom.

n érteke előnyösen 0 vagy 1. n értéke még előnyösebben 1

Egy további szémpontjá síénnt a íaláim|ny (0 j áhale nos képietű vegyületeket nyújt., ahol a képletben

R^;; jelentése hidrogénatom vagy aikil·-·. helyettesített aikil·-. alkeníl·· helyettesített álkeníl·, éikinlk helyettesített elktnib., eikléalidlhelyettesített cikloaltol·, cikloalkeníl·, helyettesített cikloalkeníl·. aril-. heteroarll·, heterociklus» vagy -R⁸~y~RMZcső port. vagy szacharidcsoport. amely kívánt esetben helyettesítve van -PR-V-R⁵⁵·»(ZK-csoportial;

jelentése -~OR^c~-_: ••NR-R........ο-Ρ'-Υ-Ρ^ιΖ^ vagy -NR^P;⁵™

Υ-·Ρ^»·(Ζ),. •csoport;

4<.

R^£X jelentése Klclfegen- vagy hálogéneföm; vagy

CH(R^;:).....R*· - vagy -CHíRgí-NR^-R^Y-R'MZi^csoport;

R²⁴ jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkiiosoport, ek jelentése hidrogénatom vagy alkd-, helyettesített alkik alkenil··.

helyettesített alkenil- alkinik helyettesített alkinik cikioalkik helyettes itett cikloalkik cikioaíkenik helyettesített ákloaikenlk arik heteyaanh vagy hetetoéiklüsösopüd;;

R^?:; jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkiiosoport.

R²⁵ és R²‘^; össze vannak kapcsolva és azzal a széna tómmal és nltfögénatommal: együk a melyhez rögződnék, :hetéfnetkks gyűrűt képeznek;

R^;y jelentése hidrogénatom vagy alkil··, helyettesített alkil··. alkeníh helyeOésltétt elkenik, alkínlk helyettemiétt alkinlh, éíkíoalkik helyettesített cikloalkík ciklcaikenik helyettesített cikíoalkenik ank hétetéaná, hétetööíRjosm -©(©IRk; .^G(:NR)R^ -C^:(©|NR^?RH. C(O)OR^;:k,

-C{NH )NFT'R^C···· vagy ~Ρ”~Υ-4χΜ2)_ζ-osoport; vágy

R²·⁵ és R²⁷ össze vannak kapcsolva és azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez rögződnek, heterociklos gyűrűt képeznek:

R* jelentése egymástól függetlenül alkilén-. helyettesített alkllén-_:alkeniién-, héiyettesUett alkéniléhg aikmdém· vagy héiyéttesltétt alkiniléncsoport;

R^í; jelentése egymástól függetlenül kovalens kötés vagy alkilén···, helyettesített aíkllén-, alkemlén-. helyettesített aíkenilén- alkinílén- vagy helyettesített alkiniléncsoport azzal a feltétellel, hegy R^i; jelentése nem lehet kovalens kötés, amennyiben Z jelentése hidrogénatom;

<· Λ

R/^: jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vegy altok helyettesített eltel· ateenk. helyettesített alkenk, altunk helyettesített alksnik cikloalkil·, helyettesített cikloalkil·, cikloalkenil·, helyettesített cikioalkeml·, aril, belemerik heterociklus- vagy --C(O}R^í;--csoport;

R* jelentése egymástól függetlenül aikil·, helyettesített alkik alkenk _; helyettesített alkenk alkiníl· helyettesített akink, cikloalkil·. helyettesített ckleelkll--. cikloalkenk-, helyettesített eiklosikenk, aril·-. heferea.nl· vagy heterocikluscsoporr.

R* jelentése valamely ammo-szschafldcsoport:

Y jelentése egymástól függetlenül oxigén- vagy kénalom, vagy --0-0--, ..-NRW ~~S(0)™, -OGk-- -RRWCök -OSO,-. -OCiOj-NR^í:SÖ_g-, -CpjNRW -C(Ö)0- ~$€yMRS. -SQ₂ö-,_:-RCOjfOBjO-, -R(Qj(OR0NR% -ÖP(O)(ORÜO- -~OP(O)(OR^C)NR^, -00(0)0--. -NRYOOlO·-, NR^í:C(0)NRS -OC(O)NR^S- vagy ~H R - 0 Öa N R'-cso ρ o rt.

Z jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy ark, rtócn-ík- háremek vag\ hetenmteoscsope't n értéke 0, 1 vagy 2;

,< értéke 1 vagy 2;

továbbá nyújtja mindezek gyógyászatilag elfogadható sóit, sztereoizomeneit és eldgyógyszerelt;

azzal a feltétellel, hogy az

Rk pm pv _vagy pv helyettesítők legalább egyikének van -~ρη...γ.... RMZ)_r helyettesítője;

továbbá azzal a feltétellel, hogy hí amikor Y jelentése -NR·-csoport, R'' jelentése 1-4 szénatomos aiteléncsopom Z jelentése hidrogénatom és R^:; jelentése altelencsooort, akkor az R^b-cso portnak legtóabb 5 szénatomot kell tartalmaznia.

(Η) amikor V jelentése -CiO)NR^:;-osoport. 2 jelentése hidrogénatom és R^· jelentése alkiléndeoport akkor ez R'-csoponmak legalább S szénatomot Ml tartalmaznia;

Jh) amikor V jelentése kénatom, 2 jelentése hidrogénatom és P? Mentése aRilénosoport. akkor az R^ö-csoponnak legalább 7 szénatomot kell tartalmaznia. es v ' z ' c mm se me són t sebese* őmge mo - s k jelentése alkiíencsoport, akkor az R^i; legalább 11 szénatomot tartalmaz.

R'^: jelentése előnyösen valamely (iXj általános képletű szachandcsoport, ahol a képletben 'Ρ ^x p' _x2\ χ <*''' t₍ ον P ő e x jelentése illetve értéke az előzőekben meghatározott, es

R’^í? jelentése hidrogénatom vagy metHcsoport

R^;' jelentőse előnyösen ~öR'~ vagy MMRPcsoport Rm jelentése még előnyösebben -OH-csoport, Különösen előnyös Ρ^Λ· csoportok azok, amelyeket az 1-17 táblázatokban mutatunk be.

R'^?'^; jelentése előnyösen hidrogénatom vagy ••••CHr-RM CH ?--NHR '-... vagy -Crm-NH-RP-Y-R^-íZj^csoporf, ahol RT RT RT RT Y: 2 és x jelentése és értéke az előzőekben meghatározott, R^?:· jelentésében különösen előnyös a hidrogénatom vagy -CH^NMN-CHy-D-gfokamin}-. -CHrNHCHM^ ~CH_rNH--CH_::CH_rNH-(CH_;.).=CH_r

-CH_;-NH-(CHM~CöÖH- vagy -CH_;,-N(2-amino-2-dezoxigiukonsav}“ csoport. További előnyös R^;;3 helyettesítőket mutatunk be a III. táblázatnám

R~'^! jelentése előnyösen hidrogénatom vagy alkílesoport R^?' jelentése még előnyösebben hidrogénatom.

R“⁵ jelentése előnyösen aikil· vagy helyettesített alkílesoport. FT'' jelentése még előnyösebben valamely termésre oon előforduló armnosav oldallancs R' mientése meg ennél ;s előnyösebben izobutilcsoport.

R^;;$ jelentése előnyösen hidrogénatom, vagy aikilcsopöri. -'R^ jelentése még előnyösebben hidrogénatom vagy metilcsoport.

R² - jelentése előnyösen hidrogénatom vagy állók helyettesített alklk vagy -™C(O}R^Csopöé.. R^2? jelentése még előnyösebben hidrogénatom, vagy -010500010-080000, További előnyös R^2? csoportokat mutatunk be all. táblázatban.

Egyik tövéből szempontja szerint a találmány gyógyászat; kompozsmókái nyújt, amelyek tartalmaznak valamely gyógyászatilag elfogadható hordozót és tartalmazzák valamely giikopoptm vegyület gyógyászatilag hatékony mennyiségét, amely ghkopepild legalább egy általános képletü helyettesítővel bír. ahol a képletben rs rí, y z _{es y} selentese Tetve értéke az előzőekben meghatározott,

A találmány továbbá olyan gyógyászati kompozíciókat nyújt, amelyek tartalmaznak valamely gyógyászatilag elfogadható hordozót és tartalmazzák valamely (Π vagy dd általános képletü vegyület gyógyászati tag hatékony mennyiséget.

A taláknanv szeunt \cgvumek nag\ c hnúmeny imuonkammhe szerek Következésképpen a találmány egyik eljárás; szempontja szerint eljárást biztosit valamely. bakteriális eredetű betegségben szenvedő emlős kezelésre, amely eljárás abból áll hogy a nevezett emlősbe bevezetjük valamely olyan ghkopephd vegyület gyógyászatilag hatékony mennyiségét, amely legalább egy általános kentem helyettesítővel Pir ahol a képletben

R'^; R' Y 2 és v jelenlese illetve ebéke so előzőekben megadoü,

A találmány továbbá eljárást nyött bakteriális eredetű betegségben szenvedő emlosek kezelésem, ámen eltérés ebből áll, hogy a nevezett emlősbe bevezetjük valamely ti) vagy Uh általános képlete vegyűlet gy ágy ászai=lag batéken y mén n y Isegét.

A taláimény eljárásöket iá nyújt ghkopeptid származékok eiöáintására. amely eljárásokat a későbbiekben Ismertetünk.

Egy további szemponttá szenm a találmány (!) vagy (II) általános Répletű ghkopeptlo származékok alkalmazására Irányai ötvöst kezelésre szolgaid kiszerelések vagy gyógyszerek előállítására A kiszereléseket vagy gyógyszereket előnyösen antibakteháüs szerekként alkalmazzuk,

Az előnyős találmány szennh vegyületek azok. amelyeket az alábbi táblázatokban műtétünk be a dili ), (1V)_S (Vb (Vf), (VII) és (Vili.) általános Reptető vagy öletek hez, előnyösek továbbá ezeknek a vegyületek nek győgyászaitlag elfogadhato sói.

V > < * .

í . . . X X· ·> * * < * <Hi) általános Képlethez tartozó helyettesítők

'Ss ', X

X O s

: : X 9

X 9

HO '

X O

„rt. 9

X

X 1.

X X „?9

X o ί

H.O- \

X 9

X X i

1 .99 c ; a .« -c' a m •es e SS 1 .;:: X ? Α- χ

X'i X x x>·. : X ' X x I X í X x X V

,X ^:X>\ X X X9 X X X X Xs X X X

9» X X^: >«. X4 X X S <.v· ? X X X <·< X X .<··.< X 9

·?> ?x X x> ÍN X X T X X Art X X >N X 9

xX«: ά ϊ\· X 9 X 9 X X X 9

: χ ΐ X < :x χ· 9 X X I <\ X X X“ ο

,.í:: X Έ X .1. X A Ϊ X X X X 99, X X S\' : X X 9

S’ó 9 X X 9' <s> 9 X X ¥ X X S X X is X 9

y x: X .?í?: V kS X X X X <x X X X 9

<•9 X X ss> X X I X ss's X X •óv X X X 9

X X ó'v. ' kS X X ¥ X X X X •\ X X 9 X X X 9

·>? X' (2 :. S' '' :\' 9 X X T X X 1 í\ X X X X X X X X X X <·< X 9

£ X '» X X 1? X x X s < X X X 9

.····. :: i\i w í:: ?« ... X' X : \· X X X X SS X X w· X X í X ?/ ? C-.jt : X X 'X : «J.S* X 9t J

t \·? hS í.c· rt.. o rtb

s^w

χ

V

X

φ

;\ν

só

o

\^w

3'N

-<·.< § ksssssssssv

\r

.................

>X\VSW\\\\SSW\W to λ, sí íí'í /» ♦ .* * 9 <N x

L táblázat (folytatás) to to

X

9.

X

S\i

X

X í

X g

x z .....to:

to?

X £

>to to '!

to

I

9Y

3) tort

..v;

to to to to .to c

É íNi rt

X οχ

G

X o

x o

o c>

X o

X

X to

É i Í9 •o to i s to i N tort

Sto £

ss >0

Ό o

:N<

X g

NN ö

o.

X o

X

G x'

X g

X o

X

X l

X

G to

X

G to :

\X

G >·>'

X

o.

G á

X

Y x'

ÍN

X

G to ito_:

V;

to to to <ö to to

X x

x

G . «í íN

X G T X X i ..

NN,

X

9.

X

G .....to

ÍV'

X

G to' x

Z to

ÍN

X

G to íN

X to fr f

X:

'8

ÍN

X

'.Ϊ'

X

ÍN

X

G to. íN

X to

X

G

XN

ÍN tos

G

V

X to

ÍN

X

9.

x to

....to : >N

X o

X'

X ^/:toto . ÍN

X

ÍN

X

G ' to

X

G :< Ni ' ;N

T?

Y x

to

ÍN

X s

i

X

G íN

X o

x

X 'to'

X toto x

to'

X

G xi

X

G

Y

X

X i

ÍN

X

G

NN

X to <33 ;to3

ÍG* G :e-.i rx (9

ÍG ! 8 toX |i

X

G x^:

G

G toí

X

9.

X

G

X z

'to.

x x' to :G'^: •rt:

rt

S3 rt sa

G

X g

' ÍN x

G

Y

X

X x

G

Q

T

G

X

G

ÍN i:

to

NN

X

G : <N

X to

G

G:

Οχ í, táblázat (folytatás)

X

Οx ix G

E

-re sre ö'S o

G ::s

N ré

S

X

E £

a

G ös

Ό

E re .re

X x

X

G

X

ÍJ

X o

>·?

X o

T □

o x

X.

o <ré

X o

>··

X

G

X

G

O

X

G <><

X

V

OS

OS a ’ ·\> X G

Ίο

ÍJ

1. . <x

X

G ·?·::

X

V

O

OS

G

T s

G u

x

o.;

>ré

X o

: ».· ré>

X

G

X

G

X

ÚS

X

ÍJ ' -N

X

G

T x

G.

X

G

X

G íré

X

ÍJ _;G ' a\

X

ÍJ

I ;X

ÍG i'X :X :G

T o te

X

G

- <··.< X

G íré :G

IX

X

G >A?

X íré

OS

X

G

X

G

X

O.

G

X

G

X

G s

íré íré

X

G

X

G

T

X x

G

9.

X

G

X íj ??'·'X

p.

T

X

G y

X

ÍJ

G

G ré

X;

X

G

X

X g

XV <·χ

X

G

X

Λ ' <ν

X g

X

G χ

ζ

X

X ζ

G χ

χ

X ο

Vsa·''

X.

to,

Τ

X

G

X ; i ,χ χ

o x

X

X z

g

X

X tóY >\?

X g

G

X G X X r x

X z . >'> '' *·! X G X to,

G

X

G

Z ia

....

X o

M •s

X

GV

X

G w

X

G ·:?'>

'

X

G

X

X i

X

O <v .<*<·

X

G w

X

X o

_k<:

IX

1G

ÍX

IX

X

G ·» ^:· «

X

G í

X

6'

X

G y· <·.<

X

G ±

X

G a w

X

X G * Ά X G

X

X : fo.i tó

G tóc

X

G >5>

?

G

T

X

G í\'

X

G ,<

ÍM

X G Τ' X X aaia.....

ÍV

X

G

CM

X

G

ÍV <-.<

X

G í

X

G 'tó

X

G _«>

tó-,

X

G í

to,

Λ V

X

G tó.>

X

G

9tóW ' :V ^:

X

G

I

X

V

X

G

ÍV

X

G a

X

G

Í.X ’. I ÍV

X

G ,,,.·

X í

X

G toíM

X

G : :<N „.•S <·>

X

G

I : í-'í

X

G

X

G '5>

X

G

Ύ

X

X aató <··>

X

G íV

X o

a^:9

X

G «·<

?

G

T

X

X ·

a ÍV

X o

ÍV

X

G

G tó x

G

Ám

X

G

ÍM

X

G 'tó

Ά x:

G í

X o

X

E ••to

N tó o

tó

CM:

tó tó tó to tótó tó tó tó totó tó '••’ίΟ tó o

tó tó tó?

tó íto : tó tó tó

fe X

<·’< X 0 0 <·-> /’/ ''·; X fel X Z s

r ?\! to c ÍÖ k-.\ to to kw s to < 5%» to «·.<· 'P; X fel X z

X o ..«-k :to : X fel Z

iHferfeHOllNfefefetofelN- i

to ε .S □ sx? T z

X a íto X fel X z

X o X fel X o a p. X fel X z /1;

X o Cl fel toM '* i\ X fel X ÍJ

X : tok ;: o x .«fe X to. X X i

X 0 o fel .fel X fel X 8 fel X a X z ;< <

tok x z tox X o X o Ö p, X fel X z 1 J

X z ' i's? X fel z o 0 p. X fel X z i

| ^^ίΗθ),Η'“(^ϊΗ0}^χ0Ο^ίΕθ(ί)0·03)ΗΟΗΗ·'''

X fel z 0 \%»v fel : ; ' to fel ..... G fel X 0 X 0 0 fel fel X z _:;^::í /

χ/ r tt je X. £ s & ;> 'J; fe to f 1 x X h

fe X a jSí fe :¾ X fel T X X a\< X o s\· X a ί

/< o .to tol X fel Ύ X z X fel <k X ö

«··:: X' fel / ..·:>*· X fel /> X X to;; (Ί X fel x: o

to fel <>. ; tok : a í 3 X 0 X

^: :-·> X fel jSí ; X fel T X z :to X fel fefe X: fel !

..... x>k X fel ;<to Ό·: X fel V X ’« fel >\fe X

:’>//: X a x fe A;; X fel T X t X fel < to X fel !

í^; fel íft X fel to X X ^: 3: < tok X fel X o

1 1 <··'< to fel ;<$ ; s‘S . X fel T X- ^: z X fel 1 fel : X 7

:/ X fel w. ^: X fel í z : 'fe, X fel y tok X

fel X fel ytofe fefe X fel T X i X fel . fe< X fel

to fel tofefe fefe X fel T X z X fel <v X fel

X fel ; ; <> : X P, ;T..... X z tofe. r·; :X <0 ·. ife X fel fe

W 0' : Λ >\· z fel Β 1 to z 't X fel >**·#' X Ϊ.

I to; to k·.^ ö 0

χ to

to- to

to

':'to to

o fel

•í*-* xiX

tto fel

to; to

xr to

to to

A- to

to sto

to to

<0

x i ixbhzxt íroíyttitáú) x

n..

te

X <g

Ni te·.·

X o

<ssy><T :¥Sf

X

S*

X

X s'<

X

Q <·;

X x

Οχ' x

I <s

X o

i

X

X o

•x<

X χ

Og te

O.

' 1 ; >>?

X

y.

x o

......

f.

. .·>;<·

X

X :

:>>

X

S<SsS ő

te fi.

T

X x

X o

X f

teNi ag X ·?:.. x '7 1 7

X o ti,

X

X o

/ a · ·.:

X o

í sete te í®

X

T

X

X o

{

X

7* te O XX o

te .c.

X

X te

X .—V ιό w

O re

X <3 'Τ'

T w

X

.....h

X

Q

X

LL

Ύ

X vS .

X o

X

X x

Q r te te

X o

<·:<

X

X te x

T

X

X x

etet <··>

X te

X

Ó

7' te te

X í

íVS

X

R^

X

X te

X o

s te te te te te

„...

te wXsssssssssssSssw SS· · ·Χ· · · :,S

X te x

•te

X te

X

X te

X te te

X te ív .·***<

tetei

X te ,_{r :}

X

9X •s-s.

^: .....süt

X te te te

X x

te.s

X o

±

X te

.....

te te

100

Vív '

L láblázat (foh/tatás)

x

ej

no···

X 9

X 3

_: X 3

X 3

X Iq

X 9

HÓ-

X 3

.«.«fV w\v o

X 9

X 3

(ynazajaf wau yBábá^wuj >msoeq ^!|y - ,χό

0 1 ü X X 0 ; X X : Í-S! X 0 .':':· <·< X X

X X ..•A A < x\ < X 0 0 X T <X X Ϊ X ^:X. x 0 •9'.·;· X X

0 X í Sí _: X 0 0 X ^ka> ·:'> X 0 ;ΐ _: ^:V T i i X A X ^{: :::}x, X q x” 0

0 X ő X o X i o X V Τ' B X X 10 X o >A· X XV

x: & A qN X 0 :-n X 0 T I X ii X i X o X 3

x: A X’ ' <x X 0 5 T Bí X Ϊ X 1 isi: X o <\V X O a

0 X _Kv>v>x 1 O X 0 Ín X 0 T íl Ή o i- X X X x\í X u X 9

cC i w < n> 3' :\j X 0 X 0 4 X o X T <s X o X 9

ás, ez X 0 X 0 <n ; X 0 F X í X 0, z 0 X 9

0 X »«'··Α·. ' 1 - 0 1 0 X t x: í X sjV X 0 X o 1

0 X Λ aO 9 ·>·’. X 0 s m . λ\ X i X j X o X |l.

1 „í X í V? n5 X 0 : . ....... X 0 4 T <·< X Ü X i r< X 0 X 0 A-L.

0 ^:' X X X 0 í z v.< ,x 0 X 3

0 X ·'': X 0 _T X X ! i η·>· X Ϊ0 3 X 3

E CS *í3 w o ω

^:.O;

·

σ> SSW

it : xj_W

s-A ·>>

<0 ·¥>'·'

<^x-

oo T** -e-·

05 <C

,o ÍN í

'éi

TM N \^w

< VV

X tt,)

X;

X táblázat (folytatás;

G

Λ'\

X <s ttí

N

X a

X

Q

O tt.)

8’ „e .-.' -«5 e

,5ií g;

„s:

X tt a

Ott tt>\ .·*Ύ\·.

isi

X

X o

o tt.)

X tttt „tt,

X

X o

6' <.) ttG

X q

x o

X o

X z,

X ö

a o

X o

o tt.) «-<

X.

p.·

X o

X

X z

P,

X tt.) tt <

O

P,

X ttJ

X o

<9 ρ

x

í.)

X

X tt.).

X o

. ·\>

X

P, o

x

X o

X

0).

X

Ϊ itt) : ?W tt„)

X

O tt.) <·<

X tt.)

X o

X z

X

P

X

X tt tttt

X

P* ' :\· X Ο T X z 1 tt tt\

X o

tt’tt

X

V

X

O o

tt.).

.. ..0:

X o

X u

^: a<^:

X

V

ΧΧ ,ν·:

X tt.)

0>>

’ tt -tt

X í

<·<

X tt.) í'<

X

X o

a*

X tt.)

X p 0 ttl

X

X tti^{: :}

X tt.)

X

o.

X? 'X tt,) ϊ,ίΐ

ÍN tt'· ito <Stt tttt •es itt

S5S

X a^? se rt ttJ

Xs.

.§'

X

Q

I;

X

X tttt

X tt.) *' S -í

X ő

Ö tt'X?

X

X α

' í\'

X

Ύ x

X tt.) síia

u.

0.

T x

\V

X tt.)

X

X o

X

Ü

X ΐ

o itt

X p

x' i

X tt.) «<

X

O ar-.

X tt.) í

X tt,

X

X tt.) :s·

X o

......

X

Í0 0 Í0

0:

ix !0 9 < :tt

X tt.)

......

X

X z

htt

X

X <5' tt-tt

X £

Q

O

X

Z X ’tt-tt

X tt.) : í.<

tt;

x' tt c-tt

X ·

I :0

St* * ** ’í rt * * rt rt rt rt rt rt x x rt rt rtrt-xrt ** <· V ' . .. > rt t .c.

táblázat (íoiytatas)

X x

0' x

irt

X

X irt rt x

X

?.

o x

X

X x

<·.;

x x

~X rt x

?

9.

x rt

X

i.i •rt o

X.

: <·>: X O. x x x X. í : íO·

X

X irt

X X x x X rt

O b

X

E rt a

.a .X

E '\S5

'.Φ'

X V ' ·:\·

X .rt

X \<iw

T λ\· o

X

X o

•rt ö

rt

E ;-5

X

Ö rt rt i

;;;

g rt

X

E rt rt rt»s o

X

Xi ' rtJ

X x

í írt irt

A •rt rt

5<...

o o

X o

rt rt

I irt irt

Ό rt rt

í...

Ή rt ,rt e .a

S «·'< írt -<s n

rt rt rt i .rt rt >

X rt >s

-?

o ti rt

E rt í

<rt

T z

o

I z

X o

irt

X

V

X

X rt> rt‘\ : rt?

X

T

X

X irt^;

X

X irt irt to tfe'

X

.......irt

X

T

X

X?

t

X

X . χ* 'X

X

T

X

Írt·:

X

X rt

X

Y

X

X t

>rt

X

X .o

X

X x<

X

.....

X X t; X

9<

x

Y x

X irt

X

X irt

X

V irt rt o

rt ;O = rt

X

X rt ·>·*·>

:rt

X x

T rt

X

X irt

X

9.

x x

x irt

X írt rt’

X

X : <rt

X o

I irt

X,

9, x

x

V

X X .•A : :' írt'

X

X γ

X !

írt

X

X :rt

X

X rt, <x> rt rt

O^! ?

X

......

X

X t

X

X :rt

X

X 'N

X

X 'ΤΟ

X

X írt:

X o

o rt rt

X ^:fe «.· :-X ' :

fc> X *

XXX fc fc* x

o o

te ’ ifi te te te z

te ú

te z

¥ te ar

X o

te te ': <<<

«<

te te

X te

X ix f í» fi s

•ο ,fe fe

J

.....

z

X te te te

......ifi

X te te te te te i;'

X x

x te

T te

Ifi fe i -te. fe !-y< .c te :<. :fi te te ::X te te : fii

X

V

X te

X ¥

X te

II ' fii·

X •te

-fi te te te i

γΙ o

te

O te te x jte .fefi V 'fi

X )x te te ifi

X te te te te te te ifc .<·*« : Λ\<· te te ¥

x z

r.

x:

te fii te tel te 'ifi

X te ¥

¥

2?

l¥fi

X te :fi

X

X te ifi te te á

o te .fii te te te ¥

te te

II ö

¥ fit.:..

X te te’ te fe' ¥

χ x

τ fi) o

te te.

te ;

^: fi·;

te te te

X te : :

í te ¥

o’ te te

X te fi :fi te tel ¥

te :

fe¥

X :fi o

te

X te i

ifi

X te ifi

Γ te

X ő

ifi

X te te

V fe í

·>.<

te

X te \'X:

te te ! fi. te •fe fe to fe te ifi <fe te te fe) te te i te !fe>

fi.

fe) te fe,' ;te ifi

O te te fi.v

Ϊ i

¥ te

,.fe te

J.

te

......

II

í.

•fi fix

I

SS fi ¥

I te te. .ifi'

X te θ te te' x:

z i

ifi:

te ο

ifi x

X te ifi

X te ......r tei te i

fi.

,’ΐ'ΐ te te te te i

te fe:

fe>

te fete

X X

L táblázat (folytatás) !Xi

Ό ,x;

7Ϊ

I í

SX

Ό ri í

O í-S

Ρ;ί

X x

Ύ “5

N

NS

Ο él £

C c

a sx «5 ©

X i

X5 „X '©

X ^:x

X

X x

,ϊ® ’ N X o

X i·:

X z

·»:

..... ÓV

X x

x óv

X

X x

o x

z í<

X

X ,c

X •i £

Z

Ni ;í>

O

X i©í x

x a

ÍS>

•x

X

Ti <-i o

X x

X

Q <··:

X

X <v

V\

X

T 'N.· o

v>

X :z

Xi .·?··.'

X x

X

V x

X:

Y,

T

X

X ,c

X

X x

_: ΙΑ'

Ψ

X

Λ r~ x

Í-V

X í

Y

X

ÓV

X x

óv

X

X o

·:·:

X

X:

ÍV

X

ÍO

X

X :: i í

X x

x τ’

O

ÍX

X

Y ,Í6

X ó

X

Τ'

Í, < : 'X«

X

X í

X z

T

X o

:>V

X

ÍV

X

:.....5

Ϊ.

o

X

J»

Ói

X

T .. ·_χX

X

ÍV :x «

ÍV

X

-C

X .1 o

ÓV

X

X < >V

X

X v<..·' .1 í

o íV

X o

X z

: ÍV

X x

X φ

X ;

X

4i;

X ,X : : ÍV

X

T x

o

X

X X T 1

X z

ÓV

X

X íV

X

Ύ z

X

ÓV

X

ÍV

X r;

X.

Λ y

X .::::

X

Ϊ iTi

ÓV

X

X z

!

ÓV

X

Ói

X o

Ί yXv

X ó>

X

X t

X

V

X

X ;V

X x

X

χ.

ií>

X

ÍM

V

X í táblázat (folytatás)

* φ ❖ * > *

X

Ο ❖··X

Μ

X χ

Όί

,.ν:

;:s «

J?

Ρ

Ε ί

«ν ·<.ύ

Ε Ά <Α

É

Αχί

CÍ

ΑΆ

Α„

V

Ώ :Ν

Ω

Α.

Ο

X

X «ϊ >

X χ

χ .« i

X \w·:

X

X r

9, ο

\w‘

ÍJ

X ο

•vS

X ο

I χ:

X

Ο

X χ

·$· χ'

I hf Ő :>7

X

Ύ3

5Ά

J

X

X <55

XX

X

Ό ο

Λ,ν «,

Α

Ο

Α.

^?τ

Ό

X

C ό

□ \»AV ί

χ ή

:Χ ί

a >

ί

X ο

·>·.<

X ο

π χ

,Λ<

X ο

χ

X '>.>

X χ

•:\·

X

X ο χ ίχ ?\ί 'ό

Ρ

-ϊ>ί

X χ

X

X χ

ο ο

χ ϊ^::9 λ·^

X ο

<·;<

X

4,

Ρ

X χ

ί , í-i

X

'.. >χ<

X χ

:Α

X

X'

I ο

χ

X

.....·Α

X

X ·~φ~ :\·

X

9,

X χ

Ο 9Χ ;λ

Ο χ

χ : 9, χ' X :9ί

X

ΑΑ . » X

X ρ δ . . ' , ·'· Ο -χ X X X χ X X vs

X

X β

Τ5 <'·!

X, «3 ,1 Ο X X 99, χ'

X χ' Α: X 42 9 Ο

Ο <·

X <?>

' η·ί

X

X ϊ

X, ο

X

Ο

Ή

CJ ο

.ίο

X χ

s

9.,45,9:

Ύ’

X '>.·

X '9

202 -~CH^CH_?~-H{€AÖ)CH_:.-4-»oxo-2~-tiooxoti3zoOdjn-0~O)™ (CHJXÍX /0

X τ

Ε ο

<rt rt'.

5Τ.

Τ<>

..τ #?

Ε »

ο

X 'Τ írt ϊ

X ití „rt

X χ

χ ©

<ϊ<

X α

Τ'

X ·''χ <0 χ

X Ε:

X < ο χ δ X 9 X .0 X X ©

W · <·-; 0 ^ν'X χ ©

ο ©

•írt:

X ο

. <0 X © ο ο

Ρ

X ©

χ’ χί ©

ο ?

χ ©

ϊ ί'>

X ©

s ©

X ο

ο ο

χ ;

<Λ

X □

<0 ζ

Ε

Ν *<

δ írt ©

ο írt;

írt ©

írtírt:

Ζ α

J0 '' :0 X © I '7

J:

Í

X rt ε

>^:δ χ

Ο ϋ

X ©

ο ©

rt írt ο

.írt •6

X :0:

X o

írt írt írt rt irt

X i

Q.

©

X

X :0

X o

:0

X ©

:0 x © x o

P o -9

Τ’ z

Γ ©

XÍT

X

·.*·'<

X

0·

X ;x rt, ©

írt

T ,,rt.

«

X .rt

X x

© ©

©

X X z

o

.........

X ©

X © ö' o \<AW>

z 0

Z T 7 © χ irt ©

<rt

x.

<·<

X o

f x

„,,„

X

O.

X <·,·.·.·.<

x:

0' o

rt ©

$ :·: Τ T δ 4 06 0

-rn X 0 ,rt irt

X ’ :0 X 0 X „rt.

X •Λ-:

X . \4 z

© ©

X

X o . <0 X © il o

\-^w írt

X 0 ’ .'0 z 0

X.

X

X ©

·-w?· 0 X : :0 X <0

X · i

X ’ <0

X ©

•0Λ-·· x

'7 é

© ©

rt

Ö.

í

Q _c •0 í<;

s ,γ.

P 9 ·' í írt

ifi »ííS s Ύ
1. X
i ,x	.9 o
	«V
	tó

·? χχ »· *

X φ» . ν

X χ

' Ό

X

p.

X

Ύ <\! δ ο

δ.

X δ

ο

Ο χ χ .δ 9 Β δ:

<χ £W^:

SSJ.K·.

s<w.

ο ,<-<δ ^:: 9\· ^:

VS.V νΧνο

.....

Λ χ

X χ

....X ο

V.

X

X δ

Αν.·' ο

\w‘

X

Ο .9

X

Ο η;

ίχ

X

X „Í

X s

Ο χ

W r

X «

<>.ί

X

X χ

Ο δ

ο

X

Ο χ

>'

X χ' ο

ϊ φ\

X

Β

X,

X

Q ο

S 'Τ ’>·! X χ

X v^v !

ΙΧ ^;Ό sU : '?< X ο ΐ

ί X ί) ο

X

X ί ί

X

Ο

Ο ••Xvtf

Ο

X

X ο

Λ

X

X <Sí

X

X γ

X

Β

Ο δ

ο ·>ν

X

ρ.

χ

Β ρ

Ο

X χ' ο

5:

Q X δ

Οί

X '9

Β Β α:

χ

Ο ί

104

221 ί ~€ Η- C«₂»NH-(C HJ.C Η, -NH(GHp₃OC(O)C R(HHpCH

......................................................

\íW l/MftH'·)

* : is C © '5 .

5,

X o

o

X i

i

O •x^'·

X x

o cá x

ü

X

ÍV ;e

X x

a

J, x

L táblázat (folytatás) x

X x

X

X bSX ,x:

Sí

E

Sí ::::

·;

•tt x

itt.

•V i'í itt a

x a

ix i

c ,-xZ í

X itt o

X '?

V

Σ ?::rs

X

V

X

X“

X >v

X x

ÍV

X X \w'

X

X X i X 4ίν>

X X X) X:

g

X X X

X

X)

ÍV

X

X k

i á

•Cv

XA.Í

X:

;v i

í'5 íw t

f iV

X o

:x x

í

X : X

X o

:V

X x

X

X x

X z

ÍV r

t

X v>

X x

;V

X x

V

X

-~v

X

X.

X x;

X x

fi

ÍV

W'

X

ÍV ’:V

X x

ÍV

X x

X itt

SV

X

X í

X x

<v

X x

h

X x

rí

IV

X x r se V:

9' VVX ..-.

x a X Ű

9

X itt ÍV

X

X <V

X

5'

VJ

X

X >v

X

X i

X

ÍV

X

T t

X

X ώ:

Λ.ί

X

X :V

X

X í

V9

X

ÍV

X

X i ·ν :V

X

X :v

X.

9.) .ÍV·

X

ÍV ö> O «V : f> ÍV '<f

W : ÍV i ff <f í->

íV f

ÍV

V

X

X V «.>· * \ (folytatás) ,SsS

1;

A

M

E

SS

SS sr.

I

SS.

'SS

..y

SS 'SS

E

±.

SÍT

X

T o

..........

X o

.sr

X.

t i

y

0' <

:\v

X ít

X.

2Γ

X <3 =

.:::

X íV

X it.

x

X o

•:Y*

X

V •A

X o

-:W o

I ^::T $·

X i 9 ·?··ί '

X o

X

X ’ t X

X ^: i : ·>.« X <·>

X <%>

X .sr

X < >>;'

X o

T (/· i

:x

X o

:y

X o

O·'

X

X o

·?·..

X o

X •isi

X : \Yi

X

VA

X

X í

<y

X

X.

X

X <·>

A

X ti

X f

0:

x\

X

A'

X ,s„.

'í

Ά

X

X :<.:

X <» * iY

X

T

X <<

X

Y

S® sr

SS xr

Si •v

X

A'

X il <Y

X <Y

X

Ű, ΐ

:Υ·

X ,;r &.

.1 τ

V

H,

T it

ÍX i

ii <·:

X

YV

X x

US

ÍY

ÍY fi sv

SYi

ÖÖ sV

SY

SY ;Y

O \r

ÍV

V

SY

V

SY <v v

Y γ

SY ur

Y

SY

Y

SY'

Y

SY

SKS

Y

SY

i. táblázat (folytatás)

I fe <55 fe

E

Ό fe οχ

I fe <5 5\5^:<55 : fe **» §5

X o

A

3Ís

X x

X

V

X x

Ó>

;\^v

X x

......

fe < .<

X o

«·;

X

X x

fe

X

J

X

JA>

X

X '7' í

•x<

X

V fe □fe

X

X <\?

X

X fe

X r

x

X

..>?$· fe

X x

lí

X x

X

X fe

X

X fe ,-.

<33 34 fe' X .ί..

X

X <55

X:

N <55

X

J <·;

X

X fe

Ϊ t

X

Φ fe

X

X fe

X

X:

rx

T fe

X

X fe

X fe t

X

X i

X fe

X

X ... ...

X

X fe

X

(.3

X

X χ

' .'fe

X

I

X

X fe

X

Y

X

X fe fe

X x

r

X s

fe

X

X fe

X

X .fe

X

T .c t

X

A fe

X

X sfe

X

X xs

X

X ^:fe w;

X

X fe

X

X r;

fe fe

X

X fe

X

X fe

X

X fe

Yfe

X

A<

X

X fe

X

X fe

X

X x

.....5

ÍX

X

X ·:< fe

X

X \ :

X .fe fe <\

X

ΊΟ $3 ^::t, x'

X «

X ε

fe

H «>

s

X fefe fe fe fe

33'5'5 fe fel· fe fe fe) fe <n fe sv

A

553 fe fe fe» <\^! <s

533

SA o

<355 fe fe <35 fe fe

9 «·>

I. táblázat ífolylatás)

á X	X 9	... O r	X O i	J>> Q X T X X X. ϊ\ X X í\ X X X : ?: <
-::5 N. J? £ « S o, itt. \'S. '{tt x ő '{55 £ „sí 1 53 ü; 33 X 3; %· X	..itt: a 1 í ·>>: X 1 ώ r JAJ X Q <-·-: X V	X „i 1 ] X X o Va·'·' 1 X O fv X 7	^: ·.*·'< X O <v .·>;< X X T ÍV o X ^::í : >\v X ;o X .SL
£ VS 1 1	i'tt X í\		o X ív	•i' ÍV ,...

ΰ

Φ

Vív·.

ní x?

uL

Ö

X x

SASXXS >·<

<·, MS? <·> ··?<?

_A , , v ’ *

A (h/) áitameos képlethez tartozó helyetteshók h

X

I {£

I x

·3·<

X

SS

X ?s jy

ÍÖ o

x

X x

J

X

X <·'·

X

X á

X .......ί

A>

X

X : :\s

X

X q

->\W <«£.<· q

X o

qey q* a

í>i

X x

X X •.q' X X

X

X s-d.SK

X o

o

X

X i

X : <·> X X

ő.

_: í:

X :^:X :x

X

X iX :t -;·?·

Λ

ΪΧ io

V \w?

ix iX fx

A

r:

x q

X

T

X t

X

X r

XX w

x

X xp

X

T

X

X <··.·'

T

X γχ x‘

X

T

X

X ö>

<.-»x

X

J?)

X

X x;

X

’ Pú

X

X x

x

Q.

x'

X >.s

X

P?

••X ·>.·»>:·

X

T

X

99.

X

X, x'

Ύ

X

X «q?

O í

X

X •

rx x

rx e5

X

X ···>

X

X *·>

X

X q

X X 9. XJ X x' X '.....r

X

X . ** *«.

i\·

X

X x

Q x

X z

ÍS

X x

G i

X

X •w ·'·.. X X

X

A

X

X ·'>

:\· X X

X

I ·>.<

X

X :V

X

V c

Í55 s'V

X

X o

\a·'·

X

L táblázat (íoMsíás)

X >·X

X x

a

Y

Sí.

o

W '•Aa·'·

X ΐ_:

ÍV

X

-ÍV.

X

ÍV

X

V ' íV

X

Ví

X

X í ) V •í.. itt

S3 itt

X x

x í\:

X

X •aÍaas

a.

sswAAAAAxsAAAAAAAXXAXXAAAX^AAXXAAAAAX^AAAAAAAAAAAAAAAAV í\

X

E re ös::

re ?\ζ. ty} ztixúzwz képlethez tartózó helyettesítek

E

Ό

OS

9!

S

G / i^:.

\^vs

X

G !

Z

T x

/9/ ^: ·->$; X

X

G <',·

X

G

X

G : ’>·>

X >

G

o.

x :z

Χ·Λ<* x

i :\·

X e

ere

G ere re >G é

h x

X í

XÍN

Γ ίο

I re x

re í

9

X r

X x

G re χ re X re sGre U.

? hz G ’ ' /h X x

G

X

G x> ' :S?

x

G

T x

X

G í>: ' ÍN

X

G

T

X

G

X ure w

g

X

G .X <·.<

X

G í

X :9, <N

X

G :N

X

G :

ere eo

G

Ö re re

Xí re í

X <.'.·:

X ά

τ <s7 r

re\<

X .re •X .re'

X o<

•er

T

ÍN

X

ÍN

X

G

ÍN

X

O

G

X

X /9,

X'

G

X

X z

'.·'<

X

G

X ^: 9.

'' >n

X

G ^xr

X

G

O o

<*·

G |X |G

G^x

X

G

Ύ

X

9.

X

G

X

O o

ÍN

X

G <N

X

G !

X

G

Ι'Ο o

X

G í

z:

!

;N

X

G

X

T re:

o re;

re

E

T :<N

X o

ÍN

X IX G iO

X 9 (X IO |x íO Ix G ló •Ν í :N

X X

X

G

9' <7

X G.

7^:

X

G

ÍN

X

G ere

X

X x'

X

G

N>

íN

X

Ere

T

X

G

ÍN

X

G reí* ’ ÍN

X

G τ

x re.) re írt

X ere íré

G

X

G reNN

X

G 'Τ'

X *9

X x

χ f

íré

G

X re)

G í

X / N->

X

G re >\>

X

G

T

X z

s :*N

X

G

X G 9

SG G : íré G SG

X te te x

o ifi· te te ifi te te íwwí ΐ

te te í

te te

Y

X te : 9' r-.' te :fi £

te x

te te te •fii te '9 •>fi >fi>

te te í

P ifi te.

Ϊ

E te z

£ χ

te te te te ¥

te te ifi te te) te te

T te z

X te fi £

•d te fe í

fefe:

ifi te te te te ¥

te <9h^: •fi.' te te :fe z

¥ te te te s

„fe te te ·' x:

X

Ύ χ

T fiss·.

!

Á te

SS .fi fe te í

z:

te .1 ¥ ¥ te _: í te te £'

E ss ,fi .te í

] ifi te te £

fi .te fe

Γ

B fi

X r

fe'

X fe £

fi «<;

fe £

te : ;:

te te te fi te fe £

fi fi fe te te t

z ¥

te

IH. táblázat (folytatás) fi te te o

o te ifi

X te χ

te ε

'Sfe te

SS s

:r.

te fifi

,..^S ifií te te

Y

X ,, te te te

C<i te te te te te te te «i te •fi x

te te te ·¥ te te fite ifi

X <fe <te te γ

X te

T te

Y

X te £

te te te .te ifi x

íj 'Xs·te te te te ifi· te te te ,'fi .Ύ

X te fi3 te te.

:'j te te ifi te te te

Y<

ifi te

T x

z £

B.

x te te ¥

ifi o

ifi te te;

: j .

X te ifi

X te te 'te ¥

fi ifi· o

te!

te te ifi?

te te ifi te te s

X fifi : ifi

T o

¥ te ’ii

X o

·:-.<

X ifi te

B ifi te te ,·*·>,.

te

P.

te

Í.3 te te ¥

te te ifi te te te y

ifi te te

T χ

s . :fi' íte ;te : :fi :te .fe te í

te

X te te te

í..

te £

te

B te ifi ifi te te

T

X te

B

..ifi

X te:

·'·ifi te ¥

te ¥

ifi te te ^: vfi χ

fe) fes ifi ifi fi)

W fej fii <fe s

ifi ifi o

fe·;

fe) fe. Sss ifi

O fife <fe <··> fefi fej

19 ,WWW5\YAWW\W'\\'\\'\\OA‘ ··········r

AS\SSSSSSSXS\\\XXXX>>>

:9

X

C >s>s

Síi o

•y;.· ·“

B

SS ?

X

z.

x

X £

..v:

<>·<

X

O §:

X

5' <\*

O x

T x

: {>i

X o

X

Q οX X .9:

X X ° Ϊ X

X

9, < 9

X

X o

ra x

X o

s^:9'

X

X o

X z

X

X < S\<

X o

t

X z

x

Ax

Q

O x

i

χ.

o x>>

*' í\

X o

X...

W) <·<

X o

X

P λΟ

X

X í

X o

X

X o

/9 -Y ’ :x

X

x.

Y x

z

X í\

X

OS

0'5

Oi oo

Z5 .i<S<<AX^XXXXXXXXXV>>\Xpv»WW«>SS· x

x :» ' :\í

X

X o

X

X x:

X

X z

x

X

T <\· o

x

X

9,

X

X : XX

X

7.

x

X x

X >·>

í\

X

x.

x

X

L

X

X i

X z

x x

X ?

Q ^:4

X

Y z

U

X

...o

J ^K<L sX

X 'í

I <····;

X

X ,x

X

X í

X

Ys

X

X «·>;

X x

í : :-v.

X o

SÜ

X

X i

>v

X

ÍA

X so

V· o>

o>

r <'5 o

X os c

E

,.g

Ü

X

1'

X

Y x

v x:

x

Oí

X

X s‘<

X

Ϊ

N ss £5

OS

X

N sS e

U

X

X o

.SSV«SSSSSW^SW^M.V

X o

X p

X o

il

X o

X

O

X

X?

i o

;9 x

X

X i

X x

9p i:

IX

Ü

X o

'' v<

X

....

X o

X z

X s\

X

Oí

OS os

328 l-PHBHtóHxHHSQ_:rYH_r994-C9 -ÖH

Ph'jPW

X «

ΨΆ * «

HL táblázat (folytatás)

ς-ς- «χχ* ❖ *L

U. táblázat (kó/tatám

:V X o ’ c-x X X í Ϊ ív X X X í z 1 ÍV X o 1

'X X ÍV X O ¥ X ^: itt x' X X X X X < \v X 9

AAAAAAAAAAX. x' X yí> :V X X \v.s· :X ^: o X X z : í X X ÍV X V X z r^: Λ*·Χ X X 9

χ^: X síi ^: X X ¥ X i 8· ív X X íV X Ϊ :^:í< ÍV X X { tt

q •><.A X X T o X X X tt <··.< •\*x* «W X X 9 X í :V X X 9

X „tt X í L. X Ϊ í 9<tt. X 7

X X •S-Vv. : ÍV- X X VV<X t X X •ÍX X i z r X X X

a'V X o x’ X ^VX-,<·· 1 i ; o X X tt, i ^:X x' 'X ÍV X 9 X z i ív X 9

X . íí> ÍV X X ••Xw'· X ^:3 ^:: 'ÍV X o ÍV X Y X 9 X X

X X <v X X 'itt ^:X itt, : X X ·>.< X 9 X z 9 9

'VAVASSSV .tt ¥> ' ÍV X o í tt <tt X o X Y X z 9 X 9

U Í.ÍA. 9 ¥ 1 x' o X 99 ÍV X q X 9 X ^z 3tt x ¥ Y x

Έ' .js: .tt J <·> X 9 z •w.·' z s tt X o

«·;. ?x ¥ x' 0 ¥ 0 X ÍV X Q X í z 1 :V X 0 t

¥ íX

X o s

X 9

χ 1 9

X 9

i X .1.

X .1

X 9

2: 9

X 0

V\ i X

X:

X X-

9

X tt

X X

..tt X 9 : v Uv 9 tt i X Ϊ z tttti_: :v X X í'í X X x;

X i

X tt

9

X

X 1

X 93

stt X •V X Oi ¥ X ' L :v X X ÍV X Q ....... i

9

E 4 E itt

i» itt

itt itt itt ........

ό I

X·· tt X

<v itt

tt; !

1 σ>

itt I

<x Il)

itt tt itt

«5 I

stt tt o

O X itt

X itt

><❖;· fo fo

A- -v fo •S<

>rt o

fo

N fo fo

	fo i £ fo . 1 > <•7 X 1 ? X 1Ί í : X : X o >
?zH j	X i
>» x	>·>: X o >?} S\^; X o X irt <> X o <s.·' X o
£ -fo 1 ......	·' -í fos

c fo \\~.

o

IX < * * * *

O

Ni

X

I ő

N

X te

X

X f\ ν··ί\'\ tartózó ^3\-.í^{íX\33\\^ x^:.

X ;;;

x ;::

c « e?

te m te £ .te te te te ü>

te

X

X .¾)

X

G

V x

X i te

X

G

X c

IS

N <8 \s·.

X tej tes te

X

X : 2 ite

X x:

x .1

I

X

2. -;\<

X

G

X

X b''

X

'te

X

X s\'

X

X te • a te

X

Οι i

te

X

G te

X

G

X x

:>Y :\i

X

X _T

X

G

X

G

X

X ?

I

X

X te

X

G

X

G

X s\

X

O

X

O te te te?

te·

1x x

X o

X

X IX G

X

Z

X

Z

X x

G ey ⁽G <\2 X

X

O

X

X •ü·:

X

G

X ·:··;

X

V x

X i

ο;·:

X

X?’ o;

te te

9,

X X 22 te J, g x

2: z te

X X: G i X ^!S te >te

X

X >x·

X

T

X

X sí:

te :><

X

G 2 :\· X tetei te

X

SÍN < < X 22 X X z

te<

X te.

x' te te te

X te .•'”G x'

X

X Z 2.

o ;r

X

G ;» :'\·

X

x.

T x

X eR

X

G fi te

X <·<

X

I x;

^::p .<:<

X

I

X tette

X

G i

X

G te yT ' :te

X o

T x

X

.....te í\'

X

G't <·<

X

T x

X

Q.

x' li te;

te te o

te;

te te te te ;te te ite te : te li te

X í 2 Τ' te

X x

x' te (te te ite

X'V < *

V.XMV

ÍV. táblázat (folytatás) s

A p

x o

X x

x ^:: W' x

X x

X

X x

ÓV

X

X ©

X

X íX

X

X .•ró.·,

O

X

Ϊ

X

X y

X

X z

X x

X ö

X

X •:X

X

Y o

y

A« Y·

a. &

ő

X i i, ,α, X ' ív

X x

x V, o y y o

X =

x

Y

X x

ÍX z

X

Bl x

s o

N «5 .X £

ö

X ?

SNA

X o

x

X í

<-·<

i

X v

c

T •χ,

X a

o y

X

X o

K-.' y

<·'·<

X o

s^.s·

X í

X

X í X 4~ i

X ff

X

X í?·

-'fc

X

X í

X

ÓV

X

X a

ÓV

X

Y x

z

ÍX

X

X iX

X

X >>>

X

Y

X z

L

ÍX

X

X íx

X y

X

X:

íx

X

T x

X

X ex

X y

x

X .-Z e<

X

T

X z

fcsX

X

V. W

X

X : W:

X

X : Y :

’ ÓV

X

T :X

X

X.

iX

X

X í

X

ÍX

X y

X

..ó' ó'.í

X

X í

z ί

>x

X

ÓV

X y

X x

•‘X ' >x

x.

X

Y

X z

ί r

X

ÍX

X

X x

...·?

ÓV

X

X γ

X z

Y

X

X :X

X

X r

X

X I m ' :X .X

X

Y

X z

s

ÍX z

X

ÍX

X

X ' ÍX

X

ÍX:

X y

x

X f-í sx,

X <·'=

«.5

X

Z;

O

Ó

Z5 !Z zs

ÍV

X

Zs

Z ··· íó

X X 1'·. S·^ ió Zs t

zs

X

X .w ’ ÍX

X

X .íx

X y

co

f.

z>

X

O •X

X

Y

X z

x'

X

X ifo tX νΨ* ·*·*

IV) táblázat (folytatás)

A (VNa) es/vagy (VHb/ általános Képietekhez tartozó heiyeheshők

A;

X (,.} -A ,:AÍÍ. X o A\\ o tó X 2 :V< : X tó ......<v X (tó

:V X 2 £ 9 > νΧ· x 0 tó X X eV X tó eV X tó i

XV χ.· 9 <V X tó i o tó ,A, X : tó X tó X 9

es X tó V\'í : X 9 •9 x^:^ tó tó A !· X tó X ly

:V X tó p 9 X 9 9 B χ ÍV X Íz

Λ X tó ;>:· ‘ ÍV X tó : : ÍV tó X X VV X tó ev X tó tó 1

tói X tó v* >. X tó tó i X-X' X tó X tó VA

9όΧ 9X9 9(04 Ν'ΙΟΧόόΗΟ· |

tói X tó >·. :* tótó X tó tó A tó' X tó W : X ZA A :

tó tó κ,'Α ? o Vw>' a aÍa tó \Vc X tó X Íz

.tó tó :í> í 9 2 ' :t ·· : W X tó >v X tó >

tó <V ' VV X tó tó V eV : X tó i

X X .-tó X tó X tó 1 ^: Í9a X tó ώ z r A ÍV X tó A tV X tó

E ® f\S X·.-. 5

i

tó o

t

* Ó

tó

<9 V--·

X

VV*A

tó

V»'

tó

V

9

:tó

V

V'

X

..X

o.

to

A (Vili) általános képlethez tartozó helyettesítők

Az alábbiakban részletesen lamerfegök a találmányt A találmány gííkopepiíd antibiotikumok áj származékaival foglalkozik, foglalkozik továbbá az Ilyen gflkopepfld származékokat alkalmazó gyógyászati kompozíciókkal es eljárásokkal Amikor leírjuk a találmány szerinti vegyieteket kompozíciókat es eljárásokat, az alkalmazott szakkifejezéseknek az alábbi jelentése van, hassal másképpen nem jelezzük

Az alkalmazott kifejezések definícióját az alábbiakban határozzak

Az atkö kifejezés egyertéko elágazó vagy nem elágazó telített szénhidrogén láncra atal, amely előnyösen 1-40 szénatommal még előnyösebben 190 szénatommal és még ennél is előnyösebben 1-6 szénatommal bír. Erre a kifejezésre pétdeként említjük a metil·,. étik n~ propib, izopröptk mbotll·, izoboíil· mhexlk mdecil·, tefredeoll· és hasonló osopodokab

A helyettesített alkil kifejezés valamely fentebb meghatározott al Alcsoportra irtai amely 1-8 helyettesítő vei, előnyösen 1~5 helyettesítővel és még előnyösebben 1-3 helyettesitövet bír, amely helyettesítő hétogénatem vagy alkoxl·, helyettesített alkoxk olkioalkil·, helyettesített cikíoalkik eikloalkeník helyettesített cikloalkeml·. acte. acil-amino--, aciboxl· amim>. helyettesített armno- ammo-aoih ammoacil-oxl·, oxi-amlno-aoll·. azsdo- clanm, hidroxi' ke-ο-, bo-Aeto- karhoxb , karhozi-alkll·, tio-ahhexm tio-heteroank-oxn·, íio-heterociklo-oxl·, bot-, tio-alkoxl·. helyettesített bo-aikoxm aril-, anhoxl·, heteroanl·. heteroarll· óm. heierocikkis-', hetemiklomxl·. hteíoxhamlnO, alkcxhaminO. nltroSO-alklI, -30-helyettesített alkil·, -SO-arll··, 30-heteroarÁ -SOmuiil- SOp-helyetteshett alkil, -SO^aril· vagy -SO_rheteroarllosoport lehet.

ψ < * <· * * k « *·<· < ' >. <· < V « 0.

<ν Λ V Λ <·^Α <ί> **^Λ

Az ^:aifeiefe kifejezés kétértékű. etágaze vagy nem elágazó telheti szénhidrogén láncra utak amely előnyösen 1-40 szénatommal, előnyösebben 1-10 szénatommal és még enné? is előnyösebben 1-6 szénatommal bír. Erre a kifejezésre példaként említjük a metílén (--•CH·, ····)-· és séfen (--CH,CHj~ű-csoporfot, a propilén izomereket (péiöaul -CH-CH-CH_?- és “CH(CH,)CH_s™i és hasonlókat.

A “helyettesített alkilén“ kifejezés valamely fentebb meghatározott aikiiénosoportra utal, amely 1-5 helyettesítővel, előnyösen 1-3 helyettesítővel bír. amely helyettesítő halogén atom vagy aikoxi-, helyettesített atkoxm cíkfeaíkik helyettesített cikloalkil·, cőloaikenil··, helyettesített cikioaikemk aci!-, acíkiminö-, asíi-oxm amino··. helyettesített amme·, amino-acite aminc-eöiboxi-, cxi-amino-aoii-. azido·. ciano-, hídroxk karfeoxl·, ikaréexkaikife tió-ánhokt-, kefeéteröarihoxl·, tlcheieröcllőo-οχι-, tiok tte-áikoxt-, helyettesített tte-alkoxh, ank ani-exk heteroaril··, heteroárb-exi-, heteroolklds-, betefcíktotexk hidroxí-amino-, alkoxi-aniino-, hitre-, -SÖ-alkik -SO-helyettesltett aifeh ~SG-ank -SOheleroank -SO_ralkil·, -SO-helyettesltett alkd-. -30,-001- vagy --30,heteroániosoport lehet. Ezen kívül az ilyen helyettesített aikiiéncsoporiok magokban foglalnak olyan alklfencsoportokat is. amelyekben az alklléncsoporton levő 2 helyettesítő íuziOnaka van és így egy vagy több cikloalkil- helyettesített cikloalkil···, cifeoalkenik helyettesített okteakenll· , aril· beterooikins- vagy heteroarllbsoportot képez az alkiíénesoporthoz fuzionálva. Az Ilyen fúziós csoportok előnyösen 1-3 fuzionált gyoioszerkecetet tartalmaznak Ezé' kívül a helyettesített alfelén kifejezés magában foglalja azokat az aifelénosopcrtokat amelyekben az alkllén szénatomok közöl 1-5 helyettesítve van oxigén- vagy kénatemmal vagy

-NR-csopprttei, amelyen belei R jelentése hidrogénatom vagy

...>\> ·’ > χ * Φ

V v o < x v * < y <* <· * < > ·> <· v x a*.** v xv .->. <->x álteícsopért A helyettesített sltelénekre példák tehetnek a ktenmeíilén f-öH(CiH~· és amine-étlteh [-“CHINHjCHj-'j-esGperfek, a 2-kárfeexk propilén izomerek [-CH₂CH(_;CÖyH.)CH₂-j_: az etöxneíil kCteCteOCH_;.CH-9»csoport és hason tek.

o >» z '9 ''-a., 9 ''teotds\u ' * 9.

osopertokra utak ahol az álMlén-,. helyettesített alkilén- és ahtesopédok jelentése az itt meghatározott Az ilyen aralkilcsopertokra példák tehetnek a benzin és fenetilosopcrtok és hasonlók

Az feltexr kifejezés atkiKX alkeniKX cikloalkil-O- cikloalkeml-Oés álkteikO-csopartokra utal, ahol az sítek elkenik ckloalik oikloalkemh és alkinilcsoportok jelentése az in meghatározott Az előnyös alkoxiosoportok az alkkOmsoportök, közöttük példaként emhlve a niétoxl, etoxA mpropoxi-, izopropoxé. n-butoxé, terc-butoxk szele butoxte mpentoxm n-hexikoxe₍ 1 kfeimettebutextesopörtokat és ha s ö ntetei

A ''helyettesített alkoxk kifejezés helyettesített alkihö-, helyettesített átkeniMX helyettesített .cíkloalkil-O-, helyettesített cikteaikenikCA és heiyettesítetí alktelhO-PSoportPkra atal ahol a helyettesített eítek helyettesített álkenik helyeftesífett cikloaltek helyettesített tekloalkenll· es helyettes nett alkinilcsoportok jelentése az kt meghatározott

Az ’telktealkoxr' lefejezés alkilön-O-alkik ákilén-O-heiyetteskett'· etek helyettesített élteién AAtekik és helyettesített al kilén-Obelyeitesílett átkílesáportekra utal ahol az attek élteién- és helyettesített áfkiiéncsoportok jetehtése az itt meghatárözate Az előnyős sítek sítexiesopoftek az aíkiíéh-Oteltetesoportok, közéjük értve például a meílíémmetoxi htetekOGHkn etliémmetox; k-CíkCfkOCH:}-. re propiténéZöpfopoxi (kvH₃CH₂CHgÖ<H(CH₃)₂k és metiiénk-hntoxi (^CK2™0-C(CH_;é;ő~psápondket és hasonlókat

Az alkiRió-aíter kifejezés aikíién-S-aikjí-, alkiién~S~heíy@ttesített aíklk helyettesített alkiién ~S-aíklí- és helyettesített eiklfen-Sm mtkxöm α* ?? > /> m ' ^z a <· akiién- és helyettesített alk.Oéncsoport jelentése az itt meghatározott. Az előnyös aíkiMio-alkoxicsoportok sz aiklfen-S-alkllcseporfok. közéjük értve például a métHén-tió-métoxí (--CH_aSCH₃)m etiíénAio-metoxí (···· CH>Cl'ASCH_sK n-propiiénAzotiö''prppoxi(-GH_sCH₂CHySCH(GH₃)_s}_; és meGén-terc-tio-butoxí í-CH^SCíCH^^jecsoportokat és hasonlókat.

Az felkérni kifejezés egyénékre elágazó, vagy ei nem ágazó telítetlen szénhidrogéncsoportra ütaL amely előnyösen 2-40 szénatommal· előnyösebben 2-10 szénatommal és még előnyösebben 2-6 szénatommal bír és legalább 1« de előnyösen 1-6 vinií telíteííenséggel bír. Az előnyös alkeniiesoponok az etem! feCH-CKO--. n-propemi 0-CH_;GH-~CHj---·. szopmpenll t-CíCI'AmCHg-csoportor és hasonlók,

A helyettesített aíkenii kifejezés olyan, az előzőekben meghatározott alkemfesopodra uöd amelynek b-S helyettesnöm, előnyösen 1-3 helyettesítője van, amely helyettesítő halogénatom vagy áíkoxk helyettesített atkoxH akíoalkife helyettesített cikloaikih. tákioalkenll·, beiyedeséeít oíkfeaikenlk acfe. acü-ammo-, adí-exm a minő-helyettes ítélt ami no-, ammo-acti - a nxno-am l-oxi οχι-amin o-aci I , szidó-, manó-, fedroxl·. keto- ho-keto- kamoxl· kamoxnaHoh, tlo-anl0X1-, tlo-hetemarll-oxn, ho-heterecikío-oxl-, tlel- ho-alkoxé helyettesített tiö~afkoxí-_s: árié, adboxé, heteroanfe beteroaní-exn. heteroeikins··. heterclklo-oxl··. hmroxnammo-, aikovr-amlno- mtro··, -30-alku-. -30· heiyertesrtett alkíl- -30-arll·, -Sö-hetemanl·, ·30_:όΑΑ, ~S0₂·· helyettesített alkik -SCA-anl·· vagy -SO_:-heteroanícsoport lehet.

'· Μ ·> * J· φ

Az 'telkem lém' kifejezés kétértékű, elágazö vagy nem elágazó telítetlen szénhidrogénoeopörtra utal amely előnyösen 2-40 szénatommal előnyösebben 2-10 szénatommal és még előnyösebben 2-6 szénatommal eín és legalább h de előnyösen 1-8 v ml telitetienséggel ön. Ezekre a csoportokra példák lehetnek az elemién {CH-CH-pcsoport, a propemlén Izomerek (például -~CrhCR~CH-~ es CíCH-feCH···· ? éa hasonlók

A 'helyettesített alkenilén kifejezés elvem az előzőekben meg határozott atkenkénosoportra utak amely i ~5 .helyettesítővek előnyösen 1-3 helyettesitövei bír. ahol a helyettesítő halogénatom vagy Sikoxk helyeöesifett aíkoxm ciktealkík helyettesített dkloaikífe eíkíoaíkenífe helyettesített elkíoalkeník smm acikamino-, aoii-oxi-, ámínöY helyettesített aminö-, amínö-actk Ρί-ηιηο-οοίΙ-οχί-; oxbamíno-aefe , azídöY ciano-, hídroxk karfeoxk karboxnalkik tjo-ahhexh, lieheteföábkóxÍY ííahwferöctktemxik bök hmatkexe, helyettesített tío~ slkexk ahk. arit-oxh, belereank heferoahhexí-, heterocíkíbs-, hétéről kló· oxé, hferoxhamíno-·, alkoxhtemínö-γ nitro-, -SOmlkih. -SO-heíyettesífeft állok -SO~ank -Sö-heíeroank -SO_?-a!k;k -SQ-.-helyettesíted alkii-. SCh-ahl- vagy -SO-'heteroanlcsopoó tehet. Ezen tnl az Ilyen helyettesített aikeniicsoportok kozott találhatom olyanok is, amelyekben az alkenilén csoport 2 helyettesítője fuzionálva van egy vagy több ohnoalkte hekeitesnelt cíktealkte, mkioateen-te helyettes ken οϋόοοΑοηΑ _; ahk heterooiklns·' vagy heteroanlcsoportot képezve az a l k e η kéne s ο ρ o rt h oz f u z sónál v a.

Az 'teikimr kifejezés olyan egyértékü telítetlen szénhidrogénre otaL amely előnyösen 2-40 szénatommal, előnyösebben 2-20 szénatommal és még ennél Is előnyösebben 2-6 szénatommal bír, és legalább i, de előnyösebben 1-6 acehfen (hármas kötésű) iekteílenségi hellye; 0m Az előnyös afkínHosopörtok között találhatók az étink rn-CímCHy és propargd AGHjCmCH besöpörtek és hasonlók.

A ^helyettesített alkok kifejezés olyan előzőekben meghatározott slkmlicsoporha utak amely 1-5 helyettesitővel előnyösen 1-3 helyettesítővel bír, ahol a helyettesítő halogénatom vagy alkoxm helyetteshett aikoxm oikloalkih, helyettesített áklosfkík, cíkíosikenik helyettesített cikioalkenil- amk aclhamlno-, acihexm οηοηο-, helyettesített smino-, aminomeík ammo-scil-oxi-, oxeamino-aoA. azmo-. cisnm. htöroxk karboxr·. karboxkalkík tio-snhoxk tío-hateroaní-oxí-, tlo~ heterocmío-'Oxm hol-, tlo-alkoxm helyettesített ho-alkoxk aril·. ahí-oxk heteroank heternanl-oxi-_: heteroeikias-_: he terei kló-οχ;··, hidfoxhamino-, alkaxi-aminov mtm··. -SOmlkíi~_s SO-heiyettesltett alkik -SO-ank -SOheteroank SCk-alkik -S©_rheíyettesítétt alkil-, -SO_;.~ark vagy -SO9· heteroanlesoport lehet

Az ki kim leró kifelezés kétértékű_; telítetten szénhidrogénre utak amely 2-40 szénatommal előnyösebben 2-10 szénatommal és még ennél m előnyösebben 2~ő szénatommal bír. és legalább egy, de előnyösen 1-6 acetilén (hármas kötésül telíteiienségl hellyel bír. Előnyös atkiniisnesoportok péiöáyf az etlmlén jkkCA propsrylíén (-lCH_gC®Ce> csoportok és hasonlók

A rnettzsmtt \ ess ρ_Λ m az előzőekben meghatámzett atkíhíiéncsöportre atal, amely 1-^ helyetteshövel, előnyösen 1-3 helyettesítővel bk ahol ez a helyem s V halogénatom vagy aikoxs- helyetteshett alkoxi-. o'kloalkil- helyettesített eikloamk eikloaíkenik helyettesített eikfeaíkentk adk aokamino-, οοΑοχΚ ammo·' helyettesített amlno- amino-ack andno-acmoxi. oxi-ammo-acib , azidov olána-y ÍWdxk keto-, fío-keto-, karboxm karboxoaikík tio-arih oxk fm-heteroanl-oxl-. tío-bebröGiklö-öxh, tioitlo-aikexí-_s helyettesített χ ·>

tio-alkoxü anl·. ahboxK heieroanl·, heíeroad1Oxm heterooélos:» hatéra kló mxl·, hidroxi-ammo. alhoxnaminO, rfen>. -SO•SG·· velveuesifett aíkm SOmnl· 'SO-heleroanl·. -SCmaík m -SGhelyettesített alkil·. SO^anh vagy SO_rhetemarllosoport lehet

Az fecif^s kifejezés a HCíöl·, alkiAC^O’l·, helyettesített alkihCíOl·, cfeloalkihCíGl·, helyettesített Gktoatkd-CCOy, αΑ1ο3ΐ^οηΙΑΟ(θΑ_;helyettesített cíkíoaíkeníhCfO): ahhCtOy, hetereehhCCO)·» és heteroaklüS-CíOimsoportokra utak ahol az alkil·. helyettesített alkil·. cíkíoaíRG helyettesített cikloalkíl·, Cikloaikenií--. hetyettesifett cikloalkohli·· arii··, heieroanl· és hetemcikíuscsoportok jelentése az rt meghatározott

Az hé ·η:αηη' maa neveiG‘aminomarto?T kifejezés t Akü'<NAR csoportra utak ahol az R csoportok Genfese egymástól Függetlenül hidrogénatom vagy alkil·. helyettesített alkil·. anl·, heteroanh vagy hetemakíoscsoport. vagy a két R csoport egyesítve van heterociklusos csoportot {például tG ahol az altom helyettesnek alkil·. aril·. heteroanh es heierocakhjscsoportok jelentőse az rt meghatározott

Az ammo-acít^ kifejezés az NRG(G)Rmsoportra utat amelyben az R csoportok jelentése egymástöt Függetlenöl hidrogénMom vagy alkil·,. helyettesített alkuk aril, heteroaríl· vagy heteroelkíosesoport, ahol az alkil·, helyettesített alkil·, ahk heteroaríl· és heterooiklusosoportok jelentőse az kt meghatározott

Az fenrtnomc Ilmám; más néven ^!i alkox hkarbo ni ham ho^B kifejezés az NRCíOjOR-'CSOportra utat, amelyben az R csoportok jelemése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkil·, helyettesített alkil·, efll·, heteroanl· vagy heteroolktusosoport, ahol az' aikll·, helyettesített alkil·, árit, beteroarii és heteroclkluscsoportokjelentése az írt meghatározott:A >:

Az kckoxl· kifejezés az alkkCíOJO··, helyettesített aikh-0(0)0-, CikioaikihCíOjO-. helyettesített oikÍrtaiklí-C(öjö_t a r 70(0)0-. heteroaritt 0(0)0- es hetemmlMus-CiCnO-csopottokra utal ahol az alkil·, helyettesített alkil··, cikloalkk, helyettesített mkoalkk ank heteroaril· es rteterocikluscsoportok jelentése az itt meghatározott.

Az ΌπΓ kifejezés 6-20 szénatomos. telítetlen aromás karboctkiusos csoportra ubt amelynek egyetlen györöje (például fenllcsoportj vagy több kondenzált (ruzlonáit) gyűrűje van (például naítíb vagy antmcsoportj Az előnyös ahiosoportok a tértié és nattílcsoportok és hasonlók.

Hacsak az anl helyettesítőkhöz mást nem tnstározunk meg. az Uyen anlcsopottok kívánt esetben helyettesítve lehetnek kö helyettesitövei előnyösen í-3 helyettesítővel amely helyettesítő halogénatom vagy acib oxk hidföxh fiók scík aikik, aikoxl-. aikeník aikinil·. cikioalkík. mkíoatkenlk helyettesített aikik helyettesített aikoxl·, helyettesített aíkertíh helyettesített alkok helyettesített clkloalkll·. helyettesített mkloaikeník amíno-, helyettesített arnino'-, arhtno-actl·, ackamlnzm araikik anl·, arikexk mór karöoxl··. karboxsalkk, manó-, mtrs-. hetmeam hetecea'-ka.m hemmoík cs·, mserockemm- amme-aml n\ oxbackamino-', szulfonamid-, homikozl-, helyettesített tio-alkoxk tte-anl· o\i- tle-rnttrem r-om , OO-aikk -6x7 helyetteshez ahol· -SO-am- -SO· heteroank -SQ^-alkil·, -SO^ helyettesi tett alkil·, -SO-ank -60-hetereanl· vagy r haiogén-metllosoport lehet. Az előnyös ahl helyettesítők közül megemlítjük a haiogénatomot és az aikik aikoxlmárt', mtro- tnhoiogen-meltl· es tio-aikoxicsoportokat.

Az 'knl-om ktte.ezes az anl·0-csoporttá kai, amelyben az arüosoport jelentése az itt meghatározott, ide ertve a lentebb meghatározott, kívánt esetben helyettesített árucsoportokat Is.

<· X

Az arilén'’ kifejezés az előzőekben meghatározott árit bőt (beleertve a nelyettesitett tort s; száműző kötőiteké gyöke utol eme példás lehelnek az 1.2-ferrtén-. 1,3-femién-_t M~feniién~ és 1,2·· >mít k?'to'S0peito\ es imsomok

Az aminek kifejezés az -NH.-csoportra utal

A ^helyettesített amino^st kifejezés TRRfoseportra utal, amelyben az R csoportok jeientese egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkil. helyettesített aild!~_: cikloalkik helyettesített cikloalkil·, alkenil·. helyettesített alkenil·, ©kloalkenil·, helyettesített oMoafeeníl· alkiml·, helyettesített alkiml·, anl·, heteroaríl· vagy heferoclklososopcrt azzal a feltétellel hogy mindkét R jelentése egyszerre nem lehet hidrogénatom.

Az fomlnösato kifejezés bármely természetben előforduló ammosavra utal utal továbbá ezek to RT © >'ziog?r> ez származékaim Az n·-aminosavak tartalmazna* agy szénatomot amelyhez egy ammocsoport. agy k.arboxicsoport, egy hidrogénatom és egy jellegzetes csoport kötődik, ez utóbbira utalunk, mint. oldalíánő'-ra A természetben előforduló aminosavak oldalláncúi jói Ismertek a szakterületen, és magukban foglalják például a hidrogénatomot [mint például a gilcínbenX alkilcsoportot (mint például az alaninban, valinhan. leuoinban, izoleuemban és prolinbani. helyettesített alkilcsoportot (például a treomnban. szerinben. mefionlnban. cisztemben. sszparagínsavban. aszparaginban, glutaminsavban. gtutammban. argmmban és hzinbenk aralkílcsoporict (például a fonlimlanlnbon és triptofánban). helyettesített aralkilcsoportct (péfeául a foozmoon; és heteroarii-alkilcsopcrtot (például a hisztioinbern.

A karboxi-alkii-' vagy '’alkoxi-karbonil kifejezés a -CiOiO-alkú-'l ^!!-C(O)O-heiyettesitett alkil·’, '’-CcOjO-eikloaíkií-l ©CfO}O-helyettesiieít oiklcsikii··. ••CpOjCAaíkenifel ^<:CiO)O-helyeftoSitoU alkeml··'; ^!ΤΡΟ)Ο·· '· \5_S·· ^Α χ ·< χ * φ* < φ Φ Φ X φ X

Φ X X φ φ

Φ φ X Φ Φ X

ΧΦ X Φ « φ Χ Φ ♦♦· aikinim és ^i!CiÖ)Ohelyettesltett alkínir'-osoportokra utal ahol az sím helyettesített tökíl·, elkloaiklf-, helyettesített cikioalkil· elkeni;-, helyettesített alkenil·, alAnA és helyettesített alkinilcsoportok jelentőse az itt meghatározod

A teíkloaikl·' kifejezés 3-20 szénatomos ciklusos alkücsoportra utal, amelynek ogveden gyűrnie van vagy többszörös kunöenzad gyűrűié van Az wen oikloalkílesoportok magukban foglalják az egygyűms szerkezeteket például a cikiopropil· clklobutíl-. ciktopentil· vagy otkíookte gyűrűket és hasonlókat, vagy többszörös gyűrű A,m'-ezeme^yr oekteo' m adum tmumi gvuvr es hesoem'\ut

A Helyetteskeíl cikioalkil” kifejezés 0ö helyettesitövei előnyösen helyettesítővel buo ciktoatkllcsoportra utal, amely helyettesítő halogénatom vagy alkoxi-. helyettesített alkoxi. cikioalkil·, helyettesített elktösikil·, cikloalkenil helyettesített oAloalkenil·, sete acmananő\ aol· oxk amínte, helyettesített amino-, emino-aoíl·, amtno-actepx'K öxa amino-asll·, azidm, ciano», hitetem keto-, áo-keto-. karhoxm karboxialMi tio-aril-oxi», tio^heteroant-oxí-, tio-helerocikio-oxm hol» uo-alkom. oelyeneskett vo alkom. ári-. anl-οχι-, heteroaril- hetenoarü-oxi-. héíerodkius-, hetereiktmoxk hidroxeamtno», alkexnamirto-, nitro-, -SOaikih. -SO-helyettesítetr aikil-. -SO-aril-, -Sö-heferoarh, -SO_ralkite 3O_?-helyettesltett aikil· -SO_?~anl- vagy ••Söv-heteroanicsoport lehet

A ^!'cíkíoalkeni!” kifejezés 4-20 szénatomos gyűrűs aíkenilcsoporíra utal. amelynek egyetlen ciklusos gyűrűje van és amelynek legalább egy pontian Peisö telltetlenség található. Az ilyen olktoalkenilcsoportokra példák lehetnek a elktöbuhá-enil··, cikiopenhő-enil- vagy ctklookt-3-enítcsepertek és hasonlók.

A “helyettesített cikloaikenil· kifejezés 1-5 helyettesítővel, előnyösen 0-3 helyettesítővel bíró cikioaikeniícsoportm utal, amely helyeítösrtö <· hafoaénatom vagy aikoxm helyettesített aíköxe, ciktealkil·, helysheshett ohloalkíl. mktealkeml·, helyettesített clkteatkenll·. asm, acibamlno-, aol· évi' ammo~, helyettesített amteO, amlno-acte. amino^cd-oxh, oxe amteo-aoll·, azteö, ciano-, hidroxl, kete-_s bo-ketm, karbcxl-, karboxialkil·, tio-atíHoxk tió»h@teroahl-oxh tto-heteíwkte-oxk tíól-, tte-afkoxl·, helyettesített tlo-atecxe, aril-, ahboxe, heteroahk heWöahteoxte hetewcikbSto hetercsMo-oxi··. hidroxl-amino-. alkoxeamlno-, nlfn>„ 430állni-, -SO-heiyettesített alkte. -SO-arli·-. -SO-heteroaril·. -SCb-alkik. SÖ^-helyettesi tett állok -SCb-anl- vagy -SÖj-heteroaaicsopoh tehet.

A ^,!halogén^,: kbejezés a fluor-, kibe, brcm- vagy jödafómra utak

A ’^?íhategén~a1Mr kifejezés, ahogyan itt meghatározzak, 1-4 itt meghatározott halogénatommal helyettes itett alkiíesoportra utal. ahol a halogénatomok lehetnek azonosak vagy különbözők, A halogénaíkdcsoportokra példák tehetnek a tdfIuof-nieO-, bAioomdodacil·, 12, t2A24hfteoodódeaif< 2-bröm-oktli- és S-brőm-S-klór-heotfiosopcrtok. és hasonlók,

A ^í!heteroarii^i! kifejezés 1-15 szénatommal és 1.-4 feetoroatommal birő aromás csoportra utak ahol a heteroatom oxigén-,, nitrogén- vagy kenatem leirat mentebb egv uvürun balul tez esetben, no egynel több gyűrű vauk

Hacsak o hetercam helyettesítők meghatározásán> másképpen nem mtezzük sz kyen heteroantesoponek kívánt esőmen hokehemtve lehetnek lm, előnyösen 1··$ helyettesitövek amely helyettesítő ha\mealom \,scy mm me tekém ’al· am mim- okom- ebemalklnil··, cikteaikíl· dkteaíkemk helyettesített alkli-, helyettesített aikoxl··. hmyeíteshen a^’ű· eheüeshet; a'ten k helyettesitoo oUatel· helyettasítet! clkioaikonik amlno-, helyettesített amino-, ammcmcll·, acil· amlno-. aralkil·, a cl·, ahl-cxk azteo-. karboxe. kárhoxl-alkll·, ciano-,

s. í\ \ -X ndrce, hetemen!-, hetemanhexe. heterocikius-, hetemomlo-oxl·'. ammoaciboxl·, oxi-aeíimmino-, llomlknzfe Helyettesített ho-alkoxm ttö-ankóxi-, tio-hetercanhcxl··. -SO-aikü-, -SÖ-helyetíesitett alkil·, -SO-arll·. -SObeteroam-. -SO^elkil·. -SO_rheíyettesített alkil-. -SCyahk -SCAhetemen!- vagy trinaiogérv metílcsoport 'ebet Az előnyös ah!·· hely ellesi tök a haiogenatom és az alkil··. aéoxm anno-, mtro-, trihalogén-mehh es tío-alkexicsoportok Az ilyen heteroarilcsoportok lehetnek egygyürüsek (például pihdil· vagy tur.icsoport) vagy többszörös. kondenzált gyűrűsek (például Indolklmk vagy benzotiemlcsoport). Az előnyős heteroanlosoportok a pirtdife ptalll· és íunicsoport

A ' hetes oanhaíkií kifejezés heterormhaHücseportra utal ameboen a hetemen és aki osooortok mk-mese m: üt meghatnmzot' A heteroanhaikücsoportokra reprezentatív példa a z-pirtdü-roetüesoport és hasonlók

A heteroaril-Oxi'’ kifejezés a heteroarHO-csoportra utak

A IhkeroanléiY' kifejezés hetemarücsoportokboí üde ertve a helyettesített heteroahicsoportokaf Is) származó kétértékű csoportra utal amelyre példák lehetnek a 2,6-píndilérm 2,4-fefedifem·, I^S-klnohném

Ife-felnoilnén-, 1.4«benzofuranilén~ 2,5-plridiién és 2;8« sndoienilcsoportok és hasonlók

A '^:heferoclklus^;: vagy qeferoeikiusQS kifejezés olyan egy értékűi lakott vagy telítetlen csoportra utal amelynek egy gyűrűje vagy több, kondenzált gyűrűje ven, és amely 1-40 szénatommal es klö hétére atom mai, előnyösen 1-4 heferoatommal bír, és a heíeroatom nitrogén-, kén-, foszfor- és/vagy oxigénatom lehet a gyűrűn belül

Hacsak a heterociklusos gyűrűk helyettesítőinek meghatározásánál másképen nem adjuk meg, az ilyen heterociklusos csoport helyettesítve

Λ ·<

»' 30 3 .

_w*₄ , < »* lehet kívánt esetben 1-5. előnyösen 1-3 helyettesítővel, amely helyettesítő helogeoatom vagy alkoxk helyettesített alkoxl·, eikloaikík helyettesített cikíoalkik cikioaikenik helyettesített cikíoaikenil·, aok, áclbemmort aoti-oxl·, amlno-, hetyettesitetí amino-, ammo-acik amíneecihöxY axkamíno-aoík azldm,, dano-, hldroxk keto- timkeio- ksrhoxl· karboxnaitek ίΙο-'ΖΐηΙ-οχκ flo-heteroarlf-mxl·, t lom éter ocklo-oxi-_; tlel·, őo-aikoxi·-, helyettesített tto-aikexe, aril·, arteexk heteroarll·, heteroarll· oxl·, beterocikíos-, heieretkknoxk ηΐόΓΟχΙ-οπιΙπο-, aikoxi-mmlno-, nltro-_í: »

SO-alkik -SO-heiyettesltett alkil·, -SO-enk -Sö-heteroérll·, -SO_r alkil·, SOmmiyettesitett alkil·, -SCk-ark vagy -SGyheteroanlcsoporf lehet. Az előnyös heterociklusos csopohok a morfolfoö- és plpehdinllosoportok es hasonlók.

A nitrogént tartalmazó heterooiklesokra és hetereerll györökre liletve csoportokra példák lehetnek a pírról·, imidazok poxok pfndlm, pirazm, pínmídfm, pirldazin-, Indoiizín-, izoindol·, inból·:, inbazok pórim, kínoíiztm, ízoklnoijm, klnokm, ftálazm-, neíill-pindin-. kmoxalim, ktnazokm, dnnoíln-, jpieridin- kerbazol·, karbolln-, fenaotridio·-, aknáim, ienaníroiím izotiazok termem., izoxszok fenoxazim. íenoiiazm··, rnedazoliám, írmdazohm pipendim, piperazln- mbohm, morfohno-, aipe·'dmk es tetiatiidteÁraml gvomk Jletve csapoltok es hasonlói, valamint az N-alkoxi-nltrogént tartalmazó hetemoiklosok, de nemcsak eze kre korlátozóénak.

A heterocikkisol másik osztálya korona vegyietek néven ismeretes, amely a heterociklusos vegyietek olyan speciális osztályára utal. amelynek egy vagy több Ismétlődő. ΗΟΗγΑ.Α™I általános képletű csoportja van, ahol a értéké 2 vagy annál nagyobb és A jelentése bármely adott előfordulásban 0. N, S vagy P atom lehet, A korona . g. ο ''χ v. oe '' a o m mm .s^xm o- - te ?'

NHfeg, és haseniok, Az Ilyen korona v agyú leteknek áitaiaban 4-10 heteroatomiuk és 8~48 szénatomjuk van.

A Tetorödkiomxl· kifejezés a heierocikius-O-csoponra utal

A ^;AOhstorncAtoO.xf^: kifejezés a heterociklus-S-csoportra utal

A neterooikién'* kifejezés valamely, az: előzőekben meghatározott heterooikíushől képzett kétértékű csoportra utal ezekre példák lehetnek a 2,6-morfohno- és 2tö-mortöhno-csoportok és hasonlók.

Az oxi-acik-amino'. más néven ΤηόηοΑηΓόοηΑοχΓ-Αίόφζοο az •'ÖC(Ö)NRR-csoportra utal. amelyben a két R jelentése egyréestdi feggetlenm n'drogenatom vagy sRA he yettes tett atoll· am- hetei sem . vagy heterooikluscsoport, ahol az alkil·. helyettesített alkil·, no '©tereurll· es hetemu©lusesopon jelentése sz: tt meghatározott

A fezacharidcsoport'* kifejezés oxidált redukált vagy helyettesített egyértéku sxachaddgyökre utal, amely kovalensen Rötöeök a gkkopeptidre vagy más vegyufetre a szacharid rész bármely atomja révén, előnyösen az ágiikon szénatom révén. A szachandokra példák lehetnek, a korlátozás szándéka nélkül· a hexőzok, mint a D-glúkőz. Dmanoőz, D-xilöz, D-gaiaktőz, vankexamlm S-dezmetiRvankozamlrt, 3epi · vankozamln, 4 -epi-va n Róza m in, a kosa min, aktinoza m l n, daunozamín. 3-epndaunozamin, rlsztozamin, N-metii-D-gkRamm, Dglukuronsav. tfeaceTfeD-glükózamin, N-acetil-D-galektözamln. sziálsav, iduronsav, L-fukóz és hasonlók: a pontozok, mint a D-nnoz és Dambinóz: a ketózok. mint a D-ribulóz és a D-fruktóz: a diszachandok. mint a :2-(3(a-L-V3rfeozámfei9HRÖ-glukoplránoz_; R-Ö-p-dezmefem-L· vankozeminiiAp-D-glukopiranóz, szacharóz, laktőz vagy matróz; a származékok, mint az acetátök. aminek, továbbá aciiezett, szulfátéit és foszferilezett cukrok és a 2-10 szacharin egységgel bíró

......* ohgoszachancok Ennek a megiiaterozaanak a céljaira a szacharfookra a hagyományos haromeetns nomenklatúra aAaimazasavai utalunk es ?, szachandok lehetnek nyűort formájukban vagy előnyösen pmsnoz formájukban.

Az ''aminoosopoóot tartalmazó szachandesoporf kifejezés olyan szaohandosoparíra utal amelynek aminopsopoA helyettesítője ven. Az ammocsoportot tartalmazó szacharinokra példák ehetnek az Lvenkozamln, Ő'-dezmetd-yankozamim umpévankozamln, 4-epl· v a n k o z a m i n a koz a m ι n. akti η o z a i n in dán η o z a m ? n, 3 · e p ? -d a u n oz a na n, nsztozamin es N-metikD-giukamln és hasonlók

A fopiro-rogziiett akloaikücsoporf khejezes olyan cikioalkilcsoporha utal. amely egy, mntkét gyűrűben közös szénatom révén kapcsolódik egy másik gyűrűhöz

A fezuifonamld kifejezés -SCANRR-'Csnpöftra utak ahol sí két R helyettesítő jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkil·. heivetfositett aAA arm hetemen: vagy heterocfokmosöpon ahol az alkil··, helyettesített a anl··. heteroaril· és heterppiklusosoport jelentése az üt meghatározott

A 'kiöl kifejezés ez -SH csoportra utal.

A 'klo-slkcxr' kifejezés az -S-aikilcsoponTa utal

A ''helyettesített tío-alkoxi^;í kifejezés az S-helyettesitett alkilcsopoitra utal,

A Rlo-arll-oxl· kifejezés anhS-osoponra utal· ahal az árucsoport kifejezés az előzőekben meghatározott, és ide értjük a kívánt esetben helyettesített árucsoportokét is, ahogyan ezeket az előzőekben meghatároztuk.

S.

X < X «.X X VX > χ* X ·'* X Λ X X * X Λ· ❖ X

X X XX X «

X X X * X X

XX’ X X X V < X X Χ-V χ·

A Aiö-heteíöankóxb kifejezés netercanbS-osoportra atal, ahol a heteroeniosoport jelentése az itt meghatározott és ide értjük a kívánt esetben helyettesített anlcsoportokat Is ahogyan ét meghatározzon

Ami azokat az Itt említett csoportokat ületf. amelyek egy vagy több helyettesitöt tartalmaznak, természetesen meg kell értene hogy ez ilyen csoportok nem tartalmaznak olyan helyettesítői vagy helyeftesrto mintázatot, amely térbeli lég gyakorlatilag nem létezhet és/vagy szintetikusan nem hozzáférhető. Ezen kívül a találmány szerinti vegyüietek magukban foglalnak minden lehetséges sztereoizomert amelyek ezeknek a vegyieteknek a helyettesítésekor felbukkanhatnak.

A glikopeptid'¹ kifejezés heptapephd antibiotikumokra utal, amelyeket az jellemez, hogy többgyűrűs pepiid magjuk van kívánt esetben szaohadd csoportokkal helyettesítve; ilyen például a vankomiein. Az ebbe a meghatározásba tartozó glikopeoudekre példák tatátbatők az alábbi szakkönyvben: Rao Raymond C. és Crandaíl Louise W,: A giikopeptidek osztályozása, előfordulása és felfedezése hőlycopeptiOes Classifícahom Ocourence and Dlseovery k a Drugs and the Pharrnaceotioal Sciences című sorozat 63, kötetében: szerkesztő: Ramaknshnan Nagaraian: kiadd Marcal Dokkor Inc, Ez a szakkönyv referenciaként teljes egészeben beépm a jelen bejelentésbe A giikopeptidek képviselő! kozott megemlítjük az alábbiakat; Α4Π, Abból2 A40926. A41030, A42S67. .M7934 A80407, A82846_; A8338Ő, A84575. AB-65. aktapíanim aktiooidim ardaoln, ávoperoin, azoreomloÍn, balbimieim kláronenhem. klórpoksponn. dekaplanln N-dezmetrt vankomicm, eremomicln, gaiakardin. heivekardm. izupepbn. kibdeün. ELAM374:, mannopeptlry MM45289, MM47756, MM47761 MM4972L

MM47766. MM5S260. MMbb266. MMS5270, MM56597, MM66Ő98 OA7663, orentfeln, pervortroih, naztooetin. nsztomicln szinmonicin.

χ χ ·νχ χ * * * ·> χ χ X <,·>«<- JV *x χ ΧχΧχ

Feikoplanim Ute-68597. UK-69542, ϋΚ-72081 _y vankemlcln és hasonlók,

A gilkopeptid kifejezést. ahogyan itt használjuk úgy szándékozzuk megadni, hogy az Itt ismertetett peptidek fő osztályát foglalja magában, amely oepudeken a cukormsz mnos jelen, vagyis a glikopeptioek agukon sorozatáról van sző. Igy például a vankomicinen levő fenolhoz kötőn olszachand rész eltávolítása enyhe hidrolízissel adja a vankormcín ágiikon!. A találmány oltalmi körén beiül találhatók azok a glikopephdek is, amelyeknek további szacharidgyök Függelékei vannak, elsősorban amioogiúkozldek, hasonló módon, mint a vankezamiooái

A 'vankomicm kifejezés egy ghkopepiid antibiotikumra utal amelynek képletét az abrak kozott mellékeljük

Amikor vankomioin származékokat írunk le, az ΆΓ'^!t>! kJejezes azt ie'zi hog\ eg, mehmimsiH \,an kovalensen rögzítve > vonoomiein vankozamm részének aminoosoportiához. Hasonlóképpen az N- kifejezés azt jelzi, hogy egy helyettesítő van kovalensen rögzítve a vankómlom tettein részének aminocsoportjához.

A ''kivánt esetben” kifejezés azl jelenti. hegy egy ill telit esemény vagy körülmény előfordul vagy nem fémül elő es azl is teleim hogy .3 leírás magában foglal példákat, amelyekben az említett eset vagy kerdfmény előfordul és olyan példákat te, ahol nem fordul eiö. így például a ^!'klváot esetben helyeiteshett” kifejezés azt jelenti, hogy egy csoport lehet helyettesítve egy említett helyettesítővel, de az Is lehet, hogy nincs helyettesítve

A Aranszglikoláz enzim szubsztrátum” kifejezés, ahogyan ill használjuk, a transzgilkoiáz enzim molekuláris célpontját jelenti. A szubsztrátum az enzimhez kötődé és végső fokon a bakteriális sejtfal szintézisét eredményezi Ennek az enzimnek a tevékenységét gátolja egy kgandum tartomány, amely az enzim szubsztrátumhoz kötődik. Egy ' .·' í ΦΦ ·♦·»».·« ΦΦ ΦνΦΧ ΦΧ

X Φ Φ φ φ Χ· Φ

Φ φ X» Φ ·Χ φ Φ Φ Φ X Φ

ΦΦΦΧ 5ί Φ> Φ Φ ΦΧ iígandum, mint a vankomfein, hézzákötődík a szubsztrátumhoz és ezzel hatékonyan eíMonltrt a szubsztrátumot, így megakadályozza, hogy az enzim azt felismerje és a továbbiakban felhasználja a bakteriális sejtfal telepi lésében

A. hatás kifejezés, ahogyan itt használjuk, arra a minimális koncentrációra utak amelynél a vegyület vagy hgandum kepes elérni egy kívánatos biológiai vagy gyógyászati hatást. Egy vegyület vagy hgandarn hatása tipikusan arányos kötőhelyéhez való affinitásával. Bizonyos esetekben a hatás nem-lineáris korrelációban lehet affinitásával

Ahogyan itt használják az Inért szerves oldószer vagy ónért oldószert vagy Ónért hígitó kifejezés olyan oldószert vagy hígítót jelent, amely lényegében inért (vagyis közömbös) annak a reakciónak a körülményéi között, amelyben ezt oldószerként vagy hígítóként alkalmazzuk. Azokra az anyagokra, amelyeket Inért oldószerként vagy hígítóként alkalmazhatunk példák lehetnek, a korlátozás szándéka: nélkök a benzol, toleoi, aeetonltrtk tetíabídroíurán rtTHF), dimetlk formáméi rtDMF'), kloroform rtCHCirt). mehlémkiodö (más néven dAlormetán vagy CHGirt), dletíbéíep etíkacetát. ecetem (όόόΙ-οόΕόοίοη, metanol etanol, propánok izopropanol, temfoutanok dioxán plriöm és hasonlók. Hacsak másképpen nem jelezzük az ezekben a reakciókban alkalmazott oldószerek Inért oldószerek,

A gyögyaszaíllad elfogadnám so kifejezés olyan sokat semnt amelyek megőrzik szőlő vegyületeA biológiai hatékonysága; es tulajdonságaik és amelyek biológiailag es egyéb szempontokból nem karosak a bevezetett dözmomtek A találmány szeméi νοογ,,.οΜ képesek képezni mind savas, mind öázisos sókat az amfoo- illetve karboxicsoporfok jelenlétének következtében.

Gyógy ásxatílag elfogadható bázisaddiciös sók készíthetők szerveden és szerves bázisokból. A szervetlen bázisokból származó sók között találhatók a korlátozás szándéka nélkül a nátrium-. kálium-, iltiorm, emmönium-, kalcium.-és magnéziumsök. A szerves bázisokból szermeze sok zhzmt tál3 hales, a korimczos szanoeM uekul. a pome? szekunder éa tercier aminok, helyettesített aminok, közöttük a természetben előforduló helyettesített aminek, és a ciklusos aminok, mindezek között megemlítve ez ízopröpO-ambé. fnmehl-amint dietrl· amint, fristihamint fdpropli-amrnö eianeteodnt É-dimetrí-amiho-etanoft, iíemeiamint, lkunk argintnl, hiszbdM kaffeint prokaiht bidíahemrni koilnt betelni etilén-óiamint, giukóz-amint. N-alkil-gíukaminokat, féobromínt, punnokat píperezlnt, pfperldint és Mmtlhpipendlnt Meg lehet érten; azonban, hogy más karbonsav-származékok is alkalmasak lehetnek a találmány gyakorlati kivitelezésében, Igy például a karbonsav-amlöok; beleértve a karboxamldokat. hs szénatemszámú aiklhkerbözamideket, diridé szénatomszámu) karhoxamídokat és hasonlókat

Gyógyaszatílag elfogadható bázisaddiciös se-, készíthetők szervetlen es szerves savakból A, szegetlen savakból szármázó sok kremli találhatók a sósav, hidrogén-erőműd. kénsav salétromsav, töszforsav és hasonló* sor A szemes savakból szármázó sok kozott '.olaihakA az ecetsav, preplonsev ghknlsav piroszölősav, oxáisav. aimassA maloneav, berostyánköeav, maleinsáv, fnmársav, borkösav, cih'omsav benzoesav fahéiaav, munduiesev. metánszulfönsav,. eiánszulíoneav, p-ioluotezulíonsav, szaiicilsav es hasonlók sm

A találmány szennti vegyületek általában tartalmaznak egy vagy több lorehs központot. Következésképpen a talalma's szándékunk szerint magánon fogláré a récém keverékeket dlasztereomerekel ,· Λ. :©« φ χ«α © «« © © χ © χ

V Φ Φ Λ * X φ

Φ Φ '8 Φ S ··« φ Φ Φ < φ

Φ*ί> Λ ΦΦ φ. Χ·φί· enanhornereket és egy vagy több sztereoizernerberr dúsított keverékeket A találmány oltalmi köre, ahogyan leírjuk és igényeljük, körülöleli a vegvüietek raoérn formáit. valamint az egyes enantlomenek éa nem récém keveseket se.

A kezelek¹ kifejezés, ahogyan itt használjuk, magéban foglalja egy állapot vagy betegség kezelését valamely állatban, elsősorban emlősben, de különösen emberben es ezen a kezelésein érijük (i) a betegség vagy állapét kitörésének megakadályozását a paciensben, aki hajlamos a betegségre vagy állapotra, de akiben ezt meg nem diagnosztizálták, <ii> a betegség vegy állapot gátlását, vagyis kifejlődésének megakadályozását a betegség vagy állapot enyhítését vagyis az állapot visszafejlődésének előidézését, vagy a betegség által előidézett állapotoknak, vagyis a betegség tüneteinek enyhítését.

A betegségi állapok amelyet egy széles spektrumú antibiotikummal végzett kezelés csillapít¹' kifejezés, ahogyan itt alkalmazzuk, szándékunk szerint lefed minden betegségi állapotot, amelyről a szakterületen általánosan $\ *, hogy hatékonyan kezelhető széles spektrumú antibaktenális szerekkel es lefedi mindazokat a betegségi állaeolokab amelyekről úgy találjuk, begy megfelelően kezelhetők a találmány szennti spec alm ^nti^íolikumokkai Az ilyen betegségi állapot kezelések kozott m<a;hutA a korlátozás szándéka nélkül a patogén baktériumokkal beteg!tett emlősök kezelése, a baktérium közé értve elsősorban a Staphyiococcusokat ímetlcilhn-érzékenyeket es meíiálim -ezlszleneeket egvaram' Stiepteonoousoka: -,cenic:lknerzékcnyeket os penioülin-rezisztenseket egyaránt;. Enterocoocusokat ; vankomieinérzékenyeket és vankomioin-rezisztensoket egyaránt;, es a Clostridium d l Ibiiét

A gyégyászatliag hatékony mennyiség kifejezés arra a mennyiségre óta; amely elegendő a hatékony kezeléshez ahogyan m meghatói ?zzok amikor \ alomért em zsbe ilyen kezdés maÁsegessege esetén beadjak A gyögyászatiiag hatékony mennyiség változhat a pacienstől és kezelendő betegségtől az állápét sdyosságátél es a beadás módjától függően, és ezt az. aki a szakterületen jártas, mt-nőneme köves vehet megnammzni

A feédőosoporT vagy blokkoló csoport kifejezés bármely olyan csoportra atal amely, amikor a vegyület egy vagy több hidroxi- col·, ammo, karboxi- vagy más csoportjához kötődik, megakadályozza, hogy nem kivonatos reakciós íorcfehanak elő ezeknél a osoportovnal. ezeket a védocsoportokai nagyornanyos xemiai vagy enzimes lépesekkel lehet eltavoffenl, hogy helyreállítsak a szóban forgó hidroxm tiofe amlnoimrboxn vagy más csoportokat. Az alkalmazott adott eltávolítható blokkoló csoport mibenléte nem kniifejs ez előnyős eltávolítható hídmfe blokkoló csoportok között tálalhatók az olyan hagyományos hefyertéértbk,, mint az alilfe benzin aoetih, klór-acetife tio-hsnzlfe benzilidém, fenacil· és t-botfedifenll-szllllcsoportok, továbbá bármely olyan csoport, amely kémiai úton bevezethető egy hidioxmonkciöhox. és később szelektíven eltávolítható onnan kémiai vagy enzimes eljárásokkal olyan enyhe körülmények között, amely összeférhető a termék természetével. A védőcsoportokröl részletes leírások találhatok ez alábbi szakkörömben: Green T W. és Wots P. G. Mv Trotscíive Groops In Organio Synthesis. 2. kiadás; kiadó: John Wüey and Sons, New York (iPSík

Az előnyös amino-blokkolo csoportok között találhatók a hagyományos helyertesrtöA mint a t-bütoxékarboni! (t-BOCp, benzü-oxn karbonli (CBZfe fioorenfl-metoxékarbonfl (PMÖCr és ailíl-oxekarbonii •«•χ ·ν*χ* fc-fc- -·»#χ $ · *'·<

A .A fc fc \ * * fc * fcfc !ί fc fc fc A S fc *$fct- fc fcífc »**4 (ALöCAosoportok és hasonlók, ezek olyan hagyományos körülmények: között távolíthatók < amelyek összeférhétök a. termék természetével.

Az előnyős karboxicsoportot védő csoportok között találhatók az észterek mint a metil·-, étik piopm, teeebuhl, stb. esetevek ezen óban enyhe körülmények kozott távolíthatók el, amelyek összetörhetek a termék természetével·

A ''biológiai mttas kifejezés ahogyan itt alkalmazzuk magéban foglalja, a korlátozás szándéka nélkül· a megnövekedett arfevtest, megoövekedett szelem venst. megnövekedett hatást, megnövekedőt; eredményességet, megnövekedett utas időtartamot csökkentett toxicitást és hasonlókat.

Az alábbiakban ismertetjük az általános szintet nos m οn ka meneteket.

A találmány szerinti glikopeptid vegyületek könnyen rendelkezésre oko kbndmas· anyagokból álhtnatok eó az alábbi általános e'iárasokkal ez monkamenetekkei. Tudomásul kell venni, hogy bár a példákban tipikus vagy előnyős eljárási feltételeket adunk meg {például reakmohőmérsékfeí. reakcióidő a reagensek mölaránya. oldószer, nyomás), más eljárási kömlmenyek is alkalmazhatók, hacsak másképpen nem jelezzük Az optimális reakciókörülmények változhatnak az alkalmazott reagensektől vagy oldószertől függően, es ν' 'm a ^ca<m , eb ábu m' monkamenetekkei képes meghatározni

Ezen kívül azok szamara, akik a szakterületen járatosak, nyilvánvaló, hogy szükségesek lehetnek hagyományos védöcsoportok, hogv bizonyos funkcionális csoportokat megóvjunk szántukra nem kívánatos reakcióktól· A megfelelő védöcsoportok kiválasztása egy adott funkciós csoporthoz, továbbá a megfelelő körülmények kiválasztása a

védccsoportok felviteléhez és eltávolításához jói Ismert azok számára, akik a szakterületen járatosak Számos védocsoport valamint ezek bevitele és eltávolítása van például leírva az alábbi szakkönyvben és az abban idézett közleményeköem Greene T. W. és Wuts G< On Protecting Groups In Örganie Synthesis, 2. kiadás, Wdey kiadó. New York ilSSI).

Az ez után következő reakcióvázlatokban a gllkopeptld vegyületeket egyszerűsített formában ábrázoljuk, mint ^!:G box'Wt, és ez ezen a néven található meg az ábrák között Γ<Γ 8OX ÁBRÁZOLÁSA). Ebben az ábrázolásban a karboxbtermináhs FCj-vel. a vankozamln aminoterminális [Vj-vet, a ’feem-szachand” amínmtermináíis pencm-amin rész) (Nk-nek és kívánt esetben a rezorcm rész [Rkml van jelölve.

Az egyik előnyös kiviteli mód szerint a találmány szennh gilkopeptíd vegyületeket valamely gilkopeptíd mduktiv aikilezéséve! állítjuk elő az 0 reakcióvázlat szerint, ahol a makcicvázlatban az A R’ mínusz egy szénatomot jelent és az RY RY Y_¥ 2 és x jelentése, illetve értéke az előzőekben meghatározott Ezt a reakcőt általában úgy hajtjuk végre, hogy először valamely ghkopeptuY például vankomícln. 1 ekvivalensét érintkezésbe hozzuk a kívánt aldehid Fölöslegével, előnyösen 1/1-1,3 ekvivalensével fölös mennyiségű, előnyösen mintegy 2,0 ekvivalens tercier amin például diizopropinsíil-smln rOlPEA) vagy hasonlók jelenlétében Ezt a reakciót általában valamely mert hígítóban példáu; OMF-beo hajtjul· végm- szobahőmérsékleten 1-2 őrs alatt, amíg a megfelelő imin és/vagy hermámmal képződése lényegében tehesse válik, A keletkezett Ímlnt és/vagy hemiamlnalt általában nem izoláljuk hanem In situ reagáltatok valamely femhidnd redukálószerre!, például aanomörmöriddeí vagy hasonlókkal hogy eljussunk a megfelelő aminhoz. Ezt a reakciót általában úgy haltjuk végre, hegy az ímlnt és/vagy hemiaminalt érintkezésbe hozzuk mintegy 1-1.2 ekvivalens

·.··.·> <<· «·Ψ·»Χ XX XXXs' \ Λ X X Ψ » <

. X .· « ' Ο· φ X

A XX X ·>

Χ*Α·. <. ν·> *·. * red uká lőszerrel szoba hőmérsékleten metanol ba n felesleg ben levő előnyösen mintegy 3 emeaiens trfeaor-ecetsav mleníeteben A letrmovo afeiiezett termék könnyen őszülhető hagyományos munkamenetekkel· bakiam femfeot! hőse HPufetó Meglepő módón oo zom es vagy nemiemmel képzésével valamely tnelMl-amm jelenlétében e reduktív aiklíezesi reakció szelektivitása nagy menésben javul, vagyis a reduktív aiknezés e szachand (például a vankozamln) ammocsoportjánál előnyben van az Nrtemánáüsnái (például a leseim! csoportnál) történő reduktív alküezéshez viszonyévá legalább 10 k előnyösen 20 1 arányban.

Ha szükséges, a találmány szerinti glikopeptid vegyületek e készíthetők lépesenként is nmem szói Int elősző·' az csoport prekumoráf a gilkopeptldhez kötjük reduktív alkiíezéssel, majd a rögzített prekurzor ezt követő feldolgozásával hagyományos reagenseket és munkameneteket alkalmazva alakítjuk ki az ~-Rv~Y~R'm iZfeesoportot. ahogyan a későbbiekben illusztráljuk. Ezen kívül ketonokat is alkalmazhatunk az előzőekben leírt alkifezesi reakciókban, hogy kialakítsuk az o-helyettesitett ami sokat

Bármely olyan glikopeptid alkalmazható ezekben a reduktív alküezési reakciókban, amely amlnooscpcrtokkai hír. Az Ilyen gilkopepíidek a szakterületen jói ismertek, és kereskedelmi forgalomban beszerezhetők vagy hagyományos munkamenetekkel eloálllthatők Megfelelő gilkopepíidek vannak leírva például a 3.067,099; 3.338,786; 3.803.306. 3,923.571; 3.352,095; 4,029769; 4.061,237; 4,064,233. 4.122,166; 4,239751; 4,303.646; 4,322,343; 4,378,348; 4,497,802:

4,504,467; 4,542,013, 4,547,488; 4,548,925, 4,548,974; 4.552701;

4,553.003; 4.639,433 4,643.967; 4.661.470; 4,694.069: 4 698,327'

4762742; 4,914.187. 4,930,238; 4 946 941. 4.334 555; 4,996746, »χ

5787082. 5.192.742: 5.312738. 5.452570: 5.590714. 5721.298 5750 509: 5,840.684 es 5,843,889 lajstomszámú amerikai egyesük áhamokbeh szabadalmakban, ezeknek a szabadalmaknak a leirasa; referenciaként teljes egészében beépülnek a bejelentésbe A fenti reakcióban alkalmazott qllkopeptsd előnyösen vankornmin.

A reduktív aikiiezési reakcióban alkalmazott aldehidek és ketonok szintén jól ismertek a szakterületen és kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy hagyományos eljárásokkal készíthetők el kereskedelmi forgalomban kapható kiindulási anyagokból és hagyományos reagensekből. Az ilyen anyagokat általában ügy készítjük el,, hogy hagyományos módon összekapcsolunk halogénatom vagy amino-, bob. vagy hidrexicsoport: helyettésitekkei vagy más helyettesítőkkel bírd funkcionahzált acetálokat olyan megfelelő köztes termékekkel, amelyek komplementer funkcionális csoportokkal bírnak, így képezve szulíidokab étereket, aminokat, szulfonamidokat és hasonlókat Az ecetéi ezt követő hidrolízise a megfelelő aldehidekst eredményezi. Az ilyen reakciók a szakterületen lei ismertek es részletesen le vannak Ima az alább; szakkanyvben es az abban idézel! referenciákban Maron: Advanced Organie Chemsstry. 4 kiadás: kiadó, John Wkey A. Sons, New vofe 799.7 .Az aldehid vegyületek sz.mfez.iset az 1-5, reakoovaziatekoan szemléltetjük, ahol a makmovaziatok képleteiben R jelentése -R7E5 vagy 8H^Ö mínusz egy szén atom 7(72, ahol RA 2 és x: jelentése Illetve értéke az előzőekben meghatározott.

A további bemutatás céhara reakefováziatok szolgainak, amelyek bemutatják egyes kiindulási anyagok és találmány szerinti vegyületek szintézisét, így pétdáül az: A, reakciöváziat eljárást mutat be az 5 Fmocarpino-aldehtd előállására a megfelelő 3 ami no-alkoholból, ahol A jelentése az Itt meghatározott. Ebben a reakcióban az amlno-alkoholt

Φ V ν Φ ίψ V <φ ν AV * X φ >' ,Φ

Φ ' y ν Α ♦ Φ V V Φ < ΦΦ Φ X ** hagyományos technikákkal védjük, például B-dluprenAmetkklorofermáttal végzett kezeléssel valamely bázx jelenlétében, igy kapjuk meg a 4 Fmcc-védeti ammo-alkoholt. Az oxidálás ismert technikákkal azután az 5 aldehidet szolgáltatja.

A 3. reakciővázlat egy alternatív utat mutat be az 5 Fmoc védett aldehidhez Ezt az utat részletesen leírja Sasake V. es Aöe J közleménye: d. Chem, Fherm. Bolt 45(11 13-17 (199?!

Az 5 Fmcc-védett amino-aldehidet azután reagálhatjuk egy glikopeptiddel, például vankomicinnel. amint ezt a C. reakciövázlatbari bemutatjuk, ahol a reákolövázletban B jelentése 4R^i; mínusz egy szénatomjdZ.b, amelyen belül RF 2 és x jelentése illetve értéke az e ίö zcek be n meg ha tá rozott

Ezt a reakciót a reduktív elkiiezés körülményei között hajtjuk végre, hogy megkapjuk a i j gl&opeptid köztes terméket. A χι termék vedöcsoport-menteslfése piperidinnel kialakítja a megfelelő 12 ghkepoptídeL amely primer aminocsoporttal bír. A 12 termék reakciója a 13 aldehiddel standard reduktív aikiiezési körülmények között a 1.4 ghköpeptid származékot és a megfeleld .15 mellékterméket biztosítja, amelyek hagyományos technikákkal, például HPLC-vel elkülöníthetők.

A D reakciővázlat a 24 Fmoc-védett amino-aidehid előállítási eljárását szemlélteti Ebben a reakciovázlatban a 19 savklorid reakciója a 20 ammo-észlerrel hagyományos amid-kapcsolásl körülmények között a 21 amido-észted adja Minő az észter-, mind az amid-rész redukciója rémhldrld redukálószer, például litium-alumíniurn-hidrid (LÁM) alkalmazásával a 22 amme-alkoholt alakítja ki, A védelem és az oxmaiás. akárcsak az A. reakciővázlatban. a 24 aldehidéi alakítja ki.

Egy másik megoldás szerint a 24 aldehidet a D^! reakcióvázlatban bemutatottak szerint áilühaguk elő Ebben a reakcióban a 3 arnincateonoi közvetlen alkilezése hagyományos amm-aiteiezesi körülmények ζ közön a 22 ooonomikohoit biztosítja. amelyet ezuián íel lehet használni .<

* úgy. ahogyan a D. reakoteváziat bemutatja.

Az E. reakcióvázlat alternatív eljárást mutat be a 24 aldehid előállítására. Ebben a reakcióban a 6 ammomceiált reduktivan alkuezzük a 25 termék kialakítására Az aminoosoporf ezt követe oltalmazása és az acetál hidrolízise hagyományos körülmények kőzott azután haisklija a 24 aldehidet.

Az F reakciPváziaí egy másik eljárást mutat be egy gllkopeotld reduktív aíkiíozésére, Ebben a, reakclövaziotban a 24 Fmoo-védett .aldehidet, amelyet oz előzőekben leírtok szennt állítunk elő. reagáltatunk egy 10 gílkcpepflddel· például varAomicInnel o reciukhv alkllezés körülményei kozott. Igy kapjuk meg a a 27 .ghkcpephd származékot Az ezt követő védöcsopemmentesílés pipendmnei biztosítja a 14 g likcpepl id származékot.

A G. reakciöváziat mutatja be egy gíteopeptid származék, például vankomtem. karboxícsoportjának alolakHasoi amiddé. Ebben a reakcióban a 28 amint reagáítatluk egy alixopeoíid származékkal· például a 2? termékkei. a pepiid kapcsolás standard körülményei kozott (például PyBOP és HOBT OMF-ben), Igy kapjuk marj a 29 amloot a veoőr söpört eitevc hasú teán

a. H reakoovoziat mutatja be oz ammo-alM oldmianc nevezeteset egy gllkopeprid például vankomlom rezorcm részénél Mannlch müxotevai Ebben a reakcióban a 30 ammt es valamely aldehidet például formaiint iamely o formaldehid forrása) reagáltatunk á gíAopephddel bázisos körülmények kozott, így kapjuk meg a 31 gkk o pe pt le sz á r m azé kot.

POt 00«8'

Az í; reakdövázlat hasonlóképpen egy helyettesifö, az -R'^s-YR^!'-i2\ helyettesítő bevezetését mutatja be egy glikopeptid rezerein részénél Mannich reakció alkalmazásával Ezekben a reakciókban valamely aldehid, például formaldehid fötöslegéve) reagáltathatunk igy kapjuk meg a fVjla) és/vagy íVHb) általános képlete olkkzált vegyületeket.

A j. reakcióvázlat egy glikopephd származék szintézisét matatja be számos, az előzőekben leírt reakciót alkalmazva. Ebben a reakoévázlalban a 27 glikepeptíd származékot származékba visszük a rezerein résznél a H, reakdőyázhlhan leírt; Maonicrt reakciót alkalmazva, gy kapjak meg a 40 glikopeptid származékot. A védöcsoporf eltávolítása és az amid kapcsolás a karhoxicsoportnai. amint a ó reaccicv Iziame· letmA adja a m; g kooeoliö származékéi

A K. reakcióvázíat bemutatja egy 27 gíikopepkd származék többszörös reduktív alkilezési reakcióját. így kapjak meg a 44a glikopeptid származásét

A találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáié további részletek és más eljárások a kiviteli példákban találhatok.

Az alábbiakban ismertetjük a gyógyászati kompozíciókat.

A találmány magában foglal gyógyászati kompozíciókat is, amelyek találmány szerinti aj gííkopepild vegyületeket tartalmaznak. Következésképpen a glikopeptid vegyületek, előnyösen gyogyászatiiag elfogadható sóik formájában, kiszerelhetek orális vagy pareoterálls beadásra bakteriális fertőzések gyógyászati vagy megelőző kezeléséhez.

Bemutatás céljából· de a korlátozás szándéka nélkül említjük meg_:hogy a glikopeptid vegyületek összekeverhetek hagyományos gyógyszerészeti hordozókkal és kötőanyagokkal és aikaimazrtétök ο £

tabletták, kapszulák, eüxirek, szuszpenziök. szirupok, ostyák és hasonlók formáiéban. Az ilyen gyógyszerészeti kompozíciók mintegy 0,1 % és-mintegy 90% (tömeg/tömeg) közön, de általában mintegy 10:% ás mintegy 30% közölt tartalmaznak aktív vegyületet A gyógyászati kompozíciók tartalmoznstnak szokásos hordozókat és \ főanyagokat például kukohcakeményítőt, zselatint, iaktozt szacharózt, mikrokristályos cellulózt. kaolint rnanmtot, dl kalcium-foszfátot. nátriumkfondot es alglnsavaf. A.z ezekben a találmány szerinti kiszerelésekben alkalmazott szétesést elősegítő szerek között találhatók a kroszkarmeiiőz, mikrokristályos cellulóz, kukohcakeményítő, nátriumkeményítő giikolát és alglnsav.

Egy folyékony kompozíció általában a vegyületneR vagy győgyászatilag elfogadható sójának szuszpemndíábői vagy oldatából áll megfelelő folyékony hordozóban vagy hordozókban, amely lehet például etanok glicerin:, szőrök, valamely nem-vizes oldószer, például poljebléngiikor ólai vagy víz, valamely szuszpendálö szerrel, tartósító szerrel, felületaktív anyaggal, nedvesítő szerrel. íz- és illatanyaggal vagy színezékkel együtt. Egy másik megoldás szerint a folyékony kiszerelés készíthető egy feldolgozható, feloldható pórból is

Egy por például, amely aktív vegyületet. szuszpendálö szert, szacharózt és edesltö szert tartalmaz, feldolgozható és helyreállítható vízzel, hegy szuszpenzm képződlek: és szirup készíthető olyan porból, amely aktív alkotórészt, szacharózt és édesítő szert tartalmaz.

Tabletta formájú kompozíció készíthető el bármely olyan megfelelő gyógy szereszet: hordozóik t alkalmazásával amelyet ke -t szslard kompoziöíők előállításához szoktak alkalmazni. Az ilyen hordozókra példaként megemlítjük a magnézium-szteamtot, Reményitől iaktozt, szacharózt mikrokristályos cellulózt, továbbá kötőanyagokat mint például A ' óm hlmburkolahai is de a szín lehet a hordezo vagy hordozod része is Ezen kívül az aktív vegyüiet kiszerelhető szabályozott kibocsátású dózisformában is olyan tablettaként, amely valamely hidrofil vagy ridrotob máhixot tartelmaz

Egy kapszula formájú kompozíciót előállíthatunk rutm kapszulazasi munKamenertm például egy étem vegyüiet es kötőanyagé* oevkelmel valamely kémény zselatin kapszulába Egv másik megoldás szenet elkészíthetők egy aktív vegyüiet és egy nagy molekuíatómegü polietilénglikol félig: ezrlárü mátrixát és betolthetiuk kemény zselatin kapszulába, vagy az etem vegyüiet poüetilénghkolíal képzett oldatát vagy étkezésre alkalmas olajjal· például folyékony páráimnál vagy frakciónak kókuszdió olajjal képzett szuszpenzlóiat készítjük el és ezt lágy zselatin kapszulába töltjük

A szóba j?\ 5 tabletta kötőanyagok kozott megemlítjük a gumleréblkumot, metíheekylázé nátrlpm-karboxumetii-céHulözt, poiívíniipéfofíbopt (Povldonk hldroxl-próplkmetli-oéiiülozt, szacharózt, keményítőt es ehl-cellulozt Az itt alkalmazható sikosító anyagok közök megemlítjük a magnézium-sztearátot és más íém-sztearétokat, sztearineevat, folyékony szilikonokat, taikumot, viaszokat, olajokat és kohold kovasavai.

íz- es illatanyagként alkalmazhatók a borsmenta, gauiténaoiai. ceeresznyearome és hasonlók. Kívánatos lehet továbbá valamely színezék hozzáadása abból a óéiból, hogy a dözisforrna megjelenésében megnyerődé legyen vagy segítse a termék azonosítását.

X « ·<·

X * <· * V *

Azokat a taisimany szerinti vegyúteteket és gyögyászaiHag: elfogadható sóikat. amelyek parenteráhsan beadva aktívak. !' szói emellek 'nlrsnmszmhaus immte-alls és mtmvenav oesdashoo

Egy tipikus kompmnclo nmmmimzYlaus vagv .mmtemAs beadáshoz az aktív alkotórész szuszpenziöjáhoi vagy oldatából al! valamely ólaiban, példán! toldimogyoroolajban vagy szezámolajban Egy O\ ' Yooms \ ig tnkmtu .sZ.va <'' izotanias vszes oldatból áll, amely például aktív alkotórészt és glukózt vagy nátnum-Alondot tartalmaz vagy glükóz és nátnum-klodd keverékét tartalmazza, További példák lehetnek a tejsavas ErngeHétó Injekció, tOiSO\as Eingeróé-e νψίοιο glukózzal, Normosbl-M glükózzal. Isolyte E, acüezeil ElngenTéle nyékeid és hasonlók. Kívánt esetben a kiszerelés tartalmazhat társoldószert, például pollehlénglikolt, kelátképzo szert, például etilendlamlnrtetraacetsavat, és anfloziöánst, például náirtutm meiabiszuiííiot. Egy másik megoldás szerint az oldatéi lehet fagyasztva szárítani, maid valamely megfelelő oldószerre! helyreaültam közvetlenül a beadás előtt.

Azokat a találmány szennh vegyieteket és gyógyászahlag elfogadható sóikat; amelyek veghélen át történd beadáskor aktívak, végbélkúpokban szerelhetjük ki. Egy tipikus végbélkúp álfaiában az aktív alkotórészből áll egy kötő és/vagy sikosito szerre! együtt, amilyenek a zselatin vagy a kakaóval. de más kis olvadáspontú növényi vagy szintetikus viaszok vagy zsírok is szóba lőhetnek

Azokat a találmány szerinti vegyUlefeket és gyógyászahlag elfogadható sóikat, amelyek helyi alkalmazásra aktívak, transzdermáüs kompozícióként vagy transzdermálls szolgáltató szerkezetekként (tapaszok) szerelhetjük ki. Az ilyen kompozíciók között található például az alátét, aktív vegyűlet tárolóréteg, kontrolt membrán, ragasztöréteg és kontaktragaszió. Az ilyen tranazdermálls tapaszok arra használhatók, hogy a találmány szerinti vegyületek folyamatos vagy nem folyamatos infúzióját biztosítsák szabályozott mennyiségben. A franszdermáiis tapaszok konstrukciója es alkalmazásé gyógyászati szerek szolgáltatásához jól ©mert a szakterületen. Ezzel kapcsolatban lásd például áz 5,023,232 lasjtromszámü amerikai egyesült államokbeli szabadalmat (megadva 199n június 11 én) amely teljes egészében beépül a jelen bejelentésbe. Az ilyen tapaszok elkészíthetők a gyógyászat: szer folyamatos, lüktető vagy kívánság: szerinti szolgáltatásához,

Az aktív vegyület széles duzletartományon belül hatékony, és ezt általában gyógyászatíiag hatékony mennyiségben vezetjük be Meg lehet érteni azonban, hogy a ténylegesen beadott vegyület mennyiséget az orvos határozza meg az adott körülmények ismereteden. a körülmények közé értve a kezelendő állapotot, a beadás választott útját, a ténylegesen beadott vegyületet és ennek relatív aktivitását. az egyes betegek korát testtömeget és válaszait, a betegség tüneteinek súlyosságát és hasonlókat.

A megfelelő dózis általában a 0.01 és 100 mg/testtomeg komán, előnyösen a 0.1-50 mg/testtomeg kg-nap tartományban van Egy adagos 70 kg tesrtomegü embernél ez öv mg és 7 g közti, előnyösén 7 mg és ? ö a \ozh merve reget mzz ki mop^ma

A találmány szerinti felhasználásra további alkalmas kiszerelési formák találhatók az alábbi szakkönyvben' Remington’s Pharmaoeudeal Sciences. 17. kiadás; kiadó- Maoe Pubhshlng Company. Philadelphia Peznévha'vs, Amervm Egyesült Akarnék.

az alábbi kiszerelési példák szemléltetik a találmány szerint; gyógyászati kompozíciók képviselőit

- Μ

A,„kiszereiési.Yé!da

Ez a példa egy találmány szennti vegyuiet orálisan alkalmazható gyógyászati kompozíciójának előállítását szemlélteti

Alkotórész Mennyiség tablettánként mnp

Aktív vegyület

Laktóz. porlasztva szántott

Magnézium-sztearat

148

A fenti alkotórészeket összekeverjük és: bevezetjük egy keményhéjö zselatin kapszulába.

B9iszereiésy.péye

Ez a példa egy találmány szennti vegyuiet egy nas.Ps oransan alkalmazható gyógyászati kompozíciójának előállítását szemlélteti.

Alkotórész Mennyiség tablettánként (mg)

Aktív vegyület K u k o r i c a k e m é n y 11 o Laktóz

M ag néz ? u m~sz tear át

A fent; alkotórészeket bensőségesen összekeverjük és egyedi rovátkázott tablettákká préseljük.

Év

Ez a példa egy találmány szerinti vegyület egy még további orálisán alkalmazható gyógyászati kompozíciójának előállítását szemlélteti

Orális szuszpenziót készítünk az alábbi összetétellel

XX X

Χ·Η·Λ ·*

Alkotórész

Aktív vegyüiet

Fo marsa v

Nátrium-Hond

Meheparabén

Kristály cukor

Szorbit (70%-oc oldat)

Veegom K ι Vaudéi hsit Co ) . s X s ’

Szmazék

Desztillált víz tö g 0,S g 2,0 g 0£ 0 g Μ » g w

0,035 ml 0 S mg szükség szenet 100 mura

□...KiszemAsijyékk

Ez a példa egy találmány szerinti vegyűietet tartalmazó gyógyászati kompozíció előállítását mutatja be.

injektálható készítményt állítunk ele pH 4-re puííeroiva, amely készítmény az alábbi esszététeto:

Alkotórész

Aktív vegyúlet Ö_:2 g

Nátrluneacetát púder (0.4 méi/h 2,0 mi

HC'I (In) szükség szerint pH 4üg víz isteni desztillált} szükség szenet 20 mhlg

E. kiszerelési példa

Ez a példa egy találmány szerinti vegyűietet tartalmazó injekciós gyógyászati kompozíció előállítását mutatja be.

> χφ

Helyreállított oldatot készítünk 20 ml steril víz hozzáadásával 1 g találmány szerinti vegyü lethez. Alkalmazás előtt azután az oldatot 200 mi Intravénás folyadékkal hígítjuk. amely összeférheíó az aktív vegyülettel. Az ilyen folyadékok között megemihjük az 5%-os glükóz oldatot, a 0.9%-os nátnum-kiond oldatot vagy az 5%-os glükóz oldat és 0.9%-os nátnum-'klorid oldat keverékét. További példák lehetnek a fejsavas RingeNnjekolö. a tejsavas Ringer injekció 5%-os glükóz oldattal. Normosol-M 5%-os glükóz oldattal, isoiyte E és az aoliezett Emgemnjekcló.

F. kmzereiás példa

Ez a példa egy találmány szerinti vegyület hely? alkalmazásra használható gyógyászati kompozíciójának előállítását mutatja be

Alkotórész gramm

AkM vegyület

Span 60

Tween 50 í

Peti'ölamm

Metil parabén

Propilparabén

BHA íbutllezett hidroxi-anízol) Víz

0.2 A 0 f:

w

ÖHS

0,05

0,01 szükség szerint 100 gug

A víz kivételével az összes alkotórészt egyesítjük és kevertetes közben GCTC hőmérsékletre melegítjük. Megfeleld mennyiségű. 60' C hőmérsékletű vizet adunk hozzá elénk kevertetes mellett, hogy

emulzióba vigyük az alkotórészeket. maid aaoy; vizet adunk hozza hogy az össztörneg 100 g legyen.

O....Ösz:ereléSi.gélda

Ez a példa valamely találmány szerinti vegyüietet tartalmazó gyógyászati kompozíció előállítását mutatja be.

összesen 2,5 g-os végbélkúpot készítünk el. amelynek összetétele az alábbi:

Alkotórészek

Aktív vegyület SOÖ mg

Wiiepsol HA 5* a teljes mennyiségig

P A Witepsol telített növényi zsírsavak thgilceridjeiböi áll· ez a Ríches-Nelson cég témáké (New York New York. Amerikai Egyeseit Államok}]

Az alá obiakban ismertetjük a találmány szenny vsgy tietek hasznosítási lehetőségeit.

A találmány szerinti giikopeptid vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik orvosi kezelésekben alkalmazhatok és biológiai aktivitást mutatnak: ide értve az antibakteriáiis aktivitást, amelyet a kiviteli példákban ismertetett vizsgálatokban mutatunk be. Az ilyen vizsgálatok jól Ismertek azok számára, akik a szakterületen járatosak, es ezekre referenciák találhatók leírva az alábbi szakkönyvben: Lorian. '’Antibiotics In Laboratory Medlcine”, 4. kiadás: kiadó: Williams es Wdkms (1991?: ez a szakkonyv referenciaként beépül a jelen bejelentésbe.

Ez a találmány tehát eljárásokat biztosit fertőző betegségek kezelésére állatokban és emberekben, különösen olyan fertőző betegségek kezelésére, amelyeket Gram-pozltiv mikroorganizmusok okoznak. A találmány szerinti vegyületek különösen hasznosak a mehcdhn-rezisztens Sfaphylococcusok által' előidézett fertőzések kezelésére, A találmány szerinti vegyöletek he sz nősek Enterocoocusöknak tulajdonítható fertőzések kezelésében is, a fertőzések közé értve a vankomicm-rezisztens Enferococcusok iVEEj által okozott fertőzéseket Is. Az ilyen betegségekre példák lehetnek a súlyos Shaphyioooeous fertőzések, például a sztafiiokokkuszos szivbéihártyagyulladás és sztaíllokokkoszos vérmérgezés A beteg lehel fogékony e mikroorganizmusra vagy lehet fertőzve a mikroorganizmustól. Az eljárás abbéi éli, hogy a betegnek beadjuk a találmány szerinti vegyiket olyan mennyiségét, amely hatékony erre a óéba, Egy találmány szénné vegyület hatékony mennyisége olyan dózis, amely mintegy 0.5 mg/lesttömeg kg es mintegy löö mg/testtőmeg kg között van. A találmány szeuntl vegyület előnyös dózisa mintegy 1 mg/testtömeg kg és mintegy 8Ö mg/testtömeg kg között ven. Felnőtt embereknél a tipikus napi dózis mintegy öö mg és mintegy 5 g között van,

Az eljárás gyakorlati kivitelezésében az antibiotikumot bevezethetjük napi egy dózisban, de napi több oe, u un is. A Kezeies; 'ond Igényeiben a beadást mognyujfett időtartamon át is például lobb apón at, vagy avar 1 ő heten lm resztül A beadóit eoms mennyiségé vagy a nevezetett tettes mennyiség sok tényezőid! tögg iy<mek peaáu’ a fertőzés természete és súlyossága, a beteg kora es általános egészségügyi állapoté a beteg ttirökepessege entibiokkurokra mvaool a fertőzésben szereplő mikroorganizmus vagy mikroorganizmusok mibenléte.

χ χ

Több más tulajdonsága tezud a találmány szerinti vsgyuletskuó az Is észlelhető hogy kémiailag stabilabbak, mint az N-acikgiikopeptid származékok Pontosabban az figyelhető meg. hogy a vankomldn vankozamin része ammocsoportjának az acilezése növeli a diszechaud rész hidrolízisének sebességét. Ezzel ellentétben amikor a találmány szerinti vegyületeket a vankomicin vankozamin része aminöcsoporíián -Rtev^te(2j_x»osöporttaí helyettesítjük, a dlezachahd rész hidrolízisének sebességében nincs növekedés.

A találmány jobb bemutatása érdekében az alábbi szintetikus és biológiai példákat: nyújtjuk. Ezeknek a példáknak a célja azonban semmiképpen sem az, hogy korlátozzák a találmány oltalmi körét.

KIViTELI példák

Az ez utáni példákban a rövidítéseknek az alábbi jelentése van Azoknak a rövidítéseknek, amelyeket most nem mutatunk be, a szakterületen szokásos jelentésük van. Hacsak másképpen nem lelezzuk, minden hőmérsékleti érték 'Hóban van megadva

BOG, Boa -	terc-butoxi · karbont i
DI8AL-H ™	ifi i zobu IIFaí um ín í u rmh id rí d
DIPEA ™	d kzo.prop lí-etil -a m ϊ n
DMF --	N. N · 01 m éti i -f o r rn a mid
DMSO	dimetteszuífoxid
Et ™	etil
EtOAc -	et- -a-rour.
fmoc -	ΟΑίύΟΓοηΙΑΓηρίοχΑΗοΓόοηΕ
ROBI ™	1 -hidroxubenzoinazoehidrát
	mett
PyBOP	benzotnazoM A-ozi-triszipsn
	hexaftecroícszíát

•V V •ΜΨ ν .·>·< *<·< *. **

TEMPQ 2,:2,_:6,SAeWmetihpspend-ini1-oxL szabad gyök

IFA - trlluor-ecetsav

THF ™ let rahidrofu rá n

TLC, tlc vékony réteo-kromaiográfia

Az ez utáni példákban a vankomicin hsdroklond szermhidrátot az Alpharma cégtől szerezzük be í£z az Alpharma AS cég, Oslo, Norvégia, amerikai leányvállalata, Fort Lee, New Jersey 07024). További reagensek és reakciépartnerek szerezhetők be az Aldrich Chemmai Co éői tMiiwaukee, Wisoonsm 53201. Amerikai Egyesük Államok)

A. általános munkamenet A vankömiem reduktív alkliezése

Vankomicin (1 ekvivalens) és a kívánt aldehid (1,3 ekvivalens) DMF-ben levő keverékéhez DiPFA-t (2 ekvivalens) adunk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjűk 1-2 órán át és a reakciót fordított fázisú HPLC-vel követjük. Metanolt és. NaCN8H_rat (1 ekvivalens) adunk az oldathoz, majd TFAA (3 ekvivalens), A kevertetést további 1 órán át foiytatjük szobahőmérsékleten. Miután a reakció tehesse vált, a metanolt vákuumban eltávolítjuk A maiadekot \ x A \-m - 'mg ' mmme w \c' amelyet azután fordított fázisú HPlC-vei tisztítunk, Ha ema van szükség mos glAppeptídeske' is végrehajtható ez a munkamenet általános munkamenet i, ágiikon aikilezesí munkamenet

Vankomicin ágiikon TFA sójának (1 ekvivalens) és Cs->CO_rnak (3,5 ekvivalens) DMFAel képzett fehér szuszpenziőiáí kevertetjűk szobahőmérsékleten 30 percen át. Valamely aikÁhalogemdet Π 1 ekvivalens) adunk hozzá, A reakeíökeveréket ezután 5-24 órán át kevertetjűk, mielőtt a reakciót ecetsav hozzáadásával leállítanánk Az igy létrejött barnás o ide tót vízbe csepegtetjük igy fehér csapadekot kapunk. Szűréssel nyerjük ki a nyers monoalHíezett tormákét amelyet fordított fázisú HPLC-vel tisztíthatunk, ha szükséges

C általános munkamenet

N. ágiikon aikílezési munkamenet

Nitrogén aiott vankomicin ágiikon irifiuor-ecotsav sóját (1 ekvivalens) feloldjuk DMF-ben és szobahőmérsékleten élénken kovertetjuk kálium-karbonáttal (8-lö ekvivalens) 1 órán át. Valamely alkil-halogonidet (1 ekvivalens) adunk a keverékhez és a keletkezett keveréket élénken kevertetiuk egy éjszakán af. A nyersterméket dlefík éterbe történd kicsapássai összegyűjtjük. acetonlfnüel mossuk es fölvesszük 10%-os vizes ecetsavban. A rnonoalkilezett terméket fordított fázisú HPLC tisztítás után kapjuk meg

D általános munkamenet Amino-helyettesüett aldehidek előállítása

Valamely amino-acetál (1 ekvivalens), például 2mmino~sueíaidemd öimehl-aceták valamely aldehid (1_;05 ekvivalens) és NaCNBH, (1 ekvivalens) CH-Ch-veí képzett oldatát kevertetjük szobahőmérsékleten 1-4 órán át. A reakció lefolyását TLC-ve! követjük. A reakoiókeverékhez Fmoc-CM (1 ekvivalens) és DIPEA-t (2 ekvivalens) adunk 0^<!C hőmérsékleten. A kevertetést folytatjuk 1-2 órán át szobahőmérsékleten A reakoiókeveréket azutan mossuk 0.1 n HCl-lel. majd vízzel. végül tömény konyhasöoldattak .Az nldöszeh vákuumban eltávolítjuk és a maradékot egyensúlyi ímomotegrá'ílával tisztítjuk. így kapjuk roeci az am;no-heiyeltesitett acélait

A fenti emino-helyeUesíiett acetál acetcnos oldatához hozzáadunk 8 n HCI-t (1,5 ekvivalens) A reakoiókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 5-16 órán át. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a <\.ν <·Χ λ X

maradékot nagyvakuurn alatt szárítjuk, így kapunk nyers aminohelyettesi tett aldehidet, amelyet általában további tisztítás neikui használunk fel

E altalános munkamenet Tio-helyettesitett aldehidek előáll Itása

Valamely brőm-aceiai ti ekvivalens), például dimetmz-Orom··· ecetaldehid és nátnum-jodid (1 ekvivalens) DMF-fe! képzett oldatát szobahőmérsékleten kevertetiük 30 percen át. Az oldathoz valamely helyettesített tiolt (1 ekvivalens). például n-decíi-holt maid káliumkarbonátot (1 ekvivalens) adunk. A keveréket 25-WC hőmérsékleten kevertetiük 4-16 órán át. A reakció termékét azután etíl-acetáttai felvesszük, maid kétszer vízzel es egyszer telített konyhasóoldattal mossuk. A szerves réteget MgSO-en víztelenítjük es az oldószert vákuumban eltávolítjuk Egyensúlyi kromaíográfíávai végzett tisztítás (hexán etil-ecetéi 8.1) után kapjuk meg a megfeleld tio-helyeftesitott

A tio-helyeliesitett acetái acetonos oldatéhoz hozzáadunk 6 n HO-í • 1,5 ekvrvaíenm A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetiük οι 8 érán át Az oldószert vákuumban eltávoiitjuk és a mamdekot oagy\akiiemben szárítjuk, igy kapun- nyom homelvettesitott uíuemdez amelyet áltáléban további tisztítás nélkül használunk fel h altalános munkamenet Tío-heíyeítesl'íeíí aldehidek előállítása vatamem tio-escter d emcesíons', pec'áuí me: l-hcpiikolát jodid (1 ekvivalenst, valamely alkd-brcmio (1 ekvivalens) és káüumsarbonat (1 ekvivalenst DMF-fei képzett oldatát szobahön-eisekíeten kevertetjük 4-16 órán át. A reakciókeveréket etil-acetátban felvesszük, maid vízzel és tömény konyhasőoldattal mossuk, A szerves réteget magnézium-szulfáton vízíeienitjuié majd az oldószert vákuumban aitáveOtjuk. Egyensúlyi kfömatogtáílávdi végzett tisztítás után kapjuk meg a uo-helyettesített észtert,

A tiomelyetíesiíeí észtert vízmentes ifett éterben kezeljük DIBAL-Hvai (1 moi/lferea oldat ciklohexánban; 1,3 ekvivalens) -78^ξΌ hőmérsékleten A reakciókeveréket azután -78 ^JC hőmérsékleten kevertetjük z-4 őrén át A reakció előrehaladtát TLC-vel követjük A reakciófolyamat teljessé válása után etii-termiátot (0_:5 ekvivalens) adunk hozzá a reakció leállítására. A reakolőkeveréket azután 10%-os ecetsavoldattai, majd vízzel, végül tömény konyhasőoldaiiaí mossuk, A szerves réteget magnézium-szulfáton víztelenítjük, majd az oldószert eltávolítjuk, így kapjuk meg a nyers tio-helyettesltett aldehidet, amelyet általában további Uszítás nélkül használunk fel

G általános munkamenet Alkoxi-heiyeffesiten aldehidek előállítása

Valamely hidrmdmcetáí (1 ekvivalenst, például d;meul-2-hidrox;acetaldehld THF-fel képzett oldatát reagáltaíjuk nátnum~hidhddeí (1 ekvivalens) 0°C hőmérsékleten. Miután a hldrogénfejlödés befejeződöm ahoiMxomidoí adunk hozzá CAC hőmérsékleten A reakcnókevereket ezután szobahőmérsékleten kevertetjük 1-4 órán át A reakolőkeveréket felvesszük etil-aoetáttaí, majd mossuk vízzel és tömény kenyhaséoldattal. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot akalaoan egyensúlyi kromatográímval őszüljük igv uapius inad az alkoxi-helyettesltert eceteit

Az alkoxi-'nelyenesiteit acélai aoelonos oldatához hozzaeeunk ő n HCI oldatot (1.5 ekvivalens! A reakdőkeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 5-16 órán át. Az oldószert vákuumban ellavolltiuk és a maradékot nagyvákuumóan szárítjuk, igy kapunk nyers alkoxi•X ΐ· helyettesített aídehmel· amelyet általában tovább; tisztítás nélkül használunk fel.

H általános munkamenet Szuifonamido-holyettesitett aldehidek előállítása

Valamely amino-scetál (1 ekvivalens), például dsmetll-2'amlno aoetaldehid és dilzoproplhetil-ainin (2 ekvivalens) THF-es oldatét kezeljük szulfonlhklonddal (1 ekvivalens) CFC hőmérsékletén A reakoiőkeveréket azután szobahőmérsékleten kevertetjük 1-4 órán at A reakciótermeket azután felvesszük etihacelalfal és mossuk 0 1 n HChlel. majd vízzel, végűi tömény konyhasdolcahai Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot egyensúlyi kromatográtlával tisztítjuk. Igy kapunk szulfonamido-heiyetfeeitett eceteit.

A szulfonamido-heiyettesitett acetái aceionnaí képzett oldatához hozzáadunk 6 n HCM (1,5 ekvivalens). A reakoiőkeveréket szoöahömérsékelten kevertetjük 5-16 órán at. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk és a maradékot nagyvákuumban szárítjuk. Igy kapjuk meg a nyers szuííonamido-helyeiiesiieit aldehidet, amelyet általában tovább; tisztítás nélkül használunk fel

A, példa

Fmoc-amíno-acetaidehid előállítása

Fmoc-'Véded ammó-étanoít áíBunk elő amlno-etanolböí hagyományos technikákkal (például olyanokkal, amelyek a B és C. példákban le vannak írva )

Fmoc-amlno-etanel 13064 g 133 mmél 1,0 ekvivalens), TEMPÓ) {0 008 mént CMCh-ben. 332 5 ml. 2 66 mrnoi, 0.02 ekvivalens). KBr (0,5 möl/i vízben: 53,2 rnl; 26,6 mmöl, 0,2 ekvivalens? és etll-acetát {1600 ml) (BC hőmérsékletű keverékéhez NeQCM adunk <0,35 möi/1; pufferolva pH 8.6-ra NaHCO^-mal· 260 ml '266 mmöl. 2 ö ekvivalens)

Mechanikai keveriefest alkalmazunk. hogy biztosítsuk a hatékony kevertetést. és a reakció lefolyását TLC-vel követjük 20 perc múlva a két réteget elkülönítjük. A vizes réteget etihacetáttai (2x250 mh extrahaljuk, az egyesített szerves rétegeket telített Na^SAX oldattak majd vízzel, végűi tömény konyhasooldattal mossuk, Na_?SO_fen víztelenítjük, és mintegy 400 rnl-re koncentráljuk. Hexánt (1600 mi) adunk hozzá, Így kapunk fehér csapadékot. Szűrés után az Frnoo·· ammo-acetaidehidet (25,2 g; 67%) fehér porként gyűjtjük össze

8. példa

N-Frrmc-2--(m-öecmandnoi-aceiaidehid előállítása

N-dekanoii-kiehd (27 mi; 13 mmol; 1,0 ekvivalens) rnetilén-klondos (20 mii oldatához, amely jég/aceton fürdőben helyezkedik el. cseppenként hozzáadjuk giicin-meíiiészter hldrokiorld (2,0 g; 16 mmól:

1,2 ekvivalens) és DIPEA (5,1 ml; 29 mrnci; 2,2 ekvivalens) metiienklohddai (20 ml) képzett oldatát. A reakciókeveréket további 60 percen ár kevertetek a beadás befejezésétől számítva, maid kötszer mossuk 3 n sősavoidattai (50-50 ml), maid egyszer mossuk telken nátnurnbikarbonaf oldottál (50 ml). A szerves fázisokat magnézium-szulfáton vlztele' üpA és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk Metli-2decjLamtdn-aoetáfof (3,0 g; 12 mrnók 95%) kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben

Nitrogén alatt feloldunk mehi2-(n-deoihamldo)-acetátot (3,0 g, 12 rnrndi; 1,0 ekvivalens) vízmentes tetrahidroíuránban (25 mi) es jégtörőében lehö:|ök, Óvatosan hozzáadjuk lífium-alumlnlummidrlő (1 m 25 ml: 25 mmöl; 2,0 ekvivalens) oldatát, A létrejövő oldatot visszafelyató hülő alkalmazása mellen melegítjük nitrogén alatt egy éjszakán at. majd légíürdöben lehetjük Téírabídroíurání (50 ml) adunk hozzá, ezt követi nátrium-szulfát dekahidrat lassú hozzáadása, amíg a pezsgés meg nern szűmk A keveréket hagyjuk felmelegedn; szebahcmérsekletre. szünuk. majd vákuum alatt koncentráljuk ^Mn-decihaminoj-etanolt (2.3 g; 11 mmök 93% ? kapunk amelyet további tisztítás nélkül használunk fel

2-(ndeorFamlné)-etenelt (2,3 g; TI mmoT ti ekvivalens) és: DtPEA-t feloldunk metilémklorldban (15 ml) és jógié időben lehűtjük. 9~ íluorenlPmetit-kloroformát (2,6 g; 1ö mmöl; 1,0 ekvivalens) maliiénklorlbdai (15 mi) képzett oldatát adjuk hozza, a keveréket 30 percig kevertetjük, majd mossuk kétszer 3 n sósavoldattai (50-50 mii és telített nátrium-karbonát oldattal (50 ml). A szerves rétegeket magnéziumszulfáton' víztelenítjük és az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk. .Az N-FmocmvdesibammoTeíanolt (4 6 g· I! mmol. 1Ö8M további tisztítás nélkül használjuk fel.

N~Fmoc-2-(rbdeoil-amino)-etanolt (4,6 g; 11 mmol; 1.0 ekvivalens) és DIPEA-t (7.6 mi; 44 mmól; 4,0 ekvivalens) metilén-kloridban (30 ml) feloldunk és lehűtjük jég/aceton fürdőben Kén-tnoxid-pindin komplex (6,9 g; 43 mmól; 4,0 ekvivalens) dimetibszulíoxiddai képzett oldatát (30 ml) adjuk hozzá, és ezt az oldatéi 20 percen ál keverterjuk. Zúzott jeget adunk hozzá és a keveréket elkülönítjük A szerves rétegeket kötszer mossuk 3 n sesaveidattei, majd egyszer telített náhlum-bikarbonát oldattal, végűi telített nátnum-Moed oldattal, magnézium -kíohdon víztelenítjük ös vákuum alatt koncentráljuk. Az N-Fmoc-2-ín-deciF eminoj-aceteldehidet (3,4 g; 8 mmél; 7433) további tisztítás nélkül használjuk fel (lásd az 5 aeldáti.

C. példa

2-(decH-amíno)-etanol előállítása

Amlno-etanol (30,5 g; 500 mmól, 30,1 ml) és 1-brom~dekán (27,65 g; 125 mmöi; 26 ml) etanoílai képzett oldatát kevertetjük 65°C hőmérsékleten 4 érán al. Az oldószert csók Kernen nyomáson

ÁÖk a'« «<·>«> ν* <·<** * « * a s * x χ ¥ * * ': ·.*.

X * ¥ * ·* <* ¥ :* < ¥^x ¥ eltávohtjuk. A maradékul EtOAc-cei 1800 ml) hígítjuk és a szerves oldatot vízzel (2x200 ml), telített vizes NaKCOf oldattal (200 mo és telített konyhasóoldattal (200 ml) mossuk. A szerves fázist vízmentes Na_?SO-en víztelenítjük, majd ez oldatot csökkentett nyomóson koncentráljuk A keletkezett nyersterméket, a 2-{decsi“Omlno)-elanoH, további tisztítás nélkül használjuk fei,

D. példa

NFmoc-2AtransZ'öeC'-4-én-'1IOsminoéoceteldehid előállítása

Transz-4-decenak (7,2 g; 48,6 mmől) összekeverünk 40 ml (0.37 möl) armno-acetaldehid dímetihacetáila! 400 mi metanolban, majd szobahőmérsékleten kevertetjük 30 percen ét Na€NBK_rat (2_:S g: 46,6 mrnól) adunk hozzá, a reakciókeverékét lehűtjük jégfúrdön és 27 mi (Q_;35 möl) TFA-t adunk hozzá cseppenként 5 perc alatt. A iégíürdöt azután eltávolítjuk és a reakciókeveréket 70 percen át kevertetjük szobahőmérsékleten, koncentráljuk térfogatának harmadáig, maid megosztjuk etihacetát (200 ml) és 1 n NaOH (200 ml) között. A szerves réteget vízzel (3x75 ml) mossuk, MgSO._ren víztelenítjük, szűrjük és csökkentett nyomáson koncentráljuk, igy kapunk 11,1 g (45,6 mrnól) 2(transz-·οθ€7-όη-·101·'θηνηονοο6(οΙοοηί0 dimetihacetált sárga olajként, amelyet közvetlenül használunk fei a kővetkező lépésben (transz-dec-4· én-1 ~i|-arnino)-scetaldehid dlmetil-acetalt (10,5 g:

43,2 mmől) összekeverünk diklór-metánnal (300 ml) és 7.S ml (43,2 mmct) diízopropil-etii-aminnai, majd 11.2 g (43,2 mmól) Emcc-Ci-t adunk hozza részletekben A roakclökeverékei szobahőmérsékleten kevertetjük 3 órán át, majd beleönlíük KHSCL 10%-ns ódáiéba (230 mi) A szerves rétégéi vízzel gfOö ml) mossuk, McSO-en víztelenítjük es csökkentett nyomáson koncentráljuk A keletkezeti olajat szEkagolen krcmatografáí/uk 10% EtOAo/hexánban, így kapunk 16.1 g (34.6 mmöl)

X < A A A A A A A > A. X A A X X A

X X A A A : m* : m

N-Fmoc~2(transz-dec-4-en· Vil-aminopacetaidehid dimetü-acetáit tiszta óévként, ezt használjuk Közvetlenül a kővetkező lépésben

N-F mon-2 étien sz-dec-4~én-1 áj- a m i no i-acetaldeh Id d imei il-acetál t c 5 g: 10.7 mmól) összekeverünk 30 ml TFA-va! es a keveréket szonanomémeMeten kevertetek 30 nemen at A reakcíokevereKet vc.be (140 mi) öntjük és centnfugahuk. így tiszte olajat kapunk. A felűiúszót dekantáljuk és az olajat összekeverjük 40 ml vízzel majd ismét centrifugáljuk, A felűiúszót ismét dekantáljuk és az olajat feloldjuk diklőrmetánban (100 mii. MgSCu-en víztelenítjük, szűrjük, majd csökkentett nyomáson koncentráljuk, így kapunk S,2 g (12,3 mmől) N-Pmoc-z(transz-decm-én-lái-amlnoj-aoetaldehldet tiszta ólai formájában.

E. példa (\Z) általános képletű vegyűiet (amelyben R^ jelentése OH-csoport és jelentése -CH_rbHN-CH_rD-gíukamín)-csoporlj előállítása

Wnkomkánt (9,0 g; 5,16 mmé!) adunk N-metlFD-glukamin (6,03 g: 25.8 mmől) és 37%-os formaldehid (0.43 ml; 5,4 mmón dOfe-os vizes acetonitmiel (60 ml) képzett oldatéhoz nitrogén alatt, és a keveréket szobahömémékelten kevenetjük. 4 óra múlva az acetonítrilt vákuumban eltávolítjuk, vizet (30 mi) adunk hozzá és a pH-f mintegy 4-re állítjuk be 10 %-os frifiuor-ecetsavval. Az oldatot fordított fázisú HPIC-veí tisztítjuk \ kívánt terméket tartalmazó frakciókat tőmegspektroszköpfevai az •'nősítjük, összegyűjtjük és kofiiezzűk, így kapjuk meg a cím szerinti terméket fehér porként. Ezt a köztes terméket további származékba vihetjük át az ezután itt leid eljárások alkalmazásával.

F. példa tlV) általános képletű vegyűiet (amelyben R'- és R'^v jelentése hidrogénatom, R^;-^:í jelentése OH-csoport és R'' jelentése -CH_?CHyNH~

F m oc-osoport) előáll itása * 9

Vankomidn hidröklorídőt (4,00 g; 2,60 mmöl) szuszpendáluok 40 mi • Ű-oimetO'3 4 5,0-tetrahmro-Ü-m HVpc midlncnpan es AOC bemernem réten meíegmu< OS nemen át %-% %;ommhmei?\;-\orheü hmm *'dacemidehldet (720 mg; 2,0 mmőh adunk hozzá és a keveréket ?0^íJC '' cm A \ ee, ? \ o m ' , ee e mg; 2.5 mmőh adunk hozzá metanoBáh és a keveréket 70®C hőmérsékleten melegítjük 2 érán át, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, A reakcióotdatot cseppenként hozzáadjuk 20 ml aoetomtnlhez. Igy csapadekot kapunk_; amelyet centrifugái ássál gyújtunk essce A csapadékot fordított fázisú HPLC-vel tisztítjuk Ranjo 018 Dynamax oszlopon (2,5 cmx2S cm, 8 um részecskemeretc 10 mkpem átfolyási sebességnél, 0.045% TFA-t vízben alkalmazva A pufféiként és 0 045% TFA4 acetonltrüben alkalmazva B pufferként {HPLC gradiens 1Öw70% 8 00 pem atett). ige kapjuk -meg a mm szemm \ozms termékei allmm acetat sójaként, MS számított; 1715. Talált; 1715,

Ezt a vegyületet mentesíteni lehet a védöccopohoktól és tovább; származékba lehet vinni például reduktív alkilezéssei. ahogyan itt leírjuk

G. példa

Ó-etil ágiikon származék előállítása Vankomloin hrdfokiohd hidráfot (10 g; 6,4 mmól) feioldópk 100 ml dlmetil-szulfomdban (DMSO) és 3-(dÍmed1temlnoAproplhamlnf (3,2 mi; 26 mmól) adunk hozzá, RyBOP-ot (3,3 g; 6,4 mmol) és Ahidrozl benzotdazcÖ (HOBT; 0,9 g; 6,4 mmól) 100 mi t1,N-dlmetíAformámldban (DMF) feloldva adunk hozzá cseppenként szobahőmérsékleten A reakciókeveréket 1 órán ál kevertstjők és aceiomtnlbe csepegtetjük, Igy fehér csapadékot kapunk, amelyet szumnk és acetonrinllek majd éterrel mosunk, ezután vákuum alatt szárítjuk, ezáltal a nyers vankomm;n-3(dlmobl-ámlnoTproplt-amld szirupját kapjuk meg.

xx;

Ennek a szirupnak egy részletet feloldjuk 100 mi míGor-ecelsavbai· ΠΤΑ) két órán et 323K mCVC:· hőmérsékletein melegítjük. lehűtjük szobahőmérsékletre ée cseppenként éterhez adjuk így zöld csapadekot képünk A csapadékot szűréssel összegyűjtjük vákuum almi szárítjuk, majd fordított fázisú HPLC-vel tisztítjuk (2~aSQ% acetonitni 0.1% TFArt tartalmazó vízben), igy kapjuk meg a vankomlcln 3AdimetiEaminoA propd amid ágiiként TEA sója fői mambón

Az ágiiként trlfloormoetát sója formájában (500 mg. 340 nmóh feloldjuk 5 ml ÖMF-ben ée káhum-karbonátot (500 mg: 3,6 mmőlj adunk hozza A keveréket 15 percen át kevertetjük szobahőmérsékleten. maid tere-mutil~Hi2''brermetlh'karbamétot (77 mg; 340 pmoh adunk hozzá A keveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 24 órán át, majd további term-butil NéS-brőm-etiiAkarbamátot (70 mg; 310 pmóh adunk hozzá. A keveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 7 órán át, majd éterbe csepegtetjük igy csapadékot kapunk amelyet centrrfugálassai összegyűjtünk acefonllrlilei mosunk és feloldunk viz/ecetsav/eoetomtnl 5 1 ? arányé keveiékeben. Ezt az oldatot fordított fázisú HPtOvei tiszh'tjuk így kapunk vankomícln SédimefihamlnoApropGamld O~2-(N~l· BOC-aminoj-etoxi aglikont míkion-ecetsav só formájában, amelyet 1 ml TFA-vaí kezelünk szobahőmérsékleten 30 percen ál. A fordított fázisú HPLCAisztltás vankomicm 3(οΐΓηο1ϊη3ηΊΐηο)ΡΓορΠ'·ρ}·ηιο Ouz-ammo-etHj ágiiként ad tritíuon-ecelsav só formájában Erről a vegyűlelröl a védőcsoportoka* lehaslthatjuk es ezt további származékokba vihetjük át például reduktív aikiiezéssei, amint az előzőekben leírtuk.

1. péída (III) általános képletű vegyúlet (amelyben jelentése -CH-CH_?·· NH(CH_;.éCl-A csoport, R^:y jelentése hidrogénatom és lA^:;; jelentése GH·· csoport; szintézisé

V * hemerueee'' Pszuntott, ICC mi um --remenem., lomokra, nmen mágneses keverővel van ellátva, vankomicínr ;34.1 g. 23 mmól: 1 ekvivalens). IWmoo-amlno-aoeialdehldet (8_S5 g; 23 mmő( 1 ekvivalens). DlPEA-t (8 ó m( ag mmői 2 ekvivalens) és DMF-et ;340 ml) adunk. A keveréket szobahőmérsékleten keveneyuk 3 mon at és közben HPLC-vel követjük A reakctökeverék homogénné válik ás mintegy 90%-cs átalakulás figyelhető meg immne Az oldathoz metanolt (340 ml) és NaCNBH-m % 3 g: 69 mmői 3 ekvivalens) adunk, majd ezt révemen TFA-t (5_:2 ml. 69 mmol; 3 ekvivalens). A kevenelesi tovább folytatjuk meg egy árán át szobahőmérsékleten, Miután a reakció tehesse vád. a metanolt vákuumban eilavolltjuk, A maradékot amely nyers terméket és DMF-et tartalmaz, lassan beleönti ük egy 5 literes lombikba, és aoetonitriilei (3.8 liter) kevertetjük. Fehér csapadék <epxoCk A szuszpenzmt szobahömersekleten hagyjuk leülepedni es a felöl üszőt eiöotjuk A fehér sahara anyagot leszunuk es 2 hier éterrel eldörzsohük. Szűrés után a nyersterméket nagyvákuum alatt szárítjuk egy élszakán al

Egy 3x26 om-es oszlopot megtöltünk oktadecil-kötött szAkagéilei. Az oszlopot mossuk 300 ml 90%~os 8 oldószerrel (aoetonlfrii vízben,

0.1% TFA) és kiegyensúlyozzuk 300 ml 10%-os B oldószerrel 10 g nyersterméket feloldunk 30%-os 8 oldószerben (I SO ml amely tartalmaz 2 ml 3 n HCI-f ;s) és az oszlopra terheljük. Ezt azután egyensúlyozzuk 10% 8-vel (.2x800 mi), 40 ·% B-veí (3x300 ml) és 90% B~vel (80Ö mi), A frakciókat analitikai KPLCmel ellenőrizzük. Uoíllezés után N'^-Fmoc·· arnino-eki-vankömioint kapunk TFA sója formájában.

Az N^-Fmoc-amino-etil vankomioint védöcsöpomátoi megszabadítjuk, így kapunk N^v^-amÍno-ebPvankemfcin fréTFA sőt

hagyományos mimkamensieket alkalmazva (például olyanokat, amelyeket a 2. és 3. példában leírunk),

N^'-mmino-etll-vankomicln trl-TFA sé (15 5 mg. 8.4 , mm:

mefanollÖMF'THF keverékkel (2:1:1; 1,6 ml) képzett oldatához dekanait (92 pl; 59 p.mól) és nátnum-ciariObörhidndet (OJ maki metanolban; 45 pl. 45 nmoh adunk 45 perc múlva az oldószert vákuumban eltávoiitiuk as a maradékot preparativ HPLC-vel tisztítjuk. A megfelelő frakciókat egyemtjék es hcíüezzuk, így kamuk meg az tm⁵'2 mmleoAam nomte vankömíeiof (2,4 mg) fehér porként Izolálunk· N^'iN^'-olszG-tn-déclF ammoFeJ-vankomicmi (2.9 mg) is..

bé-oa d Γ uku'unos népiem vsgvumt amelybe R ' zenese -ChhCbte RHpCHn_SíCH.-csoport, R'' jelentese hidrogénatom és R'· jelentése OH· csoport) szintézisé

Wnkomieln hidroklondöt (12 g ;( ? (7 mmot; l,ö^: ekvivalens), N-Rrnöo2-{n-dec?l'-aminc)-acot3ldehidet (3,2 g; 7(8 mmoi; 1,9 ekvivalens) és ÖI.PÉÁ4 (2,6 mi; 14,9 mmoi; 2,9 ekvivalens) kevertetunk 120 mi DMrben 98 percen át Náfhym-elanö^feőrhidndet (1,4 g; 22; mmöl; 3,8 ekvivalens) adunk hozzá, ezt .követi metanol (120 mi), majd: frífluom ecetsav (1,8 ml: 23 mrnol: 3,0 ekvivalens) hozzáadása A keveréket 60 percig kevedetjúk szobahőmérsékleten majd a metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, A létrejövő oldatot hozzáadjuk 688 ml díetth éterhez, így csapadékot kapunk, amelyet szúrunk, éterrel mosunk, és vákuum alatt megszántunk. A nyersterméket fordított fázisú egyensúlyi oszlopon tisztítjuk 10, 28, 30%-cs vizes aoetonifnllel eluálva (ahol a víz 0,1% thflooAeoéteávai is tartalmaz), hogy ehávoiitsuk a poláris tlsztátalanságokat (például a maradék vankonvcint), maid a termeket 78%-os vizes acetomtnheí eiuáijuk (ahol a víz 8,1% thfluor-ecetsavat is . χ * A* tartalmaz! Í9V kapunk 9 g N^rtméműc-Om-áeemanu at ' vankommlnt tnfluor-acetat sója formájában (4.3 mmól; 56%)

YYj_eCjp_amYQ<Ytq„v3_n|<Qnrtdn! (100 mg) feloldunk 1 ml DMF-ben (1 mh es pmer;d;nne; ;200 pl) kezeljük 30 percen ak A keverhet eterbe ontva kicsapjuk, centrifugaijuk, és acetonitnllel mossuk, A fordítóit fázisú preparativ HPLC (10····>70% acetonilrii 0,1% trifluom eceísavaí tartalmazó vízben, 120 perc) N^^Ortmdecihamirméshh vankomícint ad IFA sója formájában.

3. példa

Oh) általános kepietü vagyaiét ja moly een Ffe jelentése -CH7HNHdOHjXHyCSOport R'' jelentese hidrogénatom és P'~ jelentése Ή; D-gfekozamm )-csoport! szintézisé

N'''^íSi4(N''FnnoC''2''n''dea!-am!nc-etü)-vankcmmmt (100 mg; 43 urnák 1,0 ekvivalens) feloldunk 1 ml OMF-hen és glukózamin mdroklondot (31 mg; 144 pmol; 3,ö ekvivalens) adunk hozzá A keveréket élénken kevertetjük 30 percen át (a glukczamin hidroklond nem oldódik fe! teljesen':), majd DÍP&M (60 pl; 344 pmúl; 7,2 ekvivalens) adunk hozzá és a keveréket élénken kevertetjük tovább; 30 percen át. Elkészítjük ΟοπζοΙη3ζοΐ1!ΐ“θχ;4ΓΗζ·'ΡΗΤο!ΐα!ηο-ιοοζίόη5θηΊ-ηοχοί!οοΓθ4οηζίό1 (Py8OP; 50 mg; 96 űrnél,· 2,0 ekvivalens) és l-hidroxébenzotriazol (14 mg- 164 ömöl, 2 2 ekvivalens) 500 H DMF-íel képzett oldatát A FyBOP oldatot öt 60' pkOS tételben, 5 percenként hozzáadjuk a tovább! reakciókom ponensek élénken kevertetek sz uszpenz lőj áh oz. A reakciókeveréket tovább; 30 percen át kevertetjük majd acetonitrilbe Ontva kicsapjuk A szilárd anyagot centhfugálássa! összegyűjtjük felvesszük 1 ml N, Németi kformamidban. majd 30 percen át kezeljük 200 ni pipehdinne! A keveréket éterbe öntve kicsapjuk majd centrifugáljuk, es a kapott szdard anyagot sceterntnimj mossuk A fordított fázisú preparaliv HPLC (10->70% acetonifril 0.1% tnfluorecetsavat tartalmazó vízben. 120 perc) olyan din általános képletű vegyületet ad tnfluor-acetát sóként, amelyben R' jelentése -CH_?CHNH··< C H _? LCH -csoport es R-^? jelentése ~N-( O-q^: ukozam·n)· csoport

4, példa nin általános Leplem vegyűfel ^amelyben hm jelentőse -CHOHNH(CH_?cCH₃-osoport és R^;;' jelentése --NH-CH(COOH)CH_rCOOHcsoport ΐ szintézisé

HOBT4 (1AT g, W% mmol). PyBOPA (7_;57 gy 14.6 mmől) és L~ aszparagmsav bisz-íiuorsnil-metilészterf (IFA. 6.26 g; 10,4 mmöl) hozzáadó n k N'^5:% N- F moo-2' n -deci l -a míno-eísl A vankomicm < 2 0 g' 10.4 mmol) és DIPEA íS.44 ml. 31.2 mmőh 440 mi DMP-fel képzett, jói kevertetett oldatához. A mákom MSmlzsgáiatok alapján 1 óra múlva lesz te'jcs A keveréket CFLCN-be (4 hter) öntve csapjuk ki majd centrifugáljuk A feiüioszót dekantáljuk és az üledéket újra feloldjuk DMF~beo (440 ml). Plpendint (44 mi) adunk hozzá és a reakció lefolyását MS-sei követjük 1 óra múlva a reakció teljessé válik A kicsapást ügy végezzük, hogy a makolokeverékeí egy éjszakán át tartó folyamatos keverés közben cseppenként hozzáadjuk 4 liter ELOmoz. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és vákuumban szárítjuk. A lelrejött szilárd anyagot CH-.CN-nei eldorzsőljük és szűréssel összegyűjtjük., majd vákuumban szárítjuk. Igy kapjuk meg a kívánt terméket piszkesfehér színű szilárd anyagként, amelyet fordított fázisú HPLC-vei tisztítunk <· * V * (V): általános képietö vegyinél (amelyben R''⁵ jelentése h Mregenaton; és Κ^λ' jelenése -CΗ_? ·N H-CH .C Η N He C Η_?1 -Cím< sopod; szintézise

50%-os vizes eceten itnihez <1.0 ml) diamino-etanf (30 mg: 0,5 mmol), 37%-ds fermalint <O uh 6,20 mmöl) és vankömioih hídrokiöndöt M40 mg: 0 10 mmol; adunk. 3 uras kevertetek urán a terméket aoeiunitni (12 mii hozzáadáséval kicsapjuk A szvárd anyagét nentrlfugalassal Izoláljuk maid éterrel m2 mi) mossuk A létrejövő szilárd anyagot vákuumban szárítjuk, mosd fordaoti fázisa KPLC-vei úszmiak (5-016% 8 oldószer 40 peré alatt: 50 ml/perc átfolyást sebesség) A kívánt terméket tartalmazó frakciókat tomegspektroaráflávai azonosunk. osszegyujtjOk és íhoÓfezZük, így kapjuk meg fehér porként azt az. (¥) általános képietü terméket (55 rng), amelyben R- jelentése -CH_rNH·· CHjCH_rNH_rcscpöft MS számított (MK<r 1520, talált: 1520

A fenti lépésből kapott vegyület (80 mg, 0,040 mímofj etanöösi (1,0 mi) és OMFAsI (1,0 ml) képzett oldatához n-dekanáit (6,3 mg; 0,040 mmöb adunk, és a keveréket 45 percen at kevertetjük Natnurn-cianobörhldddeí (0,1 möFi metanpjban; 400 pl: 0,040 mmói) adunk azután hozzá és a keveréket 3 órán át kevertetjük. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk és a maradékot preparativ HPLC-vei tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat iOmegspektroszkópiával azonosítjuk, összegyűjtjük és iiofllezzük, tgy kapjuk meg a olm szerinti vegyüietet fel'iór perként MS számított (MHO: 1661: talált' 1061

6. példa (V) általános képletű vegyület (amelyben R^:s jelentése -CH-NHCH;.CHrNH4CHm«CHy-cseport: R²² jelentése ••NAO-gBkőzamini-csóport és R'·· jelentése -CHrN-(N-CH_;rD-glükamin>-csoponj szintézise fc_s>vfc ·-· t < X: fc A .< * fc X fcfc fc

X fc A fc fc

AV' X· fc fc A X X

50%OS vizes acétenltrlfhez (18 mi) egymás után hozzáadunk NmetíPD^ÍÖkamint (975 mg: 5,0 mmól), 37%-os formaim? (84 ul: lö neméi )< GfPEÁA (348 μί; 2/Ö mmél) és H^m(H“Fm.oc«3m-deü7amiho~ étHAvankomtelnf: (2/15 g; 1,038 mmől). 18 áfás keverfefés után a termeket 80 mi acetonitní hozzáadásával kicsapjuk A szilárd anyagot centhfugálássai izoláljuk, majd acetonltniie! (80 mh mossuk A szilárd anyagot feloldjuk DMF'-ben (5,0 mi) és plpendinben (2,0 mi). 30 perc múlva a terméket kicsapjuk 80 ml acetonitrii hozzáadásával A szilárd anyagot cénfrlfögálással Izoláljuk, majd éterrel mossuk (88 mi). Az így létrejövő szilárd anyagot vákuumban szárítjuk, és fordított fázisú HPLC vet feztftfu.k |10-v35% B oldószer. 40 pere: alatt; 50 ml/perc átfolyás? sebesség). A kívánt terméket tartalmazó frakciókat főmegspektroszkópiával azonosítjuk, osszegyültjük és hofifezzük igy kapunk fehér porként (1,34 a) (V) általános képletű terméket, amelyben R'·· jelentése --CH<-NH-CH?CHrNH'(CH.?FCH,--osopert és R~^: jelentése CH?-NöN-CH_rO-giükamm).osoporr. MS számított (MHö. 1839: talált: Ilii,

A ?ent? vegyületet 0etra-7FA-so) (158 mg: 0,065 rnmol) feloldjuk DM F-ben. Ehhez az oldathoz egymás után hozzáadunk D-glükézamm hlörokiorldot (38 mg; 0,18 mmo!), D1PEA4 (88 μΙ( Ö.32 mmol), továbbá PyBÖP és HŐST OMF-foi képzet? oldatát 13.85 mi oldat' 0,02-0,02 mol/liter; 0,0774X077 mmól), 38 perc múlva a terméket 40 mi acetonitní hozzáadáséval kicsapjuk A szüárd anyagot vákuumban szárújuk majd acetonltnilel (40 rnl) mossuk, A létrejövő szilárd anyagot vákuumban szárújuk és fordított fázisú KPLC-veí tisztítjuk (10- »35% B oldószer 40 perc 50 müpero átfolyási sebesseg: A kívánt termeket tartalmazó ü\c lkat tomegspektroszkópfeva* azonosítjuk. összegyűljük és kövezzük, így kapjuk meg a cím szerinti vegyületet fehér porként. MS számított (ΜΚΊ: 2000, talált 2000.

7, példa (ÍVJ általános képleté vegyidet (amelyben R^;'^; jelentése ~CFMNHl· CH,CH_rNH-(CH-A«CH^csoport: jelentése -OHmséport és Pm jelentése -CHYiOjOCHYYmsopon) szintézise

Vankomicin monohldroklond (3 72 g, 2.5 mmol) DMFrte! (35 ml) készült oldatát diizopropmetiharninnoi (0.8? ml; 5,0 mmől). majd Nkmoo-'n-decitammomcetaldehiddel (1,05 g: 2,5 mmc¹' kezeljük A létrejövő reekoiókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjak íz órán át. Etinghexalatot (2,5 mmöi; 50%«os oldat tolnaiban) adunk hozza és a reakcióoldatot 6 órán át kevertetük 50 ⁵C hőmérsékleten. A reakolőkeverékef szobahőmérsékletre lehűtjük és NaCN8H_rma! (0,370 g: 6,0 mmől), majó TFA (0,88 n< 7,5 mmol) meianoíos (35 ml) oldatával kezeljük. 20 perc múlva a metanolt csökkentett nyomáson eltávolítják és a nyersterméket acetomtnlbe (400 ml) öntve kicsapjuk. A szilárd anyagól szüressm összegyűjtjük A nyerstermeket preoaratm ΗΡηΟ-νοΙ tisztítjuk így kapjuk mag a cím szerinti vegyületet. MS (M-rt-i); 1059 3 számított: 1938 7).

8. példa (IV) általános képietü vegyűlet (amelyben FA⁵ jelentése -CH·,C(0)OCH_rcsoport. R^:;? jelentése -OHmsoport és R^?: jelentése -CkhCfOjCFhmsbport) szintézise

Vankomicin hidrokloűd (7.43 g: 5,0 mmöi) OMSO-val (WO ml) képzett oldatét dllzoproplhetipamlnnai (1 74 ml: 10,0 mmol). majd metilbmrmacetáttal (0 842 g; Ύ mmön kezeljük szobahőmérsékleten A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük egy éjszakán át A nyersterméket acetonítni (1000 mi) alkalmazasava! kicsapjuk. A nyersterméket összegyűjtjük és preparatív HPLC-vel tisztítjuk így kapjuk meg a mm szerinti terméket MS (WHi 1522,0 (Mm számított' 1519,45).

példa ;V1H akaános kepletu vogvőíet mmelyivm R'^v Mentese -CKC(O)OC(CH-,h-csoport) szintézise

Vankomicin ágiikon trifluor-acetát sóját (385 mg; 510 urnái) nitrogén alatt feloldjuk N,N-dimet?l-formamidban (4 mi) Kálium-karbonátot (400 mg 2,9 mme'» adunk mmza es a <cvu'é<ot eOnken Kevertetiu< szobahőmérsékleten 55 percen át Terc-but-l-kiőr-acoiátot (44 310 úrnői) adunk ezután hozzá és a keveréket élénken kevertetjűk egy éjszakán át. A nyers reakeíökeveréket diedl-éterbe <40 ml) öntve kicsapjuk és a szilám anyagot centrifugálissal összegyűjtjük, aoetonithllei (40 ml) mossuk és 10%-os vizes ecetsavoídaiban felvesszük A cím szerint? vegyületet fordított fázisú HPLC-vel végzett tisztítás után kapjuk meg (számított tömeg' 1256 4' mugngyvt iM-hi «ΙΟΙ

10. példa (Vili) általános képletü vegyület (amelyben R^? jelentése -OhhChh.Cl'm.-NH-'tCHj.jjCH j-csoport) szintézise

Vankomicin ágiikon TFÁ só (2,0 g; 1,59 mmol; 1,0 ekvivalens)* CmCCV (1,81 g; 5.56 mmol; 3,5 ekvivalens) és DMF (34,0 mi) fehér szuszpenzióját kevertetjűk szobahőmérsékleten 30 percig. Ezután tbutliNV3-jód'-propii)-karbamátot (0,84 g; 1,9 mmol; 1,2 ekvivalens) adunk hozzá, A reakciokeverékef 24 órán át kevertetjűk, majd a reakciót ecetsav hozzáadásával leállítjuk. A létrejövő barnás oldatot vízbe csepegtetjük. így fehér csapadékot kapunk. Vákuumszürés után 1.5 g fehér kristályos szilárd anyagot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a kővetkező lépésben

A fenti vegyüfet (1.05 g; 075 mmól: 1,0 ekvivalens), DIPEA (0.65 ml. 3.75 mmől; 5,0 ekvivalens) és DMF Π0 ml) keverékéhez hozzáadunk részletekben Fmoc-CI-t iö.iS g: 0,75 mmől; 1,05 ekvivalens). Szobahőmérsékleten 4 órán át végzett kevertetés után a reakxlókeverékhez TFA-t (0,6 ml) adunk a reakció leállítására. Ezután a reakciókeveréket 500 mi vizbe öntjük, így kapunk teher csapadékot. A szűrés után 1.1 g fehér kristályos szilárd anyagot kapunk., amewm további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben,

A fenti vegyületet (1,17 g) feloldjuk 5 rnl TFA-ban és szobahőmérsékleten kevertetjük 2 órán át Ezután a reakciókeveréket 303 ml vizbe öntjük, igy fehér csapadékot képünk. A szűrés után 0,05 ;g barnás szilárd anyagot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.

A fenti vegyület (100 mg; 0,065 mmől; 1,0 ekvivalens) és dekánál (26 el; 0,13 mmől; 2,0 ekvivalens) DMF-fel (Imh képzett keverékéhez DIPEA-t adunk (34 μ|; 0,20 mmól; 3,0 ekvivalens), A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 1 órán át. Ezután metanolt (1 mh és NaCNBH-j-at (9 mg, 0.13 mmol· 2.0 ekvivalens), majd TFA-t (20 uh 0.26 mmőh 4.0 ekvivalens) adunk az oldathoz, A kevertetést folytatjuk 1 ömn át szobahőmérsékleten. Miután a rönköm tehesse vált, a reakciókevereket acetonitrühe öntve kicsapjuk. A szűrés fehér kristályos anyagot ad amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk a kővetkező lépésben

A fenti vegyületet feloldjuk 3 mi DMF-ben, majd hozzáadunk 0 5 ml pipendlnt így haivany-bamas oldatot kapunk Szobahőmérsékleten végzett 2 órás kevertetés után a keveréket acetonítrülei eldorzsöljük így χχ χχχ.;* χ* XX··*

.. ·. ,χ. » * * X * <. ; \ ' ..· χ * *χ χ .· .' -KV φ .» χ χ Λ *·** XX X* χ fehér szilárd anyagot kapunk, és ebbdi fordifott fázisú KPLC-vel végzett tisztítás után kapjuk meg a cím szedné terméket M$ (M*H? számított 'teje egemet \teJc

A fent- mt nk ómeneteket és a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva készítjük el az 1-71 táblázatokban bemutatod vegyületeket. Ezeknek a vegy öleteknek a tömegspektrum adatait az alábbi 7Π táblázat tartalmazza.

χ· * * φφ φφφ-·ί

VII, táblázat

	i MotexHatomeg iszaoau 1 bázci	MegOgyek MH’
1	1832,6 L .............................................	1632.7
2	1772 0	1774.5
r	18640	1885,6
4	1575,5	1577 5
5	1582.5	1583,4
6	1668.6	1650.3
...... 2	1603,8	1693,1
6	1618,6	1819,2
9	1868,5	1539,1
10	1632,6	7834,0
11	1.5320	7633,1
12	16626	1634 0
......._____............._ 13	1648,6	1647,2
14	1630,6	16310
15	1623.6	1826.6
16	>s «>····	······
17	1630.6	1631,8
18
10	^K: - - - ....................	11770,1 ........
20	1857.0	3869,2 (V<H)
21	1765.6 - < <4,..,, .. <	1794,9
22	1747,7	1747,6
23	1834,2	1654.0
.24	1571,71^	1780 5
25	1789,7	1789.0
26		S '„-X,

X* χ χ ·*

X 3 .

»χχ X

X χ;

VIL táblázat (folytatás)

V«g y ü le i s őrs z á ma	Molekui&tOrmg 7za8a8 bázis)	Meghgyei? MH’
27	17637	1764.8
28	1646,6	1646,0
28	1646,6	1646,4
30	1647,6	1646,7
31	1647.6	1648,6
32	1846,8	1845,6
33	1619.5	1618.5
34	1663.6 ,7	1667.4
3.5	1689,6 „,„_rtWSV»»„	16697
36	18487	7487
37	16137	7197
38	1632,6	16317
39	1660,6	1661,6
40	1604,5	1665.5
41	1618,6	1819:,9
42	16327 ..........	1833:,7
43	1758,3	1766,1
44		:
45	,,,
46
4?		3-m
43	ΐ
40		—
50
3,.................................................	........................................................................L....................................................,,.....................X
51	1739,8 1 1	1739,4
w ^::::

VIL táblázol (folytatás)

>χ «χχί ,χ.« ** ν < > * X V <· <· X * * < * * <· ❖ #· <kX ν ·ί V X * * «·$*

Ό táblázat (folytatás)

Vegyület sorszáma	Molekulatömeg szabad bázv)	Megfigyeli MH'
79	«ΛΛ
80	......	—
81		—
82	·,.·.·.>-.ν	• ····
88	—	—
84	1624,5	1625.9
85	1630	1639.4
88	1052.6	___________________________________________________________________________...., 1654.1
87	1074,6	.............1676.9....................... ; .................................................,,..........
88	-····
88	1674,8	1676.9
98
81	S^SK«
82		A-A· A·
83	A-A· A-
94
95	1832,6	1635.7
96	1632,6	1634,8
97	1646.6	1046,9
90	1080,7	1661,9
99	1674,7	1678,7
108	1604.6	1086,8
181	1588,5	1586.1
802 '	1821,6	1628,8
103	1619,5	1818,1 j
184	1896,7	1695.3 \|

·· 117 \· « φ Φ φ X

ΑΦ Φ φ Φ φ·* Φ V «Φ Φ

VH rabiáza; (folytatásϊ

Vegyület sorszáma	i Molekulatömeg (szened : Oázis)	\| Megfigyeli Μ6Γ
105	1607,7	I 1686,9
106	1020,0	j 1:627,2 1..........................................
107	1014.6	1615.2
100	1560,5	1537.2
100	1614,6	1615,2
110	1616,2	1617,0
111	1606,6	1682,0 ........... ....................
112	1702,0	1700.0
113	1723,0	1721,8
114	1640,5	1641.6
110	1608,6	1(>oü,4
116	1696.7	907,0
117	1724.7	1786,2
118	1030,0	1640,2
110	1020,0 ...................................... .............................	1620,6 ,......................................................
120	1726.5 1 1728.3
121 . . . ::.... :::: ...... :í	1744,7	1745.7
122	1662.0	1663,2
123	1680,7	1682,9
124	1020,6	1691,3
125	1810,8
125	1712,7	1713,4
127 ^<::: j	1087,7	1608,3
128 j	1718,2	1719.2
120	1546,4	1547.1
130 j 1610,5	1010 5

):sX *

VII, táblázat (folytatás.)

Vagy 0 let sorsa a roa	VoVkuiaiorsag (szabad Oázis}	BegOgyeO MH‘
131	1761,7	1761,2
132	ISI 8,8	1818,2
133	1572.5	1571,1
134	1332.8	1331,3
135	1632,3	1833.8
133	1761,7	1761,3
137	1718,7	1719,.8
133	1708.6	'' '''' :1708,:1:^
139	—	....
140	1817,9	1818,3
141	1703,7	1704,8
142	1807.8	1809,1
143	1775.8	1775,9
144	1373,7	1875,1
145	1888,8:	1810,8
146	1783,7	1703,9
147	1674,6	1675,7
148	1565 7	1655,8
140	1653J	1554,7
150	1690,6	1591.9
151	1731,7	1732.8
152	1743,8	1743,5
153	1704,7	1703,6
154	1809.8	1810.8
155	1759.8	1761,8
156	1535,4	1536,7

VH táblázat (folytatás)

Vwoyüáá aomzáma	MotekAaiorímu (szabad Oázis)	Megfigyel· MH'
te⁷	16376	1637.3
158	1743.0	1746.6
iSá· -	1696 ?	1606,4
160	17577Í ?	1757,5
161	1834,2	1885,0
162	1838,1	1626,7
163	1756.7	1750.3
164	1660,7	1061,5
165	1760.6	1751.6
166	1857,8	1056.6
16?	1763.8 ] 1786.0
166	1687,7	1838,3
169	16137	1814.3
		1777,6
ifr )	1736.,6	1729,7
172	1654.6 i 1655.6
173	1676,6 1 1671,6
174	1624,5 j 1625,6
175	1662,6 j 1664,0
176	1646,6	1641.6
177	1662,6 1 1663,8
176	1636,6 i 1630,7
176	1686,6	•'te -s
160	1664,6	1666,9
161	1624,5	1625,9
162 _____	1766.,7	1737,6

♦

VH. táblázat (folytatás)

VegyuOá sorszáma	OlclekuGívmeg {sxssbsd bázis)	1
183	1721,7	1721,7
18-4	1783.8	1783.0
188	1833,9	1385,9:
188	1878,8	1379.1
187	17167	1717 0
188	1800.8	1801.0 ..............................................
189	1808,3	1304,4
190	1792.8	1794.2
...............18 l^r'	1340,9	1841,8
192	1780.7	1788,3
193	1807,8	1303,8
194	1788.8	1731,8
199 re _: re. re re·.... re re re - ..... .....	1765.8 ........ . . ..........................::	1786,9
198	1808.8	1308.1
197	1775 3	1778.8
198	1820.8	1330.8
199	1808.3	1810,9
200	1344,9	1347.2
201	1778.8	1781,8
202	1803,9	1806,3
209	1780.8	1789,8
208	1729.7	1732,2
208	1798,8	1799.5
206	1750,7	1754.3
207	1392.9	1396,5
208	1351.9 .......... ,,,, ,,	1355,9

Vii táblázat (folytatás)

Veoymet sorszáma 1 Molskulatómeq $szabad ϊ , , 1 bázist	Megfigyelt Msf
209	1355.9	1809,2
210	1841,9	1845,2íMv2Hi
211	1717.7	1713.7
212	1729.7	1731,0
213	1729 7	1731,0
214	1700,8	1781,8
215	1795.8	1790,4
215	17037	17057
^: ^:::: 117 .........	17517	1783.4
213	1838,3	1330.9
219	1731,3 ...... ........	1738 1
220	1775,8	1777,0
221	1750.8	1731.9
<->s<s. «>	17437	4744,8
223	2028.1 \| 2085 71-250
224	2020.1	2022.2 73 * 2H)
225	1743.0	1743,7
220	1704,7	4785,6
............222'	73047	1734,8
223	1740.5	1740,3
	1597,7	1098,0
230	18477	1548,7
231	1855,5	1855:8
232.....^:	1055.0 f 1550,5
Asvíw	1077,7 j 1079,0
234	1635,8 j 1030 7

λ.’*:

ν '.· .fc*·.· ·* *

4·- ϊ fe* Vi i raPíáza:; folytaias1

Oeyvufei MOíekutewmeg (sz^ád ; bánrt	PleoíiqyA: 067
235	1541.5	1512,6
236	......Ili'.......	1712,7
237	16497	1640.5
233	16637	1663,5
232	16637	1664.4
240	10497	16567
241	16697	1669.0
242	4725.5	1726 5
.243	46667	1670.6
244	16617	16647
245	173411 ™	1774.0
246	1733,6	17657
247	1725,4	1726.6
243	4730,1	1741.0
249	1363,7	1684.5
250	1667,7	1675,9
251	1629,7	1700.5
252	1659.7	1660,3
'252 ....... ;	4749,1	17407
254	17547	1754,5
265	4699.6	1700,6
256	4610,6	1310.9
257	1757,6	1759.6
255	17167	1717,6
259	1766,7	1786,4
266	1665,7	1605,8

«X

27. táblázat 1 folytatásj

VagyOset sorszáma	j 61o2k:.;Utomeq (szabad bázis)	Magágyai- MH'
261	1699,7	1699,7
282	1713)?	1714.6
283	j 1722J	1722,0
264	\| 1786.2	1736.3
265	j 1682.7	1680.8
266	1626,3	1326.1
26?	1706.7	1708.0
283	1675,7	1674,2
269		1718,6
270	1698,6	1691,8
271	1748 7	i 749.2
rj 7 -J . í Xv	7723,7	1722,2
273	1818,8	1811,0
2?4	............47?Í7'^:'...........	•^VAS·
27:5	1766,7	1763.0
276	1689,0	1898,3
27?	1713,7	1719,1
273:	1848,8	1842,0
275	1830,8	1830.9
236	1896,0	1848,8
281	1674.6	1675,7
232	1669,8	1840 4
283	1906.2	1900.4
234	1356.6	1357/1
285	2001,0	20076
236	1054.8	1054,5

νϊi mblazat κοκtatas;

Vuqyüiet sorszáma	í Molekulatömeg tszsbsa j Megfigyelt MH‘ Oázis) j
237	1361,7	1652,7
238	1857.2	1857.2
282	1719,8	1720.4
280	18093	1800,8
281	1733.7	1735,8
292	1775 8	1770.6
223	17210	1732.8
294 i 17433	1750 8
285	.........1788)3 '	1736.7
298	1749,8	1750,5
297	1746,8	1747,8
283	1832,0	18327
239	1769.8	17772
300	1788.8	1790.1
301	1774,8	1776.3
302	1875,5	1874,7
303	1903,9	1001.9
304	1954,0	1054.5
: .........381.....	1855,3	1857 1
308	1865,8	1857.1
307	1915.8 , ,. ,.,.,,...7..^ ...J	--<·
383	2047,1	2048 6 ;M <2H)
309	1311,8	1313.2
310	1801,0	1861,9
311 I 1356,9	1856,6
312 j 1330,3 ................ ......<<,.xx~.xxxxxxxxxxJ^™™x. » , ~™xxxxxxxxx-	1840,8 Χχ^,χ,χχ xxxxxxxxxx

> V V Λ

7Π

Veqyoiot sorszáms	MoíekuHtómeg {szabad OáM;	j Megfigyel? MH'
313	1638.6	i 1834,:6 l...................................................................
314	1777.7	1773.0 y.........
31S	1887:, 7	1698,7
816	17257	1728.6
31?	1750	1754,8
318	1883.7	1690.9
313	1872,9	1872,,8
380	1950,3	1951,1
........338...............	1835.3	1386; 9
322	1813.8	1813,6
323 .....	1364.3 _: < ..................	1964,9
824	1845,8	1846,8
325	17587	1767:.1
325	1939,5	1931 5
327	1894,9	1896,1
328	1766 8	1766.3
328	1864.8	1366,1
330	1867,9	1868,8
..............861	................1857,7.........	1858,9
332	1947.8	1948,9
333	1877,3	18787
334	1893.8	1811,1
835	1825,8	1827,1 ;
^;;'^:'^;;;l§36i^;;/;;'^:'^:'^:'^:'^:'^:'^:'........	1833.3	1834,8
33?	1314.3	1915.3
338 ..........................	1650,6	1651.6

X Η «·

VO. táblázat (folytatás)

j VaqyOlal sorszáma	i Moiakaiatörneg (szabad • ^{:: :: ::} bába)	Magágyait MR*
339	í 1664.7	1665.7
340	1739,7	1748,7
341	1673 7 *,......)..	1879,2
342	1711.7	1712,2
343	1933.8	1935,2
344	1736.6	1707.7
349	1767,6	1768,6
346	1593,7	1899.0
347	^:Κ:Κ:Ϊ ^:1326(9................ '	........1727,8..................
343	1754,.6	1755.4
349	1772.7	1773,4
350	1904.9	1986,6
351	1738.6	1739,8
352	1668.9	1656.6
353	1565,4	1506.1
354	1505.4	1508,7
355	1666.6	1689,3
356	1712,7	1713,9
357	1666,8	1666.7
356	1568.8	1590,8
359	1603,6	1608,6
360	1633.6	1635,1
361	1533,6	1634,3
362	1634,5	1835 5
363	1547,5	1548.1
....... ........................ 364	1642,6	1843,6

X «·♦

7ü. táblázat (folytatás)

vegyűlet sorszáma	1 Molekulatömeg (szabad bázis}	Megfigyeli MR*
365	1626,5	1821,7
886	1613.6	1620.0
367	1864.6	1605,5
366	1888,6	1500,8
369	1652,6	1653,6
370	1576,6	1576.7
371	1663,6	1660.7
372	1868,6	1660.7
373	1756,7	1753.2
374	1761,8	1753,0
375	1589,5	1590,5
376	1573.6	1674.8
377	1675,7	1576,1
378	1641 5	1842.0
379	1640.5	1640.7
380	1365J	1666.3
381	1713,7	1714,2
382	1630,6	1641.0
383	1683.6	1632,0
384	1653,6	1664,7
388	1638,6	1638,0
388	1881,8	1683,5 .....................................
387	1650,6	1851 0
388 \|	1883,6	1784,0
389	1657.7	1659.0
301)	1648.6	1650,0

X Φ φ .X . : φ

Φ

Φ ·>'* X

VII. táblázat (folytatás)

Vegyület sorszáma	: Molekulatömeg (szabad . Megfigyelt MH' team 1
391	1656.5	16570
392	17100	171:1,4
393	16820	1668.5
394	17190	1723,7
335	16990	1698.7
396	1653.5	1654,7
337	1678,6	1679,8
398	1661,6	1861,8
399	16040	16054
4 03	16710	16720
401	1694,6	1665,7
432	1695,7	16967
433	15820	1562.9
434		16340
405	1618,6	1619,3
406	1709,7	1710,7
437	1737,7	1733.9 í
438	1766.0	'17680 :
439	1662.7	..............................1668,5
413	1676.7	1676,8
411 -	17510 j 17530
, .................... 412	V\ ' ~	1691.2
413	1723,7	1723.9
414	17130	1713.7
415	1710.7	17110 )
416	1733,3	1733,9

VU. táblázat (folytatás)

11, példa

Az antibaktenális aktivitás meghatározása A_:„Ant[b^enáiis.akfiyitás„in UtrojTregbatározásp

1. A mmimáhs gátló koncentrációk [Minimál inhibitory

Conoentrations (MIC)} maghatározása

A baktériumtörzseket az alábbi forrásokból szerezzük be American

Type Tissue Culture Coilection íATCC), Startod University Hospital (SU), Kaiser Permanente Régiónál Laboratory, Berkeley iKPB). Massachussets General Hospital (MGH). Center tor Disease Centről (CDCi San Francisco veteran’s Administration Hospitaí tSFVAj, es University of Califorma San Francisco Hospital (UCSF). A vankomicinr ex lemenő Enteroooccusokat Van A és Van R fenotipusokba osztályozzuk teikoplaninra való érzékenységük alapján Bizonyos vankomioin-reziszfens Eníerococeusokat, amelyek Van A_; Van B_:Van C-1 vagy Van C-2 genotípusokba vannak osztályozva, a Mayo Chmc-töi kapiuk.

A minimális gátló koncentrációt (MIC) egy mikrohigitasos tápleveses munkamenettel mérjük az NCCLS irányvonalát követve

Ennek rutinszerű rtvnelezese úgy történik hogy a vegyüietbői sorozathigitásokat készítünk MueHer-Hinton tapkőzegbe S6 üreges rnikrohtraló lemezekre A baxlériumterzsek egy éjszakén át ncrt tenyészeteit 600 wmnei mert abszofbnno-an ampert a mgrtiuk uev mqy a végső koncentráció minden üreghez 5.10' ctu/ml legyen A lemezeket atvisszuk egy 37C hőmérsékleté inkubátorba A kővetkező napon tvagy 24 óra múlva Enterocooous törzsek esetében) a MIC értéket a lemezek vizuális megtekintésével határozzuk meg A kiindulási átvizsgálásban rutinszerűen megvizsgált törzsek az alabbiak, mehcilhn-érzékeny Staphy lococcus au reus (MS SA)_: meticiíi in -réz i szte ns Staphy I ocoocus aureus metioillin-érzékeny Staphyiocoocus epidermidis (MSSEk meticillin-rezssztens Staphyiocoocus epidermidis (MRSEk vankommlnérzékeny Enterocooous faeciurn (VSE Fml· vankomieimérzékeny Enterocooous faeoails A'SE Fs) vankomlom-rezisztens Enterocooous taemum, amely rezmztens teikopiamnra is (VRE Fm Van Ak vankcmicin·· rezisztens Entemcecous faeoium. amely telkoplamnra érzékeny iVRE Fm Van 8), vankcmicin-rezisztens Boíeröcaecys íaeeatís, amely rezisztens teikoplanlnra is (VRE Fa Van A), vankcrmcm-mziszlens Enterocooous faecah's. amely érzékeny telkoplanmra (VRE Fs Van 8k Van A genotípusé Enterocooous gallmarlum (VRE Om Van A). Van C-t genenpusu Enterocooous gallmarlum iVRE Gm Van C-V. Van Cm genotípusú Enterocooous casselltlavus (VRE Cs Van C-2). Van C-2 genotípusé Enterocooous flavescens (VRE Fv Van C~2k penicillinérzékeny Streptooooous pneumoniae (PSSP) és penicllhn-rezlsztens Streptocoocus pneumoniae (PSRP). Mivel a PSSP és PSRP nem képesek jóé nőni Muelier-Hinton tápközegen, a MIC értéket ezeknél a törzseknél vagy TSA tápközeg alkalmazáséval· amely ki van egészítve íibhnmentesítetí vérrel vagy véres agar emezek alkalmazásával határozzuk meg. Azokat a vegyüieteket, amelyek szignifikáns aktivitással bírnak a fentebb említett törzsek ellen, azután klinikai izoiétumok nagyobb készleteiben is megvizsgáljuk MIC értékekre, megvizsgálva a fent; listában említett törzseken kivel többek között a nem speciális koagulazmegaüv Staphyiocofxusokat ;s. mind a meticillinre érzékenyeket iMC-CNS}, mind a meticiltmre rezisztenseket iMR'CNS). Ezen kívül ezeket MIC értékekre megvizsgálunk gram negatív organizmusok elten, például Esohenchia coli és Pseudomonas aeruginosa elten is.

A pusztulási idő meghatározása

A baktériumok elpusztulásához szükséges idő meghatározására végzett kísérleteket úgy. hajtjuk végre, ahogyan ez Lorlan szakkönyvében le van írva. Anhtuohee in Laboratory Medíolneö 4. kiadás: kiadd. Williams és Wllklns «1991). ez a könyv referenciaként teljes egészében beépül a bejelentésbe. Ezeket a kísérleteket általánosan alkalmazzék mind Staphylocooous, mind Enteroooccus törzsekhez.

Röviden Ismertetve néhány telepet kiválasztunk egy agar lemezről és 35^;>C hőmérsékleten növesztjük állandó kevertetés mellett, amíg a turbídltás ei nem én a mintegy 1,5 értékét és az ennek megfeleld 10' CFU/rnl értéket. A mintát azután mintegy 6 ICn CFU/mbre hígítjuk es az Inknföáiást 35^CC hdmenvékleien folytatjuk állandó keverfetes mellett Különböző Időpontokban alikvotokat veszünk és öt tízszeres serozathigitást hajtunk vegre A lemezontési eljárást alkalmazzuk huny meghatározzuk a feiepfcrmálő egységek {CPU) számát.

A találmány szerinti vegyüietek aktívak a fenti in vítro vizsgálatokban és széles spektrumú aktivitást mutatnak

B. Az antibakteháhs aktivitás In vivő meghatározása c > < > ^A '

1,. Akut lüré^jan^anyOLÉ^^ben

Ezekben a tanulmányokban egy találmány szerinti vegyületet vagy intravénásán. vagy szubkután bevezetünk, és megfigyelést végzünk 515 percen át. Ha káros hatást nem észlelünk, a dózist növeljük egy második egércsoportban. Ezt a dózis-növelést Folytatjuk addig, amíg mortalitást nem tapasztalunk, vagy ameddig a maximális dózist elérjük. A dózisok adagolását általában 20 mg/testtömeg kg-mal kezdjük és mindenkor 20 mg/testtömeg kg-onként neveljük, amíg a maximális tűrési dózist [maximum toierated dose (MTD)} el nem érjük.

^Bioiógia.l..h.ozzáférhetöségi.tannimány.o.k.e,gerekben

Egereknek beadunk valamely találmány szerinti vegyületet vagy intravénásán, vagy szubkuktán terápiás dózisban (ez általában 50 mg/testtömeg kg). Állatok csoportjait helyezzük el metahoükus ketrecekbe úgy. hogy a vizelet és a széklet az elemzéshez összegyűjthető legyen Állatok csoportjait (n ~ 3i éhük le különböző időpontokban (10 perc. 1 óra és 4 óraj Szív pungálással vérmintákat gyűjtünk és kinyerjük az alábbi szerveket tüdő. máj, szív, agy. vese és lép A szöveteket lemérjük és előkészítjük HPLC elemzésre A szövéthomogenizátumok és folyadékok HPLC elemzését alkalmazzuk a jelen levő vegyületek vagy íij koncentrációjának meghatamzas-ra. Azokat a metabohkus termékeket amelyek a vizsgálandó anyagok változásaival jönnek létre, szintén meghatározzuk ennél a vizsgálatnak lJ.gérszepszl^ modell

Ebben a modellben megfelelően virulens baktériumtörzseket (általában S. aureusí E. faeceilet vagy E. faeciumotL bevezetünk intrapentoneáhsan egerekbe (n - 5-10 egér csoportonkénti. A baktériumokat kombináljuk sertesgyomor muoinnab hogy okozzuk a vkuienolét A bakténumok dózisa (általában 10^10) olyan, hogy

elegendő legyen a mortalitáshoz az összes egeméi egy három napos időtartamon beiül Egy órával az után. hagy a baktériumokét bevezetlek egy taiakmany szonnk vegyűleier vezetünk be egyetlen dózisban Intravénásán vagy szubkután, Minden dózist 5-10 egérből sHo csoportokba vezetőnk be, ahol a óoz-sok tipikusan a mmumalls mmtegy 20 mg/testtomeg kg és a minimális kevesebb, mint 1 mg/testtömeg kg közti tartományban vannak. Egy pozitív kontrollt Is. vezetünk be

A ö ^w,\\' %c kísérletben. Azt a dózist, amelynél az állatok .mintegy SöóAa megmenekül· kiszámítjuk ezekből a kísérletekből.

4,.Neyirsnén.comb modell

Ebben a modellben valamely találmány syyrt: vegyület antibakteriáiis aktivitását értékeljük valamely mearelem virulens baktériumtörzs ellen fez általában S. sureus, E. faecahs vagy E, taecium, vankomloinre érzékeny vagy rezisztens). Az egereket először neutrooénne tesszük cikiofoszdamld beadásával· 200-200 mg/testtömeg kg-mal a 0. napon es 2 napon. A 4 napon megfertőzzük a bal hátsó combokat baktériumok egyetlen dózisával Íntramuszkuíáris injekcióval Az egereknek azután beadjuk a vizsgáit vegyűletet egy órával a baktériumok beadása után; és különböző későbbi Időpontokban (általában 1: 2_;o; 4 és 24 órával később) egereket ölünk le (időpontonként hármaim majd a combokat kimetsszük, homogenizáljuk és a CFU (feiepképzö egység) számot lemezen meghatározzuk. Vért Is szélesztünk lemezeken, hogy meghatározzuk vérben a CFU számot.

5. Farmakokinetlkal tanulmányok

Azt a sebességet amellyel egy találmány szerinti vegyület eltávoiltöölk a vérből, meghatározhatjuk mmo egerekben mind patkányokban. Patkányokban a vizsgálati állatokba kanült vezetünk be a ·' xx íw >« *'*ϊ »**

Ο ο ‘4 /

Λ, ί ’·· ί nyara vénába. A vizsgák vegyületet farekvena injekcióval vezetjük be es különböző Időpontokban (általában 5' 15. 30; 60 perc múlva es 2 4 6 és 24 óra múlva) vén veszünk a kenuiból. Egerekben a vizsgált vegyületet szinten farok véna injekcióval vezetjük be különböző időpontokban A vért általában szív punkcióvai nyerjük ki. A megmaradó vizsgáit vegyület koncentrációját HPLC-vel határozzuk meg.

A találmány szerinti vegyú-etek aktívak a fenti in \ \ vizsgálatokban es széles aktivitási spektrumot matatnak.

Amikor a találmányt leírjuk utalva a speciális kiviteli tormákra es módokra, azok, akik a szakterületen járatosak, megértik hogy különböző változtatásokat tehet végrehajtani és egyenértékű megoldásokkal lehet helyettesíteni a nélkül· hogy kilépnénk a találmány valódi szelleméből és oltalmi köréből Ezen kívül sok módosítást lehet elvegezni a találmány szellemén és oltalmi körén belül, hogy igazodjunk egy adott szituációhoz, anyaghoz, kombinációhoz, eljáráshoz, eljárási lépéshez vagy lépésekhez Minden ilyen változtatás szándékunk szerint benne foglaltatik az ez után kővetkező igénypontok oltalmi kóréhén

Claims

1, (!) általános képletö vegyület ás gyogyaszatliag elfogadható sói, ás szteráoizomerjáí: ás ahol a képletben

R⁵ egy ~Α·^Υ~“Η⁰~(Ζ!<δφοΛ«ΐ helyettesített szachahdcsopett,

R² játentósa hidrogénatom vagy adott esetben -RMM^M^Vssoporttal helyettesített szacbarldcsopott

R^s jelentése -GR— vagy ™NR^SR^S “Csoport;

R* jelentése hidrogénatom vagy alkik, helyettesített alkíl-, elkenik» helyettesített alkenli, alkinil··, helyettesített alkinil-, -RMMTHZL-, -OtOtR^-esepert vegy egy szachaddcsoport, amely adok esetben ~R*~Y-FV'-(Z)»-eaoporhei heiyetteslmtt;

R* jelentése hidrogén- vagy halogénntem vagy ---CH(R5~-NRW·---, -GHCR^-NR^R®·» vagy --GH(Rh----NFf---7---V---)Á---(Z}_x-esoport;

R® jelentése hidrogénatom vagy alkil-·, helyettesített alkíl-, alkenil--, helyettesített elkenik , alkinil··, helyettesített siklóik, --GORfesgpottvsgy W szachaobdsdpott, amely amely adott, esetben -NR^-R^Y-R^ZL-osoporttai helyettesítek; vagy az R⁵ és R^s helyettesítek összekapcsolhatók, Igy azokkal az atomokkal együtt, amelyekhez rögzítődnek, hetetooíkleees gyérül képeznek, amely adott esetben -NR^R—Y™ “Rfe(Z}_rosoportiai helyettesített;

R^? jelentése hidrogénatom vagy alkil-, helyettesitett alkíl-, elkenik helyettesített eíkenil, alkinil·, helyettesített alkinil··, --R^í!-Y--R^t-rz),- vagy ~-C{O)R^öCSoport;

R^s jelentése hidrogénatom vagy alkik, helyettesített alkik, aikenlk, helyettesített aikánll· , alkinil·, helyettesített alkinil-, oíkloalkll-, helyettesített cikloalkil-, elklealkenlk, helyettesített eíkioaikenil·,, érik, hetereahl- vegy heterociklusos csoport;

R^s jelentése hidrogénatom vagy alkik, helyettesített alkik, alkenil-, helyettesített elkenik , alkinil-, helyettesített aikintb, eikloelklk, helyettesített eíkleaiklk, eíkioaikenil·, helyettesített elklealkenlk, ahk, heteroaril· vagy hoterooikiusos csoport;

R jelentése alkik vagy helyettesített alkilesoport·.

R'· jelentése hldrogénetom vagy alkil·, helyettesített alkik, alkenil-, helyettesített aikenlk, alkinil·, helyettesített aikínlh, oíkloalkll·, helyettesített clkíoaiklk, eíkioaikenil-, helyettesített eíkioaikenil-,. arik, heteroaril· vagy heterociklusos csoport; vagy az R^íö és Rⁿ helyettesítők össze vannak kapcsolva, igy azzal a szénatommal és nitrogénatommal együtt, amelyekhez rögzítődnek, heterociklusos gyedé kepeznek,

R^;;; jelentése hidrogénatom vagy alku-, helyettesített alkik vagy -CfOtR^osoport;

R^ÍS jelentése hidrogénatom vagy -OR^-csoport;

R⁵⁴ jelentése hidrogénatom* vagy ~C(O)R^Ö- vagy valamely szaehahdesoport;

bármely X jelentése egymástól függetlenül akiién-·, helyettesített alkilén-, elkenném, helyettesített alkeniién-, alkiniién- vagy helyettesített alkinliénesoport;

bármely R^b jelentése egymástól függetlenül alkilén-, helyettesített aíklién-, alkeniién-, helyettesített aikentlén-. aikinjlén- vagy helyettesített elkiniiéncsoport;

bármely R⁸ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkik helyettesített aikil-, elkenik helyettesített elkenik aíkmii-, helyettesített aikínik ctkioaiktk helyettesített cikloeíklk dkíoaiksnfk helyettesített eíkfoalkenit-, aük heíém&rik heterociklusos- vagy CÍOJRhosoport;

bármely R^d jelentése egymástól függetlenül alkik helyettesített elksl-, alkenk, helyettesített elkenik bikinik helyettesített alklnll-, cíklosikík, helyettesített oíkloaíkík ctkloaíkenik helyettesített cikioalkertlk arlk heteroaríi- vagy heterociklusos csoport;

X jelentése valamely szechandesoport,

X\ X^tf és X^s jelentése egymástél függetlenül hidrogén- vagy klémtom;

bármely V jelentése egymástól függetlenül oxigén- vagy kénatom vagy --NR⁸-·, ~S(Ö>- -NR^cC(OX -OSOz-v, ™OC(.0K ^IR^fSO₂~, ~C(O),HR% -C(O)O-,

-SOsNR⁸-, ~-SÖsO~ -P(Ö)ÍÖR^C)O~, -P(O)(OR^e)HR^c-v »OP(O}íOR^;)O~, -0Ρ(0)(0Χ)ΝΧ-, -00(0)0-, -NR⁸C(Ö)<% NRWjNRS -OC(ö)RR^e~ vagy -~HR⁸SO_sNR'k_Csoport;

bármely Z jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vegy ebi-, ciktoaikii-, oíkloalkeník haíeroahk: vagy heterociklusos csoport;

n értéke Ö_s 1 vagy 2; x értéke 1 vagy 2; ezzel a ímtémilei, hegy (h amikor Y jelentése -RRXcsbport, R⁸ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, Z jelentése hidrogénatom ás Ff jelentése alkllénbsopert:, akkor az RTosoportnak legalább 5 szénatomot kall tartalmaznia;

ül) amikor Y jelentése -CíOIRX-csopod, Z jelentése hidrogénatom és R⁸ jelentése aiklléncseport, akkor az Alcsoportnak legalább δ szénatomot keli tartalmaznia;

(Hl) amikor Y jelentése kénatom, Z jelentése hidrogénatom és Ff jelentése aiklléncsopört, akkor az X-csoportnak legalább 7 szénatomot kell tartalmaznia; és (ív) amikor Y jelentése oxigénatom, Z jelentése hidrogénatom és R⁸ jelentése aíkíléncsoport. akkor az. R⁸-esoportook legalább 11: szénatomot kell tartalmaznia.

2, Az l, Igénypont szerinti vegyüiet:, amelyben R' jelentése valamely (IX) általános képletű szaebartdcsoport, ahol a képleten belül

1 ‘-V?

R^!S jelentése általános képtető csoport; és

R'^s jelentése hidrogénatom vagy metsk-sopott,

3. A 2, igénypont szennti vegyötet, ahol R^-kéni az. ~RMM1^Ö-~{Z)_X általános képtető csoport az alabbtek ogy-ko;

-™CH₂CH₂“-NH~(CH2)§CR₃;

9XCK₂CRH#M€H₂}_sCH^

- CHX.H<>VlX-NRHCHj OH ₅,

-€H9H_;r-NHSO_;:-(CHA9Hg_:

-CH_VCH_?-NHSO=»(CH„0::CH.:

•™CH9H;r'S''''(CHf)§CH3l --CH_£CH_r-S--<CR_£)9Hy -ch_sch₂-s-(cr_£) :_Ocm₃;

—O-H jjUfi-gG tz *99 •-CHgGHcCHr-'S-íCHŐ^CHcí --CHsGHgCHr-SKCHsjírCH-CHACHgjíCHgCfranszj;

-€:H_gGH₂CR₂CRg~S~<OH2hCH₃·

-CHsGHy-SíOHGHgLCHg O28;>0R_£'S-'(OH;4s5Fh;'

-CH₃CR^S-(CH₃j_sFhl '''CHjCRjCHí'-SACRésRy 'CRjORg-RR—ORj^-é-'M—Cl—Fhj—Ph;

'CRsCRj—RH-ORr'A'-jH-CCRsjíORGRs—j-'Pn;

“'CHjGRg-RH-ORg-A-yA-GFy-Phj-Pb;

•--CH₂GR5-S-GH_a~4-(4-GkPbj--Fh;

-CRsGR_£-S(O)--GR_s-4-(4-Gi-FhhPh;

-CRíCH^Hr'S-CHj-A-^-CRPhj-Ph:

---CH5CH_£C7Í5---S(O>-CH_a-'4--H'''CI~-PhR-Fh---CH_s.GH_sCR5--S--€R_fi--4r3_s4--gi~Oi-PhC7GO»FPb_:;

-'-CR_£GRs-RRSÖg-CR_g™Ai4'(4-Ph)—Phy-Ph;

•••u R_£o H gC Rg“N H RO;>~-G 7ΐ;>-~4—(Ρ η~ο.··:&-Ο—) --H nt ahol Ph jelentése fonhcsopoh.

4,. (H) általános kepletű vegyüiet és győgyászatilag eltagadható sós és sztemőizomarjel, ahol a képletben

R²⁵ jelentése adott esetben ™R—Y-Rte^tx-caoportial helyettesített szacharldcsoport,

R²² jelentése -ORte vagy ~NR®R^C -csoport;

R²³ Jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy ~CH(R^C)~RRW-, -CHJRR-RY·· vagy -•'•ÜH(Rh--NR^c-R^a™Y-»RM2)tesoport;

R²⁴ jelentése hidrogénatom vagy hő azénatomaxámé aiklicaoport;

R™ jelentése hidrogénatom vagy alkil-, helyettesített alkil·, alkenil-, helyettesített Ásni!-, alklníl·, fiélyatteakétt alklníl·, aikioalkll·, helyettesített olkloaikll·, óíkloalkenil-, helyettesített cikioaikensl·, anl·, heteroanl· vagy hammcliducoa csoport:

R²⁸ jelentése hidrogénaóm vagy kié axénatomsxámö alkllssopört: vagy

R^2S és R²* ossza vannak kapcsolva és azzal a szénatommal és nitrogénatommal együtt, amelyhez rögződnek, heterociklusos gyűrűt képeznek;

R²⁷ jelentése hidrogénatom vagy alkil', helyettesített alkil- vagy --C(Ö)Rtesoport: bármely R* jelentése egy mástőt függetlenül álkiíén-, helyettesített. alkilén-, aikamién-, helyettesített aikanllén-, aikinllén- vagy helyettesített aiklnílénesopört;

bármely R® jelentése egymástól függetlenül alkilén-, helyettesíted alkilén-, alkenllén-, holyottesített aikortliém, aíklrtllén·' vagy helyettesített aíklnilénosoport;

bármely R* jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkil·, helyettesített alkil-, alkenil-, helyettesített. alkenil-, alklníl·, helyettesített alkinli-, cikloalkll·, helyettesített olkioalkil·, olkioalkanll·, helyettesített clkloaikenll-, anl-, heteroaóh heterociklusos- vagy --Cíö>RTosoport;

bármely R^s jelentése egymástól függetlenül alkil·, helyettesített alkil·, alkenil', helyettesített alkenil·, aiklhll·,, -helyettesített- alklníl·, clkioaiklk helyettesített cikloalkll-, clkloaikarill·, helyettesített cikloalkanll·, aril-, heteroanl- vagy heterociklusos csoport;

R* jelentése valamely ammo-szaoharidcaoport:;

bármely Y jelentése egymástól függetlenül oxigén- vagy kénalom,. vagy --3--3--, ~W~, -3(0)-, —SO_:;-~, ”NR^CC(O}-, -OSCl·-, -00(0)-, -NR^s3O_a-, -C(O)NR^:-, -0(0)0-, -SössNRS -SÖA-a -FíOJiORHö-, -PröMOROHR-, -06(0)(0000-, -0P(0X0RWS -00(0)0-, -NR⁵0(0)0---,. RR^cC(Ö)NRÓ>. -00<ö)HR*- vagy

-HRÓOteíte-csopori;

bármely Z jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy aril-, olkioalkil-, cikloalkeml-, hcíároanl- vagy heterociklusos csoport;

n értéke 0,1 vagy 2;

x értéke 1 vagy 2;

teát a teltétellé, hogy (1) amikor Y jelentése -rtMRSssoport R^c jelentése 1-4 szénalomos alkliéncsoport, Z jelentése hidrogénatom és Fá jelentése alkiléncsoport, akkor sz FP legalább 5 szénatomot tartalmaz;

(ül amikor Y Jelentése -CtOiNRYcsoporL Z jelentése hidrogénatom és R* jelentése alklléncseport, akkor ez R^-Osoportnak legalább 5 szénatomét kell tartalmaznia;

(ül) amikor Y jelentése kénatonn Z jelentése hidrogénatom és R^K jelentéseelklléncseport, sikkor az R^s~csöporthak legalább 7 szénatomot kell tartalmaznia; és (ívj amikor Y jelentése oxigénatom, Z jelentése hidrogénatom és R'^; jelentése

5, A 4, igénypont szerinti vegyüiet, amelyben 17' jelentése valamely (IX) általános képleté szachabécsoport, ahol a képleten belől

R'^s Jelentése éitalánes képlete csoport; és

R^!e jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

6, Az 5, Igénypont szerinti vegyölet, ahol Beként ez ~ΒΜΜ^~(2)_Χ általános képlete csoport az alábbiak egyike;

-CH»CH_2rMHM€H₂)₉CH₃;

-CHéCHgCHr-NHHCHs^GHs;:

~<}H_;XtHoZHpZH_;rn\IH~-{CH_;í)_?CHg

-CH₂CH^NHSOHGH_?)sCH_s:

-CHsCHj-NHSOHCH?) „CH_S;

“CH 2ϋΉ;ί·™6“-( CH_S j _feC H y

-•CH₂CH_r-S~(CH_?HCH₃;

~€M_;.CI-MHCH;A

7Hg

-CHsCR^CHz-S-CCH^sCHí;

-CHsCHjCH^S-iCHFbCHi:

<áHX3H_;:CH_;í-<k..(CHÚnr-'CH-.r.CH4CH_s)4CH_s (transz);

-OH₂CH_sCR₂CHg~S~(CH₃)yCH3:

-~CH_;?CH^S(O)~-(CH_?),CH_?;

-€R_sOHmS~(CH:_?)_sPh;

-ΟΙΑΟΙγ-δ-ΙΟΗρ,ΡΡ;

GHsCR_SAH-~CH_fi~-4yé~€P-Pb)---Prt:

^R₂CR_Sr~HH~CH₃^4--CF^Ph>Rh;

^CH₂CHrS(O>~CHr^K^CRFh)>-Ph;

-CH;>CH_sCH,---S~CH₂~4--H--0kFh)~Fh_::

™CH₂CH_sCHr-B™CHrA(3>ókOFPhCH₅.í>~j-Fh;

-•€H₂CH_r-NHSO₂--eH_r-44M4--PhhPhj--Ph:;

~CH₂CH₂CHg~NHSOí-CH₂^H4~CPPh)~Ph;

-•oH₂Cu₂eH₂---|9usÖ^--óU£---9-rtF^ ahol Ph jelentése feniicsoport, ?, Az. 5, igénypont szerinti vegyület, amelyben R²³ jelentése hidrogénatom vagy -CRrN-OH-CH^O-ginkemln)-, -CHj-NR-CHsCH.-NR-iCHúgGHy-, -CHrNH-CRsChUHH(CHr-CHs-, ~CH₂-NH'(CH_?)í-COÖH“ vegy -CR_s.'R'(2'amlrm-2--dezoxlglükonsavTcsoport

8, A 7, igénypont, szerinti vegyület, amelyben R²⁴ jelentése hidrogénatom és P^isjelentése hidrogénatom vegy metlleseped.

9.. A S. igénypont szerinti vegyület, .amelyben R²* jelentése izobetliesoport, íö. Az UH„ Hl. vagy IV„ táblázatban bemutatott vegyületek bármelybe vagy ezek gyógyászatíiag eilegeóható sói.

TI. áz S. Igénypont szerinti vegyület, ahol PC jelentése -CH>CH;.-NH(CHg)₉CH_rcsoport; R'^s jelentése metilesoport R³³ jeientese OH-esöport; jelentése hidrogénatom; R²⁴ jelentése hidrogénatom; R⁸⁸ jelentése izobutli-esopoh: R³⁸ jelentése metlleseporf; és R³³jelentése hidrogénatom.

12. Gyógyászati kompozíció, amely gyógyászatíiag elfogadható hordozót és egy 1Ί1. igénypontok bénnalyika szerinti gllkepeptló vegyület gyögyászetilag hatékony mennyiséget tartalmazza. ¹³

13, Az Fii, Igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyszerként tórténe alkalmazásra.

14. Az 1-11.. igénypontok bármelyike szerinti vegyülni alkalmazása bakteriális fertőzésben szenvedő emlősök kezelésére szolgáié gyógyszerkészítmény előéltltésára,

A meghatalmazott