HU228457B1 - Substituted aza- and diazacycloheptane and cyclooctane derivatives, use thereof, pharmaceutical compositions containing there of - Google Patents
Substituted aza- and diazacycloheptane and cyclooctane derivatives, use thereof, pharmaceutical compositions containing there of Download PDFInfo
- Publication number
- HU228457B1 HU228457B1 HU9901590A HUP9901590A HU228457B1 HU 228457 B1 HU228457 B1 HU 228457B1 HU 9901590 A HU9901590 A HU 9901590A HU P9901590 A HUP9901590 A HU P9901590A HU 228457 B1 HU228457 B1 HU 228457B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- compounds
- group
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgyát új sznbsztitnált aza- és diaza-cikioheptán- és -ciklookfeán-származékok és ilyen vegyületek alkalmazása képezik. Az említett új vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek, és különösen alkalmasak olyan betegségek kezelésére, amelyek dopamin Dy-ligandumokra reagálnak.
Egyes, a bevezetőben megadott típusú vegyületek, amelyeknek van valamiféle fiziológiás hatásuk, már régóta ismertek. így a DE 21 33 082 és DE 22 58 5-61 számú szabadalmi iratokban elvan, az (A; és (B? általános képietekkel ábrázolható, bázisos szubsztituenseket hordozó pirímidin- és pirimidinon-származékokat hoztak nyilvánosságra, amelyek vérnyomáscsökkentő gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók. Az (A) általános képletben X jelentése többek között kénatom, A jelentése 1-6 szénatomos aikilénosoport, Rt, Rí, R5 és 2 pedig különféle szubsztituenseket jelentenek. A (B) általános képletben X és Y jelentése oxigén- vagy kénatom, A jelentése 2-6 szénatomos aikilénosoport, és d viniléncsoportot, R és Z pedig különféle szubsztituenseket jelent.
A EP-A-361 271 számú szabadalmi iratból ismertek a (Gj általános képletű pirldil- és pirlmidlnil-származékok, amelyek képletében R1’ jelentése halogén- vagy hidrogénatom, Rz jelentése halogénatom, R5 és PÍ jelentése, amely lehet azonos vagy különböző, hidrogénatom vagy rövid .szénláncú alkiicsoport, n értéke 2 vagy 3, és A jelentése adott esetben ssubsztitoált 2-piriml.dinil-, illetve 2- vagy 3-piridilcsoport.
Ezek a vegyületek mentális zavarok kezelésére alkalmazhatók.
Az ER-A-454 498 számú szabadalmi iratban nyilvánosságra ho~ *
»* X zott: vegyületek a CD) általános képlettel ábrázolhatok, amelyben A jelentése többek között -(Crb;^- vagy -B-íCHit,- általános képletü csoport, ahol B jelenthet oxigén- vagy kénatomot, szubsztituált vagy szubsztituálatlan íminocsoportot, -CQ-NH- vagy -C00képletű csoportot, R1 és R együttesen többek között egy aikilén-láncot, képezhetnek, és R* jelentése hidrogénatom vagy rövid szén-.láncú alkilcsoport, Xy X‘ és X^ jelentése pedig különféle szubsztituensek közül kerülhet ki. Szék a vegyületek szívritmuszavarok kezelésére alkalmazhatok,
Ugyancsak szívritmuszavarok kezelésére alkalmas, szerkezetileg hasonló vegyületeket írnak le az EF-A-452 107 és EP-A-369 627 számú szabadalmi Iratokban.
A fentieken kívül még a SE-A-626 766 számú szabadalmi iratot kell megemlítenünk, amelyben az (Ej általános képletű vegyületeket — a képletben X jelentése halogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, T jelentése piperazíndiil-, mstil-piperazindiil-, homopiperazíndül- vagy metíi-homopiperazznáiíl-csoport, 2 jelentése aikilén- vagy alkeniléncsoport, A jelentése oxigén- vagy kénatom, és ¥ jelentése adott esetben halogénatommal szubszti™ tűéit naf til-csoport, valamint mono-, di~ vagy triszubsztítuáit fenilcsoport — mint a sohistosomiasis kezelésére alkalmas hatóanyagokat hozták nyilvánosságra.
Az idegsejtek a működésükhöz szükséges információkat többek között a G-proteinhez kapcsolódó receptorokon keresztül kapják. Számos olyan hatóanyagot ismerünk, amelyek hatásukat ezeknek a receptoroknak a közreműködésével fejtik ki, és ezeknek a hatóanyagoknak egyike a dopamin.
A dopamin jelenléte: és neurotranszmitter szerepe bizonyos fiziológiás folyamatokban ma már több oldalról is megerősítést se mö/sz/mm-mz *«·» nyert. A dopaminra reagáld sejtekről tudjuk, hegy ezek kapcsolatba hozhatók a szkizofxénia és a Parkinson-betegség kialakulásával, következésképpen ezek és még más betegségek is kezelhetők olyan hatóanyagokkal, amelyek a dopamin-receptorokkal kölcsönhatásra lépnek.
1390-íg a dopamin-receptoroknak két, farmakciógiailag világosan megkülönböztethető altípusát ismerték, ezeket nevezik Drés O2~receptornak.
Legújabban fedezték fel a dopamín-receptorok harmadik altípusát, amely a Et-receptor nevet kapta, és amelyről úgy gondolják, hogy az antipszichotikumok egyes hatásainak közvetítésében játszik szerepet (u,C, Schwartz et al.: The Dcpamíne Dy Receptor as a Target fór Antipsychotics, in Növel Antipsychctic Drugs, H.Y. Reitzer, Ed., Raven Press, New York 1932, 135-144. old.).
Dj-receptorok főleg a iimbikus rendszerben fejeződnek ki. Ezért feltételezik, hogy a szelektív Cg-antagonisták valószínűleg rendelkeznek a D2~-antagonisták antipsziohotikas tulajdonságaival, de nem mutatják azok neurológiai mellékhatásait [P. So.koloff et ai. : Loealizafion and Punétion of the Dg Dopamine Receptor, Arzneím. Eorsch./Qrug Rés. 42(1), 2.24 (1932); R. Sokoioff et ai.: Mozecuiar Cloning and Characteriza.tion of hevei Dopamine Receptor (D3) as a Target fór Nenroleptics, Natúré 347, 146 (1390)j.
P.J. Murray és munkatársai [lásd Bioorganic & Medicina! Chemistry Letters 5, 213-222 (1995)) a dopamin D3-receptorokkal szemben nagyobb affinitást és szelektivitást mutató vegyületekként írták le az (E) általános képletű aril-plperazinokat, amelyek képletében R* és R<: jelentése hidrogénatom vagy motozd.csoport, és X jelentése brőmatom, 4-acetil-fenii-, 4-(metil-sznifonil)-fentivé g y 4-amin o-feη ί1c s ορort.
Meglepő módon azt találtuk, hogy bizonyos aza- és diaza€6, ·9ϋ/δ£/?.ΛΖί?·2 —cikloheptán- és -oiklooktán-származékoknak a dopamin D3-recepto~ rákhoz nagy, ezzel szemben a D2~rec.eptorokh.02 kicsi az affinitásuk. Ezek szelektív Dj-ligandnmoknak tekinthetők.
A találmány tehát az ily általános képletű vegyületekre és fiziológiásán elviselhető· savakkal képzett sóikra vonatkozik, -amelyek képletében és a szubsztituenseket leíró általános képietekben Ar jelentése (a) képlete benzoil-amino-csoport vagy (a/) képlete bsnzogb) henoil-amino-csoport vagy 5- vagy β-tagű, egymástól függetlenül az oxigén-, nitrogén- és kénatomok közül választható 1, 2 vagy 3 hétero-atomot tartalmazó·, heteroaromás csoport, amely csoportok adott esetben 1, 2, 3 vagy 4, az ~0R; általános képlete csoport, adott esetben hidroxicsoporttal, 1-8 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommai szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinii-, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, halogénatomok, cíanocsoport, -ΟίΑκ1 általános képletű csoport, nítrocsoport, -Nkktb vagy -SR1 általános képlete csoport, trifluor-metí1- vagy difloor-metii-csoport, adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos aikoxi-, tormii·, 11-6 szénatomos alkil)-karbonii-, fenil-, amino-, nitro- vagy cíanocsoporttál vagy halogénatommai szubsztituált fenilcsoport, adott esetben 1-6 szénatomos alkii-csoporttal, 1-6 szénatcmos alkoxicsoporttal vagy halogénatommai szubsztituált fenoxicsoport, 1-6 szénatomos alkanoilosoport vagy henzoiiesoport közül egymástól függetlenül kiválasztott szuhsztituerrst hordozhatnak?
R” jelentése hidrogénatom vagy adott esetben hidroxi.-, .1—6 szénatomos aikoxi- vagy feniicsoporttal vagy ha.lpgénatomma.1 szubsztituált 1-8 szénatomos alkilosoport?
R4 jelentése azonos az R'1 jelentéseként megadottakkal, továbbá -COR1 vagy -CCglk általános képletű csoport?
sí. jog nm/mono
A jelentése 3—15 szénatomos aikiiéncsoport, amikor Ar1 jelentése benzoll-amino-cccport, vagy 4-15 szénatomos aikiléncsoport va.gy olyan 3-1.5 szénatomos alkilénesoport, amely legalább egy 2 szimbólummal jelölt csoportot Í3 az oxigénatom, kénatom, -NRé- általános képletü csoport — amelyben R* jelentése a fentebb megadott — és egy kettős kötés vagy egy hármas kötés közül kiválasztott) foglal magában, amikor Ar! jelentése 5- vagy S-tagú heteroaromás· csoport;
δ jelentése 7- vagy 8-tagű, 1 vagy 2 nitrogénatomot tartalmazó, telített gyűrűs vegyaletbői származtatható, kétértékű csoport, amelyben a nitrogénatomok 1,4- vagy 1,5-helyzetűek, és a gyűrűhöz 1-helyzetben az A szimbólumnak megfelelő csoport, 4- vagy 5-helyzetfoen pedig az Arz szimbólummal jelölt csoport kapcsolódik, azonfelül a gyűrűben adott esetben kettős kötés is lehet, amely monoasa-vegyület esetében 3- vagy 4-helyzetü, és 1,4-diaza-vegyüiet esetében 6-heIyzetű; és
Ar3 jelentése feni!-, piridil-, pirimidinii- vagy triazinil-csoport, amelyek adott esetben 1, 2, 3 vagy 4, az -OR általános képletü csoportok, 1-8 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenii-, 2—6 szénatomos alkínil-, (1—8 szénatomos alkoxi;-íl-8 szénatomos alkil)- vagy halogénezett 1-8 szénatomos alkilcsoporbok, haiogénatomok, cíano-, nitroosoport, -CCgR1, -SOzR1, -NR^R\ -sOzNP/P? vagy -SR' általános képletü csoportok {amelyekben R1 és R jelentése az előbbiekben megadottakkal azonos;, 5- vagy β-tagű karbociklusos, aromás vagy nemarcmás csoportok, 5- vagy 6-tagű aromás vagy nemaromás, az oxigén-, ken- és nitrogénatomok közül választható 1-3 heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoportok — ahol a karbociklusos vagy heterociklusos gyűrű adott esetben 1-8 ;$o./ss/?cmip2 * « szénatomos aikil-, fenil- vagy fenoxicsoporttai, halogénatommal, 1-8 szénatomos aikoxi-, hidroxi-, rdtro- vagy trifluor-metilcsoporttal szubsztituáít — közül egymástól függetlenül kiválasztott szubsztituenst hordozhatnak, és az Ar2 jelentésének megfelelő csoport adott esetben egy, az előbbiekben meghatározott típusú karbooikiusos gyűrűvel is lehet kondenzálva, de Ar2 mindenképpen 2 hidroxicsoporttal szubsztituáít pirimídinilesoporttől eltérő jelentésű.
A találmány szerinti vegyületek szelektív dopamin Iá-receptor ligandümok, amelyek hatásukat regioszelektiven a limbikus rendszerben fejtik ki, és mivel a Dj-receptorokhoz kicsi az affinitásuk, kevesebb a mellékhatásuk, mint a klasszikus neuroleptikumeknak, amelyek D^-receptor antagonísták. A találmány szerinti vegyületek ennélfogva dopamin D^-receptor agonistákkal vagy antagonístákkal befolyásolható betegségek, például a központi idegrendszer betegségei, de különösen a szkízofrónia, a depresszió, valamint neurózisok és pszichózisok kezelésére alkalmazhatók.
A találmány ismertetése során használt különböző szakkifejezések pontos értelmezése az alábbiakban megadott:
Az 1-8 szánatomos alkilosoport (más csoportokban igy aikoxi-, alkil-amino- vagy hasonló csoportokban is; értelmezésünk szerint 1-8, előnyösen 1-6, de kiváltképpen '1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogénekből származtatható csoport. Az 1-8 szénatomos alkilcsoport egy vagy több, a hidroxi- és 1-8' szénatomos aikoxicsoportok közül egymástól függetlenül kiválasztott szabsz t i t u en s t kor ö o z h a t.
Az 1-8 szénatomos alkilcsoportoRrs példák a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butit-, izobutíl- és terc-butii-csopori és hasonlók.
56,196/SS/RZÍipt
**** * ♦
A 3-6 szénatomos cikloa.lki.1csoport clklopropil-, ciklobut.il-, cíkicpentil- vagy cikiohexilcsoportot jelenthet.
Az alkiléncsoport egyenes vagy elágazó láncú, előnyösen 4-15, de különösen előnyösen 4-10 szénatomos, illetve olyan esetben, amikor az alkiléncsoportban megtalálható legalább egy, a korábban említett 3 szimbólumnak megfelelő csoport, 3-15 vagy különösen előnyösen 3-10 szénatomos szénhidrogénből származtatható kétértékű csoport.
Az alkíléncsoportok adott esetben legalább egy, az A szimbólum jelentésénél megadott 3 szimbólumnak megfelelő csoportot tartalmazhatnak. Ez — éppúgy, mint az említett kettős vagy hármas kötés is — az aíkilénláncban bárhol., vagy az A csoportban az (Ar1 csoporttól számított) 1- vagy 2helyzetben lehet. Különösen előnyösek azok a.z Π) általános képletű vegyületek, amelyek képletében A jelentése -'2-('3—6· szénatomos alkilén}-, kiváltképpen --2--CK;:CH:;~Crl-, --2-CH?-CH?-CH2-C.H2 -, -Z-CK.2~CH-CH~CB2~,
-2-CH.j-C ?ik -2-CH?-C.(;-CH?) -CH?- vagy -2~CH2-CK (CHö ~-CH?
vagy -2-(lineáris 7-10 szénatomos alkilén)- általános képletö csoport. Olyan esetben, amikor Ar5 adott esetben szubsztituált pirimidinil- vagy triazolil-csoportot jelent, A jelentése különösen előnyösen egy -2-(3-δ szénatomos alkilén)-csoport, és olyan esetben, amikor Ír jelentése adott esetben szubsztituált tíadíazolil'-cso.po.rt, A jelentése különösen előnyösen egy -2-(lineáris 7-10 szénatomos alkilén.)-csoport.. Ezekben az általános képletekben 2 jelentése eseti iéncsoport (~CH;2~) is lehet, és előnyös jelentése metiIéncsoport vagy oxigénatom, ás különösen előnyösen kénatom.
A haíogénatom fluor-, klór-, brőm vagy j óda romot, jelent.
A halogénezett 1-8 szénatomos alkilcsoport egy vagy több, «* különösen 1, 2 vagy 3 hal egén atomot — ezek lehetnek azonos vagy különböző szénatomokon, előnyösen <x~ vagy m-helyzetben — hordozó alkilcsoport. Különösen előnyös a triflüor-metil~, difiüor-metil-, difluor-klör-metiX- és fluor-metilcsoport,
Az (1-6 szénatomos alkíl)-karbonil-csoport, kiváltképpen acetiicsoport.
Olyan esetben, amikor sz Ar1 szimbólumnak megfelelő csoport szubsztiteáit, a szabsztituens kapcsolódhat a nitrogénatomhoz is.
Előnyösen Ar1 jelentése íbj , te), (d), tej , (f) , (o) , th) , {i), (j), (k), (!}, (m) vagy (nj általános képletü csoport — amely képletekben
Rr, R'5, Rs és R'° jelentése hidrogénatom vagy az Ar'' meghatározásánál szubsztitaensként. felsorolt csoportok valamelyike,
R' jelentése az előbbiekben Pz jelentéseként megadottak közül kerülhet ki, és
X jelentése nitrogénatom vagy metincsoport CH—> .
Olyan esetben, amikor a benzoil-amino-csoport szubsztituált, a szübsztituensek előnyösen méta- vagy para-helyzetben vannak,
Különösen előnyösen Ar1 jelentése (o), íc) , (d) , (p) , (g), (1) , (m) vagy (n) általános képletű csoport, amelyekben Pú, R\
R\ R' és X jelentése a fentebb megadott, és kiváltképpen előnyösen Ar1 jelentése (d), (1), lm), (n) , (o) és (p') általános képlett csoport — amelyekben R, P?, R, R; és X itt is a korábban meghatározott jelentésüek. Előnyösen R1, Ró és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, -OR1, -NRiR* általános képletű csoport, haiogénatom, fenoxí-, cianocsoport, adott esetben 1-6 szénatomos alki.1-, formil-, (1—6 szénatomos alkíl)-karbonii-csoporttal vagy halogénatommai szubsztituált fenllcsoport vagy -COOR: általános képletű csoport; R1
SO Í5.o/SE/&S-Zip2
λ:
és F.': jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport; R' jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport; és X jelentése nitrogénatom. vagy metincsoport («CH-) <
Előnyösen R':, P? , R5' ss Pe jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, -OF?, -NR'R2, -SRi általános képletű csoport, adott esetben 1-8 szénatomos alkil-, formál-, (1-8 szénatomos alkil)-karbonil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituáit feni lesöpört és haiegénatom, ahol R? és R“ jelentése az előbbiekben meghatározott.
A találmány egy előnyös kiviteli formájában Rs, R4 ,Rs jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, -ORt, -ΡΑ'Έ2 általános képletű csoport, adott esetben 1-8 szénatomos alkil-, formii-, (1-3 szénatomos alkil)-karbonilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált feniiesoport és halogénatom közül kiválasztott, ahol R3' és Rz jelentése az előbbiekben meghatározott, R; jelentése hidrogénatom vagy 1-8· szénatomos alkilcsoport, és X jelentése nitrogénatom.
A találmány egy további előnyös kiviteli alakjában Ar' jelentése adott esetben hidroxi-, 1-8 szénatomos alkil- vagy benzil-oxi-csop.ortt.al szubsztituált pírimídinilcsoport.
A találmány egy még további előnyös kiviteli formájában Ar* jelentése (Ij általános képletű csoport, amelyben R2 jelentése Atk általános képletű csoport, ahol Rx és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil- vagy benzolcsoport, és R' jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alki.1csopcrt.
A találmány egy további előnyös kiviteli alakjában Αγχ jelentése adott esetben ~NRAR4 általános képletű csoporttal szufoszfei6cn9«/SSZ?A2is,2 tuált tzadiazoiil-csoport, ahol tk és id jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos: alkil- vagy benzilcsoport.
A. találmány egy még további előnyös kiviteli formájában Ar: jelentése íb' } vagy íp) általános képletű csoport, amelyben Pd és R’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy halogénatom, 1-8 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport<
A találmány egy további előnyös kiviteli formájában A jelentése —2-(3-6 szénatomos aikilén}—, különösen —g-CHaC’H^CHj—, —Z-CibCH?GH?CH?—, —2-CH2CH~CHCB2—, ~2-CR?C (CH3) ”CHCH2—, —3~CB?C (=CH2> CHg—, —Z-CHíCH ÍCH3 > CH?- általános képletö csoport vagy egy egyenosiáncá —2-(1-10 szénatomos alkilén}- általános képletö csoport, ahol 2 az Ar1 csoporthoz kapcsolódik, és jelentése metiléncsopcrt 4-CH2·-) , oxigén- vagy kénatom.
A S stlmbólufsmal jelölt kétértékű csoport jelentése előnyösen X, 4-diaza-cíkloheptán-l, 4-díil-,· i~aza-3~cikloheptén~l, 4-dii.l~, 1,4-diaza-ciklooktán-1,4-dili-, 1,5-diaza-ciklooktán-l,5-diil-, .1 - az a -4 - c i ki ohep t én -1, 4 - dili.-, 1 -a z a - 3 - c 1 ki 00 k t én -1,4 - d i í 1 -, 1 - a z.a-4-ciklooktén-l,4-diil- vagy l-aza-s-cikiooktén-l, 5-diil-csoport.
Az Ar2 jelentésének megfelelő csoportok 1, 2, 3 vagy 4, előnyösen 1 vagy 2 szabsztituenst hordozhatnak, amelyek elsősorban méta- és/vagy para-helysetűek. Ezek a szabsztitaensak egymásból függetlenül előnyösen az 1-6 szénatomos alkil-, halogénezett 1-8 szénatomos aikiicsoportok, nitrocsoport, halogénatomok, mindenekelőtt kíóratom, továbbá a fenil-, pírroiil-, imidazolil-, pirazolil-, ti. enil.-., ciklopentil- és cikloheziicsoportok közül választhatók. Amennyiben a szubsztítuensek egyike 1-3 szénatomos alkilcsoport, akkor előnyös, ha ez egy elágazó lánca csoport, és különösen Izopropil- vagy terc-butilcsoport.
A találmány egy további előnyös kiviteli formájában B jelenS6.1S'C/8S/.:5A2ip3 ♦ X tése ϊ, 4-diaza-cikioheptán-l, 4-diil-, l~aza~3~cikloheptén~l,4~diil~, 1, 4-diaza-ciklooktán~.l, 4--dili- vagy 1, 5-diaza-cikicoktán-l, 5-dii.l-csoport.
A találmány egy meg további előnyös kiviteli formájában Ad' jelentése fenil-, pirid.il- vagy pirimidinil-csoport, amely adott esetben egy vagy két, egymástól függetlenül az 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkinilcsoportok., halogénatomok, ciano-, halogénezett 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, nitro™, fenil-, pirrolil-, imid.azoli.l-, pírazolil-, tien.il-, ciklopentilés cíklohexiicsoportok közül kiválasztott szubsztítuenst hordoz. Előnyösen a embert itnens vagy srubeztituensek egymástól függetlenül az 1-6 szénatomos alkil-, nitro- és halogénezett 1-8 szénatomos alkilcsoportok, különösen trifiaor-met11-, difinor-metilés difluor-klór-metílesöpörtök közül kiválasztott(ak).
<·_, ...
Előnyösen Ar': adott esetben sznbsztituált fen.il-, 2-, 3- vagy 4-piridil- vagy 2-, 4(6)- vagy S-pi.rimidinll-csoportot jelent.
Olyan esetben, amikor az Ar4 jelentésének. megfeleld csoport szuhsztituenseinek egyike egy 5~ vagy 6-tagű heterociklusos vegyületből származtatható csoport, akkor a heterociklusos vegyület lehet például pirroiidín, piperidin, mor.foi.in, piperszin, piridin, 1,4~dihid.ro~piri.din, pirimídin, triazin, pirrol, tiofen, tiazol, imidarol, oxazol, izoxazol, pirazol vagy tiazol, előnyös a pirrolil-, imid.az.olil-, pirra20I.il- és tlenil.-csoport.
Amennyiben az Ar4 .szimbólumnak megfelelő csoport valamely szufosztitcense egy karbociklnsos csoport, akkor az elsősorban fenil-, ciklopentii- vagy ciklohexilcsoport.
Amennyiben Ar'; egy karbociklnsos csoporttal kondenzált, akkor különösen nafteiinból, di- vagy tetrahidronaftalonból származtatható csoportról van sző<
£5. í93/3£/íU5Zip2 ·♦ * * * ft « * * ♦ » ♦ ί « ·.
A találmány oltalmi .körébe beletartoznak a találmány szerinti vegyületek fiziológiásán elviselhető savakkal képzett savaddlcios sói is. Fiziológiásán elviselhető szerves vagy szervetlen savakként például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, foszforsav, kénsav, oxálsav, maleins-av, fumársav, tej sav, borkósav, adipinsav vagy benzoesav jönnek számításba. További alkalmas savakat a Fortschritte dér .Arzneim.lttelforschung (Birkháuser Veriag,· Basel und Stuttgart, 1966) 10. kötet 224, és azt követő oldalain írnak le.
Az (1) általános képletű vegyületeknek egy vagy több aszimmetríacenfcrumuk. lehet. A találmány nem csak a racemátokra, hanem az illető enantiomerekre és diasztereomerekre is vonatkozik. Ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak az egyes tautomer alakok is.
Az. (1) általános képletű vegyületek előállítására .szolgáló eljárás abból áll, hogy
a) egy (11) általános képletű vegyületet — amelynek képletében Υ·1 jelentése egy szokásos kilépő csoport, például halogénatom, (alkil-szulfonil)-oxi- vagy {aril-szulfoní1)-oxi-csoport, és Z jelentése azonos az előbbiekben — egy (III) általános képletű vegyülettei reagálhatunk; vagy
b) egy (IV) általános képletű vegyületet — amelynek képletében 21 jelentése oxigénatom, -NK1- általános képletű csoport vagy kénatom, és A1 jelentése 1-15 szénatomos alkiléncsoport vagy kémiai kötés — egy ÍV) általános képletű vegyülettei ;— a képletben ΥΛ az előbbiekben megadott jelentésű, és A^ jelentése 2-15 szénatomos alkiléncsoport, azzal a megkötéssel, hogy A? és Aá együttesen 3-15 szénatomot tartalmazhatnak — reagáitatunk; vagy
c) egy (VI) általános képletű vegyületet — amelynek képletében Y1 az előbbiekben megadott jelentésű — egy (Vii) általános képletű vegyülettei — amely képletben 2’ jelentése a fentise mtnm/mmipi « X *«« ékben megadott — reagáitatunk; vagy
d) egy (Vili) általános képletű vegyületet; átalakítunk egy (IX) általános képletnek megfelelő típusú vegyülstté, és ezt Ismert módon egy dikarbonil-vegyülettel reagáltatjuk; vagy
e) olyan ÍI) -általános- képletű vegyület előállítása esetén.
— amelynek képletében Ar benzolI-aminocsoportot jelent — egy (X) általános képletű vegyületet — amelynek képletében Y2 jelentése hidr-o-xíosop-ort, 1-4 szénatomos alkom!csoport vagy klóratom, vagy Yz a karfoonilcsoporttál együtt egy aktivált észtercsoportot jelent — egy (XI) általános képletű vegyülettel — amely képletben ΑΛ jelentése az előbbiekben megadottal azonos, és 22 jelentése hidroxi- vagy aminocsoport — reagáltatunk,
A (III) általános képletű. vegyületek kiindulási vegyületek a2 ÍV), (VII) és (Vili) általános képletű vegyületek előállításához, és úgy állíthatók elő, hogy
a) egy (XII) általános képletű vegyületet — amelynek képletében B jelentése 1,4-diaza-l-cikiooktén-l-íI-~, 1,4-dia.za-cikloheptán-l-í11,S-díaza-eiklooktán-l-í1- vagy 1,4-diaza-cikiooktán-l-ll-csoport — ismert módon egy ÍXIII) általános képletű vegyülettel — a képletben Y‘ egy előbbiekben megadott kilépő csoportot jelent, és Ar jelentése az előbbiekben megadott — reagáitatunk; vagy fo): egy (XIV) általános képletű vegyületet — amelynek képletében 8 jelentése olyan íg) , {r) vagy is) általános képlett csoport, amelyekben n értéke 1 vagy 2 — ismert módon, a szakirodalomban (lásd például S.C. Buchwald et al,; Angew, Chem, 107, 1456 (1995) ; J. F. üartweg et ai.; Tetrahedron Lett, 36, 3604 (1935) ; J, X. Stíllé et al: Angevn Chem. 98, 504 (19S6); és X.
Pereyre et al. : Tin in Organic Synthesis, Butterworth, 199'? j leSS. :-S0ZB8/F,A2ipZ * ♦ « «
Írtak szerint eljárva, agy (XV) általános képietü vegyülettel — a képletben V jelentése bróm-, klór- vagy jődatom, és. Ar2 az előbbiekben meghatározott jelentésű. — reagáltatunk; vagy cí egy {XVIJ általános képlete vegyületet — a képletben n értéke .1 vagy 2 — vagy 4~aza~clk.2.eoktanont egy M-Ar általános képlete vegyülettel — amelynek képletében M jelentése fématom, például litiumatom, MgYz — reagáltatunk. K-Ά? a szakirodalomból ismert eljárásokat követve (XV) általános képietü vegyüietekből állítható elő,
Az ár1 és Ar szimbólumoknak megfelelő típusú vegyületek vagy ismertek, vagy ismert eljárásokkal előállíthatok, ilyen eljárások leírását megtalálhatjuk például az A. R, Katritzky és C. W. Rees szerkesztésében, a Pergamen Press kiadónál megjelentetett Comprahensive Heterocyclio Chemistry” című szakkönyvben, vagy a J. Wiley á Sons Inc. (NXÍ által The ühemistry of Hétérecyciic Compounds címen kiadott összefoglaló műben, illetve az ott idézett közleményekben.
A 8 jelentésének megfelelő típusú vegyületek vagy ismertek, vagy ismert eljárások analógiájára állíthatók elő, mint például az 1,4- és 1,5-díaza-cíkloaikánok (L. Börjeson et al.: Acta Chem, Seand.. 45, 621 (1991) és dajahrzah et al.: Acta Pol. Bharm, 32, .145 (1975)(, az 1, i-diaza-S-ciklooktének (W. Schroth et al. : Z. Chem., 5, 143 (1969)(, az Si-aza-cikiooktanonok (X. J- Leonard et al.: 1, Org. Chem.. 34, 1066 (1954)) és az 1-azs-ci kioheptanonok (A. Yokoo et al..: Bull. Chem, Soo. Jpn, 23, 631 (1956)(.
A találmány szerinti vegyületek és a kiindulási vegyületek és köztitermékek előállítása a bevezetőben felsorolt szabadalmi iratokban leírt vagy azokhoz hasonló eljárások analógiájára is történhet.
Az előzőekben ismertetett eljárások kivitelezése során a reSs . ·:.?0/δΖ/ΚΑΖίρ2 agáltatást általában valamilyen oldószerben, szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. Alkalmas oldószerek például: etil-acetát, tetrahidroíurán, N, b-dimetil •••formamid, dimetil-szuifoxíd, dimetoxi-etán, toluol, xilol, ketonok, igy aceton vagy 2-butanon vagy alkoholok, Így etanoi vagy butanol.
Kívánt esetben valamilyen savmegkötö szer jelenlétében dolgozunk. Alkalmas savmegkötö szerek például szervetlexi bázisok, így nátrium- vagy kálium-karbonát, nátríum-metilát, nátrium-etilát vagy nátrium-hidrád, fémorganikus vegyületek, például buti!-ütlom vagy alkil-magnézium-vegyuletek, továbbá szerves bázisok, például trietil-amin vagy pirídin. Az utóbbiak egyidejűleg oldószerként is szolgálhatnak.
A reakciók adott esetben katalizátorok, például átmeneti fémek és azok komplexei, például FdüPhp-s (tetrakisz(trífenii-foszfin} -palládium( 0) 1 , Pd(OA.c)s (palládium(II}-acetátj vagy ΡόίΡ(οΤοΙ)ah ítetraktsz{tri(o-tolii}-fosztin}~palrádium (Q5] vagy fázistranszfer-kataüzátorok, például (tetrabutil-ammönium} -kíoriö vagy (tetrapropil-ammöniumí-bromid jelenlétében mennek végbe.
A nyerstermék izolálása rendszerint hagyományos eljárásokkal, például szűréssel, az oldószer elpárologtatósával, extrákóiéval vagy hasonló módon történik, A nyersterméket azután általában ugyancsak hagyományos módszerekkel, például megfelelő oldószerből történő át kristályosítással, kromatográfiás eljárásokkal vagy savaddíoiős sóvá alakítással tisztíthatjuk.
A savaddiciós sókat szokásos módon, a szabad bázisnak a megfelelő savval, adott esetben valamilyen szerves oldószerrel, például egy ovid szénlánoú alkohollal, igy metanollal, etanollal vagy propanollal, valamilyen éterrel, igy (terc-butil)-metil66. ϊ30/£5/?.Λ2ίτ;Ζ
ί «** **·«<
* » *
-éterrel, ketonokkal, például acetonnái vagy 2-toutanonnal vagy valamilyen észterrel, Így etil-acetáttal készített oldatban való összekeverésével állíthatjuk elé.
A már korábban említett betegségek kezelésére a találmány szerinti vegyületeket a szokásos módon, orálisan vagy parenterálisan, például bőr alá, vénába vagy izomba fecskendezve vagy intraperitoneális injekció formájában alkalmazhatjuk. Az alkalmazás egyik módja lehet továbbá, hogy a vegyületeket gézek vagy permet formájában az orr-garat-ürbe juttatjuk.
Az adagolás függ a páciens korától, általános állapotától és testtömegétől, valamint a beadás módjától. Általában a hatóanyag napi adagja egy páciensre számítva, orális beadásnál 10-tól '1000 mg-íg, parenterális alkalmazásnál pedig l-töl 500 mg-lg terjed.
A találmány tárgyát képezik továbbá a találmány szerinti vegyüieteket tartalmazó gyógyszerkészítmények ís. Ezek a gyógyszerkészítmények a hatóanyagok beadására szolgáló, különféle hagyományos,, szilárd vagy folyékony gyógyszerformák, — például bevonat nélküli tabletta, fílmtabietta, drazsé, kapszula, por, granulátum, végbélkúp, oldat vagy permet — alakját ölt-hetik. A gyógyszerkészítmények előállításához a hatóanyagot a gyógyszerészerben általánosan ismert ás alkalmazott vivő-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokkal, Így a tablettázáshoz szükséges kötőanyagokkal, térjedeimesító anyagokkal, tartósítószerekkel, a szétesést elősegítő szerekkel, a folyási tulajdonságokat befolyásoló adalékokkal, lágyító-, nedvesítő- és diszpergálószerekkel, emuigeátorokkal, oldószerekkel, a kioldódást késleltető anyagokkal, antiöxidánsokkal és hajtógázokkal dolgozhatjuk össze (lásd H. Sucker et al.; rharmazeutische Teohnologie, Tbieme-Verlag, Stuttgart, 1978) Az előállított gyógyszerformák hatöan.yagtar.....
taima normális esetben az 1 és 99% közötti tartományba esik.
A kővetkezőkben a találmány szemléltetése végett példákat adunk meg, amelyek azonban semmiképpen nem lehetnek korlátozó érvénynek.
-6- (feri^loor-asetil) -pi rima. din-4-ilj /4-hidroxi ~pirimidin~2~ii) -feioj -prppiij-hexahidrö-lh-2 z 4-di ar-epin-ffcmaráfe Π)
A kiinddlási vegyületek előállításé;
a) 2- (terc-Sutil) -i-hidroxi-á-ftriflnor-mefiij -pirímidin A címben megnevezett pirimídlnszármazékot a szakirodalomban közölt hagyományos eljárással (lásd Heterocyciic Compounds, 52. kötet; The Pyrimidln.es, 189. és azt követő oldalak, szerkesztő; D.J. Srown et al., John Wiley and Sons, 1994), ehanoiban 2,2-dimetil-proplonsavamidint etil-(trifioor-acetát}-ot és nátrium-etiiátot reagálhatva állítjuk elő. A kapott termék- olvadáspontja: 187-18« C.
Azonos módon eljárva állítjuk elő a (2) általános képletű 4-hidroxi-pirímldínőket, amelyek képletében:
R - tere-butíl-csoport; a termék olvadáspontja: 189 ”C;
R ~ propiicsoport; a termék olvadáspontja: 120 °C;
R - dítlnor-klor-metli-esoport; a termék olvadáspontja: 135-136 'C, fc) 2- f tere-Suti.!-) -4-fcIár-^~ féri fluor-Metil) -pirxmidin
A fenti aj pontban leírtak szerint kapott hidroxi~pírimidínt a szokásos eljárást követve (lásd Heterocyciic Compounds, 52.
SS. Í9Ö/;?£ ♦ *·« *
* * * *
IS
Kötet: The Pyrimidrnes, 329.. es azt követő oldalak, John biley and Sons, 1994j fosztor-irzklorid-oxiddal vagy szel fini I-kiértődal reagáltatjuk, így alakítjuk át a megfelelő klorvegyületté, A termék sárgás olaj.
Azonos módon eljárva állítjuk elő a (3) általános képletü 4-kiőr-pirimldinsket, amelyek képletében:
R - terc-butil-csoport, a termék olaj;
R - propilesöpört, a termék olaj;
R, - difluor-klór-metii-csoport, a termék olaj.
ej 1-/2- {tere-Suti 1~) ~6~ ftríflöor-sietil) ~pirimdin~4~ilj -hexahidro-lé’-l, 4-diarepin g (0,18 mól) homopiperazint feloldunk 25 mi ©tanaiban, az oldatot visszafolyatő hűtő alatt forraljuk, és közben, cseppenként beadagoljuk 7,2 g {0,03 mól), a fenti b) pontban leírtak szerint előállított kiórvegyület lő ml etanoilal készített oldatát. Az adagolás hozzávetőleg 1 órát vess igénybe, utána a reágáltatást még 30 percig folytatjuk, majd a reakcíóelegyet lehűtjük, 200 ml vizet adunk hozzá, azután a vizes- keveréket több részletben, összesen 200 mi metilén-dikloríddai extraháijuk. A szerves oldószeres emtraktumot vízzel mossuk, izzított nátrium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A várt vegyületet így sárgás olajként kapjuk, a kitermelés 98%~a az elméletileg számítottnak. A nyersterméket minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciőlépéshez.
Azonos mődon eljárva állítjuk elő a (4) általános képletü I-aril-1, 4-dia z spiné két, amelyek képletében::
Ab = 2-(terc-butii)-6-(difluor-klór-metí1)-pirlmrdiu-í-il•s«. mxvss ;oporf, a termék olaj;
a termek
- (te ro ~bu t r 1) - 6-p rcoa .·. -o mmrdi.n - á - .1 r -o s opor t, tesisx
4~nitro~3~ (tr ifiuor-met.il| -fenii-csoport, a termék
2“£2-(terc-Sutil ~-,l ~£~ -~pirimidi.n-4~-Íl) »4- fd-klőr5 g (0,0165 moll, a fenti e| pontban leírtak szerint eiöál látott vegyület, 2,5 g (0,025 moll trietll-amin moll 1~brőm-3~klör~propán és 50 mi tetrahidrofurán elegyét visz™ szafolyató hűtő alatt forraljuk 10 órán ét, utána az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot vízzel elkeverjük, és a vizes keveréket metilén-dikioriddal extraháljuk. A szerves oldószeres sxt~ raktumot szárítjuk, bepároljuk, és a visszamaradó nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással szilíkagélen tisztítjuk. A termék sárga olaj, a tömege 4,8 o, a kitermelés 77%~a az elméletileg számítottnak.
Azonos módon eljárva állítjuk elő az (5) általános képleté l-aril-4- (halogén-alkil) -1,4-diazapineket, amelyek képletében::
Hal - klóratom, aik ™ -CH;-CK{CHd ~CH2~ képletű csoport, és Ar‘‘ - 2-(terc-butii)-6-{trifluor-metii| pírimiáin~4-il~csoport, a termes: ólag,’ » ·<.· ' urmex cUj;
$$ s 1 ;?Q/35:
** χ * X »·*'* ual ::: κ ίο ra t om, alt := orzmetxien csoport, es a?
-di(terc-butil) -pirimid:in-4-ii~csopcrt, a termék olaj.;
Hal — klőratom, alk :::: trimetixéncsooort, ás Arx Kai - klór atom, alk ~ trimet iléncscport, és ár'; ~
-butái ? -6- (dlf lucr-klór-metíl)·-piri.midin-4-íl-csoport, a termé)
Hal - klóratom, alk - -CíipC(CHp -CH-Clb- képletű csoport, és Ar2 == 2~ (terc-bütíl) ~6~ {triflüoz-metil) -pÍrimidin-4-xl-osoport, a termék olaj;
Hal - kiőratom, alk ~ trimetilénesoport, és Ara ® 3~(trifltot’ -metil)-fenti-csoport, a termék olaj?
Hal - klóratom, alk - trimetíléncscport, és Ar2 - 4-nitro3-(trifluor-metil)-fenxl-osoport, a termék olaj,
A végtermék elcéllátasa?
Semérünk 2,03 g (0,016 mól) 2~tiouracílt, 0,33 g (0,016 moli litium-hídroxxdot, 1 g náfríum-jodxdot és 50 ml b, ddímetil-formamidot, az elegyet 100 di-on keverjük, ás közben, hozzávetőleg 1 óra alatt, eseppenként beadagoljuk 5 g (0,013 mól), a fenti d) pontban leírtak szerint előállított vegyület 25 ml N,N~dimetii~formamiddal készített oldatát- A reagáltatást még Órán át folytatjuk, utána az oldószert vákuumban elpárologtat juk, a párlási maradékot ISO ml vízzel elkeverjük, és a vize: keveréket etil-aoetáttai kétszer extraháljuk- Az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfáto; szárítjuk és bepároljuk, végül a visszamaradó nyersterméket flash -kromatográfiás eljárással szílikagélen tisztítjuk, 2,.5-5% méta .én-dikloridot tartaloazo oidcseereieggye1 o így kapott halványsárga olaj tömege 4 g.
Μ í-í ,*k ' H-NMR-spekt rum fCDCí>, δ): 1,3 {s, / rp /ii-B * '/ 7 ,»i ?· U Y * '< 7 2*· 0:Q>, * < B 7rv5 0X4', * Zl Ζλ ·’*?' - £ h yivij? ϊϋ> χ -X- / v> X.X'X./ / ,xJ fA- \. ·-.. f Λ. ·Λ t / .>< ·.? b't? Z-.il/ ? *$· / 'j \‘df .-O il i < <„· γ íd, IH) ; 6,5 (s, IH) ; 7.3 <d, IH) .
A bázist furnérsav etanolos oldatával reagálhatva, a vegyületet fumarátsó formájában· kapjuk. A összegképletű •és 586,€ relatív molekulatömegű termék olvadáspontja; 188-189 *C<
Azonos módon eljárva, a fenti ói pontban leírtak szerint kapott különböző (hal o-gén-alk.il)-1?4-díazepinekből, valamint merkaptoesoporttal szubsztituáit heterociklusos vegyületekböl, így tiouracíIbol, 5~amino-.2-merkapto~tríazolokból és 5~amino~2~ -merkapto-tia-diazo-iból állítjuk elő az 1. táblázatban felsorolt {6) általános képletü vegyüieteket.
* «
-» * * *
X
I
~ld~I,4~áiarepin~l~i2/-butiij -benvernid £7)
A kiindulási vegyületek előállításai
a) I - £2- ££«rc~Őií£íl~) -d- £6rifloor-metilj ~piriMídi«~4~12J f-/fcáli«5idö-bötil} -hexabidbo-lH-l,4-diazepin . V 'νή ν'»’? 'w'f mól}., az 1. példa c) pontjában leírtak szerín előállított diazepin, 9,8 g (0,035 mól) N-(4-brőm-butii}
-ftálímid, 9,1 ct (0,066 moll kálium-karbonát és 120 m3 ;etonitril elegyét 8 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióidé letelte után az elegyet megszűrjük, a szűrietet bepároljuk, és a páriáéi maradékot, amelynek a tömege 16,2 g (98%-a az elméletileg számítottnak), minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a kővetkező reskciólépéshes. Egy kis mintát etanolből átkristályositva 97-99 °C olvadáspontú terméket kapunk.
Azonos möoon erjárva ácsxtjuk elő a (t) artauanos: Kép.Í.etu vegyüieteket, amelyek képletében:
al.k - trimetiléncsoport, és Ar' - 2-(terc-butii)-6- {trí fluor-metil)-pirimidin-4-il-csoport, a termék olvadáspontja: 8í aik ~ -CH..--C (CHx)~CH~üH;- képletű csoport, és Ar. -.2-(te ?\ ·\ e r· s
n..o s:** » * ♦♦ , ♦·»*
-buti!)-6-(trifloor-metii) -girimidin-á-ii-csoport, a termék olvadáspontja: 130-132 C?
alk - trimetiisncscport, és Ar - 2, 6-dr (terc-butiij -pirimidin-4-il-esoport, a termék olvadáspontja: 119-121 C;
alk ~ tetrametrléncsoport, és Ar ~ 2,ü-di {tero-butii) -plrimidin-4~11-csoport, a termék olvadáspontja: 207-209 *C;
alk - tetrametiiénesoport, és Ar2 - 2-(tere-bucii)-6-(difiuor-klőr-matil)~pirimidin~4-il~osoporé, a termék olvadáspontja: 190-192 'kb hj 2~ f2~Am2to~buti2j -4- ('tmrc-butil) ~6~ ffcri/Iuor-isefcil) ~ -pirrmidin-d-ilj -hexahidro-lH-l, g (0,03 mól), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított vegyület, β g hidrazín-hídráé és 200 mi etanol elegyét 2 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, maja a levált csapadekot szívatással kiszűrjük, és a szürietet bepároljuk. A pár iás. í maradékot feloldjuk etll-acetátfcan, az oldatot ismét megszűrjük, utána vízzel daszerárzuk, szárítjuk, végül az oldószert elpárologtatjuk. Az így kapott olaj tömege 9,2 g, a kitermelés 33%-a az elméletileg számítottnak.
Azonos módon eljárva állítjuk elő a (9) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében:
alk - tetrametiléncsoport, és Ar'; - 2,6-di (tere-but.il)-pírimídin-4-il-osoport, a termék olaj;
alk - trímetiléncsoport, és Ab - 2, β-dl (tarc-butii) -pirimrdin-á-ii-osoportf a termék olaj;
alk - tetrametiléncsoport, és Ar2 - 2-(tere-bűtii)-6~
- (difiuor-klór-metii)-pirimídin-4-ii-cooport, a termék olaj;
a £<, i 90 / £
aik - trímetiiéncsoport, és Ar'' ~ 2-(ferc~buziL)~6-(trifluer~ -met.il)-pirimidin-é-il-osoporr, a tárnék dihidrokiorrdsöjának az olvadáspontja: 241-215 Ö;
A végre rm ék a 2 dá 2 2 i tü aa r g (0,008.3 mól), a fenti b) pontban leírtak szerint -előállított vegyaietet 0,9 g {0,Q0é mól) trietii-aminnal együtt feloldunk 60 mi tetrahidrofuránban, majd szobahőmérsékleten, mintegy 10 pere alatt, cseppenként beadagoljuk 2 g <0,0(59 mól) 4-bróm-benzoii-kloríd 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát.
A reakcióeiegyet I éra múlva vákuumban bepároljuk, a páriáéi maradékot vízzel elkeverjük, és a vizes keveréket metxlén-dtkloriddal kétszer egymás után extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk, és a visszamaradó nyersterméket £iash-kromatográflés eljárással szilíkagéien tisztítjuk, 31 metanolt és metiién-dikioridot tartalmazó oldöszereieggyel eiuálva az oszlopot. Ilyen módon C2ÍIH^BrN5O összegképletű és 544,6 relatív moiekulatömegű vegyuietet kapunk, a kitermelés 93%-a az elméletileg számítottnak. A dl 1 zop ropl 1 --éter és izopropil-alkohol «legyéből átkrístályosifőtt termék olvadáspont ja : 125-127 <;C.
A fenti eljárást követve, a b) pontban leírtak szerint kapott különböző aminovegyületeket ismert benzoíi-kloradókkal reagál tatva állítjak elő a 2. táblázatban felsorolt (10) általános képletű vegyületeket, ouirrms
* *
2. táblázat
| Pétóászám | S | t ! ϊ n : | Ar2 : | ' O.p. ICC) | |||
| 2S | Br | 1 3 | í-í | 169-171 | |||
| 26 | íí | 4 | S-// ' | 74-76 j | |||
| —\ R cf5 | oxslát j | ||||||
| 27 | íefc-buW | 4 | Ά P—4 _y/ vk s « | :| | 165-167 oxakát | ||
| .... , | ff | 5 | |||||
| 28 | ξ/ Q_ | 4 | 104-107 j öxaiái | | ||||
| 29 | BC | 4 | Tíó, N-T-4 | ..m.^ | 92-94 | ||
| ***\s \\ / | oxaíáí | ||||||
| .WP... | i | ||||||
| 30 | «X | 4: | ,<< | 110-115 oxaíáí I | |||
| ...................j |
31. célda:
WH £4~ fSanzíl-oxi) ”pirimxdiu-2-i2;-amxno7-ha&i2J-4-f2-/terc~ib«tij; -£~ ftrxriuor-jmefcii; -pirxmidizj-4-12/-hexahxdrc-JH•2, d-diazepxrj-ewcalát (22)
UOJ. ! , . célba . k? .1J
Ví>O'V · Λ·ί*ΛΓ f':
v ’-·. '< J ~ ~ ~ b- U f V , J ♦ *
-hidridet és 20 mi. 0, N~dimsti i-tormamidót, majd 1 órányi reagáltatás után beadagoljuk 1,6 g (0,006 mól) 4-(benzli-oxi)-2- (metii-szuit oni 1) ~pi r imidirs (a vegyületet 4-(benzil-cxi)-2-(metii-tio?-pirimidin oxidációjával áliitnazjuk elő) 10 ml N,N~ dimetil ~form.amid.dal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 72' órán át, utána vizet adunk hozzá, majd etil-acetáttai extrahéljuk. A szerves oldószeres extraktumot szárítjuk és bepároljuk, azután a páriáéi maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 4% metanolt és metiléndikioridot tartalmazó oidószereleggyel eluálva az oszlopot. Az igy kapott tiszta termék tömege 1,0 g, a kitermelés az elméletileg számítottnak 30%-a. A CnH,0.összegképleté és 647,7 relatív molekula tömegű oxalátsó olvadáspontja: 145-150 :!C,
- £2- (tere-.8ufc.i2) -6- frridiuov-metlli J -4-£4-f (4-ztidroxi-plrima din-2-11) -and nőj -buti2/ -hexahxdre-lH-I, 4-diazeein (22)
0,7 g (0,001 mól), a 31. példában leírtak szerint előállított vegyületet a szokásos módon, raehanoiban, 10%-os csontszenes palládiumkataiizátor jelenlétében hidrogénezünk. A termék tömege 0,6 g (100%), az olvadáspontja: 111-115 <:C. A C:,H;ykréO · CXH A öszszegképletn vegyület relatív molekulatömege; 557,5.
33. példa;
- £2- fterc-Sutil) -8- (fcrzíluor-aefcil) -píriMidin-4-22)-4-^4- (4 -hidroxi -pirimidin -2-2.2) -hu ti 2 J -hexahidro-22-2,4-diarepin fi 2)
SS . j. S Ű /®8
1-/2- /fc.erc-SutáIJ -£- (feráfluor-mfcil/ -páráj»idá«-4~á2J-4/4-ciano-butál/ ~hexafeidro-2H-2,4-diaxepin
9,1 g (0,03 mól·), az 1. példa cí pontjában leírtak szerint előállított dzazeoínt 3,5 g (0,03 mól) o-kiór-vaieronztriliei és .rietii-aminnnal együtt feloldunk 100 mi 0,50
-dimet11-formamidban, az oldatot 100 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 24 óra hosszáig. A reagáltatás végeztével az oldószert vákuumban iedesz ti Háljuk, a maradékhoz vizet adunk, majd a vizes keveréket etii-acetáttal extraháltak. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a visszamaradó nyersterméket, amely barna olaj, és a tömege 9,1 g, minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakc χolépéshez.
&/ 2-/l-Arsidíro-butil/-4-/2-/t®rc-SvtálJ-6- /triflnor-metil/ -páriád, din ~4~i 2 ] -feex&hádro-lH-l, 4-diaröpán-hádr<?k2orid
9,1 g (0,024 mól), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított nitrílt feloldunk 2 ml vízmentes etanoi és 50-mi vízmentes metilén-dikiorid eiegyében, az oldatot 0 és 10 ,=C közötti hőmérsékletre hűtjük, azután addig vezetünk bele vízmentes hídrogén-kiorid-gázt, amíg telítődik. Éjszakán át keverjük az elegyek, majd másnap a levált csapadékot kiszűrjük, ieszivatjuk, végül a szürietet bepereljük.. Az Így kapott termék tömege 6 g, az elméletileg számitottnak.
c/ 2-/2- / fcerc-Sutil/ -6- ftri fluor-meti 2,1 -pirinrtdin-4-12/ -4-/4/4-hádroxá-pírimdáná~2-á2/ -datálj -he^ahádro-ld-l, 4-diazepí.n /23/
Bemérünk 4,4 g (0,01 mól), a fenti b) pontban .leírtak· szerint előállított ami-dint, 2,0 g (0,02 mohi etil-(forrni .„♦♦·« **
·\ <ν
-nátrium-vegyüietet (előállítását lásd J. Org. Chem. 35, 215 (1970)1 , 50 mi vizet és 20 mi tetrahiorefuránt. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, másnap többször egymás után etil-acetáttal extraháltak, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szí-iikagélen tisztítjuk, 4% metanolt és métáién-dikioridot tartalmazó oidószereieggyel eluálva az oszlopot. Az ágy kapott 1,9 g olaj a címben megnevezett, C,;lh;Fdiö összegképletü és 425,5 relatív molekuiatömegü vegyület, a kitermelés 425-a az elméletileg számítottnak.
di-hMR-spektrüm íCDCl., ó) ; 1, 3 is, 95); 1,8-2,0 ím, 4ü) ; 2,0 (m, 2H) ; 2,4-2,6 (széles m, 6H) ; 2,5 (t, 2Ή); 3,5 (m, 25); 4,0 (m,
2H) ; 6,2 (d, 15); 6,5 is, 15); 7,8 id, 15).
A C;^H ,,Γ.Ν,Ο .C252O, összegképletü és 542,5 relatív molekuiatömegű oxaiátső 173-177 öC~on bomlás közben olvad.
~oxi} -pi rimidin -2-il/ ~oxi } -propil J -4-/2/terc-hufcilj -6- /ferifiuor-ísetilj -piriísidin-4-iiJ -óexahidro-li a/ A kiindulási vegyület előállítása
6,9 g (64,5 mmol) 3-bróm-propán-l-olt feloldunk 50 ml vízmentes tetrahídrofuránban, az oldathoz egymás után 6,52 g (6,54 mmol) trietii-amint, katalitikus mennyiségű nátrium-jodidct és 16,2 g ( 53,7 mmol), az 1. példa o) pontjában leírtak szerint előállított diazepint adunk, majd az elegyet 26 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióslegyet úgy dolgozzuk ss. mo/es ♦ * fi fi ♦ * * fei, hegy a Levált .sőt kiszűrjek, és a szűrleuet vákuumban bepereljük, A visszamaradó olajat feloldjuk metilén-d.ikloridban, az oldatot vízzel összerászuk, azután a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd a nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metiién-diklorid és metanol 98:2 arányú elegyével eluálva az oszlopot, Az így kapott színtelen, olaj tömege 10,11 g, a kitermelés 53%.
&) A végtermék előállítása
2,45 g, a fent leírtak szerint kapott vegyületet feloldunk 25 ml vízmentes d,N-tíimetíl-formamidbun, majd szobahőmérsékleten, védögáz alatt, részietekben beadagolunk 0,28 g (8,52 mmol) SOé-os nátrium-hidrídet, A reakciáelegyet 30 percig keverjük, azután cseppenként hozzáadjuk 1,5 g (5,68 mmol), a szakirodalomban leírt eljárással í lásd W.S, Saruétt, R.F. Koebel:
Tetrahedrcn Lett. 20, 2357 (19.71)] előállított 4-(benzii-oxí}-2-(metil-szulfonii)-pirimidin 15 ml vízmentes N, b-dimatil-formamiúdai készített oldatát. További 7 órányi reagáltatás után az eiegyet vízre öntjük., (terc-but.il) -metii~éterrei extraháljuk, majd a szerves oldószeres extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban bepereljük, A visszamaradó olajat kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metíién-öiklorid és metanol 98:2 arányú eiegyévei eluálva az oszlopot. Az Így kapott termék olaj, a tömege 1,(5 g (2,3 mmol.), a kitermelés 52%.
A fenti terméket úgy alakítjuk át hidrokioridda, hogy az olajat feloldjuk etil-acetát és dietri-éter eiegyében, a'zután védögáz alatt dietil-éteres hídrogsn-kíorid-oldatot adunk hozzá.
U: . 5. ÍS/&S ♦·*** •ρ ·>
Az igy leválasztott sót kiszűrjük és leszívatjuk. A Ü ,H ;<>C1? .;Ntp.. összegképlezü és .381,1 relatív moiekulatömegü hídrokiorid olvadáspontja: 110-112 ::'C
2-f2-(cerc-Sutilj -é- fferidlnox-oetil) ~pirim2din-4-12j-4-fJ~ f (4-hidroxi-pirimidin-2-ilj -oxi/-propil/-hexahidro-lH-l, 4-diasrepin (Ί5)
1,4 g ;2,6 mmoli, a 34. példában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 40 ml etil-acetátban, és az oldathoz szobahőmérsékleten. 0,2 g 101-os csontszenes· paliádiumkataiizátort adunk. Az elegyet légköri nyomáson, 40-50 aC-on hidrogénezzük, majd amikor a reakció teljessé vált, a katalizátort kiszűrjük, leszívatjuk és etil-acetáttal mossak. A szürietet vákuumban betárolva 1,2 g terméket kapunk, a kitermelés 100%.
A fenti terméket úgy alakítjuk át hidrokloriddá, hogy feloldjuk etil-acetát és dietiX-éter elegyében, '•azután védogáz alatt dietii-éteres hidrogén-kloriő-oidatot adunk hozzá. Az igy leválasztott sót kiszűrjük és leszívatjuk. A Ct.jH^r.ClF-.N^O, összegképletű és 4 91 relatív molekulatömege hídrokiorid olvadáspontja::
78-80 'C.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az itt következő 3-17. táblázatokban felsorolt, 36-449.. példa szerinti vegyületeket.
Vi.
II Cllfolj Cit2Ol»C S H CHröl·; CH?N-CH2 -CHj. OM« 0¾ CH2 CH»C S OMe Ckt CltjN-CH^ -CKj.· il CHj-CHj O^W $ ii Ch2 Ch^'N'CKj 'CHjH CH? CH^fi-CHj 0 H CHfol? CH2*4 % II CHi CHrCH»C $
-ObCíCíipCH-CH,A. v •CHjCiíCHgCH^·
Η f 10
Η Pfi CN lfe
í8ut
Cilj-CH.CN'ClIj)Cilfol'fíCKgCIb ölj-CÍK^CH-CHj.
CH2-C(»CH2/GH2· t »>< í * X K « » » » m « ΐ x x « x » « » » «Hí
Xí X « > x ♦ «
* 1 «
101
102
153
10«
157
» *♦» ί « ). > X I « <
«Αν < V » , * «
113
ν »»< ί * ' * « >
♦ ί ( * V ) λ ί i * '
»Χ<
4, <
ίί ί. * ί '
««MM
Π7 H 9
125 Μ» 9
529 9 9
OH
&
f
Cl
533 9 H OH Η H
1M 9 9 OK 04 H
Η H KHj H CH
135 Me H OH K H
B? Η K OH 9 CH
Hí H 9
W Χ·Ϊ·Ζ A 8
'' * .
HO Η H OH OMe
Hl Η H OH 0«»
HJ Me H OH H
IC Η H OH Me
Hí Η Η NH2 H
H5 Η H OH OMe
H6 H Me OH Me
CN iBul Me 0¾
Me iP(« Me Oh * &
» HA « ♦ > A » 1 ♦ ♦ { »«♦ i v « « » ♦ t* « >
♦ A **' i < »» A » ♦ » * t
« Φί> < « t > X X » * »»♦ » « < « » X
X»x » « * » «»« > « >« * « X « ‘ X'
l·) » * » ♦ <
♦ » <
♦ » » *
<' » < < «Μ
4 44 X 4 * » > 4
183 ««ί 0«e !8«! CS «
13( $ H W $ Ölj
¢.
226
1!
22?
228
'2
229
S
Λ?
•City -Rh'
231
232
233
234
235
236
237
238
239
s »
s s
» < x « > » «
Φ x »«« « > < * X ♦
X
X X « » ♦ X » «♦X t »
X» ΧΦ » X > X
♦ >X* ♦ X X XX »
X X
XXX X X X X X X
X
XXX X X < X
XXX
X* X » χ X « X
| Péfesi | Q ffi | RS | W | R8 | RS | W XA7 | A | β | ||
| 256 | ^2 | 18«! | H | 18«! | H | ch2 | $ | •íCiy3. | ||
| 25? | S | OH | i8«l | CN | 11 | H | Cii;, | CHj-N-C^ | s | •ÍCHjÍS· |
| 258 | N(iP«p'; | fW | i8ti! | H | Ö | H | Cü2 | CHj-N-CHj | NH | •Cí<2'Cí«CH2)OV |
| 255 | NCHj | sh2 | H | CN | f8u | H | 0¾ | Cl!jC!i«C | •CH2. |
í m {>'
» XX» ♦ « t < ( X *
» » * » » <
m » » < » xx« » * *x » X 6 ♦ « X
'·> fi ?
Η
X XXX X X X < χ X
X χ «XX X «' ί X X «
X
XX X < χ \ χ χ
X*'
X X XX X « χ » X X
31$ H 8f Η Η S8ul Η
32Ö Κ X Η
322
321
σι
325
Η
32e
32?
Ο
328 Η CN Η Η
329 Η COOÖ Η Η
330 Ή ΟΡΗ ' Η Η
331 Me Sk Η Η
332 W I Η Η
Η
333 Μι Ρί> Κ Μ
A ♦ »* Α X Α « ί ί * >
ΑΑΧ « Α » Α * Α >
« « A X »«Α » ♦: «Α X Α < » A Α
Λ
F
3Π íj OPh f
M Ö F H
H S( ii I Η H
Μδ H Rí ii H
347
3(8
358
H ti
351 S
352 K iStil H H
354 ' H COOÖ h' H H
»«»> X Φ » » X « Φ Φ < » « * φ > » φφφ * Φ * Φ ΦΦΦ * v ΦΦ >
* φ Φ < * < >'. ,.
« * 4
370 Η ϊ H
H Ph K
373
ns R(0 W X-Y-Z 8
373 H COOe H
CH 1 fe P!i ιθυ» Λι
H
Cl
« m ♦ « « < « x > * «»» * x » « X X «
XX» < v ♦ X * XX < > X» X « , X X «
( »»» ♦ ♦ φ * « λ
Φ * <ΦΦ ( » ΐ Φ φ »
Φ
ΦΦ Α « »
Φ Φ «ί* ί Φ Η Φ Φ » Φ Φ Φ
429 Η W CN «» «» 8W Μ«
ex
(..ί
X XXX X X X X X X
X «
XXX X X X X X ί
X
XXX X X X X
XXX
X χ #χ χ » < » χ ί
* fr ,
<«
il Cf<2 CO; ((¾ .
«· xtx »' ♦ X ύ X X
X S yXX X X X X X <
i xx« ) » X «XX
X X XX f < < * X «
JÍ*A» *W ΑΧ * * χ »V»' «
Példák gyógysrerkáoritmányek előállítására ej Tahi e t te
A szokásos eljárással előkészített keveréket tablettá az alábbi összetételű tablettává préseljük:
1. példa szerinti hatóanyag 40 mg
Kukorioakezíényitő 120 mg
Zselatin 13,5 mg
Laktóz 4 5 mg
Aerosil® <ssubmikroszköplkusan finom eloszlású kémiailag tiszta sziiikagéi) 2,25 mg
Surgonyakeményítő (6%-os pép formájábanl 6,75 mg ·? ••‘,'χΛννΛ r·. V.v Rt V >
4. példa szerinti hatóanyag 20 mg
Drazsémag-keverák 60 mg
Cukorbevonat-keverék 70 mg
A drazsámag-keverék összetétele:: 9 rész kukorieakemányítő, 3 rész laktóz és 1 rész 60:40 arányú viníl-pirroiiáon/vinil-acetát kopolimer.
A. cukorbsvonat-keverék összetétele: 5 rész szacharóz, 2 rész kukoricakeményítő, 2 rész kalcium-karbonát és 1 rész tálkám.
Az ilyen módon előállított drazsét a következő lépésben entsroazolvens bevonattal látjuk el.
Biológiai vissgálatoá: — recepfcorkötódés aj 27,-receptorodhoz való kötődés vizsgálata
Ezekhez a receptorködődési vizsgálatokhoz a humán D,~recep~ torokat expresszáló, klónozott CCL 1,3 égértíbrobiasztokat
<?
6' 5 «•beszerezhető: Rés. Biochemicals· Internet. One Srathmore Rd>,
Natick, MA 01760-2418 USA) használtunk.
Sejtpreparátum eíőáílítása:
A 0,-receptorokat expresszaló sejteket .107 magzati borjúszérummal (GIBCO Kb. 041-32400 N) és 0,2% sztreptömicinnel (G1BCO
BRL, Gaithersburg, MD, USA.) adalékéit RPMI-1460 tápoldatban tenyésztjük. 48 óra elteltével a sejteket foszfáttal pufférőit fiziológiás nátríum-klorid-oldattal (8BS) mossuk, majd 0,5% tripszint tartalmazó foszfáttal pöfférőit fiziológiás nátrium-klorid-oldattal 5 percig inkubáljuk. A tápoldat semlegesítése után a sejteket centrifugálással (300 g) elkülönítjük, majd a pe lletet először lizis-pufferoldattal (5 mM TRXS-HCi, pH « 7,4 * 10% glicerin) leöblítjük, azután lizis-pufferoldatban 10? sejt/ml koncentrációjú szuszpenzíót készítve, 4 X-on, 30 percig inkubáljuk. A sej tszuszpenz.iót ezt követően 200 g-vei 10 percig centrifugáljuk, és a kiüíepedett sejttörmeléket cseppfolyós nitrogénben tároljuk.
kötődési vizsgalat;
A Cg-receptorokhoz való kötődés vizsgálatához a membránokat inkubációs pufferoldatban (50 mM TRIS-HC1, pH «7,4, 120 mM nátrium-klorid, 5 mM káiíum-kloríd, 2 mM kaicium-kíorid, 2 sói magnéziusi-klorid, 10 pM hídroxi-kinolin, 0,1% aszkorbinsav és 0,1% szarvasmarha-szérumalbumin) , hozzávetőleg ISO sejt/250 μί. koncentrációjú reakcióelegyben, 0,1 nh U5I~s-zulpiriddei 30 teo-on íukubáljuk, a vizsgálati anyag távoliétében és jelenlétében. A. nemspecifikus· kötődés meghatározását 10 M spiperon .jelenlétében végezzük.
Sí!... ISO/EK »» ♦♦ χ * * * * V >
* X » « X y tt & Φ ♦ « * « « « * X * * φ< « * ΰυ perc múlva egy Skatrón készülékben (Skatron, Lier, Norvégia ? a reakcióelegyet GF/S üvegszálas szőrön íWhatman, Anglia) megszűrjük, miáltal elválasztjuk a kötött és szabad radioaktív Irgandot, a szűrőt jéghideg, 7,4 pü-jű TRIS-HCi pufferoidattal mossak, végül a szűrőn maradt radioaktivitást egy Paokard 2200 CA foiyadékazcintillációs számláiéban megmérjük.
A ló-értékeket, nemlineáris regressziós analízissel határozzak meg, amihez a LIGÁNu számitógépprogramot használjuk.
b) D,-receptorokhoz való kötődés vizsgrálafea
Sejttenyészet;
A humán dopamín D^-receptorokat stabilan expresszáiö HEK-.23 sejteket Glutamax I® és 25 mM HE.PES, valamint 10% magzati borjúszérum jelenlétében, RPMI 1640 tápoldatban tenyésztjük, A táp-oldatokhoz azonfelül milliliterenként XOÖ egység penicillint és 100 pg sstreptomicínt is adunk. A sejttenyészetet 37 ”c~on, nagy relatív nedevességtartaimú, 5% szén-dioxidot tartalmazó atmoszférában tartjuk.
A kötődési vizsgálatokhoz a sejteket szobahőmérsékleten, 3-5 percig 0,05%-os tripszíncldattai kezeljük, utána a sejtszuszpenziót 250 g-vel 10 percig centrifugáljuk, majd a kiülepedett sejteket 4 QC-on, 30 percig lizis-pufferoldatban {5 mM TRIS-HCI, 10% glicerin, pfí - 7,4) roncsoljuk. Ismét 250: g-vei centrifugájuk 10 percig az elegyet, és. a kiüiepedett sejtrészeket felhasználásig -20 °C-'.on tároljuk.
Kötődési vizsgálat;
A kis affinitásé öopamín D2-receptorokhoz való kötődést ^'1-spiperon radioligand (81 T3q/mmoi, Du Pont de Nemours, Dreíerch) ss.: 3 eres
Φ »Φ Φ
Φ
Φ» X
Φ* ί
segítségév»! határozzuk meg. A. reakcióelegy 10' sejtet tartalmaz 1 ml inkubációs pufíeroidatban (50 cl TR1S, 120 md nátriuis-kiorid, 5 mM kálium-klorid# 2 mM magnézíum-kiorid# 2 mM kaiciurn-klorid, az oldat pk-ját sósavval 7,i-re állítjuk}, A teljes kötődés meghatározásához a vizsgálati anyag jelenlétében vagy távoliétében 0,1 nM ^'T-spiperont adunk az elegyhez. A nemspeeifikus kötődést 1 pM haloperidoi jelenlétében határozzuk meg.
A reakcióelegyet 60 percnyi, 25 Aj-on folytatott inkubálás után egy Skatron készülékben (Zínsser# Frankfurt) GF./S üvegszálas szűrőn (Whatman, Anglia) megszűrjük# a szűrőt jéghideg# 7#4pB~jű# 5Ü mM TR1S-BC1 pufferoldattai mossuk, végül a szűrőn maradt radioaktivitást egy Packard 2200 CA fo.iyadékszeintilláeiés számlálóban megmérjük.
A kísérlet kiértékelése azonos módon történik# mint ahogyan azt az a) pont alatt megadtuk# azaz a Kt-értékeket nemlineáris regressziós analízissel# a LXGAMD számítógép-programot használva határoztuk ••'.meg# vagy az XCky-értékeket a Cheng—Prusoff-egyenlet segítségével konvertáljuk.
A fent ismertetett receptorkötődési vizsgálat alapján megáilapítottuk# hogy a találmány szerinti vegyületek nagyon jó affinitást mutatnak a Eh-receptorokkal szembon, és nagy szelektivitással kötődnek a ö3-recoptorokhos.
A.z itt következő 18. táblázatban a találmány szerinti vegyülitek egy további, az ismertetett eljárásokkal előállított sorozatét (450-656. példák) mutatjuk be. A (31) általános képietű vegyületek szerkezetét és fizikai állandóit a 18. táblázat- tartalmazza.
seuKi/ss
4'
\ ,
<
A i (Λ ¢:
* ,» * φ φ φ χ φφφ « φ « « ♦
φ φ
φφφ
V X ίφ ί X X χ ί .·
c.
Λ'»* ·\χ
Ό (tf
44 4 j * 4
44» « « < 4
444
444
4 Ϊ4 í 4 * 4 >· <8 !«
| PéiiteM | la1 | píiK=«^^ A | A? | O.p. [’cj |
| N~N | M_ / \ | |||
| CH3N' | _s_^_ | _J | 187 - 191 | |
| 4§0 | Vj | W | ||
| H t H ru Ülj | cf3 | |||
| t ........................................... | M | |||
| H | Nf^ | |||
| «1 | PhA^X j | “s~wr | ||
| gh3 | cf3 | |||
| OH | '1 | Ν=ξ | ||
| 02 | |X | |||
| tA | A | |||
| H | F / | |||
| J 1 | «? on | |||
| ΙνΠ^* | ||||
| «3 | VHjN y | / l | ||
| Η 1 ch3 | \U ; | |||
| . | .„,WWW.,V,.„................................A........',· |
si (aJ
A AA ♦ » ♦ » »
♦ AA X A A A
A
AAX
A
A
AAA
A A 4A » A « A ο,
Ζ,
c.
ο
0)
W χ ♦♦ ’ t » ' > » * :
X.
««« í
X
Λχ χ » Οχ ί X « X
| te1 | Α | »-------ÍlWWAWWWMmmfe>iW..... A? | ö.p, [’q | ||||
| Η,Ν | Ν~Ν Υ | -S-Rr | t N=^ | ||||
| Y | |||||||
| 1 | )z | ||||||
| 5« | S | f2 | |||||
| \ Á Υ χ | . 0¾ C CH, | w | |||||
| f 1 | k | ||||||
| SS8 | W | Υ | |||||
| 1 | ch3 | \/\/£ | H3j | ||||
| 509 | Η2Η | Η) Υ ' | c, | w=^k j i | |||
| CH | \ | M . c vv | H3j |
Λ*
Μ
X > * < >' ί ΐ ♦
Χ«4
X ♦
;·«ι χ ι 4* « ί
X ϊ
¢.
'(ί v
;u
Λ.'
W > XXX * χ X X > < Κ X »χ< χ, » » X X X
X
XXX X > X χ χ»<
χ » «X X « X X χ χ
I»
V.
•c wí « ««« ¢: x 4 4 X v
4
4 X 4 X 4 4 4
X
44x X X » 4
A
X 4 X4 4 4 » 4 4 »
Sí-
» φφ» » φ φ X Φ Φ φ φ φφφ » ί φ Φ φ X φ
ΦΧΦ φ φ > X φφφ φ » Φφ X ♦ « φ φ φ
C.I
V
β ö )}>
<:·.
♦ φφφ φ > φ φ > ι φ φ »χ« < φ > φ φ φ φ
φφ > φ X φ Λ
ΧΦΦ
Φ X Φφ Φ » ( Φ * ί tf ο
í.i
tf!
X 444 X > X 4 4 4 í
4X< »4 >
4 4
444 » X ♦ 4
4»4
X 4 X4 4 4 « » 4 4
| ...,.,ηηιί. ι. ι. ι, .mnxuwAx·^ | ........... te1 | A | te5 | Ö.p, | í’CS |
| : | CHfj | ||||
| 538 | A | ™s~B)r | H | 98- | 180 |
| 1 | \ / | ||||
| π x | |||||
| OH | CHFj | ||||
| / A | ch2 | A | |||
| 539 | S | / \ | |||
| *^**^***CH „pp***^ Ηχχ“ | -// \\ | ||||
| \ A \r \ | v z z | \ / | |||
| == | |||||
| M_M | PHP | ||||
| Η U | J 2 | ||||
| 5« | ff | fi | |||
| _CL^pU ,„p™.pLí | ..............ff \\ | ||||
| j | U Wlj V Vuj | \ / | |||
| ΓΗ | \ ' | ||||
| v $3 | \=/ | ||||
| ........ί | M | CHF2 | |||
| 4 K | SUMtm \l X»V|1rt ( í W J >¥*¥# | 66 | 72 L | ||
| 5« | Hp y - | / | |||
| '! CHj | w |
«»»« X » X X X χ
X * χχχ χ χ > X X X
X
ΧΧχ X » X «
XXX
X X Χχ X ♦ X X » X
Μ
| Péídaszára | to1 | α | te1 | Ο,ρ. fej | ||
| ΟΗ | ||||||
| Stí | : . . | Α | -s-Rr | 4 Ν | ||
| ................................. | V | \ | V.,,/ xf2cf3 | |||
| ------ | Η~ | -Η | ||||
| 5« | ηοΛνΚ | -7 $ | ||||
| CH, | cf2cf3 | |||||
| Ν- / | pk | |||||
| 5(4 | Η | Í | _/ Ν XF2CFj | |||
| Η ίι | ~Ν | |||||
| 545 | Η2Ν | AJ | ||||
| 1 | tc γτ Ufjwr 3 |
44» < < 4 4 X 4 ♦
(44 4 ί 4 4 4 *
4Χ<
( * 4 V (44 ( 4 44 4 4 4 X 4 4
¢.
'Λ
Μ
X <XX x » X X X K
X *
XXX X X X X X í
XXX
X X X X <xx
X X X» X X > > X X
ó'í w·1 y »0 > X ♦ í X ♦ « « »«» φ χ χ ♦ * * ♦»» « » < x xn t x χ» x 4 X < ♦ 4
Φ »XX « « Φ φ Φ « « *
XXX « X X X X í «
«XX « X X X X»x « X φ» X * * X X X
| Péitem | .....................' Ar1 | A | Ar2 | δ,ρ. | í'q |
| H~N | ' V | ||||
| . ( K | VVMtt | / \ | |||
| 562 | h2n y | , | |||
| ^3 | |||||
| h=A | |||||
| 563 | ~HWr | “V | |||
| \/\ | |||||
| CHj | ^OCH, | ||||
| OH | v | ||||
| N-<\ | |||||
| 5« | A | -s-p2)r | _/ | ||
| | z | 1 1 | ||||
| \.ljz\ | l Á | ||||
| N | XíAOCH) | ||||
| OH | |||||
| 5gs | A | ch2 | A N | 84 · | •85 |
| ϊΑ | |||||
| ^Αχκ, |
<0 i?'.
X '· í « f < >*x ♦ < * #*x ύ » * s ♦♦♦
X « xc < ΐ ♦ ) ♦ * tf ff:
| i P etem j | fe | A | fe | O.p, pc] | |||
| ί 1 ! | c | )H | y | ||||
| S ; 570 | í | / | mwwk WW í i | h4 | |||
| ) | XÁ | k / | |||||
| 571 | H(fo | R fo | A // | n4 J \ | |||
| (¾ | fo 7 fo | ||||||
| 572 | H2r | π Y | Mk™ | N=x | |||
| CH3 | V | ||||||
| ' 573 | HT £x | R A /\ í | —gR | 4 | 185 - 1M í | ||
| | | 1 | CH3 | w | í |
fo íö > XXX « X X, X X X
X Ί
XXX X X ♦ χ χ X
X
XXX > X χ X
XXX
X « Χχ X χχχ * <
tf
| PeiáaszáRi .................................‘ | W | A | te2 | Οφ. | fc] | |
| R) | V | |||||
| 57$ | üsA' | -S“CH2-C“( | 4 | ~y | 145 | - 148 |
| CHj | ||||||
| 575 | H;N' gX | ch3 —S^CH^C—CH~ | Or | |y*mw\ γ -Z N | 120 | - 122 |
| ................................................. | >f3 | ................................. | ||||
| N~N | V | |||||
| 576 | u n | ~S~CHfC™( | IH2 | XF3 | 7δ h | - 80 illát) |
| 577 | R /ιύγ''- | CH3 —S-CHi-CH- | CHr | CF, rt | 155 {!> | - ISO klond^ |
| CHj |
444 4 4 4 4 4 4 .'·
444 < 4 < 4 X 4
4*4 » 4
-4 í
4
4 >« < 4 φ 4 4 í
Λ
Ο τί
oo τ
X ♦«» X » ♦ » X χ 4 X
Xti 4 » χ X X <
X x»«
X 4 » 4 ««>
<
>» * * « 4 :«· X
(?) í‘
ρνϊ fo μ
» » » » « » >
» * m ♦ « ( ί Λ 4 »»« « I < » »*♦ < » »« ♦ » ί » ♦ <
U ?·\
V ««χ» ««» X * φ Φ X φφφ φ φ » φ < φ ί
Φ»Φ φ » φ φ φφ* * φ Χφ Φ φ φ φ φ φ
< χχχ « ♦ χ X χ « 4 4
XX «
X » ♦ X X
XXX
X X X ( χχχ
X V «Χ· X S X X ♦ X <?
Λ ¢,
| Γ...................... Pteáffi | Α | Ar2 | o.p. Α1 | ||||
| ΙΗ | |||||||
| , | S-W- | Ν= | Ν | 30 | |||
| 0< | ''ΝΟ^3 | XCFj | *** | ||||
| 9 | Π | ζ | |||||
| /\ | ήΑ j | CH, | Ν— | A | 232 1 | ||
| S03 | Α | /V | CH3 | Η | Α | ||
| V | S. | íh«M | | |||||
| ί—— | Λγ | Ν-Ν XX | CH | Η= | L· | 103 - 105 | |
| ÖM | 1 | n | Ν | (htofeid) | |||
| CHS | U CHjC CH2 | χ | |||||
| Ο | V y | ||||||
| ,Α | ΑΧ | 3 ίΓΗ) | Ν= | 142 - 1« | |||
| SÖ5 | /\ | ί CHj | X, | Ν | |||
| \/ | ζ\ | 1 |
•Ü Ο φ «χ« φ » * < φ ♦ ♦ * <«Φ χ « » Φ D X X tXx
Φ Φ * φ φφφ φ < Φχ « * Φ * <5\
3' ?·
.1 <ί «
« , , X ί ί.
« «
XXX X X χ ♦ t « * ♦♦♦ ί » ♦ » »*» » χ Χχ * X X ♦ X X
C;
* t
> XX» ( « 1 X X £ t « «XX χ χ χ X X φ »
Χίχ X X * X XXX
X X «X X X χ χ X X :ί>
ί;
ίίί
| PéitaM | to1 | — λ | A? | ο.ρ, pq |
| ί | !Ηί | V | ||
| . /\ | ||||
| CH | Γ \ | 152 | ||
| 618 | I | -ί Ν | í'hidfoHond^ | |
| u 1 | —S-CH2-C-CH2- | Μ ζ , | ||
| b | ||||
| R 1 | ||||
| Η'^Χ ch3 | S « | Xy | ||
| R | Λ | |||
| \ J 1 | ν=Α | ., / | ||
| S | «WWw\rtwmj{ 5 WUH | / \ | iJM | |
| βδ | 1 Υ | -ί | ||
| R | ||||
| 621 | 4λ | -s-aJL | _/ | 152 |
| 1 | λχ |
y.J μ
Ο
X Μ* Χ ί χ < Ί <
ί » 'Μ ί ΐ ( $ « ( «♦ < « > ?
i ί »* '!
ί X <
'> X
χ ί X X X X »
X X
XX X » χ χ X X X
X χχχ X X
ΧΧΧ
X X X» X »χχ χ χ
« ίχ» « X X X X φ χ χ
XXX XXX X χ χ
XXX χ χ
XXX
X < *» X X χ χ X χ
e. β
Ρ ίQ > <«» * χ χ x t <
» <
««* ί χ χ » X X
X
XXX X X X χ
XXX' » > <» X ί χ χ χ »
Cl '6
<«4 4 4 X 4 4 X
X 4
X44
X 4 < X 4-XX
4 XX 4 X » 4 4 X
Y
bx
(...1 αχ χχχ
X X X ί X X « X
XX»
X X X 4 X *
ΧΧΧ
X X 4 X ΧΧΧ χ X XX X 4 X X X X f X
| PéfeSSB | A? | λ | A? | O.p. | ^SSSSSSSSKSÍS^: ro |
| Ο | V | ||||
| ί \χ\ Ζ\ | \ | 184 · | 155 | ||
| 654 | ( ί γ | (hfe | w ''ύ | ||
| W L ch3 | χ | ||||
| Η | γ | ||||
| 655 | . Μό | fi | w.í,....../ V _z N | {ÍA | |
| Vx jíí | |||||
| ΛΙΙ | 2 5 | VJ | |||
| CHj | |||||
| Hí | ' V | ||||
| VJ L | ch2 | WA | 14 | ||
| Ν | \ Λ ί | _/ n | (hiffe | ||
| 1 ! | —-S-CHj^C-CHj- | \ / | |||
| ) | CH3 |
X ΧχΧ X X X X ♦ ♦
X X
XXX « X ,ί X X *
XX X
X X χ «
XXX χ χ Xx X < *' X X χ * V♦ ♦» « φ * φφ·*· φ* • ♦ φ '4 * ί* »»φ
Az előbbi 18. táblázatban felsorolt vegyületek között több
| olyat találunk, amelyeknél nem adtunk meg olvadáspontot, ezeknek az | |||
| itt köves | tkezö részben közöljük az 'H-8M8-spektzumait (DdOö-op ; | ||
| 4 76 | . példa; 1,8-2,1 | ím, 48} ; 2, 6-2,7 {m, 48) ; | 2,8 ft, 28); |
| 3,2 (t. | 28) ; 3,5-3,? (széles, 28); 3,7-3,9 (széles, | 28}; 4,5 (d. | |
| 28·; 5,1 | (t, 18); 5,2 (s, | 18} ; 6# 1 (d, IH) ; 6,2 (m, | 28); 7,3 in, |
| 58); 7,7 | (m, 28); 7,8 (d, | 18} . | |
| 177 | . példa; 1,8-1,9 | m, 48); 2,5-2,6 (m, 48); | 2,7 (t, 28}; |
| 3,0 (t, | 2H); 3,3 ís, 38); | 3,5-3,8 (b, 48); 4,2 is, | 28); 4,5 (d. |
| 28); 5,1 (m, 28). | (t, IH) ; 5,2 (S, | 18); 6,2 (m, 28}; 7,3-7,4 | (m, 58} ; 7,7 |
| 461 | , példa; i cxaiát.} | 2,1 (széles, 38} ; 3,2-3,4 | in, 88} ; 3,6 |
| (s, 38); 38); 7,7 | 3,7 (széles, 28} in, 28). | ; 6,6-6,8 in, 38} ; 7,2 (t, | 18); 7,6 (n, |
| 499 | . pé 2 da; (ox a .1 át) | 2,0 (széles, 28); 2,8-3,0 | (széles, 48); |
| 3, 4-3, 5 | im, 48); 3,6-3,7 | (széles, 28); 3,9 (s, 28}; | 5,3 (d, 28); |
| 6,1 (d, | 18}; 6,5-6,3 ím, | 3.8}; 7,21 (t, 18); 7,9 (d, | 18). - |
491. példa; (oxalát) 2,0-2,3 {széles, 4H) ; 3,0-3,4 (széles,
38; ; 3,6 (s, 38; ; 3,9 (széles, 28} ; 4,1 (széles, 28); 7,1-7,3 (széles, 18); ?, 5 (n, 3H) ; 7, 6 (m, 28} ; 8,6 (s, 18} «
192. példa; 1,7-1,9 (m, 4fí) ; 2,6 (széles, 28); 2,8 (széles,
28) ; 3,1 (t, 28); 3,6-3,9 (széles·# 48); 6,1 (d, IH) ; 7,.Q (d,
IH) ; 7,8 (d, IH); 8,5 (a, 18}.
123. példa.; (oxalát) 1,9-2,1 (széles, 38) ; 2,7 (s, 38} ; 2/8 (t, 28} ; 3,0-3,3 (széles, 68}; 3,3 (s, 38) ; 3,4 (t, 28} ; 3,7 (széles, 2Ή) ; 6, 3 (széles, IH}·; 6,4-6,5 (m, 321} ; 7,0 (m, lü}e •435. példa; (faxtárát) 1,6-1,8 (széles, 48); 2,6 (n,28; ; .2,7 ez. ízc/ss ffff XX «<β ff* ff* ít, 25); 3,2 (s,3H); 3,3-.3,5 (ra, 95}
: .— ; ; .< , O'” ί- f 9 fíü t 4 rf} ? 3, Z t 3 /
8H) ; 5,9 (széles, 2H) ; 6,5 is, 25} ; 7,4 <d, 15} .
/-5, példa; (furnérét) 1, ( (szeles, 65); 3,3 is, 35}; 3,5-3,3 (széles, 6H) ; 6, (széles, 2H) ; 6,6 is, 25} ; 6,7 is, 18} ,
499- példái (hídreklorid} 1,3 is, 95}; 1,9 (széles, 25); 2, ú·.. 25); 2,5 (szél
2H) ; 2, 7 (széles, 2H) ; 3,1 is, 25} is, 35);
is, 15} ;
(s, 25); 3,8 is, 3H) ; 3,9 is, 3H> ; 5,0 |d, 25} ;
f rs J -P í\ v·; ;
Xff $ <S \ ?
.5); 7,5 id j í.!\ · •-Λ f X ff ff ,? t ,7 (3, 15);
5öö. példa; (fúrna rá t) 1,3 (s, 95} ; 1,7-1, 9 (széles, 75) ;
(széles, 45}; 2,8-2,9 (széles, 25} (t, 2H) ; 3, 6-3, 7 (szezes,
6,9 (d, 15} ; 7,3 (d, 15}.
502, példa; 1,3 (s, 95}; 1,8-2,0 (m, 45) (széles, 25); 3,1 (t, 25); 3,4 •44 / «; tAí <=> o Síp í » / 5 \ V.· ffj A. \~· O / >~ii) ?
is, 25);
t. S’ZS 1«»;
2,6 isi, «Η) is, 35); 3,5 (széles, 25} ;
6, 5 {s, 1,5} ,
A ?S / <-♦ ? <··· x C<...
02. példa; (fumarát) 1,3 is, 95} ; 1,8-1, 9 (széles, 25) ;
2,5-2,6 (széles, 25} ;
f s 2 e 1 e s, 2 H) ; 3,/-4, 3 (széles, 25) ; 3, i ts, z8í ; 8,0—2, 1 s 6 / , 5, 2 (a, χ5) ; a, z (ff, ·ί.·Π; / ~ tsi,
15} ; 6,6 (s, 25}; 6, 9 (d, 13}; 7,8 (Ö, 15)
Péaoa;
ff, v-irt-Cl. X.
;át} 1,3 (s,
98'
Ί O: „ i
1,9 (széles, 25);
<.η d': .·' W 1 * i , v.· y χ „} ? .... \ <·? j tsz / 3,7 {s, 25);
2,6 (széles, 25}; 2,7-2,8 (széles, 25} φ·φ*--· ** *φ
Φ V 4 * * *' ♦ X* ««« « £ » * * ν Φ * Φ φ.φφ y* Φ ·' ·'* , Π ( s y Η) · t 1 ί s ·: ) < ζ, 4 ('*>> 2Η) / κ-f '-3 ίοζ ΐ Η / / ? <· {|ώ<* 3Η 5 ,* j 37. J. 5γ ,
3ΗΛ ;
3,4 (s, 28); 3,3-3,7 (széles, 28}; 3,8-4,0 (széles, 28); 4,
22); 6,6 (s, 28); 6,9 (d, 18} .
.505. példa; (furnérét) 1,3 ís, 98); 1,7-1,
2,5--2,7 (széles, 42); 2,8 (f., 22); 3,1 (t, 22);
;? \S26iS3, >,4-4,0 (széles,
42} ;
(d, 12); 6,6 (s, 2H) ; 7,8 (d,
12) ; 8,
48); 6,1 (d, .18);
18} .
506. példa; 1,4 (s, 9H) ; 1,8 (m, 22); 2,1-2,2 (széles, 22); 2,6 (m, 42} ; 2,7 (t, 22); 3,0 (t, 22); 3,4 (s, 32) ; 3,5-4,8 (szézes, 4π.} ; a, 6 (Sízezes, z —) ; — , z >d< i2? ; », z vd, ifij .
7. példa; 0,9 (t, 32); 1,3 (s, 92); 1,4 (m, 22); 1,7 ím,
28); 2,1 (széles, 28); 2,6 (d, 22}-.; 2,7 (d, 285 ; 2,8 (t, 28);
3,3 (s, 2H) ;
(s, IH);
(széles, 22); 3,8 (s, 28); 3,9-4,0 (széles, δ, 1 ta
7,8 (d, ? Η,Λ > Π .
«χ. V* Ά * V. y .z 'm, 28); 2,6 ón, 42); 2,7 (C, 28) <y (m.
:n) , S ( s,
42} ; 5,0 (d.
Z. ί , V (m,
3,7 (s, 28);
péraa: (aiMörcKiono? u z 2} ; r , e ~ 2, s s seres, z 8) (s, 3 8} ; J, ;
3,9-4,2 (széles, 28); -4,1 (s, 28); 5,4 (s, 2H) ;
(s, 28); 11,7 (széles, 12}; 14,0 (széles, 18).
•*<u> ' i i / t i ,· Í1 ÍJ \ . ·: ’j > ·... , ..: i > .· .1 , ...
1,8 (széles, 22};
(szeres,
VAtvy J / -x. y Λ
22); 3,2-3,4 ), 9 (s, 28) ;
(s, 12)·; 8,5 lf2 (δ, 9H) ; 2,0-2,1 (széles, 2HO ;
\f s, 5—3, y (szelss, in) p λ ,' D, .i- < 3 / X xi / s d , d \ Cú t ,d Ni ,f , O .> .<8,2 (d, 1H) « ;11, példa? 1,3 (s, 188) ; 1,6-1,9 (széles,· 48} ;
1,7 (széles, 28); 2,8 (t, 2Hj;
\ :χ.·«£) X G? 'S e f d. V VV f
í.s zéles, £0 0 í vö , V A o *! UV
512. példa; 1,3 is, 18H) ; 1,7-1,8 (m, 48}; 2,5 (:
les, 28};
(széles, '28); 3,0 (t, 28) ; 3,7-3,8 <m, 48)·; 6,0 (d, .1.8)·? 7,8
1H) ,
515. példa; 1,6-2,1 (m, 17H) ; 2,7 (s, 28)? 3,1 (s, 28); 3,3-3,6 (szél (széles, 2.8)·? 6,0 (széles, 2H) ; 6,8 (s, 1H) .es, 68) ís, 38)? 3,8-3
17. pezoa; 1,
Z
v.· X f V im, 178); 2,5 ís, 28); 2,6 (s,
28); 3,5-3,9 (széles, 68)·? 5,0 (d
Ovi· f
28)? 6, (d, 18)? 6,8 (d lei. ·? <5 ί a x ü / f ? f Ο \ -.χ példa: 1,7-2,0 (m, .198); 2,5 (széles, 2HP;·
3,0 (t, id, 18) .
i, 5-3,8 (széles, 48) ;
7. példa; (dihidreklorld) 1,4 (s, 98);
•*\ Λ ,·\ ι·' ,· ·· 4
2, «. - a , 5 ι s ζ ».ι. <s s,
28) ; 3,3-3,6 (széles, 48); 3,5 (s, 38); 3,7-3,8 (széles, 28);
3,3-3,9 (széles, 28); 3,9-4,2 (széles, 48); 5,4 (s, 28); 7,1 (d,
18} ; 8,3 (d, 18); 3,5 is, 28); 11,7 (széles, 18); 14,5 (széles,
a.;ö. pé.iO'a;
i, ? (t, 28) ? 3,0' i, 6-3, 9 (széles·,
a.13Ö/SS
O <·< Í4 Y » *i Q ? · ; iO Z: i .O <7 t ..· χχ,·. , x y Ο X. , p: \ X.NJ x. C; f (d, 38) (sf 28)? 3,3 (s,
28} ; 6,2 (s, 18);
·, 4 Hí, s, .28)
28)
2H) ♦ ♦♦ «»
9Β5 ; 1,9
példa; (hidroklorld)
Ί,5 (széles# 10Η) ;·
4H) ; 3,1 (m, 4H) ; 3,5 (m, 4H); 3,8-4,0 (sz éles, 4H);
6,8 (t, IH); 6,9 (széles:., 38); 7,1 (t, IH) ; 10,5 {széles, IH; .
525. példa; (oxaiék) 1,3 (s, 9H); 1,9-2,1 (széles, 28); 2,7-3,0 (széles, 4H); 3,4 (széles, 2H); 3,6 (s, 3H) ; 3,6-3,8
| ( SZÓ | les, | 2H) ; | 3,8 (s, 2H)3, 9-4,1 (s | zéles, 2H); | |
| O , y | t *r· | <1 H / 7 | 6, 4 (s / 1H) ; | 7,6 (m, 3H) ; | 7,7 (m, 4H) . |
| pél | da; (oxalat) | η a í ;· t m . V f *' Λ λ.» f ΟΧλ / Z | 1,3 (s, 9«); | ||
| 1,6 | λ e | 2Hi ; | ζ,9—2,a (szé | <T £4 V v / Λ.χχ... Z 3 xx / f z | (m, 2H) ; 3,0 |
| 4H) ; | .7* f | 2-3,4 | (széles. | 4K) ; 3,5—3-, 7 | (széles, |
| .(szé' | 2 .H) ; | £ 1 ·'···· 'ί ·.< v | ; 6,4 (s, 18); | 7,8 \ ο, a η) - | |
| 529 | . pél | de; (dididre | ikloríd) 0,9 { | t, 3H); 1,3 | |
| t § f | 9H) , | .- ~, | i (m, 2H); | 2,2 (széles. | oaj, u |
| (szé | les. | 5 H) | ; 3,5 (s. | 35); 3,5-4,1 | ; (széles, |
| (szé | .1. z | 1.H) ; | ··*, ··.·· {..., ..,·.'· f | , ?', o : .?, ,·.;.';) | ; 11,7 (szél- |
| (SZÓ | •ί „ „ | IH) . | |||
| 5 Jü | . pél | da; (oxalát) | .1,3 (s, 9H) ; | 1 ,· 9-2,1 ; szé) | |
| ”3,0 | í S 2 | ;éles, | 411); 2,3-2 | cl ( ez '? Ά 1 ·χ 1 | H — /2 1 •' Z f Z Z1 z «1 |
| 3,3 | 2K) ; | 5,2 (s, 1H>; | 5,3 (s, XH) ; | ο z (‘.ί ζ 132 y 7 | |
| V t U | (Sz | IH) ; | 7,7 (m, 233; | 7,8 (d, XH) . | |
| JjL | pai | da; 1,3 (s, | 9Ή); 1,9 (m. | 2H) ; 2? S (t'.· < | |
| 2n) ; | J z J | : (s, | 2 H') ; 3,3 ( | S, 3 H) ; 3,7 | ΐ Sz 2H): ; 3, 6- |
| es.iío· | .·' Síi |
Ϊ 'b V z •(széles,
ÍJ A > i; z
Ί Λ •x *1 z (szeres, 4.H);
* »*
4Η; ; 4,3 (s, 28); 5,0 iá, 28); 6,2 (
P e z <3d : 1, <5 ·. s, — h) ; z, i (s, 23); 3,6-2,8 (széles, 28); 3,3 (s,
2H) ; 5,1 is, ÍH) ; 5,2 is, 18); 6,1 is, (re, 28); 3,5 (re, 2H); 7,8 (d, 18),
532«. példa; 1,3 (s, 98); 1,9 (re, 2R 3,2 (s, 28); 3,3 (.s, 38); 3,”
48); 4,3 is, 28); 5,0 is, 28); 6,1 '4 i r-n
-r - V><,>
Hl); 2, ;s, i s,
18) ; 6, 3 (re, 28) (re,
28)
535. példa; (hidroklorld) 2,2-2,3 (széles, 28); 3,0-3,2 (széles, 28); 3,5-4,0 (széles, 8Ή) , 4,2 is, 28) ; 5,5 (ά, 28);
6,2 (d, IH) ; 6,9-7,0 (re., 38); 7,0' (5, 18); 7, 4 (re, 18); 7,9 íd,
18); 1.0,9 (széles, 18) .
540. példa; (hidroklorld) 2,4 (széles, 28); 3,2 (szálas, (re, 28); 3,7 (széles, 46 «S! , 7 e„7 4 Λ»
Si*/ ? · f x ífd Y>U/· —‘ π 7
4H} ; 3í 4 jH} ;
a ,· > γ.γ v .
'iii; r 'i ; iy > «Λί y xiií ?
ire
542. példa; 1,3 (s, 98); 1,9 (re, (re, 4H) ; 2,3 (széles, 28) ; 3,2 ít,
Hí 7 <3-7 1 !'<??áUe j. 4· , >» ·» í -y X / x \ x? ax tt λ. á? ρ x -x a ; / ψ?, a -?
c< ,
28) ;
18: .
{szele > Ο;<>. ν ίΧ 9 ΛΦ > ’ £ £ íb d y X χχ ; t G’ / \ \x ; λ. xx ; s v /· ...· \ x / in;; 8,8 id, f ~Z \ All/
28) ;
2, 3 (s z é .1. e s, 2 8) ; 3,1
1,3 (s, 98)
38); 3,5-3,6 (széles, 28); 3,9-4,1 (széles, 28);
i. ( ~· /. f \j \ SSΘ x S <3 r Zxx / /
2H) ; 3,2 (s?
6,5 (s, 18);
10,3 (széles, 18) í-'.'-i .'S* ·>
<” -u ka ei.
< i / -3 2 f ű i s z Θ i s / 4 H) ?- ? ;o
2,7-2,8 (széles, 28); 3,0 (re, 5H) ; 3,3 (s, 3Hi ; 3,5-3,6 (m, 4H) ;
> * S S x S; S’ t φφφ ΦΦΦ φ * «
Φ ♦ Μ Φ ♦ «
Φ X Φ ΦΦ ΦΦ ΛΑ * ; 3,9·4Ζ1. ísxéiös, 3Η5 ; S,S IH’ ; i '·..< Il· Á»J Λ., .t. O -b ·»· ki / .1. ? -·' V '«> f .· >.) .} í f X / X· \ Ifo z« 'k -i. t.%' Λ> y.
? v?: ; ..· z ; s z e 1 e s, 4 H} ; 4 f Ű - 4 , .ί. ί a se 1 e s < 18} ; 4 , « - ;, ; (s z é.
s, IH); 8,6 (s, 28); 11,3 (széles, IH) .
6. példa is, 98) iS, Z«)
Z\ Z\ z,v ira, fjv. ->US . S 7 f K 7«'> < S «... ·5 Ü
A t!x^< ól. ? Z X / Zi. A X- f í„. Cl / }.' *Z / <X .fo Z X (széles, / i>, fo 3-4,0 (széles, 28); 6,2 id, 2H) ; 6,3 (m, 28); 7,8 (·η, 3H) «
547. példa; 1,3 (s, SH); 1,9 (m, 4.H) ; 2,6 (m, 4H) ; 2, 8 (t,
2H) ; 3,1 (t, 28} ; 3,2 (s, 38} ; 3,6-4, 0 (széles, 4H) ;
ο, .s, 2”? ? ί, s tm, Zz .· ; s, 2 is, 1; «
1,3 is, 9H) ; 1,9 (m, 48) * Ml
5451 példa ~M| . -3 1 ! b ?os . « « ía 3Η» ♦ « « íe7A3ac
JÜ'ii ; í -χΖ / fo* \ kx / X. fo -χ ,· / O y 1 \ X*· f .-aZ- Ía / f X ? X X / v>· \ xfo ώ \Λ· AÁ. w xfo ji ? 8 {t <
El is, zu; ;
6,2 is, 18); 6,3 (m, 28); 7,8 {ei, 28} .
543. példa; 1,4 is, 98} ; 1,9 (m, 28}; 2,0-2,1 (széles, 28);
28); 3,2 (t, 28·; 3,6-3, ·, a ] o ·= ? a ί .
XV XV 'x~ fox Xv. XV f XV X i * r
4,1 (széles, 28); 6,1 (s,-· 18}; 6,2 (d, 18} ; 6,3 im, 28)
28} ; 7,8 (d, 18) .
552. példa;
(szeles, 28ϊ ; z, x-fo >'
98); 1,2 1®, 48); 2,6
38}; 3,6-4,0 (széles, ; 10,0 (széles, 18).
(m, 48);
2,8 ,6 i m, 4 8); 2,8 s X* *x« X v* X, : ί *· 7 H ' *· ·» / ί
- \ — ? **-1' ? f '·' f \ *fo P (m, 28); 7,5 (m, 28} z , s i, s, í rí) ; i, 1 í t, 28); 3,4 is, 38}
4,3 (s, zH) ; , 6,1 is, 18}; 6,3 ím., 28} ; 7, 5 (m, 2.8)
552. oé-ída; 1.3 (s.
Cm, 28} ; 2,8 (m, 28) ; 2,9 (m, ,, ~ is, 28); 3,8 (s, 2H) , 3,9 (t, 28} ; 4,1 (széles,· 28};
5,1 is, IH) ; 5,2 is, 18} ; 6,2 (d, 18); 6,5 Id, 18); 7,8 ,{d, 18} ;
« « *
533, példa: ihiársklcrid) 1,3 ίs,- 9Η) ; 2,2-2,3 (széles, .111),S: 3 , .' i'í ) S, S * -ϊ , i (S, Ό H í f 4,4”'-·:.' Z .SZO.:. S'S, i ,' J, 4 -Q ,
6,3 (d, IH) ; -8,3 (d, IH) ; II, ~ hé.
(a, zip ;
is, 2H);
(d, IH) .
V < .A, ií- > f i '»1 f 3 (s, 9 >8) / is, 2H); 3,4 ís, 3H) .
(s, 2H) ; 6,5 íd, IH) ;
példa: 1,3 ís, 13H) ; 2,1 (m, 2H) ; 2H) ; 3,3 (s, 2H) ; 3,8 ís,
ÍH) ; 5,2 ís, ÍH)? 6,2 íd,
-t,0 (é.
Rí ) ; 3,9 (t, 2n) ; 4,1 (t, 2Ή) ;
* ís, IH) ; 7,3 íd, IH) .
2Hi : 3,2 példa; 1,-3 is, 18H); 1, 9 (m, 2H) ; 2, é P i - 3 4 í <s S -í 'í - 3 <x í« htp . s £, Í4 > f E' f > χ X> ( w i i i } v? ί V \ ί ** A * > ? t
In);
ít, cs, ; szere példa: (hidroklorid) 1,3 (d
IH) ; '3, 0 (széles, 4H) ; 3,4 (s, £íp » / Ό A ‘ r f
(.m, 4H) ; 4,2 is, íszézes, ití); 2,6 { -y f
-i j2s ? y (s, 2H) ; 4,1 is, 2 .H) ; 5,4 ís, 2H) ; 6,8 ít, IH) ; 6,9 ís,
11,6 íszéles, IH).
(széles, 2) (hldrsklorid) 1,2 id, 6H) ;
IH); 3,5-4,2 (széles, 4H) ; 6,1 íd, IH) ; 6,8 ít, (széles, ÍH); 7,8 (d, IH) ; 11,3 (széles, IH) .
:> ν~3, z · szeles.
6iŰ3« Z, 3 >S, icH; ; .1, H (ΪΠ, (t, 2H) ; 3,0 it, 2:H); 3,2 ít., í a i«i ·> z s c·« 1 va « 7 » na .{ <; 1 & ti '> v y s7 f * V χ* Λ f (m, 2H) ; 2,7 (t,
Q < Γ . ’z :K '} * Z Π i f'
1,0 (t, 2H) ; 3,4
S im, 4.S- ; z, (t, 2H); 3, / . X <
: s.·se/i ♦ ♦ Λ » **♦ «** ft » ♦ ♦ ft ft ft ft ftft X ftft -Χ-X Xí
C'í, pe./.sa; {oxalát} I, 3 ts, •V í Z..Í1Í y 3 r X ~ 3 , ‘i {SzéxOZ,: ’3ί·ί .· , C- \ Ό , i. i?J > , Ο , λ \ O f •\ -h jü f d (széles, 2H) ; 2,9 (t, 2H) ;
3,7 (széles, 2H}; 3,8 (s, 3H) ; 4,0 (szeles, 2H) {szezes.
. ’sA .<
H;
őöől példa; 1,4 (s, 9H); 1,9 (széles, 2.H) ; 2,5 (széles, 2H);
2,8 (széles, 2H) ;
A A í <> A W ’$ ' A í\ < ? Η V
J n ^.· V «Λ £ Ja*,í f / w < vü f <«lx/ (széles, 4H} ; 3,8 (s, 3H5 ; 4,8 (széles, 28} ; 5,0 (s, 2H) ; 0,5 v\ ;, y (d, IH) ; 8,0 (d, IH) példa; {oxalát} 2,0 (széles, 2H); 2,8 (széles, vs 2 e x e s, ζ n}
2H); 3,0
H }·; 3,8 (széles, 2H) ; 5,1 (s, 2H; ; 5,5 (széles, 2H) ; 7,0 (m, 2Hs ;
;6é. példa; (exalát) 2,0 (széles, 2H>; 2,2 (széles, 2H) ; 3,0 (t, 2H); 3,1 (m, 2H) ; 3,2 (széles,
2H} ; 3,9 (széles, 2H} ; 8,7 (széles,
56'9'. példa; (oxalát) 2,0-2,2 (széles, 4HÍ ; 3,0-3,4 (m, 8H) ;
?«'*·* 7 0 íe^Aipe. 2«'í ♦ -S í ÍS 1XA- z c {«τά^ο« 7«».\ aí'· r <0, A i j f v2 f - \ <d> yi <d a a / / x-· y aa· · “v-a f Os A a ; f v f sd \ :<? .<* dt td C· χ « . } / (t, 2H) ; 7,7 (t, IH); 7,8 (d, IH) ,
2,3-2.,4 (széles, (széles, IH) ; 6,2 (d, IH) ;
IH); 10,8 (széles, IH).
;e. ísszííh:
n.; dz o tz o 31 di · 1, a, 3 —} ;
IH} ; J, 2 (m, 6H; ; 3,4-4,0 (széles, 50} ; 4,
-4., S (d, 1H) ; 8,3 (d, ♦ * ♦♦ *<
♦ ♦ * * * Φ Φ « χ« .« * φ * » Φ « φ Φ * * * Φ » * * «χ * φ
56/δε
S Z AS i 35 & L Μ Z ISÉNYPOSSOK
1. Az (I) általános képletű vegyületek — a képletben
Ar: jelentése (a> képletű benzoil-amino-csoport< {'&’) általános képletű benzolé' ]tenoli-amino-osoport vagy 5- vagy 6-tagú, egymástól függetlenül az oxigén-, nitrogén- és kénatomok közül választható 1, 2 vagy 3 beteroatorzot tartalmazó, aromás heterociklusos csoport, amely adott esetben 1, 2, 3 vagy 4, egymástól függetlenül az ~0R: általános képletű csoportok, adott esetben hidroxicsoporttal, 1-8 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztitüáit 1-8 szénatomos alkiicsoportok, 2-6 szénatomos aikenii-, 2-6 szénatomos alkinii-, 3-6 szénatomos cikioalkilcsoportok, halogénatomok, eianocsoport, -GCbR1 általános képletű csoportok, nitrocsoport, --Nn/R1, ~SR~ általános képletű csoportok, trifiuor-metil- vagy difiuor-metil-csoportok, adott esetben 1-6 szénatomos alki.11-6 szénatomos alkoxi-, formil.-, (1-6 szénatomos aikii)-karbonii-, feni!-, amino-, nitro-, cianocsoporttai vagy halogénatommai szubsztitüáit fenilcsoportok, adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttai, 1-6 szénatomos alkori-csoporttal vagy halogénatommai szabsztituált fenoxícsoportok közül választott szubsztitaenst hordoz, 1-6 szénatomos alkanoilesoport vagy benzoilcsoport;
R* jelentése hidrogénatom vagy adott esetben hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, feniIcsoporttal vagv halogénatommal szabsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport;
Rz jelentése az R? jelentéseként megadottakkal azonos vagy -COR5· vagy -C02R? általános képletű csoport;
6<. JS0/W:’AZ';.p?.
A jelentése 3-15 ssénatomos alkiléncsoport, amikor Ar1 benzoil-amino-csoportot jelent, vagy 4-15 ssénatomos alkiléncsoport vagy legalább egy, as oxigénatom, kénatom, -EE1- általános képletű csoport — amelyben R1 jelentése az előbbiekben megadott — és kettős kötés vagy hármas kötés késül választható Z csoportot magában foglaló, 3-15 .szénatomos alk.iléncsoport, amikor Ar1 5- vagy β-tagú hateroaromás csoportot jelent;
B jelentése 7- vagy 8-tagfi, 1 vagy 2 nitrogénatomot tartalmazó, telített gyűrűs vegyületből származtatható, kétértékű csoport, amelyben a nitrogénatomok 1,4- vagy 1,5-helyzetűek, és a gyűrű l-helyzetben az A szimbólumnak megfelelő csoporthoz, 4- vagy 5-helyzetben pedig as Ar4 szimbólummal jelölt csoporthoz kapcsolódik, és a gyűrű ezen kívül 3- vagy é-helyzetben egy kettős kötést is tartalmazhat;
Arz jelentése fenii-, piridil-, pirimidinil- vagy triazínil-csoport, amelyek adott esetben 1, 2, 3 vagy 4, az -OR2 általános képletű csoportok, 1-8 szénatomos alkii-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkin.il-, (1-3 szénatomos alkoxi)~(1-S szénatomos alkii;··· vagy halogénezett 1-8 szénatomos alkiicsoportok, halogénatomok, ciano-, nitrocsoport, -CGbRÁ, -5O2RÍ, -ERtRÖ, -SCbNR'E vagy -SE1 általános képletű csoportok (amelyekben R1 és E2 jelentése az előbbiekben megadottakkal azonos), 5- vagy 6-tagó karbociklusos, aromás vagy nemaromás csoportok, 5- vagy 6-tagú aromás vagy nemaromás, az oxigén-, kén- és nitrogénatomok közül választható 1-3 heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoportok — amely csoportokban a karbociklusos vagy heterociklusos gyűrű adott
SS. W0./BBZFA2ip2
X *
Φ Φ κ·ι
Claims (17)
- esetben 1-8 szénatomos alkilcsoporttal, fenilcsoporttal, haiogénatommal, 1-8 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, .nitro- vagy trifluor-metilcsoporttal szubsztituált — közül egymástól függetlenül kiválasztott szubsziituenst hordozhatnak, és az Arz jelentésének megfelelő csoport adott esetben egy, az előbbiekben meghatározott típusú karbocíklusos gyűrűvel is lehet kondenzálva, de áü jelentése mindenképpen 2 hidroxicsoporttal szubsztifcuált pirimidiniícsoporttól eltérő — és fiziológiásán elviselhető savakkal képzett sóik.
- 2. Az 1. igénypont szerinti (1; általános képletű vegyöletek, amelyek képletében Ar1 jelentése (b) , (cl, Cd), (eí, (f), (g), (h), fi}, (j), (k), (1) , (ia) vagy (n) általános képletű csoport, ahol az általános képletekbenR5, R'f, R5 és R* jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagyAr1 meghatározásánál az 1. igénypontban megadott szabsztituens;Ri jelentése az 1. igénypontban E”: jelentéseként megadott vagy
- 3-8 szénatomos cikloaikilcsoport; és X jelentése nitrogénatom vagy metincsoport {~CH-í.3. Az L igénypont szerinti (1} általános képletű vegyületek, amelyek képletében Ar1 <o)> , (c?, (d) , (p) , (g) , (1) , (m) vagy (n) általános képlető csoportot jelent, ahol is Rf, R’, Fd, R’ és X jelentése a 2, igénypontban megadott.
- 4. A 3. igénypont szerinti (1; általános képletű vegyületek, amelyek képletében az Ar* szimbólum megfelelője a iá), (!}, (m; , ín' ) , <o> vagy (p) általános képletű csoport, amelyekben R3,Pd, 'R% Fi és X jelentése a 2 „ igénypontban meghatározott.δ/, ZSö/3Z/ZA2ip2133
- 5. A 4. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rg R? és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -OH általános képletű csoport, 1-S szénatomos alkiicsoport, -NÍÓR2 általános képletű csoport, halogénatom, fenoxi- vagy cianoosoport, adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, forrni!-, (1.-6 szénatomos alkil)-karbonil-esoporttai vagy halogéné tómmal szabott ..ituáit. fenilcsoport vagy -COOR általános képletű csoport; aholR* és íh jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil- vagy benzilesöpört;R‘ jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-6 szénát omos cikloalkilcsoport; ésX jelentése nitrogénatom vagy metlnosoport (-CH-).
- 6. Az 5, igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R\ R* és R jelentése egymástól függetlenül. hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkiicsoport, ~0R: vagy -8R‘RZ általános képletű csoport, adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, formál-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-osoporftal vagy halógénatommal ssubastatuált fenilcsoport vagy halogénatom; aholR1 és Rt jelentése az előbbiekben megadott;R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkiicsoport; ésX jelentése nitrogénatom,
- 7. A 6, igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Ar7 jelentése adott esetben hidroxi-, 1-
- 8 szénatomos aikoxl- vagy benzii-oxi-csoporttai sznbsztltuált pirImi d iniIos opo r t.3, A 6. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyülő* W* *· * s. * « * XX « ·♦· ·*. « X »* « X ♦ * ♦ tek, amelyek képletében Ar1 jelentése Cl) általános képletű csoport, amelyben Rt jelentése -NRAR2 általános képletö csoport, ehoi R· es Rt az 5. igénypontban megadott jelenté-sűek? és R' jelentése hidrogénatom vagy l-θ szénatomos alkilcsoport.
- 9. A 6. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Ar1 jelentése adott esetben ~BR'!'R2 általános képleté csoporttal szubsztituált tiadiazclil-csopcrt, ahol Ft és íd az 5. igénypontban megadott jelentésűek.
- 10. A 6, igénypont szerinti (I) általános képletö vegyületek, amelyek képletében Ar; jelentése (b' ) vagy (p'7) általános képletű csoport, ahol Rá és P? jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, 1-8 szénatomos alkil- vagy fenílcsoport.
- 11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében A jelentése -2-(3-6 szénatomos alkilén)-, különösen -Z-Ctd-CRj-ŰRj-,- Z - CB? - CB 2 - C H ? - C B ? -, - 2 - C B ? - CH - C B -C Η 2 - , - Z - CH2 - C ( C H) ==C H - C Η 2 -, -2-CH?-Cí-CH2)~CB;~, -2-CH?-CB (CKj)-CB?” vagy ~2~(lineáris 7-10 szénatomos alkilén)- általános képletű csoport, ahol Z az Ar1 szimbólumnak megfelelő csoporthoz kapcsolódik, és jelentése metiIéncsoport (-CH-), oxigénatom vagy kénatom,
- 12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében B jelentése 1,4-diaza-oikloheptán-l, 4-diil-, l-aza-3-cikloheptén-l, 4-di.il-, 1,4-díaza-ciklooktán-1,4-diil- vagy 1,5-öiaza-cíkIooktán-l, 5-dii1-csoport.
- 13. Az 1-12, igénypontok bármelyike szerinti (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Ar2 jelentése adott esetben egy vagy két, egymástól függetlenül az 1-6 szénatomos alklisé. zzű/ss/moijm •λX ΦΦΦΦ ν * * * < *** «Φ vagy 1-6 szénatomos al kinn. lesöpörtök, halogénatomok, ciano-, halogénezett 1-8 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos aikoxi-, nitro-,. .fen.il-, pírroiil-, imidazoi.il-, pirazolíi-, tienil-, ciklopentiivagy cíkiöhexiiesoportok közül kiválasztott szubsztituenst hordozó fenil.-, pirídil- vagy pirim.id.ini 1-esoport,
- 14. A 11. igénypont szerinti (1) általános képietű vegyületek, ahol a ssubsstituensek egymástól függetlenül az 1-6 szénatomos alkil-, nitro- és halogénezett 1-8 szénatomos alkil-, különösen trifluor-metíl-, difluor-metil- és difInor-klőr-metilcsoport közül, kerülnek kiválasztásra.
- 15. A (32), (33), (34), (35), (36), (.37), (38), (37), (40) képietű vegyületek közül kiválasztott vegyület és fiziológiásán elviselhető savakkal képzett sói.
- 16. A (41), (42), (43) képietű vegyületek közül kiválasztott vegyület és fiziológiásán elviselhető savakkal képzett sói.
- 17. Gyógyszerkészítmény, amely legalább egy, az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz adott esetben fiziológiásán elfogadható hordozókkal. és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.13, Legalább egy,· az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása dopamin-Dj-receptor-antagonístákra, illetve -agonistákra reagáló betegségek kezelésére szolgáló gyógyszer •előállítására.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19600934A DE19600934A1 (de) | 1996-01-12 | 1996-01-12 | Substituierte Aza- und Diazacycloheptan- und Cyclooctanverbindungen und deren Verwendung |
| PCT/EP1997/000106 WO1997025324A1 (de) | 1996-01-12 | 1997-01-10 | Substituierte aza- und diazacycloheptan- und -cyclooctanverbindungen und deren verwendung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9901590A2 HUP9901590A2 (hu) | 1999-08-30 |
| HUP9901590A3 HUP9901590A3 (en) | 2002-01-28 |
| HU228457B1 true HU228457B1 (en) | 2013-03-28 |
Family
ID=7782613
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9901590A HU228457B1 (en) | 1996-01-12 | 1997-01-10 | Substituted aza- and diazacycloheptane and cyclooctane derivatives, use thereof, pharmaceutical compositions containing there of |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6214822B1 (hu) |
| EP (1) | EP0877744B1 (hu) |
| JP (1) | JP4349657B2 (hu) |
| KR (1) | KR100441073B1 (hu) |
| CN (2) | CN1075070C (hu) |
| AR (1) | AR005868A1 (hu) |
| AT (1) | ATE273301T1 (hu) |
| AU (1) | AU717726B2 (hu) |
| BG (1) | BG64098B1 (hu) |
| CA (1) | CA2241787C (hu) |
| CO (1) | CO4790173A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ297981B6 (hu) |
| DE (2) | DE19600934A1 (hu) |
| ES (1) | ES2225947T3 (hu) |
| HR (1) | HRP970021A2 (hu) |
| HU (1) | HU228457B1 (hu) |
| IL (1) | IL125076A (hu) |
| MX (1) | MX9805499A (hu) |
| NO (1) | NO316753B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ326332A (hu) |
| PL (1) | PL327692A1 (hu) |
| SK (1) | SK284987B6 (hu) |
| TR (1) | TR199801302T2 (hu) |
| TW (1) | TW475929B (hu) |
| WO (1) | WO1997025324A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA97209B (hu) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19728996A1 (de) * | 1997-07-07 | 1999-01-14 | Basf Ag | Triazolverbindungen und deren Verwendung |
| GB9810876D0 (en) | 1998-05-20 | 1998-07-22 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| US6605607B1 (en) | 1998-10-08 | 2003-08-12 | Smithkline Beecham P.L.C. | Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine D3 receptors (antipsychotic agents) |
| AR022230A1 (es) | 1999-01-12 | 2002-09-04 | Abbott Gmbh & Co Kg | Compuestos de triazol, composicion farmaceutica que los comprende y uso de los mismos para preparar dicha composicion |
| DE19922443A1 (de) * | 1999-05-07 | 2000-11-09 | Basf Ag | Verwendung von Dopamin-D3-Rezeptorliganden zur Herstellung von Arzneimittel für die Behandlung von Nierenfunktionsstörungen |
| US7037916B2 (en) | 1999-07-15 | 2006-05-02 | Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. | Pyrimidine derivatives as IL-8 receptor antagonists |
| AU2001250404A1 (en) * | 2000-03-27 | 2001-10-08 | Basf Aktiengesellschaft | Use of dopamine-d3 receptor ligands for the treatment of diseases of the central nervous system |
| IL157413A0 (en) | 2001-02-16 | 2004-03-28 | Aventis Pharmaceuticals Inc Av | Heterocyclic substituted carbonyl derivatives and their use as dopamine d3 receptor ligands |
| DE10109866A1 (de) * | 2001-03-01 | 2002-09-05 | Abbott Gmbh & Co Kg | Triazolverbindungen und deren Verwendung zur Prophylaxe und Therapie neurodegenerativer Erkrankungen, Hirntrauma und zerebraler Ischämie |
| DE10131543A1 (de) * | 2001-06-29 | 2003-01-16 | Abbott Lab | Pyrimidinoxyalkylpiperazine und ihre therapeutische Verwendung |
| CA2468184A1 (fr) * | 2001-11-28 | 2003-06-05 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R A.S.) | Derives de 5-sulfanyl-4h-1,2,4-triazoles et leur utilisation en tant que medicament |
| JP2005520821A (ja) * | 2002-03-15 | 2005-07-14 | チバ スペシャルティ ケミカルズ ホールディング インコーポレーテッド | ４−アミノピリミジン及び表面の抗菌処理のためのその使用 |
| DE10304870A1 (de) | 2003-02-06 | 2004-08-19 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Triazolverbindungen und ihre therapeutische Verwendung |
| TW200507841A (en) * | 2003-03-27 | 2005-03-01 | Glaxo Group Ltd | Antibacterial agents |
| DE10358004A1 (de) * | 2003-12-11 | 2005-07-14 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Ketolactam-Verbindungen und ihre Verwendung |
| DE102004027358A1 (de) | 2004-06-04 | 2005-12-29 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Pyrimidinverbindungen und ihre Verwendung |
| FR2877005A1 (fr) * | 2004-10-22 | 2006-04-28 | Bioprojet Soc Civ Ile | Nouveaux derives d'arylpiperazine |
| WO2006081289A2 (en) * | 2005-01-25 | 2006-08-03 | Glaxo Group Limited | Antibacterial agents |
| JP2007106746A (ja) * | 2005-09-13 | 2007-04-26 | Tosoh Corp | 新規アリールホモピペラジン類、またはその塩と製造方法 |
| US7935706B2 (en) * | 2006-02-23 | 2011-05-03 | Shionogi & Co., Ltd. | Nitrogen-containing heterocycle derivatives substituted with cyclic group |
| US20070293548A1 (en) * | 2006-03-31 | 2007-12-20 | Wang Eric Y | Inhibitors of semicarbazide-sensitive amine oxidase (SSAO) and VAP-1 mediated adhesion useful for treatment and prevention of diseases |
| EP1882688A1 (en) | 2006-07-25 | 2008-01-30 | EPFL Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne | Labelling of fusion proteins with synthetic probes |
| JP4840440B2 (ja) * | 2008-12-24 | 2011-12-21 | ソニー株式会社 | 画像処理装置およびその方法、並びにプログラム |
| GB0908394D0 (en) | 2009-05-15 | 2009-06-24 | Univ Leuven Kath | Novel viral replication inhibitors |
| GB0913636D0 (en) | 2009-08-05 | 2009-09-16 | Univ Leuven Kath | Novel viral replication inhibitors |
| NZ601547A (en) * | 2010-01-25 | 2014-04-30 | Chdi Foundation Inc | Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof |
| US9156822B2 (en) * | 2010-07-02 | 2015-10-13 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Functionally selective ligands of dopamine D2 receptors |
| CA2817165A1 (en) | 2010-11-15 | 2012-05-24 | Patrick Chaltin | Novel antiviral compounds |
| EP2750677B1 (en) | 2011-08-30 | 2017-03-22 | CHDI Foundation, Inc. | Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof |
| BR112014004845A2 (pt) | 2011-08-30 | 2017-04-04 | Chdi Foundation Inc | pelo menos uma entidade química; pelo menos um composto; composição farmacêutica; uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma entidade química; composição farmacêutica embalada |
| EA032355B1 (ru) | 2013-12-24 | 2019-05-31 | Онкотартис, Инк. | Бензамидные и никотинамидные соединения и способы их применения |
| JP2017520610A (ja) | 2014-07-17 | 2017-07-27 | シーエイチディーアイ ファウンデーション，インコーポレーテッド | Ｈｉｖ関連障害を治療するための方法及び組成物 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE628766A (hu) | 1962-12-26 | |||
| BE792206A (hu) | 1971-12-02 | 1973-06-01 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | |
| US5139998A (en) | 1988-08-31 | 1992-08-18 | Superconductor Technologies, Inc. | Controlled thallous oxide evaporation for thallium superconductor films and reactor design |
| SE8803429D0 (sv) * | 1988-09-28 | 1988-09-28 | Pharmacia Ab | Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives |
| US5008267A (en) | 1988-10-29 | 1991-04-16 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | Pyrimidinedione compounds, method of producing the same and antiarrythmic agents containing the same |
| JP2815218B2 (ja) | 1990-04-13 | 1998-10-27 | 三井化学株式会社 | ピリミジンジオン誘導体、およびそれを含有する抗不整脈剤 |
| FR2663638B2 (fr) | 1990-04-06 | 1995-02-10 | Institut Nal Sante Recherc Medic | Polypeptides ayant une activite de recepteur dopaminergique, acides nucleiques codant pour ces polypeptides et utilisation de ces polypeptides pour le criblage de substances actives sur ces polypeptides. |
| JP2518965B2 (ja) | 1990-09-21 | 1996-07-31 | 三井東圧化学株式会社 | 新規ピリジン誘導体及びそれを有効成分として含有する制癌剤効果増強剤 |
| FR2668771B1 (fr) | 1990-11-06 | 1995-03-17 | Inst Nat Sante Rech Med | Acides nucleiques codant pour des polypeptides ayant une activite de recepteur dopaminergique humain et utilisation de ces polypeptides pour le criblage de substances actives sur ces polypeptides. |
| DE4425146A1 (de) | 1994-07-15 | 1996-01-18 | Basf Ag | Verwendung heterocyclischer Verbindungen |
| DE4425143A1 (de) | 1994-07-15 | 1996-01-18 | Basf Ag | Substituierte Pyrimidinverbindungen und deren Verwendung |
| DE4425144A1 (de) | 1994-07-15 | 1996-01-18 | Basf Ag | Triazolverbindungen und deren Verwendung |
| DE4425145A1 (de) | 1994-07-15 | 1996-01-18 | Basf Ag | Verwendung von Thiazol- und Thiadiazolverbindungen |
| US5635503A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Dihydropyridine npy antagonists: piperazine derivatives |
| FR2742149B1 (fr) | 1995-12-11 | 1998-02-13 | Inst Nat Sante Rech Med | Nouveaux derives de 2-naphtamides et leurs applications therapeutiques |
-
1996
- 1996-01-12 DE DE19600934A patent/DE19600934A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-01-10 CN CN97192755A patent/CN1075070C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-10 HR HRP19600934.0A patent/HRP970021A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1997-01-10 IL IL12507697A patent/IL125076A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-01-10 DE DE59711847T patent/DE59711847D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-10 CA CA002241787A patent/CA2241787C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-10 SK SK941-98A patent/SK284987B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-01-10 EP EP97901000A patent/EP0877744B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-10 US US09/101,265 patent/US6214822B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-10 HU HU9901590A patent/HU228457B1/hu unknown
- 1997-01-10 ES ES97901000T patent/ES2225947T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-10 WO PCT/EP1997/000106 patent/WO1997025324A1/de active IP Right Grant
- 1997-01-10 PL PL97327692A patent/PL327692A1/xx unknown
- 1997-01-10 AT AT97901000T patent/ATE273301T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-01-10 TR TR1998/01302T patent/TR199801302T2/xx unknown
- 1997-01-10 ZA ZA97209A patent/ZA97209B/xx unknown
- 1997-01-10 NZ NZ326332A patent/NZ326332A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-01-10 AU AU14407/97A patent/AU717726B2/en not_active Expired
- 1997-01-10 CZ CZ0215998A patent/CZ297981B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-01-10 KR KR10-1998-0705263A patent/KR100441073B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-10 CO CO97000912A patent/CO4790173A1/es unknown
- 1997-01-10 JP JP52486997A patent/JP4349657B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-13 AR ARP970100120A patent/AR005868A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-01-13 TW TW086100296A patent/TW475929B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-07-07 MX MX9805499A patent/MX9805499A/es unknown
- 1998-07-09 BG BG102616A patent/BG64098B1/bg unknown
- 1998-07-10 NO NO19983187A patent/NO316753B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-27 US US09/696,941 patent/US6352981B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-04-20 CN CNB011170697A patent/CN1146551C/zh not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU228457B1 (en) | Substituted aza- and diazacycloheptane and cyclooctane derivatives, use thereof, pharmaceutical compositions containing there of | |
| US6335340B1 (en) | compounds of heteroaryl substituted imidazole, their pharmaceutical compositons and uses | |
| KR100663773B1 (ko) | 피리미딘 화합물 | |
| EP0464604B1 (en) | 1-Indolylalkyl-4-(alkoxy-pyrimidinyl)piperazines | |
| CZ9797A3 (en) | Triazole derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
| SI9520080A (sl) | Substituirane pirimidinske spojine in njihova uporaba | |
| CZ302359B6 (cs) | Triazolové slouceniny a jejich použití | |
| JP2003528861A (ja) | ４−アミノ―５−シアノ―２−アニリノ―ピリミジン誘導体及びその細胞周期キナーゼ阻害剤としての使用 | |
| SK280812B6 (sk) | 1,3-substituované cykloalkány a 1,3-substituované cykloalkény, spôsoby ich prípravy a farmaceutické prípravky na ich báze | |
| KR100388568B1 (ko) | 피리미디닐피라졸유도체와이의염및이를포함하는항종양제 | |
| JP5291716B2 (ja) | ５−ｈｔ７受容体拮抗薬 | |
| US20120095015A1 (en) | Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor | |
| FI113963B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3 (2H) -Pyridatsinonijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JP4904267B2 (ja) | ドーパミンｄ３受容体の調節に応答する障害の治療に好適な４−ピペラジニル−ピリミジン化合物 | |
| KR20010015787A (ko) | 테트라히드로피리도피리미디논의 제3 위치 치환 유도체,그의 제조 방법 및 용도 | |
| US5401762A (en) | Aminoalkyl-substituted thiazolin-2-ones, the preparation and use thereof | |
| EP1022270A1 (en) | Pyrazole derivatives | |
| US6403593B1 (en) | Triazole compounds and the use thereof | |
| HK1027104A (en) | Pyrazole derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: ABBVIE DEUTSCHLAND GMBH & CO KG, DE Free format text: FORMER OWNER(S): ABBOTT GMBH & CO. KG, DE; BASF AG.,, DE |
|
| FH91 | Appointment of a representative |
Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): RATHONYI ZOLTAN, S.B.G. & K. SZABADALMI UEGYVIVOEI IRODA, HU Representative=s name: SBGK SZABADALMI ES UEGYVEDI IRODAK, HU |