HU228179B1 - Pharmaceutical, oral compositions containing 5-ht4 agonists or antagonists as active agent - Google Patents
Pharmaceutical, oral compositions containing 5-ht4 agonists or antagonists as active agent Download PDFInfo
- Publication number
- HU228179B1 HU228179B1 HU0103431A HUP0103431A HU228179B1 HU 228179 B1 HU228179 B1 HU 228179B1 HU 0103431 A HU0103431 A HU 0103431A HU P0103431 A HUP0103431 A HU P0103431A HU 228179 B1 HU228179 B1 HU 228179B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- composition
- weight
- disintegrant
- present
- compound
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 104
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title description 34
- 239000000387 serotonin 5-HT4 receptor agonist Substances 0.000 title description 3
- 239000003523 serotonin 4 antagonist Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 25
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 claims description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical class OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 10
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 claims description 10
- 230000008447 perception Effects 0.000 claims description 10
- 230000000051 modifying effect Effects 0.000 claims description 8
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims description 7
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 7
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 claims description 4
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical group C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 claims description 2
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 claims description 2
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical group C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 claims 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 claims 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 238000000034 method Methods 0.000 description 27
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 24
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 24
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 22
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 20
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 15
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 15
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 15
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 14
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- -1 SB 207268 Chemical compound 0.000 description 13
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 12
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 7
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 7
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 7
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 7
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 6
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 6
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 5
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 4
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 4
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- IKBKZGMPCYNSLU-RGVLZGJSSA-N tegaserod Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(/C=N/NC(=N)NCCCCC)=CNC2=C1 IKBKZGMPCYNSLU-RGVLZGJSSA-N 0.000 description 4
- 229960002876 tegaserod Drugs 0.000 description 4
- 108091005482 5-HT4 receptors Proteins 0.000 description 3
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 3
- QSMYZGMJSGUWPM-UHFFFAOYSA-N RS 39604 hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(OC)=CC(COC=2C(=CC(Cl)=C(N)C=2)C(=O)CCC2CCN(CCNS(C)(=O)=O)CC2)=C1 QSMYZGMJSGUWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 3
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 3
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 3
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 3
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 3
- MXZAMPPIKDHMOJ-UHFFFAOYSA-N (8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl) 6-methoxy-2-oxo-3h-benzimidazole-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(N2C)CCC2CC1OC(=O)N1C(=O)NC2=CC=C(OC)C=C21 MXZAMPPIKDHMOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBHLYIVFFLNISJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl)-3-(1-butyl-4-piperidinyl)-1-propanone Chemical compound C1CN(CCCC)CCC1CCC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC JBHLYIVFFLNISJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRKHUUDDHJVHS-MOKVOYLWSA-N 3-ethyl-n-[(5s)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-2-oxobenzimidazole-1-carboxamide Chemical compound C1C(N2C)CC[C@H]2CC1NC(=O)N1C2=CC=CC=C2N(CC)C1=O MZRKHUUDDHJVHS-MOKVOYLWSA-N 0.000 description 2
- GAYSOZKZPOVDSB-HZMBPMFUSA-N 4-amino-5-chloro-n-[[(1s,8s)-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1h-pyrrolizin-1-yl]methyl]-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NC[C@H]1[C@@H]2CCCN2CC1 GAYSOZKZPOVDSB-HZMBPMFUSA-N 0.000 description 2
- FEROPKNOYKURCJ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-5-chloro-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NC1C(CC2)CCN2C1 FEROPKNOYKURCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M chlormequat chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCCl UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N cisapride Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 2
- 229960005132 cisapride Drugs 0.000 description 2
- DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N cisapride Natural products C1CC(NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)C(OC)CN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- 229950004681 zacopride Drugs 0.000 description 2
- SGHDFKXEXCSOBP-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-hydroxy-7-methyl-1H-indol-3-yl)methylideneamino]-1-methyl-1-pentylguanidine Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C=NNC(=N)N(C)CCCCC)=CNC2=C1C SGHDFKXEXCSOBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMWHJMODTBOXDX-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydroxypentanoic acid Chemical class OCC(O)CCC(O)=O XMWHJMODTBOXDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEROPKNOYKURCJ-CYBMUJFWSA-N 4-amino-n-[(3s)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]-5-chloro-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)N[C@H]1C(CC2)CCN2C1 FEROPKNOYKURCJ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241001440269 Cutina Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 206010049101 Rectal discharge Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical group 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- WMNULTDOANGXRT-UHFFFAOYSA-N bis(2-ethylhexyl) butanedioate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CCC(=O)OCC(CC)CCCC WMNULTDOANGXRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- KWABLUYIOFEZOY-UHFFFAOYSA-N dioctyl butanedioate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)CCC(=O)OCCCCCCCC KWABLUYIOFEZOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 210000005071 external anal sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 1
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- NQYXXIUVFVOJCX-XZPOUAKSSA-N n-[(1r,5s)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-2-oxo-3-propan-2-ylbenzimidazole-1-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1[C@@H](N2C)CC[C@@H]2CC1NC(=O)N1C2=CC=CC=C2N(C(C)C)C1=O NQYXXIUVFVOJCX-XZPOUAKSSA-N 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 230000007433 nerve pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N oleyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000036378 peristaltic reflex Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- ZPMNHBXQOOVQJL-UHFFFAOYSA-N prucalopride Chemical compound C1CN(CCCOC)CCC1NC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C2=C1OCC2 ZPMNHBXQOOVQJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003863 prucalopride Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- GZSKEXSLDPEFPT-IINYFYTJSA-N renzapride Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)N[C@H]1[C@H](C2)CCC[N@]2CC1 GZSKEXSLDPEFPT-IINYFYTJSA-N 0.000 description 1
- 229950003039 renzapride Drugs 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000021317 sensory perception Effects 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000005475 siliconizing Methods 0.000 description 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000000273 spinal nerve root Anatomy 0.000 description 1
- 208000027140 splenic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
Description
A találmány gyógyászati kompozíciókra vonatkozik, elsősorban kompozíciókra olyan aktív szerek beadásához, amelyek gyengén oldhatók vizes közegben és/vagy savérzékenyek. Még pontosabban a találmány gyógyászati kompozíciókra vonatkozik aktív szerek beadására, amely szerek az emésztőrendszerre hatnak. A találmány eljárásra is vonatkozik ilyen kompozíciók előállítására. A „gyógyászati” kifejezés magában foglalja az állatorvosi felhasználást is.
Nehéz előállítani olyan aktív szereket tartalmazó gyógyászati kompozíciókat, amelyek gyengén oldhatók vizes közegben és/vagy savérzékenyek. Az egyik probléma, amely felléphet, az aktív szer adszorpciójára vonatkozik a gyártó berendezésre a gyártási folyamat során, Az ilyen aktív szerek gyenge oldhatósága következtében nehéz olyan gyógyászati kompozíciókat kapni, amelyek beadáskor jó oldódási aránnyal bírnak. További problémaként jelentkezik, hogy az aktív szer elbomolhat például kémiailag a gyártási folyamat során, ha savas körülményeket használnak, vagy a kompozíció tárolása során.
A találmány olyan kompozíciókat és eljárásokat szolgáltat, amelyek elkerülik vagy minimalizálják a fenti problémák valamelyikét vagy közülük többet.
Meglepő módon· arra jöttünk rá, hogy lehetséges előállítani gyógyászati kompozíciókat olyan aktív szerek beadásához, amelyek gyengén oldhatók vizes közegben, például tiszta vízben és/vagy savérzékenyek, amely kompozíciók beadáskor jó oldhatósági tulajdonságokkal és jó biológiai hozzáférhetőséggel bírnak és meglepően hatékonyak.
*** ♦* **
A találmány egyik szempontja szerint szilárd orális gyógyászati kompozíciókat, például tablettákat nyújt, amelyek az (I) képletű vegyületét tartalmazzák, és valamely szétesést elősegítő szert, például valamely „szuper szétesést elősegítő szert, amely legalább 15 fömeg%-ban van jelen a kompozíció össztömegére számítva.
A „gyengén oldható” kifejezés olyan aktív szert jelent, amelynek oldhatósága vizes közegben, szobahőmérsékleten, például 25°C hőmérsékleten, több, mint 0,001% és kevesebb, mint 10%, például kevesebb, mint 1%, például kevesebb, mint 0,1%, például kevesebb, mint 0,05%, és például kevesebb, mint 0,02%.
A „szétesést elősegítő szer” vagy dezintegráns valamely anyag vagy anyagok keveréke, amelyet egy szilárd gyógyászati kompozícióhoz, például tablettához adnak, hogy megkönnyítsék ennek széttörését vagy szétesését a beadás után abból a célból, hogy az aktív szer kibocsátődjék a kompoziclőből olyan hatékonyan, ahogyan csak lehetséges, és Így lehetővé váljék a gyors oldódás {lásd például: „Remington’s Pharmaceutícal Science”, 18. kiadás (1990); Lachman és munkatársai: „The Theory and Praetíee of Industrial Pbarmacy”, kiadó: Lea & Febíger (1970)].
Mi is találtunk nehézségeket olyan vegyületek, amelyek az EP 505322 számú európai szabadalmi iratban (amely a jelen szabadalomba referenciaként épül be) vannak ismertetve, stabil, kereskedelmileg elfogadható kiszereléseinek, például tablettáinak előállításában. Ezek a vegyületek 5-HT4 receptor agonístaként vagy részleges agonistaként hasznosíthatók.
Az EP 505322 számú európai szabadalmi iratban Ismertetett előnyös 5-HT4 részleges agonisták egyike a Tegaserod [S-CS-metoxí-IHindol-3~íl~metilén)~N-penfil-karbazimidamid], amely a nevezett bejelentés
13. példájában szerepel, és amelyet az (I) képlet jellemez. Erre a vegyüX * .*♦· ♦·* ** ** letre a továbbiakban A vegyületként utalunk. Ehhez a vegyülefhez tartoznak gyógyászatllag elfogadható sói, például hidrogén-maleát sója is; ez utóbbira a továbbiakban „hmk sóként utalunk. Az A vegyület oldhatósága 2S°C hőmérsékleten 0,02%, és ez a vegyület savérzékeny. Arra jöttünk rá, hogy előállíthatők olyan kompozíciók; amelyeknek jó abszorpciója van még a gyomorban is. Arra is rájöttünk, hogy az A vegyületet bizonyos kötőanyagok abszorbeálhatják úgy, hogy ennek a vegyűletnek az oldódása beadáskor jelentősen csökkenhet.
Kevés részletet közöltek eddig az 5-HT4 receptor agonísták, részleges agonísták, vagy antagonisták biogyőgyászati tulajdonságairól, Így például hatás! helye sem ismeretes.
A találmány egy további szempontja szerint olyan gyógyászati kompozíciókat biztosít, amelyek lehetővé teszik az 5-HT4 receptor agonistái, részleges agonistái vagy antagonístái, például az (I) képletű vegyület teljes oldódását, amikor szükség esetén beadjuk emberekbe, például betegekbe. Ezek a kompozíciók lehetővé teszik a jó biológiai hozzáférhetőséget, ugyanakkor meglepően hatékonyak. Ezen kívül ezek stabilak és jól reprodukálhatók. A találmány eljárást is nyújt ezek előállítására.
Az aktív szerek, amelyek alkalmazhatók a találmány szerinti kompozíciókban, általában azok, amelyek a gyomor- és bélrendszerre hatnak, ilyenek például a szerotonerg aktív szerek, például az 5~HT4 receptorok teljes agonistái, részleges agonistái és antagonístái, amennyiben ezek gyengén oldhatók és/vagy savérzékenyek. Ezek előnyösen ső formájában, például hidrogén-maleát vagy hldroklorid formájában vannak, de lehetnek szabad formában is.
Az 5-HT4 receptor a szerotonin receptor család egy „klónozott fajtája, amely család legalább 14 külön G-fehérje-kötött receptorbői áll (az 5HI3 altípus receptor ionoforja ki van zárva). A humán receptor négy őszszefonődó variánsát (δ-ΗΤ4Α> 5~HT48, 5-HT4C és 5-HT4D) azonosították.
amelyek egymástól hosszúságban, továbbá a fehérje C-termináiisának szekvenciájában különböznek [Blondel és munkatársai: FESS Letters 412, 485-474 (1997); Biondel és munkatársai: j. Neurochem. 70, 22522261 (1998)]. Az 5-HT4 receptorok biokémiai jellemzése pozitív csatolást tárt fel az adenilil ciklázzaL 5-HT4 receptor expressziét találtak emberben az agyban, a belekben, a szívpitvarban, a húgyhólyagban és a vesékben.
A szeretőéin receptorra hatni képes vegyületeket helyettesíteni lehet benzamidokkal, amilyenek például a cizaprid, renzaprid, zakoprid, kleboprid, cinilaprld, mezapríd, iíntopríd, metaklopramíd, vagy benzoesavészterekket amilyenek például az RS 23597-190, SB 204070, SB 207710, vagy amino-guanldinekkeL vagy az alábbi gyógyszerekkel vagy vegyületekkel: zakoprid, prukaioprid, SB 205149, SC 53116, RS 67333, RS 67506, BIMU 1, B1MÜ 8, (S)~RS 56532, tropíszetron, alcszetron, GR 113808, GR 125487, SB 207268, RS 23597, RS 39804, RS 100235, DAU 6285, SC 53806, 3-(5-hidroxi-7metil·1Ή~indol-3-il·metilén)~N~pentil·N-metíl-karbazimídamíd, índazoS-3karboxamidek, 2“OxO“benzimidazol-3-karboxamidok (amely vegyületek és gyógyszerek közül több ismertetve van az EP 908 459 számú európai szabadalmi iratban; ez referenciaként épül be a jelen bejelentésbe), stb.
Az 5-HT4 receptor agonistákat olyan vegyöleteknek tekintjük, amelyek képesek aktiválni 5-RT4 receptorokat tétlen/nyugvő körülmények között (teljes vagy részleges aktiválás). 5~HT4 receptor teljes agonistákként vagy részleges agonistákként megemlítjük az (S)~ zakopridet, cízapndet, prukaíopridei SB 205149-et, SC 53116-ot, RS 67333-at, RS 67506-of, BIMU 1~et BIMU 8-at, (S)~RS 56532-t, és az A vegyületet, különösen ennek hídrogén-maíeáf sóját.
Az 5-HT4 receptor antagonistákat olyan vegyületeknek tekintjük, amelyek nem aktiválják az 5-HT4 receptorokat, hanem úgy tevékenykedχ» * *** ** ** nek, mint a gátlói az 5-HT4 receptorok agonistáínak, 5~HT4 receptor antagonistaként megemlítjük az alábbi vegyüieteket: GR 113808, GR 128487, SB 203186, SB 204070, SB 207266, RS 23597, RS 39604, RS 100235, DAU 6285, SC 53606, 3-(5-hidroxí-7-metil~1H~indol~3-il· metiién)-N-penfil-N-metíl-karbazlmídamld.
Az 5-HT4 receptor agonisták hasznosak a gyomor- és bél mozgékonysági rendellenességek megelőzésére és kezelésére, amilyenek az Irritálható bél szindróma (Irritabie Bowel Syndrome {IBS}], a gyomornyelőcső visszafolyásí betegség [Gastro-Esophageal Reflex Dísease (GERD)], a funkcionális bélrenyheség (Functional Dyspepsia (FD)], és a műtét utáni bélcsavarodás [Pest Operatíve Iíeus (POI)],
Egy előnyös kiviteli formában a találmány szerinti kompozíció 20 fömeg%-6Ö tömeg%, például 30 tömeg%~50 tömeg%, például 40 tömegló szétesést elősegítő szert tartalmaz a kompozíció össztömegére vonatkoztatva. Megfigyelhető, hogy a szétesést elősegítő szer ilyen nagy százalékának alkalmazása tovább javítja az oldódási sebességet vizes közegben, de azt is megakadályozza, hogy az aktív szer adszorbeálódjék a kötőanyagon.
A találmány szerinti kompozíció szétesést elősegítő szerei a következők lehetnek;
- kroszpovidon (molekulatömeg > 1GÖ), például Polyplasdone XL, Kollidon CL, Polyplasdone XL-10:
- előzselatinizált keményítő (molekulatömeg: 30000-120000), például Starch 1500, STA-Rx 1500:
- nátrium-keményítő gííkolát (molekulatömeg: 500000-1000000), például Prímojel;
- karboxí-metil-cellutöz-kalcíum (CMC-Ca);
- karboxi-metíl-celiutöz-nátrlum (CMC-Na) (molekulatömeg: 90000700000), például Ac-Di-Sol;
- n átrium-a íg in át; vagy mindezek keverékei.
A szétesést elősegítő szer előnyösen kroszpovidon, amely előnyösen vízben oldhatatlan. Ez előnyösen gyorsan mutat nagy kapilláris vagy kifejezett hidratációs kapacitást kevés hajlammal gélképződésre. A részecskeméret előnyösen mintegy 1 és 500 mikrométer között van. Az előnyös részecskeméret eloszlás kisebb, mint 400 mikrométer például a Polyplasdone XL-nél, kevesebb, mint 80 mikrométer, például kevesebb, mint 74 mikrométer például Polyplasdone XL~1G~néL mintegy 50%-kal nagyobb, mint 50 mikrométer, és maximum 1%-kal nagyobb, mint 250 mikrométer méretben például Koílidon CL-nél, Előnyös kroszpovidon a Polyplasdone XL, például mintegy 0,213 g/cm3 sűrűséggel (nagy tételben) vagy 0,273 g/cm3 (folyamatosan).
A találmány szerinti gyógyászati kompozíció tartalmazhat tovább egy vagy több kötőanyagot.
A kompozíció tartalmazhat továbbá egy vagy több síkosíto anyagot, például olyan mennyiségben, amely az 1 tömeg% és 20 tömeg% közti, például az 5 tömeg% és 15 tőmeg% közti tartományban van, például 10 tömeg % a kompozíció tömegére vonatkoztatva.
Az ilyen síkosíto anyagokra példák lehetnek az alábbiak:
- gllcerlí-monozslrsavak, például 200 és 800 közti moíekulafömegűek, például gliceril monosztearát (például Myvaplex, USP minőség);
- polietilénglikölok (PEG), például 100 és 10000 közti, például 1000 és 8000 közti, például 2000 és 6000 közti, például 2500 és 5000 közti molekuiatömegöek, például a Macrogol 4000 (Pulver) BP;
~ hidrogénezett ricinusolaj (például Cutina); és hasonlók, valamint mindezek keverékei.
Egy előnyős kompozícióban a síkosíto anyag gliceril monosztearát. Az ilyen előnyős kompozíció síkosíto tulajdonságai javíthatók » * * * φφ poHetiléngllkol (REG), például Macrogoi 4000 (Pulver) BP, hozzáadásával.
A találmány szerinti kompozíció tartalmazhat egy vagy több felületaktív anyagot például 0,1 tömeg% és 10 tömeg% közti, például 1 tőmeg% és δ tömeg% közti tartományban, például 2 tőmeg%-ban a kompozíció teljes tömegére vonatkoztatva. A gyógyászati lag alkalmas felületaktív anyagok lehetnek nem-Ionosak vagy anionosak,
Nem-Ionos felületaktív anyagként az alábbiak alkalmazhatók:
- polioxleliién-szorbitán-zsirsavészterek (poliszorbálok; molekulatömeg 500 és 2000 között), például mono- és trl-laurll-, palmitil·, szteariiés oleilészterek, például a Tweenek, például Tween 80;
- polioxietilén-zsírsavészterek (molekulatömeg 500 és 5000 között), például Myq és Cetiol;
- políoxiefílén-polioxipropilén kopollmerek (molekulatömeg 1000 és 2ÖÖÖÖ között, például 6QÖÖ és 15000 között, például 7000 és 10000 között), Ilyenek például a Pluronlc vagy az Emkalyx;
- poliöxletilén-polioxipropilén blokk kopollmerek (molekulatömeg 1000 és .20000 között, például 8000 és 15000 között; például 7000 és 10000 között), ilyen például a Poloxamer 188;
- természetes vagy hidrogénezett ricinusolaj és etllén-oxld reakciótermékei, például Cremophor;
- dioktll-szukcináí vagy di“[2-etíl-hexil]-szukclnát;
- propilénglikol mono- és dl- (például 8-8 szénatomos) zsírsavészterek (például Mlgliol);
vagy mindezek keverékei.
Megfelelő anionos felületaktív anyagok lehetnek például a nátriumlauril-szuifát vagy a dokuzát-nátrium.
Hacsak mást nem jelentünk ki, a zsírsaviánc vagy széntartalmú lánc mintegy 8-22 szénatomot tartalmaz, például 18 szénatomot.
„ Λ »* : ϊ ί« .
ρ* «.··♦ »♦ *·
A találmány szerinti kompozíció tartalmazhat egy vagy főbb kötőanyagot 1 tömeg% és 10 tömeg% közti, például 2 tömeg% és 8 tömeg'% közti tartományban, például 5 tömeg%-ban. Előnyösen alkalmazható kötőanyagok például az alábbiak:
- hidroxi-propü-metll-cellulöz (molekulatömeg például 10000 és 150Ö00Ö közt), ilyenek például a HPMC-3 (3mPa-s), köztük a Pharmacoat és Metbaeeí;
- poíiviniípirrolidon, (molekulatömeg például 2500 és 3000000 között, például 8000 és 100Ö0Ö0 között, például 10000 és 400000 között például 30000 és 50000 között) ilyenek például a Kollidon és a Plasdon:
- burgonyakeményítő, kukoricakeményítő, búzakeményítő (molekulatömeg 30000 és 120000 között);
vagy mindezek keverékek
A találmány szerinti kompozíció tartalmazhat egy vagy több hígító anyagot,, például laktőzt,. mannitoi szacharózt, kalcium-szulfátot, kalcium-foszfátot vagy mikrokristályos cellulózt (Avicel) például 10 tömeg% és 70 tőmeg%, például 20 tömeg % és 50 tömeg% közti tartományban, például 30 iömeg%~ban a kompozíció tömegére számítva. A hígító anyag előnyösen laktóz, például 200 mesh finomságú laktőz (például DMV vagy Alpavít), vagy például a laktőz monohidrát formája.
További hagyományos töltőanyagok, amelyek kívánt esetben jelen lehetnek a találmány szerinti kompozícióban, között találhatók a tartósítószerek, stabilizáló szerek, tapadásgátló szerek vagy szincium-dioxid^ áramlás kondicionáló szerek vagy csúsztató szerek, mint például a különböző szííicium-dioxídök (Syloid, Aerosil), valamint FD&C színezékek, mint ferri-oxidok.
További töltőanyagok megismerhetők a szakirodalomban, például az alábbi szakkönyvekben: Fiedler „Lexicon dér Hilfstofíe”, 4. kiadás, kiadó: ECV Aulendorf (1996); „Handbook of Pharmaceutíoal Excipíents”, ’J ’· : : ?* szerkesztők; Wade és Weher (1994); ezeknek a könyveknek a'tártaTma referenciaként beépül a jelen bejelentésbe. Az ezekben a könyvekben található töltőanyagok alkalmazhatók a találmány szerinti kompozíciókban.
A találmány különösen hasznos olyan gyógyászati kompozíciókhoz, amelyek valamely aktív szert, például 5~HT4 receptor agonistát, részleges agonistát vagy antagonistát tartalmaznak, például A vegyületet tartalmaznak például hídrogén-maleáf sója formájában, ahol ezek a kompozícióban mintegy 0,2 tömeg% és mintegy 20 tömeg%, például 0,5 tómeg% és 15 tömeg %, és előnyösen mintegy 1 tömeg % és mintegy 10 tömeg% közti tartományban vannak jelen a kompozíció teljes tömegére számítva.
Egy előnyös találmány szerinti kompozíció tartalmazhat mintegy 0,5 fömeg% és mintegy 15 tömeg% közti tartományban aktív szert, például valamely 5-HT4 receptor agonistát, például A vegyületet, például ennek hídrogén-maleát sóját, 20 tömeg% és 60 tömeg% közti tartományban szétesést elősegítő szert, például kroszpovídont, 1 tömeg% és mintegy 20 tőmeg% közti tartományban síkosítő anyagot, például monogliceríl sztearátöt 0,1 fömeg% és mintegy 10 tömeg% közti tartományban felületaktív anyagot, például poloxalkolt, mintegy 10 tömeg0/» és mintegy 50 tömeg% közti tartományban valamely hígító anyagot, például laktózt, és 1 tömeg% és 10 tömeg% közti tartományban valamely kötőanyagot, például hídroxi-propil-metil-oeHulőzt (például HPMC-3-at). Adható a kompozícióhoz 1 tomeg% és 10 tömeg% közti tartományban REG is.
Az aktív szer és a szétesést elősegítő szer közti tömegarány az 1:1 és 1:400 közti tartományban, például az 1:5 és 1:100 közti, például 1:8 és 1:50 közti, például 1:16 és 1:20 közti tartományban lehet
A találmány egy további szempontja szerint orális gyógyászati kompozíciókat, előnyösen tablettákat nyújt, amelyek valamely, előzőekben «Kft felsorolt aktív szert, például 5-HT4 agonístát, részleges agonístát vagy antagonistát tartalmaznak, például Tegaserodot tartalmaznak: az említett kompozíció oldódási jellemzői vízben vagy az USD pH 8,8 és 7,5 puffereiben az alábbiak:
| 3 (perc) | mennyiség (%) |
| 5 | 30-90 |
| 15 | 80-100 |
| 30 | 95-100 |
| 80 | 100 |
így például egy találmány szerinti kompozíció, amely például aktív szerként Tegaserodot tartalmaz, az alábbi oldódási jellemzőkkel bírhat vízben vagy az USP pH 6,8 és 7,5 puffereiben:
idő (perc) mennyiség (%) δ 48,9
95,5
99,7
100
A találmány egy további szempontja szerint orális gyógyászati kompozíciókat, előnyösen tablettákat nyújt, amelyek valamely, az előzőekben felsorolt aktív szert, például 5-HT4 agonístát, részleges agonístát vagy antagonlstát tartalmaznak, például Tegaserodot tartalmaznak, ahol alkalmazáskor az említett aktív szer 30%-a kíbocsátödík vízben vagy az USP pH 8,8 és 7,5 puffereiben 5 percén belül·
Egy további szempontja szerint a találmány legalább 15 tömeg% szétesést elősegítő szer alkalmazását nyújtja valamely gyógyászati kompozíció előállításához, amely savérzékeny és/vagy például vizes közegben gyengén oldható aktív szer beadására szolgál; ilyen aktív szer ♦ * * 0 lehet például valamely 5-HT4 receptor agonista, például az A” vágy ülőt, például ennek hídrogén-maleát sója.
A találmány szerinti gyógyászati kompozíciók hasznosak az ebbe beépített adott aktív szer ismert indikációiban,
A beadandó aktív szer és a kiszerelés pontos mennyiségei sokféle tényezőtől függnek, például a kezelendő személy állapotától, a kezelés kívánt időtartamától és az aktív szer kibocsátásának sebességétől, így például az aktív szer kívánt mennyiségét és ennek kibocsátási sebességét hagyományos ín vltro és in vivő technikákra alapozva határozhatjuk meg, meghatározva, milyen hosszan marad meg az adott aktív szer koncentrációja a gyógyászati hatáshoz szükséges elfogadható színfen.
A szilárd formában, például tabletta formájában szolgáltatott dózisokra példák lehetnek az irritálható bél szindrómánál (IBS) az 1 mg és 12 mg aktív szer közti tartomány, a funkcionális bélrenyheségnél (FD) és a gyomor-nyelőcső vlsszafolyási betegségnél (GERD) a 0,2 mg és 2 mg aktív szer közti tartomány, naponta egy 70 kg tömegű emlősnél vagy embernél, és standard állati modellekben; az aktív szer előnyösen A vegyület, például ennek hidrogén-maieát sója. Az aktív szernek, elsősorban az A vegyületnek, például ennek hidrogén-maieát sójának a megnövekedőit tűrőképessége, amelyet ezek a kompozíciók szolgáltatnak, megfigyelhető standard állati vizsgálatokban és klinikai kísérletekben.
A találmány szerinti, valamely 5-HT4 receptor agonislát, részleges agonislát vagy antagonistát tartalmazó gyógyászati kompozíciók különösen hasznosak a végbél felfúvódás érzés észlelésének javítására, például végbéi váladékömlés kezelésére, vagy zsigeri fajdalom vagy rossz érzés megelőzésére, módosítására vagy kezelésére..
Az 5-HT4 receptor agonístákről, részleges agonistákrol vagy antagonísfákróí, például azokról, amelyek Ismertetve vannak az EP-A112 « « ** · · ·♦ ·
505,322 számú európai szabadalmi iratban, a megfigyelt akíívitas, például az izolált tengeri malac csípődéiben a perisztaltikus reflexre való stimuláló hatás, amely le van írva például az EP-A1 -505,332 számú európai szabadalmi iratban, alapján úgy találták, hogy hasznosak a gyomor- és bélrendszeri mozgékonyságí rendellenességek kezelésében, például a gyomor ürülés és bélen áthaladás normalizálásában vagy javításában olyan egyéneknél, akiknek megzavart mozgékonysága van például irritálható bél szindrómában.
A találmány szerint meglepő módon arra jöttünk rá, hogy az 5-HT4 receptor agonlstáknak, részleges agonlstáknak vagy antagonistáknak előnyös hatásuk van, ezek például módosító hatást gyakorolnak a végbél felfúvódás érzés észlelésére és a zsigeri érzékenységre vagy észlelésre.
Feltételezhető, hogy a receptor tulajdonságok nem egyformák a bélrendszer mentén, és hogy a szállító idegpálya típusa tükrözi egy adott szervből eredő érzékelés minőségét. így például a végbél a gyomor- és bélrendszer azon részeihez tartozik, amelyekből nem történik fájdalmas érzékelés, ezzel ellentétben a vastagbélből fájdalmas érzékelés sugárzik.
A végbél váladékömlés a fö análís visszatartó mechanizmus funkcionális rendellenességeinek tulajdonítható. Az análís visszatartás, úgy tűnik, a végbél érzékelést és teljesítést irányító neuromuszkuláris mechanizmus koordinált működésén alapul, továbbá a végbéii-anális gátló reflexen, a külső análís záróizom reflex összehúzódásain és a puborektáiis izmon alapul. Bár a vázizom (külső záróizom és puborektáiis izom) összehúzódások nagy fontosságúak a visszatartás fenntartásában, valószínűleg a végbéli érzékelés és észlelés beindító hatása az, amely kulcsszerepet játszik, és ez gyakran rendellenes a vá~ ladékőmiésben szenvedő betegekben. A végbél váladékőmlése olyan !3 fefe » „„ .
ζ rendellenesség, amely különösen a cukorbetegekben és az ídSsebb’populációban fordul elő.
így tehát orvosi igény van a zsigeri érzékenység, kellemetlen· érzés vagy fájdalom módosítására olyan betegekben, akik gyomor- és bélrendszeri rendellenességekben szenvednek, továbbá az anális váladékömlési rendellenességek kezelésére.
A találmány, fő észleléseivel összhangban, az alábbiakat nyújtja:
1.1 Eljárás szükség esetén zsigeri, például altesti fájdalom vagy rossz érzés megakadályozására, módosítására vagy kezelésére valamely betegben, amely eljárás magában foglalja az (I) képletü vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója beadását a nevezett betegbe,
12, Eljárás szükség esetén zsigeri érzékenység észlelés módosítására valamely betegben,, amely eljárás magában foglalja az (I) képletü vegyület vagy gyógyászatitag elfogadható sója beadását a nevezett betegbe,
13, Eljárás szükség esetén az odavezető idegvégződéseken, főleg a bél külső neuronjaín jelen levő 5~HT4 receptorok stimulálására valamely betegben, amely eljárás magában foglalja az (I) képletü vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója beadását a nevezett betegbe.
14, Eljárás szükség esetén zsigeri érzékenység, rossz érzés vagy fájdalom módosítására az odavezető idegvégződéseken, főleg a bél külső neuronjain jelen levő ő-HT4 receptorok sfimuíálása révén valamely betegben, amely eljárás magában foglalja az (I) képletü vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója beadását a nevezett betegbe.
1.5. Eljárás szükség esetén mientenkus idegfonat vezető rostok szabályozására vagy stabilizálására valamely betegben, amely eljárás magában foglalja az (f) képletü vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója beadását a nevezett betegbe.
1.6
Eljárás szükség esetén végbél felfúvódás érzékelő észlelés javítására valamely betegben, amely eljárás magában foglalja az (I) képietű vegyület vagy gyógyászatllag elfogadható sója beadását a ne» vezett betegbe.
Eljárás szükség esetén análís váladékömlésl rendellenességek kezelésére valamely betegben, amely eljárás magában foglalja az (I) képietű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója beadását a nevezett betegbe.
A fentiek alternatívájaként a találmány az alábbiakat nyújtja:
2. Az előzőekben Ismertetett 1.1.-1.7. pontokban meghatározott eljárásokban való felhasználásra szolgáló gyógyszerkészítmény, amely az (1) képietű vegyüietet vagy gyógyászatllag elfogadható sóját tartalmazza egy vagy több gyógyászatllag elfogadható hígítószerrel vagy hordozóval együtt, vagyis amely gyógyszerkészítmény egy a jelen találmányban leírt kompozíciót tartalmaz.
Az (!) képietű vegyület alkalmazását a zsigeri, például alhasi fájdalom vagy rossz érzés megakadályozásában, módosításában vagy kezelésében, vagy a zsigeri érzékenység vagy észlelés módosításában, vagy a mlenterikus idegfonat vezető rostok szabályozásában vagy stabilizálásában hagyományos vizsgálatokban szemléltetjük például az ez után található eljárásokkal összhangban.
Agyműködésükben kikapcsolt, érzéstelenítés nélküli macskákat a vérnyomás folyamatos követése mellett megbénítjuk intravénásán beadott, reomakrodexben feloldott aikurónium kíoríddal (200 ug/kg a kiinduláskor, és további 100 pg/kg-os dózisok, ha szükséges), és mesterségesen levegőztetjük. Az odavezető rostok egyedi egység aktivitását rög15 zítjük monopoíáris módon a keresztcsont; háti gyökök központilag’ hasított perifériás végződéseiből. A tenziós receptorokat azonosítjuk befogadó területeinek szondázásával a mobilizált végbél falában. Ezután az egységek válaszát a barosztáttaí szabályozott végbél növekvő felfúvódásra meghatározzuk. Az egységek kvantitatív válasz jellemzőit értékeljük a félfúvódási nyomás és a létrejövő végbél átmérők szempontjából. Egy másik megoldás szerint mérjük az egységek válaszát a nyomásindukált bélmozgásra.
Miután megkapjuk a bélmozgás 2 félfúvódási profilját (5-5 perc és/vagy 10 perc), egy 5-HT4 receptor agonistát, részleges agonistát vagy antagonlstát például az (I) képletű vegyületet, vagy hordozót alkalmazunk Intravénásán, és a munkamenetét megismételjük. Ezt követően a további egységek aktivitását rögzítjük 5-HT4 receptor agonisták, részleges agonisták vagy antagonísták, például az (1) képletű vegyüiet jelenlétében, vagy hordozó jelenlétében, a felfúvődás/bélműködés munkamenet szerint Ebben a vizsgálatban a végbél odavezető ideg beinditási sebessége csökken valamely 5~HT4 receptor agonlsta vagy részleges agonlsta intravénás beadása után 0,1-3 mg/kg dózis tartományban 2600 Pa (20 Hgmm) félfúvódási nyomás fölött. Az A vegyületnél, Intravénásán bevezetve 0,15 és 1,2 mg/kg közti növekvő dózisokban, a legkiemelkedőbb gátlás 6550 Pa-nál (50 Hgmm) megy végbe, és a félmaximáiís csökkenést mintegy 0,7 mg/kg-nál kapjuk meg.
Az 5-HT4 receptor agonisták, részleges agonisták vagy antagonísták, például az (I) képletű vegyüiet hasznosítását az anáíls vá~ ladékcmlés kezelésében, vagy hasznosítását az előzőekben meghatározott állapotok kezelésében az ez után ismertetett eljárások szerint szemléltetjük.
Mérjük 10 egészséges böjtőlt önkéntes vastagbelének utolsó 80 centiméterében a belviíágí nyomást és reflexeket perfúziós manometria segít
Három latex ball ont he el 50; 30; és’iö cm-re, amely lehetővé teszi a térfogati stimulálást. A vastagbél belvilági nyomások és reflexek alapértékeit meghatározzuk. Ezután a belső anáhs záróizom reflex gátló elernyedését beindítjuk a ballonokat felduzzasztva 10 ml-es növekedésekkel a 150 ml maximális térfogatig. A felduzzasztási fázis során két paramétert értékelünk; a) a visszafolyásí küszöb (az a >gat, amely képes jelentős nyomáscsökkenést indukálni a belső anákelesi ésí küszöb (az a térfogat, amely ké ^t). Az alapértékek rögzítése után istat. részleges agonístát vagy antagonístát, például az (I) képletű vegyületet, szájon keresztül, és 3090 perccel később ismét felbecsüljük a vastagbél belvilág! nyomást és reflexeket azonos eljárással. Ebben a vizsgálatban az 5-HT4 receptor agonísta, részleges agonísta vagy antagonista, például az (I) képletű vegyülei, jelentősen csökkenti az érzékelési küszöböt., amikor szájon át 212 mg~os adagokat vezetünk be.
Az 5-HT4 receptor agonisták, részleges agonisták vagy gom dául az (I) képietö vegyület,
5k bármely hagyományos úton, főleg enferálisan, előnyösen orálisan, például tabletták vagy
isan, például injí vagy szuszpenzíók formájában, vagy végbélkúp formájában.
Az 5-HT4 receptor agonisták, részleges agonisták vagy antagonisták, például az (!) bán vagy gyógyászatilag eifoc nos na<
vegyü ti vitást, mint a sz;
lyen sok azoáíú 5-ΗΊ7 ag , rész agomsfak vagy jóm atí kivitelezésében szükséges
A taiaimany szerinti eljárás gyai napi dózisok változók lehetnek, és függnek például az adott, alkalmazott vegyülefföl, a beadás módjától és a kezelendő állapot súlyosságától.
< 4
Egy napi dózis a mintegy 0,05 mg és mintegy 30 mg közti, például mintegy 0,05 mg és mintegy 5 mg közti tartományban van parenterális fel· használásnál, és mintegy 0,1 mg és mintegy 30 mg közti tartományban van orális felhasználásnál, szükség szerint egyszerre bevezetve, osztott dózisokban naponta 2-4~szer bevezetve, vagy elhúzódó kibocsátási tormában bevezetve. Az egységdózis formák ennél fogva az orális beadásnál mintegy 0,5 mg és mintegy 30 mg közti tartományban tartalmaznak 5-HT4 receptor agonistákat, részleges agonistákat vagy antagonistákat, például az (I) képletű vegyületet, vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat, összekeverve megfelelő szilárd vagy folyékony, gyógyászatilag elfogadható hígítóval vagy hordozóval.
Ezek kívül arra is rájöttünk, hogy 5~HT4 receptor agonlsfáknak vagy részleges agonlsfáknak, például az (!) képletű vegyületnek, előnyös hatásuk van a gyomor- és bélrendszeri mozgékonysági rendellenességek megelőzésében és kezelésben, például stimuláló hatásuk van a gyomorés bélrendszeri mozgékonyságra lovakban és szarvasmarhákban.
Következésképpen a találmány szolgáltatja az alábbiakat is:
3.1. Eljárás szükség esetén gyomor- és bélrendszeri mozgékonysági rendellenességek megelőzésére vagy kezelésére, például stimulálva a mozgékonyságot a lovak vagy szarvasmarhák gyomor- és bélrendszerében, amely eljárás magában foglalja az (!) képletű vegyület, vagy gyógyászatilag elfogadható sói hatékony mennyiségének beadását lovaknak vagy szarvasmarháknak.
3.2. Eljárás szükség esetén gyomor- és bélrendszeri mozgékonysági rendellenességek, például vastagbél műtétek, például operációk utáni bélcsavarodás megelőzésére vagy kezelésére, amely eljárás magában az (!) képletű vegyüiet, vagy gyógyászatilag elfogadható sói hatékony mennyiségének beadását lovaknak vagy szarvasmarháknak.
4. Gyógyászati készítmény állatgyógyászati felhasználásra például lovakhoz és szarvasmarhákhoz, vagyis az előző· az 3,1. és 3.2. pontokban megjelölt eljárásban való alkalmazásra, amely gyógyszerkészítmény az (!) képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hígítószerrel vagy hordozóval együtt, vagyis amely gyógyszerkészítmény egy a jelen találmányban leírt kompozíciót tartalmaz.
Az (I) képletű vegyületet hasznosítását az operációk utáni béícsavarodás kezelésében, valamint az előzőekben meghatározott állapotok kezelésében való hasznosítást lovakban és szarvasmarhákban a későbbiekben leírt eljárásokkal összhangban demonstráljuk.
lovat amelynek vastagbélgörcs szindrómájuk van, alhasi sebészeti beavatkozásnak vetünk alá, A sebészeti beavatkozás során erősítő terápiát alkalmazunk az állatoknál. A sebészeti beavatkozás végén valamely adott 5-ΗΪ4 receptor agonísfát vagy részleges agonistát, például (I) képletű vegyületet adunk be intravénásán vagy íntramuszkuiárisan 0,01 mg/kg és 10 mg/kg közti tartományban. Ennek a dózisnak a beadását megismételjük minden 8-24 órában, amíg spontán székletürítést figyelünk meg. A gyomor- és bélrendszeri mozgékonyságot például a gyomortartalom vísszafolyás jelenlétére vagy távollétére alapozva értékeljük, ahogyan ezt orron át a gyomorba történő cső bevezetéssel, a gyomorkorgás megjelenésével, és vizsgálati vegyület első injekciója utáni székletürítés időpontjával meghatározzuk. Ebben a vizsgálatban a vizsgált vegyület, például az (I) képletű vegyület, hatékony a lóbél normális mozgékonysági funkciójának helyreállításában.
A találmány szerinti állatgyógyászati eljárás gyakorlati megvalósításában szükséges napi dózisok változnak függően például az adott alkalmazott vegyüiettől, a beadás módjától és a kezelendő állapot súlyosságától. Egy adott napi dózis a mintegy 0,01 mg/kg és mintegy 10 mg/kg .: .: .'*♦ «: .:. «♦ közti, például mintegy 0,05 mg/kg és mintegy 5 mg/kg közti tartományban van parenterálís alkalmazásnál, megfelelően bevezetve naponta egyszer vagy osztott dózisokban naponta 2-4-szer, vagy megnyújtott kibocsátású formában.
A találmány egy további szempontja szerint eljárást nyújt gyomorés bélrendszeri mozgékonysági rendeHenességek kezelésére ilyen terápia szükségessége esetén valamely emberi vagy állati betegben, amely eljárás abból áll, hogy a betegnek beadjuk a találmány szerinti kompozíció hatékony mennyiségét.
A találmány egy további szempontja szerint eljárást nyújt egy gyógyászati kompozíció oldódási tulajdonságainak javítására vizes közegben, amely kompozíció tartalmaz valamely savérzékeny és/vagy vizes közegben gyengén oldódó aktív szert, például valamely 5~HT4 receptor agonistát, pontosabban az (I) képletű vegyületet, például ennek hidrogén-maleát sóját.
A találmány szerinti gyógyászati kompozíciót elkészíthetjük bármely hagyományos, a szakterületen ismert eljárással, például valamely aktív szer, például 5-HT4 receptor agonista összekeverésével legalább 15 tömeg%, például 20 fomeg% és 60 tőmeg% közti tartományban, például .30 tömeg% és 50 tömeg% közti tartományban levő, például 40 tömeg% szétesést elősegítő szerrel, a számokat a kompozíció ossztömegére alapozva.
Előnyös a kiszerelést szilárd formában, például egységdózis formájában végezni. A tipikus formák között találhatók a kapszulák és előnyösen a sajtolt formák, amilyenek például a tabletták.
A találmány szerinti gyógyászati kompozíciókat elkészíthetjük például nedves, például víz-alapú szsmcsésílő gyártási folyamattal (a gyártó berendezés, mivel üveganyag, előkezelhető szilíkonozó szerrel), amely az alábbi egymást követő lépéseket tartalmazza:
1) a savérzékeny és/vagy vízben gyengén oldható aktív szer, például egy 5-HT4 receptor agonista, például az fi) képletű vegyület, például ennek hídrogén-maleát sója előkeverése a hígító anyag 60-98%-ával, majd a keletkező keverék szltálása;
ii) tisztított víz összekeverése a kötőanyaggal 1:20 és 3:20 közti tömegarány-tartományban, majd további kevertetés oldódásig:
fii) a felületaktív anyag hozzáadása az ií) lépés oldatához, és kevertetés oldódásig;
ív) a szétesést elősegítő szer, a maradék hígító anyag és az első sikosító anyag 50-70%-ának hozzáadása az i) előkeverékéhez, és kevertetés;
v) a iv) lépés keverékének nedvesítése a in) lépésből való granuláló oldattal kevertetés közben;
ví) az v) lépés keverékének granuláíása kevertetéssel;
vil) a granulátum szárítása a kívánt szárítási veszteség elérésére például a keverék tablettázásához;
vili) a granulátum méretbeállítása szítálással.
A tablettagyártáshoz a vili) lépésből származó granulátumot összekeverjük például szabadeséses keverőben az első sikosító szer maradékával és a második sikosító szerrel, hogy megkapjuk a végső tahiéttázó keveréket, amely tablettákká sajtolható. Ezt hagyományos tablettazó gépeken hajthatjuk végre, például forgó gépen, például 2-30 KN, például 5-27 KN, például 10-20 KN közti kompressziós nyomáson (KN ~ kilonewton).
A találmány szerinti kompozíció elkészíthető más rendszerű nedves granulálási gyártási folyamattal is, ahol az 1) lépés eiőkeverési és szítaiásl lépését nem hajtjuk végre. Ebben az esetben az aktív szert, a szétesést elősegítő szert, a hígító szert, és az első sikosító anyag mintegy y S:
* * **.
* » * *
60%-át együtt keverjük elő, majd nedvesítjük a iv) lépés nedvesítő oldatával·
Az előzőekben említett aktív szerek bármelyikét tartalmazó kompozíciók elkészíthetők az előzőekben ismertetett eljárással.
Ha szükséges, a találmány szerinti gyógyászati kompozíciót kis relatív nedvességű körülmények közt tároljuk, például 50%-nál kisebb, például 30% és 50% közti rH~náí (relatív nedvességtartalom) szobahőmérsékleten, előnyösen 2ÖeC hőmérséklet alatt. A kompozíciók tároláskor stabil rendszereket szolgáltatnak. 1 éven át szobahőmérsékleten, például 25°C hőmérsékleten végzett tárolás után is csak jelentéktelen bomlás figyelhető meg.
A találmány szerinti kompozíciók hagyományos módon csomagolhatok, hogy távol tartsuk a nedvességet; ilyen lehet a buborékcsomagolás kívánt esetben valamely száritöszerjelenlétében.
A találmány szerinti kompozíciók víztartalma 0 és 3 tömeg% között lehet a kompozíció össztömegére számítva,
A találmány egy további szempontja szerint olyan kompozíciókra vonatkozik, elsősorban az (I) képletű vegyületet tartalmazó kompozíciókra, amelyeket a fenti folyamatok egyikével kapunk, hogy kis, stabil formát kapjunk
KIVITELI PÉLDÁK
Az alábbi kiviteli példák bemutatják az A hml vegyületet (ahol az A vegyület megegyezik az (I) képletű vegyülettel) tartalmazó kompozíciók gyártását ipari léptékben az előzőekben leirt nedves granulálási folyamatot alkalmazva.
1. példa mg-os tabletta kiszerelést készíthetünk el az alábbiak szerint,
a) A granulált anyag előállítása
*.·*··
Elökeverésl lépés
1. 4,432 kg A hmí vegyületet és 28,888 kg iaktózt összekeverünk intenzív keverőben (Colette Grál 300 L vagy Fielder: keverési sebesség beállítás: 1; aprító sebesség beállítás: 1) mintegy 1,5 percen át; vagy szabadeséséé keveröben (Turbula, Soneco vagy Röhnrad).
2. Az 1. lépésből származó előkeveréket azután szitáljuk (oszcilláló granulálón például Frewitt vagy Erweka; nyílásméret: 0,8 míllímé3.
4.
5.
Az előkeveréket két, 18,560 kg tömegű részre osztjuk.
A granuláló oldat elkészítése Bemérünk mintegy 40 kg tisztított vizet.
3,600 kg 3. típusú metíl-hidroxi-propíi-cellulózt adunk a 4. lépés tisztított vízéhez, és ezt feloldódásig keverte tjük.
8. 1,440 kg poloxamer 188-at adunk a 5. lépésben kapott oldathoz kevertetés közben feloldódásig.
A granulálási lépés
7. 28,800 kg kroszpovidont, 10,080 kg laktőz monohidrátot és 4,320 kg gliceríl monosztearátot bemérünk.
8. A 3. lépésből való előkeverék egy részét hozzáadjuk a 7. lépésből való töltőanyaghoz és ezt intenzív keverővei (például Colette Grál 300 I vagy Fielder; keverési sebesség beállítás: 1; aprító sebesség beállítás: 1) mintegy 2 perc alatt összekeverjük.
9. A 8. lépésből való keveréket megnedvesítjuk a 6. lépésből való granuláló oldattal kevertetés közben intenzív keverővei (például Colette Grál 300 l vagy Fielder; keverési sebesség beállítás: 1; aprító sebesség beállítás: 0; szivattyúzásí sebesség: mintegy 4 kg/perc) mintegy 12 percen át.
10. Bemérünk mintegy 2 kg tisztított vizet
9« » ** 4 X
11. A 6, lépés edényét átöblítjük a 10, lépésből kapott tisztított vízzel, és ezt hozzáadjuk kevertetés közben a 9. lépésből való keverékhez.
12. A masszát granuláljuk Intenzív keverővei (Colette Grál 300 í vagy Fielder: keverő sebesség beállítás: 1; aprító sebesség beállítás: 1) kevertetve mintegy 2,5 percen át.
Szárítási lépés
13. A 12. lépésből származó granulátumot fluidizált levegőágyon szárítóban (például Glatt vagy Aeromatic) szárítjuk mintegy 85 percen át (bemeneti levegőhőmérséklet mintegy 70°C), hogy elérjük a tablettázö keverékhez szükséges szárítási veszteséget [loss on drying (LÖD)}, vagyis addig szárítunk, amíg a LÓD < 4,4% lesz.
14. A granulátumot szítálással méretre szelektáljuk (0,8 milliméter) oszcilláló szita granuláló berendezéssel, amilyen például a Frewitt vagy Erweka.
15. A 4-14. lépéseket megismételjük a 3. lépés további adagjáva
b) A tablettázó keverék előállitása
18. 8,640 kg polietilénglíkol 4000-t és 5,760 kg gííceri! monosztearátot átszitálunk (oszcilláló granulátor, például Frewitt vagy Erweka; szitalyuk méret: 0,8 milliméter).
17, A 18, lépésből való alkotórészeket hozzáadjuk a granulált anyag teljes masszájához és ezt összekeverjük szabadeséses keverővei (például Soneco vagy Röhnrad) mintegy 20 percen át (10 fordulat/perc), így kapjuk meg a kívánt végleges tablettázó keveréket.
c) Sajtolási lépés
18. A 17. lépésből származó tablettázó keveréket tablettákba sajtoljuk 11; 14: vagy 17 KN kompresszíós nyomással forgó tablettázó gépen (például Fette, Korsh, Keiian vagy Coarty) < 20°C hőmérsékleten, rH (relatív nedvességtartalom) < 40% értéken.
2. példa. 2 mg-os tabletta összetétele (az A vegyüiet 1 mg bázisa megfelel 1,385 mg hidrogén-maleát sónak)
A vegyüiet hml
Polyplasdone XL USR/NF
Gliceril monosztearát USP/NF
2,77 (2 mg bázis)
36,00
9.00
Pöloxalkol 180
Laktőz, 200 mesh 30,53
HPMC 3cPs 4,50
Polietilénglikol 4000 5,40
Abszorbeált víz 2,00
Összesen mg . példa mg-os tabletta kiszerelést készíthetünk el az ez után leírt gyártási folyamattal.
a) A granulált anyag elkészítése
1. Bemérünk mintegy 40 kg tisztított vizet.
2. 3,600 kg 3. típusú metil-hidroxi-propjl-cellulózt adunk az 1. lépésben kapott tisztított vízhez kevertetés közben oldódásig.
3. 1,440 kg poloxamer 188-at adunk a 2. lépésből való oldathoz kevertetés közben oldódásig (keverőtartályban kevertetés közben).
Granuláló lépés
4. 4,787 kg A vegyüiet hml~t5 28,800 kg kroszpovídont 21,853 kg laktőz monohidrátot és 4,320 kg gliceril monosztearát ot bemérün k.
A 4. lépésből való alkotórészeket intenzív keverővei (például Colette Grál 300 I vagy Fielder; keverési sebesség beállítás: 1; aprító sebesség beállítás: 1) kevertetj ük mintegy 2 percen át
5.
való a 3.
aranulato ol intenzív keverővei (például
7.
Colette Grál 300 I vagy Fíelder; keverési sebesség beállítás: 1; aprító sebesség: beállítás· 0; szívattyúzási sebesség: mintegy 4 kg/perc) mintegy 12 percen át.
Bemérünk mintegy 2 kg tisztított vizet való a 7.
való tisztított
9.
vízzel, és ezt a 8. lépésből való keverékhez keveríetés
A masszát granuláljuk intenzív keverővei (például Colette Grál l vagy Fíelder; keverési sebesség beállífás: 1; aprítás! sebesség beállítás: 1) kevertetve mintegy 2,5 percen át.
.· való qranu luk ííuídizáít levegőágyas szárítóban (például Glatt vagy Aeromaticj mintegy 65 percen át (bemenő levegő hőmérséklet mintegy 7G°C), hogy elérjük a tablettáző keverékhez szükséges száradás! veszteséget (LÓD), vagyis a < 4,4% LÓD értékig szárítunk.
A granulátumot méretre osztályozzuk szitálássai (0,8 milliméter) oszcilláló szitás granuláló berendezéssel (Frewítt vagy Erweka)..
12. Az 1 -11. lépéseket megismételjük.
bj A tablettázó keverék előállítása
13. 8,640 kg políetilénglikol 4000-t és 5,760 kg gíicerll monosztearáfot átszitálunk oszcilláló szita granuláló berendezéssel tt vagy Erweka) (0,8 milliméter).
való alkotórészeket hozzáadjuk a granulált anyag imegéhez és ezt kevertetjük szahadeséses keveróveí (pék neco vagy Röhnrad) mintegy 20 percen át (10 fordulat/perc)
14. A 13 «ο
c) Sajtolási lépés
15. A 14. lépésből való tabíettázo keveréket tablettákká sajtoljuk 13; 16; vagy 19 KN sajtolási nyomásokat alkalmazva forgó tabíettázo berendezésben (például Fette, Korsh, Kelían vagy Coarty) < 2ÖöC hőmérsékleten, rH (relatív nedvességtartalom) < 40% értéknél <.példa. 6 mg-os tabletta összetétele (az 1. vegyület alapvegyül mg-ja megfelel az A vegyület hidrogén-maleátta 1,385 mg-iái
| A vegyület hml | 8,31 ( |
| Polyplasdone XL ÜSP/NF | 50,00 |
| Glicerií monosztearáf ÜSP/NF | 12,50 |
| Pötoxalkol | 2,50 |
| Laktóz, 200 mesh | 37,94 |
| HFMC 3cPs | 6,25 |
| Föíiefilénglikol 4000 | 7,50 |
| Abszorbeált víz | 3,00 |
| Összesen | 128 mg |
mg bázis)
5. példa 0,5 mg-os t folyamattal
a) A granulált anyag elkészítése
Előkeverési lépés
1. 1,994 kg A vegyület hml-t és 31,128 laktóz monohidrátot összekeverünk Intenzív keverővei (Colette Grál 300 I vagy Eleiden keverési sebesség beállítás: 1; aprító beállítás; 1) mintegy 1,5 percen ét, vagy szabadeséses keverővei (Turbula, Soneoo vagy
X «
2. Az 1. lépésből származó előkeveréket azután átszitáljuk (oszcilláló granuláló berendezés, például Frewitt vagy Erweka; szitalyukméret: 0,8 milliméter).
3. Az előkeveréket két, 18,560 kg-os adagba osztjuk szét A granuláló oldat előállítása
4. Bemérünk mintegy 43 kg tisztított vizet.
5. 3,600 kg 3, típusú metil-hídroxi-propíl-cellulózt adunk a 4. lépésben kapott tisztított vízhez és oldódásig kevertetjük.
6. 1,440 kg poíoxamer 188-at adunk az 5.. lépésből való oldathoz kevertetés közben oldódásig.
Granulálási lépés
7. 23,800 kg kroszpovldönt, 10,080 kg laktóz monohídrátot és 4,320 kg giiceril monosztearátot bemérünk.
8. A 3. lépésből való elokeverék egy részét hozzáadjuk a 7, lépésből való töltőanyaghoz és ezt az intenzív keverővei (például Colette Grál 300 1 vagy Fielder: keverési sebesség beállítás: 1: aprító sebesség beállítás: 1) kevertetjük mintegy 2 percen át,
9. A 8, lépésből való keveréket megnedvesítjük a 6. lépésből való granuláló oldattal intenzív keverővei (például Colette Grál 300 I vagy Fielder; keverési sebesség beállítás; 1; aprító sebesség beállítás: 0; szivattyúzási sebesség: mintegy 2 perc) kevertetve mintegy 12 percen át
10, Bemérünk mintegy 2 kg tisztított vizet.
11, A B, lépésből való edényt átöblítjük a 10. lépésből való tisztított vízzel és ezt hozzáadjuk kevertetés közben a 9. lépésből való keverékhez.
12, A tömeget granuláljuk kevertetve az intenzív keverővei (Colette Grál 300 1 vagy Fielder; keverési sebesség beállítás: 1; aprító sebesség beállítás: 1) mintegy 2,5 percen át.
13. A 12. lépésből való granulátumot fluidizáit levegőágyas szárítóban (például Olatt vagy Áeromatic) szárítjuk mintegy 60 percen át (bemenő levegő hőmérséklet mintegy WC), hogy elérjük a tablettázó keverékhez szükséges szárítási veszteséget (LOD)S vagyis addig szárítunk, amíg az LÓD értéke < 4,5% lesz,
14. A granulátumot méret szerint osztályozzuk szitáíással (0,8 milliméter) oszcíllálő szíta granuláló berendezéssel (például Frewitt vagy Erweka).
15. A4-14. lépéseket megismételjük a 3. lépés további adagjával.
b) A tablettázó keverék elkészítése
16. 8,840 kg polietilénglikol 4000-t és 5,760 kg glíceri! monosztearátot átszitálunk (oszcilláló granuláló berendezés, például Frewitt vagy Erweka; szitalyuk méret 0,8 milliméter).
17. A 16. lépésből való alkotórészeket hozzáadjuk a granulált anyag teljes tömegéhez és ezt kevertetjük szabadeséses keverővei (például Soneco vagy Rőhnrad) mintegy 20 percen át (10 fordulat/perc), hogy megkapjuk a végső tablettázó keveréket.
c) Sajtolási lépés
18. A 17. lépésből való tablettázó keveréket tablettákká sajtoljuk forgó tablettázó berendezésben (például Fette, Korsó, Kelían vagy Coarty) < 20öC hőmérsékleten és rH (relatív nedvesség) < 40% értéknél
ÖQ
6, példa. 0,5 mg-os tabletta összetétele (az. A anyag bázisának) lei az A anyag hídrogén-maieát sója 1,385 mg-jának)
A vegyület hml
Polyplasdone
Gliceríl monosztearát USP/NF
0,6925 (0,5
20,00
5,00
Poloxalkol
Laktoz, 200 mesh
Poh
Abszorbeált víz
1,00
17,8075
2,50
3,00
100 mg
Az előállítási eljárás hasonló a 6 mg-os tabletták előállíts
| használt eljáráshoz. | |
| A vegyület hml | 16,62 (12 mg bázis) |
| Polyplasdone XL USP/NF | 72,00 |
| Gliceríl monosztearát USP/NF | 18,00 |
| Poloxalkol | 3,60 |
| Laktoz, 200 mesh | 49,98 |
Po heti lán g l íkol 4000
Claims (18)
1. Szilárd orális gyógyászati kompozíció, amely az (I) képletű vegyületet vagy sóit tartalmazza, és amely tartalmaz valamely szétesést elősegítő szert, amely legalább 15 tömeg%-ban van jelen a kompozíció teljes tömegére számítva, és ahol a szétesést elősegítő anyag kroszpovídon, előzselatlnizált keményítő, nátrium keményítő gíikolát karboxímetíl-cellulőz nátrium, karboximetíl-cellulóz kalcium, nátrium alginát vagy ezek keveréke,
2. Az 1, igénypont szerinti kompozíció, ahol a az (I) képletű vegyület hldrogén-maleát só formájában van jelen,
3. Az 1, vagy 2. igénypontok bármelyike szerinti kompozíció, ahol a szétesést elősegítő szer kroszpovídon,
4. Az 1, 2. vagy 3. Igénypontok szerinti kompozíció, azzal jellemezve, hogy a szétesést segítő szer a kompozíció teljes tömegére vonatkoztatott 15-80 tömeg %-ban van jelen,
5. Az 1, 2. vagy 3. igénypontok szerinti kompozíció, azzal jellemezve, hogy a szétesést segítő szer a kompozíció teljes tömegére vonatkoztatott 15-40 tömeg %-ban van jelen ,
8. Az 1, 2. vagy 3, igénypontok szerinti kompozíció, azzal jellemezve, hogy a szétesést segítő szer a kompozíció teljes tömegére vonatkoztatott 2Ö-80 tömeg %-ban van jelen.
7. Az 1., 2. vagy 3, igénypontok szerinti kompozíció, azzal jel- lemezve, hogy a szétesést segítő szer a kompozíció teljes tömegére vonatkoztatott 20-40 tömeg %-ban van jelen.
8. A 3. igénypont szerinti kompozíció, azzal jellemezve, hogy a szétesést segítő szer a kompozíció teljes tömegére vonatkoztatott 39-40 tömeg %-ban van jelen.
9. A 3. igénypont szerinti kompozíció, azzal jellemezve, hogy a szétesést segítő szer a kompozíció teljes tömegére vonatkoztatott 39,2 tömeg %-ban van jelen.
10. A 3. igénypont szerinti kompozíció, azzal jellemezve, hogy a szétesést segítő szer a kompozíció teljes tömegére vonatkoztatott 39,1 tömeg %-ban van jelen.
11. A 3. Igénypont szerinti kompozíció, azzal jellemezve, hogy a szétesést segítő szer a kompozíció teljes tömegére vonatkoztatott 33,0 tömeg %-ban van jelen.
12. Az t, 2. vagy 3. igénypontok szerinti kompozíció, azzal jellemezve, hogy a szétesést segítő szer a kompozíció teljes tömegére vonatkoztatott 40 tömeg %-ban van jelen.
13. Az 1., 2. vagy 3, igénypontok szerinti kompozíció, amely egy sikosító anyagot tartalmaz.
14. Az 1., 2. vagy 3. igénypontok szerinti kompozíció, amely egy sikosító anyagot tartalmaz, amely sikosító anyag gliceríl-monozsírsav.
>
15. Az 1., 2. vagy 3, igénypontok szerinti kompozíció, amely egy síkosító anyagot tartalmaz, amely síkosító anyag glicerii monosztearát és poíiefiíéngiikoí keveréke.
18. Az 1., 2. vagy 3. igénypontok szerinti kompozíció, amely egy felületaktív anyagot tartalmaz.
17. Az 1., 2, vagy 3. igénypontok szerinti kompozíció, amely egy felületaktív anyagot tartalmaz, ahol a felületaktív anyag poloxamer
18. Az 1., 2. vagy 3. igénypontok szerinti kompozíció, amely kompozíció egy tabletta.
19. Az 1., 2. vagy 3. igénypontok szerinti kompozíció alkalmazása szükség esetén valamely betegben zsigeri fájdalom vagy rossz érzés megelőzésére, módosítására vagy kezelésére, zsigeri érzékenység vagy észlelés módosítására, vég bél felfúvódás érzékelő észlelésének javítására vagy anális váladékömiési rendellenességek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
20. Az 1, 2. vagy 3. igénypontok szerinti kompozíció alkalmazása lovakban és szarvasmarhákban bélrendszeri mozgékonysági rendellenességek megakadályozására és kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények el ő á II lf ásá ra.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9818340.3A GB9818340D0 (en) | 1998-08-21 | 1998-08-21 | Organic compounds |
| GBGB9823477.6A GB9823477D0 (en) | 1998-10-27 | 1998-10-27 | Organic compounds |
| GBGB9910320.2A GB9910320D0 (en) | 1999-05-05 | 1999-05-05 | Organic compounds |
| GBGB9911059.5A GB9911059D0 (en) | 1999-05-12 | 1999-05-12 | Organic compounds |
| PCT/EP1999/006083 WO2000010526A2 (en) | 1998-08-21 | 1999-08-19 | New oral formulation for 5-ht4 agonists or antagonists |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0103431A2 HUP0103431A2 (hu) | 2002-01-28 |
| HUP0103431A3 HUP0103431A3 (en) | 2002-02-28 |
| HU228179B1 true HU228179B1 (en) | 2013-01-28 |
Family
ID=27451823
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0103431A HU228179B1 (en) | 1998-08-21 | 1999-08-19 | Pharmaceutical, oral compositions containing 5-ht4 agonists or antagonists as active agent |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20030236183A1 (hu) |
| EP (1) | EP1104289B1 (hu) |
| JP (1) | JP4048024B2 (hu) |
| KR (1) | KR100529659B1 (hu) |
| CN (2) | CN1165293C (hu) |
| AT (1) | ATE316782T1 (hu) |
| AU (4) | AU762829B2 (hu) |
| BG (1) | BG65322B1 (hu) |
| BR (1) | BR9913135A (hu) |
| CA (1) | CA2338794C (hu) |
| CZ (1) | CZ300647B6 (hu) |
| DE (1) | DE69929703T2 (hu) |
| DK (1) | DK1104289T3 (hu) |
| EE (1) | EE05054B1 (hu) |
| ES (1) | ES2257869T3 (hu) |
| FR (3) | FR2782454B1 (hu) |
| HK (1) | HK1038179A1 (hu) |
| HR (1) | HRP20010123B1 (hu) |
| HU (1) | HU228179B1 (hu) |
| ID (1) | ID28510A (hu) |
| IL (1) | IL141236A0 (hu) |
| IS (1) | IS2369B (hu) |
| IT (1) | IT1314185B1 (hu) |
| NO (1) | NO328756B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ509832A (hu) |
| PL (2) | PL194069B1 (hu) |
| RS (1) | RS50104B (hu) |
| SK (1) | SK285255B6 (hu) |
| TR (3) | TR200100361T2 (hu) |
| WO (1) | WO2000010526A2 (hu) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2001270304A1 (en) | 2000-07-07 | 2002-01-21 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Methods for protection of stratified squamous epithelium against injury by noxious substances and novel agents for use therefor |
| US20040096423A1 (en) * | 2000-11-24 | 2004-05-20 | Megens Antonius Adrianus Hendrikus Petrus | Use of a triple combination comprising a 5ht3 antagonist, a 5ht4agonist and a laxative for promoting intestinal lavage |
| EP1321142A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-06-25 | Novartis AG | Solid pharmaceutical composition for oral administration of Tegaserod |
| EP1598074B1 (en) | 2003-02-28 | 2019-01-02 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Stabilized protein-containing formulations |
| US20050119328A1 (en) * | 2003-03-25 | 2005-06-02 | Hetero Drugs Limited | Novel crysalline forms of tegaserod maleate |
| GB0307440D0 (en) * | 2003-03-31 | 2003-05-07 | Novartis Ag | Organic compounds |
| TW200510302A (en) * | 2003-07-24 | 2005-03-16 | Novartis Ag | Stable modifications of tegaserod hydrogen maleate |
| US8389032B2 (en) | 2005-05-23 | 2013-03-05 | Kraft Foods Global Brands Llc | Delivery system for active components as part of an edible composition having selected particle size |
| US8597703B2 (en) | 2005-05-23 | 2013-12-03 | Kraft Foods Global Brands Llc | Delivery system for active components as part of an edible composition including a ratio of encapsulating material and active component |
| US8591972B2 (en) | 2005-05-23 | 2013-11-26 | Kraft Foods Global Brands Llc | Delivery system for coated active components as part of an edible composition |
| US20050112236A1 (en) | 2003-11-21 | 2005-05-26 | Navroz Boghani | Delivery system for active components as part of an edible composition having preselected tensile strength |
| US8591973B2 (en) | 2005-05-23 | 2013-11-26 | Kraft Foods Global Brands Llc | Delivery system for active components and a material having preselected hydrophobicity as part of an edible composition |
| US8591968B2 (en) | 2005-05-23 | 2013-11-26 | Kraft Foods Global Brands Llc | Edible composition including a delivery system for active components |
| US8591974B2 (en) | 2003-11-21 | 2013-11-26 | Kraft Foods Global Brands Llc | Delivery system for two or more active components as part of an edible composition |
| US8216610B2 (en) | 2004-05-28 | 2012-07-10 | Imaginot Pty Ltd. | Oral paracetamol formulations |
| JP2009517346A (ja) | 2005-11-28 | 2009-04-30 | イメイジノット ピーティーワイ エルティーディー | 治療用化合物の経口送達系 |
| CN102933207B (zh) | 2009-10-30 | 2018-02-02 | Ix生物医药有限公司 | 快速溶解固体剂型 |
| US12186426B2 (en) | 2009-10-30 | 2025-01-07 | Ix Biopharma Ltd. | Solid dosage form |
| WO2013026565A1 (de) | 2011-08-20 | 2013-02-28 | Advanced Medical Balloons | Trans-analer einlaufkatheter und verfahren zur intermittierenden auslösung einer reflexkoordinierten defäkation |
| UA118339C2 (uk) * | 2012-09-03 | 2019-01-10 | Біогайа Аб | Бактеріальний штам lactobacillus gasseri для лікування порушення моторики кишечнику (варіанти) |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US552398A (en) * | 1895-12-31 | Riveting-machine | ||
| JP2708803B2 (ja) * | 1987-09-02 | 1998-02-04 | 中外製薬株式会社 | 持続放出製剤 |
| IE912955A1 (en) * | 1990-08-24 | 1992-02-26 | Spirig Ag | Process for the production of pellets |
| HUT64023A (en) * | 1991-03-22 | 1993-11-29 | Sandoz Ag | Process for producing aminoguanidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
| US5523289A (en) * | 1991-04-15 | 1996-06-04 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical composition |
| US20020128172A1 (en) * | 1991-12-21 | 2002-09-12 | Smithkline Beecham Plc | Use of 5-HT4 modulators for the manufacture of a medicament for the treatment of the bladder diseases |
| FR2710915B1 (fr) * | 1993-10-04 | 1995-11-24 | Synthelabo | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique. |
| TW270114B (hu) * | 1993-10-22 | 1996-02-11 | Hoffmann La Roche | |
| US5399562A (en) * | 1994-02-04 | 1995-03-21 | G. D. Searle & Co. | Indolones useful as serotonergic agents |
| JPH0820586A (ja) * | 1994-07-05 | 1996-01-23 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | １−アザビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体、その塩及び製法並びに用途 |
| JPH10509982A (ja) * | 1994-12-01 | 1998-09-29 | サイバス ファーマシューティカル，インコーポレイティド | 高等植物から獲得できる粉末ヒドロコロイドゴムを利用するｎｓａｉｄの導入 |
| IL117438A (en) * | 1995-03-16 | 2001-12-23 | Lilly Co Eli | Indazolecarboxamides, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5654320A (en) * | 1995-03-16 | 1997-08-05 | Eli Lilly And Company | Indazolecarboxamides |
| JPH09194374A (ja) * | 1995-11-14 | 1997-07-29 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 消化器疾患治療剤 |
| US5705190A (en) * | 1995-12-19 | 1998-01-06 | Abbott Laboratories | Controlled release formulation for poorly soluble basic drugs |
| US5739151A (en) * | 1996-07-19 | 1998-04-14 | Sepracor Inc. | Method for treating emesis and central nervous system disorders using optically pure (+) norcisapride |
| FR2753196B1 (fr) * | 1996-09-12 | 1998-10-23 | Synthelabo | Derives d'indazole tricyclique, leur preparation et leur application en therapeutique |
| IL136831A0 (en) * | 1997-12-19 | 2001-06-14 | Smithkline Beecham Corp | Process for manufacturing bite-dispersion tablets |
| US20010014352A1 (en) * | 1998-05-27 | 2001-08-16 | Udit Batra | Compressed tablet formulation |
| EP1321142A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-06-25 | Novartis AG | Solid pharmaceutical composition for oral administration of Tegaserod |
-
1999
- 1999-08-19 KR KR10-2001-7002161A patent/KR100529659B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-08-19 CZ CZ20010619A patent/CZ300647B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-08-19 RS YUP-87/01A patent/RS50104B/sr unknown
- 1999-08-19 IT IT1999MI001826A patent/IT1314185B1/it active
- 1999-08-19 PL PL99346764A patent/PL194069B1/pl unknown
- 1999-08-19 TR TR2001/00361T patent/TR200100361T2/xx unknown
- 1999-08-19 TR TR2004/00187T patent/TR200400187T2/xx unknown
- 1999-08-19 PL PL380173A patent/PL200132B1/pl unknown
- 1999-08-19 EP EP99942892A patent/EP1104289B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-19 AT AT99942892T patent/ATE316782T1/de active
- 1999-08-19 NZ NZ509832A patent/NZ509832A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-08-19 DE DE69929703T patent/DE69929703T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-19 CN CNB998099244A patent/CN1165293C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-19 IL IL14123699A patent/IL141236A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-08-19 CA CA002338794A patent/CA2338794C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-19 WO PCT/EP1999/006083 patent/WO2000010526A2/en active Application Filing
- 1999-08-19 ES ES99942892T patent/ES2257869T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-19 JP JP2000565848A patent/JP4048024B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-19 SK SK243-2001A patent/SK285255B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-08-19 CN CNA2004100638733A patent/CN1589906A/zh active Pending
- 1999-08-19 DK DK99942892T patent/DK1104289T3/da active
- 1999-08-19 EE EEP200100104A patent/EE05054B1/xx unknown
- 1999-08-19 AU AU56232/99A patent/AU762829B2/en not_active Expired
- 1999-08-19 ID IDW20010318A patent/ID28510A/id unknown
- 1999-08-19 HU HU0103431A patent/HU228179B1/hu unknown
- 1999-08-19 BR BR9913135-8A patent/BR9913135A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-08-19 TR TR2001/02259T patent/TR200102259T2/xx unknown
- 1999-08-20 FR FR9910666A patent/FR2782454B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-26 FR FR9914897A patent/FR2784899B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-02-20 IS IS5851A patent/IS2369B/is unknown
- 2000-08-21 FR FR0010748A patent/FR2799123B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-02-14 BG BG105257A patent/BG65322B1/bg unknown
- 2001-02-20 NO NO20010863A patent/NO328756B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-02-20 HR HR20010123A patent/HRP20010123B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-10-31 HK HK01107619A patent/HK1038179A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-07-15 US US10/620,178 patent/US20030236183A1/en not_active Abandoned
- 2003-09-22 AU AU2003248212A patent/AU2003248212A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-01-06 AU AU2006200048A patent/AU2006200048A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-11-29 US US11/947,769 patent/US20080075773A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-02-04 AU AU2009200403A patent/AU2009200403A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-11-23 US US13/303,459 patent/US20120071537A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-01-31 US US13/755,444 patent/US20130158092A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20080075773A1 (en) | New Oral Formulation | |
| US20060240101A1 (en) | Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine | |
| BRPI0925315B1 (pt) | Composição farmacêutica de dosagem fixa, oral, sólida, estável na forma de um comprimido de monocamada, processo para a preparação da mesma e uso de irbesartane besilato de amlodipina | |
| JPH05246861A (ja) | ポリカルボフィルカルシウム含有製剤 | |
| JPWO2007108463A1 (ja) | 溶解性が改善された固形製剤 | |
| RU2260424C9 (ru) | Новая композиция для перорального введения | |
| JPWO2003075919A1 (ja) | 塩酸ピルジカイニド含有錠剤（乾式） | |
| RU2829349C1 (ru) | Пероральная фармацевтическая композиция, включающая карбаматное соединение, и способ ее получения | |
| TWI238725B (en) | Solid oral pharmaceutical composition and process for preparing the same | |
| WO2005016315A1 (en) | Pharmaceutical compositions of nateglinide and a high amount of a water-soluble filler | |
| MXPA01001854A (en) | New oral formulation for 5-ht4 | |
| JPWO2003075918A1 (ja) | 塩酸ピルジカイニド含有錠剤（湿式） | |
| ZA200101095B (en) | New oral formulation for 5-ht4 agonists or antagonists. | |
| JPH047323B2 (hu) |