HU226887B1

HU226887B1 - Method for preparing oxazaphosphorin-2-amines

Info

Publication number: HU226887B1
Application number: HU0003496A
Authority: HU
Inventors: Ulf Niemeyer; Harald Niegel; Bernhard Dr Kutscher; Ion Neda
Original assignee: Baxter Healthcare Sa; Baxter Intenat Inc
Priority date: 1997-09-06
Filing date: 1998-08-14
Publication date: 2010-01-28
Also published as: HUP0003496A2; DE59805920D1; CA2301104A1; JP4278859B2; ZA987741B; PL339188A1; PL190097B1; BR9814266A; EP1012152B1; DK1012152T3; PT1012152E; ES2185220T3; CA2301104C; US6187941B1; JP2001515910A; HK1030422A1; IN186170B; BR9814266B1; IL134507A0; WO1999012942A1

Description

A leírás terjedelme 8 oldal (ezen belül 1 lap ábra)

HU 226 887 Β1

A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű racém és diasztereomer oxaza-foszforin-2-aminok (N-szubsztituált tetrahidro-2H-a⁴X,⁵-1,2,3-oxaza-foszforin-2-amino-2-oxidok) előállítására, mely képletben R₁ jelentése hidrogénatom, 2-bróm-metil-, 2-klór-etil-,

2-hidroxi-etil-, 2-mezil-oxi-etil- vagy 1-fenil-etil-csoport,

R₂ jelentése hidrogénatom vagy klór-etil-csoport, és R₃ jelentése hidrogénatom, 2-bróm-etil-, 2-klór-etilvagy 1 -fenil-etil-csoport lehet, vagy R₁ és R₂ a kapcsolódó nitrogénatommal egy aziridingyűrűt képezhet.

Az új eljárással előállított vegyületek vagy önmagukban is citosztatikus vagy immunszuppresszív anyagok, vagy citosztatikus vagy immunszuppresszív hatású racém vagy enantiomertiszta oxaza-foszforin-vegyületek előállítására szolgáló kiindulási vegyületek.

Az (1) általános képletű vegyületekhez tartoznak az ismert ciklofoszfamid (R₁=R₂=2-klór-etil-csoport, R₃=hidrogénatom), ifoszfamid (R₁=R₃=2-klór-etil-csoport, R₂=hidrogénatom) és a trofoszfamid (R₁=R₂=R₃=2-klór-etil-csoport). Ezeket a vegyületeket 1958-as, illetve az 1970-es évek óta használják a rákgyógyításban [Brock. N. Cancer Rés. 49 1-7 (1989)]. Szintézisüket a DE 1-057 119, GB 1 235 022 és a DE 1 645 921 számú szabadalmi leírásokban írták le. Az (1) általános képletű vegyületekhez tartoznak továbbá a szulfonamid (R^metil-oxi-etil-csoport, R₂ jelentése hidrogénatom, R₃=2-klór-etil-csoport), amelyet immunszuppresszív anyagként fejlesztettek ki autoimmun betegségek kezelésére (lásd a DE 2 107 936 és a DOS 2 201 675 számú szabadalmi leírásokat), továbbá olyan vegyületek, amelyek oxaza-foszforin-2-aminok racém vagy enantiomer formában történő előállítására alkalmasak [Pankiewicz és társai, J. Am. Chem. Soc. 101,7712-7718 (1979); és Misiura K. és társai, J. Med. Chem. 26, 674-679 (1983)].

Az irodalomból ismeretes szintéziseknél közös, hogy foszfortartalmú kiindulási vegyületként 2-klór-tetrahidro-2H-1,3,2-oxaza-foszforin-2-oxidot, bisz(2-klóretil)-foszforsavamid-dikloridot vagy 2-klór-3-(2-klóretil)-tetrahidro-2H-1,3,2-oxaza-foszforin-2-amino-2-oxidot egy szintézislépésben oxaza-foszforin-2-aminná reagáltatnak. A három foszfortartalmú kiindulási vegyületet foszforil-kloridból állítják elő [Iwamato R. H. és társai, J. Org. Chem., 26, 4743-4745 (1961); Friedman és munkatársai, J. Amer. Chem. Soc., 76 655-658 (1954); valamint Maanen J. M. S. és munkatársai, J. Labelled Compd. Radiopharm, 18, 385-390 (1981)].

Ezeknek a szintéziseknek vannak hátrányaik. A foszforil-kloridra számított összes oxaza-foszforin-2amin-kitermelés lényegesen kisebb, mint 50%, így egy kétlépéses reakció esetében viszonylag alacsony. Továbbá a közbenső anyag, vagyis a fent említett foszfortartalmú kiindulási vegyületek valamelyikének az izolálása kedvezőtlen, mert ezek termikusán és hidrolitikusan instabilak, és az előállítás alatt vagy közvetlenül a felhasználás előtt mellékreakciókhoz vezethetnek. Ezenkívül egy kétlépéses, egy edényben végrehajtható reakciónak az előnyei nem használhatók ki.

A feladat ezért egy olyan eljárás megvalósítása volt, aminek az ismert technika állásával szemben következők az előnyei:

1. nagyobb az összkitermelés,

2. elkerüli a közbenső termékek izolálását,

3. kevesebb berendezést igényel,

4. kevesebb időt igényel,

5. kevesebb anyagot igényel,

6. elkerüli a kromatográfiás vagy egyéb, további tisztítási lépéseket, és

7. kisebb a citosztatikum-, illetve vegyszerhulladék, így kisebb a környezetszennyezés.

A probléma találmány szerinti megoldása abban áll, hogy egy foszforil-halogenidet és két amint víz és alkoholok befolyásának minimálisra csökkentése mellett, valamint közbenső vegyület izolálása nélkül, egy inért szerves oldószerben egy segédbázissal reagáltatunk. Az eljárást általában kétlépéses, egy edényben végzett reakcióval hajtjuk végre, melynek során a reakciókomponenseket egymás után töltjük a reakcióedénybe.

Az új eljárás eredményes foganatosítása érdekében döntő, hogy a víznek különösen a foszforil-kloridra gyakorolt hatását visszaszorítsuk. Alapos vizsgálat alapján kimutattuk, hogy a reakcióelegy víztartalmának a növekedésével nő a melléktermékek száma és mennyisége, és drasztikusan csökken a célvegyület-kitermelés. A végtermékek kristályosítása ilyenkor már nem, vagy csak további tisztítási lépések, például kromatográfia útján lehetséges. A víznek ezt a szintéziseredményre gyakorolt meglepő hatását a szakirodalomban eddig nem vették figyelembe. Ehelyett egy foszforil-kloridból kiinduló kétlépéses egyedényes szintézis nehézségeinek útját elkerülték. Ehelyett csak a látszólag előnyös, egylépéses szintézist választották, amelynél a három, fentnevezett foszfortartalmú vegyületnek csak egyikét használják. A Chemical Abstracts, 100. kötet, 5. számában továbbá optikailag aktív oxaza-foszforinok előállítását írják le. A szintézis 3-5 lépésből áll, és végül is az optikailag aktív és citosztatikus aktivitású hatóanyagokhoz vezet. Az első és a második lépésben előállított vegyületek optikailag aktív fenil-etil-amin-, illetve naftil-etil-amin-oxa-foszforinok, amelyek nem képezik a jelen találmány tárgyát.

A vízen kívül alkoholok távollétére is figyelni kell. így kimutatható volt, hogy metanol és etil-alkohol jelenléte az oldószerben mellékreakciók kialakulásához és kitermeléscsökkenéshez vezethet.

A foszforil-halogenidek általános képlete (2), és a két amin általános képlete (3) és (4), ahol az R₃, R₂ és R₃ szubsztituenseknek ugyanaz a jelentése, mint az (1) képletben, R₄ jelentése hidrogénatom lehet, vagy az R₃és R₄ szubsztituens a hozzájuk kapcsolt nitrogénatommal egy aziridingyűrűt képez, X jelentése klór- vagy brómatom, ahol X jelentése csak akkor brómatom, ha R₁ vagy R₃ jelentése 2-bróm-etil-csoport, és Y-nak nincs jelentése, vagy klór-hidrogén és bróm-hidrogén lehet. A két (1) általános képletű diasztereomer vegyület előállítására felhasznált optikailag aktív amin szintén (R)-(+)- vagy (S)-(-)-1 -fenil-etil-amin vagy a (+)- vagy (-)-1 -fenil-etil-amin egy Ν-3-hidroxi-propil származéka.

HU 226 887 Β1

Az átalakítást inért szerves oldószerekben vagy oldószerelegyekben végezzük, ahol oldószerként például diklór-metán, 1,2-diklór-etán, kloroform, dioxán, acetonitril, tetrahidrofurán és toluol jön számításba.

Segédbázisként, illetve savmegkötő szerként például trietil-amin, piridin és nátrium-karbonát alkalmas.

A reakcióelegy koncentrációja, vagyis a (2), (3), illetve (4) képletű vegyületeknek az oldószer térfogatára számított mennyisége 0,1-6 mol/l között változhat.

A (3) és (4) általános képletű aminokat általában a (2) általános képletű vegyűletekkel ekvimoláris mennyiségben használjuk fel, de lehetséges az ekvimolárishoz képest egy 5%-kal kisebb vagy 20%-kal nagyobb mennyiség alkalmazása is.

A segédbázist általában az aminnal ekvivalens mennyiségben használjuk fel, vagyis a (3) általános képletű vegyület kondenzációjához kétekvivalensnyi mennyiségű segédbázis szükséges abban az esetben, ha az só alakban van jelen, és egy ekvivalens mennyiség, ha azt szabad bázis alakjában használjuk fel. A (4) általános képletű vegyületekhez ennek megfelelően három, illetve két ekvivalens mennyiségre van szükség. A segédbázis-felesleg 30%-ig terjedhet.

A foszforil-halogenid aminnal történő reakciója exoterm módon megy végbe. A kondenzáció hőmérsékletszabályozása érdekében a kondenzációt előidéző reakciókomponenst lassan, hűtés közben adjuk az elegyhez. Ezért a foszforil-kloridot lassan csepegtetjük a szabad bázis formában jelen lévő aminhoz, vagy a segédbázist lassan adjuk a foszforil-klorid és a só formában jelen lévő amin keverékéhez. A reakció-hőmérsékletet a kezdeti fázisban hűtéssel 40 °C és 20 °C közötti hőmérséklet-tartományban, különösen -20 °C és +10 °C között tartjuk. A reakció felének lezajlása után az adott esetben melegítéssel 100 °C-ra, illetve az oldószer forráspontjára emelhető.

A (2) és (4) általános képletű vegyületeket és a segédbázist meghatározott időpontokban adjuk egymáshoz. Ezt a következő standard reakcióval és ennek változataival szemléltetjük.

Egy (3) általános képletű amint és az ekvivalens mennyiségű segédbázist előkészítjük az oldószerben, és hozzájuk csepegtetjük, illetve csurgatjuk lassan a (2) általános képletű vegyületet (első lépés). Ezután hozzáadjuk az elegyhez a (4) általános képletű vegyületet, és lassan hozzáadagoljuk a segédbázist (második lépés).

Ez a standard reakció az első lépésben úgy variálható, hogy a (2) általános képletű vegyületet készítjük be, és ezután hozzáadjuk lassan a (3) általános képletű amint a segédbázissal együtt. Továbbá úgy is eljárhatunk, hogy a (3) általános képletű amint sója formájában, oldószerben készítjük be, hozzáadjuk a (2) általános képletű vegyületet, és azután adagoljuk hozzá lassan a segédbázist. A segédbázis és a (2) általános képletű vegyület ezenkívül külön-külön, egyidejűén is lassan az előkészített (3) általános képletű aminhoz adható, aminek során a két anyag hozzáadását úgy kell egymáshoz képest eltolni, hogy a segédbázis feleslegben legyen jelen a (2) általános képletű vegyülethez képest.

A második lépésben a (4) általános képletű vegyület a segédbázissal együtt is hozzáadható lassan; vagy a (4) általános képletű vegyületet és segédbázist készítjük elő, és lassan hozzáadjuk az első reakciólépésből származó reakcióelegyet.

A standard reakció úgy variálható, hogy a (4) általános képletű amint az első lépésben, és a (3) általános képletű amint a második lépésben használjuk fel. Az egész segédbázis mindkét szakasz részére az első lépésben felhasználható. Lehetséges az is, hogy mindkét amint a segédbázissal lassan adjuk hozzá az előre bekészített foszforil-kloridhoz.

Lehetséges továbbá, hogy az eljárás során a négy komponenst más időpontokban adjuk egymáshoz, mint amit itt leírtunk. Nem előnyös azonban, ha a foszforilkloridot a trietil-aminnal együtt készítjük be, vagy a 2-klór-etil-amin-hidrokloridot a segédbázissal, és ezekhez adjuk hozzá a foszforil-kloridot.

Ha a reakciót két lépésben hajtjuk végre, akkor az első lépés után 30 percig (gyakran célszerű módon hosszabb ideig, így egy éjszakán át) utókeverjük. Ezáltal a foszforil-klorid definiált, a szakirodalomban ismert közbenső vegyületekké reagál. Ily módon 3-amino-1propanollal a 2-klór-tetrahidro-2H-1,3,2-oxaza-foszforin-2-amino-2-oxid a bisz(klór-etil)-amin-hidrokloriddal, a bisz-N,N-(2-klór-etil)-foszforsav-diklorid az N-(2-klóretil)-3-hidroxi-propil-amin-hidrokloriddal, illetve a 3-Nhidroxi-propil-aziridinnel, a 2-klór-3-(2-klór-etil)-tetrahidro-2H-1,3,2-oxaza-foszforin-2-amino-2-oxid a 2-klór-etil-amin-hidrokloriddal, így N-(2-klór-etil)-foszforsavamid-diklorid képződik.

A reakcióközeg víztartalmának csökkentése érdekében minden anyagot és eszközt lehetőleg vízmentesen használunk. így például az eszközöket a maradék nedvesség eltávolítása céljából kihevítjük, előre megszárított oldószereket használunk, a higroszkópos (3) és (4) általános képletű aminokat a felhasználás előtt rövid idővel megszárítjuk, a foszforil-halogenideket száraz körülmények között frissen desztilláljuk, és a segédbázist megfelelően előszárítjuk. A reakcióoldat víztartalma a reakció beindítása előtt 0,5%-nál kisebb, előnyösebben 0,1%, illetve 0,001% alatti kell legyen.

A melléktermékek keletkezése is csökkenthető, ha a reakcióelegyet a reakció megkezdése előtt adalék anyagokkal kezeljük. Ilyen adalék anyagok lehetnek például a molekulasziták, különböző formájú alumínium-oxidok, kalcium-klorid (vízmentes vagy egy hidrát formájú), a foszfor-pentoxid és a magnézium-klorid. Az adalék anyag általában a (2) általános képletű vegyület egy móljára számított 5-150 g, és az oldatot, illetve szuszpenziót a kondenzációs reakciónak a segédbázissal, illetve foszforil-halogenid hozzáadásával történő megindítása előtt 0,5-3 órán át keverjük. Ilyenkor előnyös homogén fázisban dolgozni. Például 3,9 g N-2klór-etil-2-hidroxi-propil-amin-hidroklorid 60 ml diklórmetánban 3,2 trietil-amin hozzáadásának hatására teljesen feloldódik (lásd a 3. példát).

Miután már a foszfor-halogenidnek az első vagy második klóratomja is reagált, fennáll annak a lehetősége, hogy a kicsapódott sókat leválasszuk, vagy a

HU 226 887 Β1 reakcióelegyet mossuk, és a reakciót ezután az amin és segédbázis hozzáadásával teljessé tegyük.

A reakció végén a reakcióelegy feldolgozása a sók leszűrésével és/vagy vízzel, különböző pH-értékeken végzett mosással történik. Itt figyelembe kell venni az oxaza-foszforin-2-aminok hidrolizálhatóságát és vízoldékonyságát, például oly módon, hogy azokat rövid ideig érintkeztetjük a savval, vagy a reakcióelegyet hűtjük. A reakcióelegy vízmentes feldolgozása is előnyös, vagy az, ha a reakcióoldatot HCI-gázzal pH=4-6-ra semlegesítjük. Számításba jön továbbá gyenge savak, mint például ecetsav vagy oxálsav felhasználása is.

A (3) és (4) általános képletű aminok elvileg szennyezett formában is felhasználhatók. így például az N-(2-klór-etil)-3-hidroxi-propil-amin-hidroklorid 15% N-(2-klór-etil)-3-klór-propil-amin-hidroklorid jelenlétében is felhasználható az (1) általános képletű vegyület szintézisére (lásd a 2. példát). Várható volt egy több mint 10%-os mellékreakció, úgyhogy az (1) általános képletű vegyület kinyerése ezzel nehézzé válik, vagy éppenséggel lehetetlenné. Meglepő módon azonban csupán egy minimális kitermeléscsökkenés következett be. Ezért elmaradhat az N-(2-klór-etil)-3-hidroxipropil-amin-hidroklorid tisztítása, ami igen munkaigényes. Ez a szintézisnek egy lényeges előnye.

A találmány szerinti vegyületekhez tartoznak olyan oxaza-foszforin-2-aminok is, amelyek ciklofoszfamidnak ifoszfamiddá, trofoszfamiddá és szufoszfamiddá történő átalakítására alkalmasak. így az 5. példa szerint előállított mindkét diasztereomer a leírás (Misiura K. és társai) szerint elválaszthatók. Ezután az (TR,2R)izomert (R)-ifoszfamiddá hidrogénezzük. Továbbá a szufoszfamid elővegyülete, vagyis az N-(2-klór-etil)-2(2-hidroxi-etil)-tetrahidro-2H-1,3,2-oxaza-foszforin-2amino-2-oxid is előállítható, és közvetlenül szufoszfamiddá mezilezhető (lásd a 8. példát).

A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek kitermelését jelentősen sikerült megjavítani. Ez a következőkben a foszforil-kloridra számított összkitermelésre vonatkoztatott, eddig publikált kitermelésértékekkel mindként esetre vonatkozó összehasonlítás, és a 3., 5., 6., illetve 8. példa kitermelése alapján mutatható ki.

így a foszforil-kloridra számított 2-klór-3-(2-klóretil)-tetrahidro-2H-1,3,2-oxaza-foszforin-2-amino-2oxid-kitermelés 49% (Maanen, J. M. S. 388. oldal). A 2-klór-3-(2-klór-etil)-tetrahidro-2H-1,3,2-oxaza-foszforin-2-amino-2-oxidra számított ifoszfamidkitermelés 71% (DE 1 645 921 számú szabadalmi leírás, 4. példa, 6. és 7. oszlop), úgyhogy egy 35%-os összes ifoszfamidkitermelés adódik. így az új eljárás szerint kétszer olyan nagy a kitermelés (a 3. példa esetében 73%).

A bisz(2-klór-etil)-foszforsavamid-diklorid foszforilkloridra számított kitermelése 16% (Friedman, Ο. M. 657. oldal). A bisz(2-klór-etil)-foszforsavamid-dikloridra számított ciklofoszfamid-monohidrát-kitermelés 65-70% (DE 1 057 119 számú szabadalmi leírás, 10. példa, 9. oszlop), úgyhogy egy 11 %-os összkitermelés számítható ki. Az új eljárás szerinti (ciklofoszfamid-monohidrát-) kitermelés (6. példa) 72%, szintén jelentősen nagyobb.

A 2-klór-3-(2-klór-etil)-tetrahidro-2H-1,3,2-oxazafoszforin-2-amino-2-oxidra vonatkoztatott, olyan (1) általános képletű vegyület kitermelése, melynek képletében R-| jelentése 1 -fenil-etil-csoport, R₂ jelentése hidrogénatom és R₃ jelentése 2-klór-etil-csoport, 68% (egy 1:1 arányú diasztereomerelegy, Misiura K., 677. oldal), így egy 34%-os összkitermelés adódik. Az új eljárás szerinti 66%-os kitermelés tehát csaknem kétszerese ennek (5. példa), úgyhogy az új eljárás felhasználásával az (R)-ifoszfamid is csaknem kétszeres kitermeléssel állítható elő.

A szufoszfamidot eddig 2-klór-3-(2-klór-etil)-tetrahidro-2H-1,3,2-oxaza-foszforinból kiindulva 30%-os kitermeléssel állították elő (DE 2 107 936 számú szabadalmi leírás, 9. példa, 8. és 9. oszlop), úgyhogy egy foszforil-kloridra vonatkoztatott 15%-os összkitermelés számítható ki. Az új eljárás szerint a szufoszfamidkitermelés 38% (8. példa), vagyis több, mint ennek kétszerese.

A kitermelésnöveléseken túlmenően egyéb, fentiekben említett előnyöket is elértünk. így a szufoszfamid esetében nincs már szükség a kromatográfiás tisztításra. Az ifoszfamid az első példa szerint úgy állítható elő, hogy az 1. lépésben 2-klór-etil-amin-hidrokloridot, és a második lépésben N-(2-klór-etil)-3-hidroxi-propil-aminhidrokloridot használunk. Ez az eljárás eddig nem volt lehetséges. A közbenső termékek izolálását minden példánál elkerültük, ami által döntő jelentőségű egyszerűsítéseket és eljárásjavítást értünk el. Az új eljárás mind gazdasági, mind ökológiai szempontból a technikai szintézis számára egy rendkívül előnyös eljárás.

A következő példák a jelen találmány további megvilágítását célozzák anélkül, hogy azt korlátoznák.

1. példa

N-3-bisz(2-Klór-etil)-tetrahidro-2H1,3,2-oxaza-foszforin-2-amino-2-oxid (ifoszfamid)

5,52 g foszforil-klorid 80 ml diklór-metánnal készült, körülbelül 0 °C-ra hűtött oldatában 4,18 g 2-klór-etilamin-hidrokloridot szuszpendálunk, és ebbe keverés közben 0-10 °C-on 1 óra alatt 10 ml trietil-amint csepegtetünk. Ezután a reakcióelegyhez 6,3 g N-(2-klóretil)-3-hidroxi-propil-amin-hidrokloridot adunk, és keverés közben 15 ml trietil-amint csepegtetünk hozzá. Hatórás, szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet 2x10 ml híg sósavval (2-nél nagyobb pH-jú mosóvízzel), 10 ml híg szódaoldattal és 2x10 ml vízzel kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ezután a maradékot 100 ml dietil-éterben vesszük fel, szénen leszűrjük és bepároljuk. A maradékot 30 ml dietil-éterben feloldjuk és -5 °C-on kikristályosítjuk. A következő napon leszívatjuk és megszárítjuk.

Kitermelés: 5,3 g (az elméleti érték 56%-a). Op.:

48-51 °C. Vékonyréteg-kromatográfia DC-készlemezekkel. Merck gyártmányú 60_F245 típusú kovasavgél. Ezt a DC-módszert használtuk a következő példák esetében is. R_f=0,58 (CH₂CI:CH₃OH=90:10), Rf=0,30 (CH₂CI₂, CH₃OH=95:5).

HU 226 887 Β1 ¹H-NMR (500 MHz, CDCI₃), δ: 1,9-2,0 (m, 2H, CH₂),

3,2-3,5 (m, 7H, 3-CH₃, NH), 3,6 (t, 2H, CH₂-CI), 3,6-3,7 (m, 2H, CH₂-CI), 4,2-4,4 (m, 2H, CH₂-O).

³¹P-NMR (202 MHz, CDCI₃), δ=12,6.

2. példa

N-3-bisz(2-Klór-etil)-tetrahidro-2H-1,3,2-oxazafoszforin-2-amino-2-oxid (ifoszfamid)

300 ml diklór-metánhoz keverés közben

0-10 ’C-on 20,4 g N-(2-klór-etil)-3-hidroxi-propil-aminhidrokloridot (85%-os) és 42 ml trietil-amint adunk. Ezután keverés közben 15,3 g foszforil-kloridot csepegtetünk hozzá. Egyórás, szobahőmérsékleten történő állás után hűtés közben 15 °C-on 12,8 g 2-klór-etil-aminhidrokloridot és 30,8 ml trietil-amint adunk hozzá, és éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A feldolgozás úgy történik, mint az 1. példában. A kristályosítást tercbutil-metil-éterrel végezzük.

Kitermelés: 17 g (az elméleti érték 65%-a). Op.: 47-50’C.

Az Rf-értékek és NMR-adatok az 1. példa szerintinek felelnek meg.

3. példa

N-3-(bisz(2-Klór-etil)-tetrahidro-2H-1,3,2-oxazafoszforin-2-amino-2-oxid (ifoszfamid)

3,87 g N-(2-klór-etil)-3-hidroxi-propil-amin-hidrokloridot (90%-os), 0,2 g kalcium-kloridot és 3,2 ml trietilamint 60 ml, körülbelül 0,1% víztartalmú diklór-metánban 60 percig 0 ’C-on keverünk. Ezután egyszerre 6,0 ml trietil-amint adunk hozzá 1 ml/perc csepegtetési sebességgel, és 3,07 g foszforil-kloridot 0,3 ml/perc csepegtetési sebességgel, maximálisan 5 ’C-on. Ezután a reakcióelegyet még 2 órán át 0 ’C-on keverjük, és 2,5 g 2-klór-etil-amin-hidrokloridot adunk hozzá.

5,6 ml trietil-amin hozzáadása után még 10 órán át keverjük szobahőmérsékleten, a reakcióelegy pH-ját HCI-gáz bevezetésével pH=4-6 értékre állítjuk be, egyszer 12 ml vízzel és kétszer 2,5 ml szódaoldattal rázzuk ki. A további feldolgozás az 1. példa szerint történik.

Kitermelés: 3,9 g (az elméleti érték 73%-a). Op.:

49-51 ’C.

Az R_rértékek és az NMR-adatok az 1. példa szerintinek felelnek meg.

4. példa

200 ml diklór-metánhoz keverés közben 0 ’C-on

15,3 g foszforil-kloridot adunk, és keverés közben 10 g Ν-3-hidroxi-propil-aziridin 14,6 ml trietil-aminnal készült oldatát adjuk hozzá 0-20 ’C-on. A következő napon 12 g 2-klór-etil-amin-hidrokloridot adunk hozzá, és ezután 29 ml trietil-amint csepegtetünk a reakcióelegybe. A feldolgozás az 1. példa szerint történik.

Kitermelés: 18 g (az elméleti érték 69%-a). Op.:

47-50 ’C.

Az R_rértékek és NMR-adatok az 1. példa szerintinek felelnek meg.

5. példa (1’R,2R)- és (1’R,2S)-3-(2-Klór-etil)-2-(1’-metilbenzil)-tetrahidro-2H-1,3,2-oxaza-foszforin-2amino-oxid [az (1’R,2R)-izomer az (R)-ifoszfamid szintézisére szolgáló edduktum]

300 ml diklór-metánhoz keverés közben 0 ’C-on

17,4 g N-(2-klór-etil)-3-hidroxi-propil-amin-hidrokloridot és 42 ml trietil-amint adunk. Ezután hozzácsepegtetünk 15,3 g foszforil-kloridot keverés közben. Egy óra szobahőmérsékleten történő állás után a reakcióelegyhez 5-10 ’C-on hozzáadjuk 12,6 g (R)-(+)-1 -fenil-etilamin ([a]²D³=+38°) és 14,7 ml trietil-amin keverékét. A következő napon a reakcióelegyet az 1. példában leírt módon feldolgozzuk, és a maradékot dietil-éterből kikristályosítjuk.

Kitermelés: 20 g (az elméleti érték 60%-a). R_rérték=0,22 és 0,18 (hexán:kloroform:terc-butil-alkohol, 4:2:1). R_rérték=0,66 (CH₂CI₂:CH₃OH, 90:10), R_rérték=0,23 (CHCI₂:CH₃OH, 95:5).

¹H-NMR (500 MHz, CDCI₃), δ: 1,5 (d, 6H, 1-CH₃), 1,8-2,0 (m, 4H, 2-CH₂-O), 2,9-3,5 (m, 14H, 12-CH₂, 2-CH), 3,6 (m, 2H, CH₂-CI), 4,0-4,4 (m, 4H, 2-CH₂-O), 7,2-7,4 (m, 10H).

A ³¹P-NMR spektrumban (202 MHz, CDCI₃), az 1:1 diasztereomerelegyet két azonos intenzitású, δ-t a 11,2 ppm-nél és 10,9 ppm-nél mutatkozó jel mutatja.

6. példa

N, N-bisz(2-K/ór-eti/)-tetrahidro-2H-1,3,2-oxazafoszforin-2-amino-2-monohidrát (ciklofoszfamidmonohidrát)

17,8 g N,N-bisz(klór-etil)-amin-hidroklorid 200 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához 15,3 g foszforil-kloridot adunk, majd 0-10 ’C-on 29 ml trietil-amint csepegtetünk a reakcióelegyhez. 3 óra múlva 7,6 ml

3-amino-1-propanolból és 28 ml trietil-aminból álló elegyet adunk hozzá maximálisan 15 ’C-on. A következő napon 80 ml jeges vízzel mossuk, a vizes fázist diklórmetánnal extraháljuk, az egyesített diklór-metános fázisokat bepároljuk, dietil-éterben felvesszük, és aktív szénnel kezeljük, szűrjük és vízzel telítjük. A 0 ’C-on végzett kristályosítás után leszívatjuk és megszárítjuk. Kitermelés: 20 g (az elméleti érték 72%-a). Op.:

50-52 ’C.

R_rérték=0,58 (CH₂CI₂:CH₃OH=90:10), R_rérték=0,24 (CH₂CI₂:CH₃OH=95:5).

¹H-NMR (500 MHz, CDCI₃), δ: 1,8-2,0 (m, 2H, CH₂),

2.6 (H₂O), 3,2-3,6 (m, 7H, 3-CH₂-N, NH), 3,6-3,7 (t, 4H, CH₂-CI), 4,2-4,3 (m, 1H, CH₂-O), 4,3^1,5 (m, 1H, CH₂-O).

³¹P-NMR (202 MHz, CDCI₃), δ=13,0.

7. példa

N, N-bisz(2-Klór-etil)-tetrahidro-2H-1,3,2-oxazafoszforin-2-amino-2-oxi-monohidrát (ciklofoszfamid-monohidrát)

7.6 g 3-amino-1-propanol és 28 ml trietil-amin 200 ml diklór-metánnal készült oldatához 15,3 g foszforil-kloridot adunk keverés közben -15 ’C-on. Egy napig

HU 226 887 Β1 szobahőmérsékleten való állás után a reakcióelegyhez

17,8 g N,N-bisz(2-klór-etil)-amin-hidrokloridot és 29 ml trietil-amint csepegtetünk 10-20 °C-on. Ezután az oldatot több órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítjük. A feldolgozást úgy végezzük, mint a 4. példánál, és a maradékot (3:5 arányú) etanol/víz elegyből átkristályosítjuk.

Kitermelés: 19 g (az elméleti érték 68%-a). Op.:

49-52 ’C.

Az R_rértékek és NMR-adatok a 6. példa szerintinek felelnek meg.

8. példa

N-(2-Klór-etil)-2-(2-mezil-oxi-etil)-tetrahidro-2H1.3.2- oxaza-foszforin-2-amino-2-oxid (szulfoszfamid)

26,1 g N-(2-klór-etil)-3-hidroxi-propil-amin-hidrokloridot és 23,0 g foszforil-kloridot 200 ml diklór-metánban szuszpendálunk, és erős keverés közben 0-5 °C-on 64 ml trietil-amint adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a csapadékot leszűrjük és diklór-metánnal mossuk, az egyesített szerves fázisokat jeges vízzel mossuk és nátriumszulfáton megszárítjuk, aktív szénnel kezeljük és szűrjük. 8,8 g etanol-amin és 21 ml trietil-amin oldatát adjuk hozzá keverés közben 15-20 °C-on, és 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez 20 ml trietil-amint adunk, és szobahőmérsékleten 16,6 g metánszulfonsav-kloridot csepegtetünk hozzá. A sókat leszűrjük és diklór-metánnal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat négyszer, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és a vizes fázisokat diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, aktív szénnel kezeljük és bepároljuk. A maradékot kevés diklór-metánban vesszük fel, azt dietil-éterrel cseréljük ki, és kristályosítás céljából hűtőszekrénybe helyezzük.

Kitermelés: 18 g (az elméleti érték 38%-a). Op.:

77-79 ’C.

Az R_rérték=0,60 (CH₂CI₂:CH₃OH=90:10), R_rérték=0,18 (CH₂CI₂:CH₃OH=95:5).

¹H-NMR (500 MHz, CDCI₃), δ: 1,9 (m, 2H, H₂), 3,1 (s,

3H, CH₃), 3,2-3,4 (m, 5H, CH₂-N), 3,4-3,5 (m, 1H,

CH₂-N), 3,7 (t, 2H, CH₂-CI), 3,7-3,8 (m, 1H, NH),

4.2- 4,3 (m, 3H, CH₂-OP, CH₂-OS), 4,3^4,2 (m, 1H,

CH₂-OP).

³¹P-NMR (202 MHz, CDCI₃), δ=12,4.

N-(2-Klór-etil)-2-(2-hidroxi-etil)-tetrahidro-2H-1,3,2oxaza-foszforin-2-amino-2-oxid (a szulfoszfamid mezilezési előterméke) ¹H-NMR (500 MHz, CDCI₃), δ: 1,9-2,0 (m, 2H, CH₂),

3,0-3,1 (m, 2H, CH₂-N), 3,2-3,3 (m, 3H, CH₂-N),

3,4-3,5 (m, 1H, CH₂-N), 3,6-3,7 (t, 2H, CH₂-N),

3,6-3,7 (m, 4H, CH₂CI, CH₂O), 4,0-4,1 (m, 1H,

NH), 4,2^4,3 (m, 1H, CH₂-OP), 4,3^4,4 (m, 1H,

CH₂-O), 4,1-4,8 (1H, OH).

¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆), δ: 1,7-1,8 (m, 1H,

CH₂), 1,8-1,9 (m, 1H, CH₂), 2,7-2,8 (m, 2H,

CH₂-N), 3,1-3,3 (m, 4H, CH₂-N), 3,4-3,5 (m, 1H,

CH₂-O), 3,6-3,7 (t, 2H, CH₂-CI), 4,1^4,2 (m, 2H,

CH₂-OP), 4,5-4,6 (m, 2H, CH₂-O), 4,5-4,8 (1H,

OH).

³¹P-NMR (202 MHz, CDCI₃), δ=14,2.

9. példa

N-(2-Klór-etil)-2-(2-mezil-oxi-etil)-tetrahidro-1H1,3,2-oxaza-foszforin-2-amino-2-oxid (szulfoszfamid)

26,1 g N-(2-klór-etil)-3-hidroxi-propil-amin-hidrokloridot és 23,0 g foszforil-kloridot 200 ml diklór-metánban szuszpendálunk, és erőteljes keverés közben 0-5 °C-on 64 ml trietil-amint adunk hozzá. Ezután 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. 8,8 g etanol-amin és 21 ml trietil-amin oldatát 15-20 °C-on keverés közben hozzáadjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten még 3 órán át keverjük. A mezilezés és a feldolgozás a 8. példával analóg módon történik.

Kitermelés: 17 g (az elméleti érték 36%-a). Op.:

77-79 ’C.

Az R_rérték és az NMR-adatok a 8. példa szerintinek felelnek meg.

10. példa

N,N-bisz(2-Klór-etil)-3-(2-klór-etil)-tetrahidro-2H1.3.2- oxaza-foszforin-2-amino-2-oxid (trofoszfamid)

17,8 g N,N-bisz(2-klór-etil)-amin-hidroklorid 200 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához 15,3 g foszforil-kloridot adunk, majd ezután 0-10 °C-on 28 ml trietilamint csepegtetünk hozzá. 3 óra múlva a reakcióelegyhez keverés közben 17,4 g N-(2-klór-etil)-3-hidroxi-propil-amin-hidrokloridot és 42 ml trietil-amint adunk maximálisan 25 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 10 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítjük. A következő napon az 1. példában leírtakkal analóg módon mossuk. Az olajos maradékot dietil-éterben oldjuk, aktív szénnel keverjük, bepároljuk és kevés dietiléterben feloldjuk, majd -10-0 °C-on kristályosítjuk. Kitermelés: 17 g (az elméleti érték 54%-a). Op.:

50-52 ’C.

Az R_rérték=0,85 (CH₂CI₂:CH₃OH=90:10), R_rérték=0,42 (CH₂CI₂:CH₃OH=95:5).

¹H-NMR (500 MHz, CDCI₃), δ: 1,8-1,9 (m, 1H, CH₂),

2,0-2,1 (m, 1H, CH₂), 3,2-3,4 (m, 6H, 3-CH₂-N),

3,4-3,6 (m, 2H, CH₂-N), 3,6-3,8 (m, 6H, 2-CH₂-CI),

4.2- 4,3 (m, 1H, CH₂-O), 4,3-4,4 (m, 1H, CH₂-O). ³¹P-NMR (200 MHz, CDCI₃), δ=13,8.

11. példa

17,4 g N-(2-klór-etil)-3-hidroxi-propil-amin-hidroklorid 400 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához 15,3 g foszforil-kloridot adunk, majd 5-20 ’C-on 46 ml trietil-amint csepegtetünk hozzá. 3 óra múlva a reakcióelegyhez keverés közben 17,8 g N,N-bisz(2-klór-etil)amin-hidrokloridot és 29 ml trietil-amint adunk. A reakcióelegyet több órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítjük. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, a diklór-metános fázist vízzel többször mossuk, és a

HU 226 887 Β1 megszárított szerves fázist bepároljuk. Az olajos maradékot a 10. példában leírtakkal analóg módon kikristályosítjuk.

Kitermelés: 21 g (az elméleti érték 64%-a). Op.:

50-52 °C.

Az R_rértékek és NMR-adatok a 10. példa szerintinek felelnek meg.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (1) általános képletű oxaza-foszforinaminok előállítására, a képletben

R₁ jelentése hidrogénatom, 2-bróm-metil-, 2-klór-etil-,
2-hidroxi-etil-, 2-mezil-oxi-etil-csoport,

R₂ jelentése hidrogénatom vagy 2-klór-etil-csoport,

R₃ jelentése hidrogénatom, 2-bróm-metil-, 2-klór-etilcsoport lehet, vagy R·, és R₂ együttesen a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal egy aziridingyűrűt képez, mimellett R_h R₂ és R₃ jelentése egyidejűén nem hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy egy (2) általános képletű foszforil-halogenidet, egy (3) általános képletű amint és egy (4) általános képletű amint, ahol R_h R₂ és R₃ jelentése azonos, mint az (1) általános képletben, R₄ jelentése hidrogénatom lehet, vagy R₃ és R₄ a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal egy aziridingyűrűt képez, X jelentése klór- vagy brómatom, mimellett X csak akkor brómatom, ha R·, vagy R₃jelentése 2-bróm-etil-csoport, és Y-nak nincs jelentése vagy klór-hidrogén vagy bróm-hidrogén lehet, egy segédbázissal, mint savmegkötő szerrel, így piridinnel, trietil-aminnal, alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonáttal inért oldó- vagy hígítószer vagy ilyen keverék, mint például halogénezett és nem halogénezett szénhidrogének, aromás és alifás szénhidrogének, mint különösen toluol, kloroform vagy diklór-metán, alifás vagy ciklusos éterek, mint különösen dietil-éter, terc-butil-metil-éter, dioxán, tetrahidrofurán jelenlétében reagáltatunk, víz és alkoholok befolyásának minimálisra csökkentése mellett, és a közbenső vegyület izolálása nélkül.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az első lépésben egy-egy (2) és (3) általános képletű vegyületet és a második lépésben egy (4) képletű vegyületet használunk, mimellett az Rí szubsztituens jelentése 2-hidroxi-etil-csoporttól eltérő abban az esetben, ha a (3) általános képletű vegyületet az első lépésben használjuk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (3) általános képletű vegyületet só formában használunk egy (2) általános képletű vegyülettel együtt, és a segédbázist lassan, hűtés közben adjuk a reakcióelegyhez.
4. A 2. és 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (4) általános képletű vegyületet használjuk a (3) általános képletű vegyület helyett, és a (3) általános képletű vegyületet a (4) általános képletű vegyület helyett.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (3) és (4) képletű vegyületet egyidejűén vagy egymáshoz képest eltolva kondenzáljuk a (2) képletű vegyülettel.
6. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként N-(1 -klóretil)-3-klór-propil-amin-hidrokloridot tartalmazó N-(2-klóretil)-hidroxi-propil-amin-hidrokloridot használunk.
7. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kiindulási anyagokat és készülékeket száraz állapotban használjuk fel, és az oldószert, a használt (2)-(4) képletű vegyületeket és a segédbázist előszárított, illetve frissen desztillált állapotban használjuk fel.
8. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakció megkezdése előtt a reakcióoldat víztartalmát 0,5% alattira, előnyösebben 0,1 % vagy 0,001 % alattira állítjuk be.
9. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakció előtt a szerves oldószert, amely a (3) általános képletű vagy (4) általános képletű vegyületet és a segédbázist teljesen vagy részben tartalmazta, és 0,5% alatti, előnyösen azonban 0,2% vagy 0,05% víztartalommal rendelkezik, adalék anyagokkal, mint nátrium-szulfáttal, kalcium-kloriddal (vízmentes vagy hidrát formájú), foszfor-pentoxiddal, molekulaszitával vagy a legkülönbözőbb formájú alumínium-oxiddal kezeljük.