[go: up one dir, main page]

HU226123B1 - Alpha-substituted benzenesulphonamido hydroxamic acids, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Alpha-substituted benzenesulphonamido hydroxamic acids, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU226123B1
HU226123B1 HU0000214A HUP0000214A HU226123B1 HU 226123 B1 HU226123 B1 HU 226123B1 HU 0000214 A HU0000214 A HU 0000214A HU P0000214 A HUP0000214 A HU P0000214A HU 226123 B1 HU226123 B1 HU 226123B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
compounds
formula
lower alkyl
compound
Prior art date
Application number
HU0000214A
Other languages
English (en)
Inventor
David Thomas Parker
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of HUP0000214A2 publication Critical patent/HUP0000214A2/hu
Publication of HUP0000214A3 publication Critical patent/HUP0000214A3/hu
Publication of HU226123B1 publication Critical patent/HU226123B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya (I) általános képletű a-szubsztituált benzolszulfonamido-hidroxámsavak ahol
Ar jelentése piridilcsoport;
R1 jelentése rövid szénláncú alkil-, cikloalkil-, karbociklusos aril)-(rövid szénláncú alkil)-, (rövid szénláncú alkoxi)-(rövid szénláncú alkil)- vagy halogénezett rövid szénláncú alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;
n jelentése egész szám, melynek értéke 1-4; a „rövid szénláncú alkil” kifejezés egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 7 szénatomot tartalmazó szerves csoportot vagy vegyületet jelent;
gyógyászatilag elfogadható prodrug származékaik, ahol a CONHOH csoport egy szerves szénsavból, szerves karbonsavból, vagy karbaminsavból eredő O-acil-származék formájában, vagy adott esetben szubsztituált O-benzil-származék formájában képződik; vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.
A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá a találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáló eljárás, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények.
A találmány szerinti vegyületekben a szubsztituensektől függően egy vagy több aszimmetriás szénatom van jelen. Ezenkívül a ciklohexán szubsztituensei egymáshoz képest lehetnek cisz- vagy transz-helyzetben. Az ezekből adódó diasztereomerek, enantiomerek és geometriai izomerek szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben az α-amino-hidroxámsav molekularész aszimmetriás szénatomjának - amelyhez a ciklohexángyűrű kapcsolódik - konfigurációja egy D-aminosav prekurzor konfigurációjának felel meg - ezt nevezzük (R)-komfigurációnak.
Gyógyászatilag elfogadható prodrugok az olyan származékok, amelyek szolvolízissel vagy fiziológiai körülmények között a találmány szerinti szabad hidroxámsavakká alakulhatnak át - ezek olyan hidroxámsavak, amelyeknek CONHOH csoportja oly módon szubsztituált, hogy egy O-acil- vagy adott esetben szubsztituált O-benzil-származék képződik. Előnyösek az adott esetben szubsztituált O-benzil-származékok.
A prodrug acilszármazékok közül előnyösek azok, amelyek egy szerves szénsav-, szerves karbonsavvagy karbaminsavszármazékként foghatók fel.
Szerves karbonsavból eredő acilszármazék például egy kis szénatomszámú alkanoil-, fenil-(kis szénatomszámú alkanoil)- vagy egy szubsztituálatlan vagy szubsztituált aroil-, például benzoilszármazék.
Szerves szénsavszármazékként felfogható acilszármazék például egy alkoxí-karbonil-, előnyösen kis szénatomszámú, szubsztituálatlan, vagy karbociklusos vagy heterociklusos arilcsoporttal szubsztituált alkoxikarbonil-csoportot vagy egy - előnyösen 3-7 szénatomos, szubsztituálatlan vagy kis szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált - cikloaikoxi-karbonil-csoportot tartalmazó vegyület.
Karbaminsavból származó acilszármazékok például azok, amelyek kis szénatomszámú alkil-, (karbociklusos vagy heterociklusos aril)-(kis szénatomszámú alkil)-, karbociklusos vagy heterociklusos aril-, kis szénatomszámú alkiléncsoporttal, vagy oxigén- vagy kénatommal megszakított láncú kis szénatomszámú alkiléncsoporttal szubsztituált amino-karbonil-csoportot tartalmaznak.
A találmány szerinti savas vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói a bázisokkal képzett, nevezetesen kationos sók, így az alkálifémek és alkáliföldfémek mint nátrium, lítium, kálium, kalcium, magnézium - sói, valamint az ammóniumsók, például ammónium-, trimetil-ammónium-, dietil-ammónium- vagy tri(hidroxi-metil)-metil-ammónium-sók.
Hasonlóképpen savaddíciós sók is képződhetnek, ha a szerkezetben egy bázisos csoport, például piridilcsoport van jelen. Ilyenek például a szervetlen savakkal, szerves karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal mint például sósav, metánszulfonsav vagy maleinsav képzett sók.
A találmány leírásában használt általános definíciók jelentése - hacsak másképp nem adjuk meg - a következő:
A szerves csoportokkal vagy vegyületekkel kapcsolatban használt „rövid szénláncú” kifejezés olyan egyenes vagy elágazó láncú csoportra vagy vegyületre vonatkozik, amely legfeljebb 7, előnyösen legfeljebb 4, még előnyösebben egy vagy két szénatomot tartalmaz.
A rövid szénláncú alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú, 1-7, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmaz, és lehet például metil-, etil-, propil-, butil-, izopropil- vagy izobutilcsoport.
A rövid szénláncú alkoxicsoport előnyösen 1-4 szénatomot tartalmaz, és lehet például metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi- vagy izobutoxicsoport.
A halogénatom előnyösen klór- vagy fluoratomot jelent, de lehet bróm- vagy jódatom is.
Az arilcsoport lehet karbociklusos vagy heterociklusos.
A karbociklusos arilcsoport lehet mono- vagy biciklusos, például fenílcsoport; a kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, hidroxicsoport, halogénatom, ciano-, trifluor-metil-, kis szénatomszámú alkiléndioxi- vagy oxi-(2-3 szénatomos alkilén)-csoport közül választott egy-, két- vagy háromféle csoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált fenílcsoport; vagy 1- vagy 2-naftil-csoport. A kis szénatomszámú alkilén-dioxi-csoport egy két vegyértékű, például metilén-dioxi- vagy etiléndioxi-csoport, amely a fenílcsoport két szomszédos szénatomjához kapcsolódik. Az oxi-(2-3 szénatomos alkilén)-csoport egy két vegyértékű, például oxi-etilénvagy oxi-propilén-csoport, amely a fenílcsoport két szomszédos szénatomjához kapcsolódik, és így egy oxi-(2-3 szénatomos alkilén)-, például 2,3-dihidro-benzofurán-5-il-csoport képződik.
A karbociklusos arilcsoportok közül előnyös a szubsztituálatlan vagy rövid szénláncú alkoxicsoport2
HU 226 123 Β1 tál, halogénatommal, rövid szénláncú alkil- vagy trifluor-metil-csoporttal monoszubsztituált fenilcsoport, ezen belül még előnyösebb a szubsztituálatlan vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal monoszubsztituált fenilcsoport, a legelőnyösebb a szubsztituálatlan fenilcsoport.
A cikloalkilcsoport egy telített gyűrűs, a gyűrűben 3-10 szénatomot tartalmazó szénhidrogéncsoportot előnyösen ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- vagy ciklooktilcsoportot - jelent, amely adott esetben kis szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált.
A (karbociklusos aril)-(kis szénatomszámú alkil)csoport előnyösen aril-(1—4 szénatomos alkil)-csoportot jelent, amely egyenes vagy elágazó láncú, és benne a karbociklusos arilcsoport jelentése a fenti. Ez lehet például benzil- vagy fenil-(etil-, propil- vagy butil)csoport, amelyek mindegyike lehet szubsztituálatlan vagy a fenilgyűrűn - a fentiekben a karbociklusos árucsoportnál megadott módon - szubsztituált, előnyösen adott esetben szubsztituált benzilcsoport.
Az acilcsoport egy szerves karbonsavból, szénsavból vagy karbaminsavból származik.
Az acilcsoport lehet például kis szénatomszámú alkanoil-, (karbociklusos aril)-(kis szénatomszámú alkanoil)-, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-, aroil-, rövid szénláncú dialkil-amino-karbonii- vagy rövid szénláncú dialkil-amino)-rövid szénláncú alkanoilj-csoport. Az acilcsoport előnyösen rövid szénláncú alkanoilcsoport.
A rövid szénláncú alkanoilcsoport például 1-7 szénatomos alkanoilcsoportot jelent - beleértve a formilcsoportot is -, előnyösen 2-4 szénatomos alkanoil-, például acetil- vagy propionilcsoport.
Az aroilcsoport lehet például benzoilcsoport; a kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxicsoport, halogénatom, ciano- vagy trifluor-metil-csoport közül választott egy vagy két csoporttal mono- vagy diszubsztituált benzoilcsoport; vagy 1- vagy 2-naftoilcsoport; vagy például pridil-karbonil-csoport.
A rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoport előnyösen 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, például etoxikarbonil-csoportot jelent.
A rövid szénláncú alkiléncsoport jelenthet egyenes vagy elágazó láncú 1-7 szénatomos alkiléncsoportot, előnyösen 1-4 szénatomos egyenes láncú alkilén-, például metilén-, etilén-, propilén- vagy butilénláncot, vagy pedig egy olyan csoportot, amelyben ez a metilén-, etilén-, propilén- vagy butilénlánc egy 1-3 szénatomos alkil-, előnyösen metilcsoporttal monoszubsztituált, vagy egyazon vagy két különböző szénatomon 1-3 szénatomos alkil-, előnyösen metilcsoportokkal diszubsztituált oly módon, hogy a szubsztituált csoportban összesen legfeljebb 7 szénatom lehet.
A rövid szénláncú alkilén-dioxi-csoport előnyösen metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoport.
Az észterezett karboxilcsoport lehet például kis szénatomszámú alkoxi-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoport.
Az aminált karboxilcsoport lehet például kis szénatomszámú mono- vagy dialkil-amino-karboníl-csoport.
A találmány egyik megvalósítását képezik az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (II) általános képletű vegyületek - amelyekben az a-amino-hidroxámsav molekularész aszimmetriás szénatomja (R)konfigurációjú, Ar, R^ R2, R3 és R4 jelentése a fenti -, valamint gyógyászatilag elfogadható prodrugszármazékaik és gyógyászatilag elfogadható sóik.
A találmány egy további megvalósítását képezik a fenti vegyületek közül azok, amelyekben a ciklohexángyűrű 1 -es és 4-es helyén lévő szubsztituensek transzhelyzetben állnak, különösen a (III) általános képletű vegyületek - amely képletben Ar, n, Rj, R2, R3 és R4 jelentése az előzőekben az (I) általános képletnél megadott, gyógyászatilag elfogadható prodrugszármazékaik és gyógyászatilag elfogadható sóik.
Előnyösek továbbá az olyan (III) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható prodrugszármazékaik és gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyekben Ar a fent megadott jelentésű heterociklusos arilcsoport; R1 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, a fent megadott jelentésű cikloalkilcsoport vagy (kis szénatomszámú alkoxi)-(kis szénatomszámú alkil)-csoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; R3 és R4 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport; és n értéke 1 és 4 közötti egész szám.
A fenti vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben R3 para-, R4 pedig meta-helyzetben van.
Ugyancsak előnyösek az olyan (III) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyekben Ar a fent megadott jelentésű heterociklusos arilcsoport; R·) jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése para-helyzetű kis szénatomszámú alkoxicsoport; R4 jelentése hidrogénatom; és n értéke 1 vagy 2.
Különösen előnyösek az olyan (III) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyekben Ar jelentése piridil-, előnyösen 3- vagy 4-piridilcsoport; R1 jelentése kis szénatomszámú alkil-, előnyösen egyenes láncú 2-5 szénatomos alkilcsoport; R2 és R4 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése para-helyzetű kis szénatomszámú alkoxicsoport; és n értéke 1.
Még előnyösebbek a fenti vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik közül azok, amelyekben Ar jelentése 4-piridilcsoport; Rí jelentése 2-4 szénatomos alkilcsoport; R2 és R4 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése para-etoxi-csoport; és n értéke 1.
Különös figyelmet érdemel a találmány szerinti, tehát (I), (II), illetve (III) általános képletű vegyületeknek az a csoportja, amelyben R.| jelentése 2-7 szénatomos alkilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek a példákban szereplő vegyületek, gyógyászatilag elfogadható prodrugszármazékaik és gyógyászatilag elfogadható sóik, különösen előnyösek a példákban szereplő vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik.
A találmány szerinti vegyületek emlősökben - az embert is beleértve - értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak.
HU 226 123 Β1
Ezek a vegyületek először is a TNF-a-t konvertáló enzim (a TNF-a-konvertáz) inhibitorai, tehát a TNF-aaktivitást inhibiálják, például a TNF-α - a gyulladások és szövetszaporodás egyik fontos mediátora - képződését és/vagy felszabadulását gátolják. Ezen tulajdonságok révén a találmány szerinti vegyületek elsősorban a tumorok (rosszindulatú és nem rosszindulatú daganatok), valamint emlősök gyulladásos állapotainak így arthritis (például reumatoid arthritis), szeptikus sokk, bélgyulladás, Crohn-féle betegség és hasonlók kezelésére használhatók.
Továbbá a vegyületek inhibiálják a matrixlebontó metalloproteinázenzimeket is, amilyen például a zselatináz, stromelizin, kollagenáz és a makrofág metalloelasztáz. Tehát a találmány szerinti vegyületek a mátrix lebomlását gátolják, így a zselatináz-, stromelizin-, kollagenáz- és makrofág metalloelasztázfüggő kóros állapotok kezelésére emlősökben felhasználhatók. Ilyen kóros állapotok például a mell-, tüdő-, hólyag-, vastagbél-, petefészek- és bőrrák - ezeknél a vegyületek a tumor növekedését, a metasztázist, a tumor progresszióját és invázióját és/vagy angiogenezisét (érfejlődés) gátolják. A találmány szerinti vegyületekkel kezelhető egyéb kóros állapotok közé tartozik például az osteoarthritis, a hörgőbetegségek, (például az asztma, amelynél a vegyületek az elasztin lebomálását gátolják), az atherosclerosis (ahol a vegyületek például az ateroszklerotikus plakkok leválását gátolják), továbbá az akut koronáriás szindróma, a szívrohamok (kardiális ischaemia), a stroke (agyi ischaemia), valamint az érplasztika után ismételten fellépő szűkület.
A találmány szerinti vegyületekkel kezelhetők továbbá az idegrendszeri demielizációs betegségek, amelyekben myelinroncsolódás vagy -vesztés lép fel (például sclerosis multiplex), a látóideg-gyulladás, a neuromyelitis optica (szemideg- és gerincvelő-gyulladás, Devic-szindróma), a diffúz és transitorius sclerosis (Schilder-szindróma) és az akut encephalitis disseminata, a demielizációs perifériás neuropátiák, például a Landry-Guillain-Barre-Strohl-szindróma mozgatóideg-defektusoknál; továbbá szövetfekélyesedés (például bőr- vagy gyomorfekély), abnormális sebgyógyulás, periodontális (fog körüli) betegségek, csontbetegségek (például Paget-kór vagy osteoporosis).
A találmány szerinti vegyületek szemészeti alkalmazásai közé tartozik a szemgyulladás, szaruhártyafekélyek, a kúszóhártya, szaruhártya-gyulladás, keratoconus (szaruhártyakúp), szemzugban nyitott glaukóma, retinopathia kezelése, valamint a (lézer vagy bemetszéses) fénytörési sebészettel kapcsolatos felhasználásuk a káros hatások minimalizálására.
A találmány szerinti vegyületek különösen jól használhatók gyulladásos állapotok - például rheumatoid arthritis - és tumorok kezelésére.
Kedvező hatásaikat egyrészt a szakmában általánosan ismert, másrészt az itt bemutatott farmakológiaí vizsgálatokkal értékeltük.
A fenti tulajdonságok in vitro és in vivő vizsgálatokkal igazolhatók, amelyekben előnyösen emlősöket például patkányokat, tengerimalacokat, kutyákat, nyulakat - vagy izolált szerveket és szöveteket, valamint emlősökből előállított enzimkészítményeket használunk. Az in vitro vizsgálatokban a vegyületeket oldatok, például előnyösen vizes oldatok alakjában, in vivő pedig enterálisan vagy parenterálisan - előnyösen orálisan -, például szuszpenziók vagy vizes oldatok alakjában alkalmazzuk. Az in vitro dózis körülbelül 10-5 és 10_1° mól között lehet. Az in vivő dózis a beadási módtól függően körülbelül 0,1 és 100 mg/kg között változhat.
A TNF-α kiválasztásának és termelésének gátlása (a TNF-a-konvertáz inhibfciőja révén) meghatározható például az alábbi szakirodalmi helyen leírt módon: [Natúré 370, 555, 558 (1994)].
A következőképpen határozható meg, hogy a vegyületek hogyan hatnak a lipopoliszachariddal (LPS) stimulált THP-1 sejtek oldható TNF-a-termelésére:
Szövettenyésztő közegként 10% magzati borjúszérumot, 1% penicillint és sztreptomicint tartalmazó RPM 1640-et (Gibco cat#11875-036) használunk. Lyukanként 100 μΙ közeghez vagy vizsgált vegyülethez 1*10+5 THP-1 sejtet (ATCC #202-TIB) adunk. A sejteket 5% szén-dioxidot tartalmazó, nedvesített levegőjű kamrában 37 °C-on 30 percig előinkubáljuk, majd 100 ng/ml LPS-sel (Sigma cat#L-4391) 4 órán át stimuláljuk. Ezután a mikrotiterlemezek tartalmát lecentrifugáljuk, és a TNF meghatározásához 100 μΙ kondicionált közeget begyűjtünk. Az összehasonlító és a vizsgált tenyészetekben a TNF-α mennyiségét ELISA reakcióval határozzuk meg; a standardgörbéhez rekombináns TNF-a-t, a TNF-analízishez TNF ELISA lemezeket (Genzime) alkalmazunk. Az abszorbanciaértékek leolvasását és az eredmények kiszámítását egy Molcular Device lemezleolvasó berendezéssel végezzük. Az eredményeket a vizsgált vegyület IC50-értéke alakjában adjuk meg.
Endotoxin intravénás injektálását követően a plazma TNF-a-koncentrációjára kifejtett hatás egerekben a következőképpen határozható meg:
Nőstény Balb-CByJ egereknek gyomorszondán át adjuk be a vizsgált vegyületet 10 g testtömegre számítva 0,1 ml kukoricakeményítő vivőanyaggal. A vizsgált vegyület beadása után 1-4 órával E. coli 0127:B8-ból (Difco #3880-25-0) származó lipopoliszacharidot injektálunk be sóoldatban, 0,1 mg/kg iv. dózisban. Egy órával az intravénás LPS injekció beadása után vért veszünk, és egér TNF-α ELISA kit (Genzime) alkalmazásával meghatározzuk a plazma TNF-a-koncentrációját. Egy-egy vizsgálati csoportban nyolc egeret használunk. Az eredményeket a kontrollcsoportban mért közepes TNF-a-koncentráció csökkenésének %-ban kifejezett értékeként adjuk meg.
Az ízületi folyadék TNF-a-koncentrációjának gyulladásos patkánytérdre kifejtett hatása a következőképpen határozható meg:
Nőstény Lewis-patkányoknak gyomorszondán át adjuk be a vizsgált vegyületet 0,1 ml kukoricakeményítő vivőanyaggal. A vizsgált vegyület beadása után 4 órával E. coli 0127:B8-ból (Difco #3880-25-0) származó lipopoliszacharidot injektálunk be mindkét térdízületbe. Két órával az intraartikuláris LPS injekció után
HU 226 123 Β1 az ízületeket 0,1 ml sóoldattal átmossuk, és egy-egy patkánytól két mosófolyadékot összegyűjtünk. A TNFα-t egér TNF-a ELISA kit (Genzime) alkalmazásával határozzuk meg, amely a patkány TNF-a-val keresztreakcióba lép. Az eredményeket a sóoldattal injektált térdekből származó ízületi folyadék közepes TNF-akoncentrációjának %-ban kifejezett csökkenéseként adjuk meg.
A gyulladásgátló hatás a szakmában ismert standard gyulladásos és arthritiszes állatmodelleken - például adjuváns arthritis modellen patkányban vagy kollagén ll-indukált arthritis modellen egérben, a következő szakirodalmi helyen: [Mediators of Inflam. 1, 273-279 (1992)] leírt módon - határozható meg.
A stromelysinaktivitás gátlásának meghatározására szolgáló vizsgálatok egyike a Substance P-re kifejtett hidrolizálóhatáson alapul, és a Harrison és munkatársai [Hamson, R. A., Teahan J., és Stein R., „A semicontinous, high performance chromatography based assay fór stromelysin, Anal. Biochem. 180, 110-113 (1989)] által leírt eljárásnak egy változatát alkalmazza. Ebben a vizsgálatban a Substance P-t rekombináns humán stromelysinnel hidrolizáljuk, így egy Substance P 7-11 fragmentet kapunk, amely nagynyomású folyadékkromatográfiával (HPLC) mennyiségileg meghatározható. Egy tipikus vizsgálati eljárás a következő: a vizsgálandó vegyületnek egy 10 mM-os törzsoldatát tesztpufferrel 50 μΜ-ra hígítjuk, összekeverjük 8 μg (2 egység) 45-47 kDa molekulatömegű rekombináns humán stromelysinnel (1 egység 30 perc alatt 20 mmol Substance P 7-11-et termel), és 0,05 mM Substance P-vel 0,125 ml végtérfogatra feltöltve 37 ’C-on 30 percig Ínkubáljuk. Ezután a reakciót 10 mM etilén-diamintetraecetsav (EDTA) hozzáadásával leállítjuk, és a Substance P 7-11 mennyiségét RP-8 HPLC-vel meghatározzuk. A stromelysinaktivitás gátlására vonatkozó IC50-értéket és a K, értékét az inhibitor nélkül végzett kontrollmérés alapján számítjuk ki.
A stromelysinaktivitás úgy is meghatározható, hogy szubsztrátként humán aggrecant (erősen aggregált proteoglikán) használunk. Ezzel a vizsgálattal in vitro igazolható, hogy egy adott vegyület gátolja a stromelysinnek az erősen negatív töltésű szubsztrátra, az aggrecanra kifejtett hatását. A porcban a proteoglikán a hialuronáthoz kötött aggregátum alakjában van jelen. A hialuronáthoz aggregálódott humán proteoglikán enzimszubsztrátként használható. A vizsgálatot 96 lyukú mikrotiterlemezeken végezzük, ez gyors értékelést tesz lehetővé. A vizsgálat három fő lépésből áll:
1. A lemezeket 5 mg/ml marha-szérumalbuminnal (BSA) blokkolt hialuronáttal (emberi köldökzsinór, 400 pg/ml) vonjuk be, majd 2 mg/ml kondroitináz ABCvel emésztett proteoglikánt (humán D1 ízületi porc) kötünk a hialuronáthoz. A lemezeket két lépés között mindig lemossuk.
2. Az egyes lyukakhoz puffereket+1-5000 nM inhibitort+1—3 egység rekombináns humán stromelysint adunk. A lemezeket szigetelőszalaggal lezárjuk, és 37 ’C-on egy éjszakán át ínkubáljuk. Ezután a lemezeket lemossuk.
3. A megmaradt fragmentek kimutatására 3B3 primer antitestet (egér IgM, 1:10 000) használunk. A primer antitesthez hozzákapcsolunk egy peroxidázhoz kötött anti-lgM szekunder antitestet. Ezután a peroxidáz szubsztrátjaként OPD-t adunk hozzá, és a reakciót kénsavval leállítjuk. A stromelysinaktivitás gátlására vonatkozó IC50-értéket grafikusan határozzuk meg, a Krt pedig kiszámítjuk.
A kollagenázaktivitást a következőképpen mérjük: 96 lyukú, lapos fenekű mikrotiteriemezeket lyukanként 35 pg I típusú szarvasmarha-kollagénnel vonunk be. Ezt a műveletet két napon át 30 ’C-on, először nedvesített, majd száraz atmoszférában végezzük. Ezután a lemezeket leöblítjük, levegőn 3-4 órán át szárítjuk, és Sárán szigetelőszalaggal lezárva hűtőszekrényben tároljuk. Az egyes lyukakhoz összesen 0,1 ml kollagenázt és egy vizsgált vegyületet (vagy puffért) adunk, majd a lemezeket 35 ’C-on, nedvesített levegőben 2 órán át ínkubáljuk; a kollagenázból annyit alkalmazunk, amennyi a kollagén emésztését a maximálishoz képest 80%-ban végzi el. Ezután a lyukakból az inkubálóközeget eltávolítjuk, és a lyukakat pufferrel, majd vízzel kiöblítjük. A lyukakhoz Coomasie-kék festéket adunk, 25 percig állni hagyjuk, majd vízzel ismét kiöblítjük. Ezután a visszamaradt megfestett kollagén szolubilizálására víz és dimetil-formamid 50%-os elegyével készített 20%-os nátrium-dodecil-szulfát-oldatot adunk hozzá, és 570 nM hullámhossznál mérjük az optikai sűrűséget. Az optikai sűrűségnek a kollagenáz hatására bekövetkező csökkenését (az enzim nélküli kollagénhez viszonyítva) összehasonlítjuk az enzim hatására a vizsgált vegyület jelenlétében bekövetkező csökkenéssel, és kiszámítjuk az enzimaktivitás gátlását %-ban. Az IC50-értékek meghatározásához 4-5 különböző inhibitorkoncentráció mindegyikénél 3 párhuzamos mérést végzünk, és kiszámítjuk a Krértékeket.
A találmány szerinti vegyületek in vivő hatását nyulakban határozhatjuk meg. Ezt általában a következőképpen végezzük: négy nyúlnak orálisan beadunk egy vegyületet, majd legfeljebb 4 óra múlva mindkét (összesen 8) térdbe intraartikulárisan beinjektálunk 40 egység rekombináns humán stromelysint 20 mM-os, pH=7,5-ös Trisben oldva, amely 10 mM kalcium-kloridot és 0,15 M nátrium-kloridot tartalmaz. Két óra múlva a nyulakat leöljük, az ízületi folyadékot összegyűjtjük, és a keratánszulfát (KS), valamint az ízületben felszabadult szulfátéit glükóz-amino-glükán (S-GAG) fragmentek mennyiségét meghatározzuk. A keratán-szulfátot inhibíciós ELISA-val, a Thonar-módszer [Thonar, E. J.-M. A., Lenz, Μ. E„ Klinsworth, G. K., Caterson, B., Pachman, L. M., Glickman, P., Katz, R., Huff, J., Keuttner, K. E. „Quantitation of keratane sulfate in blood as a marker of cartilage catabolism, Arthr. Rheum. 28, 1367-1376 (1985)] alkalmazásával mérjük. A szulfátéit glükóz-amino-glükánok meghatározásához az ízületi folyadékot először streptomyces hialuronidázzal emésztjük, majd a DMB festékmegkötést a Goldberg-féle módszerrel [Goldberg, R. L. and Kolibas, L. „An improved method fór determining proteoglycan synthetized by chondrocytes in culture” Connect. Tiss. Rés. 24, 265-275 (1990)]
HU 226 123 Β1 mérjük. Intravénás vizsgálatokhoz a vegyületeket 1 ml PEG-400-ban szolubilizáljuk, orális vizsgálatok esetén pedig 1 kg testtömegre számítva 5 ml kukoricakeményítőben adjuk be.
ízületi gyulladásos betegségekben a porcleépüléssel szemben mutatott védőhatás vizsgálható például egy sebészeti osteoarthritis modellen, amelynek leírása az alábbi szakirodalmi helyen található: [Athritís and Rheumatism, Vol. 26, 875-886 (1983)].
A fekélyekre, például szemfekélyekre kifejtett hatás meghatározható nyulakban a lúgmarást követő fekélyesedés csökkenésének mérésével.
A makrofág metalloelasztáz (MME) inhibitoraktivitás meghatározásához azt mérjük, hogy egy egérből származó csonkított rekombináns makrofág metalloelasztáz milyen mértékben gátolja a [3H]-elasztin lebomlását. A mérést a következőképpen végezzük:
Egérből származó, Q-Sepharose oszlopon kromatográfiával tisztított, csonkított rekombináns makrofág metalloelasztázból [FASEB Journal Vol. 8, A151 (1994)] körülbelül 2 ng-ot a kívánt koncentrációkban jelen lévő vizsgált vegyületekkel, 5 nM kalcium-klorid, 400 nM nátrium-klorid, [3H]-elasztin (60 000 cpm/tubus) és 20 mM pH=8,0-as Tris puffer jelenlétében 37 °C-on egy éjszakán át inkubálunk, majd a mintákat mikrocentrifugán 12 000 fordulat/perc sebességgel 15 percig centrifugáljuk. A lebomlott [3H]-elasztin mennyiségének meghatározására a felülúszóból egy aliquot mennyiséget szcintillációs számlálón megmérünk. Az IC50-értékeket az enzimaktivitás gátlásának a vizsgált vegyület különböző koncentrációinál kapott %-os értékei alapján határozzuk meg.
A találmány szerinti vegyületeknek az emphysema kezelésében kifejtett hatása a következő szakirodalmi helyen: [American Review of Respiratory Disease 117, 1109 (1978)] ismertett állatmodelleken határozható meg.
A találmány szerinti vegyületek tumorellenes hatása például úgy határozható meg, hogy a vegyülettel kezelt Balb/c csupasz egerekben a szakmában ismert módszerekkel mérjük a szubkután beültetett emberi tumor növekedését a placebóval kezelt egerekkel összehasonlítva. Ilyen tumorok például a BT20 és MCF7 ösztrogénfüggő humán emlőkarcinóma, a T24 humán hólyagkarcinóma, a Colo 205 humán vastagbél-karcínóma, az A549 humán tüdő-adenokarcinóma és az NIH-OVCAR3 humán petefészek-karcinóma.
A tumorangiogenezisre (ereződés) kifejtett hatás meghatározható például a Galardy és munkatársai [Cancer Rés. 54, 4715 (1994)] által leírt módon patkányokban, amelyekbe a limbus ereiből kiinduló angiogenezis stimulálására Walker 256 karcinómapelleteket ültettek be.
A találmány szerinti vegyületeknek az ateroszklerózisos állapotokra kifejtett hatása a Shukova és munkatársai [Circulation 90, I 404 (1994)] által leírt módon mérhető. Az eljárás során koleszterinnel táplált nyulakból származó ateroszklerotikus plakkokat használunk, amelyek aktivált mátrix metalloproteinázokat tartalmaznak. A mátrix metalloproteináz enzimaktivitással szemben kifejtett gátlóhatás nyulakból származó ateroszklerotikus plakkokban a Galis és munkatársai [J. Clin. Invest. 94, 2493 (1994)] által leírt in situ zymográfiás módszerrel határozható meg. Ez az inhibitorhatás a plakkok stabilizációját jelenti.
Az erek visszaszűkülésére és átformálására kifejtett hatás a ballonnal tágított patkány nyaki verőér modellen mérhető.
Az idegrendszer demielizációs betegségeire (például sclerosis multiplex) kifejtett hatás az egerekben kísérleti úton előidézett autoimmun encefalomyelitis visszafejlődésének mérésével, például a Gijbels és munkatársai [J. Clin. Invest. 94, 2177 (1994)] által leírt módon határozható meg.
A találmány szerinti vegyületek, mint a TNF-a-konvertáz és a mátrix metalloproteináz inhibitorai, különösen jól használhatók emlősökben gyulladásgátló szerként - például az osteoarthritis és rheumatoid arthritis kezelésére -, valamint tumorellenes szerként a tumornövekedés, áttétképződés, invázió vagy tumorprogresszió kezelésére és megelőzésére.
Az (I) általános képletű vegyületek például úgy állíthatók elő, hogy egy (IV) általános képletű karbonsavat
- amelyben Ar, n, valamint az R1-R4 csoportok jelentése a fenti - vagy egy reakcióképes funkciós csoportot tartalmazó származékát az (V) képletű hidroxil-aminnal
- amely adott esetben védett formában van jelen vagy egy sójával kondenzálunk;
és kívánt esetben bármely zavaró reakcióképes csoportot átmenetileg védőcsoporttal látunk el, majd a találmány szerinti vegyületet felszabadítjuk; és kívánt esetben egy találmány szerinti vegyületet egy másik találmány szerinti vegyületté alakítunk át, és/vagy kívánt esetben egy fenti módon kapott szabad vegyületet sóvá, vagy egy sót szabad vegyületté vagy egy másik sóvá alakítunk át; és/vagy izomerek vagy racemátok fenti módon kapott keverékét egyedi izomerekre vagy racemátokra bontjuk; és/vagy kívánt esetben egy racemátot optikai antipódjaira bontunk.
A fenti módon a találmány szerinti vegyietekké átalakítandó kiindulási anyagokban és közbenső termékekben jelen lévő funkciós csoportokat - például amino-, karboxil- és hidroxicsoportok - adott esetben a preparatív szerves kémiában általánosan használt védőcsoportokkal látjuk el. Védettnek tekinthetők az olyan amino-, karboxil- és hidroxicsoportok, amelyek enyhe körülmények között szabad amino- illetve hidroxicsoporttá alakíthatók át anélkül, hogy a molekulaszerkezet sérülne, vagy más nem kívánt mellékreakciók játszódnának le.
A védőcsoportok bevitelének célja, hogy egy adott kémiai átalakításhoz alkalmazott körülmények között a funkciós csoportokat a reakciókomponensekkel végbemenő nemkívánatos reakciótól megvédjük. Az átlagosan művelt szakember tudja, hogy mikor és milyen védőcsoportokat kell alkalmazni; ez függ a védendő csoporttól (hidroxi- vagy aminocsoport), a szubsztituenst hordozó molekula szerkezetétől és stabilitásától, valamint a reakció körülményeitől.
Az ilyen feltételeknek megfelelő ismert védőcsoportok, valamint bevitelük és eltávolításuk módjának leírá6
HU 226 123 Β1 sa megtalálható például az alábbi szakirodalmi helyeken: J. F. W. McOmie [„Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, New York (1973)] és T. W. Greene [„Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York (1991)].
A leírásban a karbonsavak reakcióképes funkciós csoportot tartalmazó származékain például a savak anhidridjeit - különösen vegyes anhidridjeit -, halogenidjeit, azidjait, kis szénatomszámú alkil-észtereit és aktivált észtereit értjük. A vegyes anhidridek közül előnyösek a pivalinsawal képzett anhidridek és a szénsav kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó félészterei; a sav-halogenidek lehetnek például kloridok vagy bromidok; az aktivált észterek például szukcinimdo-, ftálimido- vagy 4-nitro-fenil-észterek; a kis szénatomszámú alkil-észterek pedig metil- vagy etil-észterek.
A leírásban szereplő bármely reakcióban egy alkohol „reakcióképes észterezett származéka” kifejezés olyan alkoholra vonatkozik, amely egy erős savval - elsősorban erős szervetlen savval, például egy hidrogénhalogeniddel (mint sósav, hidrogén-bromid vagy hidrogén-jodid), kénsavval, vagy egy erős szerves savval, például szulfonsawal (mint metánszulfonsav, 4-metilbenzolszulfonsav vagy 4-bróm-benzolszulfonsav) észterezett. A reakcióképes észterezett származékok közül előnyösek azok, amelyek egy halogén-, például klór-, bróm- vagy jódatomot, vagy egy alifás vagy aromás csoportot hordozó szulfonil-oxi-csoportot, például metánszulfonil-οχί-, 4-metil-benzolszulfonil-oxi-(toziloxi-) vagy trifluor-metánszulfonil-oxi-csoportot tartalmaznak.
A találmány szerinti vegyületek szintézisére szolgáló fenti eljárást a szakmában a hidroxámsavak és származékaik előállítására általánosan alkalmazott módszerekkel hajtjuk végre.
Ha egy szabad (IV) általános képletű karbonsavat kondenzálunk a hidroxicsoporton adott esetben védett (V) képletű hidroxil-amin-származékkal, akkor a fenti szintézist valamilyen inért, poláris oldószerben, például dimetil-formamidban vagy metilén-dikloridban, egy kondenzálószer, például 1,1'-karbonil-diimidazol, N-(dimetil-amino-propil)-N'-etil-karbodiimid vagy diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, 1-hidroxi-benzotriazol alkalmazásával vagy anélkül, előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
Ha a (IV) általános képletű vegyületnek egy, a fenti meghatározás szerinti reakcióképes funkciós csoportot tartalmazó származékát, például egy sav-kloridot vagy vegyes anhidridet kondenzálunk a hidroxicsoporton adott esetben védett hidroxil-aminnal vagy sójával, akkor a reakciót egy inért szerves oldószerben, például metilén-dikloridban vagy toluolban, egy bázis, például trietil-amin jelenlétében, előnyösen -78 °C és +75 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A fenti reakciókban az (V) képletű hidroxll-amin védett formái azok, amelyekben a hidroxicsoport például terc-butil-éter, benzil-éter, trifenil-metil-éter vagy egy trimetil-szilil-származék alakjában védve van jelen. Az ilyen védőcsoportokat a szakmában ismert módszerekkel, például hidrogenolízissel vagy savas hidrolízissel távolítjuk el. A hidroxil-amint előnyösen egy sójából, például hidroxil-amin-hidrokloridból in situ szabadítjuk fel.
A kiindulási anyagként használt (IV) általános képletű karbonsav a következőképpen állítható elő:
Egy (VI) általános képletű aminosavat - amelyben R2 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, és amely adott esetben egy kis szénatomszámú alkanollal (például metanollal) vagy benzil-alkohollal észterezett - a megfelelő (VII) általános képletű szulfonsavnak - amelyben R3 és R4 jelentése a fenti egy reakcióképes funkciós csoportot tartalmazó származékával, például a megfelelő szulfonil-klorid-származékkal észterezünk, így egy (Vili) általános képletű vegyület kapunk, amelyben az R2-R4 szubsztituensek jelentése a fenti, és R5 jelentése hidrogénatom vagy a karboxilcsoport védőcsoportja, például kis szénatomszámú alkilcsoport vagy benzilcsoport. A reakciót egy alkalmas bázis, például trietil-amin vagy diciklohexilamin jelenlétében, valamilyen poláris oldószer, például tetrahidrofurán, dioxán vagy acetonitril alkalmazásával hajtjuk végre.
A (VI), (VII) és (XII) általános képletű kiindulási anyagok ismert vegyületek, vagy előállíthatok a szakmában ismert vagy a leírásban szereplő módszerekkel.
A (VI) általános képletű, optikailag aktív D-aminosavak (vagyis az R-enantiomerek) a szakmában ismert, például az alábbi szakirodalmi helyeken: [Coll. Czech. Comm. 49, 712-742 (1984)] és [Angew. Chem. Int. Ed. (Engl.) 27, 1194 (1998)] leírt módszerekkel állíthatók elő.
Ha a (Vili) általános képletű közbenső terméket a szakmában ismert éterezési körülmények között egy (X) általános képletű alkoholnak - amelyben R-ι jelentése az (I) általános képletnél megadott - egy reakcióképes észterezett származékával kezeljük, akkor a (IX) általános képletű közbenső terméket kapjuk, amelyben az R1-R5 szubsztituensek jelentése a fenti.
A (IX) általános képletű éter intermediereket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XI) általános képletű ketont amelyben az R^Rs szubsztituensek jelentése a (Vili) általános képletnél megadott - egy (X) általános képletű (R^OH) alkohol jelenlétében redukálunk. A reduktív O-alkilezést lényegében a következő szakirodalmi helyen: [J. Am. Chem. Soc., 94, 3659 (1972)] leírt módon, savas közegben, például trifluor-ecetsav jelenlétében mono-, di- vagy trialkil-szilánok vagy mono-, di- vagy triaril-szilánok alkalmazásával hajtjuk végre. Az így kapott cisz- és transz-izomerek ismert módon, például szilikagél-kromatográfiával szétválaszthatok.
Egy másik megoldás szerint egy olyan (XI) általános képletű keton intermediert, amelyben R2 jelentése hidrogénatom, a szokásosan használt módszerekkel olyan (Vili) általános képletű tercier alkohol közbenső termékké alakíthatunk át, amelyben R2 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport (és R2 és ORr egyazon szénatomon helyezkedik el), majd ezt a vegyületet az R-i-OH általános képletű alkoholnak egy reakcióképes észterezett származékával, például a trifluor-metánszulfonil-származékkal éterezzük.
HU 226 123 Β1
Megfordítva: a (XI) általános képletű ketonokat előállíthatjuk oly módon, hogy (Vili) általános képletű alkoholokat például nátrium-hipoklorittal valamilyen szabad gyök, például TEMPÓ (2,2,6,6-tetrametil-1 -piperidiniloxi szabad gyök) jelenlétében oxidálunk.
A (XI) általános képletű közbenső terméket egy poláris oldószerben, például dimetil-formamidban, egy alkalmas bázis, például kálium-karbonát vagy diciklohexil-amin jelenlétében a (XII) általános képletű alkoholnak - amelyben Ar és n jelentése a fenti - egy reakcióképes észterezett származékával, például halogenidjével (mint klorid, bromid vagyjodid) kezelve a (IV) általános képletű vegyület észterét kapjuk. Az észtert az észterező csoport természetétől függően hidrogenolízissel vagy a szokásos enyhe körülmények között végzett, előnyösen savas hidrolízissel alakíthatjuk át a (IV) általános képletű savvá.
A fenti reakciókat a szokásos módszerekkel, a reagensekkel szemben inért és azokat oldó hígítószer jelenlétében vagy anélkül, katalizátorok, kondenzálóvagy egyéb említett szerek jelenlétében vagy anélkül, és/vagy inért atmoszférában, alacsony hőmérsékleten, szobahőmérsékleten vagy emelt hőmérsékleten (előnyösen az alkalmazott oldószerek forráspontján vagy ahhoz közeli hőmérsékleten), atmoszferikus vagy nagyobb nyomáson hajtjuk végre. Az előnyösen alkalmazható oldószereket, katalizátorokat és reakciókörülményeket a mellékelt példákban írjuk le.
A találmány oltalmi köre az eljárás minden olyan változatára kiterjed, amelyben az eljárás valamely lépésében kapható közbenső termékből indulunk ki, és a hátralevő lépéseket hajtjuk végre, vagy az eljárást bármely lépésnél megszakítjuk, vagy a kiindulási anyagokat in situ, a reakció körülményei között állítjuk elő, vagy a reakciókomponenseket sóik vagy optikailag tiszta antipódjaik alakjában alkalmazzuk.
A találmány szerinti vegyületek és a közbenső termékek egymásba is átalakíthatok általánosan ismert módszerekkel.
Ugyancsak találmány oltalmi körébe tartozik minden új kiindulási anyag, valamint az előállításukra szolgáló eljárások.
A választott kiindulási anyagoktól és módszerektől függően az új vegyületek jelen lehetnek a lehetséges izomerek vagy keverékeik alakjában, például mint lényegében tiszta geometriai (cisz- vagy transz-) izomerek, optikai izomerek (antipódok), racemátok vagy ezek keverékei. A lehetséges izomerek és keverékeik is a találmány oltalmi körébe tartoznak.
Az izomerek bármely, az eljárás eredményeként kapott keveréke a komponensek közötti fizikai-kémiai különbségek alapján tiszta geometriai vagy optikai izomerekre, diasztereomerekre vagy racemátokra szétválasztható például kromatográfiával vagy frakcionált kristályosítással.
A végtermékek vagy intermedierek bármely, az eljárás eredményeként kapott racemátja optikai antipódokra bontható ismert módszerekkel, például úgy, hogy egy optikailag aktív savval vagy bázissal diasztereomer sókat képzünk, ezeket rezolváljuk, majd az optikailag aktív savas vagy bázisos vegyületet felszabadítjuk. Ily módon a hidroxámsavak és a karbonsav közbenső termékek optikai antipódjaikra bonthatók például d- vagy 1-(a-metil-benzil-amin, cinchonidin, cinchonin, kinin, kinidin, efedrin, dehidroabietil-amin, brucin vagy sztrichnin)-sók frakcionált kristályosításával.
Végül: a találmány szerinti savas vegyületek előállíthatok szabad formában vagy valamilyen sójuk alakjában.
A találmány szerinti savas vegyületek sókká alakíthatók gyógyászatilag elfogadható bázisokkal, például egy vizes alkálifém-hidroxid-oldattal, előnyösen valamilyen éter- vagy alkohol-jellegű oldószer, például egy kis szénatomszámú alkanol jelenlétében. Az alkoholos oldatból a sókat éterekkel, például dietil-éterrel kicsaphatjuk. Az így kapott sókat savas kezeléssel szabad vegyületté alakíthatjuk. Az ilyen vagy más sók szintén felhasználhatók a kapott vegyületek tisztítására.
A bázisos csoportokat tartalmazó találmány szerinti vegyületek savaddíciós sókká, előnyösen gyógyászatilag elfogadható sókká alakíthatók át. Ilyen sók képzésére alkalmasak a szervetlen, például ásványi savak mint például a kénsav, valamilyen foszforsav vagy hidrogén-halogenid -, a szerves karbonsavak, például az 1-4 szénatomos alkánkarbonsavak - mint például az ecetsav -, amelyek lehetnek szubsztituálatlanok vagy halogénatommal szubsztituáltak, a telített vagy telítetlen dikarbonsavak - például oxálsav, borostyánkősav, maleinsav vagy fumársav -, a hidroxi-karbonsavak például gliklolsav, tejsav, almasav, borkősav vagy citromsav -, az aminosavak - például aszparaginsav vagy glutaminsav -, valamint a szerves szulfonsavak, például (1-4 szénatomos alkán)- vagy arilszulfonsavak - mint például a metánszulfonsav -, amelyek lehetnek szubsztituálatlanok vagy halogénatommal szubsztituáltak. Előnyösek a sósavval, metánszulfonsawal és maleinsawal képzett sók.
Minthogy a szabad és a só formájú vegyületek nagyon hasonlók egymáshoz, valahányszor egy vegyületet említünk, azon mindig a megfelelő sókat is értjük, feltéve, hogy ilyenek léteznek, illetve a szóban forgó körülmények között alkalmazhatók.
A vegyületeket - sóikat is beleértve - hidrátjaik vagy a kristályosításukhoz használt oldószerekkel képzett szolvátjaik alakjában is megkaphatjuk.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények olyan, a TNF-a-konvertáló enzim és a mátrixlebontó metalloproteinázok inhibiálása és az ezekre reagáló betegségek kezelése céljából emlősöknek - az embert is beleértve - enterálisan (például orálisan vagy rektálisan), transzdermálisan vagy parenterálisan beadható készítmények, amelyek egy farmakológiailag aktív találmány szerinti vegyületből hatásos mennyiséget tartalmaznak tisztán, vagy egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal kombinálva.
A farmakológiailag aktív találmány szerinti vegyületek felhasználhatók gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek a vegyületből hatásos mennyiséget tartalmaznak enterális vagy parenterális beadásra alkalmas hordozóanyagokkal együtt vagy azokkal összeke8
HU 226 123 Β1 verve. Előnyös készítmények a tabletták és a zselatinkapszulák, amelyek a hatóanyagot a) hígítószerekkel, mint például laktóz, dextróz, szacharóz, mannit, szorbit, cellulóz és/vagy glicin; b) lubrikánsokkal (csúsztatószerek), mint például szilícium-dioxid, talkum, sztearinsav, magnézium- vagy kalcium-sztearát, és/vagy polietilénglikol; továbbá tabletták esetén c) kötőanyagokkal, mint például magnézium-alumínium-szilikát, keményítőpaszta, zselatin, tragakant, metil-cellulóz, és/vagy poli(vinil-pirrolidon); kívánt esetben d) dezintegráló (a tabletta szétesését elősegítő) szerekkel - mint például keményítők, agar, alginsav vagy nátriumsója - vagy pezsgést előidéző szerekkel; és/vagy e) abszorbensekkel, színezékekkel, ízanyagokkal és édesítőszerekkel együtt tartalmazzák. Az injektálható készítmények előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, a kúpok pedig előnyösen zsíros emulziókból vagy szuszpenziókból készülnek. Ezek a készítmények lehetnek sterilizáltak és/vagy tartalmazhatnak adalék anyagokat, mint például tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószerek, az oldódást elősegítő szerek, az ozmózisnyomást szabályozó sók és/vagy pufferek. Ezenkívül tartalmazhatnak más olyan anyagokat is, amelyek terápiás szempontból értékesek. A készítmények a hagyományos keverési, granulálási, illetve bevonási módszerekkel állíthatók elő, és körülbelül 0,1-75%, előnyösen körülbelül 1-50% hatóanyagot tartalmaznak.
A transzdermális alkalmazásra szolgáló formulák a találmány szerinti vegyület hatásos mennyiségét tartalmazzák hordozóanyaggal együtt. Előnyös hordozóanyagok például a felszívódó, gyógyászatilag elfogadható oldószerek, ezek elősegítik a vegyület átjutását a bőrön. A transzdermális eszközök általában kötés alakúak, és tartalmaznak egy hátlapot, egy tárolórészt, amelyben a vegyület adott esetben hordozóanyagokkal együtt van jelen, adott esetben egy sebességszabályozó gátat, amely arra szolgál, hogy a vegyület hosszabb idő alatt, szabályozott és előre meghatározott sebességgel jusson a bőrbe, valamint a kötésnek a bőrhöz való rögzítésére szolgáló eszközöket.
Helyi - például bőmé vagy szembe történő - alkalmazásra előnyösek a szakmában ismert vizes oldatok, kenőcsök krémek vagy gélek.
A gyógyszerkészítmények egy fenti találmány szerinti vegyületből TNF-a-konvertáz inhibitorként és/vagy a mátrixlebontó metalloproteináz inhibitoraként hatásos mennyiséget tartalmaznak, adott esetben egy másik terápiás szerrel, például egy ciklooxigenázinhibitor hatású gyulladásgátló szerrel vagy más reumaellenes szerekkel, például methotrexáttal kombinálva. Ezeket a szakmában ismert terápiás szereket a készítménynek a szakirodalomban megadott hatásos terápiás dózisban kell tartalmaznia.
Ciklooxigenáz inhibitor hatású gyulladásgátló szerek például a diclofenac, a naxopren, és az ibuprofen.
Ha a találmány szerinti vegyületet egy másik hatóanyaggal együtt alkalmazzuk, akkor a találmány szerinti vegyületet beadhatjuk a másik hatóanyag előtt vagy után, akár külön - azonos vagy különböző beadási móddal -, akár együtt, egyazon gyógyszerkészítményben.
A hatóanyagból beadandó dózis a meleg vérű állat (emlős) fajától, testtömegétől, állapotától, valamint a beadási módtól függ. Egy körülbelül 50-70 kg testtömegű emlősnek orális beadásra szolgáló egységdózis körülbelül 10-1000 mg, előnyösen körülbelül 25-250 mg hatóanyagot tartalmazhat.
A találmány további tárgya a találmány szerinti vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik vagy az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények felhasználása emlősökben a TNF-a-aktivitás gátlására és a mátrixlebontó metalloproteinázok - például stromelizin, zselatináz, kollagenáz és makrofág metalloelasztáz - gátlására, a szövetmátrix lebomlásának gátlására, valamint a TNF-a-tól és mátrixlebontó metalloproteináztól függő kóros állapotok - például gyulladás, arthritis, osteoarthritis, tumorok (tumomövekedés, metasztázis, progresszió vagy invázió), tüdőbetegségek és hasonló, a fentiekben leírt betegségek - kezelésére. A tumorok (karcinómák) közé tartozik például az emlősök mell-, tüdő-, hólyag-, vastagbél-, prosztata-, petefészek- és bőrrákja, a melanomát és a Kaposi-szarkómát is beleértve.
Az alábbi példák a találmány részletes ismertetésére szolgálnak, annak oltalmi körét nem befolyásolják. Hacsak másképp nem jelezzük, a bepárlásokat mindig csökkentett, előnyösen körülbelül 20-133 mbar (15-100 Hgmm) nyomáson hajtjuk végre. A végtermékek, közbenső termékek és kiindulási anyagok szerkezetét a szokásos analitikai módszerekkel, például mikroanalízissel és spektroszkópiás jellemzőkkel (például MS, IR, NMR) igazoljuk. A példákban a szakmában hagyományosan használt rövidítéseket alkalmazzuk. Az [a]D-értéknél a koncentrációt mg/ml-ben adjuk meg.
1. példa
Egy gömblombikban 0,84 g (1,5 mmol) N-terc-butoxi-2(R)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(4-pikolil)-amino]-2(transz-4-propoxi-ciklohexil)-acetamidot 50 ml metiléndikloridban oldunk, amely 0,1 ml (1,5 mmol) etanolt tartalmaz, a reakcióelegyet -10 °C-ra hűtjük, majd egy demonstrációs lombikból 10 percig sósavgázt buborékoltatunk át rajta. Ezután a reakcióedényt lezárjuk, a reakcióelegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre felmelegedni, 4 napig keverjük, majd az oldószert bepárlással 1/3 térfogatra csökkentjük, és a maradékot éterrel trituráljuk. Az így kapott keveréket leszűrjük, a szűrőpogácsát kivesszük, és vákuumban szárítjuk, így fehér szilárd anyag alakjában megkapjuk az (1) képletű N-hidroxi-2(R)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(4-pikolil)amino]-2-(transz-4-propoxi-ciklohexil)-acetamid-hidrokloridot; olvadáspontja: 135-140 °C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
g D-4-hidroxi-fenil-glicint 20 ml 3M nátrium-hidroxid-oldatban oldunk, 180 ml vizet és 27 g Raney-nikkelt adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 atm nyomáson, 50-80 °C hőmérsékleten egy éjszakán át hidrogénezzük, majd Celiten leszűrjük, a térfogatát körülbelül 85 ml-re csökkentjük, és 85 ml dioxánt adunk hozzá. Az így kapott 4-hidroxi-ciklohexil-glicin-oldatot [lásd:
HU 226 123 Β1
Coll. Czech. Comm. 49, 712-742 (1984)] 0 °C-ra hűtjük, majd 11,37 ml trietil-aminnal és 10,95 g 4-metoxibenzolszulfonil-kloriddal kezeljük. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és egy hétvégén át keverjük. A dioxánt vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó vizes oldatot 1M sósavoldattal hígítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel és dietil-éterrel mossuk, így (R)-N-(4-metoxi-benzolszulfonil)-4-hidroxiciklohexil-glicint kapunk.
7,0 g (20,4 mmol) nyers (R)-N-(4-metoxi-benzolszulfonil)-4-hidroxi-ciklohexil-glicin, 100 ml dimetil-formamid, 3,7 g (20,4 mmol) Ν,Ν-diciklohexil-amin és 3,5 g (20,4 mmol) benzil-bromid keverékét 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, és vákuumban bepároljuk, így (R)-N(4-metoxi-benzolszulfonil)-4-hidroxi-ciklohexil-glicin-benzil-észtert kapunk diasztereomerek keveréke alakjában.
8,76 g (20 mmol) nyers (R)-N-(4-metoxi-benzolszulfonil)-4-hidroxi-ciklohexil-glicin-benzil-észtert 66 ml metilén-dikloridban oldunk, és 0 °C-on cseppenként hozzáadunk 2,06 g (20 mmol) nátrium-bromidot 10 ml vízben oldva, majd cseppenként hozzáadunk 27 mg TEMPO-t (2,2,6,6-tetrametil-1 -piperidinil-oxi szabad gyök). Az így kapott keverékhez cseppenként hozzáadjuk 34,2 ml (34,3 mmol) 5 tömeg%-os vizes nátrium-hipoklorit-oldat (Clorox) és 34,2 ml víz elegyét, amelynek pH-ját előzőleg nátrium-hidrogén-karbonáttal 8,6-re állítjuk. A beállított pH-jú vizes nátrium-hipoklorit-oldat adagolásának időtartama 30 perc, a keverést további 20 percig folytatjuk, miközben a reakció-hőmérsékletet 0 °C-on tartjuk. A metilén-dikloridos réteget elválasztjuk, majd 40 ml 10 tömeg%-os vizes kálium-hidrogénszulfát-oldattal, egy kevés (háromszor 30 ml) 10 tömeg%-os vizes kálium-jodid-oldattal, 60 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-tioszulfát-oldattal, és végül 40 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, és vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítva tovább tisztíthatjuk, így megkapjuk az (R)-N-(4-metoxi-benzolszulfonil)-4-oxo-ciklohexil-glicin-benzil-ósztert.
g (34,6 mmol) (R)-N-(4-metoxi-benzolszulfonil)-4oxo-ciklohexil-glicin-benzil-észter, 7 ml (93,2 mmol) propanol és 5,2 ml (43,3 mmol) fenil-szilán keverékéhez trifluor-ecetsavat csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk, és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, és vákuumban bepároljuk. Az így kapott nyersterméket szilikagél-kromatográfiával tisztítva (eluens: etil-acetát/metilén-diklorid 1%—>5%) (R)-N(4-metoxi-benzolszulfonil)-cisz-4-propoxi-ciklohexil-glicin-benzil-észtert és (R)-N-(4-metoxi-benzolszulfonil)transz-4-propoxi-ciklohexil-glicin-benzÍI-észtert kapunk.
4,0 g (8,42 mmol) (R)-N-(4-metoxi-benzolszulfonil)transz-4-propoxi-ciklohexil-glicin-benzil-észtert 55 ml dimetil-formamidban oldunk, és hozzáadunk 1,5 g (8,95 mmol) 4-pikolil-klorid-hidrokloridot, majd 11,6 g (84,2 mmol) kálium-karbonátot. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk, így megkapjuk a 2(R)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(4-pikolil)-amino]-2-(transz-4-propoxi-ciklohexil)acetátot mint nyersterméket.
3,0 g (5 mmol) 2 (R)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)(4-pikolil)-amino]-2-(transz-4-propoxi-ciklohexil)-acetátot 5 ml (15 mmol) 3M sósavoldatot tartalmazó 50 ml etanolban oldva 200 mg 5 tömeg%-os, aktív szénen megkötött palládium jelenlétében 340 kPa (50 font/négyzethüvelyk) nyomáson, szobahőmérsékleten 4 órán át hidrogénezünk. Ezután a reakcióelegyet Celiten leszűrjük, etanollal mossuk, és vákuumban bepároljuk, így 2(R)[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(4-pikolil)-amino]-2-(transz-4propoxi-ciklohexil)-ecetsav-hidrokloridot kapunk mint nyersterméket.
2,65 g (4,82 mmol) 2(R)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(4-pikolil)-amino]-2-(transz-4-propoxi-ciklohexil)ecetsav-hidrokloridot, 0,65 g (4,81 mmol) 1-hidroxibenzotriazolt, 2,93 ml 26,5 mmol) 4-metil-morfolint és 1,81 g (14,4 mmol) O-terc-butil-hidroxil-amint 100 ml metilén-dikloridban oldunk, és 1,1 g (5,8 mmol) N-[(dimetil-amino)-propil]-N’-etil-karbodiimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, majd vízzel hígítjuk, és metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A nyersterméket szilikagél-kromatográfiával tisztítva (eluens: metanol 5%-os metiléndikloridos oldata) megkapjuk az N-terc-butoxi-2(R)[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(4-pikolil)-amino]-2-(transz4-propoxi-ciklohexil)-acetamidot.
2. példa
Az 1. példához hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
(a) N-hidroxi-2(R)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(4-pikolil)-amino]-2-(transz-4-metoxi-ciklohexil)-acetamidhidroklorid, olvadáspontja (olvadáspont): 145-155 °C, (b) N-hidroxi-2(R)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(4-pikolil)-amino]-2-(transz-4-etoxi-ciklohexil)-acetamid-hidroklorid, op.=128-135 °C, (c) N-hidroxi-2(R)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(4-pikolil)-amino]-2-(transz-4-butoxi-ciklohexil)-acetamidhidroklorid, op.=132-137 °C, (d) N-hidroxi-2(R)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(4-pikolil)-amino]-2-(transz-4-pentoxi-ciklohexil)-acetamidhidroklorid, op.=135-145 °C, (e) N-hidroxi-2(R)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(4-pikolil)-amino]-2-[transz-4-(2-fenetil-oxi)-ciklohexil]-acetamid-hidroklorid, olvadásponté 20-130 °C, (f) N-hidroxi-2(R)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(4-pikolil)-amino]-2-{transz-4-[2-(1-naftil)-etoxi]-ciklohexil}acetamid-hidroklorid, olvadáspont= 125-140 °C, (g) N-hidroxi-2(R)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(4-pikolil)-amino]-2-(transz-4-izopropoxi-ciklohexil)-acetamid-hidroklorid, olvadáspont= 140-145 °C,
HU 226 123 Β1 (h) N-hidroxi-2(R)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(4-pikolil)-amino]-2-(transz-4-izobutoxi-ciklohexil)-acetamidhidroklorid, olvadáspontul 40-145 °C, (i) N-hidroxi-2(R)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(4-pikolil)-amino]-2-[(transz-4-(ciklohexil-oxi)-ciklohexil]acetamid-hidroklorid, olvadáspont= 135-144 °C, (j) N-hidroxi-2(R)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(4-pikolil)-amino]-2-[(transz-4-(2-metoxi-etoxi)-ciklohexil]acetamid-hidroklorid, olvadásponté08-117 °C, (k) N-hidroxi-2(R)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(4-pikolil)-amino]-2-[(transz-4-(2-fluor-etoxi)-ciklohexil]acetamid-hidroklorid, olvadáspont=130-141 °C, (l) N-hidroxi-2(R)-[(4-metoxi-benzolszulfonii)-(4-pikolil)-amino]-2-[(transz-4-(neopentoxi)-ciklohexil]-acetamid-hidroklorid, olvadáspont= 135-144 °C, (m) N-hidroxi-2(R)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(4-pikolil)-amino]-2-(cisz-4-metoxi-ciklohexil)-acetamid-hidroklorid, olvadáspont= 125-134 ’C, (n) N-hidroxi-2(R)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(3-pikolil)-amino]-2-(transz-4-etoxi-ciklohexil)-acetamid-hidroklorid, (o) N-hidroxi-2(R)-[(4-benzolszulfonil)-(4-pikolil)amino]-2-(transz-4-metoxi-ciklohexil)-acetamid-trifluoracetát, olvadásponté60-165 °C, (p) N-hidroxi-2(R)-[(4-etoxi-benzolszulfonil)-(4-pikolil)-amino]-2-(transz-4-metoxi-ciklohexil)-acetamid-hidroklorid, olvadásponté25-134 °C, (q) N-hidroxi-2(R)-[(4-propoxi-benzolszulfonil)(4-pikolil)-amino]-2-(transz-4-propoxi-ciklohexil)-acetamid-hidroklorid, olvadáspont= 163-165 °C, (r) N-hidroxi-2(R)-[(4-butoxi-benzolszulfonil)-(4-pikolil)-amino]-2-(transz-4-propoxi-ciklohexil)-acetamidhidroklorid, olvadásponté 63-165 °C, (s) N-hidroxi-2(R)-[(3,4-dimetoxi-benzolszulfonil)(4-pikolil)-amino]-2-(transz-4-metoxi-ciklohexil)-acetamid-hidroklorid, olvadásponté 64 °C, (t) N-hidroxi-2(R)-{(4-metoxi-benzolszulfonil)[2-(4-piridil)-etil]-amino}-2-(transz-4-etoxi-ciklohexil)acetamid, (u) N-hidroxi-2(R)-[(4-etoxi-benzolszulfonil)-(4-pikolil)-amino]-2-(transz-4-propoxi-ciklohexil)-acetamid-hidroklorid, olvadásponté 31 °C, (v) N-hidroxi-2(R)-[(4-izobutoxi-benzolszulfonil)(4-pikolil)-amino]-2-(transz-propoxi-ciklohexil)-acetamid-hidroklorid, olvadáspont= 145-146 °C, (w) N-hidroxi-2(R)-[(4-etoxi-benzolszulfonil)-(4-pikolil)-amino]-2-(transz-4-etoxi-ciklohexil)-acetamid-hidroklorid, olvadásponté 50-155 °C, (x) N-hidroxi-2(R)-[(4-etoxi-benzolszulfonil)-(4-pikolil)-amino]-2-(transz-4-izobutoxi-ciklohexil)-acetamidhidroklorid, olvadáspont=168-169 °C és (y) N-hidroxi-2(S)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(4-pikolil)-amino]-2-(transz-4-propoxi-ciklohexil)-acetamidtrifluor-acetát, olvadáspont= 165-174 °C.
3. példa (a) 348 mg (0,48 mmol) N-(trifenil-metoxi)-2(R)[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(4-pikolil)-amino]-2-(transz4-metoxi-4-metil-ciklohexil)-acetamidot 0 °C-on 260 pl (1,63 mmol) trietil-szilánt tartalmazó metilén-dikloridban oldunk, és cseppenként hozzáadunk 260 pl (3,4 mmol) trifluor-ecetsavat. 20 perc múlva a reakcióelegyet vákuumban közvetlenül bepároljuk, majd 4 ml metilén-dikloriddal hígítjuk. Az így kapott oldatot 0 °C-ra hűtjük, és sósavgázzal megsavanyítjuk. Az oldószert vákuumbepárlással ismét eltávolítjuk, és a maradékot újra feloldjuk metilén-dikloridban. Az oldathoz pentánt adunk, így a termék finom csapadék alakjában kiválik. A felülúszót eltávolítjuk, és az eljárást a trifenil-metán teljes mértékű eltávolításáig ismételjük. A visszamaradó szilárd csapadék N-hidroxi-2(R)[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(4-pikolil)-amino]-2-(transz4-metoxi-4-metil-ciklohexil)-acetamid-hidroklorid, olvadáspontja 133 °C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
21,2 ml 1,0 M metilén-dikloridos titán-tetraklorid-oldatot (21,2 mmol) és 23,0 ml 1,0 M heptános dimetilcink-oldatot (23,0 mmol) -78 °C-on 20 ml metiléndikloridban oldunk, és hozzáadjuk 5,0 g (11,6 mmol), az 1. példa szerinti módon előállított (R)-N-(4-metoxibenzolszulfonil)-4-oxo-ciklohexil-glicin-benzil-észternek 35 ml metilén-dikloriddal szobahőmérsékleten készített oldatát. A reakcióelegyet -78 °C-on 30 percig keverjük, majd lassan, 2,5 óra alatt szobahőmérsékletre melegítjük. Ezután a reakcióelegyet 700 ml vízbe öntjük, és kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagél-kromatográfiával tisztítva (eluens: etil-acetát 40%-os hexános oldata) (R)-N(4-metoxi-benzolszulfonil)-(transz-4-hidroxi-4-metilciklohexil)-glicin-benzil-észtert és (R)-N-(4-metoxi-benzolszulfonil)-(cisz-4-metil-4-hidroxi-ciklohexil)-glicinbenzil-észtert kapunk.
600,0 mg (1,34 mmol) (R)-N-(4-metoxi-benzolszulfonil)-(transz-4-hidroxi-4-metil-ciklohexil)-glicin-benzilésztert 15 ml metilén-dikloridban oldunk, amely 755 μΙ (3,36 mmol) 2,6-di(terc-butil)-piridint tartalmaz, és szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 305 μΙ (2,68 mmol) metil-trifluor-metánszulfonátot. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakciót egy kevés metanol hozzáadásával befagyasztjuk. Ezután a reakcióelegyet kloroformmal hígítjuk, majd telített, vizes ammónium-klorid-oldattal és vízzel mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagél-kromatográfiával tisztítjuk, (eluens: etil-acetát 35%-os hexános oldata), így (R)-N-(4-metoxi-benzolszulfonil)-(transz-4-metoxi-4-metil-ciklohexil)glicin-benzil-észtert kapunk.
Ha a benzil-észtert hidrogenolízissel a 1. példában leírt módon savvá alakítjuk, és (O-terc-butil-hidroxilamin helyett) O-trifenil-metil-hidroxil-aminnal kezeljük, akkor N-(trifenil-metoxi)-2(R)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(4-pikolil)-amino]-2-(transz-4-metoxi-4-metilciklohexil)-acetamidot kapunk.
(b) Hasonlóképpen állítjuk elő az N-hidroxi-2(R)[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(4-pikolil)-amino]-2-(cisz-4metoxi-4-metil-ciklohexil)-acetamid-hidrokloridot, amelynek olvadáspontja 128 °C.
HU 226 123 Β1
4. példa
3000 db, egyenként 25 mg hatóanyagot, például N-hidroxi-2(R)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(4-pikolil)-amino]-2-(transz-4-propoxi-ciklohexil)-acetamidot tartalmazó kapszulát állítunk elő az alábbi összetétellel:
Hatóanyag 75,00 g
Laktóz 750,00 g
Avicel PH 102 (mikrokristályos cellulóz) 300,00 g
Polyplasdone XL [poli(vinil-pirrolidon)] 30,00 g
Tisztított víz q.s.
Magnézium-sztearát 9,00 g
A hatóanyagot egy No. 30-as kézi szitán (lyukbőség: 0,595 mm) áteresztjük.
A hatóanyagot, laktózt, Avicel PH 102-t és a Polyplasdone XL-t egy keverőben 15 percig keverjük. A keveréket elegendő mennyiségű (körülbelül 500 ml) vízzel granuláljuk, szárítószekrényben 35 °C-on egy éjszakán át szárítjuk, majd No. 20-as szitán (lyukbőség: 0,841 mm) áteresztjük.
Ezután hozzáadjuk a No. 20-as szitán áteresztett magnézium-sztearátot, és keverőben 5 percig keverjük. Az így kapott keverék kapszulázásához No. 0 keményzselatin-kapszulákat használunk. Az egyes kapszulákba 25 mg hatóanyagnak megfelelő mennyiségű keveréket töltünk.

Claims (16)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek ahol
    Ar jelentése piridilcsoport;
    R-, jelentése rövid szénláncú alkil-, cikloalkil-, karbociklusos-(rövid szénláncú alkil)-, (rövid szénláncú alkoxi)-(rövid szénláncú alkil)- vagy halogénezett rövid szénláncú alkilcsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;
    R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;
    n jelentése egész szám, melynek értéke 1-4; a „rövid szénláncú alkil kifejezés egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 7 szénatomot tartalmazó szerves csoportot vagy vegyületet jelent;
    gyógyászatilag elfogadható prodrugszármazékaik, ahol a CONHOH csoport egy szerves szénsavból, szerves karbonsavból, vagy karbaminsavból eredő O-acil-származék formájában, vagy adott esetben szubsztituált O-benzil-származék formájában képződik; vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyületek, ahol a ciklohexángyűrűhöz kapcsolódó α-amino-hidroxámsav-csoport aszimmetriás szénatomjának konfigurációja (R)-konfigurációjú, és ahol Ar, n, R1( R2, R3, és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyászatilag elfogadható prodrugszármazékaik, ahol a CONHOH csoport egy szerves szénsavból, szerves karbonsavból, vagy karbaminsavból eredő
    O-acil-származék formájában, vagy adott esetben szubsztituált O-benzil-származék formájában képződik;
    vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyületek, ahol R-i jelentése rövid szénláncú alkilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése para-rövid szénláncú alkoxicsoport; R4 jelentése hidrogénatom; és n jelentése 1 vagy 2 értékű egész szám; vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyületek, ahol R-ι jelentése rövid szénláncú alkílcsoport; R2 és R4 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése para-rövid szénláncú alkoxicsoport; és n jelentése egész szám, melynek értéke 1; vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti vegyületek, ahol Ar jelentése 3- vagy 4-piridilcsoport.
  6. 6. A 2. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyületek, ahol Ar jelentése 3- vagy 4-piridilcsoport; Rí jelentése egyenes láncú 2-5 szénatomos alkilcsoport; R2 és R4 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése para-rövid szénláncú alkoxicsoport; és n jelentése egész szám, melynek értéke 1; vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik.
  7. 7. A 2. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyületek, ahol Ar jelentése 4-piridilcsoport; Rí jelentése 2-4 szénatomos alkilcsoport; R2 és R4 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése para-etoxicsoport; és n jelentése egész szám, melynek értéke 1; vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik.
  8. 8. A 2. igénypont szerinti N-hidroxi-2(R)-[(4-metoxibenzolszulfonil)-(4-pikolil)-amino]-2-(transz-4-propoxiciklohexil)-acetamid, vagy gyógyászatilag alkalmazható sója.
  9. 9. A 2. igénypont szerinti N-hidroxi-2(R)-[(4-etoxibenzolszulfonil)-(4-pikolil)-amino]-2-(transz-4-propoxiciklohexil)-acetamid, vagy gyógyászatilag alkalmazható sója.
  10. 10. A 2. igénypont szerinti N-hidroxi-2(R)-[(4-etoxibenzolszulfonil)-(4-pikolil)-amino]-2-(transz-4-etoxi-ciklohexil)-acetamid, vagy gyógyászatilag alkalmazható sója.
  11. 11. A 2. igénypont szerinti N-hidroxi-2(R)-[(4-etoxibenzolszulfonil)-(4-pikolil)-amino]-2-(transz-4-izobutoxi-ciklohexil)-acetamid, vagy gyógyászatilag alkalmazható sói.
  12. 12. Gyógyszerkészítmény, amely hatásos TNF-alfa-konvertáz gátló mennyiségben egy, az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz egy vagy több gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal kombinálva.
  13. 13. A 1-11. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek állati vagy humán test terápiás kezelésére szolgáló módszerben való alkalmazásra.
  14. 14. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek TNF-alfa-függő vagy mátrixlebontó metalloproteázfüggő állapotok kezelésében való alkalmazásra.
  15. 15. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti vegyültetek alkalmazása TNF-alfa-függő vagy mátrixle12
    HU 226 123 Β1
  16. 16. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet, vagy reakcióképes származékát, ahol Ar, n és R1-R4 jelentése az 1. igénypontban megadott, egy (V) általános képletű, adott esetben védett hidroxil-aminnal vagy sójával kondenzáltatunk;
    és, kívánt esetben a zavaró reakcióképes csoporto(ka)t ideiglenesen védjük, majd a kapott találmány szerinti vegyületet felszabadítjuk, és szükséges esetben vagy kívánt esetben a kapott találmány szerinti vegyületet egy másik találmány szerinti vegyületté alakítjuk és/vagy kívánt esetben a kapott szabad vegyületet
    5 sóvá, vagy a kapott sót szabad vegyületté vagy másik sóvá alakítjuk; és/vagy a kapott izomer vagy racemát keveréket a különálló izomerekre vagy racemátokra választjuk szét, és/vagy kívánt esetben a racemátból rezolválással elkülönítjük az optikai antipódokat.
HU0000214A 1995-12-15 1996-12-03 Alpha-substituted benzenesulphonamido hydroxamic acids, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them HU226123B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US866195P 1995-12-15 1995-12-15
PCT/EP1996/005362 WO1997022587A1 (en) 1995-12-15 1996-12-03 Alpha-substituted arylsulphonamido hydroxamic acids as tnf-alpha and matrix metalloproteinase inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0000214A2 HUP0000214A2 (hu) 2000-09-28
HUP0000214A3 HUP0000214A3 (en) 2000-10-30
HU226123B1 true HU226123B1 (en) 2008-04-28

Family

ID=21732933

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0000214A HU226123B1 (en) 1995-12-15 1996-12-03 Alpha-substituted benzenesulphonamido hydroxamic acids, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5770624A (hu)
EP (1) EP0873312B1 (hu)
JP (1) JP4112004B2 (hu)
KR (1) KR100452941B1 (hu)
CN (1) CN1173948C (hu)
AR (1) AR005068A1 (hu)
AT (1) ATE219058T1 (hu)
AU (1) AU709489B2 (hu)
BR (1) BR9612136B1 (hu)
CZ (1) CZ292431B6 (hu)
DE (1) DE69621830T2 (hu)
DK (1) DK0873312T3 (hu)
EA (1) EA002019B1 (hu)
ES (1) ES2178724T3 (hu)
HK (1) HK1011536A1 (hu)
HU (1) HU226123B1 (hu)
IL (1) IL124524A (hu)
MX (1) MX9804793A (hu)
NO (1) NO311643B1 (hu)
NZ (1) NZ324287A (hu)
PL (1) PL187136B1 (hu)
PT (1) PT873312E (hu)
SK (1) SK78998A3 (hu)
TR (1) TR199801105T2 (hu)
TW (1) TW453995B (hu)
WO (1) WO1997022587A1 (hu)
ZA (1) ZA9610532B (hu)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL134816A (en) * 1995-12-08 2003-02-12 Agouron Pharma Substituted diarylether sulfonic acids and their preparation
US6500948B1 (en) 1995-12-08 2002-12-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
US5962481A (en) * 1996-10-16 1999-10-05 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US5929097A (en) * 1996-10-16 1999-07-27 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6228869B1 (en) 1996-10-16 2001-05-08 American Cyanamid Company Ortho-sulfonamido bicyclic hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5977408A (en) * 1996-10-16 1999-11-02 American Cyanamid Company Preparation and use of β-sulfonamido hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US6548524B2 (en) 1996-10-16 2003-04-15 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
IL127496A0 (en) * 1997-12-19 1999-10-28 Pfizer Prod Inc The use of MMP inhibitors for the treatment of ocular angiogenesis
US6492394B1 (en) * 1998-12-22 2002-12-10 Syntex (U.S.A.) Llc Sulfonamide hydroxamates
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
EP1147085B1 (en) 1999-01-27 2005-11-16 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors / tnf-alpha converting enzyme (tace) inhibitors
GB9918684D0 (en) * 1999-08-09 1999-10-13 Novartis Ag Organic compounds
GB9922825D0 (en) * 1999-09-25 1999-11-24 Smithkline Beecham Biolog Medical use
US6531128B1 (en) * 2000-02-08 2003-03-11 Pharmacia Corporation Methods for treating glaucoma
EP1267903A4 (en) * 2000-02-08 2003-08-06 Pharmacia Corp METHODS OF TREATING GLAUCOMA
US6465508B1 (en) 2000-02-25 2002-10-15 Wyeth Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
HUP0300235A2 (hu) 2000-03-21 2003-08-28 The Procter & Gamble Co. Heterociklikus oldalláncot tartalmazó, N-szubsztituált metalloproteáz inhibitorok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
BR0109348A (pt) * 2000-03-21 2003-06-10 Procter & Gamble Inibidores de metaloproteases n-substituìdos os quais contêm cadeias laterais carbocìclicas
EP1265865A2 (en) 2000-03-21 2002-12-18 The Procter & Gamble Company Difluorobutyric acid derivatives and their use as metalloprotease inhibitors
SK13362002A3 (sk) * 2000-03-21 2003-04-01 The Procter & Gamble Company Metalloproteázové inhibítory zahŕňajúce vedľajší karbocyklický reťazec
BR0213736A (pt) 2001-11-01 2004-10-19 Wyeth Corp ácidos hidroxâmicos de sulfonamida de arila alênica como metaloproteinase matriz e inibidores de tace
PE20030701A1 (es) * 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
GB0208176D0 (en) * 2002-04-09 2002-05-22 Novartis Ag Organic compounds
AU2003253346A1 (en) * 2002-07-29 2004-02-23 Novartis Ag Use or arylsulfonamido-substituted hydroxamid acid matrix metalloproteinase inhibitors for the treatment or prevention of toxemia
AU2003294917A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-14 Novartis Ag Device and method for delivering mmp inhibitors
WO2005021489A2 (en) 2002-12-23 2005-03-10 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid tace and matrix metalloproteinase inhibitors
US8231858B2 (en) 2003-02-10 2012-07-31 Ge Healthcare Limited Diagnostic imaging agents with MMP inhibitory activity
WO2004071384A2 (en) * 2003-02-11 2004-08-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and tace-inhibitors
EP2041181B1 (en) * 2006-06-08 2011-05-18 Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) Specific protease inhibitors and their use in cancer therapy
FR2947270B1 (fr) 2009-06-30 2011-08-26 Galderma Res & Dev Nouveaux composes benzene-sulfonamides, leur procede de synthese et leur utilisation en medecine ainsi qu'en cosmetique
FR2947268B1 (fr) 2009-06-30 2011-08-26 Galderma Res & Dev Nouveaux composes benzene-sulfonamides, leur procede de synthese et leur utilisation en medecine ainsi qu'en cosmetique
US20140275108A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Galderma Research & Development Novel benzenesulfonamide compounds, method for synthesizing same, and use thereof in medicine as well as in cosmetics
GB201510758D0 (en) 2015-06-18 2015-08-05 Ucb Biopharma Sprl Novel TNFa structure for use in therapy
EP3199534B1 (en) 2016-02-01 2018-09-05 Galderma Research & Development Benzenesulfonamide compounds, method for synthesizing same, and use thereof in medicine and cosmetics
GB201621907D0 (en) 2016-12-21 2017-02-01 Ucb Biopharma Sprl And Sanofi Antibody epitope

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5552419A (en) * 1993-01-06 1996-09-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5646167A (en) * 1993-01-06 1997-07-08 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamix acids
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
EP0766664B1 (en) * 1994-06-22 2000-04-05 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
US5863949A (en) * 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO982579L (no) 1998-06-05
NZ324287A (en) 1999-10-28
CZ185498A3 (cs) 1998-09-16
HUP0000214A2 (hu) 2000-09-28
KR20000064373A (ko) 2000-11-06
SK78998A3 (en) 1999-02-11
NO982579D0 (no) 1998-06-05
PL327450A1 (en) 1998-12-07
MX9804793A (es) 1998-10-31
ES2178724T3 (es) 2003-01-01
BR9612136A (pt) 1999-07-13
ATE219058T1 (de) 2002-06-15
EA199800529A1 (ru) 1999-02-25
CN1204320A (zh) 1999-01-06
IL124524A (en) 2002-12-01
NO311643B1 (no) 2001-12-27
PT873312E (pt) 2002-11-29
IL124524A0 (en) 1998-12-06
KR100452941B1 (ko) 2004-12-31
DE69621830D1 (en) 2002-07-18
EA002019B1 (ru) 2001-12-24
TW453995B (en) 2001-09-11
CN1173948C (zh) 2004-11-03
TR199801105T2 (xx) 1998-08-21
WO1997022587A1 (en) 1997-06-26
AR005068A1 (es) 1999-04-07
JP2000502088A (ja) 2000-02-22
HK1011536A1 (en) 1999-07-16
CZ292431B6 (cs) 2003-09-17
PL187136B1 (pl) 2004-05-31
AU1140697A (en) 1997-07-14
US5770624A (en) 1998-06-23
AU709489B2 (en) 1999-08-26
DK0873312T3 (da) 2002-10-07
HUP0000214A3 (en) 2000-10-30
JP4112004B2 (ja) 2008-07-02
EP0873312B1 (en) 2002-06-12
BR9612136B1 (pt) 2010-11-30
EP0873312A1 (en) 1998-10-28
DE69621830T2 (de) 2003-01-09
ZA9610532B (en) 1997-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU226123B1 (en) Alpha-substituted benzenesulphonamido hydroxamic acids, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP3875264B2 (ja) マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としてのアリールスルホンアミド置換ヒドロキサム酸類
US5817822A (en) Certain alpha-azacycloalkyl substituted arylsulfonamido acetohydroxamic acids
JP2768554B2 (ja) 金属タンパク質加水分解酵素阻害剤であるヒドロキサム酸誘導体
JP4177483B2 (ja) スルホニルアミノカルボン酸
US6201133B1 (en) Certain cyclic thio substituted acylaminoacid amide derivatives
US20080085893A1 (en) Matrix metalloprotease inhibitors
MXPA96006744A (en) Hydroxamic acids substituted by arilic sulfonamide as metaloproteinase mats inhibitors
JP2000191616A (ja) 新規ジペプチジルアルデヒド誘導体およびそれを含有する医薬
JP4348014B2 (ja) Ｎ−アリールスルホニルアミノ酸オメガ−アミド
US6462063B1 (en) C-proteinase inhibitors
CN101357893A (zh) 乙二胺类金属蛋白酶抑制剂及其应用
JP4564669B2 (ja) インドールｓＰＬＡ２インヒビターのモルホリノ−Ｎ−エチルエステル誘導体
CA2238633C (en) Alpha-substituted arylsulphonamido hydroxamic acids as tnf-alpha and matrix metalloproteinase inhibitors
JPH09510212A (ja) 肺疾患を処置するための組成物
JP2003522723A (ja) メタロプロテイナーゼ阻害剤
WO2000012082A1 (en) Formamide compounds as therapeutic agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees