HU225052B1

HU225052B1 - Cycloalkano-indol- and -azaindol derivatives process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same

Info

Publication number: HU225052B1
Application number: HU9502891A
Authority: HU
Inventors: Siegfried Dr Goldmann; Hilmar Dr Bischoff; Martin Dr Beuck; Stefan Dr Wohlfeil; Anke Dr Domdey-Bette; Rudi Dr Gruetzmann; Ulrich Dr Mueller; Dirk Dr Denzer; Richard Dr Connell
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1994-10-04
Filing date: 1995-10-03
Publication date: 2006-05-29
Also published as: SK284260B6; TW448175B; FI954681A0; SK123995A3; SG63528A1; HRP950505A2; CN1183111C; ES2211890T3; KR100355986B1; CN1224715A; FI20002693A; CN1050605C; EP0705831A3; JPH08225526A; DZ1934A1; HUT73240A; EE9500071A; RU2157803C2; IL129641A; KR960014126A

Description

A leírás terjedelme 82 oldal (ezen belül 10 lap ábra)

HU 225 052 Β1

E jelentése karbonil- vagy tiokarbonilcsoport,

L jelentése oxigénatom vagy kénatom, vagy -NR⁹ általános képletű csoport, ahol

R⁹ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport,

R⁵ jelentése fenil-, piridil- vagy tienilcsoport, amelyek adott esetben szubsztituáltak,

R⁶ jelentése hidrogénatom, karboxil- vagy alkoxi-karbonil-csoport, vagy adott esetben szubsztituált alkilcsoport,

R⁷ jelentése hidrogénatom, vagy

R⁶ és R⁷ jelentése együttesen =0 képletű csoport, adott esetben ezek izomerjei vagy ezek sói.

A találmány szerinti vegyületek antiatheroszklerotikus hatásúak.

A találmány tárgya cikloalkano-indol- és -aza-indolszármazékok, eljárás előállításukra és gyógyszerként'!, elsősorban antiatheroszklerotikus hatású gyógyszerként történő felhasználásuk. 15

Hasonló vegyületeket ismertetnek az EP-A-234708,

EP-A-300676, US-A-4775680, EP-A-310179, EP-A-496237, EP-A-617035 szabadalmi leírásokban és a Heterocyclus 22(10), 2277-2279 (1984) irodalmi helyen. 20

Ismert, hogy a vérben a magas trigliceridszint (hipertrigliceridémia) és a magas koleszterinszint (hiperkoleszterinémia) a véredényfal atheroszklerotikus elváltozásaival és a koronáriás szívbetegségek kialakulásával jár. 25

A koronáriás szívbetegségek kifejlődésének jelentősen megnő a kockázata, ha ez a két rizikófaktor kombináltan lép fel, ami az apoliprotein B-100 túltermelésével jár. A korábbiakhoz hasonlóan nagy igény van arra, hogy hatékony gyógyszert bocsássunk rendelke- 30 zésre az atheroszklerózis, valamint a koronáriás szívmegbetegedések leküzdésére.

A találmány tárgya (I) általános képletű cikloalkano-indol- és -aza-indol-származékok, mely képletben R¹ és R² a hozzájuk kapcsolódó szénatomok közötti 35 kettős kötéssel együtt fenil- vagy piridilgyűrűt vagy egy (a) általános képletű gyűrűt képeznek, ahol R⁸ jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, 40

R³ és R⁴ a hozzájuk kapcsolódó szénatomok közötti kettős kötéssel együtt fenilgyűrűt vagy 4-8 tagú cikloalkén- vagy oxo-cikloalkén-csoportot képeznek, ahol valamennyi R¹/R² és R³/R⁴ jelentésénél felsorolt gyűrűrendszer adott esetben azonosan vagy 45 különbözően legfeljebb 3 halogénatommal, trifluor-metil-, karboxil-, hidroxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénato- 50 mos alkilcsoporttal van szubsztituálva, amely hidroxil- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoporttal lehet szubsztituálva,

D jelentése 4-12 szénatomos cikloalkil- vagy egye- 55 nes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 12 szénatomos alkilcsoport,

E jelentése karbonil- vagy tiokarbonilcsoport,

L jelentése oxigénatom vagy kénatom, vagy -NR⁹ általános képletű csoport, ahol 60

R⁹ jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxil- vagy fenilcsoporttal szubsztituált,

R⁵ jelentése fenilcsoport, piridilcsoport vagy tienilcsoport, amelyek adott esetben azonosan vagy különbözően, legfeljebb 3 nitro-, karboxil-, halogén-, cianovagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkenil- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituáltak, amely adott esetben hidroxil-, karboxil- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkoxivagy alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált, és/vagy a gyűrűk adott esetben -OR¹⁰ vagy -NR¹¹R¹² általános képletű csoporttal szubsztituáltak, ahol R¹⁰ jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilvagy alkenilcsoport,

R¹¹, illetve R¹² azonosak vagy különbözőek, és jelentésük fenilcsoport, hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkanoilcsoport, amely adott esetben -NR¹³R¹⁴ általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol

R¹³ és R¹⁴ azonosak vagy különbözőek, és jelentésük hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkanoilcsoport,

R⁶ jelentése hidrogénatom, karboxil- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxil- vagy -O-CO-R¹⁵ általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol

R¹⁵ jelentése fenilcsoport, amely adott esetben azonosan vagy különbözően, legfeljebb 3 halogénatommal, hidroxil- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 5 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 22 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport, amelyek adott esetben -OR¹⁶ általános képletű csoporttal szubsztituáltak, ahol R¹⁶ jelentése hidrogénatom, benzil-, trifenil-metil- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkanoilcsoport,

HU 225 052 Β1

R⁷ jelentése hidrogénatom, vagy

R⁶ és R⁷ jelentése együttesen =0 képletű csoport, adott esetben izomer formájában, vagy ezek sói.

A találmány szerinti cikloalkano-indol- és -aza-indol-származékok sóik formájában is létezhetnek. Általánosságban itt a szerves és szervetlen bázisokkal vagy savakkal képzett sóit nevezzük meg.

A találmány szerint előnyösek a fiziológiailag elfogadható sók. A találmány szerinti vegyületek fiziológiailag elfogadható sói lehetnek a találmány szerinti anyagok ásványi savakkal, karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal képzett sói. Különösen előnyösek például a hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, toluolszulfonsavval, benzolszulfonsavval, naftalindiszulfonsavval, ecetsavval, propionsavval, tejsavval, borkősavval, citromsavval, fumársavval, maleinsavval vagy benzoesavval képzett sók.

Fiziológiailag elfogadható sók lehetnek a találmány szerinti vegyületek azon fém- vagy ammóniumsói is, amelyek szabad karboxilcsoporttal rendelkeznek. Különösen előnyösek például a nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalciumsók, valamint azok az ammóniumsók, amelyek az ammóniából vagy szerves aminokból, így például etil-aminból, di-, illetve trietil-aminból, di-, illetve trietanol-aminból, diciklohexil-aminból, dimetil-amino-etanolból, argininből, lizinből, etilén-diaminból vagy 2-fenil-etil-aminból származnak.

A cikloalkéncsoport (R³/R⁴) jelentése az alapváz kettős kötését beleszámítva a találmány szerint általában 4-8 tagú, előnyösen 5-8 tagú szénhidrogéncsoport, így például ciklobutén-, ciklopentén-, ciklohexén-, cikloheptén- vagy ciklookténcsoport. Előnyösek a ciklopentén-, ciklohexén-, ciklooktén- és ciklohepténcsoport.

A találmány szerinti vegyületek előfordulhatnak olyan sztereoizomerek formájában, amelyek vagy egymással tükörkép viszonylatban (enantiomerek) vagy nem tükörkép viszonylatban (diasztereomerek) vannak. A találmány tárgyát képezik mind az enantiomerek, mind a diasztereomerek, vagy azok keverékei. Ezek az enantiomer- és diasztereomerelegyek ismert módon sztereokémiailag egységes alkotórészekre választhatók szét.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

R¹ és R² a hozzájuk kapcsolódó szénatomok közötti kettős kötéssel együtt fenil- vagy piridilcsoportot, vagy egy (a) általános képletű csoportot képeznek, ahol

R⁸ jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 3 szénatomos alkilcsoport,

R³ és R⁴ a hozzájuk kapcsolódó szénatomok közötti kettős kötéssel együtt fenilgyűrűt vagy ciklopentén-, ciklohexén-, cikloheptén-, ciklooktén-, oxo-ciklopentén-, oxo-ciklohexén-, oxo-cikloheptén- vagy oxo-ciklooktén-csoportot képeznek, ahol valamennyi R¹/R² és R³/R⁴ csoport jelentésénél felsorolt gyűrűrendszer adott esetben azonosan vagy különbözően, legfeljebb 2 fluor-, klór- vagy brómatommal, vagy trifluor-metil-, karboxil-, hidroxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, amely alkilcsoport hidroxilcsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 3 szénatomos alkoxicsoporttal lehet helyettesítve,

D jelentése ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 10 szénatomos alkilcsoport,

E jelentése karbonil- vagy tiokarbonilcsoport,

R⁹ jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 5 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxil- vagy fenilcsoporttal szubsztituált,

R⁵ jelentése fenil-, piridil- vagy tienilcsoport, amelyek adott esetben azonosan vagy különbözően, legfeljebb 2 nitro-, karboxicsoporttal, fluor-, klór-, brómatommal, ciano-, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkenil- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 5 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituáltak, amely alkilcsoport adott esetben hidroxil-, karboxil- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 5 szénatomos alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált, és/vagy a gyűrűk adott esetben -OR¹⁰ vagy -NR¹¹R¹² általános képletű csoporttal szubsztituáltak, ahol

R¹⁰ jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilvagy alkenilcsoport,

R¹¹ és R¹² azonosak vagy különbözőek, és jelentésük fenilcsoport, hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 5 szénatomos alkilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkanoilcsoport, amely adott esetben -NR¹³R¹⁴ általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol

R¹³ és R¹⁴ azonosak vagy különbözőek, és jelentésük hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkanoilcsoport,

R⁶ jelentése hidrogénatom, karboxil- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 5 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxil- vagy -O-CO-R¹⁵ általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol

R¹⁵ jelentése fenilcsoport, amely adott esetben azonosan vagy különbözően, legfeljebb 3 fluor-, klór-, brómatommal, hidroxil- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált,

HU 225 052 Β1 vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 20 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport, amelyek adott esetben -OR¹⁶ általános képletű csoporttal szubsztituáltak, ahol

R¹⁶ jelentése hidrogénatom, benzil-, trifenil-metil- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 5 szénatomos alkanoilcsoport,

R⁷ jelentése hidrogénatom, vagy

R⁶ és R⁷ együtt oxocsoportot képez, adott esetben izomer formájában, vagy ezek sói. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

R¹ és R² a hozzájuk kapcsolódó szénatomok közötti kettős kötéssel együtt fenil- vagy piridilgyűrűt, vagy egy (a) általános képletű csoportot képeznek, ahol R⁸ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R³ és R⁴ a hozzájuk kapcsolódó szénatomok közötti kettős kötéssel együtt fenilgyűrűt vagy ciklopentén-, ciklohexén-, cikloheptén-, ciklooktén-, oxo-ciklopentén-, oxo-ciklohexén-, oxo-cikloheptén- vagy oxo-ciklooktén-csoportot képeznek, ahol valamennyi R¹/R² és R³/R⁴ csoportoknál felsorolt gyűrűrendszerek adott esetben azonosan vagy különbözően, legfeljebb 2 fluor-, klór-, brómatommal, trifluor-metil-, karboxil-, hidroxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 3 szénatomos alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituáltak, amely alkilcsoport hidroxil-, metoxi- vagy etoxicsoporttal lehet szubsztituálva,

D jelentése ciklopentii-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport,

E jelentése karbonil- vagy tiokarbonilcsoport,

R⁹ jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxil- vagy fenilcsoporttal szubsztituált,

R⁵ jelentése fenil-, piridil- vagy tienilcsoport, amelyek adott esetben azonosan vagy különbözően, legfeljebb 2 nitro-, karboxicsoporttal, fluor-, klór-, brómatommal, ciano-, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 3 szénatomos alkenil- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituáltak, amely alkilcsoport adott esetben hidroxil-, karboxil- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált, és/vagy a gyűrűk adott esetben -OR¹⁰ vagy -NR¹¹R¹² általános képletű csoporttal szubsztituáltak, ahol

R¹⁰ jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 3 szénatomos alkilvagy alkenilcsoport,

R¹¹ és R¹² azonosak vagy eltérőek, és jelentésük fenilcsoport, hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 5 szénatomos alkanoilcsoport, amely adott esetben -NR¹³R¹⁴ általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol

R¹³ és R¹⁴ azonosak vagy eltérőek, és jelentésük hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 5 szénatomos alkanoilcsoport,

R⁶ jelentése hidrogénatom, karboxil- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 3 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxil- vagy -O-CO-R¹⁵ általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol

R¹⁵ jelentése fenilcsoport, amely adott esetben legfeljebb 3 azonos vagy eltérő, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 19 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport, amely adott esetben -OR¹⁶ általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol

R¹⁶jelentése hidrogénatom, benzil-, trifenilmetil- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkanoilcsoport,

R⁷ jelentése hidrogénatom, vagy

R⁶ és R⁷ együttesen oxocsoportot képez, adott esetben izomer formájában, és ezek sói.

Ezenkívül az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületek előállítására olyan eljárást találtunk, amelyre jellemző, hogy (II) általános képletű karbonsavakat, amelyekben

R¹, R², R³, R⁴ és D a megadott jelentésű, (III) általános képletű vegyületekkel, amelyekben R⁵ a megadott jelentésű, és

R¹⁷ karboxilcsoport kivételével az R⁶ szubsztituensre megadott jelentésű, inért oldószerben és bázis és/vagy segédanyagok jelenlétében amidáljuk, és adott esetben funkcionális csoportokat változtatunk hidrolízis, észterezés vagy redukció útján.

A találmány szerinti eljárást például az A) reakcióvázlat szemléltetheti.

Az amidálás oldószereként megfelelnek az ebben a reakcióban inért szerves oldószerek, amelyek a reakció körülményei között nem változnak meg. Idetartoznak az éterek, így dietil-éter vagy tetrahidrofurán, halogénezett szénhidrogének, így diklór-metán, triklór-metán, tetraklór-metán, 1,2-diklór-etán, triklór-etán, tetraklór-etán, 1,2-diklór-etán vagy triklór-etilén, szénhidrogének, így benzol, xilol, toluol, hexán, ciklohexán vagy ásványolaj-frakciók, nitro-metán, dimetil-formamid, aceton, acetonitril vagy hexametil-foszforsav-triamid. Mód van az oldószerek elegyeinek az alkalmazására is. Különösen előnyösek a diklór-metán, tetrahidrofurán, aceton vagy dimetil-formamid.

HU 225 052 Β1

A találmány szerinti eljárásban bázisként általában szervetlen vagy szerves bázisokat alkalmazhatunk. Idetartoznak előnyösen az alkálifém-hidroxidok, így például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, alkáliföldfém-hidroxidok, így például a bárium-hidroxid, alkálifém-karbonátok, így nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát, alkáliföldfém-karbonátok, így kalcium-karbonát vagy alkálivagy alkáliföldfém-alkoholátok, így nátrium- vagy kálium-metanolát, nátrium- vagy kálium-etanolát vagy kálium-terc-butilát vagy szerves aminok, (1-6 szénatomos trialkilj-aminok, így trietil-amin vagy heterociklusos vegyületek, így 1,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktán (DABCO), 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én (DBU), piridin, diamino-piridin, metil-piperidin vagy morfolin. Mód van arra is, hogy bázisként alkálifémeket, így nátriumot és ennek hidridjeit, így nátrium-hidridet alkalmazzunk. Előnyösek a nátrium- és kálium-karbonát és a trietil-amin.

A bázisokat a (II) általános képletű vegyületek 1 móljára vonatkoztatva 1-5 mól, előnyösen 1-3 mól mennyiségben alkalmazzuk.

A reakciót általában 0-150 °C hőmérsékleten, előnyösen 20-110 °C hőmérsékleten folytatjuk le.

A reagáltatást normál-, vagy ennél magasabb vagy alacsonyabb nyomáson (például 0,5-5 bar) végezzük. Általában normálnyomáson dolgozunk.

Az amidálást adott esetben a savak aktivált savhalogenid-származékaival végezhetjük, amelyet a megfelelő savaknak tionil-klorid, foszfor-triklorid, foszfor-pentaklorid, foszfor-tribromid vagy oxalil-kloriddal végzett reakciójából nyerhetünk.

A fent megadott bázisok adott esetben savmegkötő segédanyagként is szolgálhatnak az amidáláskor.

Segédanyagként alkalmasak a dehidratálásra is szolgáló reagensek. Idetartoznak például a karbodiimidek, így diizopropil-karbodiimid, diciklohexil-karbodiimid vagy N-(3-[dimetil-amino]-propil)-N’-(etil-karbodiimid)hidrogén-klorid, vagy karbonilvegyületek, így karbonil-diimidazol, vagy 1,2-oxazoliumvegyületek, így 2-etil-5-fenil-1,2-oxazolium-3-szulfonát, vagy propán-foszforsavanhidrid, vagy izobutil-klór-formiát, vagy benztriazolil-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexil-fluoro-foszfát, vagy foszfonsav-difenil-észter-amid, vagy metánszulfonsav-klorid, adott esetben bázisok, így trietil-amin vagy N-etil-morfolin, vagy N-metil-piperidin, vagy diciklohexilkarbodiimid és N-hidroxi-szukcinimid jelenlétében.

A savmegkötő szereket és a dehidratálásra szolgáló reagenseket általában 0,5-3 mól, előnyösen 1-1,5 mól mennyiségben alkalmazzuk a megfelelő karbonsavak 1 móljára vonatkoztatva.

A funkcionális csoportok változtatása, így például hidrolízise, észterezése vagy redukciója, valamint az izomerek elválasztása vagy a sóképzés, a szokásos módszerekkel történik.

A (II) általános képletű karbonsavak újak, és úgy állíthatók elő, hogy (IV) általános képletű vegyületeket, amelyekben

D a megadott jelentésű,

T jelentése tipikus kilépőcsoport, így például klór-, bróm-, jódatom, tozilát- vagy mezilátcsoport, előnyösen brómatom, és

R¹⁸ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, (V) általános képletű vegyületekkel, amelyekben R¹, R², R³ és R⁴ a megadott jelentésű, inért oldószerben, adott esetben egy bázis jelenlétében reagáltatunk.

Az eljárás oldószereként azok a szokásos szerves oldószerek felelnek meg, amelyek a reakciókörülmények között nem változnak. Idetartoznak előnyösen az éterek, így dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, glikol-dimetil-éter vagy szénhidrogének, így benzol, toluol, xilol, hexán, ciklohexán vagy ásványolaj-frakciók, vagy halogénezett szénhidrogének, így diklór-metán, triklór-metán, tetraklór-metán, diklór-etilén, triklór-etilén vagy klór-benzol, vagy ecetsav-etil-észter, trietil-amin, piridin, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, hexametil-foszforsav-triamid, acetonitril, aceton vagy nitro-metán. Mód van arra is, hogy a nevezett oldószerek elegyek használjuk fel. Előnyös oldószerek a dimetil-formamid és a tetrahidrofurán.

A fenti eljárásban bázisul alkalmazhatók általában a szervetlen vagy szerves bázisok. Idetartoznak előnyösen az alkálifém-hidroxidok, így például a nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, az alkáliföldfém-hidroxidok, így például a bárium-hidroxid, alkálifém-karbonátok, így nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát, alkáliföldfém-karbonátok, így kalcium-karbonát, vagy alkálifém- vagy alkáliföldfém-alkoholátok, így nátrium- vagy kálium-metanolát, nátrium- vagy kálium-etanolát vagy kálium-terc-butilát, vagy szerves aminok, (1-6 szénatomos trialkil)-aminok, így trietil-amin vagy heterociklusos vegyületek, így 1,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktán (DABCO), 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én (DBU), piridin, diamino-piridin, metil-piperidin vagy morfolin. Mód van arra is, hogy bázisként alkálifémeket, így nátriumot vagy azok hidridjeit, így nátrium-hidridet alkalmazzunk. Előnyösek a nátrium-hidrid, kálium-karbonát, trietil-amin, piridin és kálium-terc-butilát, DBU vagy DABCO.

Általában a bázisokat a (IV) általános képletű vegyület 1 móljára vonatkoztatva 0,05-10 mól, előnyösen 1-2 mól mennyiségben alkalmazzuk.

A fenti eljárást általában (-30)-(+100) °C, előnyösen (-10)-(+60) °C hőmérsékleten végezzük.

A fenti eljárást általában normálnyomáson hajtjuk végre. Mód van azonban arra is, hogy az eljárást túlnyomáson vagy a normálnál alacsonyabb nyomáson (például 0,5-5 bar) hajtsuk végre.

A (III) általános képletű vegyületek önmagukban ismertek.

A (IV) általános képletű vegyületek ismertek vagy az ismert eljárásokkal analóg módon előállíthatok.

Az (V) általános képletű vegyületek ismertek vagy az ismert eljárásokkal analóg módon előállíthatok.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előre nem látható farmakológiai hatásspektrummal rendelkeznek.

Hatóanyagokként alkalmazhatók olyan gyógyszerkészítményekben, amelyek a véredények elváltozásait redukálják, és alkalmazhatók koronáriás szívmegbetegedések, szívelégtelenségek, az agyteljesítmény zava5

HU 225 052 Β1 rai, ischaemiás agymegbetegedések, gutaütés, átvérzéses zavarok, mikrocirkulációs zavarok és trombózisok kezelésére.

Ezenkívül az érelzáródásoknál a simaizomsejtek proliferációjának meghatározó szerepe van. A találmány szerinti vegyületek alkalmasak arra, hogy ezeket a proliferációkat gátolják, és ezzel megakadályozzák az atheroszklerotikus folyamatokat.

A találmány szerinti vegyületek kitűnően csökkentik az ApoB-100 által asszociált lipoproteineket (VLDL és azok bomlástermékeit, így például LDL), az ΑροΒ-100-at, a triglicerideket és a koleszterint. Ezzel értékes, a technika állásához képest meglepő farmakológiai tulajdonságokat mutatnak.

A találmány szerinti vegyületek hatásában az a meglepő elsősorban, hogy csökkenti vagy teljesen gátolja az ApoB-100-asszociált lipoproteinek képződését és/vagy felszabadítását a májsejtekből, ami a VLDLplazmaszint csökkenéséhez vezet. Ennek a VLDLcsökkenésnek az ApoB-100, LDL, trigliceridek és a koleszterin csökkenésével kell járnia a plazmában; tehát egyidejűleg több olyan fent nevezett rizikófaktor csökkenését idézik elő, amelyek felelősek a véredényfal-elváltozásokért.

A találmány szerinti vegyületek így felhasználhatók az atheroszklerózis, az elhízás, a hasnyálmirigy-gyulladás (pancreatitis) és székrekedés (obstipáció) megelőzésére és kezelésére.

1. Az ApoB-100-asszociált lipoproteinek felszabadulásának gátlása

Az ApoB-100-asszociált lipoproteinek májsejtekből történő felszabadulásának gátlását igazoló vizsgálatot tenyésztett májsejtek, előnyösen humán HepG2 sejtek segítségével, ín vitro mutatjuk be. Ezeket a sejteket az eukarióta tenyészetek számára standard közegben tenyésztjük, előnyösen RPMI 1640ben, 10%-os magzati borjúszérummal. A HepG2 sejtek szintetizálják és a tenyészet felülúszójába választják ki az ApoB-100-asszociált lipoproteinrészecskéket, amelyek elvileg hasonló felépítésűek, mint a VLDL-, illetve LDL-részecskék, amelyek a plazmában találhatók.

Ezeket a részecskéket ki lehet mutatni a humán LDL-ek kimutatására szolgáló immunoassay-vel. Ez az immunoassay olyan antitestekkel történik, amelyeket nyulakban humán LDL-lel szemben standard körülmények között indukáltak. Az anti-LDL-antitesteket (Kan-anti-LDL-Ak) immunoszorbensen humán LDL-lel affinitáskromatográfiás úton tisztították. Ezeket a tisztított Kan-anti-LDL-Ak-kat plasztikfelületre adszorbeáltatjuk. Célszerűen ezt az adszorbciót a 96 mélyedéssel ellátott mikrotiterlemezek műanyag felületén végezzük el, előnyösen maxisorp lemezeken. Amennyiben a HepG2 sejtek felülúszójában ApoB-100-asszociált részecskék vannak, akkor azok hozzákapcsolódhatnak az inszolubilizált Kan-anti-LDL-Ak-hoz, és a plasztikfelülethez kapcsolódó immunkomplex keletkezik. A nem kötődő proteineket mosással eltávolítjuk. A műanyag felületen lévő immunkomplexeket monoklonális antitestekkel mutatjuk ki, amelyeket standard körülmények között humán LDL-lel szemben indukáltunk és tisztítottunk. Ezeket az antitesteket peroxidáz enzimmel konjugáltuk. A peroxidáz a színtelen TMB szubsztrátot hidrogén-peroxid jelenlétében színezett termékké alakítja át. A reakcióelegy kénsavval végzett megsavanyítása után 450 nm-nél meghatározzuk a specifikus fényadszorpciót, amely mértékül szolgál az ApoB-100-asszociált részecskék azon mennyiségére, amelyeket a HepG2 sejtek a tenyészet felülúszójába kiválasztottak.

Meglepő módon a találmány szerinti vegyületek gátolják az ApoB-100-asszociált részecskék felszabadulását. Az IC₅₀-érték azt az anyagkoncentrációt jelenti, amelynél a fényadszorpció a kontrolihoz (anyag nélküli oldószerkontroll) képest 50%-kal gátolt.

Példaszám	IC₅₀ (10-^θ mol/l)
1.	28
5.	1,1
31.	170
50.	29

2. A VLDL-kiválasztás in vivő meghatározása hörcsögön

A vizsgált anyag VLDL-kiválasztásra gyakorolt hatását in vivő hörcsögön vizsgáljuk meg. Ehhez az aranyhörcsögöket gyógyszeradás után atropinnal (83 mg/kg se.), ketavettel (83 mg/kg se.) és nembutállal (50 mg/kg ip.) narkotizálunk. Amikor az állatok reflexmentesekké válnak, a nyaki vénát szabaddá tesszük, és kanült vezetünk be. Ezt követően beadjuk 0,25 ml/kg Triton WR-1339 fiziológiás sóoldattal készített 20%-os oldatát. Ez a detergens gátolja a lipoproteinlipázokat, és így a trigliceridszint növekedéséhez vezet, ami a kiválasztott VLDL-részecskék elmaradó katabolizmusán alapul. Ez a trigliceridnövekedés lehet a VLDL-kiválasztási arány mértéke. Az állatoktól a detergens beadása előtt, valamint 1 és 2 órával azután a szemüreg mögötti vénás fonat punkciója útján vért veszünk. A vért 2 órán át szobahőmérsékleten, majd éjszakán át 4 °C hőmérsékleten inkubáljuk, azért hogy teljesen megalvadjon. Ezután 5 percig 10 000 g-vel centrifugáljuk. Az így kapott szérumban a trigliceridkoncentrációt modifikált, kereskedelemben kapható enzimteszt segítségével határozzuk meg (Merckotest® Triglyceride Nr. 14354). 100 μΙ szérumot 100 μΙ vizsgálati reagenssel 96 mélyedéses lemezen összekeverünk, és 10 percig szobahőmérsékleten inkubáljuk. Ezt követően az optikai sűrűséget 492 nm hullámhossznál automatikus lemezleolvasó készülékkel meghatározzuk (SLT-Spectra). Azokat a szérummintákat, amelyekben a triglicerid koncentrációja túl magas, fiziológiás sóoldattal hígítjuk. A mintákban lévő trigliceridkoncentrációt páruzamosan mért standardgörbe segítségével határozzuk meg. A vizsgálati anyagokat ebben a modellben közvetlenül a detergens beadása előtt intravénásán adjuk be, vagy a narkotikum bevezetése előtt orálisan vagy szubkután.

HU 225 052 Β1

Példaszám	ED₅₀ (mg/kg) po.
2.	10-15
5.	3-6
7.	10-20

3. Az intesztinális trigliceridabszorpció in vivő gátlása (patkányokon)

Azokat az anyagokat, amelyeknek a trigliceridabszorpciót gátló hatását in vivő meg akarjuk vizsgálni, ¹⁰170-230 g testtömegű hím Wistar-patkányoknak adjuk be orálisan. Erre a célra az állatokat az anyag beadása előtt 18 órával 6 csoportra osztjuk, és ezt követően megvonjuk tőlük a takarmányt. Ivóvíz tetszés szerinti mennyiségben áll az állatok rendelkezésére. A kontroll- ® csoport állatai vizes tragantszuszpenziót, illetve olívaolajat tartalmazó tragantszuszpenziót kapnak. A tragant-olívaolaj szuszpenziót Ultra-Turrax keverővei állítjuk elő. A vizsgálandó anyaghoz megfelelő tragant-olívaolaj szuszpenziót szintén Ultra-Turraxszal szuszpendáljuk közvetlenül az anyag beadása előtt.

Minden patkánytól a nyaki szonda behelyezése előtt a bazális szérumtriglicerid mennyiségének meghatározása céljából a szemüreg mögötti vénás fonat punkciója útján vért vettünk. Ezt követően a tragant- ^5 szuszpenziót, a vizsgált anyag nélküli tragant-olívaolaj szuszpenziókat (kontrollállatok), illetve a megfelelő tragant-olívaolaj szuszpenzióban szuszpendált vizsgálandó anyagokat az étien állatoknak a nyaki szondával beadjuk. A posztprandiális szérumtriglicerid-növekedés meghatározására szolgáló további vérvételek rendszerint 1, 2 és 3 órával a nyaki szonda behelyezése után történnek.

A vérmintákat centrifugáljuk, és a szérum kinyerése után a triglicerideket fotometriásan EPOS-Analyzer 5060 (Eppendorf Gerátebau, Netheler & Hinz GmbH, Hamburg) műszerrel határozzuk meg. A trigliceridek meghatározása teljesen enzimatikus úton történik, a kereskedelemben kapható UV-teszttel.

A posztprandiális szérumtriglicerid-növekedést úgy határozzuk meg, hogy minden egyes állat előzetes trigliceridértékét kivonjuk a megfelelő posztprandiális triglicerid koncentrációjából (1, 2 és 3 órával a beadás után).

Minden egyes időponthoz (1., 2. és 3. óra) tartozó különbségeket (mmol/l) a csoportokban átlagoljuk, és az anyaggal kezelt állatok szérumtriglicerid-növekményének az átlagértékét (ATG) összehasonlítjuk azokkal az állatokéval, amelyek csak tragant-olaj szuszpenziót kaptak.

Ugyanígy számítjuk azon kontrollállatok szérumtriglicerid-szintjének a lefutását, amelyek csak tragantot kaptak. Az egyes időpontokhoz (1., 2. vagy 3. óra) tartozó vizsgált anyag hatását az alábbiak szerint adjuk meg, és az olajjal terhelt kontroll A%-ában közöljük.

A% trigliceridnövekedés= ^ATGanyag ^agantkontroii _χ1θθ ^l^olajterhelés^-óTG,_rag_antkont_ro|| mg vizsgálati anyag/testtömeg-kg po. hatása a triglicerid növekedésére (A%) 2 órával a trigliceridterhelés után éheztetett patkányok szérumában. A zsírral terhelt kontrollállatok szérumtriglicerid-növekedése a csak tragantot kapott kontrollállatok szérumtriglicerid-szintjére vonatkoztatva 100%-nak felel meg. n=6 állat/csoport

	Szérumtriglicerid-növekedés %-ban (2 óra pp)
Trigliceridterhelés	100
Tragantkontroll	0
Anyag 10 mg/kg testtömeg po.
10. példa	34
66. példa	67
54. példa	54
71. példa	18
5. példa	-16
20. példa	35

A statisztikai kiértékelés a Student-féle t-teszttel történik, a variancia homogenitására végzett előzetes vizsgálat szerint.

Azokat az anyagokat tekintjük farmakológiailag hatásosnak, amelyek egy időpontban a posztprandiális szérumtriglicerid-növekedést összehasonlítva a kezeletlen kontrollcsoporttal statisztikusan szignifikánsan (p<0,05) legalább 30%-kal csökkentik.

4. A VLDL-kiválasztás in vivő gátlása (patkányon)

A vizsgálati anyagok hatását a VLDL-kiválasztásra szintén patkányokon vizsgáljuk. Ehhez a patkányoknak 500 mg/kg testtömeg (2,5 mg/kg) Triton WR-1339 fiziológiás konyhasóoldattal készített oldatát intravéná40 san beadjuk a farokvénába. A Triton WR-1339 gátolja a lipoproteinlipázt, és így növeli a VLDL-katabolizmus gátlása útján a triglicerid- és a koleszterinszintet. Ezek a növekedések a VLDL-kiválasztási arány mértékéül szolgálhatnak.

Az állatoktól a detergens beadása előtt, valamint 1 és 2 órával azután a szemüreg mögötti vénás fonat punkciója útján vért veszünk. A vért 1 órán át szobahőmérsékleten inkubáljuk megalvadás céljából, és a szérumot 10 000 g-vel, 20 másodpercig végzett centrifu50 gálással kinyerjük. Ezt követően a trigliceridet egy kereskedelemben kapható kettős enzimteszttel (Sigma Diagnostics®, Nr. 339) 540 nm hullámhossznál meghatározzuk. A mérést szintén egy kettős enzimteszttel végezzük (Boehringer Mannheim®, Nr. 1442350)

546 nm hullámhosszon. Azokat a mintákat, amelyeknek triglicerid-, illetve koleszterinkoncentrációja a módszer mérési tartományát túllépi, fiziológiás sóoldattal hígítjuk. A mindenkori szérumkoncentráció megállapítása párhuzamosan mért standard sorozatok alapján történik. A vizsgálati anyagokat közvetlenül a Triton-in7

HU 225 052 Β1 jekció után orálisan, intravénásán vagy szubkután adjuk be.

A találmány tárgya ezenkívül az öröklődő hiperiipidémia, az elhízás (adipositas) és a cukorbetegség (diabetes mellitus) kezelésére szolgáló olyan kombinációk, amelyek az (I) általános képletű cikloalkano-indol- és -aza-indol-származékokat, valamint glükozidázés/vagy amilázgátlókat tartalmaznak. A találmány szerint glükozidáz- és/vagy amilázgátlók például Acarbase, Adiposine, Voglibase, Miglitol, Emiglitate, MDL-25637, Camiglibase (MDL-73945), Tendamistate, AI-3688, Trestatin, Pradimilin-Q és Salbostatin.

Előnyös az a kombináció, amely Acarbase, Miglitol, Emiglitate vagy Voglibase hatóanyagot és a fent felsorolt (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek egyikét tartalmazza.

Az új hatóanyagokat ismert módon a szokásos készítményformákká alakíthatjuk át, így tablettákká, drazsékká, pilulákká, granulátumokká, aeroszolokká, szirupokká, emulziókká, szuszpenziókká és oldatokká, inért, nem toxikus, gyógyászatilag megfelelő hordozóanyagok vagy oldószerek felhasználásával. A készítménynek a gyógyászatilag hatásos vegyületet a készítmény össztömegére vonatkoztatva mintegy 0,5-90 tömeg% koncentrációban kell tartalmaznia, azaz olyan mennyiségben, amely elegendő ahhoz, hogy az adott adagolási intervallumot el lehessen érni.

A készítményeket például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot oldószerekkel és/vagy hordozóanyagokkal összekeverjük, adott esetben emulgeálószerek és/vagy diszpergálószerek felhasználása mellett, és például abban az esetben, ha hígítószerként vizet használunk fel, adott esetben segédoldószerként szerves oldószereket alkalmazhatunk.

A beadás a szokásos módon, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, elsősorban perlingválisan vagy intravénásán történik.

Parenterális alkalmazás céljára felhasználhatjuk a hatóanyag alkalmas folyékony hordozóanyagok felhasználásával készített oldatait.

Általában előnyösnek bizonyult intravénás beadás esetén mintegy 0,001-1 mg/kg, előnyösen mintegy 0,01-0,5 mg/kg testtömeg mennyiséget beadni annak érdekében, hogy hatékony eredményre vezessen, és orális alkalmazás esetében az adagolás mintegy 0,01-20 mg/kg, előnyösen 0,1-10 mg/kg testtömeg.

Adott esetben azonban kívánatos lehet, hogy eltérjünk a megadott mennyiségektől, éspedig a testtömegtől, illetve a beadás módjától függően, továbbá a gyógyszerrel szembeni egyéni érzékenységtől, a készítmény fajtájától és a beadás időpontjától, illetve intervallumától függően. így egyes esetekben kielégítő lehet az előzőleg megadott minimummennyiségeknél kevesebb szer beadása, míg más esetekben az említett felső határértéket is túl kell lépni. Nagyobb mennyiségek beadása esetén ajánlatos ezt a nagyobb mennyiséget a nap folyamán kisebb egyszeri adagokra elosztani.

Az izomertípusok definíciói dia = a négy lehetséges diasztereomer elegye, ha a molekulában két aszimmetriacentrum van;

dia A = nagyobb R_rértékű diasztereomer;

dia B = kisebb R_rértékű diasztereomer;

ént - enantiomer;

ént dia = két enantiomeriailag tiszta diasztereomer elegye;

ént dia A = enantiomeriailag tiszta, nagyobb Rf-értékű diasztereomer;

ént dia B = enantiomeriailag tiszta, kisebb R_rértékü diasztereomer;

R = R-enantiomer;

rác = racemát;

rác dia A = nagyobb R_rértékű racém diasztereomer; rác dia B = kisebb R_rértékű racém diasztereomer;

= S-enantiomer.

Alkalmazott rövidítések

Ac = acetil;

Bn = benzil;

Bz - benzoil;

iBu = izobutil;

nBu = normál butil;

sBu = szekunder butil;

tBu = tercier butil;

DDQ = 2,3-diklór-5,6-diciano-1,4-benzokinon;

cDec = ciklodecil;

DMF = N,N-dimetil-formamid;

DMSO = dimetil-szulfoxid;

cDodec = ciklododecil;

Et = etil;

cHept = cikloheptil;

cHex = ciklohexil;

HOBT = 1 -hidroxi-1 H-benztriazol;

Me = metil;

Mes = mezil;

cNon = ciklononil;

cOct = ciklooktil;

cPent = ciklopentil;

nPent - normál pentil;

Ph = fenil;

cPr = ciklopropil;

nPr = normál propil;

iPr = izopropil;

THF = tetrahidrofurán;

TMS = tetrametil-szilán;

pTol = para-tolil;

pTos = para-tozil, cUndec = cikloundecil.

Oldószer Jelölés

Diklór-metán:metanol=20:1 A

Diklór-metán:metanol=50:1 B

Diklór-metán:etanol=20:1 C

Diklór-metán :etanol=50:1 D

Petroléter:ecetsav-etil-észter= 1; 1 E

Diklór-metán:metanol:ecetsav=90:10:2 F

Petroléter:ecetsav-etil-észter=2:1 G

Petroléter:ecetsav-etil-észter= 10:1 H

Toluol I

HU 225 052 Β1

Toluol:ecetsav-etil-észter=1:1 K

Petroléter:ecetsav-etil-észter=5:1 L

Diklór-metán M

Petroléter:ecetsav-etil-észter=20:1 N

Diklór-metán:metanol=10:1 O

Ciklohexán:ecetsav-etil-észter=1:1 P

Toluol:ecetsav-etil-észter=9:1 Q

Toluol:ecetsav-etil-észter=8:1 R

Petroléter:ecetsav-etil-észter=1:2 S

Diklór-metán:etanol=5:1 T

Diklór-metán:etanol=10:1 U

BABA vékonyréteg-kromatográfiás futtatószer előállítása

87,9 ml vizes, 0,06667 mólos kálium-dihidrogén-foszfát-oldatot és 12,1 ml vizes, 0,06667 mólos dinátrium-hidrogén-foszfát-oldatot összekeverünk. Az így elkészített oldat 60 ml-ét 200 ml n-butil-acetáttal, 36 ml n-butanollal és 100 ml jégecettel kirázzuk, és a vizes fázist elválasztjuk. A szerves fázis a BABA futtatószer.

Kiindulási vegyületek

I. példa

1-(Allil-oxi)-2-(klór-metil)-benzol [(la) képletű vegyület]

II, 5 g (70 mmol) 1-(allil-oxi)-2-(hidroxi-metil)benzolt 0 °C hőmérsékleten 110 ml diklór-metánban 11,6 ml (84 mmol) trietil-aminnal összekeverünk, majd lassan 5,4 ml (70 mmol) metánszulfonsav-kloriddal reagáltatjuk. 4 óra múltán vízzel többször extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A maradék oldószert nagyvákuumban eltávolítjuk.

Kihozatal: 8,5 g

R_f=0,23 (diklór-metán:etanol=20:1).

II. példa (2-/Allil-oxi/-benzil)-amin [(Ha) képletű vegyület)

3,0 g (16,4 mmol) I. példa szerinti vegyületet 17 órán át 250 ml telített, metanolos ammóniaoldatban visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, metanolban feloldjuk, és ismét bepároljuk; ezeket a műveleteket néhányszor megismételjük. A nyersterméket diklór-metánban feloldjuk, és többször vízzel extraháljuk. A vizes fázist bepároljuk, amikor is olaj válik ki, amely állás közben kristályosodik.

Kihozatal: 0,454 g (nyers)

A terméket további tisztítás nélkül felhasználjuk. R_f=0,41 (futtatószer: BABA).

III. példa

6-Klór-2,4-lutidin [(Illa) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyület előállítására (US 36 32 807) 600 g (4,91 mól) 6-amino-2,4-lutidint feloldunk 2 I metanolban, és az oldatot körülbelül 0 °C hőmérsékleten hidrogén-klorid-gázzal telítjük. 10 °C-nál alacsonyabb belső hőmérsékleten 1,307 I (9,82 mól) izopentil-nitritet csepegtetünk hozzá (körülbelül 2,5 óra), és az elegyet 15 órán át állni hagyjuk, miközben szoba-hőmérsékletűre (körülbelül 25 °C) melegszik. Az oldatból vákuumban eltávolítjuk az oldószert, 3 I diklór-metánnal és 1,51 vízzel összekeverjük, és hűtés közben (<20 °C) koncentrált, vizes ammóniaoldattal pH 9,5 értékűre beállítjuk. A leválasztott szerves fázist nátrium-szulfáttal megszárítjuk, először forgóbepárlóban vákuumban bepároljuk, és ezután Vigreux-oszlopon desztilláljuk.

1. frakció forráspont=47-49 °C (12 torr), 603 g;

2. frakció forráspont=82-85 °C (12 torr), 612 g (kb.

88% nyers)

R_f=0,39 (petroléter:ecetsav-etil-észter=10:1) ¹H-NMR-spektrum (CDCI₃, 200 MHz, TMS) δ (ppm):

2,28 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 6,88 (s, 1H), 6,96 (s, 1H).

A nyersterméket, amely csekély mennyiségű 6-metoxi-2,4-lutidint tartalmazhat, tisztítás nélkül tovább reagáltatjuk.

IV. példa

6-Hidrazino-2,4-lutidin (4,6-dimetil-2-hidrazinopiridin) [(IVa) képletű vegyület]

580 g (4,1 mól) a III. példából származó vegyületet 800 ml dietilénglikolban feloldunk, és 1050 ml hidrazin-hidráttal 48 órán át körülbelül 140 °C fürdőhőmérsékleten keverünk. A lehűlt elegyet 4,5 I éterre és 4,5 I vízre öntjük, és a szerves fázist kétszer 2,3-2,3 I diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített, szerves fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 784 g oldószert tartalmazó nyerstermék keletkezik, amelyet feldolgozás nélkül tovább reagáltatunk.

R_f =0,37 (diklór-metán:metanol=10:1) ¹H-NMR-spektrum (d₆-DMSO, 250 MHz, TMS) δ (ppm): 2,13 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 6,26 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 7,11 (s, 1H).

V. példa

2-Hidrazino-4-pikolin (2-hidrazino-4-metil-piridin) [(Va) képletű vegyület]

A IV. példával analóg módon állítjuk elő a 2-hidrazino-4-pikolint 2-klór-4-pikolinból.

R_f=0,06 (diklór-metán:metanol=10:1).

VI. példa

2,4-Dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-a-karbolin [(VI) képletű vegyület] g (max. 0,49 mól) IV. példa szerinti nyers vegyületet szobahőmérsékleten (körülbelül 25 °C) 59 ml (0,56 mól) ciklohexanonnal reagáltatunk, miközben a belső hőmérséklet emelkedik. 2 óra múltán az edukt eltűnik [vékonyréteg-kromatográfiás (DC) ellenőrzés; diklór-metán:metanol=10:1]. Az elegyet 40 ml dietilénglikolban oldjuk, és visszafolyatás közben reagáltatjuk, eközben az oldószernél alacsonyabb forráspontú alkotórészeket (például a reakció vizét és a ciklohexanon feleslegét) desztillációs úton eltávolítjuk (vízleválasztó). 3 óra múltán az intermedier hidrazon eltűnik (DC-ellenőrzés; petroléter:ecetsav-etil-észter=1:1); a reakcióelegyet szoba-hőmérsékletűre hűtjük, és acetonnal összekeverjük. A kiváló csapadékot kiszűrjük, acetonnal mossuk és vákuumban megszárítjuk

HU 225 052 Β1 (34,4 g). Az oldószertől megtisztított anyalúgot ismét acetonnal kezeljük, így további 9,3 g termék válik ki (összes kitermelés 3 lépcsőben: 43,7 g/0,22 mol/47%). Olvadáspont: 248 °C (nem korrigált)

Rf=0,41 (diklór-metán:metanol=20:1) 5 ¹H-NMR-spektrum (d₆-DMSO, 200 MHz, TMS) δ (ppm): 1,78 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,64 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 10,84 (s, 1H). Az I. táblázat vegyületeit a VI. példával analóg módon állítjuk elő.

I. táblázat

Példaszám		R_f (oldószer)	Kiindulási anyag (hidrazin*)
VII.	ch₃ I ³ H	0,59 (A)	IV. példa
Vili.	CH, cX Vx N ι\γΧη₃ I ³ H	0,36 (E)	IV. példa
IX.	^CF3 Ouá I ³ H	0,45 (G)
X.	cvx I ³ H	0,46 (E)
XI.	^CH3 oA I ³ H	0,06 (E)

HU 225 052 Β1

/. táblázat (folytatás)

Példaszám		R_f (oldószer)	Kiindulási anyag (hidrazin*)
XII.	OíX, I ³ H	0,41 (E)
XIII.	CcQ I ³ H	0,40 (E)
XIV.	I H	0,59 (0)
XV.	<xo I H	0,34 (E)
XVI.	θ^Η3 X / N ti CH, I 3 H	0,42 (E)
XVII.	^CF3 OlAc, I ³ H	0,59 (G)

HU 225 052 Β1

I. táblázat (folytatás)

Példaszám		R_f (oldószer)	Kiindulási anyag (hidrazin*)
XVIII.	^CF3 ΟγΛ I ³ H	0,85 (G)

XIX. példa

2,4-Dimetil-a-karbolin [(XIX) képletű vegyület]

100 g (499 mmol) VI. példa szerinti vegyületet 700 ml dietilénglikolban 164 ml (1 mól) fumársav-dietil-észterrel 20 52 g palládiumon (5% szénen) visszafolyatás közben reagáltatunk. Magas belső hőmérsékleten kis mennyiségű etanol kidesztillál (adott esetben vízleválasztót alkalmazni). Körülbelül 8 óra múltán az edukt eltűnik (DC-ellenőrzés; petroléter:ecetsav-etil-észter=1:1, detektálás 25 jódkamrában). A lehűtött elegyet 3 I acetonnal összekeverjük, felforraljuk, melegen, derítőszűrőn (Fa. Seitz) kiszűrjük, és 1 I forró acetonnal mossuk. Lehűléskor csapadék válik ki, amely szűrés, hideg acetonnal való mosás és vákuumban végzett szárítás után 58,3 g terméket 30 eredményez. Az anyalúgból vákuumban lehajtjuk az acetont, a kivált csapadékot a fentiek szerint feldolgozzuk (9,4 g). A szűrletet ismét mentesítjük az acetontól; pentán hozzáadása után további termék válik ki (3,1 g/fenti feldolgozás); összkihozatal: 72%. 35

Olvadáspont: 220-221 °C (nem korrigált)

Rf=0,47 (petroléter:ecetsav-etil-észter=1:1) ¹H-NMR-spektrum (d₆-DMSO, 200 MHz, TMS) δ (ppm): 2,54 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 6,89 (s, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,48 (dd, 1H), 8,05 (dd, 1H), 40 11,61 (s, 1H).

XX. példa

4-Metil-fenil-ecetsav-terc-butil-észter [(XX) képletű vegyület] 45

450 g (3 mól) 4-metiI-fenil-ecetsavat (Aldrich), 1,131 (12 mól) terc-butanolt és 90 g (0,74 mól) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint 2 I diklór-metánban feloldunk. 680 g (3,3 mól) 400 ml diklór-metánban oldott diciklohexil-karbodiimid hozzáadása után 20 órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük, a kivált karbamidot kiszűrjük, 200 ml diklór-metánnal mossuk, és a szerves fázist 500-500 ml 2 M sósavval és vízzel mossuk. A szerves fázist bepároljuk és desztilláljuk.

Kihozatal: 408 g (az elméleti 66%-a)

Forráspont: 73-78 °C/0,2 mm.

XXI. példa

2-Ciklopentil-2-(4-metil-fenil)-ecetsav-(terc-butil)észter [(XXI) képletű vegyület]

33,5 g (0,3 mól) kálium-terc-butilátot 100 ml vízmentes dimetil-formamidba helyezünk 0 °C hőmérsékleten. Ezután 250 ml vízmentes dimetil-formamidban oldott 51,6 g (0,25 mól) XX. példa szerinti vegyületet csepegtetünk hozzá. 30 percig 0 °C hőmérsékleten keverjük, és 150 ml vízmentes dimetil-formamidban oldott 32,2 ml (0,3 mól) ciklopentil-bromidot csepegtetünk hozzá 5-15 °C hőmérsékleten, és 20 órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük. Bepárlás után a maradékot víz és dietil-éter között megosztjuk, az éteres fázist nátrium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A termék kikristályosodik.

Kihozatal: 67 g (az elméleti 97,5%-a)

Olvadáspont: 51-53 °C.

A XXL példával analóg módon állítjuk elő a II. táblázat vegyületeit.

II. táblázat

Példaszám	D	R19	R_f (oldószer)	Kiindulási anyag*
XXII.	cHex	tBu	0,71 (I)	XX. példa
XXIII.	cHept	tBu	0,32(1)	XX. példa
XXIV.	ÍPr	ch₃	0,86 (Q)	Sigma
XXV.	ÍBu	tBu	0,84 (R)	XX. példa
XXVI.	cPent	CH₃	0,59 (H)	Sigma
XXVII.	cHept	ch₃	0,57(1)	Sigma

HU 225 052 Β1

XXVIII. példa

2-(4-Bróm-metil-fenil)-2-ciklopentil-ecetsav(terc-butil)-észter [(XXVIII) képletű vegyület]

27,4 g (0,1 mól) XXI. példa szerinti vegyületet

200 ml szén-tetrakloridban feloldunk, és forrásig me- 5 legítjük. 0,82 g aza-biszizobutironitril hozzáadása után hozzáadunk 18,7 g (0,105 mól) N-bróm-szukcinimidet részletekben, majd ezt követően 1 órán át refluxáljuk, 0 °C hőmérsékletűre lehűtjük, és a szukcinimidet kiszűrjük. A szűrlet bepárlása után a termék kiválik. Petroléterrel (40/60) mossuk, majd szárítjuk.

Kihozatal: 20 g (az elméleti 57%-a)

Olvadáspont: 73-76 °C.

A lll. táblázat vegyületeit a XXVIII. példával analóg módon állítjuk elő.

III. táblázat

Példaszám	D	R¹⁹	R_f (oldószer)	Kiindulási anyag* (szint, az adott példaszámú vegyületből)
XXIX.	cHex	tBu	0,58 (H)	XXII. példa
XXX.	cHept	tBu	0,84 (M)	XXIII. példa
XXXI.	iPr	ch₃	0,78 (M)	XXIV. példa
XXXII.	ÍBu	tBu	0,86 (M)	XXV. példa
XXXIII.	cPent	ch₃	0,63 (H)	XXVI. példa
XXXIV.	cHept	ch₃	0,59(1)	XXVII. példa

XXXV. példa

2-(R, S)-2-Ciklopentil-2-[4-(2,4-dimetil-a-karbo- 25 lin-9-il)-metil]-fenil-ecetsav-(terc-butil)-észter [(XXXV) képletű vegyület]

73,6 g (375 mmol) XIX. példa szerinti vegyületet 25 °C hőmérsékleten 700 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban 42,13 g (375 mmol) kálium-terc-buti- 30 láttál 30 percig reagáltatunk, majd összekeverjük 680 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban oldott 161,7 g (375 mmol) XXVIII. példa szerinti vegyülettel.

óra múltán a reakció befejeződik (DC-ellenőrzés; petroléter:ecetsav-etil-észter=10:1). Feldolgozás cél- 35 jából 2 I pufferoldatot (pH=4/Fa. Merck) és 2 I vizet adunk hozzá, a kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és ismét kiszűrjük. A kevéssé nedves, szilárd anyagot egymás után petroléterrel és metanollal elkeverjük és leszűrjük. Vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk, 139,8 g (298 mmol/79%) terméket kapunk.

Olvadáspont: 160-161 °C (nem korrigált)

Rf=0,39 (petroléter:ecetsav-etil-észter=10:1) ¹H-NMR-spektrum (CDCI₃, 250 MHz, TMS) δ (ppm):

0,91 (m, 1H), 1,18-1,68 (m, 6H), 1,87 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 2,42 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 3,09 (d, 1H), 5,67 (s, 2H), 6,88 (s, 1H), 7,13-7,41 (m, 7H), 8,09 (d, 1H).

AIV. és az V. táblázat vegyületeit a XXXV. példával analóg módon állítjuk elő.

racém

IV. táblázat

Példaszám	z	D	R, (oldószer)	Kiindulási anyag (szint, példaszámú vegyületből)
XXXVI.	CH, Ccá N N CH₃ 1	cPent	0,28 (H)	Benzil-bromid: XXVIII. példa Heterociklusos vegy.: VI. példa

HU 225 052 Β1

IV. táblázat (folytatás)

Példaszám	z	D	R_f (oldószer)	Kiindulási anyag (szint, példaszámú vegyületből)
XXXVII.					cHept	0,47 (H)	Benzil-bromid: XXX. példa Heterociklusos vegy.: XIX. példa
	c	o I	A	'ch₃
XXXVIII.			CH, A		cHept	0,54 (L)	Benzil-bromid: XXX. példa Heterociklusos vegy.: VII. példa
	/	I íl
	V	< A N I	A	'CH,
XXXIX.		A ,	CH, A		cHept	0,27 (H)	Benzil-bromid: XXX. példa Heterociklusos vegy.: VI. példa
	\	II	t Ί
		I	N	CH,
XL.			CH, A		cPent	0,59 (D)	Benzil-bromid: XXVIII. példa Heterociklusos vegy.: Vili. példa
	c	X? I	ÍA N	Ah,
XLI.		S X	CH, A		cHept	0,29 (H)	Benzil-bromid: XXX. példa Heterociklusos vegy.: Vili. példa
	c	AJ I	A N	'CH,
XLII.		K. s	CF, A		cPent	0,70 (M)	Benzil-bromid: XXVIII. példa Heterociklusos vegy.: IX. példa
	c	V I	A N	'CH,

HU 225 052 Β1

IV. táblázat (folytatás)

Példaszám	z	D	R_f (oldószer)	Kiindulási anyag (szint, példaszámú vegyületből)
XLIII.			^CF3	cHept	0,36 (H)	Benzil-bromid: XXX. példa Heterociklusos vegy.: IX. példa
	o	J- I
XLIV.			CH, I	cHept	0,48 (L)	Benzil-bromid: XXX. példa

		Ίι	Η I
		S I	k, <x N
XLV.			/x? ki	cPent	0,49 (C)	Benzil-bromid: XXVIII. példa
		li	h 7
		II I	II X\<X
XLVI.			-N /	cPent	0,51 (C)	Benzil-bromid: XXVIII. példa
		li I	\|i X\<X
XLVII.			\ .CCLCJ-l, '·<γ^χ 2 2 5	cPent	0,54 (C)	Benzil-bromid: XXVIII. példa
	K	h 'N^ I
XLVIII.	ζχ.		CH, k	cPent	0,37 (N)	Benzil-bromid: XXVIII. példa Heterociklusos vegy.: XI. példa
	u	I

HU 225 052 Β1

IV. táblázat (folytatás)

Példaszám	z	D	R_f (oldószer)	Kiindulási anyag (szint, példaszámú vegyületből)
IL.	ch₃ gAl, I	cHept	0,56 (H)	Benzil-bromid: XXX. példa Heterociklusos vegy.: XI. példa
L.	¹ ch₃	cPent	0,57 (C)	Benzil-bromid: XXVIII. példa
Ll.	C^H3 XX'' N CH, 1	cHex	0,35 (H)	Benzil-bromid: XXIX. példa Heterociklusos vegy.: VI. példa
Lll.	ch₃ ΑΧ N ΪΥ'' CH₃ 1	cHex	0,57 (B)	Benzil-bromid: XXIX. példa Heterociklusos vegy.: XIX. példa
Lili.	CcQ 7 ^CHa 1 0	cPent	Olvadáspont: 189-190°C	Benzil-bromid: XXVIII. példa Heterociklusos vegy.: a) C. Herdeis és munkatársai, Heterocycles 22, 2277 (1984)
LIV.	CH, Ocá N N CH₃ 1	iBu	0,49 (M) Olvadáspont: 142 °C MS (CI/NH₂): 457 (100%)	Benzil-bromid: c) XXXII. példa Heterociklusos vegy.: c) XIX. példa

HU 225 052 Β1

V. táblázat x^\/CO₂CH₃

I racem

Példaszám	z	D	R_f (oldószer) MS/Olvadáspont	Kiindulási anyag (szint, példaszámú vegyületből)
LV.	CHj —Γί N NT' CH, 1	ÍPr	0,39 (M) Olvadáspont: 159 °C MS (CI/NH,): 401 (100%)	Benzil-bromid: XXXI. példa Heterociklusos vegy.: XIX, példa
LVI.	<J^H, Ls, x-X <í-< N N CH, 1	cPent	0,76 (B)	Benzil-bromid: XXXIII. példa Heterociklusos vegy.: XIX. példa
LVII.	^CHj oi\ 1	cHept	0,26 (H)	Benzil-bromid: XXXIV. példa Heterociklusos vegy.: VI. példa
LVIII.	CW 1	cHept	0,64 (K)	Benzil-bromid: XXXIV. példa
LIX.	cax, 1	cHept	0,29 (H)	Benzil-bromid: XXXIV. példa Heterociklusos vegy.: X. példa
LX.	ο. Λ N hTCH₃	cHept	0,30 (H)	Benzil-bromid: XXXIV. példa Heterociklusos vegy.: XIX. példa

HU 225 052 Β1

LXI. példa

2-(R,S)-2-Ciklopentil-2-[4-(2,4-dimetil-a-karbolin-9-il)-metil]-fenil-ecetsav-hidrogén-klorid [(LXI) képletű vegyület]

139,8 g (298 mmol) XXXV. példa szerinti vegyületet 5 1 I 1,4-dioxánban feloldunk, és 3 órán át 240 ml koncentrált sósavval (37%-os) 70 °C hőmérsékleten keverünk. A reakció befejeződése után (DC-ellenőrzés; petroléter:ecetsav-etil-észter=10:1) az elegyet körülbelül 15 °C hőmérsékletűre lehűtjük, majd részletekben 5 I 10 vízre öntjük. Az elegy pH-ját 2 mólos, vizes nátriumhidroxiddal 2,8 értékre állítjuk be, a kicsapódó csapadékot papírszűrőn át kiszűrjük, és vízzel annyiszor mossuk, míg a mosóvíz pH-ja nagyobb nem lesz, mint 4. A jól leszűrt szilárd anyagot 1 I petroléterrel (forrási tartomány 60-80 °C) elkeverjük, ismét kiszűrjük, és vákuumban foszfor-pentoxid felett megszárítjuk. Kihozatal: 130,3 g (290 mmol/97%)

Olvadáspont: 260-262 °C (nem korrigált)

Rf=0,51 (diklór-metán:etanol=20:1) ¹H-NMR-spektrum (d₆-DMSO, 200 MHz, TMS) δ (ppm): 0,88 (m, 1H), 1,09-1,67 (m, 6H), 1,79 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 3,16 (d, 1H), 4,7-5,9 (1H), 5,80 (s, 2H), 7,12-7,26 (m, 5H), 7,32 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,59 (d, 1H), 8,17 (d,1H).

A VI. táblázat vegyületeit a LXI. példával analóg módon állítjuk elő.

VI. táblázat racem

COOH

Példaszám	Z	D	R_f (oldószer)	Kiindulási anyag (szint, példaszámú vegyületből)
LXII.	CH, crá N N CH₃ I	cPent	0,37 (A)	XXXVI. példa
LXIII.	ch₃ CrfS N N CH₃ I	cHept	0,23 (G)	XXXVII. példa
LXIV.	ch₃ _N CH₃ I	cHept	0,30 (E)	XXXVIII. példa

HU 225 052 Β1

VI. táblázat (folytatás)

Példaszám	z	D	R_f (oldószer)	Kiindulási anyag (szint, példaszámú vegyületből)
LXV.	CH, N^CH₃ I	cHept	0,27 (D)	XXXIX. példa
LXVI.	CH, Cná '--s N N CH, I	cPent	0,37 (C)	XL. példa
LXVII.	CH, oA N hT CH, I	cHept	0,15 (C)	XLI. példa
LXVI II.	Crt\ N N CH, I	cPent	0,43 (A)	XLII. példa
LXIX.	CrÁ I	cHept	0,27 (C)	XLIII. példa
LXX.	oA I	cHept	0,17 (E)	XLIV. példa

HU 225 052 Β1

VI. táblázat (folytatás)

Példaszám	z	D	R_f (oldószer)	Kiindulási anyag (szint, példaszámú vegyületből)
LXXI.	I	cPent	0,07 (C)	XLV. példa
LXXII.		cPent	0,26 (C)	XLVI. példa
LXXI II.	_r^\ ,/^^C0A^HS N I	cPent	0,39 (C)	XLVII. példa
LXXIV.	ch₃ Cy\, I	cPent	0,46 (C)	XLVIII. példa
LXXV.	CH₃ OUuL, I	cHept	0,68 (E)	IL. példa
LXXVI.	„,„JXQ I ch₃	cPent	0,44 (C)	L. példa

HU 225 052 Β1

VI. táblázat (folytatás)

Példaszám	Z	D	R_f (oldószer)	Kiindulási anyag (szint, példaszámú vegyületből)
LXXVII.			CH, Λ		cHex	0,44 (C)	Ll. példa
	\ I	l lí
	u	I		''CH,
LXXVIII.			CH, I		cHex	0,55 (C)	Lll. példa
			As
	0	u I	□ N	''CH,
LXXIX.					cPent	Olvadáspont: 204-205 °C	Lili. példa
	G	u	Y^N	ch₃
		I	0
LXXX.			CH, A		iBu	0,36 (A) Olvadáspont: 156 °C MS (FAB): 401 (100%) 154 (90%)	LIV. példa
	\	Ί \|
		k A N I	x A N	'ch,

LXXXI. példa 50

2-(R, S)-2-[4-(2-Metil-5,6,7,8-tetrahidro-a-karbolin-9-il)-metil-fenil]-2-cikloheptil-ecetsav [(LXXXI) képletű vegyület]

1,5 g (3,37 mmol) LIX. példa szerinti vegyületet 48 órán át 20 ml 1 mólos metanolos nátrium-hidroxid- 55 dal reagáltatunk. Ehhez vizet adunk, és a metanolos részt lepároljuk. Az alkalikus, vizes fázist éterrel többször extraháljuk, éterrel többször extraháljuk, vákuumban a szerves oldószer maradékát eltávolítjuk, és 0-5 °C-on vizes, 1 mólos sósavval pH-értékét körűibe- 60 lül 2-re állítjuk be. Az ekkor kicsapódó csapadékot kiszűrjük, vízzel alaposan mossuk, és nagyvákuumban foszfor-pentoxid felett megszárítjuk.

Kihozatal: 1,18 g

Nátrium-hidroxid helyett kálium-hidroxid alkalmazásával és 1,4,7,10,13,16-hexaoxa-ciklooktadekán hozzáadásával a reakciót meggyorsíthatjuk.

Rf=0,39 (petroléter:ecetsav-etil-észter=2:1).

A LXXXI. példával analóg módon állítjuk elő a VII. táblázat vegyületeit.

HU 225 052 Β1

Példaszám	z	D	1	R_f (oldószer) MS/Olvadáspont	Kiindulási anyag (szint, példaszámú vegyületből)
LXXXII. 1. módszer	ch₃ tx. N N CH, I	ÍPr	rác	0,28 (A) Olvadáspont: 225 °C MS (FAB): 387 (100%) 154 (80%)	LV. példa
LXXXIII.	CH, N N CH₃ I	cHept	rác	0,05 (L)	LVII. példa
LXXXIV.	w I	cHept	rác	0,11 (K)	LVIII. példa
LXXXV.	ch₃ I	cHept	rác	0,23 (G)	LX. példa
LXXXVI.	ch₃ -Γ^Ί SS. /k N N CH, I	cPent	rác	0,51 (C)	LVI. példa

HU 225 052 Β1

A LXXXII. példa szerinti vegyület az alábbi 2. módszerrel is előállítható.

2-(4-(2,4-Dlmetil-a-karbolln-9-il)-metil-fenil]2-(prop-2-il)-ecetsav [(LXXXII) képletű vegyület]

1,11 g (2,77 mmol) LV. példa szerinti vegyületet 5 ml metanolban és 3 ml 2 mólos, vizes nátrium-hidroxidban 18 órán át visszafolyatás közben forralunk. Mivel a reakció vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint (diklór-metán:metanol=20:1) nem válik teljessé, ml tetrahidrofuránt és további 3 ml 2 mólos, vizes 10 nátrium-hidroxidot adunk hozzá, amikor is tiszta oldatot kapunk. Visszafolyatás közben végzett 4 órás forralás után a reakció (DC, lásd fent) befejeződik. A reakcióelegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk, és 2 mólos, vizes sósavval semlegesítjük. Az ekkor kiváló csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és vákuumban foszfor-pentoxid felett megszárítjuk.

Kihozatal: 0,597 g

Olvadáspont: 225 °C

Rf=0,28 (diklór-metán:metanol=20:1).

A Vili. táblázat vegyületeit a XXXV. példával analóg módon állítjuk elő.

Vili. táblázat

Példaszám	-z	Olvadáspont (°C)	Kiindulási anyag*
LXXXVII.	ζΧ^γ^ΝΗ I 0	164-165
LXXXVIII.	ch₃ jÓcOh • 0	201-202

* Benzil-bromidként a XXVIII. példa szerinti vegyületet alkalmaztuk.

HU 225 052 Β1

A IX. táblázat vegyületeit a LXI. példával analóg módon állítjuk elő.

IX. táblázat

Példaszám	-Z	Olvadáspont (°C)	Kiindulási anyag (szint, példaszámú vegyületből)
LXXXIX.	' 0	262-263	LXXXVII.
XC.	jÓoQh h,c ' 0	279-280	LXXXVIII.

XCI. példa

2-Hidrazino-5-(trifluor-metil)-piridin [(XCI) képletű vegyület]

A IV. példával analóg módon állítjuk elő a 2-hidrazino-5-(trifluor-metil)-piridint 2-klór-(5-trifluor-metil)-piridinből.

R_f=0,37 (BABA).

XCII. példa

5-Oxo-5,6,7-tetrahidro-a-karbolin [(XCII) képletű vegyület]

3,3 g (19,2 mmol) 5,6,7,8-tetrahidro-a-karbolint [irodalom: S. Okuda és Μ. M. Robinson, J. Am. Chem. Soc. 81, 740 (1959)] helyezünk 43 ml tetrafuránba ke50 verés közben, 0 °C hőmérsékleten, és cseppenként összekeverjük 15,5 g (68,2 mmol) DDQ 277 ml tetrahidrofuránnal és 31 ml vízzel készített oldatával. A reakcióelegyet 5 percig 0 °C hőmérsékleten, és 2 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük, majd pH=10 (Merck) értékű pufferrel összekeverjük, és dietil-éterrel extraháljuk. A bepárolt szerves fázis nyersterméket eredményez, amelyet kromatográfiás úton tisztítunk (szilikagél 60, Merck, először petroléter:ecetsavetil-észter=1:1/azután diklór-metán:metanol=20:1). Az így kapott frakciókat acetonnal elkeverjük, kiszűrjük, és vákuumban eltávolítjuk az oldószert.

Kihozatal: 0,92 g

Rf=0,17 (petroléter:ecetsav-etil-észter=1:4).

HU 225 052 Β1

A X. táblázat vegyületeit a VI. példával analóg módon állítjuk elő:

X. táblázat

Példaszám	-Z	op. co R_f (oldószer)	MS (El)	Kiindulási anyag (példaszámú vegyületből)
XCIII.	Ma Ouó H	0,27 (E)		V.
XCIV.	Οζ£Γ H	0,46 (G)	240 (52%) 212 (100%)	XCI.

A XI. táblázat vegyületeit a XIX. példával analóg módon állítjuk elő.

XI. táblázat

Példaszám	-Z-	Olvadáspont (°C) R_t (oldószer)	MS (El)	Kiindulási anyag (példaszámú vegyületből)
XCV.	_A/Me Ss A A N N H	0,39 (G)	250 (100%)	IX.

HU 225 052 Β1

XI. táblázat (folytatás)

Példaszám	-z-	Olvadáspont (’C) R, (oldószer)	MS (El)	Kiindulási anyag (példaszámú vegyületből)
XCVI.	H	0,45 (G)		X.
XCVII.	_<V^CFj H	0,48 (G)	236 (100%)	XCIV.
XCVI II.	Me Óvó H	0.3 (E)		XCIII.

HU 225 052 Β1

A XII. táblázat vegyületeit a XXXV. példával analóg módon állítjuk elő.

XII. táblázat

Z

>CO₂tBu ‘racém

Példaszám	z	D	Olvadáspont (°C) R, (oldószer)	Kiindulási anyag (példaszámú vegyületből)
IC.	cw	cPent	0,73 (C)	Benzil-bromid: XXVIII. példa
C.	—γΓ^ί	cPent	0,63 (H)	Benzil-bromid: XXVIII. példa Heterociklusos vegy.: XCV. példa
Cl.	^^N^ZC^'Me	cPent	0,27 (H)	Benzil-bromid: XXVIII. példa Heterociklusos vegy.: XCVI. példa
Cll.	W'	cPent	0,33 (H)	Benzil-bromid: XXVIII. példa Heterociklusos vegy.: XCI. példa
cm.	_r^Y^CF3	cPent	0,41 (H)	Benzil-bromid: XXVIII. példa Heterociklusos vegy.: XCVII. példa
CIV.	Me cró	cPent	0,18 (H)	Benzil-bromid: XXVIII. példa Heterociklusos vegy.: XCVIII. példa

HU 225 052 Β1

A XIII. táblázat vegyületeit a LXI. példával analóg módon állítjuk elő.

XIII. táblázat

Példaszám	z	D	Olvadáspont (°C) R_f (oldószer)	Kiindulási anyag (példaszámú vegyületből)
CV.	OX	cPent	0,27 (C)	IC.
CVI.	Γ³ xx—A N Me	cPent	0,49 (C)	C.
CVII.		cPent	0,38 (C)	Cl.
CVIII.	CX	cPent	0,35 (C)	Cll.
CIX.		cPent	0,43 (C)	Cili.
CX.	Me Cpó	cPent	0,29 (C)	CIV.

HU 225 052 Β1

CXI. példa

1-(R,S)-1-Fenil-2-trifenil-metoxi-etanol [(CXI) képletű vegyület] g (94 mmol) 1-(R,S)-1-fenil-2-hidroxi-etanolt 20 °C hőmérsékleten 15,6 ml (113 mmol) trietil-aminnal és 23,6 g (84,6 mmol) trifenil-metil-kloriddal 200 ml dimetil-formamidban reagáltatunk. 20 óra elteltével pH=4 értékű pufferre (Merck) öntjük, a fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist magnézium-szulfáttal megszárítjuk és szárazra pároljuk. A nyersterméket kromatográfiás úton, szilikagél 60-on tisztítjuk (Merck/petroléter:ecetsav-etil-észter=20:1, később 10:1).

Kihozatal: 27 g

Rf=0,36 (petroléter:ecetsav-etil-észter=5:1).

CXII. példa

6-Klór-5-metil-3-nitro-2-(2-oxo-ciklohexil)piridin [(CXII) képletű vegyület] g (95,7 mmol) 2,6-diklór-5-metil-3-nitro-piridint argonvédőgáz-atmoszférában, 20 °C hőmérsékleten 200 ml dimetil-formamidban 13,3 ml (95,7 mmol) trietil-aminnal és 14,5 g (95,7 mmol) frissen desztillált 1-pirrolidino-ciklopenténnel reagáltatunk. Miután vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint (szilikagél/petroléter:ecetsav-etil-észter=4:1) a kiindulási anyag eltűnik, hozzáadunk 200 ml 1 mólos sósavat, és körülbelül 600 ml vízzel hígítjuk. A kiváló csapadékot kiszűrjük, nagyvákuumban foszfor-pentoxid felett megszárítjuk, és kromatográfiás úton tisztítjuk (szilikagél 60/Merck/petroléter:ecetsav-etil-észter=2:1).

R_f=0,69 (petroléter:ecetsav-etil-észter=4:1).

CXIII. példa

2- Metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-karbolin [(CXIII) képletű vegyület]

2,8 g (10,4 mmol) CXII. példa szerinti vegyületet 30 ml tetrahidrofuránban 0,5 g palládium (5%)/szén katalizátor segítségével 3 bar hidrogénnyomás mellett 18 órán át redukálunk. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, és metanollal és diklór-metánnal többször mossuk. A szűrletet bepároljuk, és nagyvákuumban megszárítjuk. Kihozatal: 2,1 g

Rf=0,53 (diklór-metán:etanol=5:1).

CXIV. példa

3- Metil-5,6,7,8-tetrahidro-a-karbolin-hidrogén-klorid [(CXIV) képletű vegyület]

13,0 g (120,2 mmol) 2-amino-5-metil-piridint 150 ml etanolban feloldunk, 60 ml 2 mólos sósavval elkeverjük, szárazra pároljuk, és végül nagyvákuumban nátrium-hidroxid és foszfor-pentoxid felett megszárítjuk. Az így kapott terméket 120 ml 1,2-diklór-benzolban 2,2 g (20,1 mmol) 2-amino-5-metil-piridinnel és 11,4 g (50,0 mmol) 2-hidroxi-ciklohexanon-dimerrel 6 órán át vízleválasztóval ellátott reflux alatt forraljuk. Ezután ismét 11,4 g (50,0 mmol) 2-hidroxi-ciklohexanon-dimert adunk hozzá, és további 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. 20 °C-ra történő lehűléskor csapadék válik ki. 150 ml acetont adunk hozzá, 0-5 °C-ra keverés közben lehűtjük, a csapadékot kiszűrjük és hideg éterrel mossuk. A kapott terméket nagyvákuumban foszfor-pentoxid felett megszárítjuk.

Kihozatal: 18 g

Rf=0,29 (diklór-metán:etanol=20:1).

A XIX. példával analóg módon állítjuk elő a XIV. táblázat vegyületeit.

XIV. táblázat

Példaszám	Heterociklusos vegy.	R_f (oldószer)	Kiindulási anyag
CXV.	Me MeAjOXX NH \\ O	0,16 (C)
CXVI.	CCO-Me NH	0,37 (C)	CXII. példa
CXVII.	Me	0,17 (D)	CXIV. példa

HU 225 052 Β1

CXVIII. példa

1-Klór-5,7-dimetil-fi-karbolin [(CXVIII) képletű vegyület]

10,2 g (49 mmol) CXV. példa szerinti vegyületet 222 ml (2,4 mól) foszfor-oxi-kloriddal és 155 μΙ N,N-di- 5 metil-anilinnel 24 órán át 125 °C hőmérsékleten reagáltatunk. A reakcióelegyet lehűlés után 1 I jeges vízbe öntjük, ezt követően vizes nátrium-karbonát-oldattal semlegesítjük, és többször ecetsav-etil-észterrel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, 10 bepároljuk, és nagyvákuumban eltávolítjuk a maradék oldószert. A nyersterméket kovasavgél 60-nal (Merck/diklór-metán) kromatográfiás úton tisztítjuk. Kihozatal: 4,3 g

R_f=0,39 (diklór-metán:etanol=20:1). 15

CXIX. példa

5_:7-Dimetll-(j-karbolin [(CXIX) képletű vegyület]

3,8 g (16,5 mmol) CXVIII. példa szerinti vegyületet 40 ml tetrahidrofuránban 1,3 g nátrium-hidrogén-karbo- 20 náttal 700 mg palládiumon (10%)/szén katalizátor felhasználásával, körülbelül 3 bar hidrogénnyomás mellett és 20 °C hőmérsékleten reagáltatunk, és minden második napon 300 mg palládium (10%)/szén katalizátort és 5 ml metanolt adunk hozzá. Ezt követően a ka- 25 talizátort kovaföldön keresztül kiszűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk, metanolban és diklór-metánban kifőzzük, és még egyszer szűrjük. Az egyesített szerves oldatokat bepároljuk, a maradékot éterrel kikeverjük és kiszűrjük. Vákuumban végzett szárítás után 3 g termék 30 válik ki.

Rf=0,13 (diklór-metán:etanol=20:1).

CXX. példa

5.6- Dimetil-1-(pirid-2-il)-1H-benztriazol [(CXX) képletű vegyület]

14,85 g (103 mmol) 5,6-dimetil-1H-benztriazolt 150 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban feloldunk, 5 g (104 mmol) 50%-os nátrium-hidroxiddal (+40% paraffinolaj) 20 °C hőmérsékleten a hidrogénfejlődés befejeződéséig reagáltatjuk, 10 g (103 mmol) 2-fluor-piridinnel összekeverjük, és 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk. 20 °C-ra történt lehűtés után vízzel körülbelül 1 I térfogatra feltöltjük, a keletkező csapadékot kiszűrjük és vízzel mossuk. A nagyvákuumban foszfor-pentoxid felett megszárított anyagot kromatográfiásan tisztítjuk kovasavgél 60-on (Merck/diklór-metán - diklór-metán:etanol=100:1).

Kihozatal: 10,6 g

Rf=0,38 (diklór-metán:etanol=50:1).

CXXI. példa

6.7- Dimetil-a-karbolin [(CXXI) képletű vegyület]

8,9 g (39,7 mmol) CXX. példa szerinti vegyületet

140 g polifoszforsavban argon alatt lassan 165 °C hőmérsékletűre melegítünk, és már a kiindulási anyag eltűnése előtt (DC-ellenőrzés/diklór-metán:etanol=20:1) 1,5 I vízre öntjük, és pH-ját 1 mólos vizes nátrium-hidroxiddal 6-7 értékre állítjuk. A keletkező csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, leszűrjük, ezután petroléterrel mossuk, és ismét szűrjük. Vákuumban végzett szárítás után 1,8 g terméket kapunk.

Rf=0,32 (diklór-metán:etanol=20:1).

A XXI. példával analóg módon állítjuk elő a XV. táblázat vegyületeit.

HU 225 052 Β1

XV. táblázat (folytatás)

Példaszám		R_f (oldószer)
CXXIV.	Me \|	i 0
	1	otBu
		Me

A XXVIII. példával analóg módon állítjuk elő a XVI. táblázat vegyületeit. 20

HU 225 052 B1

A XVII. táblázat vegyületeit a XXXV. példával analóg módon állítjuk elő.

HU 225 052 B1

XVII. táblázat (folytatás)

Kiindulási anyag (példaszám)	XIX. és CXXV.	CXVI. és XXXIII.	XXVIII. és CXXI.	XXVIII. és CXVII.	XXVIII. és CXIX.
ω 2
R_f (oldószer)	0,55 (D)	0,21 (D)
o CÚ	Φ 2	Me	3 9	3 9	3 9
Q	cPent	cPent	cPent	cPent	cPent
©	rác	rác	rác	rác	rác
Pozíció (o, m i vagy p)	E	Q.	CL	CL	CL
N	<u S 0	Φ 5 0 ö	8 Φ o Σ 2	o ö	Q 2— shQ
Példaszám	IXXXO	o	CXXXIII.	CXXXIV.	ΛΧΧΧ0

HU 225 052 B1

XVII. táblázat (folytatás)

HU 225 052 B1

A XVIII. táblázat vegyületeit a LXILXXXI., LXXXII. (2. módszer) vagy 73. példával analóg módon állítjuk elő.

HU 225 052 B1

XVIII. táblázat (folytatás)

Analóg előállítás (példaszám)		Íj	ΊΧΊ	LXI.	LXI.
Kiindulási anyag (példaszám)	o	CXXXII.	CXXXIII.	CXXXIV.	CXXXV.
<z> 2
Rf (oldószer)	0,14 (D)	0,10 (D)	0,34 (C)		0,15 (C)
Q	cPent	cPent	cPent	cPent	cPent
Θ	rác	rác	rác	rác	rác
Pozíció (o, m vagy p)	E	Cl	Q.	Cl	Q.
N	Cl 5 ω / V. <<	0 s	I .N ^,N οχϊ.	« o	Q 2— 0)
Példaszám	> _l X o	CVL.	ΊΊΛΟ	ΊΠΛ0	ΊΙΠΛΟ

HU 225 052 B1

XVIII. táblázat (folytatás)

Analóg előállítás (példaszám)	I ΊΧΧΧΊ	LXI.	LXI.
Kiindulási anyag (példaszám)	ΊΛΧΧΧΟ	ΊΙΙΛΧΧΧΟ	CXXXVII.	CXXXIX.	CXL.
MS
Rj (oldószer)
Q	cPent	LLJ	ω 2	nPent	4)
Θ	rác	rác	rác	rác	rác
Pozíció (o, m vagy p)	CL	ex	ex	ex	ex
N	Me iL Λ N Ma I	Φ 2 A/ 0	ö	ö’	φ 2 kJ
Példaszám	πιο	CL.	ΊΊΟ	ΊΠΟ	ΊΙΠΟ '

HU 225 052 Β1

Előállítási példák

1., 2. és 3. példa

2-(S)- és 2-(R)-2-[4-(2,4-Dimetil-5,6,7,8-tetrahidroa-karbolin-9-il)-metil-fenil]-2-ciklopentil-ecet- 5 sav-N-[(R)-fenil-glicinol]-amid [(1) képletű vegyület]

3,00 g (7,2 mmol) LXII. példa szerinti vegyületet

0,99 g (7,2 mmol) (R)-fenil-glicinollal együtt (Aldrich) ml diklór-metánban feloldunk, 0 °C hőmérsékleten egymás után 1,07 g (7,9 mmol) 1-hidroxi-1 H- 10 benztriazol-hidráttal (Aldrich), 1,58 g (8,3 mmol) N'-(3-dimetil-amino-propil)-N-etil-karbodiimid-hidrogén-kloriddal (Aldrich) és 2 ml trietil-aminnal összekeverjük, és ezt követően 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A szerves oldatot vizes ammónium-klorid-ol- 15 dattal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és egy pH=4 értékű pufferrel (kész pufferoldat, E. Merck, Darmstadt) extraháljuk, szilárd, vízmentes nátriumszulfáttal megszárítjuk és bepároljuk.

A diasztereomerelegy kihozatala: 3,50 g (1. példa). 20 A termékkeveréket kromatográfiás úton szétválasztjuk (szilikagél, diklór-metán:etanol=50:1).

2. példa

Diasztereomer A [2(S)-diasztereomerj: 1,23 g 25

R_f=0,18 (diklór-metán:etanol=50:1) ¹H-NMR-spektrum (d₆-DMSO, 250 MHz, TMS) δ (ppm): 0,87 (m, 1H), 1,19-1,63 (m, 6H), 1,72 (m,

1H), 2,45 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 3,26 (d, 1H), 3,44-3,53 (m, 2H), 4,21-4,31 (m, 2H), 5,63 (s, 2H), 6,97-7,11 (m, 8H), 7,20-7,28 (m, 3H), 7,41 (m, 1H), 7,54 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,24 (d, 1H).

3. példa

Diasztereomer B [2(R)-diasztereomerj: 1,12 g Rf=0,16 (diklór-metán:etanol=50:1) ¹H-NMR-spektrum (d₆-DMSO, 250 MHz, TMS) δ (ppm): 0,84 (m, 1H), 1,07-1,59 (m, 7H), 2,34 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 3,25 (d, 1H), 3,43 (m, 2H), 4,63-4,72 (m, 2H), 5,66 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,20-7,30 (m, 8H), 7,43 (m, 1H), 7,57 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,36 (d, 1H).

Az enantiomerek szempontjából tiszta 2-(S)- és 2(R)-2-{4-[(kinolin-2-il)-metoxi]-fenil}-2-ciklopentilecetsav karbonsavak abszolút konfigurációja (lásd EP 509 359) ismert, így az abból az 1. és 2. példával analóg módon előállított C1 és C2 példa szerinti amidok abszolút konfigurációja levezethető. Mindkét diasztereomer termék ¹H-NMR-spektruma (C1 példa esetén 200 MHz, d₆-DMSO, TMS és a C2 példa esetén 250 MHz, d₆-DMSO, TMS/1. ábra) szignifikánsan eltér az aromás tartományban: a C1 példa fenilcsoportjának a H-jele körülbelül 7,1 ppm (3H) és 7,3 ppm (2H), a C2 példa H-jele körülbelül 7,3 ppm (5H). Ez a tény a 2. és 3. példa vegyületeire (2. ábra), valamint ezen típusok más származékára is átvihető.

Az 1., 2. és 3. példával analóg módon állítjuk elő az 1., 2. és 3. táblázat vegyületeit.

Példaszám	Z	D	1	R, (oldószer)	Kiindulási anyag* (példaszám)
4.	CHs N hT CH₃ I	cPent	rác	0,41/0,46 (E)	LXI.
5.	ch₃ cuX f	cPent	s	0,46 (E)	LXI.

HU 225 052 Β1

1. táblázat (folytatás)

Példaszám	z	D	1	R, (oldószer)	Kiindulási anyag* (példaszám)
6.			^CH3 1		cPent	R	0,41 (E)	LXI.
			•A^.
	c	u 1	N	CH,
7.			^CH3 1		cHept	rác	0,26/0,29 (D)	LXIII.

	c	ív 1	□ N	'CH,
8.			CH,		cHept	s	0,29 (D)	LXIII.
		Ί f
		u 1	-Á N	'CH,
9.			^CH3 1		cHept	R	0,26 (D)	LXIII.
			A^
	u	1	•<A	'CH,
10.			CH, 1		cHept	rác	0,20/0,24 (E)	LXIV.
			A^
	/	1 fi	η
	V	V 1	Ά	'CH,
11.			CH, 1		cHept	s	0,24 (E)	LXIV.
			A^
		t 1	η
	V	l; Ai N 1	«, A* N	'CH,

HU 225 052 Β1

1. táblázat (folytatás)

Példaszám	Z	D	1	R_f (oldószer)	Kiindulási anyag* (példaszám)
12.	CH, Οπή N N CH₃ I	cHept	R	0,20 (E)	LXIV.
13.	CH, οπή N CH₃ I	cHept	rác	0,35 (C)	LXV.
14.	CH, Oc6 N CH, I	cHept	s	0,35 (C)	LXV.
15.	CH, Οπή. I	cHept	R	0,35 (C)	LXV.
16.	CH, Οπή οήή·^ή% I	cPent	rác	0,33/0,37 (C)	LXVI.
17.	CH, θήθ, I	cHept	rác	0,25/0,38 (C)	LXVII.

HU 225 052 Β1

1. táblázat (folytatás)

Példaszám	Z	D	1	R_f (oldószer)	Kiindulási anyag* (példaszám)
18.	CH, Ocó. '^--/^XN'^xAxN^<íXs'CH₃ I	cHept	S	0,38 (C)	LXVII.
19.	ch₃ oá, I	cHept	R	0,25 (C)	LXVII.
20.	^CF3 Ccá N CH₃	cPent	rác	0,29 (A)	LXVIII.
21.	CcÁ N CH₃ I	cHept	rác	0,23/0,28 (D)	LXIX.
22.	^CF3 Cná N N CH₃ I	cHept	s	0,28 (D)	LXIX.
23.	^CF3 Cn5 N ti CH₃ I	cHept	R	0,23 (D)	LXIX.

HU 225 052 Β1

1. táblázat (folytatás)

Példaszám	Z	D	1	R_f (oldószer)	Kiindulási anyag* (példaszám)
24.			l^Hl	cHept	rác	0,10/0,18 (E)	LXX.

	c	I	X J N
25.			r	cHept	s	0,18 (E)	LXX.
	a	s	-<^1
		I	Η 1
		I	N
26.			CH, 1	cHept	R	0,10 (E)	LXX.

	\|	I	Ίι 1
		I	'•'X. N
27.		s		cHept	rác	0,17/0,23 (B)	LXXXI.
	I Π	I
		I	'i\tch₃
28.			A	cHept	rác	0,12/0,15 (B)	LXXXIV.
	\	1«
		I
29.				cPent	rác	0,28 (E)	LXXI.
		Ii	“fi 7
..		I I	1

HU 225 052 Β1

1. táblázat (folytatás)

Példaszám	Z	D	1	R, (oldószer)	Kiindulási anyag* (példaszám)
30.			^N.	cPent	rác	0,29 (C)	LXXII.
		ll ^N' I	\|l •'k'X
31.			^co₂c,h,	cPent	rác	0,24 (C)	LXXIII.
	I h N I	I	N
32.			CH,	cPent	rác	0,39/0,48 (C)	LXXIV.
	I 1Ϊ	fi
		'rA I
33.			CH, I ³	cPent	s	0,48 (C)	LXXIV.

	I H		η
	kA	_nA I
34.		. s	CH, s	cPent	R	0,39 (C)	LXXIV.
	Γ H	I
	kA	_nA I	^CH,
35.			CH, Λ	cHept	rác	0,23/0,29 (D)	LXXV.
	I I	I
		I	^^ch₃

HU 225 052 Β1

1. táblázat (folytatás)

Példaszám	Z	D	1	R_f (oldószer)	Kiindulási anyag* (példaszám)
36.					cPent	rác	0,26 (A)	LXXVI.
	H,CO^X	c	V	□
			I	ch₃
37.			X o —		cHex	rác	0,28/0,30 (D)	LXXVII.
			xSs,
		ll	Η l
		Sr I	Jx N	^xch₃
38.			^CH3 I		cHex	rác	0,21/0,23 (D)	LXXVIII.

	ll	h i
		V I	N	Ύη₃

* Az (R)-fenil-glicinol Aldrichnál vehető meg.

2. táblázat

Példaszám	Z	1	R_f (oldószer)	Kiindulási anyag* (példaszám)
39.		?^H’	rác	0,42 (C)	LXI.

	I	I li 1

HU 225 052 Β1

2. táblázat (folytatás)

Példaszám	Z	1	R_f (oldószer)	Kiindulási anyag* (példaszám)
40.		CH,	R	0,42 (C)	LXI.
	I
	1
	I	1 1 ^XN^x^N^X^'CH₁ 1
41.		i^H’	S	0,42 (C)	LXI.

	f	π h
		^hAiAcn, 1

* Az (S)-fenil-glicinol Aldrichnál vehető meg.

3. táblázat

Példa- szám	Z	D	X	1	R_f (oldószer)	Kiindulási anyag (példaszám)
42.		cHept	H	rác	0,39 (C)	karbonsav: LXIII. példa amin Aldrichtól
	I
43.		cHept	H	rác	0,78 (E)	karbonsav: LXIV. példa amin Aldrichtól
	<χχλ, I

HU 225 052 Β1

3. táblázat (folytatás)

Példa- szám	Z	D	X	1	R, (oldószer)	Kiindulási anyag (példaszám)
44.	oA aa a_n a I	cPent	H	rác	0,34 (D)	karbonsav: LXII. példa amin Aldrichtól
45.	oA \-AAA.. I	cPent	H	(-)-ent*	0,34 (D)	karbonsav: LXII. példa amin Aldrichtól
46.	□A. I	cPent	H	(+)-ent*	0,34 (D)	karbonsav: LXII. példa amin Aldrichtól
47.	CH, cAg I	cHept	H	rác	0,25 (C)	karbonsav: LXV. példa amin Aldrichtól
48.	CH, OrtX I	cHept	H	rác	0,42 (C)	karbonsav: LXVII. példa amin Aldrichtól
49.	oA I	cHept	H	rác	0,45 (C)	karbonsav: LXIX. példa amin Aldrichtól

HU 225 052 Β1

3. táblázat (folytatás)

Példa- szám	Z	D	X	1	R_f (oldószer)	Kiindulási anyag (példaszám)
50.	^CH3 GcÓ I	cHept	H	rác	0,71 (E)	karbonsav: LXX. példa amin Aldrichtól
51.	CmX I	cHept	H	rác	0,59 (B)	karbonsav: LXXXI. példa amin Aldrichtól
52.	UW	cHept	H	rác	0,40 (B)	karbonsav: LXXXIV. példa amin Aldrichtól
53.	CH, üoá I	cHept	3-OH	rác	0,45 (D)	karbonsav: LXV. példa amin: írod. US 43 88 250
54.	CH, OA N N CH₃ I	cHept	4-OH	rác	0,39 (A)	karbonsav: LXV. példa amin: írod. C. Hartmann és J. P. Klinman, Biochemistry, 30, 4605(1991)
55.	ch₃ aA,„, I	cHept	2-OCH₃	rác	0,15 (B)	karbonsav: LXV. példa amin Aldrichtól

HU 225 052 Β1

3. táblázat (folytatás)

Példa- szám	Z	D	X	1	R_f (oldószer)	Kiindulási anyag (példaszám)
56.	CH, QnY N N CH, I	cHept	3-OCH₃	rác	0,37 (D)	karbonsav: LXV. példa amin Lancastertől
57.	CpíK	cHept	4-OCH₃	rác	0,24 (B)	karbonsav: LXV. példa amin Aldrichtól
58.	coS I	cHept	2-O-CH₂CH=CH₂	rác	0,51 (C)	karbonsav: LXV. példa amin: II. példa
59.	GuY, I	cHept	3-CO₂CH₃	rác	0,73 (C)	karbonsav: LXV. példa amin: írod. F. M. Markwardt és munkatársai Pharmazie 22, 465 (1967)
60.	CH,	cHept	4-CO₂CH₃	rác	0,33 (B)	karbonsav: LXV. példa amin: írod. M. G. Nairés C. M. Baugh, J. Org. Chem., 38, 2185 (1973)
61.	CH, oYí O^lAtAcH, I	cHept	3-CH₃	rác	0,19 (B)	karbonsav: LXV. példa amin Aldrichtól

HU 225 052 Β1

3. táblázat (folytatás)

Példa- szám	Z	D	X	1	R_f (oldószer)	Kiindulási anyag (példaszám)
62.		X¹		cHept	2-NO₂	rác	0,39 (B)	karbonsav: LXV. példa amin: írod. EP 373 891
	X I	X
63.		CH, X		cHept	3-NO₂	rác	0,28 (B)	karbonsav: LXV. példa amin Aldrichtól
	X I	X N	CH,
64.		X		cHept	4-NO₂	rác	0,21 (B)	karbonsav: LXV. példa amin Aldrichtól
	X l 1		ch₃
65.		CH, X		cHept	2-CI	rác	0,75 (D)	karbonsav: LXV. példa amin Aldrichtól
	X 1	u N	Xh₃
66.		ς		cHept	3-CI	rác	0,71 (D)	karbonsav: LXV. példa amin Lancastertől
	X 1	A	ch₃
67.		X		cHept	4-CI	rác	0,61 (D)	karbonsav: LXV. példa amin Aldrichtól
	X 1		CH,

HU 225 052 Β1

3. táblázat (folytatás)

Példa- szám	Z	D	X	1	R_f (oldószer)	Kiindulási anyag (példaszám)
68.	r	cPent	H	rác	0,28 (D)	karbonsav: LXI. példa amin Aldrichtól
	In h l
	I

*Az enantiomereket HPLC-vel sikerült szétválasztani [Chiralpak AD, hosszúság 250 mm, átmérő 4,6 mm, részecskeméret 10 μ, futtatószer: 95% heptán+5% etanol (ez utóbbi 1% vizet és 0,2% trifluor-ecetsavat tartalmaz)].

69. példa

2-(R, S)-2-[4-(2,4-Dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-a-karbolin-9-il)-metil-fenil]-2-cikloheptil-ecetsav-N(2-hidroxi-benzil)-amid [(69) képletű vegyület]

0,60 g 58. példa szerinti vegyületet 3 ml metanolban és 0,6 ml vízben argonvédőgáz alatt 33 mg palládiummal (10% állati szénen) és 33 mg para-toluolszulfonsav-monohidráttal 22 órán át visszafolyatás közben forralunk. Amennyiben a reakció nem megy teljesen végbe (DC-ellenőrzés, diklór-metán:etanol=50:1), hozzáadunk még egyszer 33 mg palládiumot (10% állati szénen) és 33 mg para-toluolszulfonsav-monohidrátot, és további 24 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A katalizátort forrón kiszűrjük, sok forró metanollal mossuk, és a szűrletet bepároljuk. Nagyvákuumban foszfor-pentoxid felett végzett szárítás után 0,52 g terméket kapunk.

R_f=0,33 (diklór-metán:etanol=50:1).

70. példa

2-(R,S)-2-[4-(3-/Hidroxi-metil/-fi-karbolin-9-il)-metil-fenil]-2-ciklopentil-ecetsav-N-[(R)-fenil-glicinol]-amid [(70) képletű vegyület]

500 mg (0,868 mmol) 31. példa szerinti vegyületet argon alatt 0 °C hőmérsékleten 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban, cseppenként 1,737 ml (1,737 mmol) lítium-alanát tetrahidrofuránnal készített 1 mólos oldatával összekeverjük, és 4 órán át körülbelül 20 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet óvatosan 5 ml vízzel összekeverjük, és 2 mólos, vizes sósavval körülbelül 2 pH-értékűre állítjuk be. A vizes fázist többször dietil-éterrel és diklór-metánnal extraháljuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket szilikagél 60-on (Merck, diklór-metán - diklór-metán:metanol=50:1) kromatográfiásan tisztítjuk.

Kihozatal: 0,12 g

Rf=0,26 (diklór-metán:etanol=20:1).

A 4. táblázat vegyületeit a 70. példával analóg módon állítjuk elő.

4. táblázat

Példaszám	Y	1	R_f (oldószer)	Kiindulási anyag
71.	4-CH₂OH	rác	0,47 (C)	60. példa
72.	3-CH₂OH	rác	0,26 (C)	59. példa

HU 225 052 Β1

73. példa

2-(R,S)-2-[4-(2,4-Dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-a-karbolin-9-il)-metil-fenil]-2-cikloheptil-ecetsavN-(4-karboxi-benzil)-amid [(73) képletű vegyület]

0,325 g (0,55 mmol) 60. példa szerinti vegyületet 5 18 órán át 0,5 ml vizes, 2 mólos nátrium-hidroxiddal 3 ml metanolban 60 °C hőmérsékleten reagáltatunk. Amennyiben a reakció vékonyréteg-kromatográfiás elemzés szerint (F oldószer) még nem fejeződött be, további 0,5 ml vizes, 2 mólos nátrium-hidroxidot adunk 10 hozzá 1 ml metanolban, és 24 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 1 mólos sósavval körülbelül 4 pH-értékűre állítjuk, és a kicsapódó csapadékot kiszűrjük, vízzel és petroléter:dietil-éter=5:1 arányú elegyével mossuk, és nagyvákuumban foszfor-pentoxid felett eltávolítjuk belőle a maradék oldószert.

Kihozatal: 0,154 g

R_f=0,5 (diklór-metán:metanol:ecetsav=90:10:2).

74. példa

2-(R, S)-2-[4-(2,4-Dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-a-karbolin-9-il)-metil-fenil]-2cikloheptil-ecetsav-N-(3-karboxi-benzil)-amid [(74) képletű vegyület]

A 73. példával analóg módon állítható elő a cím szerinti vegyület az 59. példa szerinti vegyületből. R_f=0,27 (diklór-metán:etanol=20:1).

Az 1. példával analóg módon állítjuk elő az 5., 6., 15 7., 8., 9. és 10. táblázatban felsorolt vegyületeket.

Példaszám	Y	1	Olvadáspont (°C)	Kiindulási anyag
75.	3-0 H	rác	177-178	karbonsav: LXII. példa amin: US 43 88 250
76.	4-OH	rác	183-184	karbonsav: LXII. példa amin: írod.: C. Hartmann és J. P. Klinman, Biochemistry 30, 4605 (1991)

6. táblázat

Példaszám	R⁵	R_f (oldószer)	Kiindulási anyag
77.		0,20 (C)	karbonsav: LXV. példa amin: Aldrichtól

HU 225 052 Β1

6. táblázat (folytatás)

Példaszám	R⁵	R_f (oldószer)	Kiindulási anyag
78.	o	0,12 (C)	karbonsav: LXV. példa amin: Aldrichtól
79.		0,19 (C)	karbonsav: LXV. példa amin: Aldrichtól
80.		0,24 (D)	karbonsav: LXV. példa amin: Aldrichtól

7. táblázat

Példaszám	1	_R20	R_f (oldószer)	Kiindulási anyag
81.	rác	c₆h₅ /A^OH	0,10 (P)	sav: LXXIX. példa amin: Aldrichtól
82.	rác	^C6^H5 A	0,28 (P)	sav: LXXIX. példa amin: Aldrichtól

HU 225 052 Β1

8. táblázat

Példaszám	1	X	Y	Olvadáspont (°C) R_f (oldószer)	MS (FAB)	Kiindulási anyag a) Irodalom b) Értékesítő cég c) Előállítás a megadott pél- da vegyületéből
83.	rác	3-OCH3	4-OCH3	179 0,50 (A)	562(100%) 154 (80%)	karbonsav: c) LXI. példa amin: Aldrichtól
84.	rác	3-CH3	5-CH3	212 0,60 (B)	530(100%)	karbonsav: c) LXI. példa amin: Emka-Chemie-től
85.	rác	3-CI	5-CI	212 0,18 (M)	570(100%) 196 (50%)	karbonsav: c) LXI. példa amin: Maybridge-től
86.	rác	3-OH	4-OH	137 0,39 (A)	534(100%) 307 (60%)	karbonsav: c) LXI. példa amin: Aldrichtól
87.	rác	3-OCH₃	4-OH	135 0,65 (A)	548 (80%) 154(100%)	karbonsav: c) LXI. példa amin: Aldrichtól

Példaszám	1	D	Olvadáspont (°C) R_f (oldószer)	MS (FAB)	Kiindulási anyag a) Irodalom b) Értékesítő cég c) Előállítás a megadott példa vegyületéből
88.	rác	ÍPr	210 0,37/0,31 (A)	506 (100%) 154(60%)	karbonsav: LXXXII. példa
89.	rác	iBu	0,30 (A)	520(100%) 154(50%)	karbonsav: LXXX. példa

*Az (R)-fenil-glicinol Aldrichnál vehető meg.

HU 225 052 Β1

10. táblázat

Példaszám	-Ζ	_R21	Olvadáspont (°C) R_f (oldószer)	Kiindulási anyag (szint, példaszámú vegyületből)
90.	CUQ» I 0	C-H- A	188-189	LXXXIX.
91.	Cto. i ¹ 0	c₅h_s	0,024 (P)	LXXXIX.
92.	Ao ' 0	c₆h₅ /\/ΟΗ	207-208	XC.
93.	ch₃ XxX?n„ I 0	^c₆h₅	211-212	XC.

HU 225 052 Β1

A 11. táblázat vegyületeit az 1., 2. és 3. példával analóg módon állítjuk elő.

11. táblázat

Példaszám	Z	D	Θ	Olvadáspont (0°) R_f (oldószer)	MS (FAB)	Kiindulási anyag (szint, példaszámú vegyületből)
94.	ΟζίΧ N N Me I	cHept	s	0,23 (B)		27.
95.	cvx I	cHept	R	0,17 (B)		27.
96.	Οπά I	cPent	S	0,29 (A)		20.
97.	Grtk l	cPent	R	0,29 (A)		20.
98.	Me I	cHex	S	0,23 (D)		38.

HU 225 052 Β1

11. táblázat (folytatás)

Példaszám	Z	D	Θ	Olvadáspont (0°) R, (oldószer)	MS (FAB)	Kiindulási anyag (szint, példaszámú vegyületből)
99.			Me		cHex	R	0,21 (D)		38.

	Π I
	I	^n 1	1 X N	‘Me
100.			Me		ÍPr	S	208 °C	506(100%) 154 (40%)	88.
		d	—Zv> II
		II ^*N I	1 X. N	^Me
101.			Me		iPr	R	204 °C	506 (100%) 154(40%)	88.

	I i	A' 1	1 X & N	^XMe
102.			Me		iBu	S	182 °C		89.
	I d		Γ^Ί 1
	1 1	V i	< <X N	Me
103.			Me		iBu	R	206 °C		89.
	I		— h
	1	1	i N	^Me
104.			,/		cPent	rác	0,34 (C)		CV.
		1	.
		A	1 N'^N 1
105.			Γ’		cPent	rác	0,44 (E) 0,56		CVI.
	\|		.✓'''sx
	1 1	1	II X Z\ N	Me

HU 225 052 Β1

11. táblázat (folytatás)

Példaszám	z	D	0	Olvadáspont (0°) R_f (oldószer)	MS (FAB)	Kiindulási anyag (szint, példaszámú vegyületből)
106.	1	cPent	s	0,56 (E)	586 (100%) 154(94%)	CVI.
107.	Me 1	cPent	R	0,44 (E)		CVI.
108.	1	cPent	rác	0,26 (E) 0,31		CVII.
109.	1	cPent	s	0,55 (C)		CVII.
110.	1	cPent	R	0,57 (C)		CVII.
111.	w 1	cPent	rác	0,45 (C)		CVIII.
112.	1	cPent	rác	0.4 (C)		CIX.

HU 225 052 Β1

11. táblázat (folytatás)

Példaszám	Z	D	0	Olvadáspont (0°) R_f (oldószer)	MS (FAB)	Kiindulási anyag (szint, példaszámú vegyületből)
113.	Me Cvó I	cPent	rác	0,37 (C)		CX.
114.	Me —A I	cPent	s	0,37 (C)		CX.
115.	Me —A I	cPent	R	0,37 (C)		CX.
116.	^^Jí^'N'^V'^N'Me ' O	cPent	diaA	194 °C		81.
117.	ΡττΩ X -N, N Me l 0	cPent	diaB	137 °C		81.

HU 225 052 Β1

A 12. táblázat vegyületeit az 1., 2. és 3. példával analóg módon állítjuk elő.

Példaszám	©	R22	Olvadáspont (0°) R_f (oldószer)	MS (FAB)	Kiindulási anyag (szint, példaszámú ve- gyületből)
118.	rác	9 -NH^CO^t	0,82 (C)	574 (100%)	LXI.
119.	rác	-NH^COjMe	0,57 (C) 0,62	576(100%)	LXI.
120.	rác	§ -NH COjMe	0,43 (C) 0,48		LXI.
121.	rác	CX -NH^COjMe	0,52 (C)		LXI.

HU 225 052 Β1

12. táblázat (folytatás)

Példaszám	Θ	R22	Olvadáspont (0°) R, (oldószer)	MS (FAB)	Kiindulási anyag (szint, példaszámú vegyületből)
122.	rác	OH A -NH^COjMe	0,47 (C)		LXI.
123.	rác	9	0,17 (D) 0,32		LXI.
124.	rác	fSA o X	0,43 (C)		LXI.
125.	rác	NH₂ /A -NH^COjMe	0,57 (C)		LXI.
126.	rác	9 Ar	0,41 (C)		LXI.

HU 225 052 Β1

12. táblázat (folytatás)

Példaszám	©	R22	Olvadáspont (0°) R, (oldószer)	MS (FAB)	Kiindulási anyag (szint, példaszámú ve- gyületből)
127.	rác	AA Φ H	0,14 (C)		137.
128.	s	OH A^OMe 7 -N H	187 °C	548(100%) 154(80%) 137 (85%)	LXI.

A 13. táblázat vegyületeit a 73. példával analóg módon állítjuk elő.

13. táblázat

QXONH-'g'COOH

Példaszám	%	X	Y	Z	Olvadáspont (°C) R_f (oldószer)	Kiindulási anyag (szint, példaszámú ve- gyületből)
129.	rac/rac	H	H	H	0,15 (S)	118.
130.	rac/rac	H	OH	H	0,18 (T) 0,24	119.
131.	rac/rac	H	H	OH	0,68 (S) 0,76	120.
132.	rac/rac	OH	H	H	0,16 (T) 0,24	121.

HU 225 052 Β1

A 14. táblázat vegyületeit a 70. példával analóg módon állítjuk elő.

14. táblázat

Példaszám	%	X	Y	Z	Olvadáspont (°C) Rf (oldószer)	Kiindulási anyag (szint, példaszámú ve- gyületből)
133.	rac/rac	H	OH	H	0,30 (A)	119.
134.	rac/rac	H	H	OH	0,25 (A)	120.
135.	rac/rac	OH	H	H	0,33 (A)	121.
136.	rac/rac	H	OH	OH	0,23 (A)	122.
137.	rac/rac	H	H	nh₂	0,31 (C)	125.

138. példa

2-(R,S)-2-[4-(2,4-Dimetil-a-karbolin-9-il)-metil-fenil]-2-ciklopentil-ecetsav-N-[1-(R,S)-1-(4-acetamido-fenil)-2-hidroxi-etil]-amid [(138) képletű vegyület]

A) rész

0,6 g (1,10 mmol) 137. példa szerinti vegyületet 10 ml diklór-metánban 192 μΙ (3,29 mmol) trietil-aminnal összekeverünk, és ezt követően 0 °C hőmérsékleten 70 μΙ (0,99 mmol) acetil-kloriddal reagáltatjuk. 3 órán át tartó keverés után - mialatt a reakció hőmérséklete 20 °C-ra emelkedett - egymás után 1 mólos sósavval, 0,1 mólos vizes nátrium-hidroxiddal és vízzel kiráztuk, a szerves fázist magnézium-szulfáttal megszárítottuk és bepároltuk.

B) rész

Az így kapott nyerstermék a tömegspektrumban (FAB) egy kettős acetilezést (631,57%, M⁺+H/653,6%, M⁺+Na) mutatott. Ezután 20 °C hőmérsékleten 1 órán át 6 ml metanolban 2 mólos nátrium-hidroxiddal reagáltattuk. A pH-értéket 1 mólos sósavval 2-re állítottuk be, és a kapott keveréket ecetsav-etil-észterrel extraháltuk. A szerves fázist vízzel semlegesre mostuk, magnézium-szulfáttal megszárítottuk és vákuumban bepároltuk. A nagyvákuumban végzett szárítás 0,28 g terméket eredményezett.

Rf=0,17 (diklór-metán:etanol=20:1).

139. példa

2-(R, S)-2-[4-(2,4-Dimetil-a-karbolin-9-il)-metil-fenil]-2-ciklopentil-ecetsav-N-[1-(R,S)-1-(4-acetamido-fenil)-2-acetoxi-etil]-amid [(139) képletű vegyület]

Amennyiben a 137. példa szerinti vegyületet a 138. példa A) részével analóg módon 4-4 ekvivalens trietil-aminnal és acetil-kloriddal reagáltatjuk, akkor a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Rf=0,56 (diklór-metán:etanol=20:1).

HU 225 052 Β1

A 15. táblázat vegyületeit a 138. példával analóg módon állítjuk elő.

15. táblázat

O

Példaszám	%	R²³	Olvadáspont (°C) R_f (oldószer)	Kiindulási anyag (szint, példaszámú vegyületből)
140.	rac/rac	nBu	0,49 (A)	137.
141.	rac/rac	Et	0,81 (U)	137.

142. példa

2-(S)-2-[4-(2,4-Dimetil-a-karbolin-9-il)-metil-fenil]-2-ciklopentil-ecetsav-N-[1-(R)-1-fenil-2-acetoxi-etil]-amid [(142) képletű vegyület] 30

4,5 g (8,46 mmol) 2. példa szerinti vegyületet 300 ml diklór-metánban szuszpendáltunk, 2,05 ml (25,4 mmol) piridinnel, valamint 1,82 ml (25,4 mmol) acetil-kloriddal 30 ml diklór-metánban összekeverjük, és 20 órán át °C hőmérsékleten reagáltatjuk. A reakcióelegyet pH=2 értékű pufferrel (Merck) és vízzel extraháljuk, nátrium-szulfáttal megszárítjuk és bepároljuk. Metanollal elkeverjük, majd vákuumban foszfor-pentoxid felett végzett szárítást követően 3,6 g terméket kapunk.

Rf=0,62 (petroléter:ecetsav=1:1).

A 16. táblázat vegyületeit a 142. példával analóg módon állítjuk elő.

16. táblázat

Me

Példaszám	R24	Olvadáspont (°C) R_f (oldószer)	Kiindulási anyag (szint, példaszámú vegyületből)
143.	-Et	0,25 (D)	2.
144.	-CH₂OAc	0,29 (D)	2.
145.	-CH₂OCH₂Ph	0,27 (D)	2.
146.	císz-ÍCHJt-Z-CHsCH-ÍCH^ CH₃	0,52 (D)	2.
147.	-(CH₂)₁₄-CH₃	0,69 (G)	2.
148.	-Ph	0,65 (C)	2.

HU 225 052 Β1

16. táblázat (folytatás)

Példaszám	R24	Olvadáspont (°C) Rj (oldószer)	Kiindulási anyag (szint, példaszámú vegyületből)
149.	Me -Me Me		2.
150.	-tBu	0,38 (C)	2.

151. példa

2-(S)-2-[4-(2,4-Dimetil-a-karbolin-9-il)-metil-fenil]-2-ciklopentil-tioecetsav-N-[1-(R)-1-fenil-2-acetoxi-etil]-amid [(151) képletű vegyület]

1,5 g (2,6 mmol) 142. példa szerinti vegyületet 50 ml dioxánban 1,27 g (3,13 mmol) 2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-1,3-ditia-2,4-difoszfoetán-2,4-diszulfiddal (Lawesson’s reagens) összekeverünk, és 5 órán át visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, és kromatográfiás úton, szilikagélen MATREX^tr Silica Si (Amicon, Grace Company/20p/MPLC-oszlop/diklór-metán:etanol=100:1) 30 tisztítjuk.

Kihozatal: 665 mg

R_f=0,53 (petroléter:ecetsav-etil-észter=2:1)

MS (FAB): m/z=612 (4%, [M+Na]⁺), 590 (100%, [M+H]⁺), 529 (19%, M⁺-AcOH). 35

152. példa

2-(S)-2-[4-(2,4-Dimetil-a-karbolin-9-il)-metilfenil]-2-ciklopentil-ecetsav-N-{1-(R)-1-fenil-2-[(2-hidroxi-acet)-oxi]-etil}-amid [(152) képletű 40 vegyület]

1,45 g (2,13 mmol) 145. példa szerinti vegyületet 100 ml tetrahidrofuránban palládiumon (5%-os állati szénen), 20 °C-on és normálnyomáson hidrogénnel hidrogénezünk. 18 óra múltán az elegyet kovaföldön 45 keresztül leszűrjük, metanollal és diklór-metánnal többször mossuk, majd az egyesített szerves oldatokat bepároljuk. A szilárd maradékot pentánnal elkeverjük, kiszűrjük, majd nagyvákuumban eltávolítjuk belőle a maradék oldószert. 50

R_f=0,31 (petroléter:ecetsav-etil-észter=1:1).

153. példa

2-(S)-2-[4-(2,4-Dimetil-a-karbolin-9-il)-metil-fenil]-2-ciklopentil-tioecetsav-N-[1-(R)-1-fenil-2-hidroxi-etil]-amid [(153) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a 73. példával analóg módon, a 151. példa szerinti vegyületből állítjuk elő, oldószerként DME-t alkalmazva 20 °C hőmérsékleten.

R_f=0,24 (diklór-metán:etanol=50:1).

154. példa

2-[4-(2,4-Dimetil-a-karbolin-9-il)-metil-fenil]-2-ciklopentil-ecetsav-N-[1-(tien-2-il)-1-(metoxi-karbonil)-metil]-amid [(154) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet az 1., 2. és 3. példával analóg módon, a LXII. példából és (R,S)-(tién-2-il)-gli25 cin-metil-észterből kiindulva állítjuk elő.

Rf=0,67 (diklór-metán:etanol=20:1).

155. példa

2-[4-(2,4-Dimetil-a-karbolin-9-il)-metil-fenil]-2-ciklopentil-ecetsav-N-[1-(tien-2-il)-2-hidroxi-etil]-amid [(155) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a 70. példával analóg módon, a 154. példa szerinti vegyületből állítjuk elő. Rf=0,21 (diklór-metán:etanol=50:1).

156. példa

2-(S)-2-[4-(2,4-Dimetil-a-karbolin-9-il)-metil-fenil]-2-cíklopentíl-ecetsav-N-[ 1-(R)-1 -fenil-2-(2,4,6-trimetil-benzoil-oxi)-etil]-amid [(156) képletű vegyület]

A 142. példával analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet a 2. példa szerinti vegyületből kiindulva.

Rf=0,26 (futtatószer D).

157. példa

2-(R, S)-2-[4-(2,4-Dimetil-a-karbolin-9-il)-metil-fenil]-2-ciklopentil-ecetsav-[(R,S)-1-fenil-2-trífenil-metoxi-etil]-észter [(157) képletű vegyület]

1,0 g (2,42 mmol) LXI. példa szerinti vegyületet 2 órán át -30 °C hőmérsékleten 30 ml dimetil-formamidban 1 ml (7,27 mmol) trietil-aminnal és 206 μΙ (2,67 mmol) mezil-kloriddal reagáltatunk, ezt követően cseppenként összekeverjük 1,1 g (2,9 mmol) CXI. pél55 da szerinti vegyület és 296 mg (2,42 mmol) DMAP 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatával, és körülbelül 20 órán át fokozatosan 20 °C hőmérsékletűre melegítve keverjük. A feldolgozáshoz éter/víz elegyében elkeverjük, a fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist 60 vizes 1 mólos nátrium-hidroxiddal extraháljuk és vízzel

HU 225 052 Β1 mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal megszárítjuk, és végül nagyvákuumban bepároljuk. Kihozatal: 1,0 g

R_f=0,44 (petroléter:ecetsav-etil-észter=5:1).

158. és 159. példa

2-(R,S)-2-[4-(2,4-Dimetil-a-karbolin-9-il)-metilfenil]-2-ciklopentil-ecetsav-[ 1 (R,S)-1 -fenil-2-hidroxi-etil]-észter [(158) képletű vegyület]

1,0 g (1,29 mmol) 157. példa szerinti vegyületet 48 órán át 20 °C hőmérsékleten 10 ml tetrahidrofuránban és 5 ml vízben 5 ml trifluor-ecetsavval keverünk. Ezt követően az elegyet 300 ml éterrel és 200 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elkeverjük, a fázisokat a szén-dioxid-fejlődés befejeződése után szétválasztjuk, és a szerves fázist pH=7 értékű pufferrel (Merck) extraháljuk, és magnézium-szulfáttal megszárítjuk. Az oldószer lepárlása után nyerstermék válik ki, amelyet kromatográfiásan szilikagélen (Merck/petroléter:ecetsav-etil-észter=5:1) tisztítunk, és diasztereomerekre választjuk szét.

Racém A) diasztereomer

Kihozatal: 300 mg

Rf=0,54 (petroléter:ecetsav-etil-észter=2:1)

Racém B) diasztereomer Kihozatal: 320 mg

Rf=0,42 (petroléter:ecetsav-etil-észter=2:1).

A 17. táblázat vegyületeit az 1., 2. és 3. példával analóg módon állítjuk elő.

17. táblázat

Példa- szám	Z	Pozíció (o, m vagy p)	©	D	R_f (oldószer)	MS	Kiindulási anyag (példa- szám)
161.				P	rác	cPent	0,35 (C)	FAB: 504 (95%)	CXLII.
	I	I	p l N
162.	X^^S		X\\	P	s	cPent	0,35 (C)		CXLII.
	II	I	Ti N
163.				P	R	cPent	0,35 (C)		CXLII.
	fi I	I hl· I	N

HU 225 052 Β1

17. táblázat (folytatás)

Példa- szám	Z	Pozíció (o, m vagy p)	©	D	R_f (oldószer)	MS	Kiindulási anyag (példa- szám)
164.	I Me	P	rác	cPent	0,23/(C) 0,25	FAB: 518 (51%)	CXLIII.
165.	<X9 I Me	P	R	cPent	0,29 (C)		CXLIII.
166.	CXQ I Me	P	S	cPent	0,25 (C)		CXLIII.
167.	Me AG—A ^^N'^'N^Me I	m	rác	cPent	0,40 (C)	FAB: 532 (100%)	CXLIV.
168.	I	P	rác	cPent	0,26/0,22 (D)	FAB: 518 (100%)	CVL.
169.	I	P		cPent	0,26 (D)		CVL.

HU 225 052 Β1

17. táblázat (folytatás)

Példa- szám	Z	Pozíció (o, m vagy p)	©	D	R_f (oldószer)	MS	Kiindulási anyag (példa- szám)
170.					P		cPent	0,22 (D)		CVL.
	[l	1	i 1	''Me
171.	Me. Ti		Γι	A	P	rác	cPent	0,37 (C)		CVLI.
	II Me		II N 1	xJ N
172.	i		1	Me	P	rác	cPent			CVLII.
	I	ή'' 1	1 < z> N
173.		Me 1			P	rác	cPent	0,19 (C)	FAB: 532 (100%)	CVLIII.

	J	Λ	1
174.			Me Ah		P	rác	cPent			CIL.
	fi
	u	k-'J 1	\í^	''Me
175.			Me 1 Ϊ		P		cPent			CIL.
	Ιι I
	II	1	sxA	Me

HU 225 052 Β1

17. táblázat (folytatás)

Példa- szám	Z	Pozíció (o, m vagy p)	©	D	R, (oldószer)	MS	Kiindulási anyag (példa- szám)
176.			Me A		P		cPent	CIL.
	Η I	1
		A 1	xÁ	'Me
177.			Me I		P	rác	Et	Cl.
	(Xr	-f.	A
		A 1		Me
178.			Me		P	rác	Me	CLI.

	II I vz	'N 1	1 xA N	^Me
179.			Me		P	rác	nPent	CLII.
	XX_ I	I	Ά 1
	μ \|	1 'hl 1	. x>< N	^sMe
180.	,Χ'χχ—.		Me - <5<k N		P	diaA	nPent	CLII.
	P Γ	JÍ f\l 1	Me
181.			Me I		P	diaB	nPent	CLII.
	/O		A
	u	C- 1	V	Me

HU 225 052 Β1

17. táblázat (folytatás)

Példa- szám	Z	Pozíció (o, m vagy p)	©	D	R_f (oldószer)	MS	Kiindulási anyag (példa- szám)
182.			Me		P	rác		CLIII.
	Xxs- I	\|\|	A,				1
	ll	II 'hl· 1	N	Me			A Me Me
183.			Me		P	diaA		CLIII.
	1	ll					i
	1	II hl· 1	N	'Me			A Me Me
184.			Me		P	diaB		CLIII.
							1
	\|i		I
	\|!	1	1 N	Me			A Me Me

185. példa 45

2-(R,S)-2-[4-(2,4-Dimetil-a-karbolin-9-il)-metil-fenil]2-ciklopentil-ecetsav-[N-benzil-N-benzoil]-amid [(185) képletű vegyület]

2,0 g (4,8 mmol) LXI. példa szerinti vegyületet 1 órán át vízmentes dimetil-formamidban, -30 °C hő- 50 mérsékleten, 0,74 ml (5,3 mmol) trietil-aminnal és 0,41 ml (5,3 mmol) mezil-kloriddal reagáltatunk. Ezt követően hozzácsepegtetjük 1,07 g (5,1 mmol) N-benzilbenzamid és 1,42 ml (10,2 mmol) trietil-amin 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát -30 °C hő- 55 mérsékleten, és 20 °C-ra történő fokozatos felmelegítés közben 16 órán át keverjük. A reakcióelegyet éterrel és vízzel elkeverjük, a fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist a pH 4 és 7 közötti értékre állítása után mossuk. Az egyesített szerves fázisokat bepároljuk, és kro- 60 matográfíásan szilikagél 60-on (Merck/először diklór-metán:etanol:etanol=60:1; majd petroléterecetsav-etil-észter=4;1 eleggyel) tisztítjuk.

Rf=0,58 (petroléter:ecetsav-etil-észter=2:1).

186. példa

2-(R,S)-2-[4-(2,4-Dimetil-a-karbolin-9-il)-metil-fenil]2-ciklopentil-ecetsav-[N-benzoil]-amid [(186) képletű vegyület]

2,0 g (3,3 mmol) 185. példa szerinti vegyületet körülbelül 40 órán át dioxánban 2 g állati szénre felvitt palládiummal (5%) 20 °C hőmérsékleten, körülbelül 1 bar hidrogénnyomás mellett reagáltatunk. Ezt követően Seitz-szűrőn át kiszűrjük, dioxánnal mossuk, és a szűrletet bepároljuk. A nyersterméket 60 °C hőmérsékleten metanollal kikeverjük, és 20 °C hőmérsékleten le69

HU 225 052 Β1 szűrjük, hideg metanollal mossuk, és vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk.

R_f=0,49 (petroléter:ecetsav-etil-észter=2:1).

187. példa

2-(R,S)-2-[4-(2,4-Dimetil-a-karbolin-9-il)-metilfenil]-2-ciklopentil-ecetsav-N-[ 1 (R,S)-1-fenil-1-etoxi-karbonil-metil]-amid [(187) képletű vegyület]

Az 1., 2. és 3. példával analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet a LXI. példa szerinti vegyületből.

188. példa

2-(R, S)-2-[4-(2,4-Dimetil-a-karbolin-9-il)-metilfenil]-2-ciklopentil-ecetsav-N-[ 1 (R,S)-1-fenil-1-karboxi-metil]-amid [(188) képletű vegyület]

A 73. példával analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet a 187. példa szerinti vegyületből.

189. példa

2-(R,S)-2-[4-(2,4-Dimetil-a-karbolin-9-il)-metilfenil]-2-ciklopentil-tioecetsav-[ 1 (R,S) -2-hidroxi-1 -fenil-etil]-észter [(189) képletű vegyület] g (2,42 mmol) a LXI. példa szerinti vegyületet -30 °C hőmérsékleten 30 ml dimetil-formamidban 1 órán át 1 ml (7,27 mmol) trietil-aminnal és 206 μΙ (2,67 mmol) mezil-kloriddal reagáltatunk. Ezután a nevezett hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 1-(R,S)-2fenil-2-hidroxi-tioetanol 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatát, és további 1 órán át keverjük. A feldolgozáshoz a reakcióelegyet éterben és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban elkeverjük. A szerves fázist pH=2 értékű pufferrel, majd pH=7 értékű pufferrel mossuk, magnézium-szulfáttal megszárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket szilikagél 60-on (Merck/petroléter:ecetsav-etil-észter=5:1) tisztítjuk.

Kihozatal: 660 mg

R_f=0,58 (petroléter:ecetsav-etil-észter=2:1).

Claims

1. (I) általános képletű cikloalkano-indol- és -aza-indol-származékok, mely képletben R¹ és R² a hozzájuk kapcsolódó szénatomok közötti kettős kötéssel együtt fenil- vagy piridilgyűrűt vagy egy (a) általános képletű gyűrűt képeznek, ahol R⁸ jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport,

R³ és R⁴ a hozzájuk kapcsolódó szénatomok közötti kettős kötéssel együtt fenilgyűrüt vagy 4-8 tagú cikloalkén- vagy oxo-cikloalkén-csoportot képeznek, ahol valamennyi R¹/R² és R³/R⁴ jelentésénél felsorolt gyűrűrendszer adott esetben azonosan vagy különbözően legfeljebb 3 halogénatommal, trifluor-metil-, karboxil-, hidroxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva, amely hidroxil- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoporttal lehet szubsztituálva,

D jelentése 4-12 szénatomos cikloalkil- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 12 szénatomos alkilcsoport,

E jelentése karbonil- vagy tiokarbonilcsoport,

R⁵ jelentése fenilcsoport, piridilcsoport vagy tienilcsoport, amelyek adott esetben azonosan vagy különbözően, legfeljebb 3 nitro-, karboxil-, halogén-, ciano- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkenil- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituáltak, amely adott esetben hidroxil-, karboxilvagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált, és/vagy a gyűrűk adott esetben -OR¹⁰ vagy -NR¹¹R¹² általános képletű csoporttal szubsztituáltak, ahol

R¹⁰ jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilvagy alkenilcsoport,

R¹⁵ jelentése fenilcsoport, amely adott esetben azonosan vagy különbözően, legfeljebb 3 halogénatommal, hidroxil- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 5 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 22 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport, amelyek adott esetben -OR¹⁶ általános képletű csoporttal szubsztituáltak, ahol

HU 225 052 Β1

R¹⁶ jelentése hidrogénatom, benzil-, trifenil-metil- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkanoilcsoport,

R⁷ jelentése hidrogénatom, vagy

2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű cikloalkano-indol- és -aza-indol-származékok, a képletben

E jelentése karbonil- vagy tiokarbonilcsoport,

R¹⁵ jelentése fenilcsoport, amely adott esetben azonosan vagy különbözően, legfeljebb 3 fluor-, klór-, brómatommal, hidroxil- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 20 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport, amelyek adott esetben -OR¹⁶ általános képletű csoporttal szubsztituáltak, ahol

R⁷ jelentése hidrogénatom, vagy

R⁶ és R⁷ együtt oxocsoportot képez, adott esetben izomer formájában, vagy ezek sói.

3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű cikloalkano-indol- és -aza-indol-származékok, a képletben

R³ és R⁴ a hozzájuk kapcsolódó szénatomok közötti kettős kötéssel együtt fenilgyűrűt vagy ciklopentén-, ciklohexén-, cikloheptén-, ciklooktén-, oxo-ciklopentén-, oxo-ciklohexén-, oxo-cikloheptén- vagy oxociklooktén-csoportot képeznek, ahol valamennyi R¹/R² és R³/R⁴ csoportoknál felsorolt gyűrűrendszerek adott esetben azonosan vagy különbözően, legfeljebb 2 fluor-, klór-, brómatommal, trifluor-metil-, karboxil-, hidroxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 3 szénatomos alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituáltak, amely alkilcsoport hidroxil-, metoxi- vagy etoxicsoporttal lehet szubsztituálva,

D jelentése ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport,

E jelentése karbonil- vagy tiokarbonilcsoport,

HU 225 052 Β1

L jelentése oxigénatom vagy kénatom, vagy -NR⁹ általános képletű csoport, ahol R⁹ jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxi- vagy fenilcsoporttal szubsztituált,

R¹⁶ jelentése hidrogénatom, benzil-, trifenilmetil- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkanoilcsoport,

R⁷ jelentése hidrogénatom, vagy

4. 2-[4-(2,4-Dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-a-karbolin9-il)-metil-fenil]-2-ciklopentil-ecetsav-N-[(R)-fenil-glicinolj-amid [(1) képletű vegyület] és sói.

5. 2-[4-(2,4-Dimetil-a-karbolin-9-il)-metil-fenil]-2-ciklopentil-ecetsav-N-[(R)-fenil-glicinol]-amid [(4) képletű vegyület] és sói.

6. 2-(R,S)-2-[4-(2,4-Dimetil-a-karbolin-9-il)-metilfenil]-2-ciklopentil-ecetsav-[1-(R,S)-1-fenil-2-hidroxietil]-észter [(158) képletű vegyület] és sói.

7. 2-(R,S)-2-[4-(2,4-Dimetil-a-karbolin-9-il)-metilfenil]-2-ciklopentil-ecetsav-[N-(1-(R,S)-1-fenil-1-karboxi-metil]-amid [(188) képletű vegyület] és sói.

8. Az 1-7. igénypontok szerinti cikloalkano-indolés -aza-indol-származékok gyógyászati célra történő alkalmazásra.

9. Eljárás az 1-7. igénypontok szerinti cikloalkano-índol- és -aza-indol-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű karbonsavat - amelyben

R¹, R², R³, R⁴ és D az 1. igénypontban megadott jelentésű - (III) általános képletű vegyülettel - amelyben

R⁵ az 1. igénypontban megadott jelentésű, és

R¹⁷ karboxilcsoport kivételével az R⁶ szubsztituensre megadott jelentésű inért oldószerben és bázis és/vagy segédanyagok jelenlétében amidálunk, és adott esetben funkcionális csoportokat változtatunk hidrolízis, észterezés vagy redukció útján.

10. Gyógyszer, amely legalább egy 1-7. igénypontok szerinti cikloalkano-indol- vagy -aza-indol-származékot tartalmaz.

11. Az 1-7. igénypontok szerinti cikloalkano-indolvagy -aza-indol-származékok felhasználása gyógyszerek előállítására.