[go: up one dir, main page]

HU222724B1 - Eljárás 3-amino-2-fenil-piperidin elżállítására - Google Patents

Eljárás 3-amino-2-fenil-piperidin elżállítására Download PDF

Info

Publication number
HU222724B1
HU222724B1 HU9203403A HU9203403A HU222724B1 HU 222724 B1 HU222724 B1 HU 222724B1 HU 9203403 A HU9203403 A HU 9203403A HU 9203403 A HU9203403 A HU 9203403A HU 222724 B1 HU222724 B1 HU 222724B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenylpiperidine
mmol
mixture
amino
cis
Prior art date
Application number
HU9203403A
Other languages
English (en)
Inventor
Manoj Chandrasinhji Desai
Terry Jay Rosen
Original Assignee
Pfizer, Inc.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer, Inc., filed Critical Pfizer, Inc.,
Publication of HU222724B1 publication Critical patent/HU222724B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Abstract

Az eljárás szerint 3-(2-metoxi-benzil-amino)-2-fenil-piperidinthidrogéneznek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyület P-anyag-antagonista hatású piperidinszármazékok előállításának értékeskiindulási anyaga. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás a 3-amino-2-fenil-piperidin előállítására.
Az (I) általános képletű 3-amino-piperidin-származékok és rokon szerkezetű vegyületek, továbbá az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények gyulladásos betegségek, a központi idegrendszer betegségei, továbbá több más betegség kezelésére és megelőzésére használhatók. Ezek a gyógyászatilag aktív vegyületek a P-anyag (substance P) antagonistái.
A P-anyag egy természetes eredetű undekapeptid, amely a peptidek tachykinin néven ismert családjához tartozik. Ez utóbbi vegyületcsalád onnan nyerte nevét, hogy tagjai azonnali serkentő hatást fejtenek ki a simaizom-szövetre. Közelebbről a P-anyag egy gyógyászatilag aktív neuropeptid, amelyet az emlősök termelnek (először a bélből különítették el), e vegyület jellemző aminosavszekvenciáját (sorrendjét) D. F. Veber és munkatársai a 4,680,283 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertették. A szakirodalom bőségesen igazolta, hogy a P-anyag, valamint más tachykininek is nagy szerepet játszanak számos betegség kórélettanában. így például a közelmúltban kimutatták, hogy a P-anyagnak szerepe van a migrénes fejfájás átvitelében [lásd például B. E. B. Sandberg és munkatársai, Journal of Medicinái Chemistry, 25, 1009 (1982)], továbbá a központi idegrendszer rendellenességeiben, például a szorongásban és skizofréniában, a légzőrendszer betegségeiben és gyulladásos betegségekben, például az asztmában és a reumás ízületi gyulladásban, az egyéb reumás betegségekben, mint például a reumás izomgyulladásban, valamint a gyomor- és bélrendszer rendellenességeiben és betegségeiben, például a fekélyes vastagbélgyulladásban és a Crohn-betegségben és más, hasonló betegségekben [lásd D. Regioli, a „Trends in Cluster Headache” [Újabb eredmények a görcsös (cluster) fejfájás terén] című munkában, szerkesztette: F. Sicuteri és munkatársai, elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 85-95 (1987)].
A közelmúltban megkíséreltek előállítani olyan anyagokat, amelyek a P-anyag és más tachykinin családbeli peptidek antagonistái, e vegyületekkel remélhetően hatékonyabban lehet kezelni a fent felsorolt különféle rendellenességeket és betegségeket. Az eddig leírt néhány ilyen antagonista általában peptidszerű vegyület, és így a metabolizmus (a szervezetben való lebomlás) szempontjából túl kevéssé stabil ahhoz, hogy egy beteg gyakorlati kezelése során gyógyászati szerként lehessen használni. Az (I) általános képletű, ahol a képletben Y jelentése (CH2)n általános képletű csoport, ahol n jelentése 1,2, 3,4, 5 vagy 6, és ahol az említett (CH2)n általános képletű csoport bármely egyszeres szén-szén kötése helyén szénszén kettős kötés állhat, és ahol az említett (CH2)n általános képletű csoport bármely szénatomja adott esetben R4 csoporttal helyettesített lehet, és ahol az említett (CH2)n általános képletű csoport bármely szénatomja adott esetben R7 csoporttal helyettesített lehet;
m jelentése 0,1,2, 3,4, 5, 6, 7 vagy 8, és a (CH2)m általános képletű csoport bármely egyszeres szén-szén kötése helyén adott esetben szénszén kettős kötés vagy szén-szén hármas kötés állhat;
és a (CH2)m általános képletű csoport bármely szénatomja adott esetben R8 csoporttal helyettesített lehet;
R1 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben hidroxicsoporttal, alkoxicsoporttal vagy fluoratommal helyettesített, 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, ahol egy szénatom helyén adott esetben nitrogénatom, oxigénatom vagy kénatom lehet; arilcsoport, például fenil- vagy naftilcsoport; heteroarilcsoport, például indanilcsoport, tienilcsoport, fürilcsoport, piridilcsoport, tiazolilcsoport, izotiazolilcsoport, oxazolilcsoport, izoxazolilcsoport, triazolilcsoport, tetrazolilcsoport vagy kinolilcsoport; fenilcsoporttal helyettesített és 2-6 szénatomot tartalmazó fenil-alkil-csoport, benzhidrilcsoport vagy benzilcsoport, ahol az említett arilcsoportok, heteroarilcsoportok és a benzilcsoportokban, a fenilcsoporttal helyettesített és 2-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokban és a benzhidrilcsoportokban szereplő fenilcsoportok adott esetben egy vagy több, egymástól függetlenül kiválasztott csoporttal, például halogénatommal, nitrocsoporttal, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, aminocsoporttal, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-amino-csoporttal, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoporttal, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonil-csoporttal helyettesített és 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-karbonil-oxi-csoporttal, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-karbonil-csoporttal helyettesített és
1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-karbonil-csoporttal, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-karbonil-csoporttal helyettesített és 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, di(l—6 szénatomot tartalmazó alkil)-amino-csoporttal, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-amino-karbonil-csoporttal, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-karbonil-amino-csoporttal helyettesített és 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, formil-amino-csoporttal és/vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-karbonil-amino-csoporttal helyettesítettek lehetnek; és ahol az említett benzhidrilcsoportokban szereplő fenilcsoportok egyike helyén adott esetben naftilcsoport, tienilcsoport, fürilcsoport vagy piridilcsoport állhat;
R5 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; vagy
R2 és R5 jelentése azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy telített 3-7 szénatomot tartalmazó karbociklusos csoport, ahol az említett szénatomok egyike helyén adott esetben oxigénatom, nitrogénatom vagy kénatom lehet;
HU 222 724 Bl
R3 arilcsoport, például fenilcsoport vagy naflilcsoport; heteroarilcsoport, például indanilcsoport, tienilcsoport, furilcsoport, piridilcsoport, tiazolilcsoport, izotiazolilcsoport, oxazolilcsoport, izoxazolilcsoport, triazolilcsoport, tetrazolilcsoport vagy kinolilcsoport; vagy
3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, ahol az említett szénatomok egyike helyén adott esetben nitrogénatom, oxigénatom vagy kénatom lehet; ahol bármely említett arilcsoport vagy heteroarilcsoport adott esetben egy vagy több csoporttal helyettesített lehet, és az említett 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport adott esetben egy vagy két csoporttal helyettesített lehet, ahol egy ilyen említett helyettesítő a többi helyettesítőtői függetlenül például halogénatom, nitrocsoport, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, trifluor-metil-csoport, aminocsoport, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-amino-csoport, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil amino-karbonil-csoport, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-karbonil-amino-csoporttal helyettesített és 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, formil-amino-csoport és/vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-karbonil-amino-csoport lehet; és
R4 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxicsoport, halogénatom, aminocsoport, oxocsoport, cianocsoport, 1 -6 szénatomot tartalmazó alkilamino-csoport, di(l- 6 szénatomot tartalmazójalkilamino-csoport, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonil-csoporttal helyettesített és 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-karbonil-oxi-csoport, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-karbonil-csoporttal helyettesített és 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-karbonil-csoport, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-karbonil-csoporttal helyettesített és 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy az R2 csoport meghatározásában szereplő csoportok;
R6-NH-CO-R9, -NHCH2R9 vagy -SO2R9 általános képletű csoport, vagy az R2, R4 és R7 csoportok meghatározásában szereplő valamely csoport;
R8 jelentése hidroxi-imino-csoport (=NOH), vagy az R2, R4 és R7 csoportok meghatározásában szereplő bármely csoport;
R9 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, hidrogénatom, fenilcsoport vagy fenilcsoporttal helyettesített és 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
azzal a megkötéssel, hogy
a) ha m jelentése 0, akkor R8 nincs jelen a molekulában;
b) sem R4, sem R6, sem R7, sem R8 (a hozzá kapcsolódó szénatommal együtt) nem képez gyűrűt az R5 csoporttal;
c) ha R4 és R7 ugyanazon szénatomhoz kapcsolódik, akkor
R4 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom vagy 1 -6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; vagy
R4ésR7a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy 3-6 szénatomot tartalmazó telített karbociklus, amely spirovegyületet képez azzal a nitrogénatomot tartalmazó gyűrűvel, amelyhez kapcsolódik, nem peptid jellegű antagonistáknak viszont nincs ilyen hátrányuk, miután a metabolizmus szempontjából sokkal stabilabbak, mint a fentiekben említett szerek.
Az (I) általános képletű vegyületeket többek között az A-reakcióvázlattal szemléltetett módszerrel lehet előállítani. A reakcióvázlaton látható (IA) általános képletű vegyületek olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol
R1 és R6 jelentése egyaránt hidrogénatom, m jelentése 0, és n jelentése 3.
Az (IA) általános képletű vegyületek közül azokhoz, ahol
R4, R5 és R7 egyaránt hidrogénatom, és
R2 jelentése fenilcsoport,
3-amino-2-fenil-piperidin és egy R3CHO általános képletű aldehid reakciójával juthatunk.
A jelen találmány szerinti 3-amino-2-fenil-piperidin tehát az (I) általános képletű vegyületek szintézisének értékes kiindulási anyaga.
A 3-amino-2-fenil-piperidint a találmánynak megfelelően úgy állítjuk elő, hogy 3-(2-metoxi-benzil-amino)-2-fenil-piperidinből redukcióval eltávolítjuk a 2-metoxi-benzil-csoportot. A 3-(2-metoxi-benzil)-2-fenil-piperidint valamely megfelelő oldószerben, például kevés szénatomot tartalmazó alkanolban, így metanolban és/vagy etanolban oldjuk, és a redukciót valamely alkalmas hidrogénezőkatalizátor, például palládium, nikkel, platina vagy rádium, előnyösen csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénnel végezzük. Az alkalmazott nyomás értéke körülbelül 1,5 χ 105 Pa és körülbelül 5,0 xlO5 Pa között változik, előnyösen körülbelül 3 χ 105 Pa nyomáson dolgozunk. A reakció hőmérséklete körülbelül 10 °C és körülbelül 50 °C között lehet, előnyös a körülbelüli 25 °C-os hőmérséklet.
Mivel a redukció során a piperidingyűrű 2-es és 3as helyzetű szénatomjának sztereokémiája változatlanul marad, ezzel az eljárással, ha megfelelő sztereokémiájú 3-(2-metoxi-benzil-amino)-2-fenil-piperidinből indulunk ki, a 3-amino-2-fenil-piperidint akár valamely tiszta enantiomeqe, akár racém keveréke formájában is előállíthatjuk.
Hasonló vegyületeket ismertetnek a Journal für praktische Chemie Vol. 317, 6, 1975, 919-925. oldalán Mühlstadt és Schulze „Nitrovinylcarbonsaureester durch Kondensation von o-nitrocarbonsáureestem mit aromatischen Aldehiden” című cikkükben. Nem ismertetnek azonban olyan vegyületeket, ahol a piperidingyűrű 3-helyzetében levő aminocsoporton nincs helyettesítő, és a cikkben nem is utalnak arra, hogy ilyen vegyületek a találmány szerinti célra alkalmazhatók lennének.
HU 222 724 Bl
A jelen találmány szerinti eljárást a továbbiakban a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük.
1. példa
Cisz-3-(2-metoxi-benzil-amino)-2-fenil-piperidin
a) lépés
2-Oxo-5-hidroxi-imino-6-fenil-piperidin
27,0 g (122,6 mmol) transz-5-nitro-2-oxo-6-fenil-piperidin diklór-metán és metanol 1:1 arányú elegyével készült oldatához 25 °C hőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 15,1 g (135 mmol) kálium-tercier-butilátot. Utána a reakcióelegyet -78 °C hőmérsékletre hűtjük, majd gáz alakú ózont vezetünk bele, mindaddig, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (fúttatóelegy: metanol és diklór-metán 10:90 arányú elegye) azt nem mutatja, hogy az elegy már nem tartalmaz kiindulási anyagot. Ez 3 órát vesz igénybe. Ezt követően az ózon fölöslegének kiűzése céljából nitrogént vezetünk a reakcióelegybe, majd -78 °C hőmérsékleten 60 ml dimetil-szulfidot adunk hozzá. Ezután az elegyet fél óra alatt szobahőmérsékletre melegítjük, majd hozzáadjuk 85,2 g (1,22 mól) hidroxi-amin és 50,3 g (613 mmol) nátrium-acetát 220 ml vízzel készült oldatát. Az elegyet 16 órán át keverjük, az illékony részeket egy forgó rendszerű desztillálókészülékben ledesztilláljuk, a maradékot 1,2 1 hideg vízre öntjük, és a vizes elegyet fél órán át keverjük. Ezután a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, ily módon 14,0 g (hozam: 56,0%) 2-oxo-3-hidroxi-imino-6-fenil-piperidint kapunk, olvadáspont: 178 °C.
•H-NMR-spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, delta):
2,04-2,22 (2H, m), 2,4-2,42 (1H, m), 2,71 (1H, dt,
J=8,16 Hz), 5,02 (1H, d, J=4 Hz), 7,28-7,41 (5H, m), 8,35 (1H, d, J=4 Hz), 10,99 (1H, s).
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,54 (fúttatóelegy: diklór-metán és metanol 90:10 arányú elegye)·
b) lépés
Cisz-5-(2-metoxi-benzil-amino)-2-oxo-6-fenil-piperidin
28,2 g (138 mmol) 2-oxo-5-hidroxi-imino-6-fenilpiperidint feloldunk 500 ml etanol és 50 ml metanol elegyében (a teljes oldódáshoz az elegyet vízfürdőn fel kell melegítenünk). Az oldathoz hozzáadunk 80 g semleges Raney-nikkelt, és az elegyet egy Parr-készülékben 2,8 χ 105 Pa nyomáson rázatjuk. 18 órás rázatás után az oldatlan részeket diatómaföldön (védjegyzett neve: Celit) kiszűrjük, és a szűrőréteget metanollal alaposan kimossuk. A szűrletről a szerves oldószereket egy forgó rendszerű desztillálókészülékben ledesztilláljuk, ily módon olajos maradékot kapunk, amely állás közben megszilárdul. Tömege: 26,2 g, hozam: 100%.
Az •H-NMR-spektroszkópiai vizsgálat azt mutatja, hogy ez a termék a cisz-5-amino-2-oxo-6-fenil-piperidin és a transz-5-amino-2-oxo-6-fenil-piperidin 3:1 arányú keveréke. Ezt a keveréket feloldjuk 345 ml metanolban, és az oldat pH-ját telített metanolos sósavoldattal 5-re állítjuk. Ezután az elegyhez hozzáadunk 55 g 4 Á pórusméretű molekulaszűrőt, 138 mmol nátrium-ciano-bór-hidridet és 22,5 g (165 mmol) o-metoxi-benzaldehidet. Ezt követően a reakcióelegyet mindaddig keveqük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt nem mutatja, hogy a reakció befejeződött, ez 4 órát vesz igénybe. Utána a reakcióelegyet diatómaföldön (védjegyzett neve: Celit) átszűrjük, és a szűrletről az oldószert egy forgó rendszerű desztillálókészülékben ledesztilláljuk. A maradékot vízben szuszpendáljuk, és a vizes elegy pH-ját meglúgosítjuk. A vizes részt négyszer 200 ml diklór-metánnal kirázzuk, a szerves részt vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott 47,0 g tömegű olajat flashkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként metanol és diklór-metán 3:97 arányú elegyét használjuk. Ily módon 19,6 g fehér színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 122 °C. •H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 1,81-1,96 (1H,
m), 2,0-2,18 (1H, m), 2,4 (1H, dt, J=4,5, 16 Hz), 2,75 (1H, ddd, J=6,5, 10,5, 16 Hz), 3,48 (3H, s), 3,54 (1H, dd, J=13,8 Hz), 3,76 (1H, dd, J= 13,8 Hz), 4,72 (1H, d, J=4 Hz), 5,72 (1H, bs), 6,71 (1H, d, J=8 Hz), 6,8 (1H, t, J=6,8 Hz), 7,04 (1H, dd, J=l,8, 7,2 Hz), 7,17 (1H, dt, J=l,6, 8,2 Hz), 7,2-7,44 (5H, m).
Nagy felbontású tömegspektrum:
a C19H22N2O2 képlet alapján számított m/e =310,1682, talált m/e =310,1649.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke=0,47 (fúttatóelegy: diklór-metán és metanol 90:10 arányú elegye).
c) lépés
Cisz-3-(2-metoxi-benzil-amino)-2-fenil-piperidin 19,6 g (63,0 mmol) cisz-5-(2-metoxi-benzil-amino)-2-oxo-6-fenil-piperidin 500 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához nitrogéngáz-atmoszférában hozzáadunk 158 ml (315 mmol) 2 mol/l-es tetrahidrofúrános borán/dimetil-szulfid oldatot. A reakcióelegyet 18 órán át forraljuk, majd lehűtjük, és a borán/dimetil-szulfid fölöslegét metanol óvatos becsepegtetésével elbontjuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz hozzáadunk 500 ml etanolt és 17,5 g (126 mmol) porított kálium-karbonátot, és az elegyet 18 órán át forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot négyszer 250 ml diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részt vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk a szükséges legkisebb mennyiségű diklórmetánban. Ehhez az oldathoz fölös mennyiségű dietil-éteres sósavoldatot adunk, így a cisz-3-(2-metoxi-benzil-amino)-2-fenil-piperidin-dihidroklorid kiválik az elegyből. Ezt a sót kiszűqük, majd 400 ml kloroformmal 3 órán át forraljuk. Az oldatlan részeket kiszűrve lényegében tiszta formában megkapjuk a cím szerinti vegyület sósavas sóját, tömege: 22,4 g, hozam: 96%, olvadáspont: 245 °C. Ezt a terméket metanol és etanol forró elegyéből kristályosítva 19,2 g (hozam: 83%) fehér színű, kristályos, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 255 °C (HCl-só).
HU 222 724 Bl 'H-NMR-spektrum (CDC13, szabad bázis, delta):
7,1-7,3 (6H, m), 6,97 (1H, dd, J=1,7, 7,4 Hz), 6,79 (1H, bt, J=7,4 Hz), 6,66 (1H, d, J=8,2 Hz), 3,87 (1H, d, J=2,3 Hz), 3,67 (1H, d, J=ll,4 Hz), 3,44 (3H, s), 3,4 (1H, d, J=14 Hz), 3,22-3,3 (1H, bd,
J=12,2 Hz), 2,72-2,86 (2H, m), 2,09-2,19 (1H, bd, J=13,7 Hz), 1,84-2,01 (1H, dt, J=4,0, 13,0 Hz), 1,53-1,7 (1H, dt, J=3,5, 13,4 Hz), 1,33-1,45 (1H, bd, J=12,5 Hz).
13C-NMR-spektrum (CDC13, szabad bázis, delta):
157,6, 142,5, 129,6, 128,3, 128,2, 127,8, 126,5,
126,3, 120,0, 109,8, 64,0, 54,8, 54,7, 47,8, 46,7,
28,2, 20,4.
Nagy felbontású tömegspektrum:
a C19H24N2O képlet alapján számított m/e =296,1886, talált m/e =296,1904.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke=0,39 (futtatóelegy: diklór-metán és metanol 90:10 arányú elegye).
2. példa
Cisz-3-(2-metoxi-benzil-amino)-2-fenil-piperidin
a) lépés
4-Fenil-l-(tercier-butil-dimetil-szilil)-azetidin-2-on 10,4 g (71,0 mmol) 4-fenil-azetidin-2-ont [Gráf,
Chem. Bér., 111. (1963); Durst és munkatársai, J. Org. Chem., 35, (1970)] feloldunk 200 ml dimetil-formamidban, és az oldathoz hozzáadunk először 12,8 g (85 mmol) tercier-butil-dimetil-szilil-kloridot, majd 11,8 ml (85 mmol) trietil-amint. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 500 ml dietil-éterrel hígítjuk. A dietil-éteres oldatot egyszer 100 ml 1 mol/l-es sósavval, utána kétszer 50 ml vízzel, és végül egyszer 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezután az oldatot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon flashkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 15:85 arányú elegyét használjuk. Ily módon olaj formájában 18,4 g (hozam: 99%) 4-fenil-l-(tercier-butil-dimetil-szilil)-azetidin-2-ont kapunk, amely állás közben megszilárdul.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, delta): 7,37-7,29 (5H, m), 4,51 (1H, dd, J=6,3 Hz), 3,5 (1H, dd, J=16,6 Hz), 2,93 (1H, dd, J=16,3 Hz), 0,9 (3H, s), 0,89 (9H, s), 0,19 (3H, s).
b) lépés
3-(3’-Klór-propil)-4-fenil-l-(tercier-butil-dimetilszilil)-azetidin-2-on
9,75 g (37 mmol) 4-fenil-l-(tercier-butil-dimetil-szilil)-azetidin-2-on 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben, nitrogéngáz-atmoszférában, -50 °C hőmérsékleten gyorsan hozzáadunk 44 ml (45 mmol) frissen készített, 1 mol/l-es, tetrahidrofurános lítium-dietil-amid-oldatot. Utána a reakcióelegyet további negyedórán át -50 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadjuk 7,4 ml (75 mmol) l-bróm-3-klór-propán 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezután az elegyet további negyedórán át -50 °C hőmérsékleten keverjük, majd telített, vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. Ezt követően az elegyet kétszer 300 ml dietil-éterrel kirázzuk, a szerves részt telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A 17,0 g tömegű maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán 5:95 arányú elegyét használjuk. Ily módon olaj formájában 7,6 g (hozam: 58%) 3-(3’-klór-propil)-4-fenil-l-(tercier-butildimetil-szilil)-azetidin-l-ont kapunk.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, delta): 7,2-7,4 (1H, m),
4,18 (1H, d, J=2,5 Hz), 3,5 (2H, t, J=5 Hz), 3,04 (1H, dt, J=2,5, 7,5 Hz), 1,7-2,05 (4H, m), 0,9 (9H, s), 0,2 (3H, s).
c) lépés
Cisz-2-fenil-piperidin-3-karbonsav-metil-észter
3,07 g (9,0 mmol) 3-(3’-klór-propil)-4-fenil-l-(tercier-butil-dimetil-szilil)-azetidin-2-ont feloldunk 10%os metanolos kénsavoldatban, és az elegyet 16 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, a kénsavat nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, majd kétszer 200 ml dietil-éterben felvesszük. A dietil-éteres oldatot kétszer 50 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon olaj formájában 2,11 g lényegében tiszta 5-klór-2-metoxi-karbonil-1 -fenil-1 -pentil-amint kapunk. Az így előállított 5-klór-2-metoxi-karbonil-lfenil-1-pentil-amint feloldjuk 20 ml dimetil-formamidban, az oldathoz hozzáadunk 2,11 g nátrium-jodidot és 2,11 g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd az elegyet negyedórán át forraljuk. Utána a reakcióelegyet lehűtjük, és 200 ml dietil-éterrel hígítjuk. A dietil-éteres oldatot kétszer 50 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és a dietil-étert ledesztilláljuk. Ily módon olaj formájában 1,54 g (hozam: 78%) kromatográfiásan tiszta cisz-2-fenil-piperidin-3karbonsav-metil-észtert kapunk.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, delta): 7,31-7,5 (5H, m),
3,95 (1H, d, J=3,5 Hz), 3,42 (3H, s), 3,39-3,30 (1H, m), 3,01-2,93 (1H, m), 2,84-2,74 (1H, m),
2,22-2,11 (1H, m), 1,90-1,66 (3H, m), 1,53-1,46 (1H, m).
d) lépés
Cisz-l-(benzil-oxi-karbonil)-2-fenil-piperidin-3-karbonsav-metil-észter
1,54 g (7,0 mmol) cisz-2-fenil-piperidin-3-karbonsav-metil-észter, 1,5 ml (11,0 mól) trietil-amin és 1,5 ml (11,0 mól) klór-hangyasav-benzil-észter 45 ml diklór-metánnal készült oldatát 15 órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük. Utána az elegyet 100 ml dietil-éterrel hígítjuk, kétszer 50 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon flashkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon olaj formájában 1,91 g (hozam: 77%) cisz-l-(benzil-oxi-karbonil)-2-fenil-piperidin-3-karbonsav-metil-észtert kapunk. Ή-NMR-spektrum (CDC13, delta): 7,34-7,12 (10H,
m), 5,97 (1H, bd), 5,30-5,1 (1H, m), 5,17 (1H, s),
HU 222 724 Bl
4,15-3,90 (1H, m), 3,59 (3H, s), 2,98-2,91 (1H, m), 2,75 (1H, bt, J=12 Hz), 2,14-2,00 (2H, m), 1,85-1,48 (2H,m).
13C-NMR-spektrum (CDC13, delta): 172,9, 138,3,
126.7, 128,5, 128,0, 127,9, 127,3, 67,4, 54,6, 51,8,
39.7, 25,1,21,5.
e) lépés
Cisz-l-(benzil-oxi-karbonil)-2-fenil-piperidin-3-karboxamid
1,66 g (31 mmol) ammónium-klorid 60 ml benzollal készült szuszpenziójához -5 °C hőmérsékleten lassan hozzáadunk 15,6 ml (31 mmol) 2 mol/l-es, hexános trimetil-alumínium-oldatot. Az adagolás befejezése után hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni, majd 1 órán át keveijük, ezalatt a gázfejlődés megszűnik. Utána hozzáadjuk 2,2 g (6,2 mmol) cisz-1(benzil-oxi-karbonil)-2-fenil-piperidin-3-karbonsavmetil-észter 10 ml benzollal készült oldatát, és az elegyet 16 órán át 50 °C hőmérsékleten tartjuk. Utána a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a reakciót 5%-os sósav óvatos hozzáadásával befagyasztjuk. Ezt követően az elegyet diatómafoldön (védjegyzett neve: Celit) átszűrjük, és a kiszűrt anyagot 200 ml diklór-metánnal kimossuk. A szerves részt elválasztjuk, a vizes részt meglúgosítjuk, és 200 ml diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éter és pentán 1:1 arányú elegyében szuszpendálva fehér színű, szilárd anyag formájában 1,4 g (hozam: 66%) cisz-l-(benzil-oxi-karbonil)-2-fenil-piperidin-3karboxamidot kapunk, olvadáspont: 171 °C. 'H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 7,35-7,28 (10H,
m), 5,86 (1H, d, J=4,9 Hz), 5,66-5,58 (1H, m),
5,48-5,37 (1H, m), 5,21 (1H, d, J=12 Hz), 5,13 (1H, d, J=12 Hz), 4,02 (1H, bd, J = 13 Hz),
2,9-2,74 (2H, m), 2,11-1,98 (2H, m), 1,86-1,76 (lH,m), 1,66-1,5 (1H, m).
Nagy felbontású tömegspektrum: a C20H22N2O3 képlet alapján számított m/e =338,1630, talált m/e =338,1634.
f) lépés
Cisz-l-(benzil-oxi-karbonil)-3-amino-2-fenil-piperidin
1,4 g (4,1 mmol) cisz-l-(benzil-oxi-karbonil)-2-fenil-piperidin-3-karboxamidot 50 °C hőmérsékleten feloldunk 40 ml vízmentes tercier-butanolban, és az oldathoz hozzáadunk 1,9 g (4,3 mmol) ólom-tetraacetátot. Az így kapott, barna színű reakcióelegyet fél órán át forraljuk, majd 1 óra alatt hozzáadunk további 1,9 g (4,3 mmol) ólom-tetraacetátot. Ezután a reakcióelegyet hideg 1 mol/l-es sósavra öntjük, és diatómafoldön (védjegyzett neve: Celit) átszűrjük. A vizes részt háromszor 100 ml etil-acetáttal kirázzuk, majd az egyesített szerves részeket először vízzel, utána 5%-os, vizes nátrium-hidroxid-oldattal, ezután ismét vízzel, és végül telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A kimosott oldatot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán 25:75 arányú elegyét használjuk. Ily módon olaj formájában 1,1 g kromatográfiásan tiszta cisz-l-(benzil-oxi-karbonil)-3-(N-tercier-butoxi-karbonil)-2-fenil-piperidint kapunk. Ezt a terméket feloldjuk 20 ml etil-acetátban, és 5 percig gáz alakú sósavat vezetünk az oldatba. Utána az elegyet vizes ammónium-hidroxid-oldattal hígítjuk, és kétszer 200 ml diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon olaj formájában 0,830 g (hozam: 65%) kromatográfiásan tiszta cisz-l-(benzil-oxikarbonil)-3-amino-2-fenil-piperidint kapunk.
Cisz-l-(benzil-oxi-karbonil)-3-(N-tercier-butoxikarbonÍl-amino)-2-fenil-piperidin:
Ή-NMR-spektrum (CDC13, delta): 7,39-7,16 (10H,
m), 5,46 (1H, bd, J=6 Hz), 5,13 (1H, d, J=13 Hz),
4,98 (1H, d, J=13 Hz), 4,14-3,93 (2H, m), 3,23 (1H, bt), 1,9-1,5 (5H, m), 1,39 (9H, s). Cisz-l-(benzil-oxi-karbonil)-3-amino-2-fenil-piperidin:
Ή-NMR-spektrum (CDC13, delta): 7,42-7,36 (2H, m), 7,32-7,12 (8H, m), 5,26 (1H, d, J=5 Hz), 5,07 (1H, d, J=12 Hz), 4,95 (1H, d, J=12 Hz), 4,06 (1H, bd, J=12,5 Hz), 3,12-3,08 (2H, m), 1,88-1,53 (4H,m).
g) lépés
Cisz-3-(2-metoxi-benzil-amino)-2-feniTpiperidin 0,78 g (2,5 mmol) cisz-l-(benzil-oxi-karbonil)-3amino-2-fenil-piperidint feloldunk 25 ml metanolban, és a közeg pH-ját metanolos sósavoldat segítségével 5-re állítjuk. Utána hozzáadunk 1,0 g felaprított molekulaszűrőt, 0,163 g (2,5 mmol) nátrium-ciano-bór-hidridet és 0,411 g (3,0 mmol) o-metoxi-benzaldehidet. A kapott elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd diatómafoldön (védjegyzett neve: Celit) átszűijük, és a szűrletet vizes ammónium-hidroxid-oldattal hígítjuk. A vizes elegyet háromszor 60 ml diklór-metánnal kirázzuk, és a szerves részeket vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva 1,18 g olajos maradékot kapunk. Ezt az olajat feloldjuk 27 ml etanolban, és az oldathoz hozzáadunk 1,2 g 10%-os csontszenes palládiumot és 0,864 g (14 mmol) ammónium-formiátot. Az így kapott elegyet 16 órán át 25 °C hőmérsékleten keveijük, majd diatómafoldön (védjegyzett neve: Celit) átszűijük, és a kiszűrt anyagot 50 ml etanollal és 100 ml diklór-metánnal mossuk. A szűrletről az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékként kapott szilárd anyagot feloldjuk vizes ammónium-hidroxid-oldatban. Az elegyet háromszor 60 ml diklór-metánnal kirázzuk, a szerves részeket egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott sárga színű olajból dietil-éteres sósavoldattal való kezelés útján fehér színű, szilárd anyag formájában 728 mg (hozam: 83%) cisz-3(2-metoxi-benzil-amino)-2-fenil-piperidint kapunk. Ezt a terméket etanol és metanol elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyület sósavas sójához jutunk, tömege: 0,58 g, olvadáspont: 250 °C.
HU 222 724 Β1
3. példa (+)-S,S-Cisz-3-(2-metoxi-benzil-amino)-2-fenil-piperidin
A cím szerinti vegyületet a 2. példában leírt módon eljárva, és optikailag tiszta (+)-R-4-fenil-azetidin-2-onból kiindulva állítjuk elő.
Olvadáspont: 249 °C (HCl-só, bomlik).
[a]D=+77° (c=l, metanol).
4. példa (-)-R,R-Cisz-3-(2-metoxi-benzil-amino)-2-fenil-piperidin
A cím szerinti vegyületet a 2. példában leírt módon eljárva, és optikailag tiszta (-)-S-4-fenil-azetidin-2-onból kiindulva állítjuk elő.
Olvadáspont: 251 °C (HCl-só, bomlik).
[a]D=-79° (c=l, metanol).
5. példa
Transz-3-(2-metoxi-benzil-amino)-2-fenil-piperidin Olvadáspont: >250 °C (HCl-só, bomlik). •H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 7,29-7,24 (5H,
m), 7,14 (1H, t, J=8 Hz), 6,97 (1H, d, J=8 Hz),
6,81 (1H, t, J=8 Hz), 6,67 (1H, d, J=8 Hz), 3,68 (1H, d, J=14 Hz), 3,47 (1H, d, J=14 Hz), 3,39 (3H, s), 3,38-3,34 (1H, m), 3,06 (1H, bd, J=14 Hz), 2,73 (1H, td, J=9,3 Hz), 2,51 (1H, td, J=8,3 Hz), 2,32-2,2 (1H, m), 1,76-1,5 (2H, m), 1,36-1,2 (1H, m).
Tömegspektrum: M+=298,18.
6. példa (+)-(2S,3S)-3-Amino-2-fenil-piperidin
Egy lombikba bemérünk 10 g 10%-os csontszenes palládiumot, 100 ml metanolt, 150 ml etanolt, 3,5 ml tömény sósavat és 5 g, a 2. példában leírt módon előállított sósavas sót. Az elegyet éjszakán át 2,8 105 Pa hidrogénnyomáson rázatjuk, majd további katalizátormennyiséget adunk hozzá, és az elegyet 3 napig hidrogéngáz-atmoszférában rázatjuk. Ezután vízzel hígítjuk, diatómaföldön (védjegyzett neve: Celit) szűrjük, és a kiszűrt anyagot vízzel mossuk. A szűrletről az alkohol legnagyobb részét ledesztilláljuk, a maradék folyadékot kloroformmal kirázzuk, a kloroformos részeket nátriumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 2,16 g cím szerinti vegyületet kapunk.
[a]D (HCl-só)=+62,8° (c=0,46, metanol). 'H-NMR-spektrum (CDC13, delta): 1,68 (m, 4H), 2,72 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,80 (d, 1H,
J=3 Hz), 7,24 (m, 5H).
Nagy felbontású tömegspektrum: a CnH16N2 képlet alapján számított m/e =176,1310, talált m/e =176,1309.

Claims (1)

  1. Eljárás 3-amino-2-fenil-piperidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 3-(2-metoxi-benzil-amino)-2-fenil-piperidint hidrogénezzük.
HU9203403A 1990-01-04 1991-01-02 Eljárás 3-amino-2-fenil-piperidin elżállítására HU222724B1 (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1990/000116 WO1991009844A1 (en) 1990-01-04 1990-01-04 Substance p antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU222724B1 true HU222724B1 (hu) 2003-09-29

Family

ID=22220614

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU916A HUT60719A (en) 1990-01-04 1991-01-02 Process for producing 3-aminopiperidine derivatives
HU9203404A HU220602B1 (hu) 1990-01-04 1991-01-02 Eljárás 3-amino-piperidin-származékok előállítására
HU9203405A HUT68179A (en) 1990-01-04 1991-01-02 Process for preparing 3-amino-piperidine derivatives and related heterocyclic compounds containing nitrogen
HU9203403A HUT68130A (en) 1990-01-04 1991-01-02 Process for preparing 3-amino-2-phenylpiperidine
HU9203403A HU222724B1 (hu) 1990-01-04 1991-01-02 Eljárás 3-amino-2-fenil-piperidin elżállítására

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU916A HUT60719A (en) 1990-01-04 1991-01-02 Process for producing 3-aminopiperidine derivatives
HU9203404A HU220602B1 (hu) 1990-01-04 1991-01-02 Eljárás 3-amino-piperidin-származékok előállítására
HU9203405A HUT68179A (en) 1990-01-04 1991-01-02 Process for preparing 3-amino-piperidine derivatives and related heterocyclic compounds containing nitrogen
HU9203403A HUT68130A (en) 1990-01-04 1991-01-02 Process for preparing 3-amino-2-phenylpiperidine

Country Status (27)

Country Link
EP (2) EP0558156A3 (hu)
JP (1) JPH0757748B2 (hu)
KR (1) KR930009441B1 (hu)
CN (2) CN1035944C (hu)
AT (1) ATE115127T1 (hu)
AU (1) AU625511B2 (hu)
BR (1) BR9100016A (hu)
CA (1) CA2033497C (hu)
CZ (1) CZ289485B6 (hu)
DE (1) DE69014848T2 (hu)
DK (1) DK0436334T3 (hu)
ES (1) ES2064667T3 (hu)
FI (2) FI114096B (hu)
GR (1) GR3014940T3 (hu)
HU (5) HUT60719A (hu)
IE (1) IE63770B1 (hu)
IL (3) IL96821A (hu)
MY (1) MY105438A (hu)
NO (1) NO178187C (hu)
NZ (1) NZ236581A (hu)
PL (5) PL164205B1 (hu)
PT (1) PT96405B (hu)
RU (1) RU2105758C1 (hu)
UA (1) UA41251C2 (hu)
WO (1) WO1991009844A1 (hu)
YU (1) YU48026B (hu)
ZA (1) ZA9136B (hu)

Families Citing this family (120)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5830863A (en) * 1988-06-20 1998-11-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Neurokinin A antagonists
US6218364B1 (en) 1988-06-20 2001-04-17 Scott L. Harbeson Fluorinated neurokinin A antagonists
US5232929A (en) * 1990-11-28 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles and pharmaceutical compositions and use
US5332817A (en) * 1990-01-04 1994-07-26 Pfizer Inc. 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles
CA2080249C (en) * 1990-05-31 1996-11-19 Dennis M. Godek Preparation of substituted piperidines
US5364943A (en) * 1991-11-27 1994-11-15 Pfizer Inc. Preparation of substituted piperidines
ES2063507T3 (es) * 1990-06-01 1995-01-01 Pfizer 3-amino-2-aril-quinuclidinas, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que las contienen.
CA2086434C (en) * 1990-07-23 1998-09-22 John A. Lowe, Iii Quinuclidine derivatives
CZ289960B6 (cs) * 1991-03-26 2002-05-15 Pfizer Inc. Způsob přípravy substituovaných piperidinů
US5716965A (en) * 1991-05-22 1998-02-10 Pfizer Inc. Substituted 3-aminoquinuclidines
ES2092113T3 (es) * 1991-06-20 1996-11-16 Pfizer Derivados fluoroalcoxibencilamino de heterociclos que contienen nitrogeno.
TW202432B (hu) * 1991-06-21 1993-03-21 Pfizer
JPH06510034A (ja) * 1991-08-20 1994-11-10 メルク　シヤープ　エンド　ドーム　リミテツド アザ環式化合物、それらの製造方法、及びそれらを含む医薬組成物
EP0533280B2 (en) * 1991-09-20 2004-12-01 Glaxo Group Limited Novel medical use for tachykinin antagonists
GB9201179D0 (en) * 1992-01-21 1992-03-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2688219B1 (fr) 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
JPH07505648A (ja) * 1992-04-15 1995-06-22 メルク　シヤープ　エンド　ドーム　リミテツド アザサイクリック化合物
US5444074A (en) * 1992-04-15 1995-08-22 Merck Sharp & Dohme Limited Piperidine tachykinin receptor antagonists
DK0641328T3 (da) * 1992-05-18 2002-05-21 Pfizer Broforbundne, azabicykliske derivater som substans P-antagonister
US5719147A (en) * 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
IL106142A (en) * 1992-06-29 1997-03-18 Merck & Co Inc Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6048859A (en) 1992-06-29 2000-04-11 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US5637699A (en) * 1992-06-29 1997-06-10 Merck & Co., Inc. Process for preparing morpholine tachykinin receptor antagonists
DE69322275T2 (de) * 1992-07-28 1999-06-24 Merck Sharp & Dohme Ltd., Hoddesdon, Hertfordshire Azazyklische verbindungen
US5688804A (en) * 1992-08-04 1997-11-18 Pfizer Inc. 3-Benzylamino-2-phenyl-piperidine derivatives as substance P receptor antagonists
GB9216911D0 (en) * 1992-08-10 1992-09-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5387595A (en) * 1992-08-26 1995-02-07 Merck & Co., Inc. Alicyclic compounds as tachykinin receptor antagonists
AU4973693A (en) * 1992-09-10 1994-03-29 Merck Sharp & Dohme Limited Alcohols and ethers with aromatic substituents as tachykinin-antagonists
GB9220286D0 (en) * 1992-09-25 1992-11-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
PT675886E (pt) * 1992-12-10 2000-12-29 Pfizer Heterociclos nao aromaticos com substituintes aminometileno e sua utilizacao como antagonistas da substancia p
US6369074B1 (en) * 1992-12-10 2002-04-09 Pfizer Inc. Aminomethylene substituted non-aromatic heterocycles and use as substance P antagonists
US5344830A (en) * 1992-12-10 1994-09-06 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazine tachykinin antagonists
US5830854A (en) * 1992-12-14 1998-11-03 Merck Sharp & Dohme, Limited Method of treating cystic fibrosis using a tachykinin receptor antagonist
GB9300051D0 (en) * 1993-01-04 1993-03-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5633266A (en) * 1993-02-18 1997-05-27 Merck Sharp & Dohme Ltd. Azacyclic compounds compositions containing them and their use as tachykinin antagonists
US5496833A (en) * 1993-04-13 1996-03-05 Merck Sharp & Dohme Limited Piperidine tachykinin receptor antagonists
ATE155456T1 (de) * 1993-05-28 1997-08-15 Pfizer Verfahren zur herstellung und optischen auflösung von 2-phenyl-3-aminopiperidine
US5348955A (en) * 1993-06-22 1994-09-20 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazines
GB9317104D0 (en) * 1993-08-17 1993-09-29 Zeneca Ltd Therapeutic heterocycles
US6083943A (en) * 1993-09-17 2000-07-04 Pfizer Inc Substituted azaheterocyclecarboxylic acid
WO1995007886A1 (en) * 1993-09-17 1995-03-23 Pfizer Inc. 3-amino-5-carboxy-substituted piperidines and 3-amino-4-carboxy-substituted pyrrolidines as tachykinin antagonists
JP2963200B2 (ja) * 1993-09-17 1999-10-12 ファイザー・インク． ヘテロアリールアミノおよびヘテロアリールスルホンアミド置換３−ベンジルアミノメチルピペリジン類および関連化合物
IL111002A (en) * 1993-09-22 1998-09-24 Glaxo Group Ltd History of piperidine, their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
WO1995020575A1 (en) * 1994-01-28 1995-08-03 Merck Sharp & Dohme Limited Aralkylamino substituted azacyclic therapeutic agents
US5610165A (en) * 1994-02-17 1997-03-11 Merck & Co., Inc. N-acylpiperidine tachykinin antagonists
IL112778A0 (en) * 1994-03-04 1995-05-26 Merck & Co Inc Substituted heterocycles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9408872D0 (en) * 1994-05-03 1994-06-22 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
GB9418545D0 (en) * 1994-09-15 1994-11-02 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
FR2725900B1 (fr) * 1994-10-21 1997-07-18 Sanofi Sa Utilisation d'antagonistes des recepteurs nk1 pour la preparation de medicaments a action cardioregulatrice
US5998444A (en) * 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
DE69534213T2 (de) * 1994-10-25 2006-01-12 Astrazeneca Ab Therapeutisch wirksame Heterocyclen
US6008223A (en) * 1994-10-27 1999-12-28 Zeneca Limited Therapeutic compounds
FR2728165A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
FR2728169A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales
FR2729952B1 (fr) * 1995-01-30 1997-04-18 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2729954B1 (fr) * 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2741262B1 (fr) 1995-11-20 1999-03-05 Oreal Utilisation d'un antagoniste de tnf-alpha pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
EP0780375B1 (en) 1995-12-21 2002-09-11 Pfizer Inc. 3-((5-substituted benzyl)amino)-2-phenylpiperidines as substance p antagonists
WO1998014193A1 (en) * 1996-10-04 1998-04-09 Alcon Laboratories, Inc. The use of a substance p antagonist for the manufacture of a medicament for the treatment of ocular pain
US5750549A (en) * 1996-10-15 1998-05-12 Merck & Co., Inc. Cycloalkyl tachykinin receptor antagonists
WO1998047513A1 (en) * 1997-04-24 1998-10-29 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating eating disorders
CA2298777A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-18 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating mania
CA2298779A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-18 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating aggressive behaviour disorders
GB9716457D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9716463D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9816897D0 (en) * 1998-08-04 1998-09-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
CN1216598C (zh) * 1998-08-25 2005-08-31 诺瓦提斯公司 药物用途
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
AU781179B2 (en) 1999-11-03 2005-05-12 Albany Molecular Research, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
MXPA02009305A (es) 2000-03-21 2003-03-12 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de proteasa.
MXPA03000275A (es) 2000-07-11 2004-12-13 Albany Molecular Res Inc Nuevas tetrahidroisoquinolinas substituidas con 4-fenilo y su uso terapeutico.
AU2001292320A1 (en) * 2000-10-02 2002-04-15 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Benzylamine compound, process for producing the same, and intermediate therefor
US6709651B2 (en) 2001-07-03 2004-03-23 B.M.R.A. Corporation B.V. Treatment of substance P-related disorders
EP1460062A4 (en) * 2001-12-28 2005-12-14 Takeda Pharmaceutical NITROGEN-CONTAINING CYCLIC KETONE DERIVATIVE, METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF
MX2007000428A (es) 2004-07-15 2008-03-05 Amr Technology Inc Tetrahidroisoquinolinas sustituidas con arilo y heteroarilo y uso de las mismas para bloquear la captacion de norepinefrina, dopamina y serotonina.
CN101094846A (zh) 2004-10-18 2007-12-26 伊莱利利公司 用作mglur3受体拮抗剂的1－(杂)芳基－3－氨基－吡咯烷衍生物
GB0423356D0 (en) 2004-10-21 2004-11-24 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ES2382814T3 (es) 2005-05-17 2012-06-13 Merck Sharp & Dohme Ltd. Ácido cis-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexanopropanoico para el tratamiento del cáncer
UA95454C2 (uk) 2005-07-15 2011-08-10 Амр Текнолоджи, Інк. Арил- і гетероарилзаміщені тетрагідробензазепіни і їх застосування для блокування зворотного захоплення норепінефрину, допаміну і серотоніну
EP1940842B1 (en) 2005-09-29 2012-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
EP2083831B1 (en) 2006-09-22 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
AU2008204380B2 (en) 2007-01-10 2013-08-15 Msd Italia S.R.L. Amide substituted indazoles as poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitors
JP2010516731A (ja) 2007-01-24 2010-05-20 グラクソ グループ リミテッド ２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル］−（２ｓ−フェニル−ピペリジン−３ｓ−イル）−アミンを含む医薬組成物
AU2008233662B2 (en) 2007-04-02 2012-08-23 Msd K.K. Indoledione derivative
JP5501227B2 (ja) 2007-06-27 2014-05-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての４−カルボキシベンジルアミノ誘導体
JP2011515343A (ja) 2008-03-03 2011-05-19 タイガー ファーマテック チロシンキナーゼ阻害薬
AR071997A1 (es) 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
MX2011011907A (es) 2009-05-12 2012-01-20 Albany Molecular Res Inc 7-([1,2,4,]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2, 3,4-tetrahidroisoquinolina y uso de la misma.
MX2011011901A (es) 2009-05-12 2012-01-20 Albany Molecular Res Inc Tetrahidroisoquinolinas aril, heteroaril, y heterociclo sustituidas y uso de las mismas.
KR20120023072A (ko) 2009-05-12 2012-03-12 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 （Ｓ）-7-（〔1,2,4〕트리아졸〔1,5-ａ〕피리딘-6-일）-4-（3,4-디클로로페닐）-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 결정형 및 이의 용도
MY174452A (en) 2009-10-14 2020-04-19 Schering Corp Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
US8999957B2 (en) 2010-06-24 2015-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds as ERK inhibitors
WO2012018754A2 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CATENIN (CADHERIN-ASSOCIATED PROTEIN), BETA 1 (CTNNB1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
AU2011292261B2 (en) 2010-08-17 2015-05-14 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of Hepatitis B virus (HBV) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
WO2012036997A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Schering Corporation Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
DK2632472T3 (en) 2010-10-29 2018-03-19 Sirna Therapeutics Inc RNA INTERFERENCE-MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERRING NUCLEIC ACIDS (SINA)
US9351965B2 (en) 2010-12-21 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
IN2013MN02170A (hu) 2011-04-21 2015-06-12 Piramal Entpr Ltd
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
EP2844261B1 (en) 2012-05-02 2018-10-17 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
AU2013323508B2 (en) 2012-09-28 2017-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are ERK inhibitors
US20140206667A1 (en) 2012-11-14 2014-07-24 Michela Gallagher Methods and compositions for treating schizophrenia
AU2013352568B2 (en) 2012-11-28 2019-09-19 Merck Sharp & Dohme Llc Compositions and methods for treating cancer
US8846657B2 (en) 2012-12-20 2014-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as HDM2 inhibitors
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
EP3525785A4 (en) 2016-10-12 2020-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. KDM5 INHIBITORS
WO2019094312A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
US12173026B2 (en) 2018-08-07 2024-12-24 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL89969C (hu) * 1954-02-05
GB1060160A (en) * 1964-08-05 1967-03-01 Allen & Hanburys Ltd 4-phenylpiperidine derivatives
US3560510A (en) * 1969-03-05 1971-02-02 Aldrich Chem Co Inc 2-benzhydrylquinuclidines
US3992389A (en) * 1970-09-03 1976-11-16 John Wyeth & Brother Limited Heterocyclic compounds
MX18467A (es) * 1988-11-23 1993-07-01 Pfizer Agentes terapeuticos de quinuclidinas
CA2080249C (en) * 1990-05-31 1996-11-19 Dennis M. Godek Preparation of substituted piperidines

Also Published As

Publication number Publication date
CN1087083A (zh) 1994-05-25
DE69014848D1 (de) 1995-01-19
FI114096B (fi) 2004-08-13
ES2064667T3 (es) 1995-02-01
HU220602B1 (hu) 2002-03-28
CN1045595C (zh) 1999-10-13
AU625511B2 (en) 1992-07-16
IE63770B1 (en) 1995-06-14
AU6862191A (en) 1991-07-18
EP0436334A2 (en) 1991-07-10
DE69014848T2 (de) 1995-05-04
PL164244B1 (en) 1994-07-29
PL163967B1 (pl) 1994-06-30
PL293389A1 (en) 1992-07-13
JPH0757748B2 (ja) 1995-06-21
PL288592A1 (en) 1992-06-15
FI910034A0 (fi) 1991-01-03
NO910016D0 (no) 1991-01-03
PL293391A1 (en) 1992-07-13
CS1091A3 (en) 1991-08-13
HUT68130A (en) 1995-05-29
MY105438A (en) 1994-10-31
NO178187C (no) 1996-02-07
RU2105758C1 (ru) 1998-02-27
HUT60719A (en) 1992-10-28
EP0558156A2 (en) 1993-09-01
YU48026B (sh) 1996-10-09
FI910034A (fi) 1991-07-05
WO1991009844A1 (en) 1991-07-11
GR3014940T3 (en) 1995-05-31
PT96405B (pt) 1998-06-30
HUT68180A (en) 1995-05-29
HUT68179A (en) 1995-05-29
DK0436334T3 (da) 1995-02-13
ATE115127T1 (de) 1994-12-15
PL293392A1 (en) 1992-07-13
EP0436334B1 (en) 1994-12-07
IE910007A1 (en) 1991-07-17
NO178187B (no) 1995-10-30
BR9100016A (pt) 1991-10-22
PL164203B1 (pl) 1994-06-30
PL164205B1 (en) 1994-06-30
CA2033497A1 (en) 1991-07-05
IL96821A (en) 1997-03-18
IL96821A0 (en) 1991-09-16
CN1035944C (zh) 1997-09-24
PT96405A (pt) 1991-10-15
NO910016L (no) 1991-07-05
PL164204B1 (pl) 1994-06-30
ZA9136B (en) 1992-08-26
KR910014350A (ko) 1991-08-31
EP0558156A3 (en) 1993-10-06
KR930009441B1 (ko) 1993-10-04
PL293390A1 (en) 1992-07-13
EP0436334A3 (en) 1992-05-27
CA2033497C (en) 1997-01-07
IL112348A0 (en) 1995-03-30
NZ236581A (en) 1992-10-28
YU491A (sh) 1994-01-20
CZ289485B6 (cs) 2002-02-13
CN1053060A (zh) 1991-07-17
IL112348A (en) 1998-06-15
JPH04103570A (ja) 1992-04-06
UA41251C2 (uk) 2001-09-17
FI20040479A (fi) 2004-04-01
HU910006D0 (en) 1991-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU222724B1 (hu) Eljárás 3-amino-2-fenil-piperidin elżállítására
US5232929A (en) 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles and pharmaceutical compositions and use
RU2092486C1 (ru) Замещенные 3-аминохинуклидины
JP3238414B2 (ja) トロパン―誘導体、その製造方法及びその使用方法
JP2000344746A (ja) かゆみ症治療用の新規４−アリールピペリジン誘導体
HUT68667A (en) Fused ring analogs of nitrogen containing nonaromatic heterocycles
FR2696178A1 (fr) Amides basiques quaternaires, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
JP2009514802A (ja) ナトリウムチャネルモジュレーターとしてのプロリンアミド誘導体
US5332817A (en) 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles
EP1019373A1 (fr) Nouveaux composes antagonistes selectifs du recepteur nk 3? humain, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
NO170976B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenylbuten-syrederivater
KR20240157703A (ko) 디-시클로프로필 기재 il-17a 조정제 및 그의 용도
US5716965A (en) Substituted 3-aminoquinuclidines
JP5536227B2 (ja) α４β２ニコチン性アセチルコリン受容体リガンドとしての二環式化合物
JPH07133273A (ja) 光学活性イミダゾリジノン誘導体とその製造方法
JPH01186866A (ja) 分割化アミノピロリジン神経防護剤
CA2317515A1 (en) Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists
JP2004010617A (ja) アザ二環式ロートマーゼ阻害剤
JPH05117236A (ja) ジクロロアニリン化合物
JP4302205B2 (ja) 感染症治療薬
JP2719063B2 (ja) 置換３−アミノキヌクリジンｐ物質拮抗剤
KR20200118075A (ko) 신경퇴행성 질환을 예방 또는 치료하기 위한 신규 화합물 및 그 용도
JP2002502412A (ja) ５−ナフタレン−１−イル−１，３−ジオキサン誘導体、製造方法および治療用途
HU215112B (hu) Eljárás gyulladáscsökkentő 1-heteroaril-3-acil-2-oxindol-származékok előállítására
JP2005504823A (ja) 神経栄養剤としてのトリアゼピン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20030804

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees