HU222372B1 - Heterociklusos csoporttal szubsztituált 3-(indol-3-il)-akrilsav-származékok, mint NMDA antagonisták, és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya az (I) általános képletű vegyületek ésgyógyászatilag elfogadható addíciós sóik, ahol a képletben Z jelentésehidrogénatom vagy –CH3 csoport; X és Y jelentése egymástól függetlenül–OH csoport vagy –OR4, –OCH2OR4, –O–(CH2)p–NR5R6 vagy –NR8R9 általánosképletű csoport, ahol R4 jelentése C1–4-alkil- vagy fenil-C1–4-alkil-csoport, p értéke 2 vagy 3; és R5 és R6 vagy R8 és R9 jelentéseegymástól függetlenül C1–4-alkil-csoport, vagy az R5 és R6 vagy az R8és R9 együtt egy –CH2–CH2–W–CH2–CH2– csoport, amely a kapcsolódónitrogénatommal gyűrűt alkot, ebben W jelentése kötés, oxigénatom,kénatom vagy ?NR7 csoport, ahol R7 hidrogénatom vagy C1–4-alkil-csoport, és a gyűrű előnyösen pipe- ridino-, morfolino-,tiomorfolino-, piperazino-, N-metil-piperazino- vagypirrolidinocsoportot jelent; R1 jelentése egymástól függetlenül 1–4szénatomos alkilcsoport, 1–4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom,–CF3 vagy –OCF3 csoport, n értéke 0, 1, 2 vagy 3; G jelentése valamely(a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol R2 jelentése 1–4szénatomos alkilcsoport, és n1 értéke 1 vagy 2; R3 jelentése 1–4szénatomos alkilcsoport, 1–4 szénatomos alkoxicsoport vagyhalogénatom, és n2 értéke 1 vagy 2. A találmány szerinti vegyületek azNMDA-receptorok komplexekre ható excitatív aminosavantagonistái, ésfelhasználhatók neurodegeneratív betegségek kezelésére,ischaemiás/hipoxiás/hipoglikémiás cerebrális sérülések megelőzésére, aszorongás kezelésére, fájdalomcsillapító hatás elérésére alkalmasgyógyszerkészítmények előállítására. ŕ

Description

n értéke 0,1,2 vagy 3;

G jelentése valamely (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol

R₂ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és n, értéke 1 vagy 2;

R₃ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, és n₂ értéke 1 vagy 2.

A találmány szerinti vegyületek az NMDA-receptorok komplexekre ható excitatív aminosavantagonistái, és felhasználhatók neurodegeneratív betegségek kezelésére, ischaemiás/hipoxiás/hipoglikémiás cerebrális sérülések megelőzésére, a szorongás kezelésére, fájdalomcsillapító hatás elérésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.

A találmány az excitatív aminosavantagonisták új, (I) általános képletű vegyületeket magában foglaló osztályára és intermedieijeikre vonatkozik. Ezek az új anta- 15 gonisták heterociklusos szubsztituált akrilsavszármazékok, melyek NMDA (N-metil-D-aszpartát)-antagonistaként használhatók. A találmány szerinti vegyületek különösen az NMDA-receptor komplex sztrichnininszenzitiv-glicin kötőhelyhez kapcsolódnak, lehetővé 20 téve ezáltal számos betegség kezelését. A találmány tárgya továbbá a találmány szerinti vegyületek felhasználása számos betegség kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására, továbbá a találmány szerinti excitatív aminosavantagonistákat tartalmazó gyógyászati készítmé- 25 nyék hatóanyagaiként.

A találmány szerint az új NMDA-antagonisták új osztályát az (I) általános képletű vegyülettel és annak gyógyászatilag elfogadható addíciós sóival újuk le, ahol a képletben 30

Z jelentése hidrogénatom vagy -CH₃ csoport;

X és Y jelentése egymástól függetlenül

-OH csoport vagy -OR₄, -OCH₂OR₄,

-O-(CH₂)_p-NR₅R₆ vagy -NR₈R₉ általános képletű csoport, ahol 35

R, jelentése C^-alkil- vagy fenil-C^-alkil-csoport, p értéke 2 vagy 3; és

R₅ és R^ vagy R_g és Rg jelentése egymástól függetlenül C^-alkil-csoport, vagy az R₅ és R^ vagy az 40 R₈ és Rg együtt egy

-CH₂-CH₂-W-CH₂-CH₂- csoport, amely a kapcsolódó nitrogénatommal gyűrűt alkot, ebben W jelentése kötés, oxigénatom, kénatom vagy =NR₇ csoport, ahol R₇ hidrogénatom vagy 45 C!_₄-alkil-csoport, és a gyűrű előnyösen piperidino-, morfolino-, tiomorfolino-, piperazino-, N-metil-piperazino- vagy pirrolidinocsoportot jelent;

R, jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos al- 50 kilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, -CF₃ vagy -OCF₃ csoport, n értéke 0,1,2 vagy 3;

G jelentése valamely (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol 55

R₂ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és n, értéke 1 vagy 2;

R₃ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, és n₂ értéke 1 vagy 2. 60

A jelen bejelentésben használt kifejezésekben

a) az „1-4 szénatomos alkilcsoport” kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot értünk, amely 1-4 szénatomot tartalmaz, ilyen a metilcsoport, az etilcsoport, az n-propil-csoport, az izopropilcsoport, az n-butil-csoport, az izobutilcsoport;

b) az „1-4 szénatomos alkoxicsoport” kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkoxicsoportot értünk, így metoxicsoportot, etoxicsoportot, npropoxi-csoportot, izopropoxicsoportot, n-butoxi-csoportot, izobutoxicsoportot;

c) a .dialógén” kifejezés alatt fluoratomot, klóratomot, brómatomot vagy jódatomot értünk;

d) a ,,C(O)” kifejezés Q képletű karbonilcsoportra vonatkozik; j|

e) Α/χ/olyan kötésre vonatkozik, amely sztereokémiailag nem jelzett;

f) a „gyógyászatilag elfogadható addíciós só” kifejezés alatt akár sav-, akár bázisaddíciós sót értünk.

A találmány szerinti vegyületek előnyös csoportját alkotják a fiziológiailag elfogadható észterek, melyek nem befolyásolják a vegyületek alkalmazását az NMDA-antagonista-reakcióban. Ilyen fiziológiailag elfogadható észterek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben X és Y jelentése egymástól függetlenül valamely -OR, csoport, valamely -OCH₂OR, csoport vagy valamely -O-(CH₂)_p-NR₅R₆ csoport, továbbá ezen vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói. A találmány szerinti vegyületek egy másik előnyös csoportját alkotják a fiziológiailag elfogadható amidok, melyek lehetővé teszik, hogy a bejelentés szerinti NMDAantagonisták funkcionáljanak. Ilyen fiziológiailag elfogadható amidok adott esetben azok a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, melyeknek képletében X és Y jelentése egymástól függetlenül -NRgRg csoport.

A (d) képletű csoport tienilcsoportra vonatkozik, és azt mutatja, hogy az 2- vagy 3-pozícióban kapcsolódik, továbbá ha a csoport a 2-pozícióban kapcsolódik, a szubsztituens vagy szubsztituensek (melyek az R képlet definíciójában megadottak) a 3-, 4- vagy 5-pozíciók bármelyik helyén kapcsolódhatnak, és ha a csoport a 3pozícióban kapcsolódik, akkor az R képletű szubsztituens vagy szubsztituensek a 2-, 4- vagy 5-pozíciók bármelyikénél kapcsolódnak.

Az (e) képletű csoport furilcsoportra vonatkozik, és azt mutatja, hogy a csoport akár 2-, akár 3-pozícióban kapcsolódhat, és ha a csoport 2-pozícióban kapcsoló2

HU 222 372 Bl dik, akkor az R képletű szubsztituens a 3-, 4- vagy 5pozíció bármelyikénél kapcsolódhat, és ha a 3-pozícióban kapcsolódik, akkor az R képletű csoport a 2-, 4vagy 5-pozíciók bármelyikénél kapcsolódhat.

Az (f) képletű csoport piridilcsoportra vonatkozik, és azt mutatja, hogy akár 2-, 3- vagy 4-pozícióban kapcsolódhat, és látható továbbá, hogy ha a csoport 2-pozícióban kapcsolódik, akkor az R képletű szubsztituens vagy szubsztituensek a 3-, 4-, 5- vagy 6-pozíciók bármelyikénél kapcsolódhatnak, és ha a csoport a 4-pozícióban kapcsolódik, akkor az R szubsztituens vagy szubsztituensek a 2-, 3-, 5- vagy 6-pozícióban kapcsolódnak.

A „gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók” kifejezés alatt azt értjük, hogy bármely nem toxikus, szerves vagy szervetlen savaddíciós sót alakíthatunk ki az (I) általános képletű bázisvegyületekből. Alkalmas szervetlen savak a megfelelő sók kialakítására a sósav, a hidrogén-bromid, a kénsav és a foszforsav, továbbá savak fémsói, így a nátrium-monohidrogén-ortofoszfát és a kálium-hidrogén-szulfát. Szerves savak, melyek alkalmas sót képeznek a mono-, di- és trikarbonsavak. Ilyen savak például az ecetsav, a glikolsav, a tejsav, a piruvinsav, a malonsav, a borostyánkősav, a glutársav, a fiimársav, az almasav, a borkősav, a citromsav, az aszkorbinsav, a maleinsav, a hidroxi-maleinsav, a benzoesav, a hidroxi-benzoesav, a fenil-ecetsav, a fahéjsav, a szalicilsav, a 2-fenoxi-benzoesav, a szulfonsavak, így a paratoluolszulfonsav, a metánszulfonsav és a 2-hidroxietánszulfonsav. Ezek a sók akár hidratált, akár szubsztanciális vízmentes formában léteznek. Általában a találmány szerinti vegyületek savaddíciós sói vízben oldódnak, továbbá különböző hidrofil szerves oldószerekben is oldhatók, és melyek összehasonlítva szabad bázis formájukkal általában magasabb olvadáspontot mutatnak.

A „gyógyászatilag elfogadható bázisaddíciós sók” kifejezés alatt bármely, nem toxikus szerves vagy szervetlen bázisaddíciós sót értünk, melyet az (I) általános képletű vegyületből alakítunk ki. Ilyen bázisok, melyek alkalmas sót képeznek, az alkálifémek vagy alkáliföldfémek, az alkálifém- vagy alkálifoldfém-hidroxidok, így a nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium- vagy bárium-hidroxidok; az ammónia és az alifás, ciklikus vagy aromás szerves aminok, így a metil-amin, a dimetil-amin, a trimetil-amin és a pikolin.

Az (I) általános képletű vegyületek geometriai izomériát mutatnak. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek akár specifikus geometriai izomer formában vagy izomerkeverékek formájában fordulnak elő. A specifikus izomereket adott esetben elválaszthatjuk és önmagában ismert módon, így kromatográfiásan és átkristályosítással elkülöníthetjük és kinyerhetjük.

A találmány szerinti kiemelt vegyületek, valamint előállítási eljárásuknál alkalmazható intermedierek az alábbiak:

(E)-2-bróm-3 -(1 -p-toluolszulfonil-2-karbetoxi-4,6-diklór-indol-3-il)-akrilsav-t-butil-észter;

(Z)-2-bróm-3 -(1 -p-toluolszulfonil-2-karbetoxi-4,6-diklór-indol-3-il)-akrilsav-t-butil-észter;

(E)-2-(tien-3-il)-l-p-toluolszulfonil-2-karbetoxi-4,6-di klór-indol-3-il)-akrilsav-t-butil-észter;

(Z)-2-(tien-3-il)-3-(l-p-toluolszulfonil-2-karbeto xi-4,6-diklór-indol-3-il)-akrilsav-t-butil-észter;

(E)-2-(tien-3-il)-3-(l-p-toluolszulfonil-2-karbeto xi-4,6-diklór-indol-3-il)-akrilsav;

(Z)-2-(tien-3-il)-3-(l-p-toluolszulfonil-2-karbe toxi-4,6-diklór-indol-3-il)-akrilsav;

(E)-2-(tien-2-il)-3-(l-p-toluolszulfonil-2-karbe toxi-4,6-diklór-indol-3-il)-akrilsav-t-butil-észter;

(Z)-2-(tien-2-il)-3-(l-p-toluolszulfonil-2-karbe toxi-4,6-diklór-indol-3-il)-akrilsav-t-butil-észter;

(E)-2-(tien-2-il)-3-(l-p-toluolszulfonil-2-karbe toxi-4,6-diklór-indol-3-il)-akrilsav;

(Z)-2-(tien-2-il)-3-(l-p-toluolszulfonil-2-karbe toxi-4,6-diklór-indol-3-il)-akrilsav; (E)-2-(fiir-2-il)-3 -(1 -p-toluolszulfonil-2-karbetoxi-4,6 diklór-indol-3-il)-akrilsav-t-butil-észter; (Z)-2-(fiir-2-il)-3 -(1 -p-toluolszulfonil-2-karbetoxi-4,6 diklór-indol-3-il)-akrilsav-t-butil-észter; (E)-2-(fur-2-il)-3 -(1 -p-toluolszulfonil-2-karbetoxi-4,6 diklór-indol-3-il)-akrilsav;

(Z)-2-(fur-2-il)-3 -(1 -p-toluolszulfonil-2-karbetoxi-4,6 diklór-indol-3-il)-akrilsav;

(E)-2-(fur-3-il)-3-(l-p-toluolszulfonil-2-karbetoxi-4,6 diklór-indol-3-il)-akrilsav-t-butil-észter;

(Z)-2-(fur-3-il)-3-(l-p-toluolszulfonil-2-karbetoxi-4,6 diklór-indol-3-il)-akrilsav-t-butil-észter;

(E)-2-(fur-3-il)-3-(l-p-toluolszulfonil-2-karbetoxi-4,6 diklór-indol-3-il)-akrilsav;

(Z)-2-(fur-3-il)-3-(l-p-toluolszulfonil-2-karbetoxi-4,6 diklór-indol-3-il)-akrilsav;

(E)-2-(pirid-4-il)-3-(2-karbetoxi-4,6-diklór-indol-3-il) akrilnitril;

(Z)-2-(pirid-4-il)-3-(2-karbetoxi-4,6-diklór-indol-3-il) akrilnitril;

(E)-2-(pirid-3-il)-3-(2-karbetoxi-4,6-diklór-indol-3-il) akrilnitril;

(Z)-2-(pirid-3-il)-3-(2-karbetoxi-4,6-diklór-indol-3-il) akrilnitril;

(E)-2-(pirid-2-il)-3-(2-karbetoxi-4,6-diklór-indol-3-il) akrilnitril;

(Z)-2-(pirid-2-il)-3-(2-karbetoxi-4,6-diklór-indol-3-il) akrilnitril;

(Z)-2-(pirid-4-il)-3-(2-karboxi)-4,6-diklór-indol-3-il akrilsavimid;

(Z)-2-(pirid-3-il)-3-(2-karboxi)-4,6-diklór-indol-3-il akrilsavimid;

(Z)-2-(pirid-2-il)-3-(2-karboxi)-4,6-diklór-indol-3-il akrilsavimid;

(E)-2-(tien-3-il)-3-(2-karboxi)-4,6-diklór-indol-3-il-ak rilsav;

(Z)-2-(tien-3-il)-3-(2-karboxi)-4,6-diklór-indol-3-il-ak rilsav;

(E)-2-(tien-2-il)-3-(2-karboxi)-4,6-diklór-indol-3-il-ak rilsav;

(Z)-2-(tien-2-il)-3-(2-karboxi)-4,6-diklór-indol-3-il-ak· rilsav;

(E)-2-(fur-2-il)-3-(2-karboxi)-4,6-diklór-indol-3-il-ak· rilsav;

HU 222 372 Bl (Z)-2-(fúr-2-il)-3-(2-karboxi)-4,6-diklór-indol-3-il-akrilsav;

(E)-2-(fúr-3-il)-3-(2-karboxi)-4,6-diklór-indol-3-il-akrilsav;

(Z)-2-(fúr-3-il)-3-(2-karboxi)-4,6-diklór-indol-3-il-akrilsav;

(E)-2-(pirid-4-il)-3-(2-karboxi)-4,6-diklór-indol-3-ilakrilsav;

(Z)-2-(pirid-4-il)-3-(2-karboxi)-4,6-diklór-indol-3-ilakrilsav;

(E)-2-(pirid-3-il)-3-(2-karboxi)-4,6-diklór-indol-3-ilakrilsav;

(Z)-2-(pirid-3-il)-3-(2-karboxi)-4,6-diklór-indol-3-ilakrilsav;

(E)-2-(pirid-2-il)-3-(2-karboxi)-4,6-diklór-indol-3-ilakrilsav;

(Z)-2-(pirid-2-il)-3-(2-karboxi)-4,6-diklór-indol-3-ilakrilsav.

Az (I) általános képletű vegyületek előállítási eljárását az 1. reakcióvázlat mutatja. Valamennyi szubsztituens, hacsak másképp nem jelezzük, az előzőekben már definiált. A reagensek és a kiindulási anyagok a szakember számára könnyen hozzáférhetők.

1. reakcióvázlat

Az 1. reakcióvázlat szerint eljárva az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy az (1) képletű megfelelő indolt Wittig-típusú reakcióba visszük, és ily módon a (2) szerkezetű 2-bróm-3-(indol-3-il)-akrilsav-észtert kapjuk, melyet Suzuki kapcsolási reakcióba viszünk, valamely megfelelő G-B(OH)₂ képletű aril-boronsavval, és ily módon a (3) szerkezetű vegyületet kapjuk, majd hasítás és funkcionálás után az (I) általános képletű vegyülethez jutunk. Az 1. reakcióvázlat szerinti eljárást akkor alkalmazzuk előnyösen, ha olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, melynek képletében G jelentése tienil- vagy fúrilcsoport.

Az 1. reakcióvázlat 1. műveletében az (1) képletű indolt valamely organofoszforos iliddel Wittig-típusú reakcióba vive a (2) képletű 2-bróm-3-(indol-3-il)-akrilsav-észtert kapjuk.

Az (1) képletű indolban, ahol Rj és Z jelentése az (1) általános képletű végtermék képletének felel meg, -OPg, megfelel az (I) általános képletű végtermékben X jelentésének, vagy hasítás és funkcionálás után elősegíti a X képletű kívánt szubsztituens képződését a végtermékben, továbbá Pg₃ az (I) általános képletű végtermékből könnyen eltávolítható védőcsoportot jelent, vagy szelektíven hasítható és funkcionálás után adott esetben az X és Y helyettesítők kívánt beépülését elősegíti az (I) általános képletű végtermékben. Az (1) képletű megfelelő indolt önmagában ismert módon könnyen előállíthatjuk, így Fischer-indolszintézissel, ily módon vezetve be a 3-helyzetű karbonilhelyettesítőt és az indol nitrogénatomjának védését.

Valamely megfelelő organofoszforos ilidvegyület alakítja át az (1) képletű 3-pozíciójú karbonil-indolt a (2) képletű 2-bróm-akrilsav-észterré, ahol OPg₂ jelentése az (I) általános képletű vegyületben Y-nak felel meg, vagy elősegíti a hasítás és a funkcionálás után az (I) általános képletű végtermékben a kívánt Y szubsztituens kialakulását. A megfelelő organofoszforos ilidet úgy állítjuk elő, hogy valamely megfelelő organofoszforvegyületet, így t-butil-dietil-foszfono-bróm-acetátot vagy etil-dietil-foszfono-bróm-acetátot valamely alkalmas bázissal, így lítium-diizopropil-amiddal, nátriumhidriddel, lítium-bisz(trimetil-szilil)-amiddal vagy kálium-t-butoxiddal reagáltatunk. Az eredményesen használható organofoszforos vegyületek és az organofoszforos vegyületek felhasználása szakirodalomban jól ismert.

Valamely alkalmas organofoszforos reagenst, például valamely bázissal, így lítium-diizopropil-amiddal, nátrium-hidriddel, lítium-bisz(trimetil-szilil)-amiddal vagy kálium-t-butoxiddal reagáltatunk. Az ilid képzését valamely alkalmas oldószerben, így tetrahidrofuránban, benzolban vagy dietil-éterben hajtjuk végre. Az ilid képzését általában -78 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az alkalmas organofoszforos ilidet valamely megfelelő (1) képletű indollal reagáltatjuk. A reakciót valamely alkalmas oldószerben, így tetrahidrofúránban, benzolban vagy dietil-éterben hajtjuk végre. A reakciót általában ugyanabban az oldószerben végezzük, amelyet a megfelelő organofoszforos ilid kialakítására használtunk. A reakciót -78 °C és az oldószer refluxhőmérséklete közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióidő általában 1-48 óra. A kapott terméket önmagában ismert módon elkülönítjük, így extraháljuk vagy bepároljuk. A kapott terméket ezután önmagában ismert módon tisztítjuk, így desztilláljuk, kromatografáljuk vagy átkristályosítjuk.

Az 1. reakcióvázlat 2. műveletében, valamely (2) képletű 2-bróm-3-(indol-3-il)-akrilsav-észtert valamely megfelelő aril-bórsawal reagáltatunk Suzuki kapcsolási reakcióban, és ily módon a (3) képletű vegyületet kapjuk. [N. Miyaura és munkatársai, J. Org. Chem., 51, 5467-5471 (1986); Y. Hoshino és munkatársai, Bull. Chem. Soc. Japán, 61, 3008-3010 (1988); N. Miyaura és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 111, 314-321 (1989); W. J. Thompson és munkatársai, J. Org. Chem., 53, 2052-2055 (1988); és T. I. Wallow és Β. M. Novak, J. Org. Chem., 59, 5034-5037 (1994)].

Valamely megfelelő G-B(OH)₂ képletű aril-boronsavban a G szubsztituens jelentése az (I) általános képletű végtermék G szubsztituensének felel meg. Az arilboronsav előállítása és felhasználása a szakirodalomból jól ismert [W. J. Thompson és J Gaudino, J. Org. Chem., 49, 5237-5243 (1984)]. Az aril-boronsavak gyakran a megfelelő anhidridjeikkel szennyezettek, és ily módon a Suzuki-kapcsolás nem kielégítő módon hajtható végre. A szennyező anyagokat, melyek káros mennyiségű anhidridek, hidrolízissel a megfelelő savvá alakítjuk. A hidrolízist ha szükséges forrásban lévő vízben gyorsan hajtjuk végre és a képződött aril-boronsavat szűréssel különítjük el.

A (2) képletű megfelelő 2-bróm-3-(indol-3-il)-akrilsav-észtert például valamely megfelelő aril-boronsavval reagáltatjuk. A Suzuki kapcsolási reakciót valamely alkalmas oldószerben, így toluolban, tetrahidrofuránban végezzük. A reakciót 1,1-3 mólekvivalens megfe4

HU 222 372 Bl lelő aril-boronsavat felhasználva végezzük. A reakció végrehajtása során 1-3 mólekvivalens valamely alkalmas bázist, így kálium-karbonátot, nátrium-karbonátot adagolunk. A kapcsolást valamely alkalmas palládiumkatalizátor, így tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O), bisz(acetonitril)-palládium(II)-klorid, palládium(II)-klorid, palládium(II)-aceto-acetát és trisz(dibenzilidén-aceton)-dipalládium(O) jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmas palládiumkatalizátort adott esetben valamely ligandummal modifikáljuk, így tri(fur-2-il)foszfmnal és tri(o-toluol)-foszfinnal [V. Farina és B. Krishnan, J. Am. Chem. Soc., 113, 9586-9595 (1991)]. A kapcsolást 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A kapcsolási reakció ideje általában 6 óra-15 nap. A (3) képletű kapcsolásireakció-terméket elkülöníthetjük, és önmagában ismert módon tisztítjuk. Ilyen tisztítási technikák az extrakció, a bepárlás, a kromatográfia és az átkristályosítás.

Az 1. reakcióvázlat 3. műveletében (3) képletű vegyületet, melyet a kapcsolási reakció során nyertünk, hasítjuk és önmagában ismert technikákkal funkcionalizálva az (I) általános képletű vegyületekhez jutunk. Ilyen eljárások az észterek hidrolízise, az észterek szelektív hidrolízise, az átészterezés, az indolvédőcsoport eltávolítása, az aktivált észter kilépőcsoport amidálása és az aktivált észter kilépőcsoport észterezése. Mint az a szakember számára nyilvánvaló, az 1. reakcióvázlatban a hasítás, a funkcionálás és a védési műveletek száma és sorrendje a kívánt (I) általános képletű vegyülettől függ, melyhez az 1. reakcióvázlat szerinti eljárás végén jutunk. A védőcsoportok kiválasztása, felhasználása és eltávolítása és az alkalmas védőcsoportok kiválasztása a Protecting Groups in Organic Synthesis T. Greene, Wiley-Interscience (1981) irodalmi helyen ismertetett, és a szakirodalomból is jól ismert.

Az 1. reakcióvázlat 3. műveletében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (3) képletű vegyületet valamely funkcionalizálási reakciónak vetjük alá, melynek során az indolmag 2-pozíciójának funkcionálását alakítjuk ki és/vagy az akrilsav az 1-pozícióban, ily módon történő funkcionalizálása az (I) általános képletű végterméket eredményezi. A (3) képletű vegyületben Z, Rj és G jelentése az (I) általános képletű vegyületben megadott, Pg₃ jelentése valamely indol-nitrogén-védőcsoport, és Pgi és Pg₂ jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -OPgj és -OPg₂ megfelelnek az (I) általános képletben X és Y jelentéseinek, vagy olyan csoportok, amelyekből ismert módon történő hasítással és funkcionálással a kívánt X és Y szubsztituensű, fiziológiailag elfogadható észter- vagy amidvégtermék képződik.

A funkcionalizálási reakciót önmagában ismert módon hajtjuk végre. Az indolmag 2-pozíciójának észterfunkcionalitását és/vagy az akrilsav 1-pozíciójának funkcionalitását számos észterifikálási technikát alkalmazva végezhetjük el. Valamely alkalmas észterezési eljárás során a (3) képletű megfelelő vegyületet, melyben Pg, és Pg₂ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, valamely megfelelő, feles mennyiségű alkohollal reagáltatjuk. Az alkalmazott alkohol megnöveli azon (I) általános képletű végtermékek képződését, melyekben X és Y jelentése a kívánt. A reakciót előnyösen feles mennyiségű bázis, így kálium-karbonát jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót szobahőmérsékleten és az oldószer refluxhőmérséklete közötti hőmérsékleten végezzük 1-24 óra időtartam alatt. A reakció befejezése után a kapott (I) általános képletű vegyületet szerves extrakcióval kinyerjük és bepároljuk. Ezután adott esetben oszlopkromatográfiával tisztítunk és átkristályosítunk a szakirodalomból ismert módon.

Az amidokat úgyszintén előállíthatjuk oly módon, hogy a (3) képletű vegyületeket, amelyekben Pg₃ és Pg₂ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, valamely feles mennyiségű dialkil-aminnal reagáltatjuk, és így olyan (I) általános képletű végterméket kapunk, amelyben X és Y jelentése a megkívánt. A reakciót 0 °C-120 °C hőmérsékleten, 1-48 óra alatt hajtjuk végre. Oldószerként amint vagy valamely inért oldószert, így tetrahidrofuránt használunk. A kapott (II) általános képletű amidszármazékot ezután elkülönítjük és önmagában ismert módon tisztítjuk.

Mint az a szakember számára jól ismert, a végtermékben, ha X és Y nem látja el ugyanazt a funkciót, akkor a hasítási és a funkcionálási reakciót egymásutánban végezzük és alkalmas védőcsoportokat, így a Protecting Groups in Organic Synthesis, T. Greene irodalmi helyen leírt csoportokat alkalmazunk. Ezeket az eljárásokat az alábbi irodalmi helyek ismertetik: D. B. Bryan és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 99, 2353 (1977); E. Wuensch, Methoden dér Organischen Chemie (Houben-Weyl), E. Mueller, Ed., George Theime Verlag, Stuttgart, 1974, Vol. 15; M. G. Saulnierand és G. W. Gribble, J. Org. Chem., 47, 2810 (1982); Y. Egawa és munkatársai, Chem. Pharm. Bull. 7, 896 (1963); R. Adams és L. H. Ulich, J. Am. Chem. Soc. 42, 599 (1920); és J. Szmuszkoviocz, J. Org. Chem., 29, 834 (1964).

A funkcionalizálási reakcióban felhasznált aktív észter kilépőcsoportok képződése és felhasználási módja a szakirodalomból jól ismert. Aktív észter hasítócsoportok egyebek között az anhidridek, a vegyes anhidridek, a savkloridok, a savbromidok, az 1-hidroxi-benztriazol-észterek, az 1-hidroxi-borostyánkősav-észterek vagy a kapcsolási reagensek jelenlétében képződött aktivált intermedierek, így a diciklohexil-karbodiimid, az l-(3-/dimetil-amino/-propil)-3-etil-karbodiimid és a 2etoxi-l-(etoxi-karbonil)-l,2-dihidrokinolon. Az aktív észter hasítócsoportokat adott esetben előállítjuk és felhasználásuk előtt elkülönítjük, vagy adott esetben előállítjuk és elkülönítés nélkül képezzük a fiziológiailag elfogadható észtereket vagy fiziológiailag elfogadható amidokat.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, melynek képletében Y jelentése valamely fiziológiailag elfogadható amid, és X jelentése valamely fiziológiailag elfogadható észter vagy hidroxilcsoport, olyan (3) képletű vegyületekből állíthatjuk elő, melyeknek képletében Pg₂ jelentése t-butil-csoport és Pgj jelentése terc-butilcsoporttól eltérő vagy hidrolizálható, fiziológiailag elfogadható észtercsoport, amelyből a kívánt észter- vagy

HU 222 372 Bl hidroxilcsoport előállítható. A t-butil-csoport szelektív eltávolításával nyert (3) képletű vegyületekből, melyeknek képletében Pg₂ jelentése hidroxilcsoport és Pg] jelentése változatlan, valamely aktivált észter hasításán keresztül, valamely alkalmas amin adagolásával amidáljuk, a szakirodalomból jól ismert módon. Alkalmas amin, amely valamely fiziológiailag elfogadható amidot eredményez, ahol Y jelentése az (I) általános képletű végterméknek felel meg. Alkalmas aminok például a dimetil-amin, a dietil-amin, a morfolin, a piperazin, a piperidin, az N-metil-piperazin, a tiomorfolin, a pirrolidin. Reaktív észter kilépőcsoportok képzése az indol NH-csoportjának védését igényli valamely alkalmas védőcsoporttal, így benzolszulfonilcsoport, p-toluolszulfonil-csoport, trimetil-szilil-csoport, trimetil-szililetoxi-metil-csoport és hasonló csoportok felhasználásával. A további funkcionalizálás vagy hidrolizálás olyan (I) általános képletű vegyületek képződését eredményezi, melyeknek képletében Y jelentése valamely fiziológiailag elfogadható -NR_gR9 képletű csoport, és X jelentése valamely fiziológiailag elfogadható észter vagy hidroxilcsoport. A funkcionálás után az indol NH-védőcsoportját eltávolítva az (I) általános képletű vegyületet kapjuk.

Hasonló módon eljárva azokat az (I) általános képletű vegyületeket, melynek képletében X jelentése valamely fiziológiailag elfogadható -NR_gR9 képletű csoport és Y jelentése hidroxilcsoport vagy -OR₄, -OCH₂OR₄ vagy -O(CH₂)NR₅R₆ képletű csoport, a (3) képletű vegyületekből állíthatjuk elő, amelynek képletében Pgj jelentése t-butil-csoport és Pg₂ jelentése terc-butil-csoporttól eltérő csoport vagy hidrolizálható csoport, amelyből a kívánt X és Y észter- vagy hidroxilcsoport előállítható.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, melyeknek képletében X és Y jelentése hidroxilcsoport, a (3) képletű vegyületekből állíthatjuk elő, melyeknek képletében Pg] és Pg₂ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy valamely aktivált észter kilépőcsoport, melyből az X és Y szubsztituens hasítással ismert módon előállítható, például oly módon, hogy moláris feleslegű alkalmas reagenst, így lítium-hidroxidot, nátriumhidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-hidrogén-karbonátot, nátrium-karbonátot vagy nátrium-karbonátot lítium-hidroxiddal, nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, előnyösen lítium-hidroxidot használunk. Ezekben a hasítási eljárásokban valamely alkalmas oldószert, így tetrahidrofurános víz keverékét vagy vizet használunk oldószerként. A reakciót különösen szobahőmérséklet és az oldószer refluxhőmérséklete közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióidő 1-24 óra. Miután a reakció befejeződött, a kapott (I) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon nyeqük ki, így például bepárlással, kicsapással - melyet a pH-nak valamely alkalmas savval, így sósavval, nátrium-hidrogénszulfáttal, kálium-hidrogén-szulfáttal, ecetsavval történő változtatásával érünk el - továbbá extrahálással vagy átkristályosítással.

Más eljárásváltozat szerint néhány (I) általános képletű vegyületet a 2. reakcióvázlatban leírtak szerint állíthatunk elő. Valamennyi szubsztituens, hacsak másképp nem jelezzük, az előzőekben már definiált. A reagensek és a kiindulási anyagok a szakember számára könnyen hozzáférhetők.

2. reakcióvázlat

A 2. reakcióvázlatban az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (1) képletű megfelelő indolt kondenzációs reakciónak alávetve a (4) képletű 2-aril-3-(indol-3-il)-akrilnitrilt kapjuk, melyet hidrolizálva az (5) képletű vegyülethez jutunk, és annak hasításával vagy funkcionálásával az (I) általános képletű vegyületet nyeljük. Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítását, melyeknek képletében G jelentése piridilcsoport, előnyös megvalósítási módként a 2. reakcióvázlat úja le.

A 2. reakcióvázlat 1. műveletében az (1) képletű megfelelő indolt valamely megfelelő aril-acetonitrillel reagáltatjuk kondenzációs reakcióban, és ily módon (4) képletű 2-aril-3-(indol-3-il)-akrilmtrilhez jutunk.

Az (1) képletű megfelelő indolvegyületek, melyek képletében Rj és Z jelentése az (I) általános képletben ezen szubsztituensnek felel meg, -OPg] jelentése X az (I) általános képletnek megfelelően, vagy a hasítás és a funkcionálás utáni jelentése X a végtermék (I) általános képletnek megfelelően. Pg₃ jelentése hidrogén- vagy valamely védőcsoport, mely az (I) általános képletű végtermékből könnyen eltávolítható, vagy lehetővé teszi a szelektív hasítást és funkcionálást, mely adott esetben az (I) általános képletű végtermékben az X és Y szubsztituens beépülését igényli. Az (1) képletű megfelelő indolt önmagában ismert módon könnyen előállíthatjuk, így például Fischer-indolszintézissel, a 3-pozíciójú karbonilhelyettesítő bevezetésével, és amennyiben szükséges az indol-nitrogén védésével.

Valamely megfelelő G-CH₂-CN aril-acetonitrilben G jelentése az (I) általános képletű végtermék G szubsztituensének felel meg.

Az (1) képletű megfelelő indolt például valamely megfelelő aril-acetonitrillel reagáltatjuk. A reakciót valamely alkalmas oldószerben, így tetrahidrofuránban, etanolban vagy metanolban, valamely alkalmas bázist, így piperidint, trietil-amint, nátrium-hidridet vagy nátrium-karbonátot felhasználva végezzük. A reakciót általában szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, és a reakcióidő általában 1-120 óra. A kapott terméket önmagában ismert módon elkülönítjük, például extrakciós vagy bepárlási technikákat alkalmazva. A kapott terméket ezután tisztítjuk önmagában ismert módon, így desztillációval, kromatográfiásan vagy átkristályosítással.

A 2. reakcióvázlat 2. műveletében a (4) képletű 2aril-3-(indol-3-il)-akrilnitrilt hidrolizálva az (5) képletű vegyülethez jutunk, melynek képletében Y] jelentése hidroxilcsoport vagy aminocsoport. Könnyen belátható, hogy ilyen hidrolízist adott esetben több lépésben intermedierek keletkezésén keresztül, így imidek képződésén keresztül hajthatjuk végre.

A 2. reakcióvázlat 3. műveletében a hidrolízises reakcióval kapott (5) képletű vegyületet adott esetben

HU 222 372 Bl védjük, hasítjuk és funkcionáljuk önmagában ismert módon az 1. reakcióvázlat 3. műveletében leírtaknak megfelelően, és ily módon az (I) általános képletű vegyületekhez jutunk. Ezek az eljárások észterképződést foglalnak magukban, és ily módon eredményezik a (3) képletű vegyület képződését, az észterek hidrolízisét, az észterek szelektív hidrolízisét, az átészterezést, az indol védőcsoport eltávolítását, az aktivált észter kilépőcsoport amidálását és az aktivált észter kilépőcsoport észterezését.

A következőkben ismertetett intermedier előállítási példák (Int. 1.1, Int. 1.2, Int. 2-Int. 7 példák) jellegzetes módszereket foglalnak magukban a példákban használt kiindulási anyagok előállítására. A példákban jellegzetes szintéziseket ismertetünk az 1. reakcióvázlatnak és a 2. reakcióvázlatnak megfelelően, a találmány szerinti vegyületek előállítására. Ezeket a példákat csupán találmányunk illusztrálására mutatjuk be anélkül, hogy igényünket ezekre korlátoznánk. Az intermedierek előállítási példáiban és a példákban használt rövidítések jelentése a következő:

„kg”=kilogramm, „g”=gramm, „mg”=milligramm, ,jnmol”=millimól, „l”=liter, „ml”=milliliter, „°C”=Celsius-fok, „M”=moláris.

Int. 1.1. példa

3-Formil-l-(p-toluolszulfonil)-2-karbetoxi-4,6-diklór-indol előállítása

300 g 3,5-diklór-fenil-hidrazint 2 1 etanollal elegyítünk. Ezután az elegyhez 153,6 ml etil-piruvátot és 25 ml kénsavat adunk. 3 óra elteltével csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékhoz jutunk. A párlási maradékot etil-acetáttal és vízzel elegyítjük. Az elegyhez szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot adunk addig, míg a vizes fázist semlegesítjük. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szüljük, és csökkentett nyomáson történő bepárlás után az etil-piruvát-3,5-diklór-fenil-hidrazonhoz jutunk.

100 g etil-piruvát-3,5-diklór-fenil-hidrazont 2 kg foszforsavval elegyítünk. Az elegyet gőzfürdőn melegítjük. 5 óra elteltével a melegítést leállítjuk, és lassan 100 g darált jeget adagolunk az oldathoz. A reakcióelegyet jégre öntjük és vizes szuszpenziót kapunk. A vizes szuszpenziót háromszor etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után szilárd terméket kapunk. A szilárd terméket dietil-éterrel megteljük, szüljük és szárítás után 2karbetoxi-4,6-diklór-indolt kapunk.

20,0 g (0,077 mól) 2-karbetoxi-4,6-diklór-indolt és 9,0 ml (0,117 mól) dimetil-formamidot 100 ml diklóretánban reagáltatunk. Az elegyhez 18,0 g (0,117 mól) foszforil-kloridot adunk. Az elegy hőmérsékletét refluxhőmérsékletre emeljük, 3,5 óra elteltével a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtve szilárd termékhez jutunk. A szilárd terméket szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk. A szilárd anyagot vizes, 1 mólos nátrium-acetát-oldattal egyesítjük és keveijük. 1 óra elteltével szűrünk, vízzel mosunk és szárítás után 3-formil-2-karbetoxi-4,6-diklór-indolt kapunk.

46,3 g (162 mmol) 3-formil-2-karbetoxi-4,6-diklórindolt és 44,9 g (325 mmol) vízmentes kálium-karbonátot 600 ml dimetil-formamiddal reagáltatunk. Az elegyhez ezután 42,9 g (225 mmol) p-toluolszulfonilkloridot adunk. 18 óra elteltével a reakcióelegyet 3 1 vízbe öntjük, keveijük, és ily módon szilárd terméket kapunk. A szilárd terméket szüljük, vízzel és dietil-éterrel mossuk és acetonitril/diklór-etán rendszerben történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyülethez jutunk.

Int. 1.2. példa

3-Formil-l-(p-toluolszulfonil)-2-karbetoxi-4,6-diklór-indol előállítása

10,0 g (0,039 mmol) 2-karbetoxi-4,6-diklór-indolt 4,5 ml (0,057 mól) dimetil-formamiddal reagáltatunk 20 ml diklór-etánban. Az elegyhez ezután 8,9 g (0,058 mmol) foszforil-kloridot adunk. Az elegy hőmérsékletét 80 °C hőmérsékletre melegítjük. 18 óra elteltével a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és az elegyhez 1 mólos nátrium-acetát-oldatot adunk és keverünk. 18 óra elteltével szűrés után vízzel mosunk és szárítás után 3-formil-2-karbetoxi-4,6-diklór-indolt kapunk.

3-Formil-2-karbetoxi-4,6-diklór-indolt p-toluolszulfonil-kloriddal reagáltatunk az Int 1.1. példában leírt eljárásnak megfelelően, és ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk.

Int. 2. példa

3-Acetil-l-(p-toluolszulfonil)-2-karbetoxi-indol előállítása

Az Int 1.1 példában leírt eljárásnak megfelelően járunk el oly módon, hogy 3-acetil-2-karbetoxi-indolt használunk [Y. Murakami, és munkatársai, Heterocycles 22, 241-244 (1984) és Y. Murakami, és munkatársai, Heterocycles 14, 1939-1941 (1980)] és p-toluolszulfonil-klorid felhasználásával a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Int. 3. példa

Furán-2-boronsav előállítása

Az M. J. Arco és munkatársai, J. Org. Chem., 41 2075-2083 (1976) irodalmi helyének megfelelően eljárva 10 g (147 mmol) furánt 50 ml tetrahidrofuránnal elegyítünk. Az elegy hőmérsékletét -30 °C értékre állítjuk be. Az elegyhez ezután 59 ml (147 mmol) 2,5 mól hexános oldatban n-butil-lítiumot adunk. Miután az adagolást befejeztük, a reakcióelegy hőmérsékletét -15 °C értékre állítjuk. 4 óra elteltével 56,4 g (300 mmol) triizopropil-borátot adagolunk, és az elegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre emeljük. 24 óra elteltével a reakcióelegyet 0,5 mólos vizes sósavoldat és dietil-éter között kirázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűqük, és csökkentett nyomáson történő szárítás után a párlási maradékot kapjuk. A párlási maradékot vízben átkristályosítva szűrés után a cím szerinti vegyülethez jutunk.

HU 222 372 Bl

Int. 4. példa

Furán-3-boronsav előállítása

25.4 ml (63,6 mmol) 2,5 mol hexános oldatban jelen lévő n-butil-lítium oldatát -78 °C hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz 7,8 g (53 mmol) 3-bróm-furán 20 ml tetrahidrofuránban elkészített oldatát adjuk. 10 perc elteltével 20 g (106 mmol) triizopropil-borátot adagolunk és az elegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre emeljük. 24 óra elteltével a reakcióelegyet 0,5 mólos vizes sósav és dietil-éter között kirázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítunk, szűrünk és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékot kapjuk. A párlási maradékot vízben átkristályosítjuk, szűrjük és szárítás után a cím szerinti vegyülethez jutunk.

Int. 5. példa t-Butil-dietil-foszfono-bróm-acetát előállítása g (1,6 mol) nátrium-hidroxidot 195 ml vízben oldunk. Az oldat hőmérsékletét -10 °C értékre állítjuk be. Ezután cseppenként 42 ml (0,81 mol) brómot adagolunk olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjen 0 °C fölé. Ezután 46,5 g (184 mmol) t-butil-dietil-foszfono-acetátot adagolunk olyan adagolási sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjen 0 °C érték fölé. 90 perc elteltével a reakcióelegyet háromszor kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és kirázzuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után t-butil-dietil-foszfono-dibróm-acetáthoz jutunk.

75,6 g (184 mmol) t-butil-dietil-foszfono-dibrómacetátot 190 ml izopropanolban oldunk. Az elegy hőmérsékletét 0 °C értékre hűtjük. Az oldathoz ezután 33,2 g (175 mmol) ón(II)-kloridot adunk 190 ml vízben. Miután az adagolást befejeztük, az elegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre állítjuk. 1 óra elteltével a reakcióelegyet kloroformmal háromszor kirázzuk. A szerves fázist egyesítjük, vízzel kirázzuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a cím szerinti vegyülethez jutunk.

Int. 6. példa (E)- és (Z)-2-Bróm-3-(l-/p-toluolszulfonil/-2karbetoxi-4,6-diklór-indol-3-il)-akrilsav-t-butil-észter előállítása

45.4 g (137 mmol) t-butil-dietil-foszfono-brómacetátot 550 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldat hőmérsékletét -78 °C értékre állítjuk. Ezután az oldathoz cseppenként 137 ml (137 mmol) 1,0 mólos tetrahidrofuránoldatban lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot adunk. Ezután adagonként, 30 perc alatt 38,4 g (87,2 mmol) 3formil-1 -(p-toluolszulfonil)-2-karbetoxi-4,6-diklór-indolt adagolunk. Miután az adagolást befejeztük, az elegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre emeljük. 18 óra elteltével vizet adagolunk, és csökkentett nyomáson történő bepárlással a tetrahidrofuránt eltávolítjuk. Ezután diklór-metánnal a reakcióelegyet kirázzuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékhoz jutunk. A párlási maradék port etilacetát/ciklohexán rendszerből átkristályosítjuk, szűrjük és szárítás után a (Z)-izomerhez jutunk.

Olvadáspont: 131-132 °C.

H-NMR (CDClj) Ö: 8,21 (s, IH), 7,95 (m, 3H), 7,30 (m, 3H), 4,42 (q, 2H, J=7,2 Hz), 2,41 (s, 3H), 1,56 (s, 9H), 1,36 (t, 3H, J=7,15 Hz).

Elemanalízis a C₂₅H₂₄BrCl₂NO₆S képlet alapján: számított: C: 48,64; H:3,92; N:2,26;

mért: C: 48,44; H:3,90; N :2,22.

Az (E)- és (Z)-izomer keveréket szilikagélen kromatografáljuk. A korán kapott eluátumfrakciókat bepárolva olyan párlási maradékot kapunk, mely az (E)-izomerben szegény. A párlási maradék dietil-éter pentánból történő -20 °C hőmérsékletértéken végrehajtott átkristályosítása után az (E)-izomerhez jutunk.

H-NMR (CDClj) δ: 7,99 (d, IH, J=l,7 Hz), 7,96 (d,

2H, J = 8,7 Hz), 7,50 (s, IH), 7,33 (d, 2H,

J=8,7 Hz), 7,27 (d, IH, J=l,7 Hz), 4,42 (q, 2H,

J=7,2 Hz), 2,42 (s, 3H), 1,39 (t, 3H, J=7,2 Hz),

1,00 (s, 9H).

Int. 7. példa (Z)-2-Bróm-3-metil-3-(l-/p-toluolszulfonil/-2karbetoxi-indol-3-il)-akrilsav-t-butil-észter előállítása

A 6. preparátum előállításában leírt módszer szerint járunk el oly módon, hogy 3-acetil-l-p-toluolszulfonil2-karbetoxi-indolt használunk, és ily módon jutunk a cím szerinti vegyülethez.

1. példa (E)-2-(Tien-3-il)-3-(2-karboxi-4,6-diklór-indol-3il)-akrilsav előállítása

1.1. (E)-2-(tien-3-il)-3-(l-/p-toluolszulfonil/-2-karbetoxi-4,6-diklór-indol-3-il)-akrilsav-t-butil-észter [(6) képletű vegyület] előállítása

204 mg (0,223 mmol) trisz(dibenzilidén-aceton)dipalládium(0)-t és 413 mg (1,78 mmol) tri(fúr-2-il)foszfint 60 ml tetrahidrofuránban reagáltatunk. 5 perc elteltével az elegyhez 1,85 g (3,0 mmol) (Z)-2-bróm-3(l-/p-toluolszulfonil/-2-karbetoxi-4,6-diklór-indol-3-il)akrilsav-t-butil-észtert, 1,16 g (9,1 mmol) tiofén-3boronsavat és 1,27 g (9,2 mmol) elporított kálium-karbonátot adunk. Az elegyet 60 °C hőmérsékletre melegítjük. 6 nap elteltével az elegyhez 744 mg (5,8 mmol) tiofén-3boronsavat, 206 mg (0,887 mmol) tri(fur-2-il)-foszfint, 102 mg (0,111 mmol) trisz(dibenzilidén-aceton)-dipalládium(0)-t és 800 mg (5,80 mmol) porított kálium-karbonátot adunk. 3 napot meghaladó idő elteltével a reakcióelegyet 60 ml ciklohexánnal hígítjuk, szilikagélen kromatografáljuk és 3/1 ciklohexán/éter rendszerrel eluálva a cím szerinti vegyülethez jutunk.

H-NMR (CDC1₃) δ: 7,94 (d, IH, J=l,7 Hz), 7,74 (d,

2H, J=8,4 Hz), 7,72 (s, IH), 7,26 (d, 2H,

J=8,0 Hz), 7,24 (d, IH, J=l,7 Hz), 7,03 (d, IH,

J=4,4 Hz), 7,02 (d, IH, J=l,5 Hz), 6,77 (dd, IH,

J=4,7, 1,6 Hz), 4,20 (q, 2H, J=7,15 Hz), 2,40 (s,

3H), 1,55 (s, 9H), 1,28 (t, 3H, J=7,15 Hz).

HU 222 372 Bl

1.2. (E)-2-(Tien-3-il)-3-(l-/p-toluolszulfonil/-2karbetoxi-4,6-diklór-indol-3-il)-akrilsav [(7) képletű vegyület] előállítása

A kapott (E)-2-(tien-3-il)-3-(l-/p-toluolszulfonil/2-karbetoxi-4,6-diklór-indol-3-il)-akrilsav-t-butil-észtert 10 ml trifluor-ecetsavval reagáltatjuk. 45 perc elteltével az elegyet csökkentett nyomáson bepárolva párlási maradékot kapunk. A párlási maradékot etil-acetátban oldjuk és vízzel kirázzuk. A szerves fázist csökkentett nyomáson bepárolva párlási maradékot kapunk, melyet kis mennyiségű étert tartalmazó pentánban kicsapva szilárd termékhez jutunk. A szilárd terméket ciklohexán/etil-acetát rendszerből átkristályosítva szűrés, majd szárítás után a cím szerinti vegyülethez jutunk.

Olvadáspont: 197-200 °C (bomlik).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 1H,

J=l,7 Hz), 7,74 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,27 (d, 2H,

J=8,5 Hz), 7,25 (d, 1H, J=l,7 Hz), 7,08 (d, 1H,

J=2,8 Hz), 7,08 (d, 1H, J=3,6 Hz), 6,81 (dd, 1H,

J=3,6, 2,8 Hz), 4,22 (q, 2H, J=7,2 Hz), 2,40 (s,

3H), 1,28 (t, 3H, J=7,2 Hz);

•H-NMR (DMSO-d₆) δ: 13,07 (br s, 1H), 7,88 (d,

1H, J=l,7 Hz), 7,74 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,66 (s,

1H), 7,57 (d, 1H, J=l,7 Hz), 7,44 (d, 2H,

J=8,4 Hz), 7,27 (dd, 1H, J=5,0, 2,9 Hz), 7,09 (dd,

1H, J=2,9, 1,2 Hz), 6,63 (dd, 1H, J=5,0, 1,2 Hz),

4,11 (q, 2H, J=7,l Hz), 2,36 (s, 3H), 1,14 (t, 3H,

J=7,l Hz).

Elemanalízis a C25H₁₉C1₂NO₆S₂ képlet alapján: számított: C: 53,20; H:3,39; N:2,48; mért: C: 52,80; H:3,19; N :2,29.

1.3. (E)-2-(Tien-3-il)-3-(2-karboxi)-4,6-diklórindol-3-il-akrilsav [(8) képletű vegyület] előállítása

1,15 g (2,03 mmol) (E)-2-(tien-3-il)-3-(l-/p-toluolszulfonil/-2-karbetoxi-4,6-diklór-indol-3-il)-akrilsavat és 288 mg (6,86 mmol) lítium-hidroxidhidrátot 22 ml 1/1 térfogatarányú tetrahidrofurán/víz rendszerben reagáltatunk. Az elegy hőmérsékletét refluxhőmérsékletre állítjuk, majd 4 óra elteltével szobahőmérsékletre hűtünk és csökkentett nyomáson a tetrahidrofurán nagy részét eltávolítjuk. Vízzel történő hígítás és vizes nátrium-biszulfát-oldattal történő savanyítás után etil-acetáttal extraháljuk az oldatot. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után szilárd terméket kapunk. A szilárd terméket ciklohexán/etil-acetát/aceton rendszerben átkristályosítjuk. Szűrés és csökkentett nyomáson történő melegítés közben végzett bepárlás után a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspont: 228-232 °C (bomlik).

•H-NMR (DMSO-dJ δ: 13,3 (br s, 1H), 12,8 (br s,

1H), 12,24 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,37 (d, 1H,

J=l,7 Hz), 7,20 (dd, 1H, J=5,0, 3,0 Hz), 7,12 (d,

1H, J=1,7 Hz)), 7,03 (dd, 1H, J=3,0, 1,2 Hz), 6,66 (dd, 1H, J=5,0,1,2 Hz).

Elemanalízis a C₁₆H₉C1₂NO₄S képlet alapján: számított: C: 50,28; H:2,37; N:3,66; mért: C: 50,01; H:2,56; N :3,57.

2. példa (E)-2-(Tien-2-il)-3-(2-karboxi)-4,6-diklór-indol-3il-akrilsav előállítása

2.1. (E)-2-(tien-2-il-3-(l-p-toluolszulfonil-2karbetoxi-4,6-diklór-indol-3-il)-akrilsav-butil-észter [(9) képletű vegyület] előállítása

412 mg (0,450 mmol) trisz(dibenzilidén-aceton)dipalládium(0)-t és 837 mg (3,60 mmol) tri(fur-2-il)foszfint 60 ml tetrahidrofurában reagáltatunk. 5 perc elteltével az elegyhez 1,85 g (3,0 mmol) (Z)-2-bróm-3(l-/p-toluolszulfonil/-2-karbetoxi-4,6-diklór-indol-3il)-akrilsav-t-butil-észtert, 1,12 g (9,20 mmol) tiofén-2boronsavat és 1,27 g (9,2 mmol) porított kálium-karbonátot adunk. Az elegy hőmérsékletét 60 °C-ra emeljük. 8 nap elteltével a reakcióelegyet 120 ml ciklohexánnal hígítjuk és szilikagélen kromatografálunk, majd 3/1 térfogatarányú ciklohexán/éter rendszerrel eluálva a cím szerinti vegyületet kapjuk.

•H-NMR (CDClj) δ: 7,97 (d, 1H, J=l,7 Hz), 7,80 (d,

2H, J = 8,5 Hz), 7,64 (s, 1H), 7,27 (d, 2H,

J=8,5 Hz), 7,23 (d, 1H, J=l,7 Hz), 7,16 (dd, 1H,

J=5,l, 1,2 Hz), 6,83 (dd, 1H, J=3,7, 1,2 Hz), 6,75 (dd, 1H, J=5,l, 3,7 Hz), 4,24 (q, 2H, J=7,l Hz),

2.39 (s, 3H), 1,57 (s, 9H), 1,26 (t, 3H, J=7,l Hz).

2.2. (E)-2-(Tien-2-il)-3-(l-/p-toluolszulfonil/-2karbetoxi-4,6-diklör-indol-3-il)-akrilsav [(10) képletű vegyület] előállítása

A kapott (E)-2-(tien-2-il)-3-(l-/p-toluolszulfonil/2-karbetoxi-4,6-diklór-indol-3-il)-akrilsav-t-butil-észtert 20 ml 96 tömeg%-os hangyasavval reagáltatjuk. 2 óra elteltével csökkentett nyomáson történő bepárlás után párlási maradékhoz jutunk, melyet kis mennyiségű dietil-éter-tartalmú pentánnal megtörve szilárd termékhez jutunk. A szilárd anyagot ciklohexán/etil-acetát/aceton rendszerrel átkristályosítjuk, szűrés és szárítás után a cím szerinti vegyülethez jutunk.

Olvadáspont: 184-187 °C (bomlik).

•H-NMR (DMSO-dJ δ: 13,2 (br s, 1H), 7,92 (d, 1H,

J=l,7 Hz), 7,80 (d, 2H, H=8,4 Hz), 7,60 (s, 1H),

7,57 (d, 1H, J=l,7 Hz), 7,44 (d, 2H, J=8,4 Hz),

7.40 (dd, 1H, J=4,7, 1,5 Hz), 6,84-6,8 (m, 2H),

4,14 (q, 2H, J=7,l Hz), 2,37 (s, 3H), 1,13 (t, 3H,

J=7,l Hz).

Elemanalízis a C₂₅H₁₉C1₂NO₆S₂ képlet alapján: számított: C: 53,20; H:3,39; N:2,48; mért: C: 53,30; H:3,40; N :2,41.

2.3. (E)-2-(Tien-2-il)-3-(2-karboxi)-4,6-diklór-indol-3-il-akrilsav [(11) képletű vegyület] előállítása 1,24 g (2,20 mmol) (E)-2-(tien-2-il)-3-(l-/p-toluolszulfonil/-2-karbetoxi-4,6-diklór-indol-3-il)-akrilsavat és 313 mg (7,46 mmol) lítium-hidroxid-hidrátot 24 ml 1/1 térfogatarányú tetrahidrofurán/víz rendszerben reagáltatunk. Az elegy hőmérsékletét refluxhőmérsékletre emeljük, majd 4 óra elteltével a hőmérsékletet szobahőmérséklet értékre hűtjük, és csökkentett nyomáson a tetrahidrofurán legnagyobb részét eltávolítjuk, majd vízzel hígítunk és vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldatot használva savanyítunk. Az elegyet ezután etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő be9

HU 222 372 Bl párlás után szilárd terméket kapunk. A szilárd anyagot ciklohexán/etil-acetát/aceton rendszerből átkristályosítjuk, szűrés, majd szárítás után a cím szerinti vegyülethez jutunk.

Olvadáspont: 239-244 °C (bomlik).

’H-NMR (DMSO-d₆) 8: 7,92 (s, 1H), 7,38 (d, 1H,

J=l,7 Hz), 7,28 (dd, 1H, J=5,l, 1,2 Hz), 7,12 (d,

1H, J=l,7 Hz), 6,87 (dd, 1H, J=3,7, 1,2 Hz), 6,77 (dd, 1H, J=5,l, 3,7 Hz).

Elemanalízis a C₁₆H₉C1₂NO₄S képlet alapján: számított: C:50,28; H:2,37; N:3,66;

mért: C:50,31; H:2,58; N:3,51.

3. példa (E)-2-(Fur-2-il)-3-(2-karboxi)-4,6-diklór-indol-3il-akrilsav előállítása

3.1. (E)-2-(Fur-2-il)-3-(l-/p-toluolszulfonil/-2karbetoxi-4,6-diklór-indol-3-il)-akrilsav-t-butil-észter[(12) képletű vegyület] előállítása

1,00 g (1,6 mmol) (Z)-2-bróm-3-(l-/p-toluolszulfonil/-2-karbetoxi-4,6-diklór-indol-3-il)-akrilsav-t-butilésztert, 0,27 g (2,4 mmol) furán-2-boronsavat és 1,00 g (3,2 mmol) cézium-karbonátot 15 ml toluolban reagáltatunk. 15 percen keresztül az oldaton nitrogéngázt buborékoltatunk keresztül. Az elegyhez ezután 50 mg tetrakisz(trífenil-foszfin)-palládium(0)-t adunk. A hőmérsékletet 90 °C értékre állítjuk, és 3 nap elteltével a reakcióelegyet etil-acetát és víz rendszer között megosztjuk. A fázisokat elválasztjuk és a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és csökkentett nyomáson történő bepárlás után párlási maradékot kapunk. A párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 15 térfogat%-os dietil-éter/hexán rendszerben eluálva a cím szerinti vegyülethez jutunk.

3.2. (E)-2-(Fur-2-il)-3-(l-/p-toluolszulfonil/-2karbetoxi-4,6-diklór-indol-3-il)-akrilsav [(13) képletű vegyület] előállítása

112 g (0,19 mmol) (E)-2-(fur-2-il)-3-(l-p-toluolszulfonil-2-karbetoxi-4,6-diklór-indol-3-il)-akrilsav-tbutil-észtert és 2 ml trifluor-ecetsavat 5 ml diklór-metánban reagáltatunk. 2 óra elteltével csökkentett nyomáson történő bepárlás, majd diklór-metános kezelés és újabb bepárlás után a cím szerinti vegyületet kapjuk.

3.3. (E)-2-(Fur-2-il)-3-(2-karboxi)-4,6-diklór-indol-3-il-akrilsav [(14) képletű vegyület] előállítása 0,1 g (0,18 mmol (E)-2-(fur-2-il)-3-(l-/p-toluolszulfonil/-2-karbetoxi-4,6-diklór-indol-3-il)-akrilsavat és 2 ml (2 mmol) vízre 1 mólos, vizes lítium-hidroxid-oldatot 2 ml tetrahidrofuránban reagáltatunk. Az elegy hőmérsékletét refluxhőmérsékletre emeljük. 24 óra elteltével szobahőmérsékletre hűtünk és vízzel történő hígítás, majd vizes sósavoldattal történő savanyítás után szilárd terméket kapunk. Szűrés és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspont: 237-239 °C (bomlik).

’H-NMR (DMSO-dg) 8: 13,3 (bs, 1H), 12,95 (bs, 1H),

12,32 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,40 (d, 1H, J= 1,8 Hz),

7,29 (dd, 1H, J=l,7, 0,6 Hz), 7,12 (d, 1H,

J=1,8 Hz), 6,43 (dm, 1H, J=3,4 Hz), 6,31 (dd, 1H,

J=3,4,1,8 Hz).

4. példa (E)-2-(Fur-3-il)-(2-karboxi)-4,6-diklór-indol-3-ilakrilsav előállítása

4.1. (E)-2-(Fur-3-il)-3-(l-/p-toluolszulfonil/-2karbetoxi-4,6-diklór-indol-3-il)-akrilsav-t-butil-észter [(15) képletű vegyület] előállítása

A 3.1. példában leírtakhoz hasonló módon járunk el oly módon, hogy furán-3-boronsavat használunk, és ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk.

4.2. (E)-2-(Fur-3-il)-3-(l-/p-toluolszulfonil/-2karbetoxi-4,6-diklör-indol-3-il)-akrilsav [(16) képletű vegyület] előállítása

A 3.2. példában leírtak szerint járunk el oly módon, hogy (E)-2-(fur-3-il)-3-(l -/p-toluolszulfonil/-2-karbetoxi-4,6-diklór-indol-3-il)-akrilsav-t-butil-észtert használunk, és így a cím szerinti vegyülethez jutunk.

4.3. (E)-2-(Fur-3-il)-3-(2-karboxi)-4,6-diklór-3-ilakrilsav [(17) képletű vegyület] előállítása

A 3.3. példában leírtak szerint járunk el oly módon, hogy (E)-2-(fur-3-il)-3-(l -/p-toluolszulfonil/-2-karbetoxi-4,6-diklór-indol-3-il)-akrilsavat használunk, és így a cím szerinti vegyülethez jutunk.

Olvadáspont: 223-225 °C (bomlik).

Ή-NMR (DMSO-dg) 8: 13,0 (bs, 2H), 12,35 (s, 1H),

7,94 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,42 (d, 1H, J=l,7 Hz),

7,34 (m, 1H), 7,15 (d, 1H, J=l,7 Hz), 5,77 (m, 1H).

5. példa (E)-2-(Pirid-3-il)-3-(2-karboxi)-4,6-diklór-indol-3il-akrilsav előállítása

5.1. (Z)-2-(Pirid-3-il)-3-(2-karbetoxi-4,6-diklór-indol-3-il)-akrilsav [(18) képletű vegyület] előállítása

1,43 g (5,0 mmol) 2-karbetoxi-4,6-diklór-indolt, 0,59 g (5,0 mmol) pirid-3-il-acetonitrilt 0,2 ml piperidinben és 30 ml etanolban reagáltatunk. Az elegy hőmérsékletét refluxhőmérsékletre állítjuk és 16 óra elteltével szobahőmérsékletre hűtünk. Az elegyhez ezután dietil-étert adva szilárd terméket kapunk. Szűrés és dietil-éterrel történő mosás, szárítás, majd aceton/víz rendszerben történő átkristályosítás, ismételt szűrés és szárítás után a cím szerinti vegyülethez jutunk. Olvadáspont: 233-234 °C (bomlik).

Ή-NMR (DMSO-ds) 8: 12,41 (br s, 1H), 8,86 (s,

1H), 8,57 (d, 1H, J=1 Hz), 8,16 (s, 1H), 7,94 (d,

1H, J=6,l Hz), 7,41-7,36 (m, 1H), 7,41 (s, 1H),

7,06 (m, 1H), 4,30 (q, 2H, J=7,05 Hz), 1,23 (t, 3H,

J=7,05 Hz).

5.2. (Z)-2-(Pirid-3-il)-3-(2-karboxi)-4,6-diklór-indol-3-il-akrilsavimid [(19) képletű vegyület] előállítása

0,5 g (1,3 mmol) (Z)-2-(pirid-3-il)-3-(2-karbetoxi4,6-diklór-indol-3-il)-akrilnitrilt, 6 ml kénsavat, 6 ml ecetsavat és 0,3 ml vizet reagáltatunk. Az elegy hőmérsékletét 80 °C értékre állítjuk. 16 óra elteltével az elegyet víztelenítjük és ily módon szilárd terméket kapunk. A szilárd anyagot szűrjük és 91,0 mg (2,6 mmol) lítium-hidroxiddal kezeljük. A lítium-hidroxidos reakciót 1/1 térfogatarányú, 10 ml tetrahidrofurán/víz rendszerben végezzük 60 °C hőmérsékleten. Az elegyet

HU 222 372 Β1 óra elteltével szűrjük, és a szilárd terméket aceton/víz rendszerből átkristályosítva a cím szerinti vegyülethez jutunk.

'H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 13,25 (s, 1H, NH),

11,92 (s, 1H, NH), 8,66 (m, 1H), 8,57 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,45 (s, átfedés m, 2H).

5.3. (E)-2-(Pirid-3-il)-3-(2-karboxi)-4,6-diklórindol-3-il-akrilsav [(20) képletű vegyület] előállítása

152 mg (0,43 mmol) (Z)-2-(pirid-3-il)-3-(2-karboxi)-4,6-diklór-indol-3-il-akrilsavimidet, 6 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldatot 2 ml tetrahidrofuránban reagáltatunk. Az elegy hőmérsékletét 60 °C értékre állítjuk. 48 óra elteltével az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és csökkentett nyomáson a tetrahidrofúránt eltávolítjuk. Az elegyet ezután 20 ml vízzel hígítjuk és 12 mólos vizes sósavas oldatot használva a pH-t 2 értékre állítjuk és szilárd terméket kapunk. Szűrés, vizes mosás és szárítás után a cím szerinti vegyülethez jutunk. Olvadáspont: 285-286 °C (bomlik).

'H-NMR (300 MHz, DMSO-d_ft) δ: 13,18 (br m, 2H),

12,28 (s, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,09 (m,

1H), 7,39 (d, 1H, J=l,8 Hz), 7,35 (s, 1H), 7,19 (s átfedés m, 2H).

6. példa (E)-2-(Pirid-2-il)-3-(2-karboxi)-4,6-diklór-indol-3il-akrilsav előállítása

6.1. (Z)-2-(pirid-2-il)-3-(2-karbetoxi-4,6-diklór-indol-3-il)-akrilnitril [(21) képletű vegyület] előállítása

1,43 g (5,0 mmol) 2-karbetoxi-4,6-diklór-indolt, 0,59 g (5,0 mmol) pirid-2-il-acetonitrilt, 0,2 ml piperidint és 30 ml etanolt reagáltatunk. Az elegy hőmérsékletét refluxértékre állítjuk be. 16 óra elteltével szobahőmérsékletre hűtünk, dietil-éter adagolása után szilárd terméket kapunk, a szilárd terméket szűrjük, dietil-éterrel mossuk, szárítjuk, és aceton/víz rendszerben történő átkristályosítás, majd szűrés és szárítás után a cím szerinti vegyülethez jutunk.

Olvadáspont: 250-254 °C (bomlik).

Ή-NMR (DMSO-dg) δ: 12,9 (br s, 1H), 8,86 (s, 1H),

8,70 (d, 1H, J=1 Hz), 8,00 (m, 1H), 7,82 (d, 1H,

J=7,2 Hz), 7,55 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,48 (m,

1H), 7,34 (s, 1H), 4,35 (q, 2H, J=7,l Hz), 1,25 (t,

3H, J=7,l Hz).

6.2. (Z)-2-(Pirid-2-il)-3-(2-karboxi)-4,6-diklór-indol-3-il-akrilsavamid [(22) képletű vegyület] előállítása

1,0 g (2,6 mmol) (Z)-2-(pirid-2-il)-3-(2-karbetoxi4,6-diklór-indol-3-il)-akrilnitrilt, 15 ml kénsavat, 15 ml ecetsavat és 0,3 ml vizet reagáltatunk. Az elegy hőmérsékletét 80 °C értékre állítjuk. 16 óra elteltével az elegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre állítjuk és az elegyet 50 ml vízbe öntve szilárd terméket kapunk. A szilárd terméket szűrjük, vízzel mossuk. Aceton/víz rendszerben történő átkristályosítás, szűrés és szárítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk kénsavas só formájában. Olvadáspont: >300 °C.

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ: 13,47 (br s, 1H), 12,14 (m,

1H), 8,90-8,83 (m, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,02 (d, 1H,

J=7,7 Hz), 7,81 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,43 (s, 1H),

7,48 (m, 1H), 7,34 (s, 1H).

285 mg (0,65 mmol) (Z)-2-(pirid-2-il)-3-(2-karboxi)-4,6-diklór-indol-3-il-akrilsavimid-kénsavas sót, 67 mg (1,6 mmol) lítium-hidroxidot 1/1 arányú, 10 ml tetrahidrofiirán/víz rendszerben reagáltatunk. Az elegy hőmérsékletét 60 °C értékre állítjuk és 16 óra elteltével szűrünk, vízzel mosunk, szárítunk, és a cím szerinti vegyületet kapjuk.

6.3. (E)-2-(Pirid-2-il)-3-(2-karboxi)-4,6-diklór-indol-3-il-akrilsav [(23) képletű vegyület] előállítása Az 5.3. példában leírtakkal hasonló módon járunk el oly módon, hogy 0,5 g (1,3 mmol) (Z)-2-(pirid-2-il)-3(2-karboxi)-4,6-diklór-indol-3-il-akrilsavimidet használunk, és ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk.

7. példa (E)-2-(Pirid-4-il)-3-(2-karboxi)-4,6-diklór-indol-3il-akrilsav előállítása

7.1. (Z)-2-(Pirid-4-il)-3-(2-karbetoxi-4,6-diklór-indol-3-il)-akrilnitril [(24) képletű vegyület] előállítása

Az 5.1. példában leírtakkal hasonló módon járunk el oly módon, hogy pirid-4-il-acetonitril-sósavas sót és trietil-amint használva jutunk a cím szerinti vegyülethez. Olvadáspont: 265 °C (bomlik).

Ή-NMR (DMSO-d^) δ: 11,97 (br s, 1H), 8,74 (m,

3H), 7,76 (d, 2H, J=4,7 Hz), 7,56 (s, 1H), 7,39 (m,

1H), 4,35 (q, 2H, J=6,8 Hz), 1,24 (t, 3H, J=6,8 Hz).

7.2. (Z)-2-(Pirid-4-il)-3-(2-karboxi)-4,6-diklór-indol-3-il-akrilsavimid [(25) képletű vegyület] előállítása

Az 5.2. példában leírtakkal hasonló módon járunk el oly módon, hogy (Z)-2-(pirid-4-il)-3-(2-karbetoxi4,6-diklór-indol-3-il)-akrilnitrilt használva jutunk a cím szerinti vegyülethez.

7.3. (E)-2-(Pirid-4-il)-3-(2-karboxi)-4,6-diklór-indol-3-il-akrilsav [(26) képletű vegyület] előállítása Az 5.3. példa szerint járunk el oly módon, hogy (Z)2-(pirid-4-il)-3-(2-karboxi-4,6-diklór-indol-3-il)-akrilsavimidet használunk és a cím szerinti vegyületet kapjuk.

8. példa (E)-2-(Tien-2-il)-3-metil-3-(2-karboxi)-indol-3-ilakrilsav előállítása

8.1. (E)-2-(Tien-2-il)-3-metil-3-(l-/p-toluolszulfonil)-2-karbetoxi-indol-3-il)-akrilsav-t-butil-észter [(27) képletű vegyület] előállítása

A 2.1. példában leírtak szerint járunk el oly módon, hogy (Z)-2-bróm-3-metil-3-(l-/p-toluolszulfonil/-2karbetoxi-indol-3-il)-akrilsav-t-butil-észtert használunk, és a cím szerinti vegyületet kapjuk.

8.2. (E)-2-(Tien-2-il)-3-metil-3-(l-/p-toluolszulfonil/-2-karbetoxi-indol-3-il)-akrilsav [(28) képletű vegyület] előállítása

A 2.2. példában leírtak szerint járunk el oly módon, hogy (E)-2-(tien-2-il)-3-metil-3-(l-/p-toluolszulfonil/11

HU 222 372 Bl

2-karbetoxi-indol-3-il)-akrilsav-t-butil-észtert használva a cím szerinti vegyületet kapjuk.

8.3. (E)- és (Z)-2-(Tien-2-il)-3-metil-3-(2-karboxi)indol-3-il-akrilsav [(29) képletű vegyület] előállítása

A 2.3. példában leírtak szerint járunk el oly módon, hogy (E)- és (Z)-2-(tien-2-il)-3-metil-3-(l-/p-toluolszulfonil/-2-karbetoxi-indol-3-il)-akrilsavat használva a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Az (I) általános képletű vegyületek excitatív aminosavantagonisták. Az (I) általános képletű vegyületek az excitatív aminosavak NMDA-receptor-komplexre kifejtett hatását antagonizálják. Az (I) általános képletű vegyületek előnyösen az NMDA-receptor-komplexek sztrichnin-inszenzitív glicin kötőhelyen kapcsolódnak, és ezzel számos betegség kezelése lehetővé válik. Lásd Palfreyman, M. G. és Β. M. Báron, Excitatory Amino Acid Antagonists, B. S. Meldrum és munkatársai, Blackwell Scientific, 101-129 (1991); és Kemp. J. A., és P. D. Leeson, Trends in Pharmacological Sciences, 14, 20-25 (1993).

Az agy sztrichinin-inszenzitív glicin NMDA-receptor-komplexen kötő helyhez való affinitását az alábbiak szerint határoztuk meg. Mintegy 50-60 fiatal hím Sprague-Dawley-patkányt (C-D) lefejezéssel boncoltuk, az agykérget és a hippocampusokat eltávolítottuk. A két agyterületet egyesítettük és 1 térfogatrészt 15 térfogatrész jéghideg 0,32 mólos szacharózoldatban homogenizáltunk teflonhomogenizátort használva 400 fordulat/perc fordulatszámmal, 10 alkalommal. A homogenizátumot lOOOxg értéken centrifugáltuk 10 percen keresztül, a felülúszót átvezettük és 44,000 xg érték mellett 20 percen keresztül ismét centrifugáltuk. A lemezkék felső fehér részét pipettával szuszpendáltuk, jéghideg vízben és politron készülékben homogenizáltuk (ülepedés 6-10 másodpercen keresztül) és 44,000 χ g érték mellett 15 percen keresztül centrifugáltuk. A lemezkéket ezután 6 térfogat vízben reszuszpendáltuk és jéghideg metanolfürdőben fagyasztottuk, majd 37 °C-on vizes rázófürdőben kiolvasztottuk. A fagyasztást és olvasztási eljárást a szuszpenzió végső térfogatának eléréséig megismételtük, a szuszpenziót 15 térfogat vízzel kezeltük, majd 44,000xg értéken 15 percen keresztül centrifugáltuk. A kapott lemezkéket 15 térfogat 10 mmol-os HEPES-KOH (N-(2-hidroxi-etil)-piperazin-N'-2-etánszulfonsav-kálium-hidroxid) rendszerben pH=7,4 értéken reszuszpendáltuk (a rendszer 0,04 térfogat% Triton Χ-100-at tartalmaz), 37 °C hőmérsékleten 15 percen keresztül inkubáltuk és 44,000xg értéken 15 percen keresztül centrifugáltuk. A lemezkéket ezután 15 térfogat, 10 mmol-os HEPES-KOH pH=7,4 értékű rendszerben politron készüléket használva reszuszpendáltuk (ülepedés 6-10 másodperc), majd 44,000 χ g értéken 15 percen keresztül centrifugáltuk. A reszuszpendálást és centrifugálást további két alkalommal megismételtük. A membránokat ezután 3 térfogat, 10 mmol-os HEPES-rendszerben reszuszpendáltuk és fagyasztva -80 °C hőmérsékleten tároltuk.

A vizsgálatok során a membránokat szobahőmérsékleten olvasztottuk, és 9 térfogat, 10 mmol-os HEPESKOH pH=7,4 rendszerben hígítottuk és 25 °C hőmérsékleten 15 percen keresztül inkubáltuk. Ezután 44,000xg értéken 15 percen keresztül centrifugáltuk, majd 10 mmol-os HEPES-KOH pH=7,4 értékű rendszerben reszuszpendáltuk, politron készüléket használva. Az inkubálást és a reszuszpendálást, továbbá centrifugálási eljárást további két alkalommal elvégeztük, és az utolsóként kapott lemezkéket 6 térfogat, 50 mmol-os HEPES-KOH pH=7,4 rendszerben reszuszpendáltuk. Az inkubációs kísérletet háromszor megismételve 50 pl (200 nmol) [³H]-glicin-t, 50 μΐ (1000 nmol) sztrichnint, 50 μΐ különböző koncentrációjú tesztvegyületet, melyeket 50 mmol-os HEPES-KOH pH=7,4 értékű rendszerrel hígítottuk és 200 μΐ membránszuszpenziót (400 pg protein/aliquot) 0,5 ml végső térfogatban kaptunk. Az inkubálást 4 °C hőmérsékleten, 30 percen keresztül végeztük, és 46,000xg centrifugálással 10 perc után befejeztük. A felülúszót ezután dekantáltuk és a lemezkéket gyorsan 2 ml jéghideg, 50 mmol-os HEPES-KOH pH=7,4 értékű rendszerrel mostuk, majd 4 ml Ready Proteinnel (Beckman Instruments) kezeltük, és folyadékszcintillációs spektrofotometriás úton számoltuk.

A [³H]-glicin specifikus kötését a teljes radioaktív kötés és a receptoron történő kötés különbségeként mértük 0,1 mmol-os M D-szerin jelenlétében. A teljes membránkötés radioaktivitása kevesebb mint 2%-a a vizsgálat előtti értéknek. Mivel ezek a kísérleti körülmények a teljes kötés radioaktivitásának elvesztését 10%ra korlátozták, a szabad ligandumok koncentrációja nem változott lényegesen a vizsgálat alatt. A kísérleti eredményeket IC₅₀ értékre fejeztük ki, mely azt a vegyület moláris koncentrációt jelenti, amely a ligandumkötés gátlásának 50%-át okozta.

Vegyület száma	Kötés az NMDA-receptor-komplex sztrichnin-inszcnzitivált glicin kötési pontjához, IC50
1.	5,25
2.	9,0
3.	22
4.	21

1. vegyület megfelel az 1. példa szerinti vegyületnek, (E)- és (Z)-2-(tien-3-il)-3-(2-karboxi-4,6-diklór-indol3-il)-akrilsav;

2. vegyület megfelel a 2. példa szerinti vegyületnek, (E)- és (Z)-2-(tien-2-il)-3-(2-karboxi-4,6-diklór-indol3-il)-akrilsav;

3. vegyület megfelel a 3. példa szerinti vegyületnek, (E)- és (Z)-2-(fur-2-il)-3-(2-karboxi-4,6-diklór-indol3-il)-akrilsav;

4. vegyület megfelel a 3. példa szerinti vegyületnek, (E)- és (Z)-2-(für-3-il)-3-(2-karboxi-4,6-diklór-indol3-il)-akrilsav.

A találmány szerinti vegyületek antikonvulzív tulajdonságokat mutattak, és grand mai rohamok, petit mai rohamok kezelésére, pszichomotoros rohamok, autonóm rohamok kezelésére alkalmasak. Antiepileptikus tulajdonságuk demonstrálására bemutatjuk a kinolinsav

HU 222 372 BI adásával kiváltott roham gátlására való alkalmasságukat. Ezt a tesztet az alábbiak szerint végeztük.

Egy 10 egyedes csoportot 0,01-100 mikrogramm tesztvegyülettel 5 mikroliter salinban oldva intracerebroventrikulárisan kezeltünk. A második kontrollcsoport, mely azonos számú egeret tartalmazott, ugyanilyen térfogatú salinnal kezelt. Körülbelül 5 perc elteltével mindkét csoportnak 7,7 mikrogramm kinolinsavat adtunk 5 mikroliter salinban intracerebroventrikulárisan. Az állatokat 15 percen keresztül figyeltük az erősödő rohamok első jelétől számítva. A kontrollcsoport statisztikailag magasabb sebességgel rohamozik, mint az (I) általános képletű vegyületet kapott csoport.

Egy más módszer szerint a találmány szerinti vegyületek antiepileptikus tulajdonságait úgy demonstráltuk, hogy vizsgáltuk DBA/2J egéren az audiogenikus konvulzióra kifejtett gátló képességet. Ezt a vizsgálatot az alábbiak szerint végeztük : 6-7 hím DBA/2J audiogén egeret 0,01 mikrogramm-10 mikrogramm tesztvegyülettel kezeltünk oly módon, hogy az agy oldalsó kamrájába vezettük a tesztvegyületet vagy 0,1 milligram-300 milligram vegyületet adtunk intraperitoneálisan. Az egerek második csoportját ugyanilyen térfogatú salinnal kezeltük, ugyanilyen módon kontrollként. 5 perc-4 óra elteltével az állatokat üvegcsészébe helyeztük, és 110 decibeles hanghatásnak tettük ki 30 másodpercen keresztül. Mindegyik megfigyelt egér hangjelzéssel adta jelét a roham aktivitásának. A kontrollcsoportban statisztikusan magasabb volt a rohamok elteijedése, mint a tesztvegyületet kapott csoportoké.

Az (I) általános képletű vegyületeket a CNS-en belüli idegszövet sérülésének megelőzésére vagy minimalizálására használtuk, miközben ez a szövet ischaemiás, traumás vagy hipoglikémiás sérüléseknek volt kitéve, beleértve a sztrokot vagy a cerebrovaszkuláris eseteket, a kardiovaszkuláris sebészeti eljárások során keletkezett sérüléseket, a konkusszionokat, a hiperinzulinémiát, a szívmegállást, a fulladásokat, a megfulladást és a csecsemőkori oxigénhiányos traumát. A találmány szerinti vegyületeket a hipoxiás, ischaemiás, traumatikus vagy hipoglikémiás jelek érkezésétől számított 24 órán belül kell adni, hogy a CNS sérülését minimalizáljuk.

Az (I) általános képletű vegyületek csökkentették vagy megelőzték a NS sérülését ischaemia után. Ezek az antiischaemiás tulajdonságok az (I) általános képletű vegyületek infarktustérfogat-csökkentő hatását demonstrálják patkányokban, mely patkányok középső cerebrális artériaelzáródásban szenvednek. A kísérletet az alábbiak szerint végeztük. Hím Sprague-Dawley-patkányok középső cerebrális artériáját elzártuk a H. Memezawa és munkatársai, Ischemia Penumbra in a Model ofReversible Middle Cerebral Artery Occlusion in the Rat, Experimental Brain Research, 89, 67-78 (1992) irodalmi helyen leírtak szerint. A patkányokat ezután halothannal [oxigén és nitrogén (1:2 arány)] elaltattuk, és középvonalú incisiót végeztünk a hasi és nyaki régión. A nyaki érbe állandó vénakatétert helyeztünk. Boncolási mikroszkóp alatt a bal általános karotid artériát azonosítottuk, és kettéválasztottuk az extemális artériára és az intemális karotid artériára. Két lekötést alkalmaztunk az extemális karotid artérián. Az internális karotid artériát disztálisan exponáltuk az intrakaraniális intemális karotid artéria és a pterigopalatinus artéria kettéágazásánál. Kis vágást végeztünk az externális karotid artéria disztális szegmensénél, és 3-0 nejlon műszálat vezettünk az extemális karotid artéria belvilágába. A két előzőekben elvégzett lekötési helyet leszűkítettük a műszál körül. Az extemális karotid artériát vágtuk, és kaudálisan reflektáltuk oly módon, hogy a műszál az intemális karotid artériába kerüljön. Ezután a disztális intemális karotid artéria/pterigopalatinus artériát kettéhasítottuk és az intemális karotid artéria intranális szegmensébe vezettük 20 mm-re attól a ponttól, ahonnan a középső cerebrális artéria elzáródása ered. A kötéseket szűkítettük és a sebet lezártuk. A találmány szerinti vegyületet vagy készítményt önmagában intravénásán, predeterminált postischaemiában adtuk és egyszeri, multiplex dózist vagy folyamatos infúziót alkalmaztunk.

Az állatokat etettük és itattuk, és 24 órán keresztül életben hagytuk. A boncolás előtt a patkányokat lemértük, és négy neurológiai teszttel mértük az izomerősséget, a tartást, a posturális reflexeket és a szenzorimotoros integrációt, mint azt a C. G. Markgraf és munkatársai, Sensorimotor and Cognitive Consequences of Middle Cerebral Artery Occlusion in Rats, Brain Research, 575, 238-246 (1992) irodalmi hely leíija. Az állatokat ezután lefejeztük, az agyat eltávolítottuk, hat részre szeleteltük és 2%-os 2,3,5-trifenil-tetrazólium-kloridban 30 percen keresztül inkubáltuk, mint azt a K. Isayama és munkatársai, Evaluation of 2,3,5-Triphenyltetrazolium-Chloride Stains to Delineate Rat Brain Infarcts, Síroké 22, 1394-1398 (1991) irodalmi hely leírja. Az infarktikus területek tisztán láthatók voltak. Az infarktusos területeket komputer-képanalízissel határoztuk meg mind a hat szekcióban, és az agyban anteriorposterior kiteijedésüket összegezve az infarktusos térfogatot kaptuk. A csoportokat ± SE jellel láttuk el, mely az infarktus térfogatát határozza meg, és a négy viselkedési tesztre vonatkozik összehasonlítva az ANOVA-val kezelt csoportokkal ortogonális kontrasztban.

Egy másik módszer szerint az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatóságát a CNS-sérülés csökkentésére vagy megelőzésére az ischaemia után az alábbiak szerint végeztük: Felnőtt hím patkányokat, melyek 200-300 g tömegűek, elaltatunk halothannal [O₂és NO-gázzal (1:2 arány)], és a középvonalú incisiót végeztünk a ventrális nyakrégióban. Állandó vénakatétert helyeztünk a nyaki érbe. Az általános karotid artériát feltártuk és felboncoltuk, felszabadítva a bolygóidegtől és a cervitális szimpatikus idegektől. 4-0 selyemvarral lekötést alkalmaztunk. Az állatokat rögzítettük oly módon, hogy a fejük jobb oldala szemben legyen. A területet betadinnel bevontuk, és ezután az incisiót a bőrön és a temporális izmon keresztül végeztük, hogy ily módon a koponyát feltáljuk. Óvatosan kellett eljárnunk, hogy a lagre eret ne vágjuk el, és így az látható az izmon keresztül. Miután a koponyát kifejtettük, a középső karotid artéria a koponyán át látható.

HU 222 372 Bl

Foredom mikrofúrót használva 4 mm-es fúróheggyel egy kis lyukat (8 mm) ütöttünk a koponyán, közvetlenül a középső karotid artéria felett. A koponya átfúrása után rendszerint a koponyán egy vékony réteg maradt, melyet óvatosan eltávolítottunk. A dura eltávolítása után, amennyiben ez szükséges, közvetlenül a középső karotid artéria feletti területet szabaddá tettük. A jobb középső cerebrális artériát ezután elektrokoagulációval anélkül, hogy megsértenénk az agyat, elzártuk. A középső cerebrális artériát azonnal disztálisan kiégettük az alsó kortikális érnél. Kis mennyiségű gélhabot helyeztünk ezután a bőr és az izom közé és 3-0 selyemmel varrtunk. A találmány szerinti vegyületet vagy készítményt önmagában intravénásán adtuk predeterminált időben a posztischaemiában, és a dózist egyszeri vagy többszöri dózisban választottuk meg vagy folyamatos infúziót alkalmaztunk.

Az állatokat etettük és itattuk, és 24 órán keresztül életben hagytuk. Ezután az állatokat lefejeztük, az agyat eltávolítottuk és hat részre osztottuk, és a részeket 2 tömeg%-os 2,3,5-trifenil-tetrazólium-kloridban 30 percen keresztül inkubáltuk, mint ahogyan azt a K. Isayama és munkatársai, Evaluation of 2,3,5-Triphenyl-tetrazolium-Chloride Stains to Delineate Rat Brain Infarcts, Síroké 22, 1394-1398 (1991) irodalmi hely ismerteti. Az infarktusos terület tisztán látható volt. Az infarktusos területet komputer-képanalízissel határoztuk meg mind a hat szekcióra, és az agy anterior-posterior kiteijedésének mértékét integrálva az infarktusos térfogatot kaptuk. A csoport átlag ±SE-értéket meghatároztuk az infarktustérfogatra vonatkozóan, továbbá a négy viselkedési tesztre, és ezeket összehasonlítottuk az ANOVA-t ortogonális kontrasztanyagokat használó csoportok értékeivel.

A találmány szerinti vegyületek neurodegeneratív betegségek kezelésére is, így Huntington-betegség, Alzheimer-kór, aggkori dementia, glutársavas acidaemia I. típus, multiinfarktusos dementia, izomsorvadás laterális sclerosis és neuronális károsodások, melyek a kezeletlen rohamokkal függenek össze, kezelésére alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületeket a tapasztalat szerint a betegnek mind a további neurodegeneráció megelőzésére, mind a meglévő neurodegeneráció sebességének csökkentésére használhatjuk.

A szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületek nem befolyásolnak semmilyen CNS-sérülést, mely valamelyik betegség, fizikai sérülés vagy oxigén vagy cukor hiányában már megvan. A jelen bejelentésben használt .kezelés” kifejezés alatt a találmány szerinti vegyületek alkalmazását értjük a további sérülések megelőzésére vagy a már előfordult sérülések rosszabbodási sebességének megállítására.

A találmány szerinti vegyületek szorongásoldó hatást is mutatnak, ezért a szorongás kezelésére is felhasználhatók. Ezeket a szorongásellenes tulajdonságokat a nőstény vemhes patkányokon kifejtett distress blokkolására való alkalmasságukban demonstráltuk. Ez a teszt azon jelenségen alapul, hogy ha a patkányt eltávolítjuk az alomból, akkor az ultrahangokat fog kibocsátani. Azt láttuk, hogy a szorongás elleni szerek blokkolják ezt a hangkibocsátást. A tesztmódszert a Gardner, C. R., Distress Vocalization in Rat Pups: A Simple Screening Method Fór Anxiolytic Drugs, J. Pharmacol. Methods, 14, 181-87 (1986) és Insel és munkatársai, Rat Pub Isolation Calls: Possible Mediádon by the Benzodiazepine Receptor Complex, Pharmacol. Biochem. Behav., 24, 1263-67 (1986) irodalmi hely ismerteti.

A találmány szerinti vegyületek fájdalomcsillapító hatást is mutatnak, és a fájdalom csillapítására használhatók. A találmány szerinti vegyületek a migrén kezelésében is hatásosak.

Abból a célból, hogy ezeket a terápiás tulajdonságokat elérjük, a találmány szerinti vegyületeket elegendő mennyiségben kell adni ahhoz, hogy gátolják az excitatív aminosavak hatását az NMDA-receptor-komplexeken. A dózistartományt, melyben a találmány szerinti vegyületek antagonista hatást mutatnak, széles tartományban választhatjuk meg a kezelendő betegségtől, a páciens állapotának súlyosságától, a pácienstől, az adott vegyület természetétől, az adagolás módjától és más betegségtől függően. A találmány szerinti vegyületek hatékony dózisa 0,1 mg/kg/nap-50 mg/kg/nap bármely fenti felsorolt betegség esetében. A napi többszöri adagolás adott esetben megfontolandó és a fenti körülményektől függően változhat.

A találmány szerinti vegyületeket többféle módon adagolhatjuk. A találmány szerinti vegyületek orális adagolás esetében is hatékonyak. A találmány szerinti vegyületeket adott esetben parenterálisan, így szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan, intraperitoneálisan vagy intratracheálisan is adhatjuk.

A gyógyszerkészítményeket önmagában ismert módon állítjuk elő. Előnyösen a találmány szerinti vegyületek terápiás mennyiségét valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal keveijük.

Orális adagolás esetén a találmány szerinti vegyületeket szilárd vagy folyékony gyógyszerkészítményekké alakítjuk, így kapszulákat, pirulákat, tablettákat, szögletes tablettákat, olvadékokat, porokat, szuszpenziókat vagy emulziókat képezünk. A szilárd dózisegységfonna eredetileg zselatin típusú kapszula is lehet, amely például felületaktív anyagokat, lubrikánsokat, inért töltőanyagokat, így tejcukrot, szacharózt és búzakeményítőt tartalmaz, vagy nyújtott hatású készítményt is előállíthatunk.

Egy másik változat szerint az (I) általános képletű vegyületeket szokásos tabletta-alapanyagokkal, így tejcukorral, szacharózzal és búzakeményítővel, kötőanyagokkal, így akáciával, búzakeményítővel vagy zselatinnal, dezintegrálószerekkel, így burgonyakeményítővel vagy alginsawal, és lubrikánsokkal, így sztearinsawal vagy magnézium-sztearáttal együtt tablettázhatjuk. A folyékony készítményeket a hatóanyag valamely vizes vagy nemvizes gyógyászatilag alkalmas oldószerből történő oldásával állítjuk elő, vagy adott esetben valamely szuszpendálószert, édesítőszert, ízanyagot vagy konzerválószert, amely a szakirodalomból jól ismert, is alkalmazhatunk.

A találmány szerinti vegyületek parenterálisan adagolásakor azokat valamely fiziológiailag elfogadható gyógyászati vivőanyagban oldjuk, és akár oldat, akár

HU 222 372 Bl szuszpenzió formájában adjuk. Alkalmas vivőanyagok a víz, a sóoldat, a dextrózoldatok, a ffuktózoldatok, az etanol, az állati olajok, a növényi vagy szintetikus eredetű olajok. A gyógyászatilag elfogadható vivőanyag adott esetben kondenzálószereket, puffereket tartalmaz, melyek jól ismertek a szakirodalomban. Ha a találmány szerinti vegyületeket intratracheálisan adjuk, akkor adott esetben azokat valamely cerebrospinális folyadékban oldjuk, mint az a szakirodalomban jól ismert.

A találmány szerinti vegyületeket adott esetben bőrön át is adhatjuk. Ebben az esetben a találmány szerinti vegyületet egyszerűen oldatba visszük, és az oldatot adagoljuk előnyösen olyan oldószert használva, amely meggyorsítja a transzdermális abszorpciót, így oldószerként etanolt vagy dimetil-szulfoxidot (DMSO) használunk hígítóanyaggal vagy a nélkül. Előnyösen a bőrön át történő kezelést valamely tapaszt használva végezzük, mely tapasz mind tartály, mind porózus membrán típusú vagy szilárd mátrix variációja lehet.

Néhány alkalmas transzdermális eszközt ír le a 3,742,951 számú, a 3,797,494 számú, a 3,996,934 számú és a 4,031,894 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Ezek az eszközök általában valamely tartótagot tartalmaznak, melynek egyik oldala a felületen van, valamely az adhezív réteg számára áthatolható hatóanyagot foglalnak magukban, melyet a felület másik részén helyezünk el, és legalább egy tartályt tartalmaznak, melyből az aktív anyag oldódik ki a két felület között. Más változat szerint a hatóanyagot adott esetben mikrokapszulákban szórjuk szét dermális adhezív réteget megvalósítva. Mindkét esetben a hatóanyag folyamatosan szabadul fel a tartályból vagy a mikrokapszulákból a membránon keresztül a hatóanyag számára peimeábilis adhéziuma, melyet a kezelendő személy bőrére vagy nyálkahártyájára helyezünk. Ha az aktív anyag a bőrön keresztül abszorbeál, az abszorpció sebességét szabályozhatjuk és meghatározhatjuk. Mikrokapszulák esetében a mikrokapszulázószer adott esetben membránként működik.

A találmány szerinti vegyületek bőrön át történő transzdermális adagolására a találmány szerint a gyógyászatilag aktív anyagot magában foglaló mátrix, amelyből a hatóanyag kívánt mértékben és fokozatosan, állandó és szabályozott sebességgel szabadul fel. A mátrix peimeábilis és a találmány szerinti vegyületek azon diffúzióval vagy mikroporózus folyással szabadulnak fel. A kioldódás sebessége a sebességmeghatározó lépés. Ilyen rendszerek, melyek nem igényelnek membránt, a 3,921,636 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban kerültek ismertetésre. Ezekben a rendszerekben legalább kétféle hatóanyag-kioldódás lehetséges. Az egyik, a diffúzióban történő kioldódás akkor történik, ha a mátrix nem porózus. A hatóanyag kioldódik és magán a mátrixon keresztül dififundál. A mikroporózus folyással történő hatóanyagtranszport akkor történik, ha a hatóanyag a mátrix pórusain folyékony formában hatol keresztül.

Találmányunkat a fentiekben ismertetett megoldási formákkal csupán bemutattuk, további módosítások is lehetségesek, ezért találmányunkat ezen leíráson keresztül mutatjuk be anélkül, hogy igényünket csupán a konkrét megoldásokra korlátoznánk.

A jelen leírásban használt kifejezések:

aa) a „beteg” kifejezés alatt valamely meleg vérű állatot, így például tengerimalacot, egeret, patkányt, macskát, nyulat, kutyát, majmot, csimpánzt és embert értünk;

bb) a „kezelés” kifejezés alatt a találmány szerinti vegyületek felhasználását értjük valamely betegség előrehaladásának lassítására, enyhítésére vagy csillapítására;

cc) a „neurodegeneráció” kifejezés alatt a halálhoz vezető állapotot értünk, mely a populációból az idegsejtek eltűnésével jellemezhető jellegzetes betegség révén alakul ki, végül az agysérülés következik be.

Az (I) általános képletű vegyületek adott esetben valamely inért vivőanyaggal elkeverve laboratóriumi vizsgálatokra is használhatók abból a célból, hogy a találmány szerinti vegyületek koncentrációját szérumban, urinban, önmagában ismert módon meghatározzuk.

A neurodegeneratív betegségek jellegzetesen összefüggenek az NMDA-receptorok elvesztésével. Ily módon az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek diagnosztikai célra is használhatók a neurodegeneratív betegségek diagnózisára. A találmány szerinti vegyületet önmagában ismert módon jelzőanyagokkal jelezhetjük, így izotóp ionokkal, és a betegnek abból a célból adjuk, hogy meghatározzuk az NMDA-receptorok számának csökkenését és azt a sebességet, melynél a veszteség előfordul.

Claims (19)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Az (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható addíciós sói, ahol az általános képletben

   Z jelentése hidrogénatom vagy -CH₃ csoport;

   X és Y jelentése egymástól függetlenül

   -OH csoport vagy -OK», -OCH₂OR₄,

   -O-(CH₂)_P-NR₅R₆ vagy -NRgRg általános képletű csoport, ahol

   R4 jelentése Cj_₄-alkil- vagy fenil-C₁_₄-alkil-csoport, p értéke 2 vagy 3; és

   R₅ és R₆ vagy R_g és R9 jelentése egymástól függetlenül Ci_₄-alkil-csoport, vagy az R₅ és R^ vagy az Rs és R9 együtt egy

   -CH₂-CH₂-W-CH₂-CH₂- csoport, amely a kapcsolódó nitrogénatommal gyűrűt alkot, ebben W jelentése kötés, oxigénatom, kénatom vagy =NR₇ csoport, ahol R₇ hidrogénatom vagy Cj_₄alkil-csoport, és a gyűrű előnyösen piperidino-, morfolino-, tiomorfolino-, piperazino-, N-metil-piperazino- vagy pirrolidinocsoportot jelent;

   Rj jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, -CF₃ vagy -OCF₃ csoport, n értéke 0,1, 2 vagy 3;

   G jelentése valamely (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol

   R₂ jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, és n, értéke 1 vagy 2;

   HU 222 372 BI

   R₃ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, és n₂ értéke 1 vagy 2.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében Z jelentése hidrogénatom.
3. 3. A 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében n értéke 2, és Rj jelentése klóratom a 4,6-helyzetben.
4. 4. A 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében X és Y jelentése hidroxilcsoport.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek oltalmi körébe tartozó (E)- vagy (Z)-2-(tien-3il)-3-(4,6-diklór-2-karboxi-indol-3-il)-akrilsav, vagy ezek keverékei.
6. 6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek oltalmi körébe tartozó (E)- vagy (Z)-2-(tien-2il)-3-(4,6-diklór-2-karboxi-indol-3-il)-akrilsav, vagy ezek keverékei.
7. 7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek oltalmi körébe tartozó (E)- vagy (Z)-2-(fur-2il)-3-(4,6-diklór-2-karboxi-indol-3-il)-akrilsav, vagy ezek keverékei.
8. 8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek oltalmi körébe tartozó (E)- vagy (Z)-2-(fur-3il)-3-(4,6-diklór-2-karboxi-indol-3-il)-akrilsav, vagy ezek keverékei.
9. 9. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek oltalmi körébe tartozó (E)- vagy (Z)-2-(pirid3-il)-3-(4,6-diklór-2-karboxi-indol-3-il)-akrilsav, vagy ezek keverékei.
10. 10. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása NMDA-receptor-komplexre excitatív aminosavhatást antagonizáló gyógyszerkészítmények előállítására.
11. 11. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása neurodegeneratív betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
12. 12. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása cerebrális szövetek ischaemiás/hipoxiás/hipoglikémiás sérülését megelőző gyógyszerkészítmények előállítására.
13. 13. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása szorongás kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
14. 14. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása fájdalomcsillapításra alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
15. 15. Gyógyszerkészítmény, amely hatékony mennyiségű 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal együtt tartalmaz.
16. 16. A (Z)-2-(pirid-3-il)-3-(4,6-diklór-2-karboxi-indol-3-il)-akrilsavimid, (Z)-2-(pirid-2-il)-3-(4,6-diklór-2karboxi-indol-3-il)-akrilsavimid, és (Z)-2-(pirid-4-il)-3(4,6-diklór-2-karboxi-indol-3-il)-akrilsavimid.
17. 17. A (Z)-2-(pirid-3-il)-3-(4,6-diklór-2-karboxi-indol-3-il)-akrilsavimid.
18. 18. A (Z)-2-(pirid-2-il)-3-(4,6-diklór-2-karboxi-indol-3-il)-akrilsavimid.
19. 19. A (Z)-2-(pirid-4-il)-3-(4,6-diklór-2-karboxi-indol-3-il)-akrilsavimid.