HU221809B1 - Oxazolidinszármazékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra - Google Patents
Oxazolidinszármazékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra Download PDFInfo
- Publication number
- HU221809B1 HU221809B1 HU9403494A HU9403494A HU221809B1 HU 221809 B1 HU221809 B1 HU 221809B1 HU 9403494 A HU9403494 A HU 9403494A HU 9403494 A HU9403494 A HU 9403494A HU 221809 B1 HU221809 B1 HU 221809B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- phenyl
- methoxymethyl
- oxazolidin
- compound
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
A találmány szerinti (I) általános képletű új oxazolidin-2-on-származékok (mely képletben R jelentése kis szénatomszámúalkilcsoport; X jelentése cikloalkenilcsoport; adott esetben fenil-2-oxo-5-(metoxi-metil)-oxazolidinil-csoporttal helyettesített bi-ciklo[2.2.1]hept-2-il-csoport; biciklo[2.2.1]hept-5-en-2-il-csoport;adamantilcsoport; vagy cikloalkil- vagy piperi- dincsoport, amelyadott esetben egy vagy több alábbi csoporttal egyszeresen vagytöbbszörösen helyettesítve lehet: halogénatommal, amino-, kisszénatomszámú alkil-, nitril-, oxo-, hidroxi-imino- és/vagy etilén-dioxi-csoporttal; vagy –OR1 csoporttal, ahol R1 jelentése –CH(C6H5)2,–(CH2)nC6H5, kis szénatomszámú alkilcsoport, hidrogénatom,–(CH2)n–NHCOCH3, –(CH2)nNH2, –(CH2)nSOCH3, –(CH2)nCN, –(CH2)nSCH3,–(CH2)nSO2CH3, –CO-kis szénatomszámú alkil-, –COC6H5 csoport, amelyadott esetben oxazolidinilcsoporttal helyettesítve lehet; vagy ?CR2R3csoporttal, ahol R2 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámúalkilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom, nitril-, kis szénatomszámúalkil-, fenil- vagy –COO-kis szénatomszámú alkil-csoport; vagy –(CH2)nR4 csoporttal, ahol R4 jelentése nitril-, amino-, –NHCOCH3,–COC6H5Hal, fenil- vagy hidroxilcsoport; vagy –COR5 csoporttal, aholR5 jelentése kis szénatomszámú alkil-, –CH?CH–C6H5, –C6H5CF3,–O–C(CH3)3 vagy –O-kis szénatomszámú alkil-cso- port; vagy –NR6R7csoporttal lehet helyettesítve; ahol R6 jelentése hidrogénatom vagy–COCH3 csoport; R7 jelentése –COCH3; benzil- vagy –(CH2)nNHCOC6H4Halcsoport; n értéke 1–3; Y1 jelentése –CH?; Y2 jelentése –CH?, –C(OH)?,–C(NO2)?, –C(NH2)??vagy –C(Hal)?) és a bázikus (I) általános képletűvegyületek gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett sói pánik- ésszorongásos állapotok, kognitív megbetegedések és neurodegeneratívmegbetegedések (például Parkinson-betegség és Alzheimer-- betegség)kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók. ŕ
Description
A leírás terjedelme 28 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
HU 221 809 Β1
R4 jelentése nitril-, amino-, -NHCOCH3, -COC6H5Hal, fenil- vagy hidroxilcsoport; vagy -COR5 csoporttal, ahol
R5 jelentése kis szénatomszámú alkil-, -CH=CH-C6H5, -C6H5CF3, -O-C(CH3)3 vagy -O-kis szénatomszámú alkil-csoport; vagy -NR6R7 csoporttal lehet helyettesítve; ahol
R6 jelentése hidrogénatom vagy -COCH3 csoport;
R7 jelentése -COCH3; benzil- vagy
-(CH2)nNHCOC6H4Hal csoport;
n értéke 1-3;
Y1 jelentése -CH=;
Y2 jelentése -CH=, -C(OH>, -C(NO2)=, -C(NH2> vagy -C(Hal)=) és a bázikus (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig alkalmas savakkal képezett sói pánik- és szorongásos állapotok, kognitív megbetegedések és neurodegeneratív megbetegedések (például Parkinson-betegség és Alzheimer-betegség) kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók.
Találmányunk oxazolidinszármazékokra vonatkozik.
Találmányunk tárgya közelebbről (I) általános képletű oxazolidin-2-on-származékok (mely képletben
R jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport;
X jelentése cikloalkenilcsoport; adott esetben fenil-2oxo-5-(metoxi-metil)-oxazolidinil-csoporttal helyettesített biciklo[2.2.1]hept-2-il-csoport; biciklo[2.2.1]hept-5-en-2-il-csoport; adamantilcsoport; vagy cikloalkil- vagy piperidincsoport, amely adott esetben egy vagy több alábbi csoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehet: halogénatommal, amino-, kis szénatomszámú alkil-, nitril-, OXO-, hidroxi-imino- és/vagy etilén-dioxi-csoporttal; vagy -OR1 csoporttal, ahol
R1 jelentése -CH/C6H5/2, -/CH2/nC6H5, kis szénatomszámú alkilcsoport, hidrogénatom, -/CH2/nNHCOCH3, -/CH2/nNH2, -/CH2/nSOCH3, -/CH2/nCN, -/CH2/nSCH3, -/CH2/nSO2CH3, -CO-kis szénatomszámú alkil-, -COC6H5 csoport, amely adott esetben oxazolidinilcsoporttal helyettesítve lehet; vagy =CR2R3 csoporttal, ahol
R2 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, nitril-, kis szénatomszámú alkil-, fenil- vagy -COO-kis szénatomszámú alkilcsoport; vagy -/CH2/nR4 csoporttal, ahol
R4 jelentése nitril-, amino-, -NHC0CH3, -COC6H5Hal, fenil- vagy hidroxilcsoport; vagy -COR5 csoporttal, ahol
R5 jelentése kis szénatomszámú alkil-, -CH=CH-C6H5, -C6H5CF3, -O-C/CH3/3 vagy -O-kis szénatomszámú alkil-csoport; vagy -NR6R7 csoporttal lehet helyettesítve; ahol
R6 jelentése hidrogénatom vagy -C0CH3 csoport;
R7 jelentése -COCH3; benzil- vagy
-/CH2/nNHCOC6H4Hal csoport; n értéke 1-3;
Y1 jelentése -CH=;
Y2 jelentése -CH=, -C/0H/=, -C/NO2/=, -C/NH2/= vagy -C/Hal/=) és a bázikus (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig alkalmas savakkal képezett sói.
Az (I) általános képletű vegyületek újak és értékes farmakológiai hatásokat mutatnak, éspedig monoamino-oxidáz (MAO) gátló hatással rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig alkalmas sóik fenti hatásuk révén pánik- és szorongásos állapotok, kognitív megbetegedések és neurodegeneratív megbetegedések (például Parkinson-betegség és Alzheimer-betegség) kezelésére alkalmazhatók.
Találmányunk tárgya
- (I) álilános képletű vegyületek és gyógyászatiig alkalmas sóik;
- (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig alkalmas sóik mint gyógyászati hatóanyagok;
- eljárás (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására;
- hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet vagy sóját tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására;
- (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig alkalmas sóik felhasználása betegségek kezelésére, illetve megelőzésére, illetve az egészség javítására;
- (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig alkalmas sóik felhasználása szorongásos és pánikállapotok, kognitív megbetegedések és neurodegeneratív megbetegedések (például Parkinson-betegség és Alzheimer-betegség) kezelésére, illetve megelőzésére szolgáló gyógyászati készít40 mények előállítására.
A jelen szabadalmi leírásban használt „kis szénatomszámú alkilcsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó láncú telített szénhidrogéncsoportokra (például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, sze45 kunder butil-, tercier butilcsoport stb.) vonatkozik.
A „cikloalkilcsoport” kifejezésen telített gyűrűs
3-7 szénatomos szénhidrogéncsoportok értendők (például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptilcsoport).
A „halogénatom” kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot öleli fel.
A jelen szabadalmi leírás keretein belül a „kilépőcsoport” kifejezés ismert csoportokat jelöl, például halogénatom (előnyösen brómatom), aril-szulfonil-oxi-, alkil-szulfonil-oxi-csoport stb.
A jelen szabadalmi leírás értelmében a „karbonilcsöpört leadására képes szer” például dietil-karbonát, foszgén stb. lehet.
A „gyógyászatiig alkalmas sók” szervetlen és szerves savakkal (például sósav, hidrogén-bromid, kénsav,
HU 221 809 Β1 foszforsav, citromsav, hangyasav, maleinsav, ecetsav, borostyánkősav, borkősav, metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav stb.) képezett sók lehetnek.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése ciklohexilcsoport vagy helyettesített ciklohexilcsoport;
R jelentése metilcsoport és Y1 és Y2 jelentése -CH=. A ciklohexilcsoport előnyösen oxo-, hidroxil-, hidroxi-imino-, metoxi- vagy -O-/CH2/2-R8 csoporttal lehet helyettesítve, ahol R8 jelentése -CN vagy -CH2NH2 csoport.
A fenti (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői az alábbiak:
/RS/-3-/4-ciklohexil-fenil/-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on;
/R/-3-/4-ciklohexil-fenil/-5-/metoxi-metil/-oxazolidin2- on;
/RS/-3-[4-/4-oxo-ciklohexil/-fenil]-5-/metoxi-metil/oxazolidin-2-on;
/RS/-3-[4-/transz-4-hidroxi-ciklohexil/-fenil]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on;
/RS/-3-[4-/4-hidroxi-imino-ciklohexil/-fenil]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on;
/R/-3-[4-/transz-4-hidroxi-ciklohexil/-fenil]-5-/metoximetil/-oxazolidin-2-on;
/RS/-3-[4-/transz-4-metoxi-ciklohexil/-fenil]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on;
/R/-3-[4-/4-oxo-ciklohexil/-fenil]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on;
/RS/-3-[transz-4-[4-[5-/metoxi-metil/-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil]-ciklohexil-oxi]-propionitril;
ecetsav-/RS/-transz-4-[4-[5-/metoxi-metil/-2-oxo-oxazolidin-3-il-fenil]-ciklohexil-észter;
/RS/-3-[4-[cisz- és transz-4-/hidroxi-metil/-ciklohexil]fenil]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on; és /RS/-3-[4-cisz- vagy transz-4-hidroxi-4-metil-ciklohexil]-fenil]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on. Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése biciklo[2.2.1]hept-2il- vagy biciklo[2.2.1]hept-5-en-2-il-csoport, így például az alábbi vegyületek:
3-[/lRS,2RS,4SR/-4-biciklo[2.2.1]hept-2-il-fenil]5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on, és
3-[/lRS,2SR,4RS/-4-biciklo[2.2.1]hept-5-en-2-il-fenil]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on.
Ugyancsak előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése ciklohexil- vagy piperidincsoport, amely -CH2CN, -COCH=CH-C6H5, -O/CH2/NH2 vagy -OCH2CN csoporttal helyettesítve van;
R jelentése metilcsoport; Y1 és Y2 jelentése -CH=csoport, így például az alábbi vegyületek: /RS/-[transz-4-[4-[5-/metoxi-metil/-2-oxo-oxazolidin3- il]-fenil]-ciklohexil]-acetonitril;
/RR/- és /SR/-[4-[4-[5-/metoxi-metil/-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil]-ciklohexil]-acetonitril keveréke;
/RS/-4-[4-[5-/metoxi-metil/-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil]-l-/l-oxo-3-fenil-2-/E/-propenil/-piperidin;
/RS/-3-[transz-4-[4-[5-/metoxi-metil/-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil]-ciklohexil-oxi]-etánamin;
/R/-[transz-4-[4-[5-/metoxi-metil/-2-oxo-oxazolidin-3il]-fenil]-ciklohexil-oxi]-acetonitril;
/RS/-[transz-4-[4-[5-/metoxi-metil/-2-oxo-oxazolidin3-il]-fenil]-ciklohexil-oxi]-acetonitril; és /R/-3-[4-[transz-4-/3-amino-propoxi/-ciklohexil]-fenil]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatiig alkalmas sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben X, Y1, és Y2 jelentése a fent megadott) valamely reakcióképes, karbonilcsoport leadására képes szerrel ciklizálunk és adott esetben alkilezünk; vagy
b) egy R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet alkilezünk; vagy
c) valamely (III) általános képletű vegyületet (mely képletben X, Y1 és Y2 jelentése a fent megadott és R3 jelentése kis szénatomszámú alkil- vagy benzilcsoport) egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R4 jelentése kis szénatomszámú alkilvagy benzilcsoport); vagy
d) valamely (V) általános képletű vegyületet (mely képletben R, Y1 és Y2 jelentése a fent megadott és A jelentése kilépőcsoport) valamely reakcióképes, az X csoport leadására képes szerrel kezelünk; vagy
e) valamely (VI) általános képletű vegyületet (mely képletben X’ jelentése C5_7-cikloalkenil-csoport, amely az (I) általános képieméi a cikloalkil- vagy piperidincsoport kapcsán megadott módon helyettesítve lehet, és Y1, Y2 és R jelentése a fent megadott) katalitikusán a megfelelő telített cikloalkilvegyületté hidrogénezünk; vagy
f) egy X helyén etilén-dioxi-csoporttal helyettesített cikloalkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrolizálunk; vagy
g) egy X helyén -O-/CH2/2-CN, =CH-CN vagy -CH2CN csoporttal helyettesített cikloalkil- vagy piperidincsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a megfelelő aminovegyületté hidráink; vagy
h) egy X helyén oxocsoporttal helyettesített cikloalkil- vagy piperidincsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületben az oxocsoportot
- hidroxi-imino-csoporttá alakítjuk; vagy
- hidroxilcsoporttá redukáljuk; vagy
- megfelelő helyettesített aminnal történő reagáltatással egy -NH/CH2/nNHCOC6H4R3 csoporttá alakítjuk, ahol R3 és n jelentése a fent megadott; vagy
- metilén-, benzilidén-, dimetil-metilén-, metilénnitril- vagy metoxi-karbonil-metilén-csoporttá alakítjuk; vagy
- etilén-dioxi-csoporttá alakítjuk; vagy
- aminocsoporttá alakítjuk; vagy
- megfelelő foszfonáttal történő reagáltatással =CH-CN csoporttá alakítjuk; vagy
i) egy X helyén hidroxilcsoporttal helyettesített cikloalkil- vagy piperidincsoport tartalmazó (I) általános képletű vegyületben a hidroxilcsoportot
- akrilnitrillel történő reagáltatással -O/CH2/2CN csoporttá alakítjuk; vagy
HU 221 809 Β1
- megfelelő alkil-, aril- vagy acil-halogeniddel alkilezzük vagy acilezzük; vagy
- megfelelő halogénezőszerrel halogénezzük; vagy
- megfelelő szulfanilvegyületté alakítjuk és a kapott terméket adott esetben a megfelelő szulfinilvagy szulfonilvegyületté oxidáljuk; vagy
j) egy X helyén hidroxilcsoporttal helyettesített cikloalkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet
- vízelvonással a megfelelő cikloalkenilszármazékká alakítunk; vagy
k) egy X helyén -O/CH2/n-SOCH3 csoporttal helyettesített cikloalkil- vagy piperidincsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet
- a megfelelő -O/CH2/nCN származékká alakítunk; vagy
l) egy X helyén cikloalkilcsoportot vagy nem nitrogénatomon keresztül kapcsolódó piperidin- vagy védett piperidincsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet
- megfelelő acilezőszerrel acilezünk; vagy
m) egy X helyén metiléncsoporttal helyettesített cikloalkil- vagy piperidincsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületben a metiléncsoportot
- hidroxi-metil-csoporttá alakítjuk; vagy
- 4-hidroxi-4-metil-csoporttá alakítjuk; és
n) kívánt esetben egy bázikus (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savval képezett sóvá alakítunk.
A találmányunk tárgyát képező a) eljárás szerint egy (II) általános képletű vegyületet karbonilcsoport leadására képes reakcióképes szerrel történő kezeléssel ciklizálunk. A gyűrűzárást célszerűen önmagában ismert módon dietil-karbonáttal a következőképpen végezhetjük el: a (II) általános képletű vegyületet oldószerben (például toluol) oldjuk, dietil-karbonáttal elegyítjük és metanolos nátrium-metilát-oldat hozzáadása után melegítés közben több órán át keverjük. A reakciókörülmények (például hőmérséklet, reakcióidő, oldószer stb.) a felhasznált reakcióképes származéktól függően változtathatók.
A b) eljárás szerint egy hidroxilcsoportot alkilezünk. Az alkilezést önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. A metilezést célszerűen dimetil-szulfáttal hajthatjuk végre. Eljárhatunk oly módon, hogy az alkilezendő vegyületet megfelelő oldószerben (például toluol) oldjuk, majd dimetil-szulfáttal, tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfáttal és nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük és erőteljesen keverjük. A reakciókörülmények a felhasznált alkilezőszertől, illetve az alkilezendő vegyülettől függően változtathatók.
A c) eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket a (III) és (IV) általános képletű vegyületek reakciójával állítjuk elő.
A reakció során célszerűen egy (III) általános képletű karbamidsav-alkil-észtert egy (IV) általános képletű
4-/alkoxi-metil/-l,3-dioxolán-2-onnal reagáltatunk és a reakcióelegyet melegítés közben több órán át keveijük.
A d) eljárás szerint egy (V) általános képletű vegyületet reakcióképes, az X csoport leadására képes szerrel kezelünk. Az (V) általános képletű vegyületekben „A” kilépőcsoportként előnyösen halogénatomot (különösen bróm- vagy jódatomot) képvisel. Ez esetben a reakciót a következőképpen végezhetjük el: egy (V) általános képletű oxazolidinont trifenil-foszfm, bisz/trifenilfoszfin/-palládium/II/-diklorid, lítium-klorid, 2,6-di-tercier butil-p-krezol és tributil-cikloalkenil-sztannán hozzáadása közben dimetil-formamidban több órán át reagáltatunk, majd a reakcióelegyet önmagukban ismert módszerekkel dolgozzuk fel.
Az e) eljárás szerint az (I) általános képletű cikloalkilszármazékokat oly módon állítjuk elő, hogy a megfelelő (VI) általános képletű cikloalkenilvegyületet katalitikusán hidrogénezzük. A reakcióhoz elsősorban az
5-7 tagú gyűrűrendszerek alkalmazhatók, amelyek ciklopentil-, ciklohexil-, illetve cikloheptilvegyületekké hidrogénezhetők. A reakciót önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el, például palládiumkatalizátor jelenlétében, szobahőmérsékleten és normálnyomáson dolgozhatunk.
Az f) eljárás szerint oxocsoporttal helyettesített (I) általános képletű ciklohexilszármazékokat oly módon állítunk elő, hogy a megfelelő, X helyén etilén-dioxicsoporttal helyettesített cikloalkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon hidrolizáljuk. A kiindulási anyagot célszerűen tetrahidrofuránban oldjuk, sósavval több órán át keveijük, majd nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük.
A g) eljárás szerint X helyén -O-/CH2/2-CN csoporttal helyettesített cikloalkil- vagy piperidincsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon a megfelelő aminovegyületté hidrálunk. Célszerűen oly módon járunk el, hogy nátrium-borohidrid, tetrahidrofurán és trifluor-ecetsav szuszpenzióját szobahőmérsékleten a megfelelő (I) általános képletű vegyülettel elegyítjük és a reakcióelegyet több órán át keveijük. A reakcióelegyet szokásos módszerekkel dolgozhatjuk fel.
Az X helyén acetonitrilcsoporttal helyettesített cikloalkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket Raney-nikkel jelenlétében metanolos ammóniában hidrálhatjuk a megfelelő amino-etil-származékká. Az eljárás további változata szerint X helyén =CH-CN csoporttal helyettesített cikloalkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrálunk és a fent ismertetett módon a megfelelő aminovegyületté alakítunk.
A h) eljárás szerint X helyén oxocsoporttal helyettesített cikloalkil- vagy piperidincsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket vetünk alá különböző átalakításoknak.
Az X helyén szereplő cikloalkanonokban levő oxocsoportot például hidroxi-imino-csoporttá alakíthatjuk. A reakciót célszerűen ismert módszerekkel végezhetjük el. így például az (I) általános képletű oxovegyülethez keverés és hűtés közben vizes hidroxil-amin-oldatot adunk. A megfelelő hidroxi-imino-vegyület vizes nátrium-karbonát-oldat hozzáadásakor kristályosán kiválik.
HU 221 809 Β1
Az oxocsoport redukciójával hidroxilcsoporttal helyettesített (I) általános képletű vegyületet állíthatunk elő. A reakciót komplex fém-hidridekkel (például nátrium- vagy lítium-borohidrid) inért szerves oldószerben (például metanol, etanol stb.) hajthatjuk végre. A redukciót célszerűen szobahőmérsékleten végezhetjük el.
Az oxocsoporttal helyettesített (I) általános képletű cikloalkil- vagy piperidinszármazékokat aminokkal [pl. N-/2-amino-etil/-4-klór-benzamid] reagáltathatjuk. A két reakciókomponenst és p-toluolszulfonsav-monohidrátot célszerűen toluol és dimetil-formamid elegyében oldjuk. A reakcióelegyet több órán át melegítés közben keveijük, majd lehűlés után nátrium-borohidriddel és sósavval elegyítjük.
A h) eljárás másik foganatosítási módja szerint az X helyén oxocsoporttal helyettesített cikloalkil- vagy piperidincsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő metilén-, benzilidén-, dimetil-metilén-, metilén-nitril- vagy metoxi-karbonil-metilén-csoporttal helyettesített cikloalkil- vagy piperidinszármazékokká alakíthatjuk.
A reakciót célszerűen a következőképpen végezhetjük el: például metil-trifenil-foszfónium-bromid/nátrium-amid keveréket vagy izopropil-trifenil-foszfónium-bromid/nátrium-amid keveréket vagy benzil-trifenil-foszfónium-bromid/nátrium-amid keveréket vagy metoxi-karbonil-metilén-trifenil-foszfónium-bromid/nátrium-amid keveréket argonatmoszférában tetrahidrofuránban szuszpendálunk és keverés közben a megfelelő (I) általános képletű oxo-cikloalkil- vagy oxo-piperidinvegyületet hozzáadjuk, és a reakcióelegyet melegítés közben több órán át keveijük. A reakcióelegyet szokásos módszerekkel dolgozzuk fel. A metiléncsoportot adott esetben utólagosan továbbhidrálhatjuk.
A h) eljárás további változata szerint X helyén etilén-dioxi-csoporttal helyettesített (I) általános képletű cikloalkil- vagy piperidinszármazékokat állítunk elő. Célszerűen oly módon járhatunk el, hogy a megfelelő (I) általános képletű oxo-cikloalkil- vagy oxo-piperidin-vegyületet toluolszulfonsav-monohidrát jelenlétében toluolban etilénglikollal reagáltatjuk. A reakcióelegyet több órán át melegítés közben keverjük, majd szokásos módon dolgozzuk fel.
A h) eljárás további változata szerint az (I) általános képletű oxo-cikloalkil- vagy oxo-piperidin-vegyületeket a megfelelő aminovegyületekké alakítjuk. Az oxovegyületet célszerűen benzil-aminnal és toluolszulfonsavval reagáltatjuk, majd szobahőmérsékleten nátriumborohidriddel több órán át hidráljuk.
A h) eljárás további változata szerint az oxo-ciklohexil-csoportot ciklohexilidén-acetonitril-csoporttá alakítjuk. A kiindulási oxo-ciklohexil-vegyületet célszerűen nátrium jelenlétében etanolban oldjuk, majd az oldatot etanolos dietil-ciano-metil-foszfonát-oldattal elegyítjük. A reakció során az oxo-ciklohexil-vegyület a kívánt ciklohexilidén-acetonitril-vegyületté alakul.
Az i) eljárás szerint X helyén hidroxilcsoporttal helyettesített cikloalkil- vagy piperidincsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket alkalmazunk kiindulási anyagként és vetünk alá különböző átalakításoknak. így például a fenti vegyületeket kálium-tercier butilát jelenlétében akrilnitrillel reagáltatva a megfelelő nitrilhelyettesített vegyületeket kapjuk.
Az ily módon kapott nitrilhelyettesített (I) általános képletű vegyületeket adott esetben metanolban oldott száraz ammóniagázzal történő kezeléssel és Raney-nikkel jelenlétében végzett hidrálással a megfelelő aminovegyületekké alakíthatjuk.
A hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket savkloridokkal végzett acilezéssel a megfelelő karbonil-oxi-vegyületekké acilezhetjük. Célszerűen oly módon járunk el, hogy a hidroxilcsoporttal helyettesített (I) általános képletű cikloalkil- vagy piperidinvegyületet oldószerben (például metilén-klorid) oldjuk, az oldatot piridinnel és egy savkloriddal (például acetil-klorid vagy benzoil-klorid) elegyítjük és szobahőmérsékleten több órán át keverjük.
A hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket megfelelő alkil- vagy acil-halogenidekkel (például metil-jodid, benzil-bromid vagy klór-difenilmetán) önmagukban ismert módszerek szerint alkilezhetjük, illetve acilezhetjük.
A hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel halogénezhetjük. Az (I) általános képletű fluor-cikloalkilvegyületeket például oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő hidroxi-cikloalkil-vegyületet dietil-amin és kén-trifluorid elegyében metilén-kloridban keverés közben szobahőmérsékleten reagáltatjuk.
Az i) eljárás további kiviteli alakja szerint az (I) általános képletű hidroxivegyületeket a megfelelő szulfanilvegyületekké alakítjuk. A reakciót célszerűen oly módon végezhetjük el, hogy a hidroxivegyületet dimetilszulfoxidban oldjuk, majd jégecettel és ecetsavanhidriddel elegyítjük és szobahőmérsékleten több órán át keverjük. További eljárásváltozatok a „Chemistry letters, 1277-1278” irodalmi helyen (a Japanische Chemische Gesellschaft által publikálva) kerültek ismertetésre.
A megfelelő szulfinilvegyületek a szulfanilvegyületek oxidációjával állíthatók elő. Oxidálószerként például nátrium-peijodát kitűnően alkalmazható.
A megfelelő szulfonilvegyületek a szulfanilvegyületek oxidációjával állíthatók elő. Oxidálószerként célszerűen klór-perbenzoesav és oldószerként például metilén-klorid alkalmazható.
A j) eljárás szerint X helyén hidroxilcsoporttal helyettesített cikloalkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet vízelvonással a megfelelő cikloalkenilszármazékká alakítunk. A reakciót célszerűen oly módon végezhetjük el, hogy a hidroxilvegyületet szobahőmérsékleten tetrahidrofuránban trifenil-foszfinnal és benzoesavval reagáltatjuk, majd azo-dikarbonsav-dietil-észterrel elegyítjük.
A k) eljárás szerint X helyén -O-/CH2/n-SOCH3 csoporttal helyettesített cikloalkil- vagy piperidincsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a megfelelő -O-/CH2/nCN származékká alakítunk oly módon, hogy a szulfmilvegyületet oldószerben (például tetrahidrofurán) oldjuk és cink-jodid jelenlétében
HU 221 809 Β1 trimetil-szilil-cianiddal reagáltatjuk. A reakciót szobahőmérsékleten több órán át végezzük.
Az 1) eljárás szerint X helyén cikloalkilcsoportot, vagy nem nitrogénatomon keresztül kapcsolódó piperidincsoportot vagy védett piperidincsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet acilezünk. A reakcióhoz célszerűen szokásos acilezőszereket (például benzoilbromid, w-klór-4-fluor-butirofenon, trifluor-metil-benzoil-klorid, ecetsavanhidrid vagy fahéjsav-klorid) alkalmazhatunk. Az acilezést önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. Oldószerként különösen előnyösen dimetil-formamid vagy metilén-klorid alkalmazható.
Az m) eljárás szerint metiléncsoporttal helyettesített cikloalkil- vagy piperidincsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket alkalmazunk kiindulási anyagként más további (I) általános képletű vegyületek előállítására.
Egy X helyén metiléncsoporttal helyettesített cikloalkil- vagy piperidincsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a megfelelő hidroxi-metil-származékká alakítunk. Az eljárás során a kiindulási metilénvegyületet oldószerben (például tetrahidrofurán) oldjuk, dimetil-szulfát jelenlétében nátrium-borohidriddel hidroborozzuk, majd a közbenső terméket hidrogénperoxiddal oxidáljuk.
A 4-metilén-helyettesített (I) általános képletű cikloalkil- vagy piperidinvegyületeket a megfelelő 4hidroxi-4-metil-cikloalkil- vagy -piperidin-származékká is alakíthatjuk. A reakciót oly módon végezhetjük el, hogy higany-acetátot tetrahidrofiiránban oldunk és az (I) általános képletű 4-metilén-helyettesített vegyülettel reagáltatjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keveijük, nátrium-hidroxiddal elegyítjük és nátrium-borohidriddel reagáltatjuk. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel.
Az R helyén benzilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő helyettesített cikloalkil- vagy piperidin-fenil-etoxi-karbaminsav-észter és benzil-oxi-metil-l,3-dioxolán-2-on reakciójával, önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő.
A gyógyászatilag alkalmas sókat a technika ismert állása és a sóvá alakítandó vegyület ismeretében önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő.
Az a) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő: 4-ciklohexil-anilint vagy egy más megfelelően helyettesített anilint és metánszulfonsav-/RS/-2,2dimetil-l,3-dioxolan-4-il-metil-észtert [lásd J. Med. Chem. 27, 1176 (1934)] trietil-aminban bombacsőben néhány órán át kb. 140 °C-on melegítünk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot sósavval keveijük, meglúgosítjuk és szokásos módszerekkel dolgozzuk fel.
Más eljárás szerint 4-ciklohexil-anilint vagy egy másik megfelelően helyettesített anilint [/R/-2,2-dimetil1,3-dioxolan-4-metanol-toluol-4-szulfonát]-tal trietilaminban 140 °C-os hőmérsékleten reagáltatunk. A reakcióelegyet néhány órán át keverjük, majd sósavval elegyítjük és nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A reakcióelegyet önmagukban ismert és szokásos módszerekkel dolgozzuk fel.
A c) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (III) általános képletű vegyületek ismertek és a következőképpen állíthatók elő.
4-Cikloalkil-anilint vagy egy másik megfelelően helyettesített anilint oldószerben (például tetrahidrofurán és víz) oldunk, nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá, majd klór-hangyasav-etil-észterrel reagáltatjuk. A reakció-hőmérséklet a 20 °C értéket nem haladhatja meg.
A (IV) általános képletű vegyületek ismertek és az irodalomból ismert eljárásokkal állíthatók elő.
A d) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (V) általános képletű vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő; az alábbi eljárásnál Y2 nitrogénatomot jelent.
Piridin-3-il-karbamidsav-etil-észter, (metoxi-metil)-l,3-dioxolan-2-on és kálium-karbonát elegyét melegítés közben néhány órán át keveijük. A képződő vegyületet oxidálószerrel (például 3-klór-perbenzoesav) kezeljük, a kapott 5-/metoxi-metil/-3-/l-oxi-piridin-3il/-oxazolidin-2-on-vegyületet brómozzuk, majd redukálószerrel (például foszfor-tribromid) történő kezeléssel egy (V) általános képletű vegyületté alakítjuk. A kapott (V) általános képletű vegyületet a fentiekben ismertetett módon reakcióképes, az X csoport leadására képes szerrel hozzuk reakcióba. E célra például tributilsztannil-csoportot tartalmazó szerek alkalmazhatók. E vegyületek önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő.
A (VI) általános képletű helyettesített cikloalkenilvegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő, A helyén kilépőcsoportot (például halogénatomot) tartalmazó (V) általános képletű vegyületet reakcióképes, valamely X’ csoport leadására képes szerrel reagáltatjuk; X’ jelentése C5_7-cikloalkenil-csoport, amely az (I) általános képieméi a cikloalkilcsoporttal kapcsolatban megadott módon helyettesítve lehet. A reakcióképes csoport például trimetil-sztannil-csoport lehet. A reakciót célszerűen argonatmoszférában, bisz/trifenil-foszfm/-palládium/II/-diklorid jelenlétében, tetrahidrofiiránban, önmagukban ismert módszerekkel hajthatjuk végre.
A b), e), f), g), h), i), j), k), 1), m) és n) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált vegyületek az (I) általános képlet alá esnek és az e vegyületek előállítására leírt a), c) és d) eljárással állíthatók elő.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik - mint már említettük - monoamino-oxidáz (MAO) gátló aktivitással rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik e hatásuknál fogva pánik- és szorongásos állapotok, kognitív megbetegedések és neurodegeneratív megbetegedések kezelésére alkalmazhatók. Az ilyen típusú megbetegedések példáiként a Parkinson-féle korral járó emlékezetgyengülést, primer és szekunder degeneratív elbutulást (például Alzheimer-típusú elbutulás vagy többszörös infarktus esetében fellépő elbutulás és agyi érmegbetegedések, valamint agykárosodások következményei) említjük meg.
A találmányunk szerinti vegyületek MAO-gátló hatását standard módszerekkel határozzuk meg.
HU 221 809 Β1
A tesztvegyületet az alábbiakban ismertetésre kerülő, Wurtmann R. J. és Axelrod J. A. által közölt módszeren [Biochem. Pharmacol. 12, 1439-1441 (1963)] alapuló in vitro teszttel vizsgáljuk.
Izolált patkányagyat 1:9 tömegarányban 0,1 mólos kálium-foszfát-pufferrel (pH 7,4) homogenizálunk, majd a homogenizátumot ugyanezzel a pufferrel 1:4 térfogat/térfogat arányban hígítjuk és -20 °C-on tároljuk. Inkubáláshoz alábbi összetételű keveréket alkalmazunk:
- 100 μΐ 1 M foszfátpuffer (pH 7,4);
- 100 μΐ tesztvegyület vízzel vagy vizes dimetilszulfoxiddal képezett szolubilizátuma;
- 50 μΐ patkányagy-homogenizátum; és szubsztrátumként
- 50 μΐ 14C-szerotonin (5-HT), illetve 14C-feniletil-amin (PEA), minden esetben percenkénti 100 000 szétesés, ez 2 10~4 mól/liter, illetve 2 · 10~5 mól/liter végső koncentrációnak felel meg.
A szubsztrátum hozzáadása előtt 30 percen át 37 °Con előinkubálást végzünk. Az inkubálást (a szubsztrátum jelenlétében) ugyancsak 37 °C-on és 10 percig végezzük. A reakciót 200 μΐ 2 n sósav hozzáadásával leállítjuk. A dezaminált termékek extrakciója céljából attól függően, hogy szubsztrátumként 5-HT, illetve PEA került-e felhasználásra - 5 ml dietil-éterrel, illetve 5 ml n-heptánnal 10 percen át kirázzuk, majd centrifugáljuk, a vizes fázist szárazjeges fürdőben kifagyasztjuk és a szerves fázist számolóüvegen dekantáljuk.
A β-számértékek alapján a MAO-aktivitást meghatározzuk és a kontrollhomogenizátummal összehasonlítjuk.
Az alkalmazott vizsgálati körülmények között az aktivitás az idővel és a homogenizátum koncentrációjával lineárisan változik. Az IC50-értékeket a koncentrációaktivitás görbe logaritmusaként grafikusan határozzuk meg. IC50-értéknek a tesztvegyület azon koncentrációját tekintjük, amely a MAO-aktivitást 5-HT, illetve PEA-szubsztrátumon 50%-ra csökkenti.
A találmányunk szerinti vegyületek IC5o-értékeit az
1. táblázatban tüntetjük fel.
1. táblázat
| Tesztvegyület, példa sorszáma | In vitro MAO-gátlás (agy) IC50 (nmol/liter) |
| Befloxaton | 1,9 |
| 2. | 2,0 |
| 6. | 0,1 |
| 7. | 10,0 |
| 8. | 8,4 |
| 9. | 6,0 |
| 14. | 1,0 |
| 15. | 8,5 |
| 16. | 6,0 |
| 18. | 9,0 |
| Tesztvegyület, példa sorszáma | In vitro MAO-gátlás (agy) IC50 (nmol/liter) |
| 30. | 5,0 |
| 33. | 10,0 |
| 38. | 3,0 |
| 39. | 4,0 |
| 49. | 0,9 |
| 50. | 1,0 |
| 59. | 10,0 |
| 63. | 1,6 |
| 66. | 2,0 |
| | 68. | 74,0 |
| 1 7L | 33,0 |
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas sóikat a gyógyászatban alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítmények orálisan (például tabletták, bevonatos tabletták, drazsék, kemény- és lágyzselatin-kapszulák, oldatok, emulziók vagy szuszpenziók), rektálisan (például kúpok) vagy parenterálisan (például injekciós oldatok) adagolhatok.
A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatin-kapszulák oly módon állíthatók elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját inért szervetlen vagy szerves excipiensekkel összekeverjük. Excipiensként például laktóz, kukoricakeményítő vagy származékai, talkum, sztearinsav vagy sói stb. alkalmazhatók.
A lágyzselatin-kapszulák excipiensként például növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd vagy folyékony poliolokat stb. tartalmazhatnak.
Az oldatok és szirupok előállításánál excipiensként például vizet, poliolokat, szacharózt, invert cukrot, glükózt stb. alkalmazhatunk.
Az injekciós oldatok excipiensként például vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint, növényi olajokat stb. tartalmazhatnak.
A kúpok készítésénél excipiensként például természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, félfolyékony vagy folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk.
A gyógyászati készítmények továbbá konzerválószereket, oldásközvetítőket, stabilizáló-, szétesést elősegítő, emulgeálószereket, édesítő-, színező-, aromaanyagokat, az ozmózisnyomás megváltoztatására szolgáló sókat, puffereket, bevonatanyagokat vagy antioxidánsokat, illetve gyógyászatilag értékes további anyagokat tartalmazhatnak.
Találmányunk szerint az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat depresszív állapotok, kognitív megbetegedések és neurodegeneratív megbetegedések (például Parkinson-betegség és Alzheimer-betegség) kezelésére, illetve megelőzésére alkalmazhatjuk. A dózis tág határokon belül változhat és természetesen mindenkor az adott eset kö7
HU 221 809 Β1 rülményeitől függ. A napi orális dózis általában kb. 10 mg és kb. 100 mg (I) általános képletű vegyület közötti érték; szükség esetén a fenti dózistartomány felső határát meghaladó dózisokat is alkalmazhatunk.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy az oltalmi kört ezekre a példákra korlátoznánk. A példákban szereplő hőmérsékleti értékek °C-ban értendők.
1. példa /RS/-3-/4-Ciklohexil-fenil/-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on
1,5 g (5,45 millimól) /RS/-3-/4-ciklohexil-fenil/5-/hidroxi-metil/-oxazolidin-2-ont 15 ml toluollal, 1,6 ml (16,3 millimól) dimetil-szulfáttal, 185 mg tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfáttal és 1,09 g (27,2 millimól) nátrium-hidroxid 1,3 ml vízzel képezett oldatával elegyítünk. A reakcióelegyet 30 percen át erőteljesen keveijük, majd jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. 1,6 g sárga olajat kapunk. Etil-acetát és hexán elegyével történő kezelés után 0,7 g színtelen kristályos anyagot nyerünk. Olvadáspont: 69-70 °C.
2. példa /S/-3-/4-Ciklohexil-fenil/-5-/metoxi-metil/-oxazolidin2-on
1,0 g (3,63 millimól) /S/-3-/4-ciklohexil-fenil/5-/hidroxi-metil/-oxazolidin-2-on és 10 ml toluol oldatához 250 mg tetrabutil-ammónium-hidrogénszulfátot, 0,73 g (18,2 millimól) nátrium-hidroxid 1 ml vízzel képezett oldatát és 1,1 ml (10,9 millimól) dimetil-szulfátot adunk. A reakcióelegyet egy órán át 110 °C-on keveijük, majd lehűtjük, 10 ml vízzel elegyítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószer eltávolítása után 1,2 g kristályos keverék marad vissza, amelyet 30-szoros mennyiségű kovasavgélen kromatografálunk. A DC-egységes etil-acetát/hexán (1:1) frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Színtelen kristályok alakjában 0,85 g /S/-3-/4-ciklohexil-fenil/-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-ont kapunk, olvadáspont: 90-92 °C, [a]D=+39,7° (c=0,7, kloroform).
3. példa /R/-3-/4-Ciklohexil-fenil/-5-/metoxi-metil/-oxazolidin2-on
2,0 g (7,26 millimól) /R/-3-/4-ciklohexil-fenil/5-/hidroxi-metil/-oxazolidin-2-ont a 4. példában ismertetett eljárással analóg módon alakítunk át és dolgozunk fel. Színtelen kristályok alakjában 1,91 g /R/-3-/4ciklohexil-fenil/-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-ont kapunk, kitermelés 91%, olvadáspont: 86-88 °C, [a]D=-37,7° (c=0,7, kloroform).
4. példa /RS/-3-[4-/4-Oxo-ciklohexil/-fenil]-5-/metoxi-metil/oxazolidin-2-on
10,0 g (38,3 millimól) [4-/4-oxo-ciklohexil/]-etoxikarbaminsav-észter, 10,0 g (75 millimól) /RS/-4-/metoxi-metil/-l,3-dioxolan-2-on és 0,5 g kálium-karbonát elegyét 4 órán át 160 °C-os olajfürdő-hőmérsékleten erőteljesen keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 50 ml vízzel elegyítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószer ledesztillálása után kapott sárga olajat (15,5 g) 30szoros mennyiségű kovasavgélen kromatografáljuk. A DC- [7:3 arányú etil-acetát/hexán elegy] egységes metilén-klorid/etil-acetát (15:1) frakciókat összegyűjtjük és az oldószert ledesztilláljuk. Színtelen anyag alakjában 5,54 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 48%, olvadáspont: 114-116 °C.
5. példa /RS/-3-[4-/transz-4-Hidroxi-ciklohexil/-fenil]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on
5,0 g (16,44 millimól) /RS/-3-[4-/4-oxo-ciklohexil/fenil]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-ont 150 ml etanolban melegen oldunk, majd lehűtjük és keverés közben 620 mg (16,4 millimól) nátrium-borohidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át hűtjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot vízzel és 1 n sósavval elegyítjük és a reakcióterméket etil-acetátban felvesszük. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó színtelen olajat (5,3 g) etil-acetátban oldjuk, zavarosodásig hexánt adunk hozzá. A kiváló csapadékot egy óra múlva szüljük. 3,3 g NMR-spektrum szerint egységes alkoholt kapunk. Olvadáspont: 109-110 °C.
6. példa /RS/-3-[4-/4-Hidroxi-imino-ciklohexil/-fenil]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on
A cím szerinti oximot a megfelelő ketonból szokásos módon képezzük. A termék etil-acetátos átkristályosítás után 146-147 °C-on olvad.
7. példa /RS/-5-/Benzil-oxi-metil/-3-[4-/4-oxo-ciklohexil-fenil]-oxazolidin-2-on
20,0 g (76,5 millimól) [4-/4-oxo-ciklohexil/-fenil]etoxi-karbaminsav-észter, 23,8 g /RS/-4-/benzil-oxi-metil/-l,3-dioxolan-2-on és 0,25 g kálium-karbonát elegyét 3 órán át erőteljesen keveijük. A reakcióelegyet a 7. példában leírtak szerint dolgozzuk fel és kromatografáljuk. A kapott benzil-étert tercier butil-metil-éter és hexán elegyéből átoldjuk. Olvadáspont: 126,5-128 °C.
8. példa /RS/-3-/4-Ciklopropil-fenil/-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on
3,0 g (10,48 millimól) /RS/-3-/4-bróm-fenil-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on, 6,29 g (6,29 millimól) trifenil-foszfin, 0,88 g (1,25 millimól) bisz/trifenil-foszfín/palládium/II/-diklorid, 3,73 g lítium-klorid, egy spatulahegynyi 2,6-di-tercier butil-p-krezol és 6,94 g tributil-ciklopropil-sztannán 50 ml dimetil-formamiddal képezett elegyét 6 órán át 120 °C-on keverjük. A reakcióelegyet vízzel és 1 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük és éterrel extraháljuk. A kapott nyerster8
HU 221 809 Β1 méket 30-szoros mennyiségű kovasavgélen kromatografáljuk és a DC szerint (KG, etil-acetát/hexán=l: 1) egységes frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. Tercier butil-metil-éter és hexán elegyéből 0,3 g színtelen kristályos cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 58-60 °C.
9. példa /R/-3-[4-/4-Oxo-ciklohexil/-fenil]-5-/metoxi-metil/oxazolidin-2-on
5,0 g (19,13 millimól) [4-/4-oxo-ciklohexil/-fenil]etoxi-karbaminsav-észtert és 3,0 g /S/-4-/metoxi-metil/-l,3-dioxolán-2-ont a 7. példában leírt módon reagáltatunk és dolgozunk fel. Tercier butil-metil-éter és hexán elegyéből sárgás kristályok alakjában 1,25 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 92-93 °C, [a]D=-38,l° (c=l, kloroform).
10. példa /R/-3-[4-/transz-4-Hidroxi-ciklohexil/-fenil]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on
1,0 g, az 5. példa szerint előállított ketont a 8. példában leírt módon etanolban nátrium-borohidriddel redukálunk és dolgozunk fel. Etil-acetát és hexán elegyéből színtelen kristályok alakjában 0,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 133,5-134,5 °C, [a]D=-38,6° (c=0,7, kloroform).
11. példa /RS/-3-[4-/transz-4-Metoxi-ciklohexil/-fenil]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on
0,5 g (1,64 millimól) /R/-3-[4-/transz-4-hidroxi-ciklohexil/-fenil]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-ont 5 ml dimetil-formamidban oldunk, majd 0,51 ml (8,2 millimól) metil-jodidot és 107 mg (2,46 millimól) 55%-os nátrium-hidrid-diszperziót adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át 40 °C-on keverjük, majd jeges vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó gélt 30-szoros mennyiségű kovasavgélen kromatografáljuk és 1:4 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Tercier butil-metil-éter és hexán elegyével történő kezeléskor 0,33 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 82-83 °C.
12. példa
3-[/lRS,2RS,4SR/-4-Biciklo[2.2.1]hept-2-il-fenil]5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on (R: S=1:1) mg bisz/trifenil-foszfin/-palládium/II/-diacetát, 0,5 g /RS/-3-/4-jód-fenil/-5-/metoxi-metil/-oxazolidin2-on, 0,16 g biciklo[2.2.1]hept-2-en, 0,5 ml piperidin, 1 ml dimetil-formamid és 0,15 ml hangyasav elegyét argonatmoszférában 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet 50 ml etil-acetáttal hígítjuk és a kiváló csapadékot elválasztjuk. A szűrletet 2 χ 20 ml vízzel extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó barna olajat 30-szoros mennyiségű kovasavgélen kromatografáljuk és 7:3 arányú etilacetát/hexán eleggyel eluáljuk. Etil-acetát és hexán elegyéből hidegen történő kristályosítás után 0,43 g egységes terméket kapunk. A racém 1:1 arányú diasztereomerkeverék 83-84 °C-on olvad.
13. példa
3-[/lRS,2SR,4RS/-4-Biciklo[2.2.1]hept-5-en-2-il/-fenil]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on (R: S=1:1)
1,0 g /RS/-3-/4-jód-fenil/-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-ont a 12. példában leírt módon alakítunk át és dolgozunk fel. 0,37 g kristályos cím szerinti racém (1:1) diasztereomerkeveréket kapunk. Olvadáspont: 46-48 °C.
14. példa /RS/- és /SR/-5-/Metoxi-metil/-3-[4-[/RS/-3-oxo-ciklopentil]-fenil]-oxazolidin-2-on keveréke
0,44 g /RS/-3-/4-jód-fenil/-5-/metoxi-metil/-2-oxazolidinon, 15 mg tetrakisz/trifenil-foszfín/-palládium, 1,1 ml 2-ciklopentenon és 1,8 ml trietil-amin elegyét argonatmoszférában 80 °C-on 24 órán át keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 100 ml 2 n sósav hozzáadása után etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot (0,6 g, barna olaj) kovasavgél 60-on kromatografáljuk és 1:3-1:1 arányú etil-acetát/hexán elegyekkel eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 0,26 g /RS/- és /SR/-5-/metoxi-metil/-3 - [4- [/RS/-3 -oxo-ciklopentil]-fenil] -oxazolidin-2-on keveréket kapunk. Ή-NMR (CDC13) ppm :7,53 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 4,76 (m, 1H), 4,06 (t, 1H), 3,93 (t, 1H), 3,65 (d, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,36 (m, 4H), 1,98 (m, 1H).
75. példa /RS/-5-/Metoxi-metil/-3-[4-/4-oxo-piperidin-l-il/-fenil]-oxazolidin-2-on
6,0 g 4-/4-oxo-piperidin-l-il/-fenil-karbamidsavetil-észter, 5,0 g 4-/metoxi-metil/-l,3-dioxolan-2-on és 0,6 g kálium-karbonát elegyét 3 órán át 160 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, metilén-kloriddal és vízzel elegyítjük, majd a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot (7,8 g) kovasavgél 60-on kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 0,6 g /RS/-5-/metoxi-metil/-3-[4-/4-oxo-piperidin-l-il/-fenil]-oxazolidin-2-ont kapunk. *H-NMR (CDC13) ppm: 7,46 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 4,76 (m, 1H), 3,99 (t, 1H), 3,88 (t, 1H), 3,64 (d, 2H), 3,57 (t, 4H), 3,44 (s, 3H), 2,56 (t, 4H).
16. példa /RS/-3-[4-/4-Hidroxi-piperidin-l-il/-fenil]-5-/metoximetil/-oxazolidin-2-on
0,6 g /RS/-5-/metoxi-metil/-3-[4-/4-oxo-piperidinl-il/-fenil]-oxazolidin-2-on, 25 ml metanol és 2,5 ml víz oldatához 0,3 g nátrium-borohidridet adunk. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban felvesszük és 10%-os vizes ammónium-hidroxid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot (0,6 g) kovasavgél 60-on kromatografáljuk és 1:1-2:1 arányú etil-ace9
HU 221 809 Β1 tát/hexán elegyekkel eluáljuk. Etil-acetátos kristályosítás után 0,1 g /RS/-3-[4-/4-hidroxi-piperidin-l-il/-fenil]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-ont kapunk. Olvadáspont: 149-152 °C.
17. referenciapélda /RS/-3-[5-/l,4-Dioxa-spiro[4.5]dekan-8-il/-piridin-2il]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on
0,9 g /RS/-3-[5-/l,4-dioxa-spiro[4.5]dec-7-en-8-il/piridin-2-il]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-ont 0,4 g 10%-os palládium/szén jelenlétében 150 ml metanolban szobahőmérsékleten és normálnyomáson hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot dietil-éterből átkristályosítjuk. 0,35 g /RS/-3-[5-/l,4-dioxa-spiro[4.5]dekan-8-il/-piridin-2-il]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-ont kapunk, olvadáspont: 117-121 °C.
18. referenciapélda /RS/-5-/Metoxi-metil/-3-[5-/4-oxo-ciklohexil/-piridin2-il]-oxazolidin-2-on
0,5 g /RS/-3-[5-/l,4-dioxa-spiro[4.5]dekan-8-il/-piridin-2-il]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on, 20 ml tetrahidrofurán és 5 ml 2 n sósav oldatát szobahőmérsékleten 4 órán át keveijük. A reakcióelegyhez 10 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd etil-acetáttal többször extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 0,4 g /RS/-5-/metoxi-metil/-3-[5-/4-oxociklohexil/-piridin-2-il]-oxazolidin-2-ont kapunk. H-NMR (CDClj) ppm: 8,22 (s, 1H), 8,18 (d, 1H),
7,58 (d, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,27 (t, 1H), 4,09 (t,
1H), 3,64 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,08 (m, 1H), 2,51 (m, 4H), 2,04 (bm, 4H).
19. referenciapélda /RS/-3-[5-/transz-4-Hidroxi-ciklohexil/-piridin-2-il]5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on
0,4 g /RS/-5-/metoxi-metil/-3-[5-/4-oxo-ciklohexil/-piridin-2-il]-oxazolidin-2-on, 25 ml metanol és 2,5 ml víz oldatához 0,2 g nátrium-borohidridet adunk. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban felvesszük és vízzel mossuk. A vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot (0,4 g) etil-acetátból átkristályosítjuk. 0,2 g /RS/-3-[5-/transz-4-hidroxiciklohexil/-piridin-2-il]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2ont kapunk, olvadáspont: 142-143 °C.
20. referenciapélda /RS/-3-[6-/l,4-Dioxa-spiro[4.5]dekan-8-il/-piridin-3il]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on
0,8 g /RS/-3-[6-/l,4-dioxa-spiro[4.5]dec-7-en-8-il/piridin-3-il]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-ont 1,1 g 10%-os palládium-szén jelenlétében 250 ml metanolban szobahőmérsékleten és normálnyomáson hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. 1,2 g /RS/-3-[6-/l,4-dioxa-spiro[4.5]dekan-8il/-piridin-3-il]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-ont kapunk. A termék mintáját kovasavgél 60-on végzett kromatografálással, etil-acetátos eluálással és dietil-éteres főzéssel tisztítjuk. Olvadáspont: 93-94 °C.
21. referenciapélda /RS/-5-/Metoxi-metil/-3-[6-/4-oxo-ciklohexil/-piridin3-il]-oxazolidin-2-on
0,8 g /RS/-3-[6-/l,4-dioxa-spiro[4.5]dekan-8-il-/-piridin-3-il]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on, 32 ml tetrahidrofurán és 8 ml 2 n sósav oldatát szobahőmérsékleten 4 órán át keveijük. A reakcióelegyhez 15 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd etil-acetáttal többször extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 0,7 g /RS/5-/metoxi-metil/-3-[6-/4-oxo-ciklohexil/-piridin-3-il]oxazolidin-2-ont kapunk.
H-NMR (CDClj) ppm: 8,49 (s, 1H), 8,19 (d, 1H),
7,23 (d, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,09 (t, 1H), 3,98 (t,
1H), 3,66 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,19 (m, 1H), 2,52 (m, 4H), 2,28 (m, 2H), 2,06 (m, 2H).
22. referenciapélda /RS/-3-[6-transz-/4-Hidroxi-ciklohexil/-piridin-3-il]oxazolidin-2-on
0,7 g /RS/-5-/metoxi-metil/-3-[6-/4-oxo-ciklohexil/-piridin-3-il]-oxazolidin-2-on, 40 ml metanol és 4 ml víz oldatához 0,3 g nátrium-borohidridet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban felvesszük és vízzel mossuk. A vizes fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot (0,4 g) kovasavgél 60-on kromatografáljuk, 50:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk és hexánban felfőzzük. 0,2 g /RS/-3-[6-transz-/4-hidroxi-ciklohexil/-piridin-3-il]-oxazolidin-2-ont kapunk, olvadáspont: 134-136 °C.
23. példa /RS/-3-[/4-Cikloheptil/-fenil]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on
4,18 g (16,0 millimól) 4-cikloheptil-fenil-karbamidsav-etil-észter, 1,3 g (16,0 millimól) piridin és 18 g (0,136 mól) /RS/-4-/metoxi-metil/-l,3-dioxolan-2-on elegyét 160 °C-os fürdőhőmérsékleten 20 órán át keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 400 g kovasavgél 60-on kromatografáljuk és éterrel eluáljuk. Izopropiléteres átkristályosítás után 2,05 g /RS/-3-[/4-cikloheptil/-fenil]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-ont kapunk. A fehér kristályok 70-72 °C-on olvadnak.
24. példa /RS/-3- [/4-Adamantil-1 -il/-fenil]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on
5,42 g (18,1 millimól) 4-adamantan-l-il-fenil-karbamidsav-etil-észtert 1,43 g (18,1 millimól) piridinnel és 18,0 g (0,136 mól) /RS/-4-/metoxi-metil/-l,3-dioxolan2-onnal elegyítünk. A reakcióelegyet 160 °C-os furdőhőmérsékleten 20 órán át keveijük, majd lehűtjük. A maradékot 500 g kovasavgél 60-on kromatografáljuk és éter10
HU 221 809 Β1 rel eluáljuk. Metilén-klorid és éter elegyéből történő átkristályosítás után fehér kristályok alakjában 1,4 g /RS/3-[/4-adamantil-l-il/-fenil]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin2- ont kapunk, olvadáspont: 145-147 °C.
25. példa /RS/-3-[transz-4-[4-[5-/Metoxi-metil/-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil]-ciklohexil-oxi]-propionitril
3,05 g (10,0 millimól) /RS/-3-[4-/transz-4-hidroxiciklohexil/-fenil]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-ont 150 ml metilén-kloridban oldunk, majd egymás után 0,64 g (12,0 millimól) akrilnitrilt és 1,35 g (12,0 millimól) kálium-tercier butilátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot (4,0 g) 120 g kovasavgél 60-on kromatografáljuk és 6:4 arányú etilacetát/n-hexán eleggyel eluáljuk. Etil-acetátos átkristályosítás után 1,8 g /RS/-3-[transz-4-[4-[5-/metoxi-metil/-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil]-ciklohexil-oxi-propionitriltkapunk, olvadáspont: 82-84 °C.
26. példa /RS/-3-[transz-4-[4-[5-/Metoxi-metil/-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil]-ciklohexil-oxi]-propánamin-hidroklorid
545,3 mg (14,4 millimól) nátrium-borohidridet 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd szobahőmérsékleten 5 perc alatt 1,64 g (14,4 millimól) trifluor-ecetsawal elegyítjük. Ezután 1,29 g (3,6 millimól) /RS/-3-[transz-4-[4-[5-/metoxi-metil/-2-oxo-oxazolidin3- il]-fenil]-ciklohexil-oxi]-propionitril 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük 15 perc alatt hozzá. A reakcióelegyet 18 órás keverés után bepároljuk. A maradékot víz és metilén-klorid között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot (1,4 g) 39 g kovasavgél 60-on kromatografáljuk és 98:2 arányú telített ammónium-hidroxid/metanol eleggyel eluáljuk. A terméket metilén-kloriddal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és a szűrletet éteres sósavval megsavanyítjuk. 1,13 g /RS/-3[transz-4-[4-[5-/metoxi-metil/-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil]-ciklohexil-oxi]-propánamin-hidrokloridot kapunk, olvadáspont: 173-175 °C.
27. példa
2-/4,5-Dihidro-oxazol-2-il/-benzoesav-/RS/-transz-4[4-[5-/metoxi-metil/-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil]ciklohexil-észter
690 mg (15,8 millimól) 55%-os nátrium-hidrid-diszperzióhoz (20 ml vízmentes dimetil-formamidban) argonatmoszférában 25 perc alatt 4,58 g (15,0 millimól) /RS/-3-[4-transz-/4-hidroxi-ciklohexil/-fenil]/-5-/metoxi-metil]-oxazolidin-2-on 30 ml vízmentes dimetilformamiddal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 3,81 g (15,0 millimól) N-/2-bróm-etil/-ftálimid és 20 ml vízmentes dimetil-formamid oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, majd 0,9 g (15,0 millimól) jégecetet adunk hozzá és bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Etil-acetátos átkristályosítás után 4,9 g
2-/4,5-dihidro-oxazol-2-il/-benzoesav-/RS/-transz-4-[4[5-/metoxi-metil/-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil]-ciklohexil-észtert kapunk, olvadáspont: 182-184 °C.
28. példa
Ecetsav-/RS/-transz-4-[4-[5-/metoxi-metil/-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil]-ciklohexil-észter
0,5 g (1,639 millimól) /RS/-3-[4-transz-4-hidroxiciklohexil-fenil]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on, 20 ml metilén-klorid és 5 ml piridin oldatához keverés közben 0,58 ml (8,195 millimól) acetil-klorid 10 ml metilén-kloriddal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd jeges vízbe öntjük, 3 n sósavval megsavanyítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Az acetát tercier butil-metil-éteres kezeléskor kristályosodik. 0,35 g ecetsav-/RS/-transz-4-[4[5-/metoxi-metil/-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil]-ciklohexil-észtert kapunk, kitermelés 62%, olvadáspont: 78-79 °C.
29. példa
Benzoesav-/RS/-transz-4-[4-[5-/metoxi-metil/-2-oxooxazolidin-3-il]-fenil]-ciklohexil-észter
0,5 g (1,639 millimól) /RS/-3-[4-transz-/4-hidroxiciklohexil/-fenil]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on, 20 ml metilén-klorid és 5 ml piridin oldatát 0,95 ml (8,195 millimól) benzoil-klorid 10 ml metilén-kloriddal képezett oldatával cseppenként elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keveijük, jeges vízbe öntjük, 3 n sósavval megsavanyítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A benzoát tercier butil-metil-éterrel történő kezeléskor kristályosodik. 0,52 g benzoesav-/RS/-transz-4-[4[5-/metoxi-metil/-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil]-ciklohexil-észtert kapunk, kitermelés 77%, olvadáspont: 104-105°C.
30. példa
5-Metoxi-3-[4-[5-exo-[4-[5-/metoxi-metil/-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil]-biciklo[2.2.1]hept-2-exo-il]-fenil]oxazolidin-2-on
A cím szerinti vegyület a 13. példa szerinti vegyület előállításánál melléktermékként keletkezik. Ezt a vegyületet kromatográfiás úton [kovasavgél, 1:1 arányú etil-acetát/hexán elegy] választjuk el. Olvadáspont: 152-154 °C.
31. példa /RS/-4-Klór-N-[2-[transz-4-[5-/metoxi-metil/-2-oxooxazolidin-3-il]-fenil]-ciklohexil-amino]-etil-benzamid-hidroklorid
1,31 g (4,3 millimól) /RS/-3-[4-/4-oxo-ciklohexil/fenil]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on, 2,0 g (10 milli11
HU 221 809 Β1 mól) N-/2-amino-etil/-4-klór-benzamid és 37 mg (0,2 millimól) p-toluolszulfonsav-monohidrát 20 ml toluollal és 6 ml dimetil-foimamiddal képezett oldatát 7 órán át vízelválasztó alkalmazása mellett melegítjük. A reakcióelegyhez keverés közben szobahőmérsékleten 330 mg (8,7 millimól) nátrium-borohidridet, majd 30 perc elteltével 10 ml 1 n sósavat adunk. A szerves fázist elválasztjuk. A vizes réteget metilén-kloriddal kétszer extraháljuk, a szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. A kapott szilárd anyagot etanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. 200 mg fehér kristályos cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 233-235 °C.
32. példa /RS/-5-/Metoxi-metil/-3-[4-/4-metilén-ciklohexil/-fenil]-oxazolidin-2-on
5,76 g (13,8 millimól) metil-trifenil-foszfónium-bromid/nátrium-amid elegyet 170 ml tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten egy órán át keverünk, majd 5 perc alatt 4,20 g (13,8 millimól) /RS/-3-[4-/4-oxo-ciklohexil/-fenil]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd vízbe öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 1:2 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. 3,47 g szilárd anyagot kapunk (83%). A termék kis mintája hexános átkristályosítás után 63-65 °C-on olvad.
33. példa /RS/-3-[4-[cisz- és transz-4-/hidroxi-metil/-ciklohexil]fenil]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on
1,50 g (5,0 millimól) /RS/-/metoxi-metil/-3-[4-/4metilén-ciklohexil/-fenil]-oxazolidin-2-on és 250 ml tetrahidrofurán szuszpenziójához 0,19 g (5,0 millimól) nátrium-borohidridet adunk és 0,46 ml (5,0 millimól) dimetil-szulfátot csepegtetünk. A reakcióelegyet 4 órán át kb. 40 °C-on keveijük, majd 5 °C-ra hűtjük és 1,5 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük. Ezután 0,77 ml 30%-os hidrogén-peroxidot (7,5 millimól) csepegtetünk lassan hozzá. A reakcióelegyet 100 ml telített konyhasóoldatba öntjük, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves rétegeket nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 350 mg cím szerinti vegyületet kapunk. MS: m/e (% báziscsúcs): 319 (M+,73), 246 (16), 233 (16), 170 (30), 158 (16), 144 (86), 118 (60), 95 (19), 91 (25), 77 (24), 71 (60), 45 (100).
34. példa /RS/-3-[4-/cisz- vagy transz-4-hidroxi-4-metilciklohexil/-fenil]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on
525 mg (1,6 millimól) higany-acetát és 10 ml víz oldatát 10 ml tetrahidrofuránnal elegyítjük, majd 15 percen át keveijük. A szuszpenzióhoz 500 mg (1,7 millimól) /RS/-5-/metoxi-metil/-3-[4-/4-metilén-ciklohexil/fenil]-oxazolidin-2-on 10 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten másfél órán át keveijük, majd 10 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és 10 perces keverés után 200 ml (5,3 millimól) nátrium-borohidrid 10 ml 2 n nátrium-hidroxiddal képezett oldatát adagoljuk be. Az elegyet 30 perces keverés után metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 1:2 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Fehér kristályok alakjában 150 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 118-119 °C.
35. példa /RS/-3-[4-/l,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-il/-fenil]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on
0,60 g (2 millimól) /RS/-3-[4-/4-oxo-ciklohexil/-fenil]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on, 0,15 g (2,4 millimól) etilénglikol és 30 mg p-toluolszulfonsav-monohidrát 20 ml toluollal képezett oldatát 7 órán át vízelválasztó alkalmazása mellett melegítjük. A toluolt eltávolítjuk, a maradékot 10 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatban szuszpendáljuk, metilén-kloriddal extraháljuk, nátrium-szulfát felett történő szárítás után az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és éterrel eluáljuk. Éteres átkristályosítás után fehér kristályok alakjában 0,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 120-123°C.
36. példa /RS/-3-[4-/cisz-4-Fluor-ciklohexil/-fenil]-5-/metoximetil/-oxazolidin-2-on
0,5 g /RS/-3-[4-transz-4-hidroxi-ciklohexil/-fenil]5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-ont 10 ml metilén-kloridban oldunk, az oldathoz szobahőmérsékleten 30 perc alatt 2,2 ml dietil-amino-kén-trifluorid és 5 ml metilénklorid elegyét adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 50 ml jeges vízbe öntjük és metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. A szerves fázist nátrium-klorid-oldattal, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ismét nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot (0,6 g sárga mézszerű anyag) magnézium-szulfát felett 30-szoros mennyiségű kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú metilén-klorid/etilacetát eleggyel eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 80 mg /RS/-3-[4-/cisz-4-fluor-ciklohexil/-fenil]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-ont kapunk. Ή-NMR (CDC13) ppm: 7,47 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 4,88 (bd, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,04 (t, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,64 (d, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,53 (m, 1H), 2,16 (m, 2H), 1,72 (m, 6H).
37. példa /RS/-3-[4-/transz-4-Amino-ciklohexil/-fenil]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on-hidroklorid (1:1)
a) 1,0 g /RS/-3-[4-/4-oxo-ciklohexil/-fenil]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on, 0,1 g p-toluolszulfonsav és
HU 221 809 Β1
0,43 ml benzil-amin 100 ml toluollal képezett elegyét 3 órán át vízelválasztó alkalmazása mellett melegítjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 50 ml metanolban oldjuk és 150 mg nátrium-borohidrid hozzáadása után egy éjjelen át szobahőmérsékleten keveijük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 1 n sósavval elegyítjük és etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etil-acetát/hexán elegyből történő kristályosítása után 0,6 g drapp színű kristályos anyag alakjában /RS/-3-[4-/cisz- és /RS/3-[4-/transz-benzil-amino-ciklohexil/-fenil]-5-/metoximetil/-oxazolidin-2-on keveréket (1:1) kapunk. Olvadáspont: 93-94 °C.
b) 0,5 g /RS/-3-[4-/cisz- és /RS/-3-[4-/transz-benzilamino-ciklohexil/-fenil]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2on keveréket 50 ml etanolban ekvivalens mennyiségű 1 n sósav hozzáadása közben oldunk és 10%-os palládiumszén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és normálnyomáson hidrogénezzük. Dietil-éter hozzáadásakor színtelen kristályok alakjában 0,3 g /RS/-3-[4-/transz-4amino-ciklohexil/-fenil]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2on-hidroklorid (1:1) válik ki. Olvadáspont: >250 °C. Ή-NMR (DMSO) ppm: 8,12 (bs, 3H), 7,47 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 4,81 (m, 1H), 4,09 (t, 1H), 3,77 (m, 1H),
3,58 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,03 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,06 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,50 (m, 4H).
38. példa /RS/-3-[4-/transz-4-Benzhidril-oxi-ciklohexil/-fenil]5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on
0,5 g /RS/-3-[4-/transz-4-hidroxi-ciklohexil/-fenil]5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on, 5 ml etil-diizopropilamin és 0,35 ml klór-difenil-metán elegyét 100 °C-ra melegítjük és 7 órán át ezen a hőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyet lehűtjük, 1 n sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot (0,7 g) 30-szoros mennyiségű kovasavgélen kromatografáljuk és metilén-klorid/etil-acetát elegyekkel eluáljuk. Színtelen kristályok alakjában 0,3 g /RS/-3-[4-/transz-4-benzhidril-oxiciklohexil/-fenil]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-ont kapunk. Olvadáspont: 146-148°C.
39. példa /RS/-3-[4-/transz- és cisz-4-benzil-oxi-ciklohexil/-fenil]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on 9:1 arányú keveréke
1,0 g /RS/-3-[4-/hidroxi-ciklohexil/-fenil]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on 10 ml dimetil-formamiddal képezett oldatához 0,21 g nátrium-hidridet és 0,78 ml benzil-bromidot adunk. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, 50 ml etil-acetátot adunk hozzá, majd vízzel háromszor mossuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot (1,6 g) 30-szoros mennyiségű kovasavgélen kromatografáljuk és metilén-klorid/etil-acetát elegyekkel eluáljuk. 0,8 g sárga olajat kapunk, amelyet tercier butil-metil-éterből kristályosítunk. 0,6 g /RS/-3-[4-/transz- és cisz-4-benzil-oxi-ciklohexil/-fenil]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on 9:1 arányú keveréket kapunk. A színtelen kristályok olvadáspontja 82-84 °C. Ή-NMR (CDC13) ppm: 7,46 (d, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,23 (d, 2H), 4,74 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,99 (t, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,63 (d, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,46 (m, 4H).
40. példa /R/-3-[4-/transz-4-Metoxi-ciklohexil/-fenil]-5-/metoximetil/-oxazolidin-2-on
1,4 g /R/-3-[4-/transz-4-hidroxi-ciklohexil/-fenil]5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on 14 ml dimetil-formamiddal képezett oldatához 0,3 g nátrium-hidridet és 1,43 ml metil-jodidot adunk. A reakcióelegyet egy éjjelen át 40 °C-on keveijük, majd 100 ml dietil-éter hozzáadása után vízzel mossuk. A vizes fázisokat dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot (1,5 g) 30-szoros mennyiségű kovasavgélen kromatografáljuk és metilén-klorid/etil-acetát elegyekkel eluáljuk. A kapott színtelen olajat (1,3 g) tercier butilmetil-éterből kristályosítjuk. Színtelen kristályok alakjában 1,1 g /R/-3-[4-/transz-4-metoxi-ciklohexil/-fenil]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-ont kapunk, olvadáspont: 73-74 °C.
41. példa /RS/-3-/4-Ciklohex-l-enil-fenil/-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on
410 mg bisz/trifenil-foszfin/-palládium/II/-diacetát, 2,0 g /RS/-3-/4-jód-fenil/-5-/metoxi-metil/-oxazolidin2- on és 1,8 ml 1-tributil-sztannil-l-ciklohexén 10 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát 18 órán át 80 °Con keveijük. A reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázist telített kálium-fluorid-oldattal, telített nátrium-klorid-oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot (2,0 g) 30-szoros mennyiségű kovasavgélen kromatografáljuk és 1:2 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. A kapott szilárd anyagot (0,7 g) etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. Színtelen kristályok alakjában 0,3 g /RS/3- /4-ciklohex-l-enil-fenil/-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-ont kapunk, olvadáspont: 106-108 °C.
42. példa /RS/- és /SR/-3-[/RS/-4-ciklohex-3-enil-fenil]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on keveréke
2,0 g /RS/-3-[4-/hidroxi-ciklohexil/-fenil]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on, 2,1 g trifenil-foszfm és 1,8 g benzoesav 80 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához szobahőmérsékleten 15 perc alatt 1,2 ml azodikarbonsav-dietil-észter 20 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 22 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk, 10%-os nátrium-karbo13
HU 221 809 Β1 nát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal kétszerkétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot (7,0 g) 30-szoros mennyiségű kovasavgélen kromatografáljuk és metilén-klorid/hexán elegyekkel eluáljuk. Melléktermékként 0,6 g olajat kapunk, amelyet etil-acetát/hexán elegyből kristályosítunk. Színtelen kristályok alakjában 0,4 g /RS/- és /SR/-3-[/RS/-4-ciklohex-3-enil-fenil]-5-/metoxi-metil/oxazolidin-2-on keveréket kapunk. Olvadáspont: 74-75 °C. iH-NMR (CDC13) ppm: 7,48 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 5,75 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,04 (t, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,64 (d, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,78 (m, 1H), 2,16 (m, 4H), 1,88 (m, 1H), 1,75 (m, 1H).
43. példa
a) /R/-[4-[4-[/R/-, b) /R/-[4-[4-[/S/-, c) /S/-[4-[4-[/R/és d) /S/-[4-[4-[/S/-5-/metoxi-metil/-2-oxo-oxazolidin3-il]-fenil]-ciklohexilidén]-acetonitril keveréke (a:b=c:d=l:l)
0,46 g nátriumot argonatmoszférában 50 ml etanolban oldunk. Az oldathoz 20 °C-on 3,5 g (3,1 ml) dietil-ciano-metil-foszfonát 10 ml etanollal képezett oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keveijük, majd 2,0 g /RS/-5-/metoxi-metil/-3-[4-/4oxo-ciklohexil/-fenil]-oxazolidin-2-ont adunk hozzá. A reakcióelegyet további egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, a pH-t kb. 0,7 ml jégecettel 6-ra állítjuk be és vákuumban bepároljuk. A nyers maradékot (kb. 4,2 g keverék) 200 g szilikagélen kromatografáljuk és 9:1 arányú diklór-metán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Fehér kristályok alakjában 1,65 g a) /R/-[4-[4-[/R/-, b) /R/-[4[4-[/S/-, c) /S/-[4-[4-[/R/- és d) /S/-[4-[4-[/S/-5-/metoximetil/-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil]-ciklohexilidén]acetonitril (a:b=c:d=l:l) keveréket kapunk. A termék mintáját etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 121-125 °C-on olvadó fehér kristályokat kapunk.
44. példa /RS/-[transz-4-[4-[5-/Metoxi-metil/-2-oxo-oxazolidin3-il]-fenil]-ciklohexil]-acetonitril
1,65 g a) /R/-[4-(4-[/R/-, b) /R/-[4-[4-[/S/-, c) /S/[4-[4-[/R/- és d) /S/-[4-[4-[/S/-5-/metoxi-metil/-2-oxooxazolidin-3-il]-fenil]-ciklohexilidén]-acetonitril (a:b=c:d=l:1) keveréket 175 ml jégecetben 0,3 g 10%-os palládium-szén jelenlétében normálnyomáson és szobahőmérsékleten az elméleti mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezünk (kb. 16 óra). A katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot (1,6 g) etil-acetátban oldjuk és 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó kristályos anyagot (1,6 g) tisztítás céljából 30 g szilikagélen kromatografáljuk és 9:1 arányú diklór-metán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. A vékonyréteg-kromatográfiásan tiszta frakciókat egyesítjük. Etilacetát és hexán elegyéből történő átkristályosítás után fehér kristályok alakjában 0,72 g /RS/-[transz-4-[4-[5metoxi-metil/-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil]-ciklohexil]-acetonitrilt kapunk, olvadáspont: 118-120 °C.
45. példa
RRJ- és /SR/-[4-[4-[5-/metoxi-metil/-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil]-ciklohexil]-acetonitril keveréke
1,1 g /R/-[4-[4-[5-/metoxi-metil/-2-oxo-oxazolidin3-il]-fenil]-ciklohexilidén]-acetonitrilt 50 ml metanolban oldunk, 0,2 g 10%-os palládium-szén katalizátort adunk hozzá és szobahőmérsékleten normálnyomáson az elméleti mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 15 g szilikagélen kromatografáljuk és 9:1 arányú diklór-metán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. A vékonyréteg-kromatográfiásan tiszta frakciókat egyesítjük és a terméket etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 0,64 g /R/-[transz-[4-[4-[5-/metoxi-metil/-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil]-ciklohexil]acetonitrilt kapunk, olvadáspont: 90-91 °C.
20° [a]=589=-39,6° | θ > c=l%, diklór-metán
46. példa cisz- és transz-/RS/-3-[4-[4-/2-amino-etil/-ciklohexil]fenil]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on-hidroklorid (1:1) keveréke
2,1 g a) /R/-[4-[4-[/R/-, b) /R/-[4-[4-[/S/-, c) /S/-[4[4-[/R/- és d) /S/-[4-[4-[/S/-5-/metoxi-metil/-2-oxooxazolidin-3-il]-fenil]-ciklohexilidén]-acetonitril (a:b=c:d=l: 1) keveréket 200 ml 20 tömeg/térfogat%os metanolos ammóniában 3,0 g Raney-nikkel jelenlétében normálnyomáson és szobahőmérsékleten az elméleti mennyiségű hidrogén felvételéig (kb. 40 óra) hidrogénezünk. A katalizátort leszűijük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A nyers maradékot (kb. 1,8 g) 15 g szilikagélen kromatografáljuk, és diklór-metán, metanol és 25%-os ammónia 250:5:1 arányú elegyével, valamint ammóniával telített (25%), 5% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. A vékonyrétegkromatográfiásan tiszta frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Zavaros olaj alakjában 1,4 g bázist kapunk, amelyből 0,7 g-ot éterben etanolos hidrogén-kloriddal hidrokloriddá alakítunk. Fehér kristályok alakjában 0,5 g cisz- és transz-/RS/-3-[4-[4-/2-amino-etil/-ciklohexil]fenil]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on-hidroklorid (1:1) keveréket kapunk, olvadáspont: 203-207 °C.
47. példa /RS/-N-[2-[4-[4-[5-/Metoxi-metil/-2-oxo-oxazolidin-3il]-fenil]-ciklohexil]-etil]-acetamid (transz: cisz=6:1 keverék)
0,57 g 1:1 arányú cisz- és transz-/RS/-3-[4-[4-/2-amino-etil/-ciklohexil]-fenil]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2on keveréket 2 ml piridinben oldunk és 0,21 g ecetsavanhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 3,5 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd diklór-metánban oldjuk. A szerves fázist 1 n sósavval, vízzel, nátrium-hidrogén-klarbonát-oldattal és telített konyhasóoldattal mos14
HU 221 809 Β1 suk, szárítjuk és bepároljuk. 0,75 g zavaros olaj marad vissza, amelyet etil-acetát/metil-tercier butil-éter elegyből kristályosítunk. Fehér kristályok alakjában 0,25 g /RS/-N-[2-[4-[4-[5-/metoxi-metil/-2-oxo-oxazolidin-3il]-fenil]-ciklohexil]-etil]-acetamid (transz: cisz=6:1) keveréket kapunk, olvadáspont: 120-122 °C.
48. példa /RS/-4-[4-[5-/Metoxi-metil/-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil]-piperidin-l-karbonsav-tercierbutil-észter
5,5 g (15,0 millimól) 4-/4-etoxi-karbonil-amino-fenil/-piperidin-l-karbonsav-tercier butil-észter, 20 g (0,15 mól) /RS/-4-/metoxi-metil/-l,3-dioxolan-2-on és 2,37 g (3,0 millimól) piridin elegyét 160 °C-os olajfürdő-hőmérsékleten 18 órán át erőteljesen keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 840 g kovasavgél 60-on kromatografáljuk és éténél eluáljuk. Sárga olaj alakjában 3,4 g /RS/-4-[4-[5-/metoxi-metil/-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil]-piperidin-1 -karbonsav-tercier butil-észtert kapunk. Ή-NMR (CDC13) ppm: 7,48 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 4,76 (m, 1H), 4,25 (bd, 2H), 4,05 (t, 1H), 3,92 (t, 1H), 3,64 (d, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 2,64 (m, 1H), 1,78 (bd, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).
49. példa /RS/-4-[4-[5-/Metoxi-metil/-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil]-piperidin-hidroklorid
2,51 g (6,4 millimól) /RS/-4-[4-[5-/metoxi-metil/-2oxo-oxazolidin-3-il]-fenil]-piperidin-l-karbonsav-tercier butil-észtert 40 ml etil-acetátban oldunk és szobahőmérsékleten keverés közben 40 ml 2,2 mólos, hidrogén-kloriddal telített etil-acetáttal elegyítjük. A szuszpenziót 90 perc elteltével bepároljuk és a toluolt ledesztilláljuk. 1,47 g /RS/-4-[4-[5-/metoxi-metil/-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil]-piperidin-hidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 161-163 °C. Ή-NMR (DMSO) ppm: 8,98 (bs, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 4,81 (m, 1H), 4,10 (t, 1H), 3,79 (t, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,35 (m, 2H),
3,32 (s, 3H), 2,97 (bm, 2H), 2,80 (m, 1H), 1,87 (bm, 4H).
50. példa /RS/-l-Benzil-4-[4-[5-/metoxi-metil/-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil]-piperidin-hidroklorid
290,4 g (1,0 millimól) /RS/-4-[4-[5-/metoxi-metil/2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil]-piperidint 5 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk és 404,8 g (4,0 millimól) trietil-amin jelenlétében 171,0 g (1,0 millimól) benzilbromiddal elegyítjük. A reakcióelegyet 90 percen át 60 °C-on keverjük, majd bepároljuk. A maradékot etilacetát és 3 n ammónium-hidroxid-oldat között megosztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó bázist etanolban oldjuk, éteres sósavval megsavanyítjuk és toluollal ismételten ledesztilláljuk. Etanol és éter elegyéből történő átkristályosítás után 291,2 mg /RS/-1benzil-4-[4-[5-/metoxi-metil/-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil]-piperidin-hidrokloridot kapunk, olvadáspont: 175-177 °C.
51. példa /RS/-1 -/4-Fluor-butirofenon-w-il/-4- [4- [5 -/metoxi-metil/-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil]-piperidin-hidroklorid
253,0 mg (0,87 millimól) /RS/-4-[4-[5-/metoxi-metil/-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil]-piperidint 15 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk és 352,7 mg (3,485 millimól) trietil-amin jelenlétében 174,8 mg (0,87 millimól) w-klór-4-fluor-butirofenont adunk hozzá. A reakcióelegyet 5 órán át 100 °C-on keveijük, majd bepároljuk. A maradékot etil-acetát és 3 n ammóniaoldat között megosztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot etanolban oldjuk és éteres hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk. Alkohol és éter elegyéből történő átkristályosítás után 135,9 mg /RS/-l-/4-fluor-butirofenon-w-il/-4-[4[5-/metoxi-metil/-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil]-piperidin-hidrokloridot kapunk, olvadáspont: 182-184 °C.
52. példa /RS/-4-[4-[5-/Metoxi-metil/-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil] -1 -/4-trifluor-metil-benzoil/-piperidin
273.1 mg (0,94 millimól) /RS/-4-[4-[5-/metoxi-metil/-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil]-piperidin-hidrokloridot 20 ml metilén-kloridban oldunk, majd 380,7 mg (3,76 millimól) trietil-amint és 196,2 mg (0,94 millimól) 4-trifluor-metil-benzoil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük, etil-acetátot adunk hozzá, 1 n sósavval és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Etil-acetát és éter elegyéből történő átkristályosítás után 356,3 mg /RS/-4-[4-[5-/metoxi-metil/-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil]-l-/4-trifluor-metil-benzoil/-piperidint kapunk, olvadáspont: 164-166 °C.
53. példa /RS/-l-Acetil-4-[4-[5-/metoxi-metil/-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil]-piperidin
177.1 mg (0,61 millimól) /RS/-4-[4-[5-/metoxi-metil/2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil]-piperidint 20 ml metilén-kloridban oldunk, majd 53,1 mg (0,67 millimól) piridint és
68,5 mg (0,67 millimól) ecetsavanhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot magasvákuumban szárítjuk. Sárgás olaj alakjában 197,3 mg /RS/-l-acetil-4-[4-[5-/metoxi-metil/-2-oxo-oxazolidin-3il]-fenil]-piperidint kapunk. Ή-NMR (CDC13) ppm: 7,49 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 4,80 (m, 2H), 4,05 (t, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,64 (d, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,21 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,85 (m, 2H), 1,60 (m, 2H).
54. példa /RS/-4-[4-[5-/Metoxi-metil/-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil] -1 -[ 1 -oxo-3-fenil-2-/E/-propenil]-piperidin
201,7 mg (0,695 millimól) /RS/-4-[4-[5-/metoxi-metil/-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil]-piperidin-hidrokloridot 15 ml metilén-kloridban oldunk és 281,2 mg (2,78 millimól) trietil-amin jelenlétében keverés közben szobahőmérsékleten 115,7 mg (0,695 millimól) fahéjsav-klorid 5 ml metilén-kloriddal képezett oldatával cseppenként
HU 221 809 Β1 elegyítjük. A reakcióelegyet 17 óra múlva etil-acetáttal hígítjuk, és a szerves fázist 1 n sósavval és vízzel mossuk. Etil-acetát és éter elegyéből történő átkristályosítás után 228,9 mg /RS/-4-[4-[5-/metoxi-metil/-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil]-l-[l-oxo-3-fenil-2-/E/-propenil]-piperidint kapunk, olvadáspont: 136-138 °C.
55. példa /RS/-4-[4-[5-/Metoxi-metil/-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil]-piperidin-1 -karbonsav-etil-észter
1,12 g (3,5 millimól) 4-/4-etoxi-karbonil-amino-fenil/-piperidin-l-karbonsav-etil-észtert 276,8 mg (3,5 millimól) piridin jelenlétében 4,0 g (30,28 millimól) /RS/-4-/metoxi-metil/-l ,3-dioxolan-2-onnal elegyítünk, a reakcióelegyet 160 °C-os olajfürdő-hőmérsékleten 18 órán át erőteljesen keveijük, majd lehűtjük. Ezután 125 g kovasavgél 60-on kromatografáljuk és éténél eluáljuk. Metilén-klorid és izopropil-éter elegyéből történő átkristályosítás után 976 mg /RS/-4-[4-[5-/metoxi-metil/-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil]-piperidin-l-karbonsavetil-észtert kapunk, olvadáspont: 86-88 °C.
56. példa /R/-5-/Metoxi-metil/-3-[4-/transz-4-metil-szulfanil-metoxi-ciklohexil/-fenil]-oxazolidin-2-on
9,5 g (31,11 millimól) /R/-3-[transz-4-/hidroxi-ciklohexil/-fenil]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-ont 120 ml dimetil-szulfoxidban oldunk, majd egymás után 2 ml vízzel, 25 ml jégecettel és 80 ml ecetsavanhidriddel elegyítjük. A reakcióelegyet 22 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd részletekben 130 g nátrium-karbonát 2 liter vízzel képezett oldatához adjuk. Az adagolás befejezése után az elegyet további egy órán át keveijük, majd a terméket metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A visszamaradó sárgás olajat (11,2 g) éter és nhexán elegyével történő kezeléssel kristályosítjuk. Kristályos /R/-5-/metoxi-metil/-3-[4-/transz-4-metil-szulfanilmetoxi-ciklohexil/-fenil]-oxazolidin-2-ont kapunk, olvadáspont: 54-56 °C, [a]D=-3O,8° (c=1,0 kloroform). Ή-NMR (CDC13) ppm: 7,47 (d, 2H), 7,21 (d, 2H),
4,70 (m, 1H), 4,04 (t, 1H), 3,93 (t, 1H), 3,70 (m,
1H), 3,63 (d, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,12 (d, 2H), 1,90 (d, 2H), 1,56 (bm, 4H).
57. példa /R/-3-[4-/transz-4-Metánszulfinil-metoxi-ciklohexil/-fenil]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on (S-oxid R: S -1:1, diasztereomerkeverék)
10,7 g (29,28 millimól) /R/-5-/metoxi-metil-3[4-/transz-4-metil-szulfanil-metoxi-ciklohexil/-fenil]oxazolidin-2-ont 500 ml metanolban oldunk, az oldatot 0 °C-ra hűtjük és 4,7 g (22,0 millimól) nátrium-peijodát 150 ml vízzel képezett oldatával keverés közben 90 perc alatt cseppenként elegyítjük. A reakcióelegyet
4-5 °C-on hűtőszekrényben 19 órán át keverjük, majd 1 liter vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrletet 400 g kovasavgél 60-on szüljük és egymás után 800 ml etil-acetáttal, 1 liter metanollal és 800 ml tetrahidrofuránnal mossuk. Az etilacetátos eluátum bepárlása után 3,16 g eduktot kapunk. A metanolos és tetrahidrofúrános eluátumok bepárlása után sárga olaj alakjában 8,11 g /R/-3-[4-/transz-4-metánszulfmil-metoxi-ciklohexil/-fenil]-5-/metoxi-metil/oxazolidin-2-on S-oxid R:S=1:1, diasztereomerkeveréket kapunk, ¢.: 205 C/0,02 mbar; [a]D=-32,2° (c=l,0, dimetil-szulfoxid).
58. példa /R/-3-[transz-4-[4-[5-/Metoxi-metil/-2-oxo-oxazolidin3-il]-fenil]-ciklohexil-oxi]-acetonitril
7,7 g (20,2 millimól) /R/-3-[4-transz-/4-metánszulfinil-metoxi-ciklohexil/-fenil]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-ont (S-oxid R:S=1:1, diasztereomerkeverék) 200 ml vízmentes tetrahidrofúránban oldunk és 420 mg (1,32 millimól) cink-jodid jelenlétében 17,73 g (0,179 millimól) trimetil-szilil-klorid 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatával keverés közben 30 perc alatt cseppenként elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keveijük, majd bepároljuk. A maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot (7,75 g) 320 g kovasavgél 60-on kromatografáljuk és 1:1 arányú etil-acetát/n-hexán eleggyel eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 2,64 g /R/-3-[transz-4-[4-[5-/metoxi-metil/-2oxo-oxazolidin-3-il]-fenil]-ciklohexil-oxi]-acetonitrilt kapunk, fp.: 210 °C/0,02 mbar, [a]D=-32,2° (c=l,0, kloroform). Ή-NMR(CDC13)ppm: 7,48 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,32 (d, 2H), 4,02 (t, 1H), 3,93 (t, 1H), 3,64 (d, 2H), 3,61 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,39 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,50 (bm, 4H).
Éter és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 43-45 °C-on olvadó fehér kristályokat kapunk.
59. példa /RS/-5-/Metoxi-metil/-3-[4-/transz-4-metil-szulfanilmetoxi-ciklohexil/-fenil]-oxazolidin-2-on
305,4 mg (1,0 millimól) /RS/-3-[transz-/4-hidroxiciklohexil/-fenil]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-ont 35 ml ciklohexánba bemérünk és szobahőmérsékleten keverés közben egymásután 186,9 mg (1,1 millimól) ezüstnitrátot, 121,4 mg (1,2 millimól) trietil-amint és
115,9 mg (1,2 millimól) klór-metil-metil-szulfidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 órán át keveijük, majd az ezüst-kloridot Dicaliton átszűijük, a szűrletet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Sárgás olaj alakjában 354,5 mg /RS/-5-/metoxi-metil/-3[4-/transz-4-metil-szulfanil-metoxi-ciklohexil/-fenil]oxazolidin-2-ont kapunk.
60. példa /RS/-3-[4-/transz-4-Metánszulfinil-metoxi-ciklohexil/fenil]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on (diasztereomerkeverék)
1,71 g (4,68 millimól) /RS/-5-/metoxi-metil/-3[4-/transz-4-metil-szulfanil-metoxi-ciklohexil/-fenil]-oxazolidin-2-ont 100 ml metanolban oldunk, az oldatot 0 °C16
HU 221 809 Β1 ra hűtjük, majd 1,0 g (4,68 millimól) nátrium-peijodát 40 ml vízzel képezett oldatával keverés közben 40 perc alatt cseppenként elegyítjük. A reakcióelegyet 24 órán át kb. 4 °C-on tartjuk, majd vízzel hígítjuk és a terméket metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrletet 50 g kovasavgél 60-on átszűrjük és külön metanollal mossuk. A metanolos eluátum bepárlása után az /RS/-3[4-/transz-4-metánszulfinil-metoxi-ciklohexil/-fenil]5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on diasztereomerkeveréket benzolból kristályosítjuk. Olvadáspont: 98-100 °C.
61. példa /RS/-[transz-4-[4-[5-/Metoxi-metil/-2-oxo-oxazolidin3-il]-fenil]-ciklohexil-oxi]-acetonitril
536,3 mg (1,40 millimól) /RS/-3-[4-/transz-4-[4-metánszulfinil-metoxi-ciklohexil/-fenil]-5-/metoxi-metil/oxazolidin-2-ont (diasztereomerkeverék) 25 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és keverés közben 50 mg cink-jodidot és 465 mg (2,81 millimól) trimetil-szililcianidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 21 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 40 ml metilén-kloriddal és 40 ml vízzel hígítjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot (517,5 mg) 25 g kovasavgél 60-on kromatografáljuk és 1:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 90 mg /RS/[transz-4-[4-[5-/metoxi-metil/-2-oxo-oxazolidin-3-il]fenil]-ciklohexil-oxi]-acetonitrilt kapunk. 'H-NMR (CDC13) ppm: 7,48 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 4,75 (m, 1H),
4,32 (d, 2H), 4,05 (t, 1H), 3,92 (t, 1H), 3,65 (d, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,20 (d, 2H), 1,95 (d, 2H), 1,47 (bm, 4H).
62. példa /RS/-3-[4-/transz-4-Metánszulfonil-metoxi-ciklohexil/fenil]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on
320,1 mg (0,88 millimól) /RS/-5-/metoxi-metil/-3[4-/transz-4-metil-szulfanil-metoxi-ciklohexil/-fenil]oxazolidin-2-ont 15 ml metilén-kloridban oldunk és
226,9 mg (0,97 millimól) m-klór-perbenzoesavat adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot (343,2 mg) 20 g kovasavgél 60-on kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Metilén-klorid és éter elegyéből történő átkristályosítás után fehér kristályok alakjában
136,7 mg /RS/-3-[4-/transz-4-metánszulfonil-metoxiciklohexil/-fenil]-5-/n-metoxi-metil/-oxazolidin-2-ont kapunk, olvadáspont: 145-147 °C.
63. példa /RS/-3-[transz-4-[4-[5-/Metoxi-metil/-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil]-ciklohexil-oxi]-etánamin-hidroklorid
189,7 mg (0,5508 millimól) /RS/-[transz-4-[4[5-/metoxi-metil/-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil]-ciklohexil-oxi]-acetonitrilt 15 ml, száraz ammóniagázzal telített metanolban oldunk és 300 mg Raney-nikkel (B 113 W típus, Degussa) jelenlétében hidrogénezzük.
A katalizátort 30 perc múlva leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó bázist alkoholban oldjuk és az oldatot éteres hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk. Alkohol-éter elegyből történő átkristályosítás után 186,0 mg /RS/-3-[transz-4-[4-[5-/metoxi-metil/-2-oxooxazolidin-3-il]-fenil]-ciklohexil-oxi]-etánamin-hidrokloridot kapunk, olvadáspont: 204-206 °C.
64. példa /RS/-3-[transz-4-[4-[5-/Metoxi-metil/-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil]-ciklohexil-oxi]-propil-acetamid
199,5 mg (0,5 millimól) /RS/-3-[transz-4-[4-[5-/metoxi-metil/-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil]-ciklohexiloxi]-propánamin-hidrokloridot 5 ml metilén-kloridban oldunk és 87,01 g (1,1 millimól) piridin jelenlétében 43,2 mg (0,55 millimól) acetil-kloriddal elegyítjük. A reakcióelegyet 3 óra múlva vízzel mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Etil-acetát és éter elegyéből történő átkristályosítás után 175,8 mg /RS/-3-[transz-4-[4-[5-/metoxi-metil/-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil]-ciklohexil-oxi]-propil-acetamidot kapunk, olvadáspont: 72-74 °C.
65. példa /R/-3-[transz-4-[4-[5-/Metoxi-metil/-2-oxo-oxazolidin3-il]-fenil]-ciklohexil-oxi]-propionitril
4,58 g (15,0 millimól) /R/-3-[transz-4-hidroxi-ciklohexil/-fenil]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-ont 400 ml metilén-kloridban oldunk, majd egymás után 0,96 g (18,0 millimól) akrilnitrilt és 2,02 g (18,0 millimól) kálium-tercier butilátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd vízzel elegyítjük, az oldhatatlan anyagot Dicaliton átszűréssel eltávolítjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot (5,1 g) 204 g kovasavgél 60-on kromatografáljuk és 6:4 arányú etil-acetát/n-hexán eleggyel eluáljuk. Tercier butil-metil-éteres átkristályosítás után 1,6 g /R/-3[transz-4-[4-[5-/metoxi-metil/-2-oxo-oxazolidin-3-il]fenil]-ciklohexil-oxi]-propionitrilt kapunk, olvadáspont: 57-59 °C. [a]D=-30,0° (c=0,7, kloroform).
66. példa /R/-3-[transz-[4-/3-Amino-propoxi/-ciklohexil]-fenil]5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on-hidroklorid
932 mg (2,6 millimól) /R/-3-[transz-[-4-[4-[5-metoximetil/-2-oxo-oxazolidin-3-il-fenil]-ciklohexil-oxi]-propionitrilt 60 ml, száraz ammóniagázzal telített metanolban oldunk és 0,9 g Raney-nikkel (B 113W típus, Degussa) jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort 3 óra múlva leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot metilénkloridban oldjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A bázist alkoholban oldjuk és éteres hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk. Alkoholéter elegyből történő átkristályosítás után 825,2 mg /R/-3[transz[-4-/3-amino-propoxi/-ciklohexil]-fenil]-5-/metoximetil/-oxazolidin-2-on-hidrokloridot kapunk, olvadáspont: 178-180 °C, [a]D=-29,78° (c=l%, kloroform).
HU 221 809 Β1
67. példa /R/-5-/Metoxi-metil/-3-[4-/4-metilén-ciklohexil/-fenil]oxazolidin-2-on
2,0 g (7,7 millimól) [4-/4-metilén-ciklohexil/-fenil]-etoxi-karbaminsav-észter, 1,02 g (7,7 millimól) /S/-4-/metoxi-metil/-l,3-dioxolan-2-on és 170 mg kálium-karbonát elegyét egy éjjelen át 160 °C-on keverjük. A maradékot 50 ml diklór-metánban felvesszük és 50 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Kovasavgélen végzett kromatografálás, 1:99 arányú etil-acetát/hexán elegyből végzett eluálás és hexános átkristályosítás után 1,04 g /R/-5-/metoxi-metil/-3-[4-/4-metilén-ciklohexil/-fenil]-oxazolidin-2-ont kapunk, kitermelés 45%. A fehér kristályok 64 °C-on olvadnak.
68. példa /R/-3-[4-/cisz- vagy transz-4-hidroxi-4-metilciklohexil/-fenil]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on
945 mg (3 millimól) higany-acetát és 18 ml víz oldatát 18 ml tetrahidrofuránnal elegyítjük, majd szobahőmérsékleten 30 percen át végzett keverés után a nyert szuszpenzióhoz 900 mg (3 millimól) /R/-5-/metoxi-metil/-3-[4-/4-metilén-ciklohexil/-fenil]-oxazolidin-2-on 18 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet hűtőszekrényben több napon át állni hagyjuk, majd 18 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot és 30 perc múlva keverés közben 360 mg (9,5 millimól) nátrium-borohidrid 12 ml 2 n nátrium-hidroxiddal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú etil-acetát/diklór-metán eleggyel eluáljuk. Fehér kristályok alakjában 200 mg /R/-3[4-/cisz-4-hidroxi-4-metil-ciklohexil/-fenil]-5-/metoximetil/-oxazolidin-2-ont (olvadáspont: 122-123 °C) és 500 mg cisz-transz keveréket kapunk.
69. példa /R/-transz-5-/Metoxi-metil/-3-[4-/4-ciano-ciklohexil/fenil]-oxazolidin-2-on
500 mg (1,84 millimól) transz-[4-/4-ciano-ciklohexil/-fenil]-etoxi-karbaminsav, 365 mg (2,8 millimól) /S/-4-/metoxi-metil/-l,3-dioxolán-2-on és 185 mg kálium-karbonát elegyét 16 órán át 160 °C-on keveijük. A reakcióelegyet kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. A kapott sárga kristályokat etil-acetátból átkristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 165 mg cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 29%, olvadáspont: 174 °C.
70. példa /RS/-5-/Metoxi-metil/-3-[4-/4-dimetil-metilén-ciklohexil/-fenil]-oxazolidin-2-on
1,60 g (3,3 millimól) izopropil-trifenil-foszfóniumbromid/nátrium-amid elegyet 30 ml tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten egy órán át keverünk. Ezután 1,0 g (3,3 millimól) /RS/-3-[4-/4-oxo-ciklohexil/-fenil]5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on és 25 ml tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet egy hétvégén át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 100 ml vízbe öntjük és 3 χ 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Kovasavgélen végzett kromatografálás, 1:2 arányú etil-acetát/hexán elegyből végzett eluálás és n-hexános átkristályosítás után fehér kristályok alakjában 120 mg cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 11%, olvadáspont: 89-91 °C.
71. példa
IKRJ-, /RS/-, /SR/- és /SS/-5-/metoxi-metil/-3-[4-/4benzilidén-ciklohexil/-fenil]-oxazolidin-2-on keveréke
5,0 g (10 millimól) benzil-trifenil-foszfónium-bromid/nátrium-amid elegyet 100 ml tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten egy órán át keverünk. Ezután 304 g (10 millimól) /RS/-3-[4-/4-oxo-ciklohexil/-fenil]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on 150 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 150 ml vízben felvesszük és 4x80 ml diklór-metánnal extraháljuk. Kovasavgélen végzett kromatografálás, 1:2 arányú etil-acetát/hexán eleggyel végrehajtott eluálás és etil-acetát/hexán elegyből történő átkristályosítás után fehér kristályok alakjában 250 mg cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 7%, olvadáspont: 65-69 °C.
72. példa /RS/-3-[4-/cisz- és transz-4-benzil-ciklohexil/-fenil]5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on
290 mg anyalúgot (előző példa) 40 ml etanolban 100 mg 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten 20 órán át hidrogénezünk. Kovasavgélen végzett kromatografálás és 1:2 arányú etilacetát/hexán eleggyel végrehajtott eluálás után gyanta alakjában 110 mg cím szerinti vegyületet kapunk. MS: m/e(%báziscsúcs): 379 (M+, 100), 246 (23), 144(31), 118 (26), 91 (55), 71 (26), 45 (28).
73. példa
IKSJ-, /RS/-, /SR/- és /SS/-3-[4-/cisz- és transz-4-metoxi-karbonil-metilén-ciklohexil/-fenil]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on keveréke
10,0 g (33 millimól) /RS/-3-[4-/4-oxo-ciklohexil/-fenil]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on, 11,0 g (33 millimól) metoxi-karbonil-metilén-trifenil-foszforán és 500 ml benzol elegyét 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Kovasavgélen végzett kromatografálás és 1:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel végrehajtott eluálás után fehér kristályok alakjában 3,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 43%, olvadáspont: 62-64 °C.
74. példa /RS/-3-/4-Ciklohexil-3-nitro-fenil/-5-/metoxi-metil/oxazolidin-2-on
2,44 g (8,4 millimól) /4-ciklohexil-3-nitro-fenil/etoxi-karbaminsav-észter, 1,10 g (8,4 millimól) /RS/4-/metoxi-metil/-l,3-dioxolan-2-on és 200 mg kálium18
HU 221 809 Β1 karbonát elegyét egy napon át 160 °C-on keverjük. Kovasavgélen végzett kromatografálás, 2:3 arányú etilacetát/hexán eleggyel végrehajtott eluálás és etil-acetát/éter elegyből történő átkristályosítás után drapp kristályok alakjában 0,94 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 34%, olvadáspont: 105-106 °C.
75. példa /RS/-3-/3-Amino-4-ciklohexil-fenil/-5-/metoxi-metil/oxazolidin-2-on
0,5 g (1,5 millimól) /RS/-3-/4-ciklohexil-3-nitro-fenil/-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-ont (az előző reakció során nyert anyalúgból) 75 ml etanolban 100 mg 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten 5 órán át hidrogénezünk. A reakcióelegyet szüljük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 150 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 130-132 °C.
76. példa /RS/-3-/4-Ciklohexil-3-jód-fenil/-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on
180 mg (0,6 millimól) /RS/-3-/3-amino-4-ciklohexil-fenil/-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-ont (az előző reakció során nyert anyalúgból) 0,32 ml víz, 0,32 g 37%-os sósav és 0,64 g jég elegyében szuszpendálunk és 0-5 °C-on 41,4 mg (0,6 millimól) nátrium-nitrit 0,3 ml vízzel képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 0,1 g (0,6 millimól) kálium-jodid és 0,3 ml víz oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Kovasavgélen végzett kromatografálás és 3:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel végrehajtott eluálás után olaj alakjában 100 mg cím szerinti vegyületet kapunk. MS: m/e (% báziscsúcs): 415 (M+, 100), 372 (5), 346 (9), 289 (9), 245 (12), 143 (15), 71 (22).
77. példa /RS/-3-/4-Ciklohexil-3-hidroxi-fenil/-5-/metoxi-metil/oxazolidin-2-on
200 mg (0,7 millimól) /RS/-3-/3-amino-4-ciklohexilfenil/-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-ont 0,86 ml víz, 0,72 g jég és 0,235 ml tömény kénsav elegyében szuszpendálunk és 0-5 °C-on 45 mg (0,66 millimól) nátriumnitrit 0,4 ml vízzel képezett oldatával elegyítünk. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd diklór-metánnal extraháljuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Kovasavgélen végzett kromatografálás és 1:2 arányú etilacetát/hexán eleggyel végrehajtott eluálás után fehér kristályok alakjában 120 mg cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 60%, olvadáspont: 207-208 °C.
78. példa /RS/-3-/3-Klór-4-ciklohexil-fenil/-5-metoxi-metil/-oxazolidin-2-on
0,45 g (1,6 millimól) 3-klór-4-ciklohexil-feniletoxi-karbaminsav-észter, 0,84 g (6,4 millimól) /4-metoxi-metil/-l,3-dioxolán-2-on és 200 mg kálium-karbonát elegyét 24 órán át 160 °C-on keverjük. Kovasavgélen végzett kromatografálás és diklór-metános eluálás után 0,57 g olajat kapunk, amely még dioxolanont tartalmaz. Ezt rövidutas desztillációval 100 °C-on/0,2 mbar eltávolítjuk. Gyanta alakjában 0,38 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 73%. MS: m/e (% báziscsúcs): 323 (M+, 100), 280 (13), 254 (13), 178 (25), 152 (18), 71 (36).
A közbenső termékek előállítása
79. példa /RS/-3-/4-Ciklohexil-fenil-amino/-propán-1,2-diol
8,05 g (44,6 millimól) 4-ciklohexil-anilin, 12,0 g (57 millimól) metánszulfonsav-/RS/-2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il-metil-észter és 11,2 ml (80 millimól) trietilamin elegyét bombacsőben 4 órán át 140 °C-on melegítjük. Az oldószert vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban ledesztilláljuk. A bama olajos maradékot 50 ml 3 n sósavval elegyítjük, egy órán át 50 °C-on keverjük, majd lehűtjük. Az elegyet 2 χ 250 ml éterrel extraháljuk, a vizes fázist 3 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és a terméket etil-acetátban felvesszük. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradék etil-acetát és hexán elegyével történő kezeléskor kristályosodik. 2,2 g kristályos /RS/-3-/4-ciklohexil-fenil-amino/-propán-l,2-diolt kapunk, olvadáspont: 121-122 °C (bomlás).
Az anyalúgból további 0,65 g kristályos terméket nyerünk.
80. példa
a) /S/-3-/4-Ciklohexil-fenil-amino-metil/-4-/2,2-dimetil-l,3-dioxolán/
5,0 g (28,5 millimól) 4-ciklohexil-anilin, 10,0 g (34,9 millimól) /R/-2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-metanoltoluol-4-szulfonát és 10 ml trietil-amin elegyét 3 órán át 140 °C-os olajfurdő-hőmérsékleten keverjük. Az illékony komponenseket vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó bama olajat telített nátrium-karbonát-oldattal elegyítjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. 9,5 g bama olajat kapunk, amelyet 30szoros mennyiségű kovasavgélen kromatografálunk és 1:3 arányú etil-acetát-hexán eleggyel eluálunk. A DCegységes frakciókat (etil-acetát/hexán 1:2) összegyűjtjük és az oldószert ledesztilláljuk. 9,4 g sárgás olajat kapunk, fp.: 140 °C/0,01 mbar, [a]D= + l,43° (c=kloroform).
b) /S/-3-/4-Ciklohexil-fenil-amino/-propán-l,2-diol
4,5 g /S/-3-/4-ciklohexil-fenil-amino-metil/-4-/2,2dimetil-l,3-dioxolán/-t 50 ml 3 n sósavval elegyítünk és a reakcióelegyet egy órán át 50 °C-on keverjük, majd lehűtjük és jéghűtés közben 3 n nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk. A kiváló olajat etil-acetátban felvesszük, konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk.
HU 221 809 Β1
A visszamaradó világosbarna olajat (4,1 g) 30-szoros mennyiségű kovasavgélen kromatografáljuk, a metilén-kloridos frakciókat elöntjük, majd az 1:1 arányú etil-acetát/metilén-klorid eleggyel eluált frakciókat összegyűjtjük és ezekből drapp színű kristályok alakjában 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 116 °C, [a]D=-12,5° (c=0,6, kloroform).
81. példa
a) /R/-3-/4-Ciklohexil-fenil-amino-metil/-4-/2,2-dimetil-l,3-dioxolán/
10,0 g (57 millimól) 4-ciklohexil-anilint 20,0 g (70 millimól) /S/-2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-metanoltoluol-4-szulfonáttal a 42a) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk és dolgozunk fel. Sárgás olaj alakjában 11,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 71% [a]D=-2,4° (c=l, 0, kloroform).
b) /R/-3-/4-Ciklohexil-fenil-amino/-propán-l ,2-diol
11,5 g /R/-3-/4-ciklohexil-fenil-amino-metil/4-/2,2-dimetil-l,3-dioxolán/-t 100 ml 3 n sósavval a 42b) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk és dolgozunk fel. Drapp kristályok alakjában 6,25 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 118-120 °C, [α]„=-12,75° (c=0,4, kloroform).
82. példa [4-/4-Oxo-ciklohexil/-fenil]-etoxi-karbaminsav-észter
10,0 g (52,8 millimól) 4-/4-amino-fenil/-ciklohexanont 150 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz 10 ml vizet és 6,65 g (79,2 millimól) nátrium-hidrogénkarbonátot adunk, majd 15 percen át erőteljesen keverjük és utána 5,5 ml (58,1 millimól) klór-hangyasav-etilészter 25 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük 20 perc alatt hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 20 °C fölé ne emelkedjék. A kiváló csapadékot 2 óra múlva leszűijük és az oldószert vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban ledesztilláljuk. Az olajos maradékot vízzel elegyítjük és a reakcióterméket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. 13,8 g cím szerinti karbamátot kapunk, kitermelés 100%, olvadáspont: 160-162 °C.
83. példa
a) l-/4-Amino-fenil/-4-piperidinon
5,6 g l-/4-nitro-fenil/-4-piperidinont argonatmoszférában 60 ml dioxánban szuszpendálunk, majd 2,6 ml trietil-amint és 0,6 g 5%-os palládium/szén katalizátort adunk hozzá és szobahőmérsékleten normálnyomáson hidrogénezzük. Szűrés és bepárlás után 5,0 g l-/4-amino-fenil/-4-piperidinont kapunk.
b) 4-/4-Oxo-piperidin-1 -il/-fenil-karbamidsav-etil-észter
4,9 g l-/4-amino-fenil/-4-piperi dinont argonatmoszférában 30 ml tetrahidrofurán és 9 ml víz elegyében szuszpendálunk és 3,3 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá. Ezután 2,7 ml klór-hangyasav-etil-észter 20 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát adjuk szobahőmérsékleten erőteljes keverés közben hozzá, majd az adagolás befejezése után egy órán át keverjük. A reakcióelegyhez vizet és etil-acetátot adunk, majd a fázisokat szétválasztjuk és a vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot (6,6 g) kovasavgél 60-on kromatografáljuk és 1-2:1:1 arányú etil-acetát/hexán elegyekkel eluáljuk. Dietil-éteres kristályosítás után szürke kristályok alakjában 3,8 g 4-/4oxo-piperidin-1 -il/-fenil-karbamidsav-etil-észtert kapunk. Olvadáspont: 145-146°C.
84. példa
a) /RS/-3-/5-Bróm-piridin-2-il/-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on
9.3 g 5-bróm-piridin-2-il-karbamidsav-etil-észter,
7,5 g 4-/metoxi-metil/-l,3-dioxolán-2-on, 1,0 g káliumkarbonát és 10 ml dekahidronaftalin elegyét 6 órán át 160 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd etil-acetáttal és vízzel elegyítjük. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk és a szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves rétegeket egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot (20,2 g) kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetát/hexán elegyekkel (1:2-1:1) eluáljuk. 6,4 g /RS/-3-/5-bróm-piridin2-il/-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-ont kapunk, amely dietil-éteres átkristályosítás után 90-92 °C-on olvad.
b) /RS/-3-[5-/l,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-7-én-8-il/-piridin-2-il]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on
1.4 g 3-/5-bróm-piridin-2-il/-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on, 1,4 g 8-trimetil-sztannil-l,4-dioxa-spiro[4.5]dec-7-én és 0,3 g bisz/trifenil-foszfin/-palládium/II/-diklorid 20 ml tetrahidrofuránnal képezett szuszpenzióját keverés közben argonatmoszférában 18 órán át 70 °C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 150 ml etil-acetáttal és 150 ml telített káliumfluorid-oldattal elegyítjük és 30 percen át keveijük. Az elegyet Celite®-ágyon átszűrjük, a fázisokat szétválasztjuk, a vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgél 60-on kromatografáljuk és dietil-éterrel eluáljuk. 0,6 g /RS/-3-[5-/l,4dioxa-spiro[4.5]dec-7-én-8-il/-piridin-2-il]-5-/metoximetil/-oxazolidin-2-ont kapunk. *H-NMR (CDC13) ppm: 8,41 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 6,08 (t, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,21 (t, 1H), 3,91 (t, 1H), 3,92 (s, 4H), 3,60 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,54 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 1,82 (t, 2H).
85. példa
a) Trifluor-metánszulfonsav-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec7-én-8-il-észter ml diizopropil-aminból és 210 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatból 1 liter vízmentes tetrahidrofuránban argonatmoszférában lítium-diizopropilamid-oldatot állítunk elő. A kapott oldathoz -70 °C-on 50 g 1,4 ciklohexán-dion-monoetilén-ketál és 200 ml tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük. A hűtés megszüntetése után a hőmérsékletet -20 °C-ra hagyjuk emelkedni, majd ismét -70 °C-ra hűtjük és 120 g N-fenilbisz/trifluor-metánszulfonimid/ 500 ml tetrahidrofurán20
HU 221 809 Β1 nal képezett oldatával gyorsan elegyítjük. A hűtés megszüntetése után az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd bepároljuk. A maradékot (215 g) kovasavgél 60-on kromatografáljuk és 1:9 arányú etilacetát/hexán eleggyel eluáljuk. Kvantitatív kitermeléssel trifluor-metánszulfonsav-l,4-dioxa-spiro[4.5]dec7-én-8-il-észtert kapunk. •H-NMR (CDC13) ppm: 5,66 (m, 1H), 3,99 (s, 4H), 2,53 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 1,90 (t, 2H).
b) 8-Tributil-sztannil-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-7-én ml diizopropil-aminból és 59 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatból 400 ml vízmentes tetrahidrofuránban argonatmoszférában lítium-diizopropil-amidoldatot állítunk elő. A kapott oldathoz -70 °C-on 21 ml tributil-ón-hidridet csepegtetünk és 2 órán át keveijük. Ezután 3,5 g réz/I/-cianidot adunk hozzá, a hőmérsékletet -50 °C-ra hagyjuk emelkedni és 10,4 g trifluor-metánszulfonsav-l,4-dioxa-spiro[4.5]dec-7-én-8-il-észter 80 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük gyorsan hozzá. A reakcióelegy 2 órán át -30 °C-on végzett keverés után vörös színt vesz fel. A hűtést megszüntetjük, az elegyet telített ammónium-klorid-oldattal és hexánnal elegyítjük. Az elegyet CeliteR-ágyon átszűrjük, a vizes fázist elválasztjuk és a szerves réteget egymás után vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 300 ml etil-acetátban felvesszük, 18 g ezüst-acetátot adunk hozzá és levegőn keveijük. Az elegyet CeliteR-ágyon átszűijük és a szűrletet vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot trietil-aminnal dezaktivált kovasavgél 60-on kromatografáljuk. 8,9 g 8-tributil-sztannil-l,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-ént kapunk, Ή-NMR (CDC13) ppm: 5,70 (m, 1H), 3,98 (s, 4H), 2,36 (bm, 4H), 1,74 (t, 2H), 1,45 (m, 6H), 1,30 (m, 6H), 0,88 (m, 9H).
86. példa
a) /RS/-5-/Metoxi-metil/-3-piridin-3-il-oxazolidin-2-on
16,8 g piridin-3-il-karbamidsav-etil-észter, 20 g
4-/metoxi-metil/-l,3-dioxolán-2-on és 2,8 g kálium-karbonát elegyét 3 órán át 160 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd etil-acetáttal és vízzel elegyítjük. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat telített nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot (21 g) kovasavgélen kromatografáljuk és 1:0-20:1 arányú etil-acetát/metanol elegyekkel eluáljuk. 17,6 g /RS/-5-/metoxi-metil/-3-piridin-3-il-oxazolidin-2-ont kapunk, amely dietil-éteres átkristályosítás után 65-66 °C-on olvad.
b) /RS/-5-/Metoxi-metil/-3-/l-oxi-piridin-3-il/-oxazolidin-2-on
16,5 g /RS/-5-/metoxi-metil/-3-piridin-3-il-oxazolidin-2-on és 250 ml metilén-klorid oldatához argonatmoszférában 33,4 g 3-klór-perbenzoesavat adunk. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel mossuk és a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 50-1:20:1 arányú metilén-klorid/metanol elegyekkel eluáljuk. 15,9 g /RS/5-/metoxi-metil/-3-/l-oxi-piridin-3-il/-oxazolidin-2-ont kapunk, amely dietil-éteres felfőzés után 82-83 °C-on olvad.
c) /RS/-3-/6-Bróm-l-oxi-piridin-3-il/-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on
25.5 g /RS/-5-/metoxi-metil/-3-/l-oxi-piridin-3-il/oxazolidin-2-on és 300 ml metilén-klorid oldatához szobahőmérsékleten argonatmoszférában 5,9 ml bróm 35 ml metilén-kloriddal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 3 órán át keveijük, majd nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgél 60-on kromatografáljuk és 50:1-20:1 arányú metilénklorid/metanol elegyekkel eluáljuk. 22,5 g /RS/-3-/6bróm-l-oxi-piridin-3-il/-5-/metoxi-metil/-oxazolidin2- ont kapunk. Ή-NMR (CDC13) ppm: 8,54 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,00 (t, 1H), 3,90 (t, 1H), 3,66 (m, 2H), 3,43 (s, 3H).
d) /RS/-3-/6-Bróm-piridin-3-il/-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on
22.5 g /RS/-3-/6-bróm-l-oxi-piridin-3-il/-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on és metilén-klorid oldatához forrás közben argonatmoszférában 10,5 ml foszfor-tribromidot csepegtetünk. A reakcióelegyet egy éjjelen át főzzük, majd lehűtjük és erőteljes keverés közben 300 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatba öntjük. A vizes fázist metilén-kloriddal többször extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot (11,3 g) kovasavgél 60-on kromatografáljuk és metilén-kloriddal eluáljuk. 9,9 g /RS/-3-/6-bróm-piridin-3-il/-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-ont kapunk, amely dietil-éteres felfőzés után 108-110 °C-on olvad.
87. példa /RS/-3-[6-/l,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-7-én-8-il/-piridin3- il]-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-on
8,9 g /RS/-3-/6-bróm-piridin-3-il/-5-/metoxi-metil/oxazolidin-2-on, 6,5 g tributil-sztannil-l,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-én és 1,4 g bisz/trifenil-foszfin/-palládium/II/-diklorid 40 ml dimetil-formamiddal képezett szuszpenzióját argonatmoszférában 85 °C-on 22 órán át keveijük. A reakcióelegyet lehűtjük, CeliteR-ágyon átszűrjük, a szűrőlepényt sok etil-acetáttal mossuk és a szerves fázist félig telített nátrium-klorid-oldattal többször mossuk. A vizes fázisokat etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 250 ml-re bepároljuk. 50 ml telített kálium-fluorid-oldattal elegyítjük és 30 percen át keveijük. Az elegyet CeliteR-ágyon ismét átszűijük, a fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgél 60-on kromatografáljuk és dietil-éterrel eluáljuk. 1,2 g /RS/-3-[6-/l,4-dioxa-spiro[4.5]dec-7-én-8-il/-piridin-3-il]-5-/metoxi-metil/-oxa21
HU 221 809 Β1 zolidin-2-ont kapunk. *H-NMR (CDC13) ppm: 8,48 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 6,50 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,12 (t, 1H), 4,02 (s, 4H), 3,98 (t, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 1,96 (t,2H).
88. példa
4-Cikloheptil-fenil-karbamidsav-etil-észter
6,81 g (36,0 millimól) 4-/amino-fenil/-cikloheptánt 60 ml metilén-kloridban oldunk és 3,13 g (39,6 millimól) piridinnel elegyítjük. A reakcióelegyet 10 perc alatt 4,3 g (39,6 millimól) klór-hangyasav-etil-észter 15 ml metilén-kloriddal képezett oldatával keverés közben szobahőmérsékleten cseppenként elegyítjük. A reakcióelegyet 2 óra múlva vízzel mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A kapott 4-cikloheptil-fenil-karbamidsav-etil-észter fonáspontja 165-170 °C/0,3 Hgmm.
89. példa
4-/Adamantán-1 -il/-fenil-karbamidsav-etil-észter
5,28 g (20 millimól) 4-adamantán-l-il-fenil-aminhidrokloridot 100 ml metilén-kloridba bemérünk és 3,22 g (42,0 millimól) piridinnel elegyítjük. A képződő szuszpenzióhoz keverés közben szobahőmérsékleten 15 perc alatt 2,39 g (22,0 millimól) klór-hangyasavetil-észter 15 ml metilén-kloriddal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keveqük, majd vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 5,6 g 4-/adamantán-l-il/-fenil-karbamidsav-etil-észtert kapunk, olvadáspont: 132-134 °C.
90. példa
KBJ- és /SR/-[4-[4-[5-/metoxi-metil/-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil]-ciklohexilidén]-acetonitril keveréke
0,66 g nátriumot argonatmoszférában 70 ml etanolban oldunk. Az oldathoz 20 °C-on 5,08 g (4,51 ml) dietil-ciano-metil-foszfonát 20 ml etanollal képezett oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keveqük, majd 2,9 g /R/-5-/metoxi-metil/-3-[4-/4oxo-ciklohexil/-fenil]-oxazolidin-2-ont adunk hozzá. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett egy órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, a pH-t kb. 1 ml jégecettel 6-ra állítjuk be és vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, vízzel háromszor mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékban levő fölös mennyiségű foszfor-észtert kb. 100 °Con/0,03 mm ledesztilláljuk (fp.: 34 °C/0,03 mm). A maradékot (3,2 g) 250 g szilikagélen közepes nyomású kromatografálásnak vetjük alá és előbb diklór-metánnal, majd 20:1 arányú diklór-metán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. A vékonyréteg-kromatográfiásán tiszta frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. Enyhén zavaros olaj alakjában 2,6 g /R/-[4-[4-[5-/metoxi-metil/-2oxo-oxazolidin-3-il]-fenil]-ciklohexilidén]-acetonitril keveréket kapunk [kb. 1:2 E/Z vagy Z/E]. A terméket a redukcióhoz közvetlenül használjuk fel.
91. példa
4-/4-Nitro-fenil/-piperidin-1 -karbonsav-tercier butilészter
7,63 g (37,0 millimól) 4-/4-nitro-fenil/-piperidin és 8,88 g (40,7 millimól) di-tercier butil-dikarbonát 150 ml kloroformmal képezett elegyét szobahőmérsékleten 4 órán át keveqük. A reakcióelegyet vízzel mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűqük és bepároljuk. A maradék n-hexános átkristályosítása után 11,2 g 4-/4-nitro-fenil/-piperidin-l-karbonsav-tercier butil-észtert kapunk. Olvadáspont: 60-62 °C.
92. példa
4-/4-Amino-fenil/-piperidin-1 -karbonsav-tercier buti 1észter
11,03 g (36,0 millimól) 4-/4-nitro-fenil/-piperidin1-karbonsav-tercier butil-észtert 200 ml alkoholban oldunk és 1 g 10%-os palládium-szén jelenlétében szobahőmérsékleten és normálnyomáson hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot (10,0 g) metilén-kloridban vízzel mossuk. Éter és n-hexán elegyéből történő átkristályosítás után 8,0 g 4-/4-amino-fenil/-piperidin-l-karbonsav-tercier butil-észtert kapunk, olvadáspont: 114-116 °C.
93. példa
4-/4-Etoxi-karbonil-amino-fenil/-piperidin-1 -karbonsav-tercier butil-észter
8,84 g (32,0 millimól) 4-/4-amino-fenil/-piperidin1-karbonsav-tercier butil-észtert 150 ml metilén-kloridban oldunk, majd 2,78 g (35,2 millimól) piridin jelenlétében 3,82 g (35,2 millimól) klór-hangyasav-etil-észterrel elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keveqük, vízzel mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot (11,3 g) 95 g kovasavgél 60-on kromatografáljuk és 4:6 arányú éter/n-hexán eleggyel eluáljuk. Éter és n-hexán elegyéből történő átkristályosítás után 6,15 g 4-/4-etoxi-karbonil-amino-fenil/-piperidin-l-karbonsav-tercier butil-észtert kapunk, olvadáspont: 126-128°C.
94. példa
4-/4-Etoxi-karbonil-amino-fenil/-piperidin-1 -karbonsav-etil-észter
3,01 g (14,6 millimól) 4-/4-amino-fenil/-piperidint 100 ml metilén-kloridban oldunk és 11,55 g (146 millimól) piridin jelenlétében 1,74 g (16,06 millimól) klórhangyasav-etil-észterrel keverés közben elegyítünk. A reakcióelegyet 3 óra múlva bepároljuk, a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűqük és bepároljuk. A maradékot (2,7 g) 85 g kovasavgél 60-on kromatografáljuk és 98:2 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Éter és n-hexán elegyéből történő átkristályosítás után 0,9 g 4-/4-etoxi-karbonil-amino-fenil/-piperidin-l-karbonsav-etil-észtert kapunk, olvadáspont: 105-107 °C.
HU 221 809 Β1
95. példa
4-[4-/Metilén-ciklohexil/-fenil]-etoxi-karbaminsav-észter
15,95 g metil-trifenil-foszfónium-bromid/nátriumamid elegy (38,3 millimól metil-trifenil-foszfónium-bromid) 300 ml képezett szuszpenzióját egy órán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután 10,0 g (38,3 millimól) [4-/4-oxo-ciklohexil/-fenil]-etoxi-karbaminsav-észter 120 ml tetrahidrofüránnal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 1:3 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Fehér kristályok alakjában 6,1 g 4-[4-/metilén-ciklohexil/-fenil]etoxi-kaibaminsav-észtert kapunk, olvadáspont: 98 °C.
96. példa cisz- és transz-4-/4-ciano-ciklohexil/-anilin
278 mg (1,5 millimól) 4-/4-oxo-ciklohexil/-anilin és 370 mg (1,9 millimól) toluol-4-szulfonil-metil-izocianid 5 ml 1,2-dimetoxi-etánnal és 0,15 ml etanollal képezett szuszpenziójához -10 °C-on részletekben 392 mg (3,5 millimól) kálium-tercier butilátot adunk. A reakcióelegyet egy órán át -5 °C-on, majd további 70 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük, 25 ml vizet és 10 ml telített konyhasóoldatot adunk hozzá és 3 x 40 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Kovasavgélen végzett kromatografálás és 1:2 arányú etil-acetát/hexán eleggyel végrehajtott eluálás után 165 mg 4-/4-ciano-ciklohexil/-anilint kapunk, kitermelés 56%, olvadáspont: 132-140 °C.
97. példa cisz-[4-/4-Ciano-ciklohexil/-fenil]-etoxi-karbaminsavészter és transz-[4-/4-ciano-ciklohexil/-fenil]-etoxikarbaminsav-észter
2,75 g (14 millimól) cisz- és transz-4-/4-cianociklohexil/-anilin, 50 ml tetrahidrofurán és 4 ml víz oldatához 1,74 g (21 millimól) nátrium-hidrogén-karbonátot, majd 15 perc múlva 1,46 (15,3 millimól) klórhangyasav-etil-észter 5 ml tetrahidrofüránnal képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 napon át keveijük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 100 ml diklór-metánban szuszpendáljuk és vízzel, majd telített konyhasóoldattal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 1:2 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Fehér kristályok alakjában 630 mg transz-[4-/4-ciano-ciklohexil/-fenil]-etoxikarbaminsav-észtert (kitermelés 17%, olvadáspont: 145 °C) és fehér kristályok alakjában 80 mg cisz-[4-/4ciano-ciklohexil/-fenil]-etoxi-karbaminsav-észtert (kitermelés 2%, olvadáspont: 110 °C) és 2,5 g (67%) cisztransz keverékfrakciót kapunk.
98. példa
4-Ciklohexil-3-/nitro-fenil/-etoxi-karbaminsav-észter
1,97 g (8,9 millimól) 4-ciklohexil-3-nitro-anilin és 1,13 g (13,4 millimól) nátrium-hidrogén-karbonát 25 ml tetrahidrofüránnal és 1,7 ml vízzel képezett elegyét 1,07 g (9,9 millimól) klór-hangyasav-etil-észter és 5 ml tetrahidrofürán oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keveijük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Sárga olaj alakjában 2,44 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 93%. MS: m/e (% báziscsúcs): 292 (M+, 7), 275 (100), 247 (14), 229 (27), 201 (18), 41 (26).
99. példa
3-Klór-4-ciklohexil-anilin
1,0 g (5 millimól) 4-ciklohexil-nitro-benzol és 0,1 g vas/III/-klorid keverékét 60 °C-ra melegítjük. A ciklohexil-nitro-benzol megolvadása után 15 percen át erőteljes keverés közben klórgázt vezetünk be. Ezután 20 ml jeges vizet adunk hozzá és éténél extraháljuk. Az étert ledesztilláljuk és a maradékot 60 ml metanolban oldjuk, majd 2,5 g (25 millimól) réz/I/-kloridot és részletekben 1,6 g (29 millimól) kálium-borohidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át keveijük, majd 0,5 liter vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az étert ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Olaj alakjában 0,68 g cím szerinti vegyületet kapunk, MS: m/e (% báziscsúcs): 209 (M+, 75), 166 (100), 140 (78), 131 (62).
100. példa /3-Klór-4-ciklohexil-fenil/-etoxi-karbaminsav-észter
0,59 g (2,8 millimól) 3-klór-4-ciklohexil-anilin, 0,36 g (4,2 millimól) nátrium-hidrogén-karbonát, 10 ml tetrahidrofürán és 0,75 ml víz elegyét 0,34 g (3,1 millimól) klór-hangyasav-etil-észter 1 ml tetrahidrofüránnal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keveijük, majd 25 ml vízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. Kovasavgélen végzett kromatografálás és 2:1 arányú hexán/diklór-metán eleggyel végrehajtott eluálás után olaj alakjában 0,47 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 59%. MS: m/e (% báziscsúcs): 281 (M+, 100), 238 (18), 225 (12), 212 (34), 192 (23), 166 (19), 140 (20).
101. példa
Hatóanyagként /RS/-3-/4-ciklohexil-fenil/-5-/metoxi-metil/-oxazolidin-2-ont tartalmazó, alábbi összetételű gyógyászati készítményeket a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel állítunk elő.
1) 100 mg hatóanyag-tartalmú kapszulák
Komponens Mennyiség, kapszulánként
Hatóanyag 100,0 mg
Laktóz, pulv. 104,7 mg
Talkum 12,0 mg
Magnézium-sztearát 3,0 mg
Kukoricakeményítő 70,0 mg
Hidroxi-propil-metil-cellulóz 10,0 mg
Dioktil-nátrium-szulfo-szukcinát 0,3 mg
Össztömeg: 300 mg
HU 221 809 Β1
2) 50 mg hatóanyag-tartalmú tabletták
Komponens Mennyiség, kapszulánként
Hatóanyag 50,0 mg
Laktóz, pulv. 50,0 mg
Mikrokristályos cellulóz 82,0 mg
Nátrium-karboxi-metil-keményítő 15,0 mg
Magnézium-sztearát 3,0 mg
Össztömeg 200 mg
3) 500 mg hatóanyag-tartalmú kúpok
Komponens Mennyiség, kúponként
Hatóanyag 500 mg
Kúpmassza ad 2000 mg
4) 500 mg hatóanyag-tartalmú kúpok
Komponens Mennyiség, kúponként
Hatóanyag 500 mg
Kúpmassza ad 2000 mg
5) 100 mg hatóanyag-tartalmú lágyzselatin-kapszulák
Komponens Mennyiség, kúponként
Hatóanyag 100 mg
Triglicerid, közepes lánchosszúságú 300 mg Össztömeg: 400 mg
Claims (26)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű vegyületek (mely képletbenR jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;X jelentése 3-7 szénatomos cikloalkenilcsoport;adott esetben fenil-2-oxo-5-(metoxi-metil)-oxazolidinil-csoporttal helyettesített biciklo[2.2.1]hept-2il-csoport; biciklo[2.2.1]hept-5-en-2-il-csoport; adamantilcsoport; vagy 3-7 szénatomos cikloalkilvagy piperidincsoport, amely adott esetben egy vagy több alábbi csoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehet: halogénatommal, amino-, 1-4 szénatomos alkil-, nitril-, oxo-, hidroxiimino- és/vagy etilén-dioxi-csoporttal; vagy -OR1 csoporttal, aholR1 jelentése -CH(C6H5)2, -(CH2)nC6H5, 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidrogénatom, -(CH2)n-NHCOCH3, -(CH2)nNH2, -(CH2)nSOCH3, -(CH2)nCN, -(CH2)nSCH3, -(CH2)nSO2CH3, -CO-1-4 szénatomos alkil-, -COC6H5 csoport, amely adott esetben oxazolidinilcsoporttal helyettesítve lehet; vagy =CR2R3 csoporttal, aholR2 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport;R3 jelentése hidrogénatom, nitril-, 1-4 szénatomos alkil-, fenil- vagy -COO-1-4 szénatomos alkil-csoport;vagy -(CH2)nR4 csoporttal, aholR4 jelentése nitril-, amino-, -NHCOCH3, -COC6H5Hal, fenil- vagy hidroxilcsoport; vagy -COR5 csoporttal, aholR5 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, -CH=CH-C6H5, -C6H5CF3, -O-C(CH3)3 vagy -0-1-4 szénatomos alkil-csoport;vagy -NR6R7 csoporttal lehet helyettesítve; ahol R6 jelentése hidrogénatom vagy -COCH3 csoport;R7 jelentése -COCH3; benzil- vagy-(CH2)nNHCOC6H4Hal csoport; n értéke 1-3;Y1 jelentése -CH=;Y2 jelentése -CH=, -C(OH)=, -C(NO2)=, -C(NH2)= vagy -C(Hal)=) és a bázikus (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett sói.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekbenR jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;X jelentése 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy piperidincsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, metilén-, etilén-dioxi-csoporttal, halogénatommal, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxiimino- vagy oxocsoporttal,-O-(CH2)2-R8, -O-CO-R9 csoporttal vagy -NH(CH2)nNHCOC6H4R10 vagy -CH2OH csoporttal helyettesítve lehet; vagy biciklo[2.2.1]hept-2-il-csoport, amely adott esetben fenil-2-oxo-(5-metoxi-metil)-oxazolidinil-csoporttal helyettesítve lehet; vagy biciklo[2.2.1]hept-5en-2-il- vagy adamantilcsoport;Y2 -CH=csoportot képvisel;R8 jelentése -CN vagy -CH2NH2 csoport;R9 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, fenil- vagy oxazolidinilcsoporttal helyettesített fenilcsoport;R10 jelentése halogénatom és n értéke 1-3.
- 3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben X jelentése ciklohexilcsoport vagy oxo-, hidroxil-, hidroxiimino-, metoxi-, -O(CH2)2CN vagy -O(CH2)3NH2 csoporttal helyettesített ciklohexilcsoport; R jelentése metilcsoport és Y1 és Y2 jelentése -CH=csoport.
- 4. (RS)-3-(4-Ciklohexil-fenil)-5-(metoxi-metil)oxazolidin-2-on.
- 5. (R)-3-(4-Ciklohexil-fenil)-5-(metoxi-metil)-oxazolidin-2-on.
- 6. (R)-3-[4-(4-Oxo-ciklohexil)-fenil]-5-(metoxi-metil)-oxazolidin-2-on.
- 7. (RS)-3-[transz-4-[4-[5-(Metoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il-fenil]-ciklohexil-oxi]-propionitril.
- 8. (RS)-3-[4-(cisz- vagy transz-4-hidroxi-4-metilciklohexil)-fenil]-5-(metoxi-metil)-oxazolidin-2-on.
- 9. (RS)-3-[4-(cisz- vagy transz-4-hidroxi-metilciklohexil)-fenil]-5-(metoxi-metil)-oxazolidin-2-on.
- 10. (RS)-3-[4-(4-Oxo-ciklohexil)-fenil]-5-(metoximetil)-oxazolidin-2-on; (RS)-3-[4-(transz-4-hidroxiciklohexil)-fenil]-5-(metoxi-metil)-oxazolidin-2-on; (RS)-3-[4-(4-hidroxi-imino-ciklohexil)-fenil]-5-(metoxi-metil)-oxazolidin-2-on; (R)-3-[4-(transz-4-hidroxi-ciklohexil)-fenil]-5-(metoxi-metil)-oxazolidin-2on; (RS)-3-[4-(transz-4-metoxi-ciklohexil)-fenil]-5(metoxi-metil)-oxazolidin-2-on; ecetsav-(RS)-transz-4[4-[5-(metoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil]-ciklohexil-észter.
- 11. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben X jelentése biciklo[2.2.1]hept-2-il- vagy biciklohept[2.2.1 ]hept-5-en-2-il-csoport.HU 221 809 Β1
- 12. 3-[(lRS,2RS,4SR)-4-Biciklo[2.2.1]hept-2-il-fenil]-5-(metoxi-metil)-oxazolidin-2-on és 3-[(lRS,2SR,4RS)-4-biciklo[2.2.1]hept-5-en-2-il-fenil]-5-(metoxi-metil)-oxazolidin-2-on.
- 13. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben X jelentése -CH2CN, -COCH=CH-C6H5, -O(CH2)NH2 vagy -OCH2CN csoporttal helyettesített ciklohexil- vagy piperidincsoport; R jelentése metilcsoport és Y1 és Y2 jelentése -CH=csoport.
- 14. (RS)-[transz-4-[4-[5-(Metoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil]-ciklohexil]-acetonitril.
- 15. (RR)- és (SR)-[4-[4-[5-(metoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil]-ciklohexil]-acetonitril keveréke.
- 16. (RS)-4-[4-[5-(Metoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin3-il]-fenil]-l-[l-oxo-3-fenil-2-(E)-propenil]-piperidin.
- 17. (RS)-3-[transz-4-[4-[5-(Metoxi-metil)-2-oxooxazolidin-3-il]-fenil]-ciklohexil-oxi]-etánamin.
- 18. (R)-[transz-4-[4-[5-(Metoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil]-ciklohexil-oxi]-acetonitril.
- 19. (RS)-[transz-4-[4-[5-(Metoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil]-ciklohexil-oxi]-acetonitril.
- 20. (R)-3-[4-[transz-4-(3-Amino-propoxi)-ciklohexil]-fenil]-5-(metoxi-metil)-oxazolidin-2-on.
- 21. Az 1-20. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik, gyógyászati hatóanyagként történő felhasználásra.
- 22. Az 1-20. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik, pánik- és szorongásos állapotok, kognitív megbetegedések és neurodegeneratív megbetegedések (például Parkinson-betegség és Alzheimer-betegség) kezelésére vagy megelőzésére.
- 23. Eljárás az 1-20. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogya) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben X, Y1 és Y2 jelentése a fent megadott) valamely reakcióképes, karbonilcsoport leadására képes szerrel ciklizálunk és adott esetben alkilezünk; vagyb) egy R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet alkilezünk; vagyc) valamely (III) általános képletű vegyületet (mely képletben X, Y1 és Y2 jelentése a fent megadott és R3 jelentése kis szénatomszámú alkil- vagy benzilcsoport) egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R4 jelentése kis szénatomszámú alkil- vagy benzilcsoport); vagyd) valamely (V) általános képletű vegyületet (mely képletben R, Y> és Y2 jelentése a fent megadott és A jelentése kilépőcsoport) valamely reakcióképes, az X csoport leadására képes szerrel kezelünk; vagye) valamely (VI) általános képletű vegyületet (mely képletben X’ jelentése C5_7-cikloalkenil-csoport, amely az (I) általános képletnél a cikloalkil- vagy piperidincsoport kapcsán megadott módon helyettesítve lehet, és Y1, Y2 és R jelentése a fent megadott) katalitikusán a megfelelő telített cikloalkilvegyületté hidrogénezünk; vagyf) egy X helyén etilén-dioxi-csoporttal helyettesített cikloalkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrolizálunk; vagyg) egy X helyén -O-(CH2)2-CN, =CH-CN vagy-CH2CN csoporttal helyettesített cikloalkil- vagy piperidincsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a megfelelő aminovegyületté hidrálunk; vagyh) egy X helyén oxocsoporttal helyettesített cikloalkilvagy piperidincsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületben az oxocsoportot- hidroxi-imino-csoporttá alakítjuk; vagy- hidroxilcsoporttá redukáljuk; vagy- megfelelő helyettesített aminnal történő reagáltatással egy -NH(CH2)nNHCOC6H4R3 csoporttá alakítjuk, ahol R3 és n jelentése a fent megadott; vagy- metilén-, benzilidén-, dimetil-metilén-, metilénnitril- vagy metoxi-karbonil-metilén-csoporttá alakítjuk; vagy- etilén-dioxi-csoporttá alakítjuk; vagy- aminocsoporttá alakítjuk; vagy- megfelelő foszfonáttal történő reagáltatással =CH-CN csoporttá alakítjuk; vagyi) egy X helyén hidroxilcsoporttal helyettesített cikloalkil- vagy piperidincsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületben a hidroxilcsoportot- akrilnitrillel történő reagáltatással -O(CH2)2CN csoporttá alakítjuk; vagy- megfelelő alkil-, aril- vagy acil-halogeniddel alkilezzük vagy acilezzük;vagy- megfelelő halogénezőszerrel halogénezzük; vagy- megfelelő szulfanilvegyületté alakítjuk és a kapott terméket adott esetben a megfelelő szulfínilvagy szulfonilvegyületté oxidáljuk; vagyj) egy X helyén hidroxilcsoporttal helyettesített cikloalkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet- vízelvonással a megfelelő cikloalkenilszármazékká alakítunk; vagyk) egy X helyén -O(CH2)n-SOCH3 csoporttal helyettesített cikloalkil- vagy piperidincsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet- a megfelelő -O(CH2)nCN származékká alakítunk; vagyl) egy X helyén cikloalkilcsoportot vagy nem nitrogénatomon keresztül kapcsolódó piperidin- vagy védett piperidincsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet- megfelelő acilezőszerrel acilezünk; vagym) egy X helyén metiléncsoporttal helyettesített cikloalkil- vagy piperidincsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületben a metiléncsoportot- hidroxi-metil-csoporttá alakítjuk; vagy- 4-hidroxi-4-metil-csoporttá alakítjuk; ésn) kívánt esetben egy bázikus (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savval képezett sóvá alakítunk.
- 24. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként valamely, az 1-20. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és gyógyászatilag alkalmas inért excipienst tartalmaz.HU 221 809 Β1
- 25. A 24. igénypont szerinti gyógyászati készítmény pánik- és szorongásos állapotok, kognitív megbetegedések és neurodegeneratív megbetegedések (például Parkinson-betegség és Alzheimer-betegség) kezelésére vagy megelőzésére, amely hatóanyagként valamely, az 5 1-20. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és gyógyászatilag alkalmas inért excipienst tartalmaz.
- 26. Az 1-20. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek felhasználása pánik- és szorongásos állapotok, kognitív megbetegedések és neurodegeneratív meg betegedések (például Parkinson-betegség és Alzheimer-betegség) kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH370193 | 1993-12-13 | ||
| CH292794 | 1994-09-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9403494D0 HU9403494D0 (en) | 1995-02-28 |
| HUT72315A HUT72315A (en) | 1996-04-29 |
| HU221809B1 true HU221809B1 (hu) | 2003-01-28 |
Family
ID=25691748
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9403494A HU221809B1 (hu) | 1993-12-13 | 1994-12-07 | Oxazolidinszármazékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5574055A (hu) |
| EP (1) | EP0657440B1 (hu) |
| JP (1) | JP2602635B2 (hu) |
| KR (1) | KR100362295B1 (hu) |
| CN (1) | CN1051308C (hu) |
| AT (1) | ATE191480T1 (hu) |
| AU (1) | AU684319B2 (hu) |
| CA (1) | CA2135861A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ291030B6 (hu) |
| DE (1) | DE59409270D1 (hu) |
| DK (1) | DK0657440T3 (hu) |
| ES (1) | ES2145087T3 (hu) |
| GR (1) | GR3033815T3 (hu) |
| HU (1) | HU221809B1 (hu) |
| IL (1) | IL111890A (hu) |
| NO (1) | NO305204B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ270083A (hu) |
| PT (1) | PT657440E (hu) |
| RU (1) | RU2133743C1 (hu) |
| TW (1) | TW286317B (hu) |
| UA (1) | UA44691C2 (hu) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4332384A1 (de) * | 1993-09-23 | 1995-03-30 | Merck Patent Gmbh | Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III |
| FR2739856B1 (fr) * | 1995-10-11 | 1997-11-14 | Synthelabo | Derives de 3-benzofuranyloxazolidin-2-one, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| FR2751653B1 (fr) * | 1996-07-25 | 1998-09-04 | Synthelabo | Derives de 3-benzofuranyloxazolidin-2-one, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| FR2751651B1 (fr) * | 1996-07-25 | 1998-09-04 | Synthelabo | Derives de 3-(benzo[b]thien-3-yl)oxazolidin-2-one, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| JPH11513400A (ja) * | 1995-10-11 | 1999-11-16 | サンテラボ | オキサゾリジン−２−オンから誘導される化合物、それらの製造法およびそれらの治療への応用 |
| DE19601264A1 (de) * | 1996-01-16 | 1997-07-17 | Bayer Ag | Pyrido-annellierte Thienyl- und Furanyl-Oxazolidinone |
| DE19601265A1 (de) * | 1996-01-16 | 1997-07-17 | Bayer Ag | 2-Oxo- und 2-Thio-1,2-dihydrochinolinyl-oxazolidinone |
| DE19601627A1 (de) * | 1996-01-18 | 1997-07-24 | Bayer Ag | Heteroatomhaltige Cyclopentanopyridyl-Oxazolidinone |
| GB9601666D0 (en) * | 1996-01-27 | 1996-03-27 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| HRP970049A2 (en) * | 1996-02-06 | 1998-04-30 | Bayer Ag | New heteroaryl oxazolidinones |
| DE19604223A1 (de) * | 1996-02-06 | 1997-08-07 | Bayer Ag | Neue substituierte Oxazolidinone |
| GB9702213D0 (en) | 1996-02-24 | 1997-03-26 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9609919D0 (en) * | 1996-05-11 | 1996-07-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| JP3865450B2 (ja) * | 1997-02-14 | 2007-01-10 | 田辺製薬株式会社 | パーキンソニズム治療剤 |
| GB9717804D0 (en) | 1997-08-22 | 1997-10-29 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9717807D0 (en) * | 1997-08-22 | 1997-10-29 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9725244D0 (en) | 1997-11-29 | 1998-01-28 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| TR200003595T2 (tr) * | 1998-06-05 | 2001-07-23 | Astrazeneca Ab | Kimyasal bileşikler |
| GB9912417D0 (en) * | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
| GB9928568D0 (en) | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB0009803D0 (en) * | 2000-04-25 | 2000-06-07 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| WO2002072066A1 (en) * | 2001-02-05 | 2002-09-19 | Pharmacia & Upjohn Company | Composition for rectal delivery of an oxazolidinone antibacterial drug |
| CA2463794A1 (en) * | 2001-11-29 | 2003-06-12 | Merck & Co., Inc. | Cyclopropyl hexane containing oxazolidinone antibiotics and derivatives thereof |
| KR20060113625A (ko) | 2003-07-02 | 2006-11-02 | 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 | 시클로프로필기 치환된 옥사졸리디논 항생제 및 그의유도체 |
| WO2005028467A1 (en) * | 2003-09-15 | 2005-03-31 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | Antibacterial 3,5-diaminopiperidine-substitute aromatic and heteroaromatic compounds |
| WO2007102082A1 (en) * | 2006-03-09 | 2007-09-13 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | High oxazolidinone content solid dosage forms |
| CA2647605A1 (en) | 2006-03-31 | 2007-10-11 | Research Foundation Itsuu Laboratory | Novel compound having heterocyclic ring |
| CA2687754C (en) * | 2007-06-08 | 2015-12-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Piperidine, piperazine derivatives for use as dgat inhibitors |
| JP5464709B2 (ja) * | 2007-06-08 | 2014-04-09 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ピペリジン／ピペラジン誘導体 |
| CA2687912C (en) * | 2007-06-08 | 2015-11-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Piperidine/piperazine derivatives |
| JO2972B1 (en) | 2007-06-08 | 2016-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Piperidine / piperazine derivatives |
| US8530646B2 (en) * | 2007-10-02 | 2013-09-10 | Research Foundation Itsuu Laboratory | Oxazolidinone derivative having 7-membered hetero ring |
| PE20100083A1 (es) * | 2008-06-05 | 2010-02-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinaciones de drogas que comprenden un inhibidor de dgat y un agonista de ppar |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1180089A (en) * | 1967-10-20 | 1970-02-04 | Delalande Sa | Acetylenic Derivatives of 2-Oxazolidinones and processes of preparation |
| FR2356422A1 (fr) * | 1976-03-01 | 1978-01-27 | Delalande Sa | Nouveaux hydroxymethyl-5 oxazolidinone-2, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| FR2380780A2 (fr) * | 1977-02-22 | 1978-09-15 | Delalande Sa | Application en therapeutique des hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2, notamment comme antidepresseurs |
| LU80081A1 (fr) * | 1977-08-26 | 1979-05-15 | Delalande Sa | Nouvelles hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2,leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| US4348393A (en) * | 1978-06-09 | 1982-09-07 | Delalande S.A. | N-Aryl oxazolidinones, oxazolidinethiones, pyrrolidinones, pyrrolidines and thiazolidinones |
| CA1171865A (en) * | 1980-06-04 | 1984-07-31 | Alain Lacour | N-aryl azolone derivatives, the process for preparing the same and their application in therapeutics |
| FR2500450A1 (fr) * | 1981-02-25 | 1982-08-27 | Delalande Sa | Nouveaux derives aminomethyl-5 oxazolidiniques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| US4461773A (en) * | 1982-09-15 | 1984-07-24 | E. I. Dupont De Nemours And Company | P-Oxooxazolidinylbenzene compounds as antibacterial agents |
| US5254577A (en) * | 1988-07-29 | 1993-10-19 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| FR2653017B1 (fr) * | 1989-10-17 | 1995-05-05 | Delalande Sa | Derives d'aryl-3 oxazolidinone-2, leur procede de preparation et leur application en therapeutique. |
| US5182296A (en) * | 1989-10-26 | 1993-01-26 | Tanabe Seiyaky Co., Ltd. | Naphthyloxazolidone derivatives |
| HU220601B1 (hu) * | 1992-04-30 | 2002-03-28 | Taiho Pharmaceutical Co. Ltd. | Fenoxi-alkil-oxazolidin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
-
1994
- 1994-11-10 TW TW083110422A patent/TW286317B/zh active
- 1994-11-15 CA CA002135861A patent/CA2135861A1/en not_active Abandoned
- 1994-12-02 US US08/349,119 patent/US5574055A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-03 ES ES94119100T patent/ES2145087T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-03 AT AT94119100T patent/ATE191480T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-12-03 EP EP94119100A patent/EP0657440B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-03 DE DE59409270T patent/DE59409270D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-03 PT PT94119100T patent/PT657440E/pt unknown
- 1994-12-03 DK DK94119100T patent/DK0657440T3/da active
- 1994-12-06 IL IL11189094A patent/IL111890A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-12-06 AU AU80233/94A patent/AU684319B2/en not_active Ceased
- 1994-12-07 NZ NZ270083A patent/NZ270083A/en unknown
- 1994-12-07 HU HU9403494A patent/HU221809B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-12-09 CN CN94112939A patent/CN1051308C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-12 UA UA94129171A patent/UA44691C2/uk unknown
- 1994-12-12 KR KR1019940033670A patent/KR100362295B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-12-12 NO NO944802A patent/NO305204B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-12-12 JP JP6307692A patent/JP2602635B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-12 CZ CZ19943126A patent/CZ291030B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-12-13 RU RU94043806A patent/RU2133743C1/ru not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-06-29 GR GR20000401515T patent/GR3033815T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU684319B2 (en) | 1997-12-11 |
| RU94043806A (ru) | 1996-10-27 |
| ES2145087T3 (es) | 2000-07-01 |
| NO944802D0 (no) | 1994-12-12 |
| GR3033815T3 (en) | 2000-10-31 |
| NO305204B1 (no) | 1999-04-19 |
| CN1109054A (zh) | 1995-09-27 |
| DE59409270D1 (de) | 2000-05-11 |
| CN1051308C (zh) | 2000-04-12 |
| UA44691C2 (uk) | 2002-03-15 |
| CZ291030B6 (cs) | 2002-12-11 |
| IL111890A0 (en) | 1995-03-15 |
| JPH07196634A (ja) | 1995-08-01 |
| CA2135861A1 (en) | 1995-06-14 |
| HU9403494D0 (en) | 1995-02-28 |
| JP2602635B2 (ja) | 1997-04-23 |
| NO944802L (no) | 1995-06-14 |
| IL111890A (en) | 1998-12-06 |
| ATE191480T1 (de) | 2000-04-15 |
| DK0657440T3 (da) | 2000-09-04 |
| RU2133743C1 (ru) | 1999-07-27 |
| KR100362295B1 (ko) | 2003-03-03 |
| KR950017993A (ko) | 1995-07-22 |
| CZ312694A3 (en) | 1995-08-16 |
| TW286317B (hu) | 1996-09-21 |
| US5574055A (en) | 1996-11-12 |
| PT657440E (pt) | 2000-09-29 |
| EP0657440A1 (de) | 1995-06-14 |
| NZ270083A (en) | 1996-02-27 |
| AU8023394A (en) | 1995-06-22 |
| HUT72315A (en) | 1996-04-29 |
| EP0657440B1 (de) | 2000-04-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU221809B1 (hu) | Oxazolidinszármazékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra | |
| JP3628329B2 (ja) | オキサゾリジノン誘導体及びこれを有効成分とする医薬組成物 | |
| DE60312998T2 (de) | 1-amido-4-phenyl-4-benzyloxymethyl-piperidin derivative und verwandte verbindungen als neurokinin-1 (nk-1) antagonsisten zur behandlung von erbrechen, depressionen, angstzustände und husten | |
| US5668286A (en) | Oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH08225550A (ja) | 接着受容体拮抗物質 | |
| KR100462176B1 (ko) | 점착성수용체길항제 | |
| KR20030026979A (ko) | 디시아노피리딘 유도체를 포함하는 의약 | |
| JP2013514345A (ja) | 抗菌剤として有用なｎ−結合型ヒドロキサム酸誘導体 | |
| CZ25497A3 (en) | Benzoxazoles and pyridine derivatives usable for treating type ii diabetes | |
| US5182296A (en) | Naphthyloxazolidone derivatives | |
| JP2015521154A (ja) | １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤としての環状アミド誘導体およびその使用 | |
| EP0964863B1 (de) | Oxazolidinone als 5-ht2a-antagonisten | |
| JP3856829B2 (ja) | オキサゾリジノン誘導体、その製造及び治療的使用 | |
| EP1599445B1 (en) | Compounds having activity at 5ht2c receptor and uses thereof | |
| US6458817B1 (en) | Substituted arylsulfides, arylsulfoxides and arylsulfones as beta-3 adrenergic receptor agonists | |
| JP2000229978A (ja) | オキサゾリジノン及び抗菌剤としてのそれらの使用 | |
| JPH08253477A (ja) | 接着受容体アンタゴニスト | |
| JP2019508390A (ja) | ｍＧｌｕＲ７調節薬としてのインダン誘導体 | |
| JP2023522078A (ja) | １，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オン誘導体及びその使用 | |
| HU224317B1 (hu) | Egy piperidinil-metil-oxazolidinon-származék, eljárás előállítására az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazása | |
| JPWO2003053928A1 (ja) | セロトニン再取り込み阻害剤 | |
| JP2011524351A (ja) | Ｃｂ１アンタゴニスト活性を有するフルオロ置換された３，４−ジアリール−４，５−ジヒドロ−１ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン誘導体 | |
| KR20210047889A (ko) | 옥사다이아졸을 포함하는 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| JPWO2021218863A5 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20021107 |
|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |