[go: up one dir, main page]

HU221631B1 - Gyógyászatilag aktív 1,2,4-triazo [4,3-a]piridin enantiomerek és eljárás ezek, valamint piperazin-intermedierek előállítására - Google Patents

Gyógyászatilag aktív 1,2,4-triazo [4,3-a]piridin enantiomerek és eljárás ezek, valamint piperazin-intermedierek előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU221631B1
HU221631B1 HU9503876A HU9503876A HU221631B1 HU 221631 B1 HU221631 B1 HU 221631B1 HU 9503876 A HU9503876 A HU 9503876A HU 9503876 A HU9503876 A HU 9503876A HU 221631 B1 HU221631 B1 HU 221631B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
acid
physiologically acceptable
enantiomers
Prior art date
Application number
HU9503876A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9503876D0 (en
HUT73230A (en
Inventor
Leandro Baiocchi
Valerio Cioli
Original Assignee
Angelini Ricerche S.P.A. Societa`Consortile
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Angelini Ricerche S.P.A. Societa`Consortile filed Critical Angelini Ricerche S.P.A. Societa`Consortile
Publication of HU9503876D0 publication Critical patent/HU9503876D0/hu
Publication of HUT73230A publication Critical patent/HUT73230A/hu
Publication of HU221631B1 publication Critical patent/HU221631B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Abstract

A találmány tárgya (IA) általános képletű vegyületek (S)- vagy (R)-konfigurációjú enantiomerjei és ezek fizioló- giailag elfogadhatósavakkal alkotott savaddíciós sói, melynél Alk 1–3 szénatomosalkilcsoportot jelent. A találmány vonatkozik még az (IA) általánosképletű vegyületek előállítására, valamint az (V) képletű újintermedierekre és ezek előállítására. Az (IA) általános képletűvegyületek analgetikus hatással rendelkeznek. ŕ

Description

A leírás terjedelme 6 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 221 631 Bl
A találmány gyógyászatilag hatásos enantiomerekre, ezek fiziológiailag elfogadható savakkal alkotott sóira, az előállítás módjára, az eljárás során alkalmazott új intermedierekre és ezek előállítására vonatkozik.
WO 93/14091 számon közzétett szabadalmi bejelen- 5 tés (I) általános képleté új vegyületcsaládot ismertet.
Az (I) általános képletben az R,R’,R” ésR’” szubsztituensek közül az egyik 1-3 szénatomos alkilcsoportot, a többi hidrogénatomot jelent.
Az említett szabadalmi bejelentés szerint az (I) álta- 10 lános képletű vegyületek hatásterülete a trazodonéhoz [olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R=R’=R”=R”’=H] hasonló, azzal az előnyös eltéréssel, hogy a trazodonénál kisebb az affinitásuk az adrenergreceptorok iránt. 15
Meglepő módon azt találtuk, hogy azon (I) általános képletű vegyületek esetében, amelyekben R, R’ és R’” hidrogénatom és R” 1-3 szénatomos alkilcsoport, mind az (S)- mind az (R)-enantiomer analgetikus hatása felülmúlja a megfelelő reacemát hatását. 20
Ez a megfigyelés már csak azért is meglepő, mert ugyanakkor mindkét enantiomer nem kivánt alfalitikus hatása csökkent mértékű a megfelelő racemátéhoz képest.
A találmány tehát (IA) általános képletű vegyületek 25 (S)- és (R)-enantiomeijeire - ebben a képletben Alk 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent - valamint ezek fiziológiailag elfogadható savakkal alkotott addíciós sóira vonatkozik.
Az alkalmas savak példái a sósav, hidrogén-bro- 30 mid, foszforsav, kénsav, tejsav, borostyánkősav, ecetsav, borkősav, almasav, citromsav, benzoesav, 2-naftalin-szulfonsav, adipinsav és pimelinsav.
Bár mind az (S)- mind az (R)-enantiomer hatásosabb a megfelelő racemátnál, az (S)-enantiomerek hatá- 35 sa még az (R)-enantiomerekét is felülmúlja. Következésképp az (S)-enantiomerek az előnyösek.
Az Alk szubsztituensek legelőnyösebb képviselője a metilcsoport.
Tehát a találmány szerinti vegyületek legelőnyö- 40 sebb képviselője az (IA) általános képleté vegyületek közül az Alk helyén metilcsoportot tartalmazó vegyület (S)-enantiomeije.
A találmány szerinti vegyületek analgetikus hatását egereken szubkután fenil-kinon-teszttel [Pharmacol. 45 Exp. Ther., 125, 237-240 (1959)] bizonyítottuk. Minden vegyületet 30 egéren teszteltünk. Az eredményeket az 1. táblázat mutatja.
1. táblázat
(IA) általános képletű vegyület Analgetikus hatás Fenil-kinon, ED^ (mg/kg)
Formája Alk jelentése
Racemát ch3 >12,50
(R) ch3 9,02
(S) ch3 7,80
Az 1. táblázatban látható, hogy a racém vegyületből nagyobb dózis szükséges azonos analgetikus hatás eléréséhez. Ez azt jelenti, hogy a racém vegyület analgetikus hatása kisebb az egyes enantiomerekénél. Az 1. táblázat azt is mutatja, hogy az (S)-enantiomer aktívabb, mint az (R)-enantiomer.
Tekintve, hogy az adrenergrendszerrel való kölcsönhatás a nem kivánt hatás fokmérője, mind az α-1-adrenergreceptorokhoz való kötődési képességet (IC50 a 2. táblázatban), mind az úgynevezett alfalitikus hatást (3. táblázat) kiértékeltük az egyes vegyületek esetében.
A receptorokhoz való kötődést a Molecular Pharmacology 20, 295-301 (1981) alapján, az alfalitikus hatást izolált szerven (patkány-ondóvezeték) a Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology 6, 275-279 (1979) módszerével határoztuk meg.
A kísérleti eredményeket a 2. és 3. táblázat foglalja össze.
2. táblázat
(IA) általános képletű vegyület α-1-adrenergreceptorok iránti affinitás (ICjg)
Formája Alk jelentése
Racemát ch3 471
(R) ch3 533
(S) ch3 981
3. táblázat
(IA) általános képletű vegyület Alfalitikus hatás pA2
Formája Alk jelentése
Racemát ch3 7,70±0,7
(R) ch3 6,75±0,2
(S) ch3 5,40±0,7
Minél nagyobb az α-1-adrenergreceptorok iránti affinitás, annál kisebb az IC$0-érték a 2. táblázatban. A 3. táblázatban viszont minél nagyobb az alfalitikus hatás, annál nagyobb a pA2-érték.
A 2. és 3. táblázat szerinti adatok teljesen meglepőek, hiszen ezek amellett, hogy azt mutatják, hogy mind az (S)-, mind az (R)-enantiomer nem kivánt hatása (kötődés az adrenergreceptorhoz, és alfalitikus hatás) kisebb a racemáténál, az is kitűnik, hogy az (S)-enantiomer alfalitikus hatása kisebb az (R)-enantionerénél.
Az (LA) általános képletű enantiomerek és racemát esetében tehát minél erősebb az analgetikus hatás, annál kisebb a nem kivánt alfalitikus hatás.
A találmány szerinti vegyületek vagy optikailag aktív savakkal alkotott sóik frakcionált kristályosításával vagy sztereospecifikus szintézissel állíthatók elő.
Az első módszer esetében a borkősavval alkotott sók különösen alkalmasak az elválasztásra.
A találmány tárgya tehát az eljárás az (LA) általános képletű enantiomerek előállítására oly módon, hogy az (IA) általános képletű racém vegyületből (RJR.- vagy
HU 221 631 Bl
S,S-) borkősavval sót képzünk, a kapott diasztereomersó-párt alkalmas oldószerből frakcionált kristályosítással szétválasztjuk, és kívánt esetben az egyes enantiomerekből fiziológiailag elfogadható savakkal sót képzünk.
Alkalmas oldószerek például a víz és a kevés szénatomos alkoholok.
A találmány szerinti enantiomerek (R,R)- vagy (S,S)-borkősawal alkotott sói szintén újak, s mint ilyenek, szintén a találmány tárgyához tartoznak.
A találmány tárgya továbbá egy sztereospecifikus szintézis (IA) általános képletű enantiomerek és ezek fiziológiailag elfogadható savakkal alkotott sói előállítására oly módon, hogy egy (III) képletű vegyületet vagy ennek alkálifémsóját egy (II) általános képletű piperazinszármazékkal, melynek abszolút konfigurációja (R) vagy (S) - ebben a képletben
Alk a már megadott jelentésű; és
X” egy kilépócsoport, mely lehet klór- vagy brómatom, vagy -O—SO2-Z képletű csoport, ahol Z alkilvagy arilcsoportot jelent alkalmas szerves oldószerben vagy oldószerelegyben 40 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott enantiomert valamely fiziológiailag elfogadható savval sóvá alakítjuk.
A fenti reakcióban lényegében egy szekunder aminocsoport alkáliszármazékát állítjuk elő ismert módszerrel (J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed., J. Wiley & Sons, N. Y. 364-365).
A (III) képletű vegyületet előnyösen alkálisó, például nátriumsó fonnájában, az US 3,381,009 számú szabadalmi leírásban leírt módon visszük reakcióba.
Z jelentésének főbb típusai a metil-, fenil-, tolil- és p-bróm-fenil-csoport.
Előnyösen a (III) képletű vegyületet nátriumsója formájában reagáltatjuk a (II) általános képletű vegyülettel. A reakciót alkalmas szerves oldószerben, 40 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Alkalmas szerves oldószerek például az aromás szénhidrogének, az alifás alkoholok, aminok és ezek keverékei.
Az aromás szénhidrogének közül elsősorban a benzol, toluol és xilol jöhet számításba, az alifás alkoholok példái a butanol, terc-butanol, szek-butanol, izobutanol és a terc-pentanol. Az amidok tipikus példája a dimetilamid.
A (II) általános képletű vegyületek sztereospecifíkus szintézise a következőképpen végezhető: Egy (VIII) általános képletű vegyületet, melynek abszolút konfigurációja (S) vagy (R) - ebben a képletben Alk a már megadott jelentésű;
X’ egy CH3-O-SO2-O- képletű csoport, vagy halogénatom; és
Y 1-3 szénatomos alkilcsoport egy (VII) képletű vegyülettel reagáltatunk, és a kapott (VI) általános képletű vegyületet - ebben a képletben Alk és Y a már megadott jelentésű -, melynek abszolút konfigurációja (R), ha a kiindulási vegyület abszolút konfigurációja (S) volt, vagy fordítva, kinyeijük.
A (VIII) és (VII) általános képletű vegyületeket előnyösen savkötő és alkalmas oldószer jelenlétében reagáltatjuk (VI) általános képletű vegyületekké.
Alkalmas savkötők például a trietil-amin és a piridin, alkalmas oldószerek például az aromás szénhidrogének, mint amilyenek például a toluol és a xilol.
A (VI) általános képletű vegyületet ezután (V) általános képletű vegyületté ciklizáljuk. A gyűrűzárás során az abszolút konfiguráció nem változik.
A (VI) képletű vegyület (V) képletű vegyületté történő ciklizálása nem hajtható végre a WO 93/14091 számon közzétett szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárással, mert ez a módszer teljes racemizálódással jár együtt. Több sikertelen kísérlet után [melynek során vagy teljesen racemizálódott terméket nyertünk ki, vagy változatlan formában kaptuk vissza a (VI) általános képletű vegyületet] meglepő módon azt találtuk, hogy a gyűrűzárási reakció könnyen lejátszódik, ha a (VI) általános képletű vegyületet erős sav vizes oldatában oldjuk, az oldatot rövid ideig melegítjük, majd az oldatból a kívánt (V) képletű terméket alkálifémvegyülettel történő kezelést követően kinyerjük.
A gyűrűzárási reakcióban erős savként előnyösen sósavat használunk.
Az így kapott (V) képletű vegyületet ezután a WO 93/14091 számon közzétett szabadalmi bejelentés'
3. reakcióvázlata szerint redukáljuk. Az előállítási eljárást ezt követően az előbb említett szabadalmi bejelentés 2. reakcióvázlata szerint folytatjuk.
A konfiguráció sem a gyűrűzárási lépésben; (VI-+V), sem az ezt követő lépésekben nem változik, vagyis az (LA) általános képletű végtermék abszolút, konfigurációja megegyezik az (V) képletű vegyületével. Az esetleges racemizáció, ha egyáltalán előfordul,, igen kismérvű.
A vegyületek önmagukban is beadhatók gyógyszerként, előnyösebb azonban ezeket gyógyszerkészítmény formájában adagolni.
A találmány szerinti (IA) képletű enantiomert mint hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény lehet szilárd (például tabletta, cukorral bevont drazsé, kapszula, por, vagy szabályozott hatóanyag-leadású gyógyszerforma), lehet félfolyékony (például krém, kenőcs), vagy folyékony (oldat, szuszpenzió, emulzió) halmazállapotú.
A szokásos vivőanyagokon kívül a készítmény tartalmazhat szokásos gyógyszerészeti adalékanyagokat, így például tartósító-, stabilizáló-, emulgeálószereket, ozmózisnyomást szabályozó sókat, puffereket, színezőés ízesítőszereket.
Ha egy adott terápia esetén egyidejűleg más hatóanyag beadására is szükség van, akkor a készítmény más, a találmány szerintivel kompatibilis hatóanyagot is tartalmazhat.
Az (IA) általános képletű enantiomer hatásos dózisa számos faktortól - így a kívánt gyógykezeléstől, a készítményformától, a beadási módtól és az adott, találmány szerinti enantiomer hatásosságától - függ. Mindenesetre az optimális dózis egyszerű, rutineljárással meghatározható.
HU 221 631 BI
Általában az (IA) általános képletű enantiomerek előnyös napi adagja 0,1-10 mg/kg között változhat.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket ismert gyógyszerészeti módszerekkel, például keveréssel, granulálással, sajtolással állíthatjuk elő; adott esetben az alkotórészek keverése-oldása variálható a kívánt eredmény függvényében.
A találmányt közelebbről a következő példákkal szemléltetjük.
1. példa
12,5 g (0,032 mól) (I) általános képletű racemát mint báziskomponens (R=R’=R”’=H; R”=CH3) és 4,8 g (0,032 mól) természetes borkősav [(R,R)konfiguráció] keverékét 125 ml absz. etanolban forráspont közeli hőmérsékleten tartjuk a teljes oldódásig.
A hűtés hatására kiváló szilárd anyagot leszűrjük, absz. etanolból átkristályosítjuk, míg az olvadáspontja állandósul.
Olvadáspont: 151-152 °C; [a]S=13,2±0,3 (c=1, víz).
A kapott sóból a megfelelő bázist úgy nyeljük ki, hogy a sót vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót keverés közben porított kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, majd a keveréket diklór-metánnal extraháljuk és az extraktumot bepároljuk.
A maradékként kapott bázis fizikai állandói: Olvadáspont: 63-65 °C (hexán); [a]$=32,0±0,3 (c=l, absz. etanol).
A megfelelő sók fizikai állandói:
Hidroklorid: op.: 122-124 °C (etanol, higroszkópos). Szulfát: op.: 204-205 °C
Maleát: op.: 142-143 °C.
Az (R)-konfigurációjú bázist - az (S),(R,R)-só előzetes kiszűrését követően - a szűrletből nyerjük ki, majd absz. etanolban oldjuk. Az oldathoz ekvimoláris mennyiségben (S,S)-borkősavat adunk. Az (R),(S,S)-só hűtés hatására kiválik, olvadáspontja azonos az (S),(R,R>sóéval; [a]g=-13,2°±0,3.
A megfelelő bázis olvadáspontja 63-65 °C; [a]$=-13,2°±3 (c=l, etanol).
A megfelelő hidroklorid olvadáspontja 122-124 °C (higroszkópos).
2. példa
a) (R)-l-(3-Klór-fenil)-3-metil-piperazin-2-on [(V) képletű vegyület, Alk=CH3]
18,4 g (0,108 mól) N-(3-klór-fenil)-etilén-diamint [J. Med. Chem. 9, 858-860 (1966)], 19,3 ml (0,119 mól) etil-(S)-laktát-metánszulfonátot és 22,8 ml (0,163 mól) trietil-amint 200 ml toluolban oldunk és az oldatot 1 éjszakán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet vízzel mossuk, majd 1 N vizes sósavoldattal extraháljuk. A vizes tézist porított kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az így kapott bázist flashkromatográfiás módszerrel tisztítjuk (szilikagél, hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegye). Az oldószert lepároljuk, az olajos maradékot 10 tömegrész 2 N sósavban oldjuk, és az oldatot mindaddig forraljuk, míg a kiindulási anyag vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel már nem mutatható ki. A kívánt terméket ezután nátrium- vagy káliumkarbonát hozzáadásával különítjük el. [a]$=50,0°.
b) (R)-2-{3-[4-(3-Klór-fenil)-2-metil-piperazin-lil]-propil}-l, 2,4-triazo[4,3-a]piridin-3(2H)-on [(IA) általános képletű vegyület, Alk=CH3]
A cím szerinti vegyületet az előző a) lépésben kapott vegyületből kiindulva a WO 93/14091 számon közzétett szabadalmi bejelentésben ismertetett módszerrel állítjuk elő.
A kapott bázis fizikai állandója [a]$=-31,8° (c=1, etanol).
A megfelelő hidroklorid fizikai állandója: olvadáspont: 122-124 °C (az 1. példa szerint előállított mintával összekeverten ugyanez az érték).
Az (R)-l-(3-klór-fenil)-3-metil-piperazin [(IV) általános képletű intermedier, Alk=CH3] fizikai állandója: [a]$= 15,0° (c=l, etanol).
3. példa (S)-2-{3-[4-(3-Klór-fenil)-2-metil-piperazin-l-il]-p ropil}-l,2,4-triazo[4,3-a]piridin-3(2H)-on [(IA) általános képletű vegyület, Alk=CH3]
A cím szerinti vegyületet a 2. példában leírt módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy etil-(S)-laktát-metánszulfonát helyett ekvimoláris mennyiségű (R)-2bróm-propionsav-etil-észtert alkalmazunk.
A kapott bázis fizikai állandói:
Olvadáspont: 63-65 °C [a]$=32,0±0,3 (c=l, etanol).

Claims (16)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (LA) általános képletű vegyületek (S)- vagy (R)-enantiomeijei és ezek fiziológiailag elfogadható savakkal alkotott savaddíciós sói - az (IA) általános képletben Alk 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent.
  2. 2. (R)-2-{3-[4-(3-Klór-fenil)-2-métiI-piperazin-lil-]-propil}-l,2,4-triazo[4,3-a]piridm-3(2H)-on és fiziológiailag elfogadható savakkal alkotott savaddíciós sói.
  3. 3. (S)-(2-{3-[4-(3-Klór-fenil)-2-metil-piperazin-lil]-propil}-l,2,4-triazo[4,3-a]piridin-3(2H)-on és fiziológiailag elfogadható savakkal alkotott savaddíciós sói.
  4. 4. Eljárás (IA) általános képletű vegyületek enantiomeijeinek - ebben a képletben Alk 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent - valamint ezek fiziológiailag elfogadható savakkal alkotott savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
    i) valamely (LA) általános képletű racém keverékből (R,R)- vagy (S,S)-borkősawal sót képzünk;
    ii) az így kapott diasztereomersó-párt megfelelő oldószerben frakcionált kristályosítással szétválasztjuk; és kívánt esetben az így kapott enantiomert fiziológiailag elfogadható savval alkotott sója formájában kinyerjük.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként kis szénatomszámú alkoholt vagy vizet alkalmazunk.
  6. 6. (R)-2-{3-[4-(3-Klór-fenil)-2-metil-piperazin-l-il]propil}-l,2,4-triazo[4,3-a]piridin-3(2H)-on-(S,S)-tartarát.
    HU 221 631 Β1
  7. 7. (S)-2-{3-[4-(3-Klór-fenil)-2-metil-piperazin-lil]-propil) -1,2,4-triazo[4,3-a]piridin-3(2H)-on-(R,R)tartarát.
  8. 8. Eljárás (IA) általános képletű vegyületek enantiomeqeinek - ebben a képletben Alk 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent - valamint ezek fiziológiailag elfogadható savakkal alkotott savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (ΙΠ) képletű vegyületet vagy alkálifémsóját egy (Π) általános képletű piperazinszármazékkal, melynek abszolút konfigurációja (R) vagy (S), - ebben a képletben
    Alk a már megadott jelentésű; és
    X” kilépőcsoport, mely klór- vagy brómatom, vagy egy -O-SO2-Z képletű csoport lehet, ahol Z alkilvagy arilcsoportot jelent reagáltatunk valamely alkalmas szerves oldószerben vagy oldószerelegyben, 40 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, és kívánt esetben a kapott enantiomerből valamely fiziológiailag elfogadható savval sót képzünk.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű komponenst alkalmazunk, ahol Z jelentése metil-, fenil-, tolil- vagy p-brómfenil-csoport.
  10. 10. A 8. vagy 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként aromás szénhidrogént, alifás alkoholt vagy egy amidot alkalmazunk.
  11. 11. A 8-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aromás szénhidrogénként benzolt, toluolt vagy xilolt alkalmazunk.
  12. 12. A 8-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alifás alkoholként butanolt, terc-butanolt, szek-butanolt, izobutanolt, pentánok vagy terc-pentanolt alkalmazunk.
  13. 13. A 8-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy amidként dimetil-amidot alkalmazunk.
  14. 14. Eljárás (V) általános képletű vegyület előállítására, ahol Alk jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy (VI) általános képletű (R)- vagy (S)-konfigurációjú vegyületben gyűrűzárási reakciót hajtunk végre - ebben a képletben Y és Alk jelentése azonos vagy különböző, és 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelentenek és az (V) általános képletű vegyület abszolút konfigurációja a (VI) általános képletű vegyületével megegyező - a gyűrűzárási reakciót erős sav vizes oldatának jelenlétében végezzük, és a kívánt (V) általános képletű vegyületet rövid hevítést kővetően a kapott oldat alkálifémvegyülettel történő kezelésével nyerjük ki.
  15. 15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy erős savként sósavat alkalmazunk.
  16. 16. (S)- vagy (R)-konfigurációjú (V) általános képletű intermedier vegyület - ebben a képletben Alk 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent.
HU9503876A 1993-07-01 1994-06-21 Gyógyászatilag aktív 1,2,4-triazo [4,3-a]piridin enantiomerek és eljárás ezek, valamint piperazin-intermedierek előállítására HU221631B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT93MI001418A IT1268414B1 (it) 1993-07-01 1993-07-01 Enantiomeri farmacologicamente attivi
PCT/EP1994/002061 WO1995001354A1 (en) 1993-07-01 1994-06-21 Pharmacologically active enantiomers

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9503876D0 HU9503876D0 (en) 1996-02-28
HUT73230A HUT73230A (en) 1996-07-29
HU221631B1 true HU221631B1 (hu) 2002-12-28

Family

ID=11366510

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9503876A HU221631B1 (hu) 1993-07-01 1994-06-21 Gyógyászatilag aktív 1,2,4-triazo [4,3-a]piridin enantiomerek és eljárás ezek, valamint piperazin-intermedierek előállítására

Country Status (30)

Country Link
US (3) US5741907A (hu)
EP (1) EP0707587B1 (hu)
JP (1) JP3096065B2 (hu)
KR (1) KR100306018B1 (hu)
CN (3) CN1046281C (hu)
AT (1) ATE158796T1 (hu)
AU (1) AU689478B2 (hu)
BG (1) BG61815B1 (hu)
BR (1) BR9406996A (hu)
CA (1) CA2166470C (hu)
CZ (1) CZ289526B6 (hu)
DE (1) DE69405999T2 (hu)
DK (1) DK0707587T3 (hu)
ES (1) ES2111309T3 (hu)
FI (1) FI111943B (hu)
GE (1) GEP19991791B (hu)
GR (1) GR3025806T3 (hu)
HK (2) HK1018781A1 (hu)
HU (1) HU221631B1 (hu)
IT (1) IT1268414B1 (hu)
LV (1) LV11546B (hu)
NO (1) NO305957B1 (hu)
NZ (1) NZ268014A (hu)
PL (1) PL181831B1 (hu)
RO (2) RO116899B1 (hu)
RU (1) RU2128180C1 (hu)
SK (1) SK281060B6 (hu)
UA (1) UA53607C2 (hu)
WO (1) WO1995001354A1 (hu)
ZA (1) ZA944570B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1268414B1 (it) * 1993-07-01 1997-02-27 Angelini Francesco Ist Ricerca Enantiomeri farmacologicamente attivi
JP2009018992A (ja) * 2007-07-10 2009-01-29 Sumitomo Chemical Co Ltd 光学活性ミルタザピンの製造方法
RU2706700C1 (ru) 2019-09-24 2019-11-20 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственная компания "СКиФФ" Фармацевтическая композиция для коррекции поведения кошек и собак в стрессовых ситуациях

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3365453A (en) * 1963-10-28 1968-01-23 Sterling Drug Inc 1-phenyl-4-lower-alkyl-2-piperazinones
IT1066857B (it) * 1965-12-15 1985-03-12 Acraf Derivati della s ipiazolo 4.3 a piridina e processi per la loro preparazione
US5303837A (en) * 1991-03-05 1994-04-19 Portola Packaging, Inc. One-piece fitment and plug with tamper-evident band
US5739334A (en) * 1992-01-17 1998-04-14 Istituto Ricerca Francesco Angelini S.P.A. Alkyl derivatives of trazodone with CNS activity
IT1258790B (it) * 1992-01-17 1996-02-29 Angelini Francesco Ist Ricerca Alchil derivati del trazodone
IT1268414B1 (it) * 1993-07-01 1997-02-27 Angelini Francesco Ist Ricerca Enantiomeri farmacologicamente attivi
US5399765A (en) * 1994-05-23 1995-03-21 Sepracor, Inc. Enantioselective preparation of optically pure albuterol

Also Published As

Publication number Publication date
ES2111309T3 (es) 1998-03-01
JPH08512036A (ja) 1996-12-17
CA2166470A1 (en) 1995-01-12
AU7072994A (en) 1995-01-24
DK0707587T3 (da) 1998-05-11
HK1018777A1 (en) 2000-01-07
HK1018781A1 (en) 2000-01-07
RU2128180C1 (ru) 1999-03-27
FI956334A0 (fi) 1995-12-29
CA2166470C (en) 2001-12-18
CZ348595A3 (en) 1996-04-17
SK166495A3 (en) 1996-09-04
BG61815B1 (bg) 1998-06-30
HU9503876D0 (en) 1996-02-28
GEP19991791B (en) 1999-10-05
UA53607C2 (uk) 2003-02-17
US5741907A (en) 1998-04-21
KR100306018B1 (ko) 2001-11-30
JP3096065B2 (ja) 2000-10-10
DE69405999D1 (de) 1997-11-06
CN1136201C (zh) 2004-01-28
US5973150A (en) 1999-10-26
BR9406996A (pt) 1996-09-10
RO116899B1 (ro) 2001-07-30
GR3025806T3 (en) 1998-03-31
AU689478B2 (en) 1998-04-02
CN1129939A (zh) 1996-08-28
CZ289526B6 (cs) 2002-02-13
NO955345L (no) 1996-02-29
LV11546A (lv) 1996-10-20
CN1136200C (zh) 2004-01-28
CN1215053A (zh) 1999-04-28
CN1215052A (zh) 1999-04-28
NO955345D0 (no) 1995-12-29
SK281060B6 (sk) 2000-11-07
IT1268414B1 (it) 1997-02-27
FI111943B (fi) 2003-10-15
ZA944570B (en) 1995-04-11
ITMI931418A0 (it) 1993-07-01
DE69405999T2 (de) 1998-04-16
PL181831B1 (pl) 2001-09-28
WO1995001354A1 (en) 1995-01-12
FI956334L (fi) 1996-02-19
EP0707587A1 (en) 1996-04-24
BG100331A (bg) 1996-09-30
RO121031B1 (ro) 2006-11-30
EP0707587B1 (en) 1997-10-01
ATE158796T1 (de) 1997-10-15
CN1046281C (zh) 1999-11-10
US5817815A (en) 1998-10-06
HUT73230A (en) 1996-07-29
NZ268014A (en) 1997-08-22
NO305957B1 (no) 1999-08-23
ITMI931418A1 (it) 1995-01-01
LV11546B (en) 1997-02-20
PL312419A1 (en) 1996-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018391657B2 (en) Enantiomeric separation of racemic nicotine by addition of an O,O'-disubstituted tartaric acid enantiomer
LU84011A1 (fr) 2-phenoxyalkyl-1,2,4-triazol-3-ones antidepressives
JPS60100560A (ja) 抗抑うつ剤１，２，４−トリアゾロン化合物
FR2531707A1 (fr) Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines substituees a activite anorexigene, un procede de preparation et compositions pharmaceutiques
CA2152401C (fr) Association synergisante ayant un effet antagoniste des recepteurs nk1 et nk2
JP2002533332A (ja) 治療活性化合物としてのスルホニルオキサゾールアミン成分
HU221631B1 (hu) Gyógyászatilag aktív 1,2,4-triazo [4,3-a]piridin enantiomerek és eljárás ezek, valamint piperazin-intermedierek előállítására
JPH01186866A (ja) 分割化アミノピロリジン神経防護剤
JP2856912B2 (ja) Ｃｎｓ活性を示すトラゾドンのアルキル誘導体
FR2615188A1 (fr) Derives d'hydrazine, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2862965A1 (fr) Nouveaux derives de phenoxyacetamides et leur utilisation pour la preparation de diphenylamides.
FR2877005A1 (fr) Nouveaux derives d'arylpiperazine
HU188342B (en) Process for preparing new dihydropyridine derivatives
HU194220B (en) Process for production of derivatives of 1,12 b disubstituated-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolisine and medical compounds containing thereof
CZ292867B6 (cs) Způsob cyklizace anilinových derivátů
AU718075B2 (en) Intermediates for the preparation of pharmacologically active enantiomers of triazolone compounds
NZ227299A (en) Hydroxy- or keto-amine derivatives and pharmaceutical compositions
HU205751B (en) Process for producing new 1,3-oxazines and pharmaceutical compositions comprising same
JPS60204783A (ja) １‐（４‐キノリル）‐２‐又は‐３‐（４‐ピペリジル）‐エタナミン及び‐プロパナミン誘導体、その製法及び使用
IE42878B1 (en) 4-amino-3-benzylideneamino-1,2,4-triazoles-methods for their preparation and their use

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees