HU221189B1 - Itraconazole and saperconazole stereoisomers, their cyclodextrin complexes and pharmaceutical compositions containing them and process for producing them - Google Patents
Itraconazole and saperconazole stereoisomers, their cyclodextrin complexes and pharmaceutical compositions containing them and process for producing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU221189B1 HU221189B1 HU9402656A HU9402656A HU221189B1 HU 221189 B1 HU221189 B1 HU 221189B1 HU 9402656 A HU9402656 A HU 9402656A HU 9402656 A HU9402656 A HU 9402656A HU 221189 B1 HU221189 B1 HU 221189B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- triazol
- phenyl
- itraconazole
- cyclodextrin
- saperconazole
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y15/00—Nanotechnology for interacting, sensing or actuating, e.g. quantum dots as markers in protein assays or molecular motors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
A találmány tárgya itrakonazol és szaperkonazol cisz-(I) általánosképletű szereoizomer alakjai, továbbá e vegyületek gyógyászatilagmegfelelő sói és ciklodextrinkomplexei, ahol a képletben X jelentéseklóratom itrakonazol esetében, vagy X jelentése fluoratomszaperkonazol esetében, ahol a vegyületben az (1H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-csoport és a szubsztituált fenoxicsoport az 1,3-dioxolán-gyűrűáltal meghatározott sík ugyanazon oldalán helyezkedik el. A találmánytárgyához tartozik a fentiekben definiált itrakonazol és szaperkonazolsztereoizomerjeinek, valamint ezeknek ciklodextrinnel vagy ennekvalamely származékával készült komplexeinek előállítására szolgálóeljárás, és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények ésvizes oldatok is. ŕ
Description
A találmány tárgyát az itrakonazol és szaperkonazol sztereoizomerjei, valamint ezen vegyületek ciklodextrinszármazékokkal képzett komplexei képezik, a találmány tárgyához tartozik ezen sztereoizomerek előállítására szolgáló eljárás is, valamint a fenti komplexeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás a komplexek és gyógyászati készítmények előállítására.
Az itrakonazol, vagyis a (±)-ci.yz-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4diklór-fenil)-2-( 1 Η-1,2,4-triazol-l-il-metil)-1,3-dioxolan4-il]-metoxi]-fenil]-l-piperazinil]-fenil]-2,4-dihidro-2- 10 (l-metil-propil)-3//-l,2,4-triazol-3-on, széles spektrumú, gombaellenes hatású vegyület, amelyet a 4 267 179 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetnek; e vegyületet orális, parenterális és helyi kezelésben hasznosítják. E vegyület difluoranalógja a szaperkonazol, vagyis a (±)-cz.?z-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluor-fenil)-2-( IH-1,2,4-triazol-1 -il-metil)-1,3 -dioxolan4-il]-metoxi]-fenil]-l-piperazinil]-fenil]-2,4-dihidro-2(l-metil-propil)-3/7-l,2,4-triazol-3-on, amelynek különösen előnyös hatása van az Aspergillus spp.-vel szemben; 20 e vegyületet a 4 916 134 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. Mindkét vegyület 44 sztereoizomer elegyeként fordul elő.
Az itrakonazol- és a szaperkonazoltartalmú gyógyászati készítmények eredményes alkalmazását akadá- 25 lyozza az a körülmény, hogy e vegyületek csak igen mérsékelten oldódnak vízben. E vegyületek oldékonyságát javítani lehet ciklodextrinekkel vagy e vegyületek származékaival való komplexképzés révén (lásd a WO 85/02767 számú közzétett európai szabadal- 30 mi bejelentést, valamint a 4 764 604 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást).
Nem várt módon azt találtuk, hogy az itrakonazol és a szaperkonazol sztereoizomerjei külön-külön lényegesen jobb vízoldékonyságot mutatnak, mint e vegyületek diasztereomer elegyei, különösen ez a helyzet a 5 ciklodextrinnel vagy ennek származékával képzett komplexek esetében. Ennek köszönhető, hogy a gyógyászati készítmények biológiai hozzáférhetősége kedvezőbbé válik, noha olyan vegyületeket állítunk elő, amelyekben a komplexképző szerként szereplő ciklodextrin mennyisége csekély.
A találmány tárgyát az itrakonazol [ahol az (I) általános képletben X jelentése klóratom] és szaperkonazol [ahol az (I) általános képletben X jelentése fluoratom] sztereoizomerjei képezik, e vegyületek a cisz-(I) általá15 nos képlettel írhatók le, a találmány tárgyához tartoznak e vegyületek gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sói is. Az (I) általános képletben szereplő három csillag a vegyületben jelen lévő három királis (optikailag aktív) centrumot jelöli; a „cisz” megjelölés azt jelenti, hogy a vegyületben lévő (l//-l,2,4-triazol-l-il-metil)csoport és a szubsztituált fenoxicsoport a vegyületben az 1,3-dioxolán-gyűrű által definiált síknak ugyanazon oldalán található.
A lehetséges négy cisz- sztereoizomer alakot különféle nómenklatúra segítségével írhatjuk le. A következő táblázatokban feltüntetjük a C.A. szerinti sztereokémiái megjelölést, az optikai centmmok abszolút konfigurációját, az adott izomer specifikus optikai forgatóképességét 1% metanolos oldatban mérve, és [a]]? értékben kifejezve (az itrakonazolra vonatkozó adatokat az 1. táblázat foglalja össze, a szaperkonazolra vonatkozó adatokat a 2. táblázat tünteti fel).
1. táblázat (I) általános képletű itrakonazol
| C.A. megjelölés | Abszolút konfiguráció | [a]2D° (r/oCHjOH) | ||
| (a) | (b) | (c) | ||
| optikai központokon | ||||
| (+)-[2R-[2a,4a,4(R)]] | R | S | R | + 14,15° |
| (+)-[2R-[2a,4a,4(S)]] | R | S | S | + 19,08° |
| (-)-[2S-[2a,4a,4(R)]] | S | R | R | -18,78° |
| (-)-[2S-[2a,4a,4(S)]] | S | R | S | -13,46° |
2. táblázat (II) általános képletű itrakonazal
| C.A. megjelölés | Abszolút konfiguráció | [a]2D° (1%CH3OH) | ||
| (a) | (b) | (c) | ||
| optikai központokon | ||||
| (+)-[2R-[2a,4a,4(R)]] | R | S | R | +9,00° |
| (+)-[2R-[2<x,4<x,4(S)]] | R | S | S | + 14,13° |
| (-)-[2S-[2<x,4ct,4(R)]] | S | R | R | -13,55° |
| (-)-[2S-[2a,4a,4(S)]] | S | R | S | -8,41° |
HU 221 189 Β1
A leírásban alkalmazott „sztereoizomer” megjelölés olyan vegyületekre vonatkozik, amelyeknek a sztereoizoméria vonatkozásában vizsgált tisztasága legalább 96% és 100% között van; előnyösen e vegyületek az izoméria szempontjából vizsgált tisztasága 98% és 100% között van. A fentiekben alkalmazott „sztereoizomer alak” megjelölés olyan vegyületekre vonatkozik, ahol egy adott enantiomer vagy egy adott diasztereomer túlsúlya legalább 96% és 100% között van, az enantiomer vagy diasztereomer-túlsúly előnyösen 98% és 100% közötti.
A leírásban szereplő, a közbenső termékekkel kapcsolatosan alkalmazott „tiszta enantiomer” kifejezés olyan közbenső termékeket jelöl, ahol az adott enantiomer túlsúlya legalább 96% és 100% között, még előnyösebben ez a túlsúly 98% és 100% között van.
Az (I) általános képletű sztereoizomerek bázikus tulajdonságúak. A fentiekben említett gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sók magában foglalják azokat a gyógyászatilag hatásos, nem toxikus savaddíciós sókat, amelyeket az (I) általános képletű vegyületekkel képezhetünk. Ezen sókat egyszerű megoldással oly módon állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületek bázikus alakjait egy megfelelő savval, így például szervetlen savval, mint például hidrogén-halogenid-savval, így sósavval, hidrogén-bromiddal és hasonló savakkal, mint kénsavval, salétromsavval, foszforsavval vagy egyéb hasonló savval kezeljük; a sóképzéshez használhatunk szerves savakat is, mint például ecetsavat, propionsavat, hidroxi-ecetsavat, 2-hidroxi-propionsavat, 2-oxo-propionsavat, etándikarbonsavat, propándikarbonsavat, butándikarbonsavat (Z)-2-butén-dikarbonsavat, (E)-2-buténdikarbonsavat, 2-hidroxi-butándikarbonsavat, 2,3-dihidroxibutándikarbonsavat, 2-hidroxi-l,2,3-propántrikarbonsavat, metánszulfonsavat, etánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, 4-metil-benzol-szulfonsavat, ciklohexán-szulfaminsavat, 2-hidroxi-benzoesavat, 4-amino-2-hidroxi-benzoesavat, valamint hasonló savakat. Megfordítva, a sókból valamely lúggal való kezelés révén szabad bázisokat állíthatunk elő.
A „savaddíciós sók” kifejezés magában foglalja az (I) általános képletű vegyületek hidrátjait és oldószerekkel képzett addíciós alakjait is. Ezekre példaként említjük meg a hidrátokat, alkoholátokat és hasonló alakokat.
Az (I) általános képletű vegyületek négy sztereoizomer alakját külön-külön oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (-)-(R)-(II) vagy (+)-(S)-(II) képletű tiszta fenol enantiomer alakot O-alkilezésnek vetünk alá, a művelethez egy (-)-(2S,cisz)-(III) vagy (+)(2R,cisz)-(III) általános képletű 1,3-dioxolánszármazék tiszta enantiomer akját használjuk, ahol a (III) általános képletben az -OR csoport jelentése egy szulfonil-oxi leszakadó csoport, mint például 4-metilbenzol-szulfonil-oxi-csoport (tozilát) vagy metánszulfonil-oxi-csoport (mezilát) és X jelentése a fentiekben megadottal azonos. A művelelet az 1. reakcióvázlat szemlélteti.
A hidroxilcsoporton végzett alkilezést célszerűen ismert módon végezzük szokásos körülmények között, így például a reakciókomponenseket megfelelő oldószerben, keverés közben hőkezeljük; oldószerként alkalmazhatunk például dipoláros aprotonos oldószert, mint például Ν,Ν-dimetil-formamidot, N,N-dimetil-acetamidot, továbbá hasonló vegyületeket; a műveletet valamely bázis, mint például alkálifém-hidroxid, így nátrium- vagy kálium-hidroxid jelenlétében végezzük. Az (I) általános képletű vegyületek cisz-sztereoizomer alakjait ismert módon tisztítjuk, a tisztításhoz használhatunk például folyadékkromatográfiás módszert vagy átkristályosítást.
A (II) és (III) általános képletű kiindulási vegyületek sztereokémiái alakjait, valamint az O-alkilezés során kapott (I) általános képletű vegyületek sztereoizomerjeinek térállását a következő táblázat foglalja össze.
| cisz-(I) | cisz-(III) | (H) |
| (+)-[2R-[2a,4a,4(R)]] | (+)-(2R,cisz)-(III) | (-)-(R)-(II) |
| (+)-[2R-[2a,4a,4(S)]] | (+)-(2R,cisz)-(III) | (+)-(S)-(II) |
| (-)-[2S-[2<x,4a,4(R)]] | (-)-(2S,cisz)-(III) | ()-(R)-(II) |
| (-)-[2S-[2a,4a,4(S)]] | (-)-(2S,cisz)-(III) | (+)-(S)-(Il) |
A (—)-(R)-(II) képletű, az enantiomeria szempontjából tiszta fenolszármazékot oly módon állíthatjuk elő, 50 hogy valamely (IV) képletű (S)-2-butanolt megfelelő (V) általános képletű (S)-szulfonáttá alakítjuk, e műveletet 4-metil-benzolszulfonil-kloriddal (ahol R jelentése metilcsoport) vagy l-bróm-4-benzolszulfonil-kloriddal (ahol R jelentése brómatom) végezzük piridines kö- 55 zegben. A műveletet a 2. reakcióvázlat szemlélteti.
A (S)-(V) általános képletű szulfonátnak a (VI) képletű triazolonnal való enantioszelektív reakciója során az optikai központban a konfiguráció inverziója következik be, a reakció eredményeként (—)-(R)-(VII) 60 képletű vegyületet kapunk; a kiinduláshoz alkalmazott (VI) képletű triazolont a 4 267 179 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a XVII. példa ismerteti.
A fenti műveletet a 3. reakcióvázlat szemlélteti.
A fentiekben ismertetett reakciót közömbös oldószerben, mint például dipoláros aprotonos oldószerben füttatjuk le, oldószerként használhatunk például Ν,Νdimetil-formamidot, a műveletet valamely bázis, mint például nátrium-hidrid jelenlétében végezzük. Az eljárás során kapott (-)-(R)-(VII) vegyület enantiomertúlsúlya mintegy 65% és mintegy 75% között van, ez az
HU 221 189 Bl enantiomer-túlsúly növelhető egészen >98%-ig; az enantiomer túlsúlyának növelését oly módon érhetjük el, hogy a (-)-(R)-(VII) képletű vegyületet (R)-kámforszulfonátsóvá alakítjuk acetonos közegben, majd a sót ismételten átkristályosításnak vetjük alá etanol/aceton elegyből (2:7 arányú térfogat/térfogat elegy).
Az ily módon tisztított (-)-(R)-(VII) képletű anizolszármazék dezalkilezését oly módon végezzük, hogy a vegyületet koncentrált hidrogén-bromidban visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, amikor is az enantiomeria szempontjából tiszta (—)-(R)-(II) képletű fenolszármazékot kapunk. Annak érdekében, hogy az utolsó lépésben elkerüljük a vegyület brómozását, előnyös a reakcióelegyhez nátrium-szulfitot adagolni. Az átalakítást a 4. reakcióvázlat mutatja be.
A másik enantiomeralakot, amelyet (+)-(S)-(II) jelöléssel írhatunk le, fentiek szerint, hasonló módon állíthatjuk elő, ez esetben kiindulási anyagként (R)-2-butanolt használunk. Magától értetődik, hogy az ily módon kapott (+)-(S)-(VII) képletű közbenső termék optikai tisztításához (S)-kámforszulfonátsót használunk.
Másik megoldásként a (-)-(R)-(VII) és a (+)-(S)(VII) előállítását végezhetjük oly módon is, hogy a megfelelő (±)-(VII) jelzésű racemátot frakcionált kristályosításnak vetjük alá, ehhez enantiomeria szempontjából tiszta kámforszulfonsavat használunk, az átkristályosítást etanol/aceton 1:4 térfogatarányú elegyében végezzük. További optikai tisztítást végezhetünk annak érdekében, hogy >98% tisztaságú terméket kapjunk, ennek érdekében a kámforszulfonátsót fentiekben leírtak szerint ismételt átkristályosításnak vetjük alá. (-)-(R)(VII) alakot kapunk, amennyiben a (±)-(VII) racemátot (R)-kámforszulfonsawal reagáltatjuk és átkristályosítjuk; a (+)-(S)-(VII) alakot hasonlóképpen állíthatjuk elő a (±)-(VII) racém alakot (S)-kámforszulfonsavval kezelve, vagy előnyösen a fentiekben ismertetett rezolválási lépéseknél visszamaradó anyalúgot (R)-kámforszulfonsawal kezelve, ahol az anyalúg a (+)-(S)-(VII) enantiomer tekintetében be van dúsúlva.
Előnyösen azonban a (±)-(VII) racemátot folyadékkromatográfiás módszerrel rezol válj uk, ahol a művelethez optikailag aktív álló fázist használunk, erre a célra használhatunk amilózszármazékot, mint például amilóz-trisz(3,5-dimetil-fenil)-karbamátot, amely egy makropórusos γ-amino-propil-szilícium-dioxid-mátrixra van felvíve (Chiralpak AD™, Daicel), vagy álló fázisként használhatunk egy Pirkle-típusú fázist is. Az elkülönítéshez mobil fázisként használhatunk előnyösen alkoholt, mint például metanolt vagy etanolt (amely adott esetben 1% metanollal van denaturálva). Az elkülönítés sebességének meggyorsítására a kromatográfiás műveletnél az eluálást végezhetjük szobahőmérsékletnél magasabb hőmérsékleten (mintegy 30 °C-on). Időt nyerhetünk az esetben is, ha recirkulációs csúcsot levágó technológiát alkalmazunk. Amennyiben a műveletet nagyobb méretben kívánjuk elvégezni, előnyösen folyamatos eljárásban szimulált, mozgóágyas adszorpciós technológiát használhatunk.
A fentiekben leírtakhoz hasonlóan a (±)-(II) racemátot két enantiomerré különíthetjük el amilóz trisz(3,5-dimetil-fenil)-karbamát alkalmazásával, ahol e vegyület makropórusos γ-amino-propil-szilícium-dioxidmátrixra (Chiralpak AD™, Daicel) van felvíve. Az enantiomerek szempontjából tiszta (+)-(2R,cisz)-(III) közbenső terméket, ahol a képletben -OR jelentése tozilátcsoport, oly módon állíthatjuk elő, hogy a kereskedelemben beszerezhető (S)-(VIII) jelzésű (S)-2,2,-dimetil-l,3-dioxolán-4-il-metanolból indulunk ki. Az (S)(VIII) jelzésű vegyületet piridines közegben 4-metilbenzolszulfonil-kloriddal reagáltatva, majd a kapott vegyületet vizes savas oldatban, mint például 6 n sósavoldatban hidrolizálva - amely műveletnél adott esetben egy oldószert, mint például alkoholt vagy ketont, így például acetont is alkalmazunk -(R)-(IX) jelzésű (R)1.2- dihidroxi-propil-tozilátot kapunk. A műveletet az 5. reakcióvázlat mutatja be.
A (R)-(IX) vegyületből kiinduló acetálképzéshez (X) képletű 1 -(2,4-dihalogén-fenil)-2-( 1 Η-1,2,4-triazolil)-etanont használunk, a műveletet enyhe körülmények között végezzük, a reakció eredményeként cisz/transz-dioxolán elegyet kapunk, amelyből a cisz(+)-(2R,cisz)-(III) izomert kromatográfiás tisztítás után különítjük el.
Ezen acetálképzést közömbös oldószerben, a reakciókomponensek keverésével és hőkezelésével végezzük, ahol a reakcióra nézve közömbös oldószerként használhatunk halogénezett szénhidrogéneket, mint például diklór-metánt vagy triklór-metánt; a műveletet valamely sav, előnyösen szulfonsav, így metánszulfonsav jelenlétében végezzük.
Hasonló módon (R)-(VIII) jelzésű (R)-2,2-dimetil1.3- dioxolán-4-il-metanolból kiindulva (-)-(2S,cisz)(III) jelzésű alakot állíthatunk elő.
A (±)-cisz(IIl) képletű racémvegyületek - ahol a képletben X jelentése klór- vagy fluoratom és R jelentése 4-metil-benzolszulfonil-, metánszulfonil- vagy (1-5 szénatomos alkil)-karbonil-csoport - enantiomerjeit folyadékkromatográfiás módszer segítségével különíthetjük el, a művelethez optikailag aktív állófázist használunk, ezek közül említjük meg a cellulózt vagy az állófázisként alkalmazható amilózszármazékokat. Állófázisként előnyösen cellulóz-trisz(4-metil-benzoátot) használunk tiszta polimer alakban, vagy pedig egy makropórusos γ-amino-propil-szilícium-dioxidmátrixra felvíve (Chiralcel OD™, Daicel). Mobil fázisként célszerűen valamely alkoholt használunk; alkalmazhatunk metanolt vagy etanolt (adott esetben 1% metanollal denaturált etanolt). Abban az esetben, ha álló fázisként tiszta polimer alakban cellulózszármazékot használunk, mobil fázisként előnyösen metanol szerepel. Az elkülönítés felgyorsítására a kromatográfiás műveletnél az eluálást szobahőmérsékletnél magasabb hőmérsékleten (mintegy 30 °C hőmérsékleten) végezzük. Még több időt nyerhetünk az esetben, ha visszaáramoltatással végzett csúcslevágó technológiát használunk. A nagyobb méretben végzett műveleteknél kromatográfiás művelet helyett végezhetünk folyamatos, szimulált mozgóágyas adszorpciós technológiát is.
Abban az esetben, ha R jelentése (1-5 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, az elkülönített enantiomereket ismert módszerrel mezilát- vagy tozilátszármazékká ala4
HU 221 189 Β1 kíthatjuk át, így például először elszappanosítási, majd azt követően szulfonilezést végzünk.
Az itrakonazol és szaperkonazol sztereoizomer alakjai gombaellenes hatást mutatnak. Mind a négy izomer hozzájárul az alapvegyület összhatásához és egyik izomer sem mutatkozik hatásosabbnak ennél. Azonban a (_)-[2S-[2a,4a,4(R)]] és a (-)-[2S-[2a,4a,4(S)]j izomerek hatásosabbnak mutatkoztak, mint a megfelelő enantiomorf alakok.
Az itrakonazol és a szaperkonazol egyes sztereoizomeijeit a diasztereomerek elegyéből elkülönítve nyerhetjük ki, az elkülönítéshez folyadékkromatográfiát használunk, optikailag aktív állófázisként amilózszármazékot, előnyösen amilóz-trisz(3,5-dimetil-fenil)-karbamátot alkalmazva egy makropórusos γ-amino-propilszilícium-dioxid-mátrixra felvíve (Chiralpak AD™, Daicel). Mobil fázisként célszerűen alkoholokat, elsősorban metanolt vagy etanolt (előnyösen 1% metanollal denaturált etanolt) használunk. Annak érdekében, hogy a műveletet felgyorsítsuk, és a terméket oldatban tartsuk, az elkülönítést célszerűen szobahőmérsékletnél magasabb hőmérsékleten (így akár 50 °C hőmérsékletig is felmelegítve) végezzük. Az elkülönítési művelet határát képezi az a körülmény, hogy a vegyületek rosszul oldódnak, és egyidejűleg csak igen kis mennyiséget lehet feldolgozni. További hátrányt jelent az, hogy 4 csúcs lép fel, ami kizárja, hogy visszaáramoltatással csúcslevágó technológiát alkalmazzunk. Ebből következik, hogy a sztereokémiái szempontból tiszta végtermékek elkülönítése helyett célszerű az itrakonazol és szaperkonazol előállításához alkalmazott közbenső termékek elkülönítését előtérbe helyezni.
Az itrakonazol és a szaperkonazol sztereoizomer alakjai külön-külön nagyobb vízoldékonyságot mutatnak, mint a diasztereomer elegyek maguk, különösen, ha az egyes sztereoizomereket valamely ciklodextrinszármazékkal komplexszé alakítjuk.
A megfelelő ciklodextrinszármazékok közül megemlítjük az α-, β-, γ-ciklodextrineket vagy éterszármazékokat, valamint a vegyes étereket, ahol a ciklodextrin anhidroglükóz-egységében lévő hidroxicsoportok közül egyet vagy többet a következő csoportokkal szubsztituálunk: 1-6 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metil-, etil- vagy izopropilcsoport; hidroxi(1-6 szénatomos alkil)-csoport, előnyösen hidroxi-etil-, hidroxi-propil- vagy hidroxi-butil-csoport; karboxi(1-6 szénatomos alkil)-, célszerűen karboxi-metil- vagy karboxi-etil-csoport; (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, előnyösen acetilcsoport; (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l-6 szénatomos alkil) vagy karboxi-(l-6 szénatomos alkil)-oxi-(l — 6 szénatomos alkil)-csoport, előnyösen karboxi-metoxi-propil- vagy karboxi-etoxi-propil-csoport; (1-6 szénatomos alkil)-oxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, előnyösen 2-acetil-oxi-propil-csoport. A komplexképzéshez és/vagy szolubilizáláshoz alkalmazható vegyületek közül megemlítjük a β-CD-t, 2,6-dimetil^-CD-t, 2-hidroxi-etil^-CD-t, 2-hidroxietil-y-CD-t, 2-hidroxi-propil-y-CD-t, valamint a (2-karboxi-metoxi)-propil^-CD-t, különösen a 2-hidroxi-proρϋ-β-CD.
A „vegyes éterszármazék” kifejezés olyan ciklodextrinszármazékokat jelöl, ahol legalább két, ciklodextrinhez tartozó hidroxicsoportból étercsoport van kialakítva; az étercsoport kialakításához különféle csoportokat használhatunk, így például hidroxi-propil- vagy hidroxi-etilcsoportot.
Az átlagos moláris szubsztitúció (M.S.) értékét annak jellemzésére használjuk, hogy az anhidroglükózrészben mennyi az átlagos alkoxiegységek mólszáma. A találmány szerinti készítményekhez alkalmazható ciklodextrinszármazékoknál az M.S. értéke 0,125 és 10 között, előnyösen 0,3 és 3 között, vagy 0,3 és 1,5 között van. Az M.S. értéke célszerűen 0,3 és 0,8 között van, még előnyösebb, ha ez az érték 0,35 és 0,5 között van, legelőnyösebb, ha ez az érték mintegy 0,4.
Az átlagos szubsztitúció mértéke (D.S.) az anhidroglükózegységben lévő szubsztituált hidroxilcsoportok átlagszámát adja meg. A találmány szerinti készítményhez alkalmazható ciklodextrinszármazékokban a D.S. értéke 0,125 és 3, előnyösen 0,2 és 2 között, még előnyösebben 0,2 és 1,5 között van.
Célszerű, ha a D.S. értéke mintegy 0,2 - mintegy 0,7, előnyösen mintegy 0,35 - mintegy 0,5, legelőnyösebb, ha ez az érték 0,4 körül van.
A találmány szerinti készítményekhez célszerűen olyan β- és γ-ciklodextrin-hidroxi-alkil-származékokat használunk, amelyek parciálisán szubsztituált ciklodextrinszármazékok, ahol a hidroxilcsoportok alkilezettségének átlagos mértéke az anhidroglükóz különböző helyein lévő hidroxilcsoportokra vonatkoztatva mintegy 0% és 20% között van a 3-as helyzetben, 2% és 70% között van a 2-es helyzetű hidroxil esetében, és mintegy 5% és 90% között van a 6-os helyzetben lévő hidroxilcsoport esetében. Előnyösen a nemszubsztituált βvagy γ-ciklodextrin mennyisége 5%-nál kisebb a ciklodextrin-össztartalomra számítva, ez az érték előnyösen 1,5% alatt van. Egy további célszerűen alkalmazható ciklodextrinszármazék a kismértékben metilezett βciklodextrin is.
A találmány szerinti megoldáshoz előnyösen alkalmazható ciklodextrinszármazékok közül említjük meg a parciálisán szubsztituált β-ciklodextrin-étereket vagy vegyes étereket, amelyekben hidroxi-propil-, hidroxietil- és különösen 2-hidroxi-propil- és/vagy 2-(l -hidroxi-propil) szubsztituensek vannak jelen.
A találmány szerinti készítmények előállításához legelőnyösebben alkalmazható ciklodextrinszármazék a hidroxi-propil^-ciklodextrin, amelynek M.S. értéke 0,35 és 0,50 között van, és amely 1,5%-nál kevesebb szubsztituálatlan β-ciklodextrint tartalmaz.
A szubsztituált ciklodextrinek előállítását a 3 459 731 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, az EP-A-0 149 197, az EP-A-0 197 571 európai szabadalmi bejelentések, a 4 535 152 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, a WO-90/12035 számú közzétett nemzetközi bejelentés és a 2 189 245 számú nagy-britanniabeli szabadalmi leírások ismertetik.
A találmány szerinti készítményekhez alkalmazható ciklodextrinek előállítását, tisztítását és analízisét ismer5
HU 221 189 Β1 tetik az alábbi közlemények: „Cyclodextrin Technology” Szejtli József, Kluwer Academic Publishers, A ciklodextrinek a gyógyászati készítményekben című fejezetben (1988); „Cyclodextrin Chemistry”, Bender M. L. és munkatársai, Springer-Verlag, Berlin (1978); „Advances in Carbohydrate Chemistry”, 12. kötet, Wolfrom M. L., 12. kiadás, Academic Press, New York, French Dexter által írt „A Schardinger Dextrinek” című fejezetben, 189-260. oldal (1957); „Cyclodextrin and their Inclusions Complexes”, Szejtli J„ Akadémiai kiadó, Budapest, Magyarország (1982); Tabushi
I.: Acc. Chem. Research, 15. 66-72, (1982); Sanger W.: Angewandte Chemie, 92, 343-362 (1981); Croft A. P. és Bartsch R. A.: Tetrahedron 39, 1417-1474 (1983); Irie és munkatársai: Pharmaceutical Research, 5, 713-716 (1988); Pitha és munkatársai: Int. J. Pharm., 29. 73, (1986); a 3 118 218 számú német szabadalmi leírás, a 3 317 064 számú német szabadalmi leírás, a 94 157 számú közzétett európai szabadalmi leírás; a 4 659 696 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és a 4 383 992 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Külön figyelmet érdemelnek azok a közlemények, amelyekben olyan ciklodextrinek előállítását és tisztítását ismertetik, ahol az el nem reagált ciklodextrin mennyisége 5%-nál kisebb az összes ciklodextrinre vonatkoztatva.
Az (I) általános képletű sztereoizomer vegyületeknek ciklodextrinszármazékokkal képzett komplexeit oly módon állíthatjuk elő, hogy a ciklodextrint vagy ennek éterszármazékát vízben feloldjuk, és ehhez adjuk az (I) általános képletű sztereoizomer vegyületet, majd az elegyet keverjük vagy rázzuk mindaddig, míg a sztereoizomer vegyület teljes mértékben fel nem oldódik. Tárolás céljára célszerű az így kapott oldatot dehidratálni; így például fagyasztásos szárítást vagy sprayszárítást végzünk. A vízmentesített komplexek víz vagy vizes ciklodextrinoldat hozzáadásával könnyen oldatba vihetők.
Az (I) általános képletű sztereoizomer vegyületeknek ciklodextrinszármazékokkal képzett komplexei különösen eredményesen alakíthatók gyógyászati készítményekké, ezek közül említjük meg az orális, parenterális, vagy helyi alkalmazásra szánt készítményeket. E gyógyászati készítmények hatóanyagként fentiekben definiált komplexet, továbbá gyógyászatilag megfelelő segéd- és vivőanyagot tartalmaznak. Számos, különféle vivőanyagot használhatunk függően a gyógyászati készítmény alkalmazási módjától. A gyógyászati készítményeket előnyösen egységdózis formájában készítjük el, ezeket adhatjuk orálisan, rektálisan, perkután vagy parenterális injekció formájában. Abban az esetben, ha orális beadásra szánt dózisegységeket készítünk, bármely szokásos gyógyászati vivőanyagot alkalmazhatunk, ezek közül említjük meg a vizet, a glikolokat, olajokat, alkoholokat és hasonló vegyületeket; az orális célra szánt folyékony készítmények közül megemlítjük a szuszpenziókat, szirupokat, elixíreket és oldatokat; a szilárd vivőanyagok közül említjük meg a keményítőt, cukrokat, kaolint, lubrikánsokat, megkötőanyagokat, szétesést elősegítő szereket és a hasonló anyagokat, ezeket a porok, drazsék, kapszulák és tabletták készítéséhez használjuk. A beadás egyszerűségét figyelembe véve a legelőnyösebb orális dózisegységnek a tablettákat és a kapszulákat tekintjük, amelyekhez nyilvánvalóan szilárd, gyógyászatilag megfelelő vivőanyagokat használunk. A parenterális célra szánt készítmények esetében vivőanyagként alkalmazhatunk steril vizet, noha sok esetben egyéb komponenst, így például oldást elősegítő anyagot is adhatunk a vízhez. Injekciós célra szánt oldatokhoz vivőanyagként használhatunk sóoldatot, glükózoldatot vagy a sóoldat és glükózoldat elegyét. Előállíthatunk injekciós célra szánt szuszpenziókat, ahol is megfelelő folyékony vivőanyagokat, szuszpenzálószereket is használhatunk. A perkután beadásra alkalmas készítmények esetében vivőanyagként célszerűen használhatunk penetrációt fokozó szert, és/vagy megfelelő nedvesítőszert, amelyeket adott esetben különféle előnyös, kis mennyiségben használt segédanyagokkal kombinálhatunk, amely segédanyagok a bőrre nem fejtenek ki számottevő kedvezőtlen hatást. Ezen segédanyagok elősegíthetik a készítménynek a bőrre való felvitelét, vagy pedig a készítmény előállításánál nyújtanak segítséget. A találmány szerinti készítményeket különféle módon adhatjuk, így például transzdermális tapaszok, vagy kenőcsök formájában. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói jobb vízoldékonyságot mutatnak, mint a megfelelő bázikus vegyületek, ezért a savaddíciós sók nyilvánvalóan alkalmasabbak a vizes készítmények előállítására. A találmány szerinti gyógyászati készítményeket különösen célszerű dózisegység formájában előállítani az egységes dózisok beadásának biztosítására. A leírásban és igénypontokban említett dózisegység kifejezés a fizikailag különálló egységekre vonatkozik, amelyek előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak, amelyektől elvárjuk, hogy a megfelelő gyógyászati segédanyagokkal együtt a kívánt gyógyászati hatást biztosítsák. A dózisegységekre példaként említjük meg a tablettákat (ezek közé tartoznak a préselt tabletták, a bevont tabletták), kapszulák, pirulák, portasakok, injekciós célra szánt oldatok és szuszpenziók, a kanalas oldatok és hasonló készítmények, amelyek egy dózisban vagy ezek többszörösében vannak kiszerelve.
A találmány szerinti gyógyászati készítményekben a ciklodextrintartalom mintegy 2,5-20 tömeg% között van, célszerűen ez az érték 5% és 20% között, még előnyösebb, ha 5-15% között van, legelőnyösebb ha a ciklodextrintartalom mintegy 10%; a maradék részt a víz, hatóanyag és egyéb segédanyag teszi ki.
A stabil gyógyászati készítmények vizet, ciklodextrint és a hatóanyagot tartalmazzák anélkül, hogy szükség lenne további stabilizálószer hozzáadására, amelyek közül megemlítjük a humán-szérumalbumint, borjú-szérumalbumint, lecitint, metil-cellulózt, polietilénglikolt, kéntartalmú redukálószereket, karbamidot, aminosavakat és felületaktív anyagokat. A készítmény pH-jának beállítására adhatunk sósavat, ecetsavat, citromsavat, nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot vagy ezek bármely sóját, így például előnyösen nátrium-citrátot. Az itrakonazol és szaperkonazol sztereoizomere6
HU 221 189 Β1 két tartalmazó készítmények megfelelő pH-tartománya
6,5 és 7,4 között van, ez az érték előnyösen 6,8 - 7,0. A fentiekben említett gyógyászati készítmények előállításához alkalmazható előnyös konzerválószerek közül említjük meg a következőket: alkoholokat, így például etanol, 1,3-propándiol, benzil-alkohol vagy ezek származékai, mint fenil-etil-alkohol; fenolt vagy fenolszármazékok, mint butil-parabén, metil-parabén, m-krezol vagy klór-krezol; használhatunk savakat, így például benzoesavat, szorbinsavat, citromsavat, nátrium-propionátot, EDTA-dinátriumsót; hexamidin-diizetionátot; hexetidint, ezeket adott esetben kombinálhatjuk nátrium-hidrogén-szulfittal vagy propilénglikollal, vagy ritkább esetben kvatemer ammóniumsókkal, fémvegyületekkel, mint cink-oxid, tiomerzál vagy fenil-higanysókkal, mint például fenil-higany-acetát.
Az injekciók előállításához előnyösen használhatunk valamely izotoniátbiztosító szert, így például nátrium-kloridot, kálium-kloridot vagy szorbitot.
Némely esetben előnyös a készítményhez megfelelő komplexképző szert is adni, ezek közül említjük meg a kalcium-kloridot, citrátot, az EDTA-t vagy egyéb gyógyászatilag megfelelő, fémionokat komplexbe vivő szert. így például a készítményekhez adhatunk kalcium-kloridot, ahol ennek koncentrációja mintegy 0,02-2 g/1 között van.
A találmány szerinti készítményeket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy ciklodextrint vagy ennek éterszármazékát vízben feloldjuk és ehhez adjuk az (I) általános képletű vegyületet, továbbá az egyéb adjuvánst és segédanyagot, mint például nátrium-kloridot, kálium-nitrátot, glükózt, mannitot, szorbitot, xilitet, továbbá pufferanyagokat, mint például foszfátot, acetátot vagy citrátpuffert; adott esetben az így előállított oldatot betöményítjük vagy szárítjuk, ebből a célból végezhetünk csökkentett nyomáson bepárlást, vagy liofilizálást; majd adott esetben a liofilizált maradékot vízzel oldattá alakítjuk vissza.
A találmány szerinti készítmények előnyösen alacsony toxicitást mutatnak, nem irritálóak, ez lehetővé teszi, hogy az injekciós célra szánt készítményt előállítsuk, és biztonságosan alkalmazzuk ismételt dózisokat beadva anélkül, hogy nemkívánatos immunogénreakciókat idéznénk elő.
A találmány szerinti vizes készítmények, kívánt esetben az ezekhez alkalmazható vivőanyagok fagyasztással száríthatok vagy spray formájában száríthatok ismert módon, így vizmentesített készítményeket kapunk, amelyeket hosszú ideig tárolhatunk és beadás előtt közvetlenül újra oldhatunk. A fagyasztással szárított vagy spray formájában szárított készítményekben a ciklodextrin és a hatóanyag moláris aránya és tömeg/tömeg aránya a vizes oldatoknál megadott értékekkel azonos. Minthogy számos esetben a fagyasztásos szárítással vagy spray-szárítással készült készítményeket felhasználás előtt vizes ciklodextrinoldattal visszük ismét oldatba, a ciklodextrinnek a hatóanyaghoz viszonyított mólaránya és tömeg/tömeg aránya a vizes oldatoknál megadott értékeknél alacsonyabb is lehet.
Kísérleti rész
A) Közbenső termékek előállítása
1. példa
40,5 g l-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)etanonnak 300 ml metánszulfonsavval és 300 ml diklór-metánnal készült oldatához 41,4 g (S)-l,2,3-propántriol-4-metil-benzolszulfonátot (észter) csepegtetünk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 napig forraljuk keverés közben, a lombikra vízelkülönítő feltétet helyezünk. Ezután az elegyet lehűtjük, az egészet mintegy 1 óra alatt K2C03 (3,6 mól), 500 g jég és 500 ml triklór-metán elegyéhez csepegtetjük keverés közben. A keverést ezután 1 óra hosszat folytatjuk, majd a szerves fázist elkülönítjük. A vizes fázist triklór-metánnal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumokat vízzel kétszer mossuk, ezután betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk (ehhez szilikagélt és OHCl3-ot használunk). A keresett frakcióból az eluálószert elpárologtatjuk, a maradékot 4-metil-2-pentanonos közegben 4-metil-benzolszulfonátsóvá (1:1) alakítjuk. A sót leszűrjük, szárítjuk, így 27,0 g (hozam 26,9%) (-)-(2S,cisz)2-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-1,2,4-triazol-l-il-metil)-1,3dioxolán-4-metanol-4-metil-benzolszulfonátot (észter) kapunk 1:1 arányú 4-metil-benzolszulfonátsó formájában; olvadáspont: 194,5 °C;
[a]2D°=-16,37° (c=l% metanol) (1. közbenső termék).
2. példa
12,8 g l-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)etanonnak 72,2 ml diklór-metánnal készült oldatához keverés közben 15 ml metánszulfonsavat csepegtetünk szobahőmérsékleten mintegy 15 perc alatt. Az adagolás befejezése után 14,8 g (2R)-l,2,3-propántriol-4-metilbenzolszulfonátot (észter) adunk az elegyhez, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával az elegyet keverés közben 48 óra hosszat forraljuk, miközben a képződött vizet azeotropos feltét segítségével eltávolítjuk. Az előző elegyet 195,5 ml diklór-metánnak és 50 g káliumkarbonátnak 200 ml vízzel készült oldatából álló elegyhez csepegtetjük. Rövid ideig tartó keverés után a szerves fázist elkülönítjük, vízmentesítjük, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk, ehhez szilikagélt és eluálószerként triklór-metánt használunk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 4-metil-2-pentanonos közegben 4-metil-benzolszulfonátsóvá alakítjuk. A kapott terméket szűréssel elkülönítjük, szárítjuk, így 6,1 g (18,5%-os hozam) (+)-(2R,cisz)-2(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-metanol-4-metil-benzolszulfonát (észter) 4metil-benzolszulfonátsóját (1:1 arányban) kapjuk; olvadáspont: 194,0 °C.
[a]2[J= +16,44° (koncentráció=l% etanolban) (2. közbenső termék).
3. példa
a) 8,2 g (R)-( )-2-butanolt, 31,5 g l-bróm-4-benzolszulfonil-kloridot, 1,0 g N,N-dimetil-4-piridin7
HU 221 189 Β1 amint, 55,5 ml piridint és 293 ml diklór-metánt elegyítünk, az elegyet szobahőmérsékleten 3 napig keverjük. Az elegyhez vizet adunk, majd a keverést 1 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet híg sósavoldattal kétszer, majd vízzel egyszer mossuk, szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk, ehhez szilikagélt és eluálószerként triklór-metánt használunk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az eluálószert ledesztilláljuk, így
11,5 g (35,6%-os hozam) (R)-2-butanol-4-bróm-benzolszulfonátot (észter) kapunk (3. közbenső termék).
Fentiekhez hasonló módon (S)-(+)-2-butanolt és 4metil-benzol-szulfonil-kloridot reagáltatva (S)-2-butanol-4-metil-benzolszulfonáttá alakítjuk (észter) (4. közbenső termék).
b) 3,5 g 2,4-dihidro-4-[4-[4-(4-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-fenil]-3H-l,2,4-triazol-3-ont, 0,6 g nátrium-hidrid 50%-os diszperzióját és 100 ml N,N-dimetil-formamidot elegyítünk. Az elegyet 3 óra hosszat 80 °C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően 3,5 g (R)-2-butanol-4-bróm-benzolszulfonátot (észter) (3. közbenső termék) adunk a fenti elegyhez, majd a keverést 6 óra hosszat ezen a hőmérsékleten folytatjuk. A lehűtés után az elegyhez vizet adunk. A kikristályosodó terméket szűréssel elkülönítjük, majd triklór-metánnal felvesszük. A fel nem oldódott részt szűréssel eltávolítjuk. A visszamaradó oldatot szárítjuk, oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk, ehhez szilikagélt és eluálószerként triklór-metánt használunk. A tiszta frakciókat elkülönítjük, az eluálószert elpárologtatjuk, A visszamaradó maradékot 4-metil-2-pentanonból átkristályosítjuk. A terméket szűréssel elkülönítjük, majd 2-propanonos közegben (S)-7,7-dimetil-2-oxo-biciklo[2.2.1]heptán-lmetánszulfonátsóvá alakítjuk. Az így kapott sót szűréssel elkülönítjük, majd 1-butanolból átkristályosítást végzünk. A keletkezett terméket leszűrjük, szárítjuk, így 1,2 g (13,7%-os hozam) ( + )-(S)-2,4-dihidro-4-[4[4-(4-metoxi-fenil)- l-piperazinil]-fenil]-2-(l-metil-propil)-3H-l,2,4-triazol-3-ont kapunk (S)-7,7-dimetil-2oxo-biciklo[2.2.1]heptán-l-metánszulfonátsó (1:2) formájában; olvadáspont: 192,0 °C;
[a]j?=+28,41° (koncentráció=l% etanolban) (5. közbenső termék).
Fentiekhez hasonlóan, a 4. közbenső terméket (-)(R)-2,4-dihidro-4-[4-[4-(4-metoxi-fenil)-l-piperazinil]fenil]-2-( 1 -metil-propil)-3H-1,2,4-triazol-3-onnak (R)7,7-dimetil-2-oxo-biciklo[2.2.1]heptán-l-metánszulfonátsójává (1:2) alakítjuk; olvadáspont: 193 °C; [0.^=-28,02° (koncentráció=l% etanolban) (6. közbenső termék).
c) 29, 4 g (+)-(S)-2,4-dihidro-4-[4-[4-(4-metoxi-fenil)-1 -piperazinil]-fenil]-2-( 1 -metil-propil)-3H-1,2,4triazol-3-onnak (S)-7,7-dimetil-2-oxo-biciklo[2.2.1]heptán-l-metánszulfonátját (1:2) (5. közbenső termék), 2,0 g nátrium-szulfitot és 151 ml 45%-os vizes hidrogén-bromid-oldatot elegyítünk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 5 óra hosszat forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, és vizet adunk hozzá. Az elegyet kálium-karbonát hozzáadásával 7 pH-ra semlegesítjük, miközben az elegyet diklór-metán és 1-butanol 90:10 arányú térfogatelegyében keverjük. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot metanollal eldörzsöljük. A kicsapódó terméket szűréssel elkülönítjük, majd oszlopkromatográfiával tisztítjuk, ehhez szilikagélt és triklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az eluálószert betöményítjük. A maradékot 4-metíl-2-pentanonból átkristályosítjuk. A terméket szűréssel elkülönítjük, szárítjuk, így 10,4 g (77,7%) (+)-(S)-2,4-dihidro-4-[4-[4-(4-hidroxi-fenil)-lpiperazinil]-fenilj-2-(l-metil-propil)-3H-l,2,4-triazol-3ont kapunk; olvadáspont: 180,6 °C;
[a]j?=+4,38° (koncentráció=l% metanolban) (7. közbenső termék).
Fentiekhez hasonló módon eljárva a 6. közbenső terméket (-)-(R)-2,4-dihidro-4-[4-[4-(4-hidroxi-fenil)-lpiperazinil]-fenil]-2-(l -metil-propil)-3H-l ,2,4-triazol3- onná alakítjuk át; olvadáspont: 180,4 °C;
[a]20D = -4,16° (koncentráció=l% metanolban) (8. közbenső termék).
4. példa
44,6 g l-(2,4-difluor-fenil)-2-(lH-l,2,4-triazol-lil)-etanont, 56,0 g (2S)-l,2,3-propántriolnak 4-metilbenzolszulfonátját (észter), 200 ml metánszulfonsavat és 150 ml diklór-metánt elegyítünk, majd az elegyet vízszeparátor és visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, majd jeges víz, K2C03 (vizes) és diklór-metán elegyéhez csepegtetjük. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist diklór-metánnal újra extraháljuk. Az egyesített diklórmetán-fázisokat szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfía segítségével tisztítjuk (ehhez szilikagélt és eluálószerként kloroformot használunk). A keresett frakcióból az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot 4-metil-2-pentanonos közegben 4-metil-benzolszulfonátsóvá alakítjuk. A sót
4- metil-2-pentanonból átkristályosítva 20,5 g (16,4%os hozam) (-)-(2S,cisz)-2-(2,4-dilfuor-fenil)-2-(lHl,2,4-triazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-metanolnak 4metil-benszolszulfonátját (észter) kapjuk 4-metil-benzolszulfonátsó formájában (1:1); olvadáspont:
182,5 °C;
[a]2D°=-13,79° (koncentráció = 1% CH3OH-ban) (9. közbenső termék).
5. példa
40,0 g l-(2,4-difluor-fenil)-2-(lH-l,2,4-triazol-lil)-etanont 56,0 g (2R)-l,2,3-propántriolnak l-(4-metilbenzolszulfonátját (észter), 250 ml metánszulfonsavat és 100 ml diklór-metánt elegyítünk. Az elegyet 24 óra hosszat visszafolyató hűtő és víz elkülönítő feltét alkalmazásával keverés közben forraljuk, majd az elegyet lehűtjük és kálium-karbonát, víz, jég és diklór-metán elegyéhez csepegtetjük. A diklór-metán-fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk (ehhez szilikagélt és eluálószerként CHCl3-at használunk). A keresett frakcióból az eluálószert elpárologtatjuk, a
HU 221 189 Β1 maradékot 4-metil-pentanonos közegben 4-metil-benzolszulfonátsóvá alakítjuk. A sót acetonitrilből átkristályosítjuk, így 23,1 g (20,6%) (+)-(2R,cisz)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-metanolnak 4-metil-benzolszulfonátját kapjuk (észter) 4-metil-benzolszulfonátsó (1:1) formájában; olvadáspont: 183,5 °C;
[a]2j?= +14,43° (koncentráció=l% metanolban) (10. közbenső tennék).
6. példa g 2,4-dihidro-4-[4-[4-(4-hidroxi-fenil)-l-piperazinil]-fenil]-2-( 1 -metil-propil)-3H-1,2,4-triazol-3-onnak 600 ml metanollal készült oldatát folyadékkromatográfia segítségével rezolváljuk. A kromatográfiás művelet részletei a következő:
oszlop mérete: 400 mm χ 100 mm, mintegy 1 kg pm részecskeméretű amilóztrisz(3,5-dimetil-fenil)-karbamáttal töltve (Chiralpak AD™: Daicel);
mobil fázis: 150 ml/perc etanol;
hőmérséklet: 30 °C.
A 4 g mintát három ciklusban elkülönítjük, ily módon két frakciót kapunk, amelyek 95-97% elméleti hozamot biztosítanak (olvadáspont: 158-162 °C). Az optikai tisztaságot magas teljesítményű folyadékkromatográfiával határozzuk meg, a tisztaság 97%-osnak mutatkozott (11. és 12. közbenső termékek).
7. példa g (±)-cisz-2-(2,4-difluor-fenil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-metanol-4-metilbenzolszul-fonát (észter) 500 ml metanollal készült oldatát folyadékkromatográfia segítségével rezolváljuk. A kromatográfiás művelet részletei:
oszlop mérete: 500 mm χ 100 mm, az oszlop mintegy kg 20 pm részecskeméretű cellulóz-trisz(4-metil-benzoáttal) van töltve; (Chiralcel OJ™: Daicel);
mobil fázis: 150 ml/perc etanol;
hőmérséklet: 30 °C.
A vizsgálathoz alkalmazott 5 g-os mintát három ciklusban különítjük el; a (-) előjelű terméket 93-95%-os hozammal kapjuk;
HPLC-tisztaság: 100%; a (365 nm)=34,69° (1% MeOH), olvadáspont: 92-94 °C) (13. közbenső termék), a (+) jelzésű vegyületet 95-96%-os hozammal kapjuk; HPLC-tisztaság: 98,8%; a (365 nm)=34,02° (1% MeOH), olvadáspont: 92-94 °C) (14. közbenső termék),
B) Végtermék előállítása
8. példa
5,2 g ( + )-(2R,cisz)-2-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH1,2,4-triazol-l-il-metil)-1,3-dioxolán-4-metanolnak 4metil-benzolszulfonátját (észter) 4-metil-benzolszulfonátsó (1:1) formájában (2. közbenső termék) 2,9 g (+)(S)-2,4-dihidro-4-[4-[4-[(4-hidroxi-fenil)-l-piperazinil]-fenil]-2-(l-metil-propil)-3H-l,2,4-triazol-3-onnal (7. közbenső termék), 1,0 g nátrium-hidroxiddal és 100 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal elegyítjük, az elegyet 7 óra hosszat 50 °C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában keverjük. Lehűtés után a reakcióelegyhez vizet adunk. A keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd triklór-metánnal felvesszük. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk (szilikagélt és eluálószerként CHC13CH3OH 98,5:1,5 arányú elegyet alkalmazzuk). A keresett frakcióból az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot metanollal eldörzsöljük, így 3,9 g (79,0%) (+)-[2R[2a,4a,4(S))]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH1.2.4- triazol-l-il-metil)-1,3-dioxolán-4-il]-metoxi]-fenil ] -1 -piperazinil]-fenil]-2,4-dihidro-2-( 1-metil-propil)3H-l,2,4-triazol-3-ont kapunk; olvadáspontja
175,3 °C;
[a]2[J= +19,08° (c = l% metanolban) (1. vegyület).
9. példa
6,5 g (-)-(2S,cisz)-2-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-l,2,4triazol-l-il-metil)-l ,3-dioxolán-4-metanolnak 4-metilbenzolszulfonátját (észter) 4-metil-benzolszulfonátsó (1:1) formájában (1. közbenső termék) 3,6 g (+)-(S)2.4- dihidro-4-[4-[4-[(4-hidroxi-fenil)-l-piperazinil]-fenil]-2-(l-metil-propil)-3H-l,2,4-triazol-3-onnal (7. közbenső termék), 1,0 g nátrium-hidroxiddal és 100 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal elegyítjük, az elegyet egy éjszakán át nitrogéngáz bevezetése közben 50 °C hőmérsékleten keverjük. Lehűtés után a reakcióelegyhez vizet adunk, a keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, majd diklór-metánnal felvesszük. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot metanollal eldörzsöljük, így
4,6 g (72,5%-os hozam) (-)-[2S-[2a,4a,4(S)]]-4-[4-[4[4- [ [2-(2,4-d ikl ór- feni 1) - 2-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -i 1-meti 1)1.3- dioxolán-4-il]-metoxi]-fenil]-l-piperazinil]-fenil]2.4- dihidro-2-( 1 -metil-propil)-3H-1,2,4-triazol-3-ont kapunk; olvadáspontja 146,5 °C;
[a]$=-13,46° (c-1% metanolban) (2. vegyület).
10. példa
6,5 g (-)-(2S,cisz)-2-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH1.2.4- triazol-l-il-metil)-l, 3-dioxolán-4-metanolnak 4metil-benzol-szulfonátját (észter) 4-metil-benzolszulfonátsó (1:1) formájában (1. közbenső termék) 3,6 g (-)(R)-2,4-dihidro-4-[4-[4-[(4-hidroxi-fenil)-l-piperazinil]-fenil]-2-(l-metil-propil)-3H-l,2,4-triazol-3onnal (8. közbenső termék), 1,0 g nátrium-hidroxidforgáccsal és 100 ml N,N-dimetil-formamiddal elegyítjük, az elegyet egy éjszakán át nitrogéngáz bevezetése közben 50 °C hőmérsékleten keverjük. Lehűtés után a reakcióelegyhez vizet adunk, a keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, majd diklór-metánnal felvesszük. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot metanollal eldörzsöljük, így 4,4 g (69,3%) ( —)-[2S[2a,4a,4(R)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH1.2.4- triazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-il]-metoxi]-fe9
HU 221 189 Bl nil]-l-piperazinil]-fenil]-2,4-dihidro-2-(l-metil-propil)-3H-l,2,4-triazol-3-ont kapunk; olvadáspontja
156.6 °C;
[α]]?=-18,78ο (c = l% metanolban) (3. vegyület).
11. példa
6,5 g (+)-(2S,cisz)-2-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-l,2,4triazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-metanolnák-4meti = bérizol szulfonátját (észter) 4-metil-benzolszulfonátsó (1:1) formájában (2. közbenső termék), 3,6 g (+)(R)-2,4-dihidro-4-[4-[4-[(4-hidroxi-fenil)-l-piperazinil]-fenil]-2-(l-metil-propil)-3H-l,2,4-triazol-3-onnal (8. közbenső termék), 1,0 g nátrium-hidroxid-forgáccsal és 100 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal elegyítünk, az elegyet egy éjszakán át nitrogéngáz bevezetése közben 50 °C hőmérsékleten keveijük. Lehűtés után a reakcióelegyhez vizet adunk, a keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, majd triklór-metánnal felvesszük. A szerves fázist vízmentesítjük, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot metanollal eldörzsöljük. A kapott terméket vákuumban 100 °C hőmérsékleten szárítjuk; így 4,7 g (74%) (+)-[2R-[2a,4a,4(R)]]-4-[4[4-[4-[[2-(2,4-diklór-fenil)-2-( 1H-1,2,4-tri-azol-1 -il-metil)-l,3-dioxolán-4-il]-metoxi]-fenil]-l-piperazi-nil]-fenil]-2,4-dihidro-2-(l-metil-propil)-3H-l,2,4-triazol-3ont kapunk; olvadáspontja 148,0 °C;
[a]2D = -14,15° (c=l% metanolban) (4. vegyület).
12. példa
11,7 g (-)-(2S,cisz)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-(lH1,2,4-triazol-l-il-metil)-1,3-dioxolán-4-metanolnak 4metil-benzolszulfonátját (észter) 4-metil-benzolszulfonátsó formájában (1:1 arányú só) (9. közbenső termék),
6.6 g (+)-(S)-2,4-dihidro-4-[4-[4-[(4-hidroxi-fenil)-l-piperazinil]-fenil]-2-( 1 -metil-propil)-3 Η-1,2,4-triazol-3onnal (7. közbenső termék), 1,5 g nátrium-hidroxidreszelékkel és 150 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal elegyítünk, az elegyet egy éjszakán át nitrogénatmoszférában 50 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet lehűtjük, majd vizet adunk hozzá. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, majd diklór-metánnal felvesszük. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot metanollal eldörzsöljük, így 10,1 g (88,3%) (-)-[2S-[2a,4a,4(S)]]-4-[4-[4[4-[[2-(2,4-difluor-fenil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il-metil)1.3- dioxolán-4-il]-metoxi]-fenil]-l-piperazinil]-fenil]2.4- dihidro-2-(l -metil-propil)-3H-1,2,4-triazol-3-ont kapunk; olvadáspontja 179,7 °C; [a]j5=-8,41° (c= 1% metanolban) (5. vegyület).
13. példa
9,3 g (-)-(2S,cisz)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-(lH1.2.4- triazol-l-il-metil)-1,3-dioxolán-4-metanolnak4metil-benzolszulfonátját (észter) 4-metil-benzolszulfonátsó formájában (1:1 arányú só) (9. közbenső termék), 5,5 g (-)-(R)-2,4-dihidro-4-[4-[4-[(4-hidroxi-fenil)-1 -piperazinil]-fenil]-2-( 1 -metil-propil)-3H-1,2,4triazol-3-onnal (8. közbenső termék), 1,0 g nátrium-hidroxid-pelyhekkel és 150 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal elegyítünk, majd az elegyet egy éjszakán át nitrogéngáz bevezetése közben 50 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet lehűtjük, majd 800 ml vizet adunk hozzá. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd diklór-metánnal felvesszük. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, (ehhez szilikagélt és CHC13/CH3OH 98,5:1,5 arányú elegyét alkalmazzuk). A keresett frakcióból az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot metanollal eldörzsöljük; így 7,7 g (81,8%) g) (-)-[2S-[2a,4a,4(R)]]-4-[4-[4-[4[[2-(2,4-difluor-fenil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il-metil)1.3- dioxolán-4-il]-metoxi]-fenil]-1 -piperazril-fenil]2.4- dihidro-2-(l-metil-propil)-3H-l,2,4-triazol-3-ont kapunk; olvadáspontja 183,3 °C;
[a]2D°=-13,55° (c=l% metanolban) (6. vegyület).
14. példa
9,9 g ( + )-(2R,cisz)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-(lH1.2.4- triazol-l-il-metil)-1,3-dioxolán-4-metanolnak 4metil-benzolszulfonátját (észter) 4-metil-benzolszulfonátsó formájában (1:1 arányú só) (10. közbenső termék) 5,5 g (-)-(R)-2,4-dihidro-4-[4-[4-[(4-hidroxi-fenil)- l-piperazinil]-fenil]-2-( 1 -metil-propil)-3H-1,2,4triazol-3-onnal (8. közbenső termék), 2,0 g nátrium-hidroxid-pelyhekkel és 150 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal elegyítünk, majd az elegyet egy éjszakán át nitrogéngáz bevezetése közben 50 °C hőmérsékleten keverjük. Lehűtés után a reakcióelegyhez vizet adunk. A csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd diklór-metánnal felvesszük. A szerves fázist szárítjuk, szűqük, majd betöményítjük. A maradékot metanolból átkristályosítjuk, így 8,3 g (88,1%-os hozam) (+)-[2R-[2a,4a,4(R)]]-4[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluor-fenil)-2(lH-l,2,4-triazol-l-ilmetil)-l,3-dioxolán-4-il]-metoxi]fenil]-piperazinil]-fenil]-2,4-dihidro-2-(l-metil-propil)-3Hl,2,4-triazol-3ont kapunk; olvadáspontja 180,6 °C;
[α]$ =+9,00° (c = l% metanolban) (7. vegyület).
15. példa
6, 7 g ( + )-(2R,cisz)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-(lH1.2.4- triazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-metanolnak 4metil-benzolszulfonátját (észter) 4-metil-benzolszulfonátsó formájában (1:1 arányú só) (10. közbenső termék) 3,9 g (+)-(S)-2,4-dihidro-4-[4-[4-[(4-hidroxi-fenil)-l-piperazinil]-fenil]-2-(l-metil-propil)-3H-l,2,4triazol-3-onnal (7. közbenső termék), 1,5 g nátriumhidroxid-pelyhekkel és 100 ml N,N-dimetil-formamiddal elegyítünk, majd az elegyet egy éjszakán át nitrogéngáz bevezetése közben 50 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet lehűtjük, majd vizet adunk hozzá. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük és diklór-metánnal felvesszük. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot metanollal eldörzsöljük, így 5,6 g (83,2%-os hozam) (+)-[2R-[2a,4a,4(R)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluor-fenil)-2-(lH-1,2,4-triazol-l-il-metil)-1,3-dioxolán-4-il]metoxi]-fenil]-piperazinil]-fenil]-2,4-dihidro-2-(l-metil-propil)-3H-l,2,4-triazol-3-ont kapunk; olvadáspontja 182,4 °C;
[a]2[J= +14,13° (c = l% metanolban) (8. vegyület).
HU 221 189 Β1
C) Fizikokémiai vizsgálatok
16. példa
Az itrakonazol és szaperkonazol sztereoizomer alakjainak vízoldékonyságát 2-hidroxi-propil-p-ciklodextrint 5 nem tartalmazó vagy különféle koncentrációban tartalmazó oldatban szobahőmérsékleten vizsgáljuk. A vizsgálatot oly módon végezzük, hogy telített oldatokat készítünk és mérjük a feloldódott hatóanyag mennyiségét. 0,
2,5, 5, 7,5, 10, 20, 30 vagy 40 tömeg% 2-hidroxi-propil- 10 β-ciklodextrint (M.S.=0,4) tartalmazó 10 ml törzsoldatot 20 ml-es fustszínű üvegedénybe viszünk. Minden egyes üvegedénybe annyi itrakonazolt vagy szaperkonazolt adunk, amennyi a telített oldat készítéséhez szükséges. Minden egyes üvegedényt 10 percig ultrahanggal 15 kezelünk, majd minden egyes üvegedényben ellenőrizzük, hogy marad-e vissza feloldatlan anyag. Az esetben, ha az összes hatóanyag feloldódott, újabb adag hatóanyagot adunk az oldathoz. Az üvegedényeket lezáijuk, és alumíniumfólia segítségével fénytől védjük. Ezután az üvegedényeket megfelelő berendezésben rázatjuk. 24 óra eltelte után ellenőrizzük, hogy marad-e fel nem oldódott anyag a tárolóedényekben, amennyiben szükséges, további hatóanyag mennyiséget adunk az oldathoz. Az üvegedényeket legalább 72 óra hosszat rázatjuk, majd állni hagyjuk mindaddig, amíg a fel nem oldódott anyag le nem ülepedik. Ezt követően az üvegedényeket kinyitjuk, a telített oldat pH-ját megmérjük. A felülúszó oldatból egy részt kiveszünk, ezt leszűrjük, az oldatban feloldott hatóanyagot UV-spektrofotométerrel mérjük (255 nm), a mérését szükség esetén a kivett minta hígítása után végezzük el a spektrofotometriás méréshez alkalmas koncentrációban.
Az alábbi táblázatokban foglaljuk össze az itrakonazol és e vegyület sztereoizomer alakjai koncentrációját (mg/100 ml-ben kifejezve), hasonlóképpen a táblázatban tüntetjük fel a szaperkonazol és e vegyület különféle sztereoizomer alakjai koncentrációját 2-hidroxi-propil^-ciklodextrint nem tartalmazó vagy külön20 böző koncentrációban tartalmazó vizes oldatban.
1. táblázat (itrakonazol mg/lOOml)
| Ható- anyag | Sztcrcoforma | 2-Hidroxi-propil-(i-cikodcxtrin-konccntráció | |||||||
| 0% | 2,5% | 5% | 7,5% | 10% | 20% | 30% | 40% | ||
| (cisz-itrakonazol a 4 izomer elegye) | n.d. | 0,36 | 1,79 | 4,74 | 10,28 | 50 | 95 | 174 | |
| 1. | (+)-[2R-[2a,4a,4(S)]) | n.d. | 2,77 | 16,21 | 39,64 | 78,98 | 354 | 889 | 1783 |
| 2. | (—)-[2S-[2<x,4<x,4(S)]] | n.d. | 3,58 | 16,36 | 41,39 | 78,16 | 332 | 846 | 1720 |
| 3. | (-)-[2S-[2a,4ct,4(R)]] | n.d. | 2,01 | 14,21 | 37,64 | 96,40 | 371 | 1045 | 1860 |
| 4. | (+)-[2R-[2a,4a,4(R)]] | n.d. | 2,43 | 15,84 | 41,70 | 83,72 | 481 | 1166 | 2017 |
n.d. rövidítés jelentése: UV-spektrofotometriás úton nem észlelhető
2. táblázat (szaperkonazol mg/100 ml)
| Hatóanyag | Sztereoforma | 2-Hidroxi-propil-[i-cikodextrin-koncentráció | ||||
| 0% | 2 5% | 5% | 7,5% | 10% | ||
| cisz-szaperkonazol (a 4 izomer elegye) | n.d. | 0,97 | 4,62 | 8,92 | 16,92 | |
| 5. | (-)-[2S-[2<x,4<x,4(S)]] | n.d. | 1,60 | 6,23 | 15,34 | 28,52 |
| 6. | (-)-[2S-[2a,4a,4(R)]] | n.d. | 1,13 | 5,05 | 13,42 | 26,52 |
| 7. | (+)-[2R-[2a,4a,4(R)]] | n.d. | 1,78 | 7,91 | 19,94 | 39,31 |
| 8. | (+)-[2R-[2ot,4a,4(S)]] | n.d. | 2,02 | 8,15 | 18,14 | 36,31 |
n.d. rövidítés jelentése: UV-spektrofotometriás úton nem észlelhető
17. példa
A 3. vegyület oldékonyságát mesterséges gyomor- 55 nedvben vizsgáljuk, az eredményt az itrakonazol oldékonyságához hasonlítjuk hasonló körülmények között. 10 mg vizsgálandó vegyületet 100 ml mesterséges gyomomedvhez adunk (0,2 g NaCl+ 0,7 ml koncentrált HCl-nak 100 ml-re kiegészített oldata). A mű- 60 veletet szobahőmérsékleten végezzük. Az elegyet keverjük, majd mindegyik oldatból szabályos időközökben mintát veszünk. Az oldott hatóanyag mennyiségét az előbbiekben leírtak szerint határozzuk meg. A vizsgált vegyületekből feloldódott mennyiséget (mg/100 ml értékben megadva) az alábbi táblázatban tüntetjük fel.
HU 221 189 Β1
| Idő | A fcloldódot cisz-itrakonazol koncentrációja (mg/100 ml) | A feloldódott 3. vegyület* koncentrációja (mg/100 ml) |
| 5 perc | n.d. | 0,005 |
| 15 perc | n.d. | 0,037 |
| 30 perc | n.d. | 0,15 |
| 1 óra | 0,023 | 0,32 |
| 2 óra | 0,079 | 0,69 |
| 3 óra | 0,15 | 1,09 |
| 4 óra | 0,19 | 1,41 |
| 6 óra | 0,27 | 1,94 |
| 26 óra | 0,40 | 3,93 |
| 46 óra | 0,40 | 5,08 |
| 51 óra | 0,41 | 5,39 |
| 69 óra | 0,45 | 6,36 |
n.d. rövidítés jelentése: UV-spektrofotometriás úton nem észlelhető * (-)-[2S-[2a,4a,4(R)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH1,2,4-triazol-l-il-metil)-l ,3-dioxolán-4-il]-metoxi-fend]-l -piperazinil]-fend]-2,4-dihidro-2-( 1 -metil-propil)-3H-1,2,4-triazol-3-on
Claims (12)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Itrakonazol és szaperkonazol cisz-(I) általános képletű szereoizomer alakjai, továbbá e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sói, ahol a képletbenX jelentése klóratom itrakonazol esetében, vagy X jelentése fluoratom szaperkonazol esetében, ahol a vegyületben az (lH-l,2,4-triazol-l-il-metil)-csoport és a szubsztituált fenoxiesoport az 1,3-dioxolángyűrű által meghatározott sík ugyanazon oldalán helyezkedik el.
- 2. Az 1. igénypont szerinti sztereozimer alak, nevezetesen (+)-[2R-[2a,4a,4(S)]]-4-[4-[4-[4-([2-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-il]metoxi]-fenil]-1 -piperazinil]-fenil]-2,4-dihidro-2-( 1 metil-propil)-3H-1,2,4-triazol-3-on;(-)-[2S-[2a,4a,4(S)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-il]metoxij-fenil]-1 -piperazinil]-fenil]-2,4-dihidro-2-( 1 metil-propil)-3H-l,2,4-triazol-3-on;(-)-[2S-[2a,4a,4(R)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-diklór-fenil)-2-( 1 Η-1,2,4-triazol-l-il-metil)-1,3-dioxolán-4-il]metoxi]-fenil]-l-piperazinil]-fenil]-2,4-dihidro-2-(lmetil-propil)-3H-1,2,4-triazol-3-on;( + )-[2R-[2a,4a,4(R)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-diklór-fenil)-2-( 1 Η-1,2,4-triazol-l-il-metil)-1,3-dioxolán-4-il]metoxi]-fenil]-l-piperazinil]-fenil]-2,4-dihidro-2-(lmetil-propil)-3H-1,2,4-triazol-3-on;(-)-[2S-[2a,4a,4(S)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-il]metoxij-fenil]-1 -piperazinil]-fenil]-2,4-dihidro-2-( 1 metil-propil)-3H-1,2,4-triazol-3-on;(-)-[2S-[2a,4a,4(R)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-diklór-feníl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-il]metoxi]-fenil]-l-piperazinil]-fenil]-2,4-dihidro-2-(lmetil-propil)-3H-l,2,4-triazol-3-on;(+)-[2R-[2a,4a,4(R)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluor-fenil)-2-( 1 Η-1,2,4-triazol-l-il-metil)-1,3-dioxolán-4-il]metoxi]-fenil]-l-piperazinil]-fenil]-2,4-dihidro-2-(lmetil-propil)-3H-l,2,4-triazol-3-on; vagy (+)-[2R-[2a,4a,4(S)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluor-feníl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-il]metoxi]-fenil]-1 -piperazinil]-fenil]-2,4-dihidro-2-( 1 metil-propil)-3H-1,2,4-triazol-3-on.
- 3. A 2. igénypont szerinti sztereoizomerek, amelyeknek a sztereoizoméria szempontjából vizsgált tisztasága legalább 96% és 100% között van.
- 4. Eljárás az L, 2. vagy 3. igénypont szerint definiált itrakonazol és szaperkonazol sztereoizomerek és e vegyület gyógyászatilag megfelelő sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az enantiomertiszta (—)-(R)-(II) vagy (+)-(S)-(II) képletű fenolszármazékot egy, az enantiomeria szempontjából tiszta (-)(2S,cisz)-(III) vagy (+)-(2R,cisz)-(III) általános képletű vegyülettel, ahol a képletben -OR jelentése szulfonil-oxi lehasadó csoport, alkilezünk, majd az ily módon kapott cisz-(I) általános képletű sztereoizomert adott esetben tovább tisztítjuk, majd kívánt esetben a kapott vegyületet egy megfelelő savval kezelve gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóvá alakítjuk vagy adott esetben valamely kapott savaddíciós sót lúg segítségével szabad bázissá alakítjuk.
- 5. Az 1. igénypontban definiált itrakonazol és szaperkonazol sztereoizomereknek α, β- vagy γ-ciklodextrinnel, vagy e vegyület éterszármazékával vagy vegyes éterszármazékával alkotott komplexei.
- 6. Az 5. igénypont szerinti komplexek, amelyekben ciklodextrinként olyan parciálisán szubsztituált β-ciklodextrin-éter- vagy vegyeséter-származék szerepel, amely szubsztituensként hidroxi-propil-csoportot, vagy hidroxi-etil-csoportot hordoz.
- 7. A 6. igénypont szerinti komplexek, amelyben ciklodextrinként olyan hidroxi-propil^-ciklodextrin van jelen, amelynek M.S.-értéke 0,35 és 0,50 között van, és amelyben a szubsztituálatlan β-ciklodextrin aránya 1,5%-nál kisebb.
- 8. Eljárás az 5-7. igénypontok szerint meghatározott komplexek előállítására, azzal jellemezve, hogy ciklodextrint vagy ennek éterszármazékát vízben feloldjuk, ehhez valamely (I) általános képletű szereoizomer vegyületet adunk, majd a kapott elegyet a komponensek teljes feloldódásáig keverjük vagy rázzuk, majd az így kapott oldatot kívánt esetben vízmentesítjük, és így vízmentes komplexet hozunk létre.
- 9. Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy ezek hatóanyagként gyógyászatilag hatásos mennyiségben valamely 5-7. igénypont szerint meghatározott komplexet, továbbá gyógyászatilag megfelelő segéd- és vivőanyagot tartalmaznak.
- 10. Eljárás a 9. igénypontban definiált gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 5-7. igénypontban definiált komplex gyógyászati12HU 221 189 Β1 lag hatásos mennyiségét gyógyászatilag megfelelő segéd- és vivőanyaggal elegyítünk.
- 11. Itrakonazol és szaperkonazol vagy ezen vegyületek ciklodextrinnel vagy ennek száramzékaival képzett komplexek alkalmazása vizes oldatok előállításánál, 5 ahol a komponensek koncentrációja lényegesen nagyobb, mint az itrakonazol és a szaperkonazol diasztereomer elegyekkel elérhető koncentráció.
- 12. Eljárás itrakonazol- és szaperkonazoltartalmú vi zes oldatok előállítására, ahol a komponensek koncentrációja lényegesen nagyobb, mint az itrakonazol vagy szaperkonazol diasztereomer elegyekkel elérhető koncentráció, azzal jellemezve, hogy az itrakonazolt és szaperkonazolt vagy ezek ciklodextrinnel vagy ennek származékával készült komplexeit sztereoizoméria szempontjából tiszta alakban használjuk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US85364892A | 1992-03-18 | 1992-03-18 | |
| PCT/EP1993/000552 WO1993019061A1 (en) | 1992-03-18 | 1993-03-10 | Itraconazole and saperconazole stereoisomers |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9402656D0 HU9402656D0 (en) | 1994-11-28 |
| HUT71835A HUT71835A (en) | 1996-02-28 |
| HU221189B1 true HU221189B1 (en) | 2002-08-28 |
Family
ID=25316567
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9402656A HU221189B1 (en) | 1992-03-18 | 1993-03-10 | Itraconazole and saperconazole stereoisomers, their cyclodextrin complexes and pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5998413A (hu) |
| EP (1) | EP0631578B1 (hu) |
| KR (1) | KR100243534B1 (hu) |
| AT (1) | ATE201408T1 (hu) |
| AU (1) | AU665988B2 (hu) |
| CA (1) | CA2117651C (hu) |
| CZ (1) | CZ286619B6 (hu) |
| DE (1) | DE69330248T2 (hu) |
| DK (1) | DK0631578T3 (hu) |
| ES (1) | ES2158859T3 (hu) |
| FI (1) | FI113175B (hu) |
| GR (1) | GR3036368T3 (hu) |
| HK (1) | HK1010729A1 (hu) |
| HU (1) | HU221189B1 (hu) |
| NO (1) | NO307786B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ249494A (hu) |
| PL (1) | PL172358B1 (hu) |
| PT (1) | PT631578E (hu) |
| RU (1) | RU2127733C1 (hu) |
| SK (1) | SK283118B6 (hu) |
| WO (1) | WO1993019061A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA931906B (hu) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994016700A1 (en) * | 1993-01-27 | 1994-08-04 | Sepracor, Inc. | Method and composition employing (2r,4s) itraconazole |
| PH31594A (en) * | 1993-09-30 | 1998-11-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Oral formulations on an antifungal. |
| US5486625A (en) * | 1994-07-08 | 1996-01-23 | Schering Corporation | Process for the preparation of chiral intermediates useful for the synthesis of antifungal agents |
| ES2112151B1 (es) * | 1995-03-17 | 1999-09-16 | Menarini Lab | Nuevos compuestos homoquirales para la preparacion de ketoconazol, terconazol y antifungicos relacionados, procedimiento para su fabricacion y utilizacion de los mismos. |
| JP2000509374A (ja) | 1996-04-19 | 2000-07-25 | アルファ セラピュティック コーポレイション | 凍結乾燥した血液タンパク質のウイルス不活性化方法 |
| BR9706897B1 (pt) * | 1996-05-20 | 2010-09-21 | forma de dosagem farmacêutica. | |
| CA2269622A1 (en) * | 1996-11-12 | 1998-05-22 | Gerald J. Tanoury | 2r,4s,r,r- and 2s,4r,r,r-hydroxyitraconazole |
| JP2001504119A (ja) * | 1996-11-12 | 2001-03-27 | セプラコア インコーポレーテッド | イトラコナゾールおよびヒドロキシイトラコナゾールの副作用を回避するためのｃｉｓ―ヒドロキシイトラコナゾールの使用 |
| EP0942907A1 (en) * | 1996-11-12 | 1999-09-22 | Sepracor, Inc. | 2r, 4s, s, r- and 2s, 4r, s, r-hydroxyitraconazole |
| EP0938487A2 (en) * | 1996-11-12 | 1999-09-01 | Sepracor, Inc. | 2$i(R),4$i(S),$i(R),$i(S)- AND 2$i(S),4$i(R),$i(R),$i(S)-HYDROXYITRACONAZOLE- AND HYDROXYSAPERCONAZOLE DERIVATIVES |
| CN1102592C (zh) | 1996-11-12 | 2003-03-05 | 塞普拉科公司 | 2r,4s,s,s－和2s,4r,s,s－羟基伊曲康唑 |
| TR199900584T2 (xx) | 1997-02-11 | 1999-10-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Amino asit esteri i�eren azol mantar �nleyiciler. |
| US6683100B2 (en) | 1999-01-19 | 2004-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6194181B1 (en) | 1998-02-19 | 2001-02-27 | Novartis Ag | Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics |
| EP0957101A1 (en) * | 1998-05-14 | 1999-11-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Water soluble azoles as broad-spectrum antifungals |
| AU3900300A (en) | 1999-03-24 | 2000-10-09 | Fmc Corporation | Improved aqueous solubility pharmaceutical formulations |
| US6932861B2 (en) | 2000-11-28 | 2005-08-23 | Fmc Corporation | Edible PGA coating composition |
| KR100438485B1 (ko) * | 2001-08-13 | 2004-07-09 | 한국디디에스제약 주식회사 | 아졸류 항진균제의 약제학적 조성물 |
| US7446107B2 (en) * | 2002-02-15 | 2008-11-04 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same |
| US7790905B2 (en) | 2002-02-15 | 2010-09-07 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions |
| US20050025791A1 (en) | 2002-06-21 | 2005-02-03 | Julius Remenar | Pharmaceutical compositions with improved dissolution |
| WO2003101392A2 (en) * | 2002-05-31 | 2003-12-11 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Novel conazole crystalline forms and related processes, pharmaceutical compositions and methods |
| US7927613B2 (en) | 2002-02-15 | 2011-04-19 | University Of South Florida | Pharmaceutical co-crystal compositions |
| CA2477923C (en) | 2002-03-01 | 2021-02-23 | University Of South Florida | Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient |
| US20070059356A1 (en) * | 2002-05-31 | 2007-03-15 | Almarsson Oern | Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen |
| KR100446256B1 (ko) * | 2002-07-11 | 2004-09-01 | 경동제약 주식회사 | 고 광학선택성을 가지는시스-2-(브로모메틸)-2-(2,4-디클로로페닐)-13-디옥소란-4-메틸알콜의 제조방법 |
| US8183290B2 (en) | 2002-12-30 | 2012-05-22 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen |
| ES2571032T3 (es) | 2005-08-08 | 2016-05-23 | Abbvie Deutschland | Composiciones de itraconazol con biodisponibilidad mejorada |
| PT1912626T (pt) | 2005-08-08 | 2016-07-20 | Abbvie Deutschland | Formas farmacêuticas com biodisponibilidade melhorada |
| JP5435946B2 (ja) | 2005-08-22 | 2014-03-05 | ジョンズ ホプキンス ユニバーシティ | 疾患を処置するためのヘッジホッグ経路アンタゴニスト |
| EP2753179A4 (en) * | 2011-09-09 | 2015-03-04 | Univ Leland Stanford Junior | TOPICAL ITRACONAZOLE FORMULATIONS AND THEIR USE |
| CN102379844A (zh) * | 2011-10-31 | 2012-03-21 | 广州维美投资有限公司 | 一种伊曲康唑异构体注射剂 |
| CN105061411A (zh) * | 2015-06-23 | 2015-11-18 | 扬州艾迪生物科技有限公司 | 一种光学异构体2s,4r,2’s-伊曲康唑晶型及制备方法与应用 |
| CN106146480B (zh) * | 2016-07-18 | 2019-08-06 | 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 | 一种伊曲康唑的制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4218458A (en) * | 1978-06-23 | 1980-08-19 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-aryloxy-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| US4490530A (en) * | 1981-01-14 | 1984-12-25 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| GB8506792D0 (en) * | 1985-03-15 | 1985-04-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivatives of y-cyclodextrin |
| US4916134A (en) * | 1987-03-25 | 1990-04-10 | Janssen Pharmacuetica N.V. | 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]me]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones |
| FR2622198B1 (fr) * | 1987-10-21 | 1992-04-30 | Mero Rousselot Satia | Compositions granulees de polysaccharides a dissolution aqueuse instantanee, procede pour leur preparation et utilisation |
| US5002935A (en) * | 1987-12-30 | 1991-03-26 | University Of Florida | Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery |
| US5017566A (en) * | 1987-12-30 | 1991-05-21 | University Of Florida | Redox systems for brain-targeted drug delivery |
| GB8908250D0 (en) * | 1989-04-12 | 1989-05-24 | Fisons Plc | Formulations |
| US5214046A (en) * | 1989-07-27 | 1993-05-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted aminoalkoxybenzene anti-fungicidal compositions and use |
| WO1994016700A1 (en) * | 1993-01-27 | 1994-08-04 | Sepracor, Inc. | Method and composition employing (2r,4s) itraconazole |
-
1993
- 1993-03-10 CA CA002117651A patent/CA2117651C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-10 DK DK93905338T patent/DK0631578T3/da active
- 1993-03-10 DE DE69330248T patent/DE69330248T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-10 KR KR1019940702921A patent/KR100243534B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-10 ES ES93905338T patent/ES2158859T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-10 AT AT93905338T patent/ATE201408T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-03-10 SK SK1106-94A patent/SK283118B6/sk unknown
- 1993-03-10 AU AU36324/93A patent/AU665988B2/en not_active Ceased
- 1993-03-10 PT PT93905338T patent/PT631578E/pt unknown
- 1993-03-10 HU HU9402656A patent/HU221189B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-03-10 NZ NZ249494A patent/NZ249494A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-03-10 PL PL93305223A patent/PL172358B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-03-10 RU RU94045798A patent/RU2127733C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-03-10 CZ CZ19942215A patent/CZ286619B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-03-10 WO PCT/EP1993/000552 patent/WO1993019061A1/en active IP Right Grant
- 1993-03-10 EP EP93905338A patent/EP0631578B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-17 ZA ZA931906A patent/ZA931906B/xx unknown
-
1994
- 1994-09-16 FI FI944311A patent/FI113175B/fi active
- 1994-09-16 NO NO943450A patent/NO307786B1/no unknown
-
1996
- 1996-07-09 US US08/676,531 patent/US5998413A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-10-29 HK HK98111587A patent/HK1010729A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-08-10 GR GR20010401224T patent/GR3036368T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA931906B (en) | 1994-09-17 |
| PT631578E (pt) | 2001-11-30 |
| CA2117651C (en) | 2006-01-03 |
| RU94045798A (ru) | 1996-07-20 |
| PL172358B1 (en) | 1997-09-30 |
| NO307786B1 (no) | 2000-05-29 |
| DK0631578T3 (da) | 2001-08-27 |
| DE69330248D1 (de) | 2001-06-28 |
| KR950700904A (ko) | 1995-02-20 |
| DE69330248T2 (de) | 2002-03-21 |
| FI944311A0 (fi) | 1994-09-16 |
| GR3036368T3 (en) | 2001-11-30 |
| EP0631578B1 (en) | 2001-05-23 |
| NO943450L (no) | 1994-11-11 |
| ES2158859T3 (es) | 2001-09-16 |
| SK110694A3 (en) | 1995-04-12 |
| ATE201408T1 (de) | 2001-06-15 |
| HU9402656D0 (en) | 1994-11-28 |
| EP0631578A1 (en) | 1995-01-04 |
| HK1010729A1 (en) | 1999-06-25 |
| NO943450D0 (no) | 1994-09-16 |
| US5998413A (en) | 1999-12-07 |
| HUT71835A (en) | 1996-02-28 |
| CA2117651A1 (en) | 1993-09-30 |
| FI113175B (fi) | 2004-03-15 |
| CZ221594A3 (en) | 1995-01-18 |
| FI944311L (fi) | 1994-09-16 |
| KR100243534B1 (ko) | 2000-03-02 |
| RU2127733C1 (ru) | 1999-03-20 |
| AU3632493A (en) | 1993-10-21 |
| AU665988B2 (en) | 1996-01-25 |
| SK283118B6 (sk) | 2003-02-04 |
| WO1993019061A1 (en) | 1993-09-30 |
| CZ286619B6 (cs) | 2000-05-17 |
| NZ249494A (en) | 1996-04-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU221189B1 (en) | Itraconazole and saperconazole stereoisomers, their cyclodextrin complexes and pharmaceutical compositions containing them and process for producing them | |
| FI118470B (fi) | Menetelmä valmistaa antifungaalisia tetrahydrofuraaneja | |
| HU204819B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions comprising 1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles as active ingredient and for producing the active ingredients | |
| US6346518B1 (en) | Itraconazole and saperconazole stereoisomers | |
| KR100593395B1 (ko) | 광범위-스펙트럼 항진균제로서의 수용성 아졸 | |
| AP1379A (en) | 2,4,4-Trisubstituted-1,3-dioxolane antifungals. | |
| US6583136B1 (en) | Antifungal ethers | |
| JP4473350B2 (ja) | ２，４，４−三置換−１，３−ジオキソラン抗菌・抗カビ剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |