HU218587B

HU218587B - Oxazolo-kinolin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Info

Publication number: HU218587B
Application number: HU9502578A
Authority: HU
Inventors: Philippe Burnier; Samir Jegham; Jean Jacques Koenig; Frédéric Puech; Lydia Zard
Original assignee: Sanofi-Synthelabo
Priority date: 1994-09-05
Filing date: 1995-09-04
Publication date: 2000-10-28
Also published as: AU687591B2; KR960010648A; CA2157427A1; PL184412B1; DE69515402D1; EP0699680A1; RU2141482C1; FR2724171B1; FI110945B; HU9502578D0; NO953458L; SK108995A3; NO953458D0; EP0699680B1; SI0699680T1; PT699680E; ZA957414B; JPH0899881A; HUT73435A; NZ272920A

Abstract

A találmány tárgya (I) általános képletű 3,3a,4,5-tetrahidro-1H-oxazolo[3,4-a]kinolin-1-on-származékok, ahol n értéke 0 vagy 1, R1jelentése hidrogénatom, etenil-, metil-, etil-, fenil-, hidroxi-metil-vagy metoxi-metil-csoport, és/vagy R2 jelentése metil-, trifluor-metil- vagy cianocsoport, R3 jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagybenzil-oxi-csoport, és R4 és R5 jelentése hidrogénatom, vagy R2 és R4együtt egy –(CH2)4– képletű csoportot alkot, R3 jelentésehidroxilcsoport és R5 jelentése hidrogénatom, vagy R2 és R5 együtt–O–(CH2)3– csoportot alkot és R3 és R4 jelentése hidrogénatom, vagy R2és R5 együtt –(CH2)4– képletű csoportot alkot, R3 jelentésehidroxilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom. ŕ

Description

A találmány tárgya 3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on-származékok, eljárás előállításukra és gyógyászati alkalmazásuk.

Az EP 0 322 263 számú európai szabadalmi leírásból ismertek bizonyos 3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on-származékok, amelyek depresszióellenes szerként használhatók.

A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel írhatók le, ahol n értéke 0 vagy 1,

Rj jelentése hidrogénatom, etenil-, metil-, etil-, fenil-, hidroxi-metil- vagy metoxi-metil-csoport, és/vagy

R₂ jelentése metil-, trifluor-metil- vagy cianocsoport, R₃ jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy benzil-oxicsoport, és

K, és R₅ jelentése hidrogénatom, vagy

R₂ és R4 együtt egy -(CH₂)₄- képletű csoportot alkot,

R₃ jelentése hidroxilcsoport és

R₅ jelentése hidrogénatom, vagy

R₂ és R₅ együtt -O-(CH₂)₃- csoportot alkot és

R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, vagy

R₂ és R₅ együtt -(CH₂)₄- képletű csoportot alkot,

R₃ jelentése hidroxilcsoport és R₄ jelentése hidrogénatom.

A találmány szerinti vegyületek különböző izomer alakban fordulhatnak elő, így enantiomerek és diasztereoizomerek formájában. A találmány valamennyi ilyen formára, valamint ezek elegyére, beleértve a racém elegyeket is, vonatkozik.

Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk az 1. reakcióvázlaton bemutatott eljárással, amely abból áll, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R¹ jelentése hidrogénatom, etenil-, metil-, fenil-, hidroxi-metil- vagy metoxi-metil-csoport, egy (III) általános képletű vegyülettel, ahol n, R₂, R₃, R₄ és R₅ jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, és Xjelentése halogénatom vagy labilis csoport, így mezil-oxivagy tozil-oxi-csoport, reagáltatunk, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol R¹ jelentése a fenti, kinyerjük, és R¹ helyén etilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására redukálunk egy R¹ helyén etenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet.

Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, ahol R¹ jelentése hidrogénatom, etenil-, metil- vagy fenilcsoport, 2-formil-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-lkarbonsav-etil-észterből állíthatjuk elő. A vegyület ismert, előállítását az EP 0 322 263 számú szabadalmi leírás ismerteti.

Amikor R¹ jelentése hidrogénatom, az eljárást úgy végezzük, hogy a 2-formil-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-l-karbonsav-etil-észtert redukálószerrel, például nátrium- vagy kálium-bór-hidriddel reagáltatjuk, a kapott vegyületet bázissal, például nátrium-metiláttal ciklizáljuk, végül a (IV) képletű 7-metoxi-3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-ont demetilezzük.

Abban az esetben, amikor R¹ jelentése etenil-, metilvagy fenilcsoport, az eljárást úgy végezzük, hogy a 2formil-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-l-karbonsav-etil-észtert egy R'MgX általános képletű szerves magnéziumvegyülettel, ahol R¹ jelentése etenil-, metilvagy fenilcsoport és X jelentése halogénatom, reagáltatjuk, majd a kapott vegyületet bázissal, például nátrium-metiláttal ciklizáljuk, végül a (V) általános képletű 7-metoxi-3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin1-ont, ahol R¹ jelentése a fenti, demetilezzük.

Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, ahol R¹ jelentése hidroxi-metil- vagy metoxi-metil-csoport, a 3-etenil-7-hidroxi-3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-onból állíthatjuk elő, amely olyan (II) általános képletű vegyület, ahol R¹ jelentése etenilcsoport, oly módon, hogy a hidroxilcsoportot védjük, és a kapott (VI) általános képletű vegyületet, ahol Pr jelentése védőcsoport, például benzilcsoport, ózonnal, majd redukálószerrel, például nátrium-bór-hidriddel reagáltatjuk, majd a kapott (VII) általános képletű vegyületből a védőcsoportot eltávolítjuk, és így olyan (II) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R¹ hidroxi-metilcsoport, vagy a (VII) általános képletű vegyületet dimetil-szulfáttal reagáltatjuk, majd a kapott (VIII) általános képletű vegyületből a védőcsoportot eltávolítjuk, és így olyan (II) általános képletű vegyülethez jutunk, ahol R¹ jelentése metoxi-metil-csoport.

Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R¹ jelentése etenil-, metil-, etil-, hidroximetil- vagy metoxi-metil-csoport, cisz- és transz-izomer formában léteznek [(I cisz) és (I transz) képlet], ezeket a vegyületeket a megfelelő (II) általános képletű cisz-, illetve transz-izomerekből lehet előállítani. Ez utóbbiakat a fentiekben ismertetett eljárással állíthatjuk elő az (V) általános képletű származék cisz- és transzizomerjeinek [(V cisz) és (V transz) képlet, kromatográfiás eljárással történő szétválasztása után.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R¹jelentése etenilcsoport és R3 jelentése benzil-oxi-csoport, vagy R¹ jelentése hidroxi-metil- vagy metoxi-metil-csoport és R3 jelentése hidroxil- vagy benzil-oxi-csoport, R₄ és R_s jelentése hidrogénatom és R₂ és n jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, előállíthatjuk a 2. reakcióvázlaton bemutatott eljárással is, amely abból áll, hogy a 3-etenil-7-hidroxi-3,3a,4,5-tetrahidrolH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-ont, amely olyan (II) általános képletű vegyület, ahol R¹ jelentése etenilcsoport, egy R²CH(OH)-(CH2)-(CH2)nX általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R2 és n jelentése a fenti és X jelentése halogénatom vagy labilis csoport, például tozil-oxi vagy mezil-oxi-csoport, majd a kapott (IX) általános képletű vegyületet benzil-halogeniddel reagáltatjuk, majd a kapott (X) általános képletű vegyületet ózonnal, majd egy redukálószeirel, például nátrium-bórhidriddel redukálhatjuk, majd a kapott (XI) általános képletű vegyületből vagy eltávolítjuk a védőcsoportot, és így a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyülethez jutunk, ahol R¹ jelentése hidroxi-metil-csoport és R3 jelentése hidroxilcsoport, vagy a (XI) általános képletű vegyületet dimetil-szulfáttal reagáltatjuk, és a kapott (XII) általános képletű vegyületből a védőcsoport eltávolításával olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol R¹jelentése metoxi-metil-csoport és R₃ jelentése hidroxilcsoport.

HU 218 587 Β

Az (I) általános képletű vegyület enantiomerjeit és diasztereoizomerjeit a (II) általános képletű vegyület enantiomerjeiből vagy diasztereoizomerjeiből és/vagy a (III) általános képletű enantiomeijeiből állítjuk elő.

A (II) általános képletű vegyület enantiomerjeit és diasztereoizomerjeit a (IV) vagy (V) általános képletű vegyület enantiomeijeiből, illetve diasztereoizomerjeiből állítjuk elő, amelyeket viszont a racém 6-metoxi-2(metoxi-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-1 -karbonsav-etil-észterből állítunk elő a 3. reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint.

Ez az eljárás abból áll, hogy a 6-metoxi-2-(metoxikarbonil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-1 -karbonsav-etilészter enantiomerjeit enzimes hidrolízissel szétválasztjuk oly módon, hogy a racém vegyületet pufferoldatban, például kálium-bifoszfát és dinátrium-foszfát keverékében, vagy egy kétfázisú közegben, például toluol pufferoldat keverékében enzimkivonattal, például sertésmáj-észterázzal, ló-, sertés-, marha- vagy nyúlmáj acetonos porral, előnyösen juhmáj acetonos porral (amelyet a Sigma cég forgalmaz) reagáltatjuk, majd extrakcióval választjuk szét az S-(-)-6-metoxi-2-(metoxi-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-1 -karbonsavetil-észtert és az (R)-(+)-2-karboxi-6-metoxi-l,2,3,4tetrahidrokinolin-1 -karbonsav-etil-észtert.

Az (R)-(+)-2-karboxi-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-1-karbonsav-etil-észtert tionil-kloriddal reagáltatjuk oldószerben, például toluolban, majd metanollal reagáltatjuk, és így az (R)-(+)-6-metoxi-2-(metoxikarbonil)-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-l-karbonsav-etilésztert állítjuk elő.

Ha az R-(+)- és az S-(-)-6-metoxi-2-(metoxikarbonil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-1 -karbonsav-etilésztert lítium-bór-hidriddel reagáltatjuk, akkor a 7-metoxi-3,3a,4,5-tetrahidro-1 H-oxazolo-[3,4-a]kinolin-1 ont, vagyis (IV) általános képletű vegyület R-(-)-, illetve S-(+)-enantiomerjéhez jutunk.

Ha az R-(+)- és az S-(-)-6-metoxi-2-(metoxi-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-1 -karbonsav-etil-észtert oldószerben, például toluolban diizobutil-alumínium-hidriddel reagáltatjuk, akkor az R-(+)-, illetve S(- )-2-formil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-1 -karbonsav-etil-észterhez jutunk, amelyet egy R'MgX általános képletű szerves magnéziumvegyülettel reagáltatunk, ahol R¹ jelentése etenil-, metil- vagy fenilcsoport és X jelentése halogénatom, oldószerben, például tetrahidrofuránban, majd a kapott vegyületet oldószerben, például toluolban, nátrium-metanoláttal reagáltatjuk, majd a kapott vegyületet kromatográfiás eljárással szétválasztjuk, akkor egyrészt az (V) általános képletű vegyületek [3(R),3a(R)] és [3(S),3a(R)] konfigurációjú (-)-diasztereoizomerjeit, másrészt pedig a [3(S),3a(S)j és [3(R),3a(S)] konfigurációjú (+)-diasztereoizomerjeit kapjuk meg.

A kiindulási vegyületként alkalmazott racém 6metoxi-2-(metoxi-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin1-karbonsav-etil-észtert úgy állíthatjuk elő, hogy a 6metoxi-kinolint kálium-cianiddal vagy trimetil-szililcianiddal és benzoil-kloriddal reagáltatjuk oldószerben, például diklór-metánban, majd a kapott l-benzoil-2ciano-6-metoxi-1,2-dihidrokinolint hidrogén-bromiddal reagáltatjuk ecetsavban, majd ammónium-hidroxiddal, végül ecetsavval, majd a kapott 2-karboxi-6-metoxi-kinolint oldószerben, például toluolban tionil-kloriddal reagáltatjuk, majd a kapott 6-metoxi-2-(metoxikarbonilj-kinolint hidrogénnel redukáljuk platina-oxid és sósavas etanol jelenlétében metanolban, majd a kapott 6-metoxi-2-(metoxi-karbonil)-l,2,3,4-tetrahidrokinolint klór-hangyasav-etil-észterrel reagáltatjuk oldószerben, például diklór-metánban, kálium-karbonát jelenlétében.

Találmányunkat a következőkben példákkal illusztráljuk.

1. példa [3a, 3αβ, 7(R)]-3-Etenil-7-[4,4,4-trifluor-3-hidroxibutoxi]-3,3a, 4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin1-on

1.1. cisz- és transz-(±)-3-Eteml-7-metoxi-3,3u,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on

116,3 g (0,442 mól) 2-formil-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-l-karbonsav-etil-észter 800 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -30 °C-on, keverés közben, argonatmoszférában 30 perc alatt hozzáadunk 486 ml (0,486 mól) 1 mólos vinil-magnézium-bromidot. A reakcióelegyet 2 órán keresztül keveqük, majd jeges telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet kétszer extraháljuk etil-acetáttal, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó olajat 340 ml toluolban újra feloldjuk, és visszafolyató hűtő alatt melegítjük a víznyomok eltávolítása érdekében. Ezután 90 °C-on hozzáadunk 1 ml 10 tömeg%-os metanolos nátrium-metilát-oldatot, majd a reakcióelegyet ismét visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és a képződött etanolt ledesztilláljuk. Az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük, vízzel mossuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott terméket oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként heptán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 32,9 g transz-származékot (olvadáspontja 100 °C) és 13,4 g cisz-származékot (olvadáspontja 134 °C) kapunk.

1.2. transz-(±)-3-Etenil-7-hidroxi-3,3a,4,5-tetrahidrolH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on

24,6 g (0,1 mól) transz-(±)-3-etenil-7-metoxi3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on 280 ml diklór-metánnal készített oldatához 0 °C-on cseppenként hozzáadunk 19 ml (0,20 mól) bór-tribromidot, majd egy óra múlva az elegyet telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. A reakcióelegyet leszűqük, a szűrletet 10 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A szilárd maradékot diklór-metán és metanol 1:1 térfogatarányú elegyével eldörzsöljük. Az elegyet leszűqük és megszárítjuk, végül 21,4 g terméket kapunk. Olvadáspont: 216 °C.

HU 218 587 Β

A cisz-(±)-3-etenil-7-metoxi-3,3a,4,5-tetrahidrolH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-onból a cisz-(±)-3-etenil7-hidroxi-3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-ont állítjuk elő. Olvadáspont: 250 °C.

1.3. [3a,3ap, 7(R)]-3-Etenil-7-[4,4,4-trifluor-3-hidroxibutoxi]-3,3a, 4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-aJkinolin-l-on

21,2 g (0,092 mól) transz-(±)-3-etenil-7-hidroxi3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on 150 ml acetonitrillel készített oldatához argonatmoszférában, szobahőmérsékleten hozzáadunk 25,4 g (0,183 mól) kálium-karbonátot, majd 34,9 g (0,138 mól) l-jód-3(R)-hidroxi-4,4,4-trifluor-butánt. Négy óra elteltével a reakcióelegyet diklór-metánnal hígítjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó olajat oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 0-3 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformot használunk. A kapott vegyületet aceton/diizopropil-éter elegyéből kristályosítjuk, és így 30 g terméket kapunk. Olvadáspont:

135.8 °C.

2. példa [3a, 3αβ, 7(R)]-3-Hidroxi-metil-7-[4,4,4-trifluor-3(benzil-oxi)-butoxi]-3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on

2.1. [3α,3αβ, 7(R)]-3-Etenil-7-[4,4,4-trifluor-3-(benziloxi)-butoxi]-3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a[kinolin-l-on

30,0 g (840 mmol) [3α,33β,7(Ε)]-3-εΙεηί1-7-[4,4,4trifluor-3-hidroxi-butoxi]~3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on 300 ml toluollal készített oldatához hozzáadjuk 13,4 g nátrium-hidroxid 13,4 ml vízzel készített oldatát, majd 2,7 g (8,4 mmol) tetrabutilammónium-bromidot és 43,1 g (0,252 mól) benzilbromidot. A reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Az olajos maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként heptán és kloroform 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 35 g terméket kapunk olaj formájában.

2.2. [3α,3αβ, 7(R)]-3-(Hidroxi-metil)-7-[4,4,4-trifluor3-(benzil-oxi-butoxi]-3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on

31,5 g (70,4 mól) [3a,3ap,7(R)]-3-etenil-7-[4,4,4trifluor-3-(benzil-oxi)-butoxi]-3,3a,4,5-tetrahidro-lHoxazolo[3,4-a]kinolin-l-on 515 ml diklór-metánnal és 780 ml metanollal készített oldatába -30 °C-on 3 órán keresztül ózont buborékoltatunk. Az ózont azután nitrogénárammal kiűzzük, és a reakcióelegyhez még mindig -30 °C-on hozzáadunk 26,8 g (0,704 mól) nátrium-bór-hidridet. Öt perccel később a reakcióelegyhez

21.8 g (0,352 mól) dimetil-szulfidot adunk, és a hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletig emelkedni. A reakcióelegyet azután vízzel mossuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, és az oldatot vákuumban bepároljuk. A kapott terméket oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 0-5 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. A terméket dietil-éterből átkristályosítjuk, és így 26,5 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont:

111,6 °C.

3. példa [3a,3'á(>,7(R)]-3-(Metoxi-metil)-7-[4,4,4-tri[luor-3(benzil-oxi)-butoxi]-3,3a,4,5-tetrahidro-lHoxazoloj3,4-aJkinolin-l -on

7.8 g (17 mmol) [3α,33β,7^)]-3-(1ιί(ΐΓθχί-ιη6ΐί1)-7[4,4,4-trifluor-3-(benzil-oxi)-butoxi]-3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on 85 ml toluollal készített oldatához 0,54 g (1,7 mmol) tetrabutil-ammónium-bromidot, majd 6,4 g (51 mmol) dimetil-szulfátot adunk. Ezután cseppenként 30 perc alatt hozzáadjuk 2,7 g (67 mmol) nátrium-hidroxid 2,7 ml vízzel készített oldatát. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként heptán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 6,2 g kívánt vegyületet izolálunk olaj formájában.

4. példa [3a,3^rd(>,7(R)]-3-(Metoxi-metil)-7-[4,4,4-trifluor-3(benzil-oxi)-butoxi]-3,3a,4,5-tetrahidro-lHoxazoloj3,4-a]kinolin-l-on

2.8 g (6 mmol) [3α,33β,7(Ε)]-3-(ι·ηείοχί-ιηεη1)7-[4,4,4-trifluor-3-(benzil-oxi)-butoxi]-3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on 30 ml etanollal készített oldatát 16 órán keresztül nyomnyi mennyiségű sósav és 0,6 g 10 tömeg%-os 50 tömeg% vizet tartalmazó szén hordozóra vitt palládium jelenlétében hidrogénezzük. A reakcióelegyet szilikagélen leszűrjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott terméket oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként heptán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Dietil-éterből végzett átkristályosítás után 1,4 g terméket kapunk. Olvadáspont: 94,8 °C.

5. példa [3a,3a$,7(S)]-7-(3-Hidroxi-butoxi)-3-(hidroxi-metil)3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on

5.1. transz- 7-(Benzil-oxi)-3-etenil-3,3a, 4,5-tetrahidrolH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on g (0,043 mól) 1. példa 2. lépése szerint előállított transz-3-etenil-7-hidroxi-3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on és 12 g (0,086 mól) káliumkarbonát 250 ml acetonitril és 50 ml dimetil-formamid elegyével készített oldatához hozzáadunk 8,9 g (0,052 mól) benzil-bromidot. A reakcióelegyet 80 °Con egy órán keresztül keverjük, majd melegen leszűrjük, acetonitrillel mossuk, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetáttal felvesszük, többször mossuk vízzel, majd a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban

HU 218 587 Β bepároljuk. Diizopropil-éterből végzett átkristályosítás után 12,8 g terméket kapunk. Olvadáspont: 96 °C.

5.2. transz-7-(Benzil-oxi)-3-(hidroxi-metil)-3,3a,4,5tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-aJkinolin-l -on

12,5 g (0,039 mól) transz-7-(benzil-oxi)-3-etenil3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on 450 ml diklór-metán és 350 ml metanol keverékével készült oldatán -40 °C-on 3,5 órán keresztül ózont buborékoltatunk át. Az ózonfelesleget nitrogénárammal kiűzzük, majd kis részletekben hozzáadunk 14,8 g (0,039 mól) nátrium-bór-hidridet, majd 12,6 g (0,195 mól) dimetil-szulfidot, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet kétszer extraháljuk diklór-metánnal, a szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. 10,9 g terméket kapunk. Olvadáspont: 144 °C.

5.3. transz-7-Hidroxi-3-hidroxi-metil-3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on

3,0 g (9,2 mmol) transz-7-(benzil-oxi)-3-(hidroximetil)-3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-lon 20 ml etanollal és 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 1 g 10%-os, 50% vizet tartalmazó szén hordozóra vitt palládium jelenlétében egy órán keresztül hidrogénezzük. A reakcióelegyet azután szilikagélen leszűijük, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 1,1 g terméket kapunk, olvadáspont: 250 °C.

5.4. [3α,3αβ, 7(S)J-7-(3-hidroxi-butoxi)-3-(hidroximetil)-3,3 a, 4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on

500 mg (2,13 mmol) transz-7-hidroxi-3-(hidroximetil)-3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-lon 3 ml acetonitrillel és 2 ml dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadunk 590 mg (4,26 mmol) kálium-karbonátot, majd 623 mg (2,55 mmol) 3(S)-hidroxi-bután-paratoluolszulfonát 5 ml acetonitrillel készített oldatát. A reakcióelegyet 2 órán keresztül 80 °C-on keverjük, majd 20 ml vizet adunk hozzá és kétszer extraháljuk etil-acetáttal. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként etilacetát és ciklohexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott terméket diizopropil-éterben eldörzsöljük. 420 mg kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 102 °C.

6. példa [3(S),3a(S), 7(R)]-(+)-3-(Metoxi-metil)-7-[4,4,4trifluor-3-hidroxi-butoxi]-3,3a,4,5-tetrahidro-lHoxazolo]3,4-a]-kinolin-l-on

6.1. l-Benzoil-2-ciano-6-metoxi-l,2-dihidrokinolin g (63 mmol) 6-metoxi-kinolin 80 ml diklór-metánnal készített oldatát elkeverjük 12,4 g (188 mmol) kálium-cianiddal, majd lassan hozzáadunk 14,5 ml (125 mmol) benzoil-kloridot. A reakcióelegyet 18 órán keresztül keveijük, majd a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük 5 térfogat%-os vizes sósavoldattal, majd vízzel, nátrium-hidroxid-oldattal, végül ismét vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott olajat 95 térfogat%-os etanolból kristályosítjuk. 13,4 g terméket kapunk, olvadáspont: 124 °C.

6.2. 2-Karboxi-6-metoxi-kinolin

217 g (0,747 mól) l-benzoil-2-ciano-6-metoxi-l,2dihidrokinolin 270 ml ecetsavval készített oldatához 270 ml 48 térfogat%-os hidrogén-bromidot adunk, és az elegyet 30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet leszűrjük, dietil-éterrel mossuk, majd a kapott szilárd anyagot 2 1 vízben szuszpendáljuk és 90 °C-ra melegítjük. Ezután pH=8-9 eléréséig ammónium-hidroxidot adunk hozzá és az elegyet melegen leszűijük. A szűrletet 50 °C-on savanyítjuk, oly módon, hogy pH=4-5 eléréséig ecetsavat adunk hozzá, majd az elegyet lehűtjük. A kristályosodott terméket leszűrjük, vízzel mossuk és 250 ml ecetsavból átkristályosítjuk, majd leszűrjük és dietil-éterrel mossuk. 129 g terméket kapunk. Olvadáspont: 187 °C.

6.3. 6-Metoxi-2-(metoxi-karbonil)-kinolin

129 g (0,635 mól) 2-karboxi-6-metoxi-kinolin 1200 ml toluollal készített szuszpenziójához cseppenként hozzáadunk 230 ml (3,17 mól) tionil-kloridot, és a reakcióelegyet 3,5 órán keresztül melegítjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk, majd a kapott szilárd anyagot 300 ml metanolban feloldjuk. Az oldatot 30 percig keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott terméket dietil-éterrel felvesszük és szűréssel elválasztjuk. A szilárd anyagot etil-acetáttal és híg ammónium-hidroxiddal felvesszük, majd a szerves fázist elválasztjuk, csontszénnel kezeljük, leszűijük és vákuumban bepároljuk. 90 g terméket kapunk. Olvadáspont: 129 °C.

6.4. (±)-6-Metoxi-2-(metoxi-karbonil)-l,2,3,4-tetrahidrokinolin g (0,23 mól) 6-metoxi-2-metoxi-karbonil-kinolin 1000 ml metanollal készített oldatához pH=l eléréséig 6 n etanolos sósavat adunk, majd az elegyet 18 órán keresztül 2,6 g hidratált platina-oxid jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A terméket diizopropil-éter és petrol-éter elegyében eldörzsöljük, és így 56 g terméket kapunk hidrokloridsója formájában. Olvadáspont: 129 °C.

Híg ammónium-hidroxid hozzáadása, etil-acetátos extrakció, vízmentes nátrium-szulfát felett végzett szárítás, majd az oldószer vákuumban történő ledesztillálása után kinyeijük a bázist is. Olvadáspont: <50 °C.

6.5. (±)-6-Metoxi-2-(metoxi-karbonil)-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-l-karbonsav-etil-észter

69,3 g (0,313 mól) (±)-6-metoxi-2-(metoxi-karbonil)-l,2,3,4-tetrahidrokinolin és 39 ml (0,407 mól) klórhangyasav-etil-észter 1400 ml diklór-metánnal készített oldatához hozzáadunk 85 g (0,63 mól) kálium-karbonátot, és az elegyet 18 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet leszűijük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográ5

HU 218 587 Β fiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát és ciklohexán 3:7 térfogatarányú elegyét használjuk.

80,4 g terméket kapunk olaj formájában.

6.6. S-(-)-6-Metoxi-2-(metoxi-karbonil)-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-1-karbonsav-etil-észter és R-(+)-2karboxi-6-metoxi-l ,2,3,4-tetrahidrokinoIin-l-karbonsav-etil-észter g (10,2 mmol) (±)-6-metoxi-2-(metoxi-karbonil)1.2.3.4- tetrahidrokmolin-l-karbonsav-etil-észtert szuszpendálunk 80 ml 0,01 mólos foszfátpufferban pH=7-nél (kálium-hidrogén-foszfátdinátrium-foszfát). A pH-t ezután 1 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 7,3-ra állítjuk be, és hozzáadunk 7,5 g birkamáj acetonos port. A reakcióelegyet 14 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, közben pH-ját 1 mólos vizes nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával állandó értéken tartjuk. A reakcióelegyet azután celitszűrőn leszűrjük, és a szűrőt körülbelül 400 ml dietil-éterrel öblítjük. A vizes fázist háromszor 400 ml dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 1,5 g olajos terméket kapunk, amely megfelel az S-(-)-6-metoxi-2-(metoxi-karbonil)1.2.3.4- tetrahidrokinolin-l-karbonsav-etil-észtemek. ee=99% királis HPLC-vel. [a]²D°=-54,7° (c=0,9; diklór-metán).

A vizes fázist 10 térfogat%-os sósav hozzáadásával pH=4,5 eléréséig savanyítjuk, majd háromszor 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 1,04 g R-(+)-2-karboxi-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-l-karbonsav-etil-észtert kapunk. ee=88% királis HPLC-vel. [a]n = +66,5° (c=0,99; diklór-metán).

6.7. S-(-)-2-Formil-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-1 -karbonsav-etil-észter

34,6 g (0,118 mól) S-(-)-6-metoxi-2-(metoxi-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-1 -karbonsav-etil-észter 700/ml toluollal készített oldatához cseppenként, -70 °C-on hozzáadunk 235 ml (0,234 mól) 1,5 mólos toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot. A reakcióelegyet 15 percig -70 °C-on keveijük, majd lassan hozzáadunk 17 ml metanolt, és tovább keverjük, amíg hőmérséklete a szobahőmérsékletet eléri. 1,5 1 1,5 mólos sósavoldatot adunk hozzá, majd a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, többször vízzel mossuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 23,8 g terméket kapunk. [α]$=-43,1° (c=0,99; diklór-metán).

6.8. [3(S),3a(S)]-(+)- és [3(R),3a(S)]-(+)-3-etenil-7metoxi-3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on

23,8 g (90 mmol) S-(-)-2-formil-6-metoxi1.2.3.4- tetrahidrokinolin-l-karbonsav-etil-észter 260 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát -40 °C-ra lehűtjük, majd argonatmoszférában, mágneses keverés közben másfél óra alatt hozzáadunk 99 ml (99 mmol) 1 mólos vinil-magnézium-bromidot. Az elegyet egy órán keresztül keverjük, majd jeges, vizes, telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet kétszer dietiléterrel extraháljuk, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett megszárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott olajat 172 ml toluolban újra feloldjuk, és visszafolyató hűtő alatt forraljuk a víznyomok eltávolítása érdekében. 90 °C-on hozzáadunk 0,8 ml 10 térfogat%-os metanolos nátrium-metilát-oldatot. Az elegyet ismét forraljuk és a képződő etanolt ledesztilláljuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, és az oldatot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként ciklohexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 5,3 g [3(S),3a(S)j vegyületet kapunk. Olvadáspont: 80-83 °C. [a]$=+54,6° (c=l, diklór-metán).

Kinyerünk 3 g [3(R),3a(S)] vegyületet is, ennek olvadáspontja 137-138 °C, [a]$=+41,8° (c=l, diklórmetán).

6.9. [3(S),3a(S)]-(+)-3-Etenil-7-hidroxi-3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-aJkinolin-l-on

5,3 g (22 mmol) [3(S),3a(S)]-(+)-3-etenil-7-metoxi3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on 13 ml diklór-metánnal készített oldatához cseppenként 0 °C-on hozzáadunk 43 ml (43 mmol) 1 mólos diklór-metánnal készített bór-tribromid-oldatot. Az elegyet 30 percig keverjük, majd híg ammónium-hidroxiddal semlegesítjük. Ezután 5 -10 ml metanolt adunk hozzá, a reakcióelegyet vákuumban felére besűrítjük és leszűrjük. A csapadékot vízzel, majd dietil-éterrel mossuk és megszárítjuk. 4,7 g terméket kapunk. Olvadáspont: 215 °C.

[α]$=+64,8° (c=l, dimetil-szulfoxid).

6.10. [3(S), 3a(S), 7(R)]-(+)-3-Etenil- 7-[4,4,4-trifluor3-hidroxi-butoxi]-3,3a, 4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on

4,7 g (20 mmol) [3(S),3a(S)]-(+)-3-etenil-7-hidroxi3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kínolin-l-on 55 ml acetonitrillel készített oldatához 5,6 g (41 mmol) kálium-karbonátot, majd 9,1 g (31 mmol) 3(R)-hidroxi4,4,4-trifluor-bután-paratoluolszulfonátot adunk. Az elegyet 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd diklór-metánnal hígítjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist azután nátrium-szulfát felett megszárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott olajat szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. A kapott terméket diizopropil-éterből kristályosítjuk, és így 6,0 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 145-146 °C. [α]²,?=78,4^ο (c=l, metanol).

6.11. [3(S),3a(S), 7(R)]-(+)-3-Etenil-7-[4,4,4-trifluor3-(benzil-oxi)-butoxi]-3,3a, 4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-aJkinolin-l -on

6,0 g (17 mmol) [3(S),3a(S),7(R)]-(+)-3-etenil-7[4,4,4-trifluor-3-hidroxi-butoxi]-3,3a,4,5-tetrahidrolH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on 60 ml toluollal készített oldatához hozzáadjuk 2,7 g (67 mmol) nátrium-hidroxid 2,7 ml vízzel készített oldatát, majd 0,53 g (1,7 mmol) tetrabutil-ammónium-bromidot és 6,0 g (50 mmol) benzil-bromidot adunk az elegyhez. A reakcióelegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott olajat oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluens6

HU 218 587 Β ként ciklohexán és etil-acetát 8:2 térfogatarányú elegyét használjuk. 7,1 g terméket kapunk olaj formájában, amely lassan kristályosodik. Olvadáspont : 84 °C. [a]$= + 111° (c= 1, diklór-metán).

6.12. [3(S),3a(S),7(R)]-(+)-3-(Hidroxi-metil)-7[4,4,4-trifluor-3-(benzil-oxi)-butoxi]-3,3 a, 4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on

7,0 g (16 mmol) [3(S),3a(S),7(R)]-(+)-3-etenil-7[4,4,4-trifluor-3-(benzil-oxi)-butoxi]-3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on 170 ml diklór-metánnal és 240 ml metanollal készített oldatán -40 °C-on, 2 órán keresztül ózont buborékoltatunk át. Az ózont azután nitrogénárammal kiűzzük, hozzáadunk ugyanazon a hőmérsékleten 5,9 g (160 mmol) nátrium-bórhidridet. 5 perc múlva 5,7 ml (78 mmol) dimetil-szulfidot adunk az elegyhez, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott terméket dietil-éterrel eldörzsöljük és leszűrjük. 4,7 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 118 °C. [a]²[J= +111,1° (c=l, diklór-metán).

6.13. [3(S),3a(S), 7(R)]-(+)-3-(Metoxi-metil)-7-[4,4,4trtfluor-3-benzil-oxi-butoxi]-3,3a,4,5-tetrahidrolH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on

4,6 g (10 mmol) [3(S),3a(S),7(R)]-(+)-3-hidroximetil-7-[4,4,4-trifluor-3-(benzil-oxi)-butoxi]-3,3a,4,5tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on 60 ml toluollal készített oldatához 0,32 g (1 mmol) tetrabutilammónium-bromidot, majd 7,7 g (61 mmol) dimetilszulfátot adunk, végül hozzáadjuk 3,2 g (82 mmol) nátrium-hidroxid 3,2 ml vízzel készített oldatát. A reakcióelegyet egy órán keresztül keverjük, etil-acetáttal hígítjuk, majd a szerves fázist extraháljuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként ciklohexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyét használjuk. 6,2 g terméket kapunk olaj formájában. [a]$= + 115,4° (c=l, diklór-metán).

6.14. [3(S),3a(S), 7(R)]-(+)-3-(Metoxi-metil)-7-[4,4,4trifluor-3-hidroxi-butoxi]-3,3 a, 4,5-tetrahidro-lHoxazolo]3,4-aJkinolin-l-on

4,1 g (8,8 mmol) [3(S),3a(S),7(R)]-(+)-3-(metoximetil)-7-[4,4,4-trifluor-3-(benzil-oxi)-butoxi]-3,3a,4,5tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on 80 ml etanollal készített oldatát 0,8 g 10 tömeg%-os, 50 tömeg% vizet tartalmazó szén hordozóra vitt palládium és nyomnyi mennyiségű etanolos sósav jelenlétében egy órán keresztül hidrogénezzük. A reakcióelegyet azután szilikagélen leszűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott terméket aceton és diizopropil-éter elegyéből, majd diizopropil és izopropanol 97:3 térfogatarányú elegyéből kristályosítjuk. 1,0 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 120,7-120,9 °C. [a]²D°= +105,4° (c=l, metanol).

7. példa [3(R),3a(S), 7(R)]-(+)-3-(Metoxi-metil)-7-[4,4,4trifluor-3-hidroxi-butoxi]-3,3a,4,5-tetrahidro-lHoxazolo]3,4-a]kinolin-l-on

7.1. [3(R),3a(S)]-(+)-3-Etenil-7-hidroxi-3,3a,4,5tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on

2,0 g (8,0 mmol) [3(R),3a(S)]-(+)-3-etenil-7-metoxi-3,3 a,4,5-tetrahidro-1 H-oxazolo[3,4-a]kinolin-1 ont (amelyet a 6. példa 8. lépése szerint állítunk elő) a 6. példa 9. lépésében leírt körülmények között reagáltatunk. 1,9 g terméket kapunk. [a]j?=+47,2° (c=l, dimetil-szulfoxid).

7.2. [3(R),3a(S), 7(R)]-(+)-3-Etenil-7-[4,4,4-trifluor-3hidroxi-butoxi]-3,3a, 4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on

1,9 g (8,0 mmol) [3(R),3a(S)]-(+)-3-etenil-7-hidroxi-3,3a,4,5-tetrahidro-1 H-oxazolo[3,4-a]kinolin-1 on 26 ml acetonitrillel és 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatát a 6. példa 10. lépésében leírtak szerint reagáltatjuk. 2,6 terméket kapunk. Olvadáspont: 143-145 °C. [a]²D“=+60,2° (c=l, metanol).

7.3. [3(R),3a(S), 7(R)]-(+)-3-Etenil-7-[4,4,4-trifluor-3(benzil-oxi)-butoxi]-3,3a,4,5-tetrahidro-lEI-oxazolo-[3,4-a]kinolin-l-on

2,5 g (7,0 mmol) [3(R),3a(S),7(R)]-(+)-3-etenil-7[4,4,4-trifluor-3-hidroxi-butoxi]-3,3a,4,5-tetrahidrolH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-ont a 6. példa 11. lépésében leírtak szerint reagáltatunk. 3,0 g terméket kapunk. Olvadáspont: 73-74 °C.

[a]²D°= +102,7° (c=l, diklór-metán).

7.4. [3(R),3a(S), 7(R)]-(+)-3-(Hidroxi-metil)-7-[4,4,4trifluor-3-(benzil-oxi)-butoxi]-3,3 a, 4,5-tetrahidrolH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l -on

3,0 g (6,7 mmol) [3(R),3a(S),7(R)]-(+)-3-etenil-7[4,4,4-trifluor-3-(benzil-oxi)-butoxi]-3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-ont a 6. példa 12. lépésében leírtak szerint reagáltatunk. 2,1 g vegyületet kapunk. Olvadáspont: 107 °C.

[a]$=+63,8° (c= 1, diklór-metán).

7.5. [3(R),3a(S), 7(R)]-(+)-3-(Metoxi-metil)-7-[4,4,4trifluor-3-(benzil-oxi)-butoxi]-3,3 a, 4,5-tetrahidrolH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on

2,1 g (4,7 mmol) [3(R),3a(S),7(R)]-(+)-3-(hidroximetil)-7-[4,4,4-trifluor-3-(benzil-oxi)-butoxi]-3,3a,4,5tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on 30 ml toluollal és 3 ml diklór-metánnal készített oldatát a 6. példa 13. lépése szerint reagáltatunk. 1,8 g terméket kapunk olaj formájában. [α]²[?=+64,8^ο (c=l, diklór-metán).

7.6. [3(R),3a(S),7(R)]-(+)-3-(Metoxi-metil)-7-[4,4,4trifluor-3-hidroxi-butoxi]-3,3a, 4,5-tetrahidro-lHoxazolo]3,4-a]kinolin-l-on

1,8 g (3,9 mmol) [3(R),3a(S),7(R)]-(+)-3-(metoximetil)-7-[4,4,4-trifluor-3-(benzil-oxi)-butoxi]-3,3a,4,5tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-ont a 6. példa 14. lépésében leírtak szerint reagáltatunk. 0,9 g terméket kapunk. Olvadáspont: 165,3-165,5 °C. [a]jj= + 16,7° (c=l, metanol).

8. példa [3(R), 3a(R), 7(R)]-(-)-3-(Metoxi-metil)-7-[4,4,4trifluor-3-hidroxi-butoxi]-3,3a,4,5-tetrahidro-lHoxazolo[3,4-a]kinolin-l-on

8.1. R-(+)-6-Metoxi-2-(metoxi-karbonil)-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-l-karbonsav-etil-észter

HU 218 587 Β

21,8 ml (302 mmol) tionil-kloridot -40 °C-on cseppenként hozzáadunk 170 ml metanolhoz. 10 perccel később hozzáadunk 16,9 g (60,4 mmol) 6. példa 6. lépése szerint előállított R-(+)-2-karboxi-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-l-karbonsav-etil-észtert, a reakcióelegyet 3 órán keresztül keverjük, közben a hőmérsékletét hagyjuk -40 °C-ról 0 °C-ig emelkedni, majd az elegyet jég és víz keverékére öntjük, és ammónium-hidroxiddal semlegesítjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. 18 g terméket kapunk olaj formájában. [α]²[?=+52^ο (c=l, diklór-metán).

8.2. R-(+)-2-Formil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-l-karbonsav-etil-észter g (0,061 mól) R-(+)-6-metoxi-2-(metoxi-karbonil)-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-karbonsav-etil-észtert a 6. példa 7. lépésében leírtak szerint reagáltatunk. 11,6 g terméket kapunk. [a]²^= + 67,9° (c=l, diklór-metán).

8.3. [3(R),3a(R)]-(-)- és [3(S),3a(R)]-(-)-3-etenil-7metoxi-3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on

11,5 g (43,6 mmol) R-( + )-2-formil-6-metoxi1,2,3,4-tetrahidrokinolin-l-karbonsav-etil-észtert a 6. példa 8. lépésében leírt körülmények között reagáltatunk. 4,0 g [3(R),3a(R)] vegyületet kapunk. Olvadáspont: 80 °C. [a]²r?=-48,8° (c=l, diklór-metán).

Izolálunk továbbá 2,2 g [3(S),3a(R)j vegyületet. Olvadáspont: 140 °C, [α]²[5'=39° (c=l, diklór-metán).

8.4. [3(R),3a(R)]-(-)-3-Etenil-7-hidroxi-3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on

4,0 g (16 mmol) [3(R),3a(R)]-(-)-3-etenil-7metoxi-3,3a,4,5-tetrahidro-1 H-oxazolo[3,4-a]kinolin1-ont a 6. példa 9. lépésében leírtak szerint reagáltatunk. 2,5 g terméket kapunk. [cx]²r?=-45,2° (c = l, dimetil-szulfoxid).

8.5. [3(R),3a(R), 7(R)]-(-)-3-Etenil-7-[4,4,4-trifluor-3hidroxi-butoxi]-3,3a,4,5-tetrahidro-l H-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on

2,35 g (10 mmol) [3(R),3a(R)]-(-)-3-etenil-7hidroxi-3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin1-on 25 ml acetonitrillel és 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatát a 6. példa 10. lépésében leírtak szerint reagáltatjuk. 2,5 g terméket kapunk. Olvadáspont: 92 °C. [aH?=-31,4° (c=l, diklór-metán).

8.6. [3(R),3a(R),7(R)]-(+)-3-Etenil-7-[4,4,4-trifluor3-(benzil-oxi)-butoxi]-3,3 a, 4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on

1,82 g (5,09 mmol) [3(R),3a(R),7(R)]-(-)-3etenil-7-[4,4,4-trifluor-3-hidroxi-butoxi]-3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-ont a 6. példa 11. lépésében leírtak szerint reagáltatunk. 2,1 g terméket kapunk olaj formájában. [a]²D°=+28,8° (c=l, diklórmetán).

8.7. [3(R),3a(R), 7(R)]-(+)-3-(Hidroxi-metil)-7-[4,4,4trifluor-3-(benzil-oxi)-butoxi]-3,3a,4,5-tetrahidrolH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on

2,1 g (4,7 mmol) [3(R),3a(R),7(R)]-(+)-3-etenil-7[4,4,4-trifluor-3-(benzil-oxi)-butoxi]-3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-ont a 6. példa 12. lépésében leírtak szerint reagáltatunk. 1,4 g terméket kapunk. Olvadáspont: 110 °C.

[0^= + 15,5° (c=l, diklór-metán).

8.8. [3(R),3a(R), 7(R)]-(+)-3-(Metoxi-metil)-7-[4,4,4trifluor-3-(benzil-oxi)-butoxi]-3,3a,4,5-tetrahidrolH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on

1,4 g (3,1 mmol) [3(R),3a(R),7(R)]-(+)-3-(hidroximetil)-7-[4,4,4-trifluor-3-(benzil-oxi)-butoxi]-3,3a,4,5tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-ont a 6. példa

13. lépésében leírtak szerint reagáltatunk. 1,0 g terméket kapunk olaj formájában.

[α]²ι?= + 15,8^ο (c=l, diklór-metán).

8.9. [3(R),3a(R), 7(R)]-(-)-3-(Metoxi-metil)-7-[4,4,4trifluor-3-hidroxi-butoxi]-3,3a,4,5-tetrahidro-l Hoxazolo[3,4-a]kinolin-l-on

1,0 g (2,2 mmol) [3(R),3a(R),7(R)]-(+)-3-(metoximetil)-7-[4,4,4-trifluor-3-(benzil-oxi)-butoxi]-3,3a,4,5tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-ont a 6. példa

14. lépésében leírt körülmények között reagáltatunk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként ciklohexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,65 g terméket kapunk. Olvadáspont: 90 °C. [α]²ή'=-35,6° (c=l, metanol).

9. példa [3(S),3a(R), 7(R)]-(+)-3-(Metoxi-metil)-7-[4,4,4trifluor-3-hidroxi-butoxi]-3,3 a, 4,5-tetrahidro-l Hoxazolo[3,4-a]kinolin-l-on

9.1. [3(S),3a(R)]-(-)-3-Etenil-7-hidroxi-3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on

2,2 g (9,0 mmol) 8. példa 3. lépése szerint előállított [3(S),3a(R)]-(-)-3-etenil-7-metoxi-3,3a,4,5-tetrahidrolH-oxazolo[3,4-a]-kinolin-l-ont a 6. példa 9. lépésében leírt körülmények között reagáltatunk. 1,8 g terméket kapunk.

[a]$=-50,9° (c=l, dimetil-szulfoxid).

9.2. [3(S), 3a(R), 7(R)]-(+)-3-Etenil- 7-[4,4,4-trifluor-3hidroxi-butoxi]-3,3a, 4,5-tetrahidro-l H-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on

1,7 g (7,5 mmol) [3(S),3a(R)]-(-)-3-etenil-7-hidroxi-3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-lont a 6. példa 10. lépésében leírtak szerint reagáltatunk. Dietil-éterből végzett kristályosítás után 1,8 g terméket kapunk. Olvadáspont: 145 °C. [a]j?=-16,4° (c=l, metanol).

9.3. [3(S),3a(R), 7(R)]-(+)-3-Etenil-7-[4,4,4-trifluor-3(benzil-oxi)-butoxi]-3,3a, 4,5-tetrahidro-l H-oxazolo[3,4-aJkinolin-l-on

1,77 g (4,95 mmol) [3(S),3a(R),7(R)]-(+)-3-etenil7-[4,4,4-trifluor-3-hidroxi-butoxi]-3,3a,4,5-tetrahidrolH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-ont a 6. példa 11. lépésében leírtak szerint reagáltatunk. A kapott vegyületet oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként ciklohexán és kloroform 1:9 térfogatarányú elegyét használjuk. 2,0 g terméket kapunk. [a]²^=+42,7° (c = l, diklór-metán).

9.4. [3(S),3a(R), 7(R)]-(+)-3-(Hidroxi-metil)-7-[4,4,4trifluor-3-(benzil-oxi)-butoxi]-3,3a,4,5-tetrahidrolH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on

HU 218 587 Β

1.9 g (4, 2 mmol) [3(S),3a(R),7(R)]-(+)-3-etenil-7[4,4,4-trifluor-3-(benzil-oxi)-butoxi]-3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-ont a 6. példa 12. lépésében leírt körülmények között reagáltatunk. A szerves fázist vákuumban bepároljuk, és így 1,7 g terméket kapunk. Olvadáspont: 98 °C. [a]²D°=+69,5° (c=l, diklór-metán).

9.5. [3(S),3a(R), 7(R)]-(+)-3-(Metoxi-metil)-7-[4,4,4trifluor-3-(benzil-oxi)-butoxi]-3,3a,4,5-tetrahidrolH-oxazolo[3,4-a] kinolin-l-on

1,68 g (3,72 mmol) [3(S),3a(R),7(R)]-(+)-3-(hidroxi-metil)-7-[4,4,4-trifluor-3-(benzil-oxi)-butoxij3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-ont a 6. példa 13. lépésében leírtak szerint reagáltatunk. A kapott vegyületet oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként ciklohexán és etil-acetát 6:4 térfogatarányú elegyét használjuk. 1,35 g terméket kapunk olaj formájában. [α]$=+61,6° (c=l, diklórmetán).

9.6. [3(S),3a(R),7(R)]-(+)-3-(Metoxi-metil)-7-[4,4,4trifluor-3-hidroxi-butoxi]-3,3a,4,5-tetrahidro-lHoxazolo[3,4-a]kinolin-l -on

1,29 g (2,77 mmol) [3(S),3a(R),7(R)]-(+)-3-(metoxi-metil)-7-[4,4,4-trifluor-3-(benzil-oxi)-butoxi]3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-ont a 6. példa 14. lépésében leírtak szerint reagáltatunk. 0,33 g vegyületet kapunk. Olvadáspont: 103,6-103,8 °C. [a])J=+49,l° (c=l, metanol).

10. példa

7(R)-(4,4,4-Trifluor-3-hidroxi-butoxi)-3,3a, 4,5tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a] kinolin-l-on

10.1. 7-Metoxi-3,3a, 4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on

10.9 g (41,4 mmol) 2-formil-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-l-karbonsav-etil-észter 100 ml metanollal készített és 0 °C-ra lehűtött oldatához több részletben hozzáadunk 2,2 g (41,4 mmol) kálium-bór-hidridet. A reakcióelegyet egy órán keresztül keveqük, majd hidrolizáljuk, vízzel hígítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist ezután vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott olajat 90 ml toluolban újra feloldjuk, az oldatot forraljuk a víznyomok eltávolítására, majd 90 °C-on katalitikus mennyiségű 10 tömeg%-os metanolos nátrium-metilátot adunk hozzá. Az elegyet ismét forraljuk a képződött etanol eltávolítása érdekében, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetáttal felvesszük, vízzel mossuk, majd a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként heptán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 5,0 g terméket kapunk. Olvadáspont: 99 °C.

10.2. 7-Hidroxi-3,3a, 4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on

4,6 g (21 mmol) 7-metoxi-3,3a,4,5-tetrahidro-lHoxazolo[3,4-a]kinolin-l-on 50 ml diklór-metánnal készített oldatához cseppenként 0 °C-on hozzáadunk

4,0 ml (42 mmol) bór-tribromidot. Egy órával később a reakcióelegyet ammónium-hidroxid semlegességig történő hozzáadásával hidrolizáljuk. A képződött csapadékot leszűrjük és vákuumban megszárítjuk. 3,1 g terméket kapunk. Olvadáspont: >260 °C.

10.3. 7(R)-(4,4,4-Trifluor-3-hidroxi-butoxi)-3,3a,4,5tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l -on 2,0 g (9,7 mmol) 7-hidroxi-3,3a,4,5-tetrahidro-lHoxazolo[3,4-a]kinolin-l-on 10 ml acetonitrillel és 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadunk

4,3 g (15 mmol) 3(R)-hidroxi-4,4,4-trifluor-butil-tozilátot és 4,0 g (29 mmol) kálium-karbonátot. A reakcióelegyet 4 órán keresztül 90 °C-on keveqük, majd etil-acetáttal hígítjuk, és vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott olajat oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként heptán/etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét használjuk.

I, 9 g terméket kapunk. Olvadáspont: 188 °C.

77. példa

S(+)-7-(4,4,4-Trifluor-butoxi)-3,3a,4,5-tetrahidro-lHoxazolo[3,4-a]kinolin-l-on

II. 1. S(+)-7-Metoxi-3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on

8,0 g (27 mmol) 6. példa 6. lépése szerint előállított

S(-)-6-metoxi-2-(metoxi-karbonil)-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-l-karhonsav-etil-észter 80 ml diglyme-ben készített oldatához több részletben hozzáadunk 0,90 g (41 mmol) lítium-bór-hidridet. A reakcióelegyet 3 órán keresztül 50 °C-on keverjük, majd vízre öntjük, és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot petrol-éterrel, amely kevés izopropil-alkoholt is tartalmaz, eldörzsöljük. 4,4 g terméket kapunk, olvadáspont: 112 °C.

[a]} = + 51,4° (c=l, dimetil-szulfoxid).

Ugyanezzel az eljárással, az R(+)-6-metoxi-2-(metoxi-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-1 -karbonsavetil-észterből az R(-)-7-metoxi-3,3a,4,5-tetrahidrolH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-ont állítjuk elő. Olvadáspont: 110 °C.

[a]²I?=-40,l° (c=l, diklór-metán).

11.2. S(+)-7-Hidroxi-3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on

4,3 g (20 mmol) S(+)-7-metoxi-3,3a,4,5-tetrahidrolH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on 40 ml diklór-metánnal készített, 0 °C-ra lehűtött oldatához cseppenként 0 °C-on hozzáadunk 39 ml (39 mmol) 1 mólos diklór-metánnal készített bór-tribromid-oldatot. Az elegyet egy órán keresztül keveqük, közben hagyjuk, hogy hőmérséklete emelkedjék, majd ammónium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, a képződött csapadékot leszűqük és megszárítjuk. 3,0 g terméket kapunk. Olvadáspont: > 250 °C.

[a]²[?=+51,4° (c=l, dimetil-szulfoxid).

Ugyanilyen eljárással, az R(-)-7-metoxi-3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-onból az R(-)-7hidroxi-3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-lont állítjuk elő. Olvadáspont: >250 °C. [α]²^=-46° (c=l, dimetil-szulfoxid).

HU 218 587 Β

11.3. 8(+)-7-(4,4,4-Trifluor-butoxi)-3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on

1,9 g (9,3 mmol) S(+)-7-hidroxi-3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on 10 ml dimetil-formamiddal és 40 ml acetonitrillel készített oldatához hozzáadunk 2,7 g (13 mmol) l-bróm-4,4,4-trifluor-butánt és 2,6 g (18 mmol) kálium-karbonátot. A reakcióelegyet 3 órán keresztül 90 °C-on melegítjük, majd etil-acetáttal hígítjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist ezután vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 0,5 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. A kapott vegyületet izopropil-alkoholból átkristályosítjuk, és így 2,1 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 121,3-121,4 °C.

[a]$= +33,8° (c=l, diklór-metán).

12. példa cisz-3-Fenil- 7-(4,4,4-trifluor-butoxi)-3,3 a,4,5tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a] kinolin-1 -on

12.1. cisz- és transz-(±)-7-Metoxi-3-fenil-3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a] kinolin-1 -on

2-Formil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-1 -karbonsav-etil-észter metanolos, 0 °C-ra lehűtött oldatából fenil-magnézium-bromiddal az 1. példa í. lépésében leírtak szerint állítjuk elő a cisz-származékot, amelynek olvadáspontja 99 °C, és a transz-származékot, amelynek olvadáspontja 126 °C.

12.2. cisz-(±)-7-Hidroxi-3-fenil-3,3a,4,5-tetrahidrolH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on

A cisz-(±)-7-metoxi-3-fenil-3,3a,4,5-tetrahidrolH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-ónból kiindulva az 1. példa 2. lépése szerint állítjuk elő a cisz-(±)-7-hidroxi-3fenil-3,3a,4,5-tetrahidro-1 H-oxazolo[3,4-a]kinolin-1 ont. Olvadáspont: 242 °C.

A transz-(±)-7-metoxi-3-fenil-3,3a,4,5-tetrahidrolH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-onból a transz-(±)-7-hidroxi-3-fenil-3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-ont állítjuk elő. Olvadáspont: 216 °C.

12.3. cisz-3-Fenil-7-(4,4,4-trifluor-butoxi)-3,3a,4,5tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on

0,65 g (2,3 mmol) cisz-(±)-7-hidroxi-3-fenil3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on 15 ml dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadunk 0,66 g (3,5 mmol) l-bróm-4,4,4-trifluor-butánt és 0,64 g (4,6 mmol) kálium-karbonátot. A reakcióelegyet 4 órán keresztül 90 °C-on melegítjük, majd etilacetáttal hígítjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist azután vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó ciklohexánt használunk. A kapott vegyületet diizopropil-éterben eldörzsöljük, és így 0,60 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 129,5 °C.

13. példa cisz-3-Metil- 7-(4,4,4-trifluor-butoxi)-3,3a, 4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on

13.1. cisz-(±)-7-Metoxi-3-metil-3,3a,4,5-tetrahidrolH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on

2-Formil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-1 karbonsav-etil-észter dietil-éteres, 0 °C-ra lehűtött oldatából és metil-magnézium-bromidból az 1. példa 1. lépésében leírtak szerint állítjuk elő a cisz-származékot, amelynek olvadáspontja 138-139 °C, valamint a transzszármazékot, amelynek olvadáspontja 122-123 °C.

13.2. cisz-(±)-7-Hidroxi-3-metil-3,3a,4,5-tetrahidrolH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on cisz-(±)-7-Metoxi-3-metil-3,3a,4,5-tetrahidro-lHoxazolo[3,4-a]kinolin-l-onból kiindulva az 1. példa 2. lépésében leírtak szerint állítjuk elő a cisz-(±)-7-hidroxi-3-metil-3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-ont. Olvadáspont: 258-259 °C.

A transz-(±)-7-metoxi-3-metil-3,3a,4,5-tetrahidrolH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-onból állítjuk elő a transz(±)-7-hidroxi-3-metil-3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]-kinolin-l-ont. Olvadáspont: 240-241 °C.

13.3. cisz-3-Metil- 7-(4,4,4-trifluor-butoxi)-3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on

0,70 g (3,2 mmol) cisz-(±)-7-hidroxi-3-metil3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on 15 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 0,90 g (4,8 mmol) l-bróm-4,4,4-trifluor-butánt és 0,90 g (6,4 mmol) kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet 90 °C-on 4 órán keresztül melegítjük, majd etil-acetáttal hígítjuk, és vízzel mossuk. A szerves fázist azután vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó ciklohexánt használunk. A kapott vegyületet diizopropil-éterrel eldörzsöljük, és így 0,80 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 79,1-79,2 °C.

14. példa [3a,3afi, 7(R)]-3-Etil-7-(4,4,4-trifluor-3-hidroxi-butoxi)-3,3 a, 4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin1-on

0,86 g (2,4 mmol) 1. példa szerint előállított [3a,3aP,7(R)]-3-etenil-7-[4,4,4-trifluor-3-hidroxi-butoxi]-3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-lon 20 ml metanollal készített elegyét 0,2 g 5 tömeg%-os, 50 tömeg% vizet tartalmazó szén hordozóra vitt palládium jelenlétében hidrogénezzük. A reakcióelegyet azután leszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A kapott olajat oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott terméket diizopropil-éterből kristályosítjuk, és így 0,47 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 120-131°C.

15. példa [3(S), 3a(S), 7(S)]-(+)-3-(Metoxi-metil)- 7-[4,4,4trifluor-3-hidroxi-butoxi]-3,3 a, 4,5-tetrahidro-lHoxazolo[3,4-a]kinolin-1 -on

15.1. [3(S),3a(S)]-(+)-3-Etenil-7-hidroxi-3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on

HU 218 587 Β

A 6. példa 9. lépése szerint előállított [3(S),3a(S)J(+)-3-etenil-7-hidroxi-3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo(3,4-a]kinolin-l-ónból kiindulva az 5. példa 1. lépésében leírtak szerint állítjuk elő a [3(S),3a(S)]-(+)-3-etenil-7hidroxi-3,3a,4,5-tetrahidro-1 H-oxazolo[3,4-a]kinolin-1 ont. Olvadáspont: 86-90 °C. [a]$=+71,l° (c=l, diklór-metán).

Ugyanilyen eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket is:

- a [3(S),3a(R)]-(-)-7-(benzil-oxi)-3-etenil-3,3a,4,5tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on; olvadáspont: 102 °C.

[_α]$=-45,2°;

- [3(R),3a(S)]-( + )-7-(benzil-oxi)-3-etenil-3,3a,4,5tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on; olvadáspont: 98 °C.

[a]$=+45,7°;

- a [3(R),3a(R)]-(-)-7-(benzil-oxi)-3-etenil-3,3a,4,5tetrahidro-1 H-oxazolo[3,4-a]kinolin-1 -on; olvadáspont: 84 °C.

[a]²D»=-62,l°.

15.2. [3(S),3a(S)]-(+)-7-(Benzil-oxi)-3-hidroxi-metil3,3a, 4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a] kinolin-1-on Az előző lépésben előállított vegyületből az 5. példa

2. lépésében leírtak szerint állítjuk elő a [3(S),3a(S)J(+)-7-(benzil-oxi)-3-(hidroxi-metil)-3,3a,4,5-tetrahidro-1 H-oxazolo[3,4-a]kinolin-1 -ont. Olvadáspont: 120-140 °C. [a]j?=+73,8° (c=l, dimetil-szulfoxid).

Ugyanilyen eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket is:

- [3(S),3a(R)]-(-)-7-(benzil-oxi)-3-(hidroxi-metil)3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on gumi alakban.

[a]²D°=-4,2°;

- [3(R),3a(S)j (+)-7-(benzil-oxi)-3-(hidroxi-metil)3,3a,4,5-tetrahidro-1 H-oxazolo[3,4-a]kinolin-1 -on Olvadáspont: 138-140°C.[a]²D°=+4,8°; [3(R),3a(R)J(-)-7-(benzil-oxi)-3-(hidroxi-metil)-3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on gumi alakban. [a]^=-54,6°;

15.3. [3(S),3a(S)]-(+)-7-(Benzil-oxi)-3-(metoxi-metil)3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on

1,7 g (0,052 mól) [3(S),3a(S)]-(+)-7-(benzil-oxi)3-(hidroxi-metil)-3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on 100 ml toluollal és 100 ml diklórmetánnal készített oldatához 0,17 g (0,005 mól) tetrametil-ammónium-bromidot, majd 3,0 ml dimetilszulfátot, végül 1,7 g (0,041 mól) nátrium-hidroxid

1,7 ml vízzel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet másfél órán keresztül keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist azután elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként ciklohexán és etil-acetát 3:2 térfogatarányú elegyét használjuk. 1,2 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 118-120 °C. [α]$=+76,7° (c=l, diklórmetán).

Ugyanilyen eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket is:

- [3(S),3a(R)]-(-)-7-(benzil-oxi)-3-(metoxi-metil)3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on. Olvadáspont: 99 °C. [a]²D°=-2,2°;

- [3(R),3a(S)]-(+)-7-(benzil-oxi)-3-(metoxi-metil)3,3a,4,5-tetrahidro-1 H-oxazolo[3,4-a]kinolin-1 -on. Olvadáspont: 96-98 °C. [a]j?= + l,l°;

- [3(R),3a(R)]-(+)-7-(benzil-oxi)-3-(metoxi-metil)3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on. Olvadáspont: 122 °C. [a]²r?=-74°;

15.4. [3(S),3a(S)]-(+)-7-Hidroxi-3-(metoxi-metil)3,3 a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a] kinolin-1-on 1,2 g (0,0035 mól) [3(S),3a(S)]-(+)-7-(benzil-oxi)3-(metoxi-metil)-3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on 50 ml metanollal és 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson 0,25 g 10 tömeg%-os, 50 tömeg¹/) vizet tartalmazó szén hordozóra vitt palládium jelenlétében hidrogénezzük. A reakcióelegyet azután szilikagélen leszűrjük, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 0,9 g terméket kapunk. Olvadáspont: 172-176 °C. [α]²[?=+99^ο (c=l, dimetil-szulfoxid).

Ugyanilyen eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket is:

- [3(S),3a(R)-( + )-7-hidroxi-3-(metoxi-metil)3,3a,4,5-tetrahidro-1 H-oxazolo[3,4-a]kinolin-1 -on. Olvadáspont: 170 °C. [α]²0°= + 11,1^θ;

- [3(R),3a(S)]-(-)-7-hidroxi-3-(metoxi-metil)3,3a,4,5-tetrahidro-1 H-oxazolo[3,4-a]kinolin-1 -on. Olvadáspont: 166 °C. [a]jJ=-8,2°;

- [3(R),3a(R)]-(-)-7-hidroxi-3-(metoxi-metil)3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on. Olvadáspont: 180 °C. [αβ®=-93,3°;

15.5. [3(S), 3a(S). 7(S)]-(+)-3-(Metoxi-metil)-7-[4,4,4trifluor-3-hidroxi-butoxi]-3,3a, 4,5-tetrahidro-lHoxazolo[3,4-a] kinolin-1-on

0,86 g (3,45 mmol) [3(S),3a(S)]-(+)-7-hidroxi-3(metoxi-metil)-3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on és 1,54 g (5,18 mmol) 4,4,4-trifluor-3(S)-hidroxi-bután-paratoluolszulfonátból az 5. példa 4. lépésében leírt körülmények között 0,38 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában. [α]²!?=+33,2^ο (c=l, metanol).

A találmány szerinti vegyületeket és fizikai tulajdonságaikat az 1. táblázatban foglaljuk össze.

HU 218 587 Β

1. táblázat

A példa száma	Rl	R₂(R₃)C(R₄)-CH(R₅)-(CH₂)_n-	Konfiguráció	Olvadáspont (°C)	[«]²d°
1.				3a,3aa,7(R)	131,7
2.		OH		3a,3ap,7(R)	135,8
3. 4.	ch=ch₂		3(S),3a(S),7(R) 3(R),3a(S),7(R)	145-146 143-145	+78,4° +60,2°
5.				3(R),3a(R),7(R)	92	-31,4°
6.				3(S),3a(R),7(R)	145	-16,4°
7.				3a,3aa,7(R)	101,7
8.		OBn	3a,3ap,7(R)	111,6
9.	-CHjOH	I		3(S),3a(S),7(R)	118	+ 111,1°
	-
10. 11.			3(R),3a(S),7(R) 3(R),3a(R),7(R)	107 110	+63,8° + 15,5°
12.				3(S),3a(R),7(R)	98	+69,5°
13.		OH	3a,3aa,7(R)	122,5
	-CH₂OH
14.		f₃c'	s	3a,3ap,7(R)	147,6
15.				3a,3aa,7(R)	olaj
16.				3a,3ap,7(R)	olaj
17.	-ch₂och₃	OBn	3(S),3a(S),7(R)	olaj	+ 115,4°
	z
18.				3(R),3a(S),7(R)	olaj	+64,8°
		F-C^
19.		3		3(R),3a(R),7(R)	olaj	+ 15,8°
20.				3(S),3a(R),7(R)	olaj	+61,6°
21.				3a,3aa,7(R)	163,4
22.		OH	3a, 3ap,7(R)	94,8
23.	-ch₂och₃	3(S),3a(S),7(R)	120,7-120,9	+ 105,4°
	•
24.		^F3^C^		3(R),3a(S),7(R)	165,3-165,5	+ 16,7°
25.				3(R),3a(R),7(R)	90	-35,6°
26.				3(S),3a(R),7(R)	103,6-103,8	+49,1°
27.				3a,3aP,7(S)	95,5
28.		Olt t	3(R), 3a(R),7(S)	118,8	-107,0°
29.	-ch₂och₂	P	3(R),3a(S),7(S)	103,8-103,9	-50,4°
30.		3		3(S),3a(R),7(S)	163,5-163,7	-17,5°
31				3(S),3a(S),7(S)	olaj	+33,2°
32.		OH	(cisz) (±)	115
	-ch=ch₂
33.		I		transz (±)	110

HU 218 587 Β

7. táblázat (folytatás)

A pclda száma	^R1	R₂(R₃)C(R₄)-CH(R₅)-(CH₂)_n-	Konfiguráció	Olvadáspont (°C)	[a]²o°
34.	-CH₂OH	< X	ni	(cisz) (±)	olaj
35.		1		transz (±)	olaj

36.	-ch₂och₃	(		(cisz) (±)	120,6
37.		1		transz (±)	129

38.		OH	3a,3aa,7(R)	70
	-ch₂och₃
39.		h₃c^x		3a,3aP,7(R)	104
		OH
40.	ch₂oh	h₃c^		3a,3ap,7(R)	102
41.				(cisz) (±)	74,4-74,8
42.				(transz) (±)	98,2
43.	ch=ch₂	F-C^		3(S),3a(S)	68-72	+41,1°
44.		3		3(S),3a(R)	105	-34,1°
45.				3(R),3a(S)	98-102	+31,2°
46.				3(R),3a(R)	80	-45,1°
47.				(3a,3aa) (±)	138,8
48.				3(S),3a(S)	128	+56,2°
49.	-ch₂oh	FgC·^		3(S),3a(R)	124	+ 12,1°
50.				3(R),3a(S)	124	-12,2°
51.				3(R),3a(R)	130	-57,4°
52.				(3a,3aa)(±)	91
53.				(3a,3aP)(±)	81
54.	ch₂och₃			3(S),3a(S)	83,0-83,3	+72,9°
55.		3		3(R),3a(S)	110,6	16,9°
56.				3(R),3a(R)	81,6-82,2	-69,2°
57.				3(S),3a(R)	111,0-111,2	+ 17,2°
58.	ch₂oh		(3a,3ap)(±)	142
59.	-ch₂och₃	NC^		(3a,3aa)(±)	95
60.				(3a,3ap)(±)	63,5
			OH
61.	-ch₂oh	f₃c^x		(3«,3aP)(±)	132
			OH
62.	ch₂och₃	f₃<X	Cx	(3a,3ap)(±)	olaj

HU 218 587 Β

1. táblázat (folytatás)

A példa száma	R.	R₂(R₃)C(R₄)-CH(R₅)-(CH₂)_n-	Konfiguráció	Olvadáspont (°C)	[a]j?
63.	H	OH r₃c' - -	3a(R,S),7(R)	188
64. 65. 66.	H		3a(R,S) 3a(S) 3a(R)	119.2 121,3-121,4 121.3	+33,8° -31,3°
67.	H		3a(R,S)	115
68.	H	Q,. OH	3a(R,S)	139
69.	H	OH d^	3a(R,S)	120,9
70.	H	—	3a(R,S)	120,9
71.	c₂h₅	OH	3a,3ap,7(R)	120-131
72.	c₂h₅		transz (±)	78-82
73. 74.	ch₃	f₃c^^\	transz (±) cisz (±)	79,1-79,2 63,9-64,0
75. 76.			transz (±) cisz (±)	129,5 86

A találmány szerinti vegyületeket farmakológiai vizsgálatoknak vetettük alá, és meghatároztuk monoaminoxidáz-A és monoamin-oxidáz-B inhibitor hatásukat.

Ezek a vizsgálatok abból állnak, hogy megmérjük a monoamin-oxidáz-A (rövidítve: MAO-A) és a monoamin-oxidáz-B (rövidítve: MAO-B) in vitro aktivitását.

Az MAO-A- és MAO-B-aktivitás mérését úgy végeztük, hogy enzimforrásként patkányagy-homogenátumot alkalmaztunk. A felhasznált módszer, amely a C, Fowler és M. Strolin Benedetti, Neurochem., 40, 1534-1541 (1983) irodalmi helyről ismert, abból áll, hogy a patkányagyat 20 percig 37 °C-on a vizsgált inhibitorok jelenlétében vagy 20 térfogatrész 0,1 M (pH=7,4) pufferban homogenizáljuk, és 100 μΐ homogenátumot (5 mg szövet) a nélkül előinkubáljuk. Ezen idő eltelte után a reakciót 500 pl végső térfogat60 bán - az MAO-A-aktivitás-méréshez [¹⁴C]-szerotonin

HU 218 587 Β ([¹⁴C]5-HT, 125 pmol) hozzáadásával, az MAO-B-aktivitás-méréshez pedig [¹⁴C]-fenil-etil-amin ([¹⁴C] PEA, 8 pmol) hozzáadásával indítjuk meg. 5 percig inkubálunk 37 °C-on a [¹⁴C]5-HT jelenlétében és 1 percig 37 °C-on a [¹⁴C]-PEA jelenlétében, majd a reakciót 200 pl 4 N sósav hozzáadásával leállítjuk. Az oxidatív dezaminálásból keletkező radioaktív metabolitokat ezután elválasztjuk az át nem alakult szubsztrátumtól szerves fázisban végzett extrakcióval, majd a radioaktivitást megszámláljuk.

Az MAO-A- és az MAO-B-vel szembeni gátló hatást a Ki (MAO-A), illetve a Ki (MAO-B) inhibiciós konstansokkal fejezzük ki.

A találmány szerinti vegyületek esetén a Ki (MAO-A) értékek 0,4 és 28 nmol között, a Ki (MAO-B) értékek 0,7 és 1000 nmol között változnak.

Bizonyos találmány szerinti vegyületek az MAO-A szelektív inhibitorai, ezeknél a Ki (MAO-B)/Ki (MAO-A) arány 10 és 1000 közötti.

Más vegyületek azonban egyaránt gátolják az (MAO-A)-t és (MAO-B)-t, ezeknél a Ki (MAO-B)/Ki (MAO-A) arány 0,1 és 10 közötti.

Az MAO-gátló hatást in vivő is vizsgáltuk patkánynál az L-5-hidroxi-triptofán (L-5HTP) potencializálásával patkánynál az M. Jalfre és munkatársai, Arch. Int. Pharmacodyn. 259,194-221 (1982) irodalmi helyen ismertetett eljárással.

Ezt a vizsgálatot a következő körülmények között végezzük: tíz patkányból csoportokat alkotunk minden dózishoz, ezeknek orálisan különböző dózisú vizsgálandó vegyületet vagy vivőanyagot adunk, majd 60 perccel később intraperitoneális úton 100 mg/kg dózisban adagoljuk az L-5HTP-t, amely dózis önmagában nem váltja ki a szerotoninerg szindrómát (általános remegés) a kontrollállatoknál.

Az általános remegést 30 perccel az L-5HTP adagolása után állapítjuk meg igen vagy nem válasszal. A vizsgált vegyületek minden dózisánál az eredményeket az általános remegést mutató állatok százalékában fejezzük ki.

Ezután kiszámítjuk a DE₅₀-dózist, amely az a dózis, amely az állatok 50%-ánál remegést vált ki. Ezt a 95%-os megbízhatósági intervallumával együtt a hatást (az egyes dózisoknál kapott százalékos értéket) a dózis logaritmusával összekötő, lefelé haladó egyenesből számítjuk ki.

A találmány szerinti vegyületek esetén a DE₅₀-érték 0,2 és 1,1 mg/kg közötti, és ez igazolja az in vitro tapasztalt MAO-gátló hatást.

Megvizsgáltuk ezenkívül a találmány szerinti vegyületek toxicitását is patkányhepatocitára és nem emberi főemlős hepatocitára egyszeri adagolás után, azt tapasztaltuk, hogy a vizsgált koncentrációkban (egészen 100 pmol-ig) nagyon jól tolerálhatok a vegyületek.

A kapott eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek gyógyszerek előállítására használhatók, amelyek az MAO-A szelektív inhibitorai, vagy az MAO-A és az MAO-B vegyes inhibitorai. Ezeket a vegyületeket a gyógyászatban, közelebbről depressziós állapotok, pánikrohamok, fóbiák, nyugtalanság, migrén, korral vagy elmezavarral kapcsolatos kognitív zavarok kezelésére, valamint neurodegeneratív betegségek, például Parkinson-kór vagy Alzheimerkór és agyi érkárosodások megelőzésére és kezelésére lehet használni.

A találmány szerinti vegyületeket vivőanyagokkal együtt kiszerelhetjük orális, parenterális vagy rektális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítményekké, például tabletta, drazsé, kapszula, oldat, szuszpenzió vagy kúp formájában.

Orális adagolás esetén a hatóanyag napi dózisa 1 és 100 mg/kg közötti lehet, ezt adagolhatjuk egyszerre vagy több részre elosztva. Parenterális és rektális adagolás esetén a dózis 1-100 mg/kg.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű 3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-1 -on-származékok, ahol n értéke 0 vagy 1,

R¹ jelentése hidrogénatom, etenil-, metil-, etil-, fenil-, hidroxi-metil- vagy metoxi-metil-csoport, és vagy

R₂ jelentése metil-, trifluor-metil- vagy cianocsoport, R₃ jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy benzil-oxicsoport, és

R₄ és R₅ jelentése hidrogénatom, vagy

R₂ és R₄ együtt egy -(CH₂)₄- képletű csoportot alkot,

R₃ jelentése hidroxilcsoport és

R₅ jelentése hidrogénatom, vagy

R₂ és R₅ együtt -O-(CH₂)₃- csoportot alkot és

R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, vagy

R₂ és R₅ együtt -(CH₂)₄- képletű csoportot alkot,

R₃ jelentése hidroxilcsoport és Ki jelentése hidrogénatom, bármely izomer formában, beleértve az enantiomereket és diasztereoizomereket és ezek keverékeit, és a racém elegy eket is.
2. A 3-(metoxi-metil)-7-[4,4,4-trifluor-3-hidroxi-butoxi]-3,3a,4,5-tetrahidro- lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-1 on, enantiomerjei és diasztereoizomerjei vagy ezek keveréke.
3. A 3-(metoxi-metil)-7-[4,4,4-trifluor-butoxi]3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on, enantiomeijei és diasztereoizomeqei vagy ezek keveréke.
4. A 7-[4,4,4-trifluor-butoxi]-3,3a,4,5-tetrahidrolH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on, és tiszta enantiomerjei vagy ezek keveréke.
5. A 7-(3-hidroxi-4,4,4-trifluor-butoxi)-3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-l-on, enantiomerjei és diasztereoizomerjei vagy ezek keveréke.
6. A 3-metoxi-metil-7-[(2-(l-hidroxi-ciklopentil)etoxi]-3,3a,4,5-tetrahidro-lH-oxazolo[3,4-a]kinolin-lon, enantiomerjei és diasztereoizomerjei vagy ezek keveréke.
7. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R¹ jelentése hidrogénatom, etenil-, metil-, fenil-, hidroxi-metil- vagy metoxi-metil-csoport, egy (III) általános képletű vegyülettel, ahol n, R₂, R₃, R₄ és

HU 218 587 Β

R₅ jelentése az 1. igénypont szerinti, és X jelentése halogénatom vagy labilis csoport, így mezil-oxi- vagy toziloxi-csoport, reagáltatunk, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol R¹ jelentése a fenti, ismert módon kinyerjük és R¹ helyén etilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására redukálunk egy R¹ helyén etenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek enantiomerjei és diasztereoizomerjei előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként egy (II) általános képletű vegyület megfelelő izomeijét alkalmazzuk.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű enantiomereket és diasztereoizomereket alkalmazunk, amelyeket (IV) vagy (V) általános képletű vegyületek - ahol R¹ jelentése etenil-, metil- vagy fenilcsoport - enantiomeijeiből vagy diasztereoizomeijeiből állítunk elő, amelyeket úgy állítunk elő, hogy a 2-(metoxi-karbonil)-6-metoxi-l,2,3,4tetrahidrokinolin-l-karbonsav-etil-észtert enzimes úton hidrolizáljuk, az így kapott 2-(metoxi-karbonil)-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-1 -karbonsav-etil-észter S(-)-enantiomeijét és a 2-karboxi-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-l-karbonsav-etil-észter R-(+)-enantiomerjét extrakcióval elválasztjuk, a 2-karboxi-6-metoxi1,2,3,4-tetrahidrokinolin-l -karbonsav-etil-észter R-(+)enantiomeijét tionil-kloriddal és metanollal reagáltatjuk, és így a megfelelő 2-metoxi-karbonil-származékot állítjuk elő, majd a 2-metoxi-karbonil-származék S-(-)- és R-(+)-enantiomerjét, vagy lítium-bór-hidriddel reagáltatjuk, és így a (IV) általános képletű vegyület S-(+)-, illetve R-(-)-enantiomeijeit nyeljük ki, vagy diizobutilalumínium-hidriddel reagáltatjuk, és így a megfelelő 2formil-származék S-(-)- és R-(+)-enantiomeijeihez jutunk, amelyeket egy R*MgX általános képletű szerves magnéziumvegyülettel, ahol R¹ jelentése a fenti és X jelentése halogénatom, majd nátrium-metanoláttal reagáltatjuk, végül a kapott vegyületeket kromatográfiás eljárással elválasztjuk, és így kapjuk meg az (V) általános képletű vegyület diasztereoizomeijeit, és a kapott (IV) vagy (V) általános képletű vegyületet demetilezzük.
10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 2-metoxi-karbonil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-1-karbonsav-etil-észter enzimes hidrolízisét enzimkivonattal, előnyösen sertésmáj-észterázzal vagy ló-, sertés-, marha-, nyúl- vagy birkamáj acetonos porral végezzük.
11. Gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet és valamely megfelelő vivőanyagot tartalmaznak.