HU218278B - 4-piperazino-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
4-piperazino-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU218278B HU218278B HU9301579A HU9301579A HU218278B HU 218278 B HU218278 B HU 218278B HU 9301579 A HU9301579 A HU 9301579A HU 9301579 A HU9301579 A HU 9301579A HU 218278 B HU218278 B HU 218278B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- thieno
- compounds
- benzodiazepine
- piperazinyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- BARNHLRBGALVQU-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-yl-2H-thieno[3,2-c][1,5]benzodiazepine Chemical class N1(CCNCC1)C=1C=2C(=NC3=C(N1)C=CC=C3)SCC2 BARNHLRBGALVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- -1 sachet Substances 0.000 description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- YOCLKDLWUZVZBQ-UHFFFAOYSA-N 10h-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine Chemical compound C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=CS2 YOCLKDLWUZVZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- KGHSDCREGXYYAW-UHFFFAOYSA-N 10-(cyclopropylmethyl)-7-fluoro-2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=1C=C(C)SC=11)=NC2=CC(F)=CC=C2N1CC1CC1 KGHSDCREGXYYAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAFRMCDMYLJLIZ-UHFFFAOYSA-N 10-benzyl-2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=1C=C(C)SC=11)=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 WAFRMCDMYLJLIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHVAJURGUXIEDF-UHFFFAOYSA-N 10-butyl-2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCCC)C=2SC(C)=CC=2C=1N1CCN(C)CC1 YHVAJURGUXIEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGGVZZRBICZAFP-UHFFFAOYSA-N 10-ethyl-2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CC)C=2SC(C)=CC=2C=1N1CCN(C)CC1 KGGVZZRBICZAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKTZQIZWILEBOP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-10-octylthieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCCCCCCC)C=2SC(C)=CC=2C=1N1CCN(C)CC1 WKTZQIZWILEBOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGDRQRXBRXPYBZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-10-pentylthieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCCCC)C=2SC(C)=CC=2C=1N1CCN(C)CC1 GGDRQRXBRXPYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REZMGIQQFQHHOL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-10-propan-2-ylthieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(C(C)C)C=2SC(C)=CC=2C=1N1CCN(C)CC1 REZMGIQQFQHHOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAOTVQQOIPSTBP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-10-propylthieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCC)C=2SC(C)=CC=2C=1N1CCN(C)CC1 NAOTVQQOIPSTBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- FJTYTMISBXOUDQ-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-10-propylthieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine Chemical compound N=1C2=CC(F)=CC=C2N(CCC)C=2SC(C)=CC=2C=1N1CCN(C)CC1 FJTYTMISBXOUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004076 Dopamine D1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000511 Dopamine D1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBHUBOISLBWHAR-UHFFFAOYSA-N Flumezapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(F)=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 JBHUBOISLBWHAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N hydrochloric acid Substances Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
A találmány tárgyát gyógyhatású (I) általános képletű vegyületek –ahol R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése 3–5 szénatomosalkilcsoport – vagy ezen vegyületek sói képezik. A találmány kiterjeda vegyületek előállítására és a vegyületeket tartalmazógyógyszerkészítményekre is, amelyek a központi idegrendszermegbetegedéseinek kezelésére alkalmasak. ŕ
Description
A találmány tárgya új 4-piperazino-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-származékok, eljárás előállításukra, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények.
Bizonyos tieno-benzodiazepin-vegyületeket a központi idegrendszer rendellenességeinek kezelésére lehet használni az 1 533 235 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás és a 0 454 436 számon közzétett európai szabadalmi bejelentés szerint.
A találmány szerinti vegyületeket az (I) általános képlettel jellemezhetjük, ahol R1 jelentése hidrogénatom,
R2 jelentése 3-5 szénatomos alkilcsoport vagy ezen vegyületek sói.
A vegyületeket a központi idegrendszerre ható teszt során hatásosnak találtuk, és a kísérleti eredmények szerint a vegyületeket a központi idegrendszer rendellenességeinek széles skálája kezelésére lehet használni.
R2 3-5 szénatomos alkilcsoport, amely egyenes vagy elágazó szénláncú lehet, például propil-, izopropil-, butil-, izobutil- vagy pentilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek egy előnyös csoportja az, ahol R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése 3-4 szénatomos alkilcsoport.
Előnyös, ha R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoport, például propil- és izopropilcsoport.
A találmány szerint előállíthatjuk az (I) általános képletű vegyületek sóit is, ezek bármilyen jól ismert savaddíciós sók lehetnek, előnyösen a sók gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus megfelelő savakkal, különösen szervetlen savakkal, például sósavval, hidrogénbromiddal, salétromsavval, kénsavval vagy foszforsavval képezett addíciós sók, vagy szerves savakkal, például szerves karbonsavakkal, például glikolsawal, maleinsavval, hidroxi-maleinsavval, fumársavval, almasavval, borkősavval, citromsavval, szalicilsavval, O-acetoxi-benzoesavval vagy szerves szulfonsavval, 2-hidroxi-etánszulfonsavval, para-toulolszulfonsavval, vagy naftalin-2-szulfonsawal képezett addíciós sók.
A gyógyászatilag elfogadható sókon kívül más sókat is előállíthatunk, melyek a vegyületek tisztítására intermedierként vagy más, gyógyászatilag elfogadható sók előállításához hasznosíthatók, vagy alkalmazhatók azonosításhoz, jellemzéshez vagy tisztításhoz.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületből képződő 10-helyzetében lévő aniont alkilezünk, a reakciót ismert módon hajthatjuk végre R2X általános képletű alkilezőszerek segítségével, ahol X jelentése kilépőcsoport, például halogénatom, különösen klórvagy brómatom, vagy 1-4 szénatomos alkilszulfonát, és használunk még egy megfelelő bázist, például n-butil-lítiumot vagy nátrium-hidridet. A reakció hőmérséklete előnyösen -70- + 80 °C között van, és szerves oldószerként használhatunk például tetrahidrofuránt vagy dimetil-formamidot. Az R2X általános képletű alkilezőszerek ismertek, és a (II) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk az 1 533 235 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban és a 0 454 436 számon közzétett európai szabadalmi bejelentésben leirt módszerekkel.
Az (I) általános képletű vegyületek központi idegrendszerre ható hatással rendelkeznek, ezt a hatást jól ismert eljárásokkal lehet modellezni, így például a vegyületek az in vitro kötődési kísérletben mutatkoztak hatásosnak, mely kísérlettel a neuronális receptorokhoz történő kötődés fokát lehet mérni. A vegyületek a dopamin D-l receptoron hatnak, ezt mutatja a 3H-SCH23390 kötődési tesztben az 1 pmol-nál kisebb IC50-érték [Biliárd, W. és munkatársai, Life Sciences 35, 1885 (1984)]. A vegyületek antimuszkarin-antikolinergiás hatást is mutatnak.
A vegyületek továbbá szerotoninreceptorokon is hatnak. Például néhány vegyület közül azok, ahol R1 hidrogénatom és R2 jelentése 3-5 szénatomos alkilcsoport, különösen 3-4 szénatomos alkilcsoport, és különösen a propil- és izopropilcsoport, magas szintű hatást mutatnak az 5-HT3-receptorokon Wong D. T. és munkatársai, European Journal of Pharmacology 166 (1989) 107-110 irodalmi helyen leírt teszttel mérve. A vegyületek bizonyos szelektivitást is mutatnak ezekhez a receptorokhoz az 5-HTj- és 5-HT2-receptorokhoz képest.
A vegyületek standard in vivő tesztekben is hatásosnak mutatkoztak antipszichotikus hatást vizsgálva. Antagonizálták az apomorfinnal előidézett mászási viselkedést egéren [Moore N. A. és munkatársai, Psychopharmacology 94, (2), 263-266 (1988), és 96, 539 (1988)]. A vegyületek patkányokon gátolják a feltételes elkerülési reakciót.
Ezek a kísérletek azt mutatják, hogy a vegyületek potenciális neuroleptikumok relaxáló, szorongást oldó vagy antiemetikus tulajdonságokkal együtt, és ezért olyan pszichotikus állapotok kezelésére alkalmasak, mint amilyenek a schizoform betegségek és az akut mánia. A vegyületeket alacsonyabb dózisban használhatjuk enyhe szorongásos állapotok kezelésére is.
Az előnyös vegyületek továbbá az 5-HT3-receptorokon mutatott nagyfokú hatásuk miatt használhatók depresszió, memóriahiány, például abnormális memóriaveszteség, migrén, fájdalom és gyógyszerfüggés kezelésére is, például nem kívánt gyógyszerfogyasztásnál, alkohol, morfin, nikotin és haloperidol fogyasztásánál. Használhatók továbbá szorongásos rendellenességek, például nagyfokú szorongás és pánik rendellenességek kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek széles dózistartományon belül hatnak, az aktuális dózis mindig a kezelendő állapottól függ. így például felnőtt embereknél a dózis 0,05-30 mg, előnyösen 0,1-20 mg naponta. Rendszerint elegendő napi egyszeri adagolás, de adagolhatok ortodózisok is. A pszichotikus rendellenességek kezelésénél a 2-15 mg, előnyösen 2,5-10 mg napi dózis az előnyös, míg az enyhe szorongásos állapotoknál a dózistartomány alacsonyabb, például 0,1-5 mg, előnyösen 0,5-1 mg naponta. Ha a pszichotikus betegségekben szenvedő pácienseknél megfelelő dózistartományt választunk, akkor gyakran szükséges, hogy a kezdeti dózis naponta 2-15 mg között legyen, és hogyha már a betegség ellenőrzés alatt van, akkor csökkenthető a dózis 0,5-1 mg-ra naponta.
HU 218 278 Β
A vegyületek adagolhatok orálisan vagy injekció útján, és rendszerint gyógyszerkészítmény formájában.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazza hatóanyagként gyógyászatilag elfogadható hordozókkal együtt. A gyógyszerkészítmények előállítása ismert módon történik, a hatóanyagot rendszerint összekeverik a hordozóval vagy hígítják a hordozóval, vagy egy hordozóba zárják, amely lehet kapszula, sachet, papír vagy más konténer. Ha hordozóként hígítót használunk, akkor ez lehet szilárd, félig szilárd vagy folyékony anyag, amely oldószerként, segédanyagként vagy közegként szolgál a hatóanyag számára. A hatóanyag lehet adszorbeálva egy szemcsés, szilárd konténeren, például sacheten. A megfelelő hordozó lehet például laktóz, dextróz, szacharóz, szorbit, mannit, keményítők, gumiarábikum, kalcium-foszfát, alginátok, tragantmézga, zselatin, szirup, metil-cellulóz, metil- és propil-hidroxibenzoát, talkum, magnézium, sztearát vagy ásványi olaj. A találmány szerinti készítményeket kívánt esetben úgy is kiszerelhetjük, hogy a páciensnek történő adagolás után a hatóanyag gyorsan lebomoljon, vagy elhúzódó vagy késleltetett lebomlással jusson be a szervezetbe.
Az adagolás módjától függően a készítményeket kiszerelhetjük tabletta, kapszula, injekciós oldat formájában parenterális alkalmazásra, vagy szuszpenzió vagy elixír formájában, orális adagolásra, vagy kúpok formájában. A készítményeket előnyösen egy dózisegység formájában állítjuk elő. Egy-egy dózis 0,1-20 mg, rendszerint 0,5-10 mg hatóanyagot tartalmaz.
A találmány szerinti előnyös készítmény a kapszula vagy pedig tabletta, amely 0,1-20 mg vagy 0,5-10 mg hatóanyagot tartalmaz gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt. További előnyös készítmény az injekciós forma, amelyben egy egységdózis forma 0,1-20 mg vagy 0,5-10 mg hatóanyagot tartalmaz gyógyászatilag elfogadható hígítóval. Az injekciós készítmény lehet olyan is, amely intramuszkuláris injekciónál hosszan tartó lebomlású, ebben az esetben az egységdózis előnyösen legfeljebb 100 mg-ot tartalmaz a hatóanyagból.
A találmány további részleteit az alábbi példák tartalmazzák.
1. referenciapélda
2,10-Dimetil-4-(4-metil-l -piperazinil)-! OH-tieno[2,3-b][l,5Jbenzodiazepin
3,1 g 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)- 10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin (0 454 436 számon közzétett európai szabadalmi bejelentés) nátrium és benzofenonból desztillált vízmentes tetrahidrofüránnal készített oldatát keverjük és -70 °C-ra lehűtjük. Hozzáadunk 1,16 g tetrametil-etilén-diamint, majd 6,25 ml 1,6 mólos n-butil-lítium-oldatot, és a hőmérsékletet -60 °C alatt tartjuk. A mélyvörös oldatot 15 percig keverjük, majd hozzáadunk 1,42 g metil-jodidot. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, ezalatt eltűnik a piros szín. Vizet adunk hozzá, a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószert vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A terméket Florisilen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk, majd acetonitrilből kristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet, amely 126-128 °C hőmérsékleten olvad.
Hasonlóan ugyanebből a kiindulási anyagból állítjuk elő a következő vegyületeket 10-Etil-2-metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin, olvadáspont: 125-127 °C, referenciapélda.
2-Metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-10-(prop-2-enil)10H-tieno[2,3-b][ 1,5]benzodiazepin, olvadáspont: 110-112 °C, referenciapélda.
2-Metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-10-(prop-2-inil)-1 OH-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin, olvadáspont: 155-156 °C, referenciapélda.
10-Benzil-2-metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin, olvadáspont: 188-189 °C (hidrokloridsó formájában), referenciapélda.
10-Butil-2-metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin, olvadáspont: 235-237 °C (hidrokloridsó formájában).
2-Metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-10-(2-metil-propil)10H-tieno[2,3-b][ 1,5]benzodiazepin, olvadáspont: 238-240 °C (hidrokloridsó formájában), referenciapélda.
2-Metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-10-pentil-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin, olvadáspont: 210-212 °C (hidrokloridsó formájában).
2-Metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-10-oktil-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin, olvadáspont: 208-210 °C (hidrokloridsó formájában), referenciapélda.
Hasonlóképpen 7-fluor-2-metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)- 10H-tieno[2,3-b][ 1,5]benzodiazepinből kiindulva (1 533 235 számú nagy-britanniai szabadalom) a következő vegyületeket állítottuk elő:
7-Fluor-2,10-dimetil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-1 OH-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin, olvadáspont: 145-147 °C, referenciapélda.
10-Etil-7-fluor-2-metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-1 OH-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin, olvadáspont: 128-130 °C, referenciapélda.
7-Fluor-2-metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-10-propil10H-tieno[2,3-b][l ,5]benzodiazepin, olvadáspont: 67-70 °C, referenciapélda.
10-Ciklopropil-metil-7-fluor-2-metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)- 10H-tieno[2,3-b][ 1,5]benzodiazepin, olvadáspont: 50-52 °C, referenciapélda.
7-Fluor-2-metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-10-(prop-2enil)-10H-tieno[2,3-b][ 1,5]benzodiazepin, olvadáspont: 108-111 °C, referenciapélda.
7-Fluor-2-metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-10-(prop-2enil)-10H-tieno[2,3-b][ 1,5jbenzodiazepin, olvadáspont: 50-55 °C, referenciapélda.
10-Benzil-7-fluor-2-metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)10H-tieno[2,3-b][l,5] benzodiazepin, olvadáspont: 65-67 °C, referenciapélda.
HU 218 278 Β
2. példa
2-Metil-10-(l-metil-etil)-4-(4-metil-l-piperazinil)10H-tieno[2,3-b] [l,5]benzodiazepin
3,12 g 2-metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)- 10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin 50 ml vízmentes dimetilformamiddal készített oldatához 50%-os diszperzió formájában 0,63 g nátrium-hidridet adagolunk. Az elegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd 60-70 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük. Az elegyet 40 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 1,13 ml izopropil-bromidot, és 1 óra hosszat állni hagyjuk. Víz hozzáadása után az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. 2% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva kromatografáljuk, majd gyorskromatografáljuk szilícium-dioxidon, és így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 120-121 °C hőmérsékleten olvad.
Ugyanebből a kiindulási anyagból hasonlóképpen állítjuk elő a következő vegyületeket: 2-Metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-10-propil-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin, olvadáspont: 122-123 °C. 10-Ciklopropil-metil-2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin, olvadáspont: 105-106 °C, referenciapélda.
A következő gyógyszerkészítményeket állíthatjuk elő a találmány szerinti hatóanyagból.
3. példa
Tablettát állítunk elő úgy, hogy a hatóanyagot megfelelő hígítóval, csúszást elősegítővei, szétesést elősegítő szerrel és kötőanyaggal granuláljuk, majd préseljük.
Találmány szerinti vegyület 5,0 mg magnézium-sztearát 0,9 mg mikrokristályos cellulóz 75,0 mg povidon 15,0 mg közvetlenül préselhető keményítő 204,1 mg.
4. példa
A hatóanyag vizes injekció formáját állítjuk elő úgy, hogy fagyasztva szárított anyagokból indulunk ki, melyet felhasználás előtt megfelelő steril hígítóval hígítunk összesen 10 ml térfogatra.
Találmány szerinti vegyület 20,0 mg mannit 20,0 mg
N-sósav és/vagy N-nátriumhidroxid a pH 5-55,5 értékre történő beállításához.
5. példa
Szabályozott lebomlású injekciós készítményt állítunk elő intramuszkuláris adagoláshoz a hatóanyag mikronizált steril szuszpenziójából egy olajszerű közegben.
találmány szerinti vegyület 65,0 mg alumínium-sztearát 0,04 mg szezámolaj 2 ml
6. példa
A hatóanyagot keményítővel és szilikonkeményítővel összekeverjük, és keményzselatin kapszulákba töltjük.
290 mg-ot kapszulánként
Találmány szerinti vegyület 2,5 mg
0,96% szilikon 220-szal folyékony keményítő 217,5 mg folyékony keményítő 70,0 mg.
Összehasonlító teszteredmények (I) általános képletű vegyületek
| Receptorligandum R2 | Dl | d2 | 5-HT2 | 5-HTj |
| ♦hidrogén | 31±0,7 | 11±2 | 3,8±0,4 | 59 |
| n-propil | 45±35 | >1000 | >100 | 8,7±2,9 |
| n-butil | 21±4 | >1000 | >100 | 16,6 |
* Olanzapin
A táblázatból kitűnik az n-propil- és az n-butil-származékok meglepő többlethatása. Ezek a vegyületek azért is meglepőek, mert a D[ receptoron szelektívek. Ez annak tükrében nem volt várható, hogy az Olanzapin mind a Db mind a D2 receptoron hasonló hatást mutat.
Ezenkívül ezek a vegyületek az 5-HT3-receptoron is meglepően hatásosak, és szelektívek az 5-HT2-receptor vonatkozásában.
Ismeretes, hogy egy vegyület receptoron mutatott szelektív hatása gyógyászatilag hasznos, és a fenti vegyületek szelektivitása a legkevésbé sem volt várható az ismert Olanzapin hatása alapján.
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése hidrogénatom,R2 jelentése 3-5 szénatomos alkilcsoport vagy ezen vegyületek sói.
- 2. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol R1 jelentése hidrogénatom,R2 jelentése 3-5 szénatomos alkilcsoport, vagy sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületből képződő aniont alkilezünk, ahol R1 jelentése a fenti, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket sóvá alakítjuk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol R2 jelentése 3-4 szénatomos alkilcsoport.
- 4. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet - ahol R1 és R2 jelentése az 1. igénypont szerinti - vagy sóját tartalmazza.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929211379A GB9211379D0 (en) | 1992-05-29 | 1992-05-29 | Pharmaceutical compounds |
| GB939309025A GB9309025D0 (en) | 1993-04-30 | 1993-04-30 | Pharmaceutical compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9301579D0 HU9301579D0 (en) | 1993-09-28 |
| HUT66180A HUT66180A (en) | 1994-09-28 |
| HU218278B true HU218278B (en) | 2000-07-28 |
Family
ID=26300951
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9301579A HU218278B (en) | 1992-05-29 | 1993-05-28 | 4-piperazino-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0582368B1 (hu) |
| JP (1) | JP3219541B2 (hu) |
| CN (1) | CN1043994C (hu) |
| AT (1) | ATE198891T1 (hu) |
| AU (1) | AU668159B2 (hu) |
| CA (1) | CA2097016A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ282783B6 (hu) |
| DE (1) | DE69329887T2 (hu) |
| DK (1) | DK0582368T3 (hu) |
| ES (1) | ES2153373T3 (hu) |
| FI (1) | FI101538B (hu) |
| GR (1) | GR3035587T3 (hu) |
| HU (1) | HU218278B (hu) |
| IL (1) | IL105827A (hu) |
| MX (1) | MX9303124A (hu) |
| MY (1) | MY109943A (hu) |
| NO (1) | NO305125B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ247703A (hu) |
| PT (1) | PT582368E (hu) |
| RU (1) | RU2125574C1 (hu) |
| TW (1) | TW268005B (hu) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5457101A (en) * | 1994-06-03 | 1995-10-10 | Eli Lilly And Company | Thieno[1,5]benzoidiazepine use |
| US5574028A (en) * | 1994-10-31 | 1996-11-12 | Eli Lilly And Company | Method for treating anxiety |
| CR5278A (es) * | 1995-03-24 | 1996-07-04 | Lilly Co Eli | Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiacepina |
| EG24221A (en) * | 1995-03-24 | 2008-11-10 | Lilly Co Eli | Process for preparing olanzapine |
| EG23659A (en) * | 1995-03-24 | 2007-03-26 | Lilly Co Eli | Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine |
| US5891461A (en) * | 1995-09-14 | 1999-04-06 | Cygnus, Inc. | Transdermal administration of olanzapine |
| US6258807B1 (en) * | 1996-03-25 | 2001-07-10 | Eli Lilly And Company | Method for treating pain |
| JP2001508759A (ja) * | 1996-03-25 | 2001-07-03 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 片頭痛の処置法 |
| UA48219C2 (uk) * | 1996-03-25 | 2002-08-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Композиція для вгамування болю (варіанти) та спосіб вгамування болю |
| ZA978515B (en) * | 1996-09-23 | 1999-03-23 | Lilly Co Eli | Intermediates and process for preparing olanzapine |
| BR9711541A (pt) * | 1996-09-23 | 1999-08-24 | Lilly Co Eli | Dihidrato d de olanzapina |
| WO1998013027A1 (en) * | 1996-09-24 | 1998-04-02 | Eli Lilly And Company | Coated particle formulation |
| US9494607B2 (en) | 2012-08-21 | 2016-11-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antibodies to aripiprazole and use thereof |
| CA2882557C (en) | 2012-08-21 | 2020-10-27 | Ortho-Clinical Diagnostics, Inc. | Haptens of quetiapine for use in immunoassays |
| US9751953B2 (en) | 2012-08-21 | 2017-09-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antibodies to risperidone haptens and use thereof |
| US9611332B2 (en) | 2012-08-21 | 2017-04-04 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antibodies to aripiprazole haptens and use thereof |
| JP6171014B2 (ja) * | 2012-08-21 | 2017-07-26 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | オランザピン（Ｏｌａｎｚｉｐｉｎｅ）のハプテン |
| AU2013305904B2 (en) | 2012-08-21 | 2017-08-17 | Saladax Biomedical Inc. | Antibodies to quetiapine haptens and use thereof |
| CN104736566A (zh) | 2012-08-21 | 2015-06-24 | 奥索临床诊断有限公司 | 帕潘立酮半抗原的抗体及其用途 |
| ES2904838T3 (es) | 2012-08-21 | 2022-04-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Haptenos de risperidona y paliperidona |
| PL2888234T3 (pl) | 2012-08-21 | 2018-07-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Hapteny arypiprazolu i ich zastosowanie w testach immunologicznych |
| EP2888277A4 (en) | 2012-08-21 | 2016-05-18 | Ortho Clinical Diagnostics Inc | ANTIBODIES AGAINST PALIPERIDONE AND USE THEREOF |
| CA2882555C (en) | 2012-08-21 | 2018-11-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Haptens of paliperidone |
| WO2014031648A2 (en) | 2012-08-21 | 2014-02-27 | Ortho-Clinical Diagnostics, Inc | Antibodies to risperidone and use thereof |
| PT2888590T (pt) | 2012-08-21 | 2020-09-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Anticorpos para olanzapina e utilização destes |
| US9410972B2 (en) | 2012-08-21 | 2016-08-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antibodies to quetiapine and use thereof |
| ES2733963T3 (es) | 2012-08-21 | 2019-12-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Anticuerpos contra haptenos de olanzapina y uso de los mismos |
| EP3390455A1 (en) | 2015-12-17 | 2018-10-24 | Janssen Pharmaceutica NV | Antibodies to quetiapine and use thereof |
| JP6949025B2 (ja) | 2015-12-17 | 2021-10-13 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | リスペリドンに対する抗体及びその使用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU629879A3 (ru) * | 1974-11-26 | 1978-10-25 | Лилли Индастриз Лимитед, (Фирма) | Способ получени тиено(1,5) бензодиазепинов или их солей |
| DK416476A (da) * | 1975-09-24 | 1977-03-25 | Sandoz Ag | Fremgangsmade til fremstilling af diazepinderivater |
| GB9009229D0 (en) * | 1990-04-25 | 1990-06-20 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
-
1993
- 1993-05-26 NO NO931917A patent/NO305125B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-05-26 ES ES93304102T patent/ES2153373T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-26 TW TW082104161A patent/TW268005B/zh active
- 1993-05-26 EP EP93304102A patent/EP0582368B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-26 PT PT93304102T patent/PT582368E/pt unknown
- 1993-05-26 NZ NZ247703A patent/NZ247703A/en unknown
- 1993-05-26 AT AT93304102T patent/ATE198891T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-05-26 DE DE69329887T patent/DE69329887T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-26 DK DK93304102T patent/DK0582368T3/da active
- 1993-05-26 CA CA002097016A patent/CA2097016A1/en not_active Abandoned
- 1993-05-26 AU AU39807/93A patent/AU668159B2/en not_active Ceased
- 1993-05-27 MX MX9303124A patent/MX9303124A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-05-28 MY MYPI93001036A patent/MY109943A/en unknown
- 1993-05-28 IL IL10582793A patent/IL105827A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-05-28 CZ CZ931024A patent/CZ282783B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-05-28 FI FI932445A patent/FI101538B/fi active
- 1993-05-28 CN CN93108212A patent/CN1043994C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-28 HU HU9301579A patent/HU218278B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-05-28 JP JP12642993A patent/JP3219541B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-28 RU RU93005057A patent/RU2125574C1/ru active
-
2001
- 2001-03-15 GR GR20010400431T patent/GR3035587T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69329887D1 (de) | 2001-03-01 |
| NO305125B1 (no) | 1999-04-06 |
| MY109943A (en) | 1997-10-31 |
| JP3219541B2 (ja) | 2001-10-15 |
| DK0582368T3 (da) | 2001-02-05 |
| EP0582368B1 (en) | 2001-01-24 |
| IL105827A0 (en) | 1993-09-22 |
| CZ102493A3 (en) | 1993-12-15 |
| FI932445A0 (fi) | 1993-05-28 |
| CN1085903A (zh) | 1994-04-27 |
| FI101538B1 (fi) | 1998-07-15 |
| NO931917L (no) | 1993-11-30 |
| FI932445L (fi) | 1993-11-30 |
| GR3035587T3 (en) | 2001-06-29 |
| HUT66180A (en) | 1994-09-28 |
| NO931917D0 (no) | 1993-05-26 |
| IL105827A (en) | 1997-02-18 |
| HU9301579D0 (en) | 1993-09-28 |
| RU2125574C1 (ru) | 1999-01-27 |
| ES2153373T3 (es) | 2001-03-01 |
| AU668159B2 (en) | 1996-04-26 |
| AU3980793A (en) | 1993-12-02 |
| MX9303124A (es) | 1993-11-01 |
| JPH0687862A (ja) | 1994-03-29 |
| FI101538B (fi) | 1998-07-15 |
| ATE198891T1 (de) | 2001-02-15 |
| CN1043994C (zh) | 1999-07-07 |
| DE69329887T2 (de) | 2001-05-23 |
| PT582368E (pt) | 2001-05-31 |
| CZ282783B6 (cs) | 1997-10-15 |
| EP0582368A1 (en) | 1994-02-09 |
| NZ247703A (en) | 1995-07-26 |
| CA2097016A1 (en) | 1993-11-30 |
| TW268005B (hu) | 1996-01-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU218278B (en) | 4-piperazino-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| AP828A (en) | Process and crystal forms of 2-methyl-thieno-benzodiazepine. | |
| HU212416B (en) | Process for preparing 2-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-4h-thieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepine and pharmaceutical compositions containing said compound | |
| HUT63624A (en) | Process for producing benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| HU201553B (en) | Process for producing tetrahydrofuro- and -thieno(2,3-c)pyridines and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US5041443A (en) | Medicament for treating cerebral insufficiency diseases, novel 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyrimidine derivatives, and process for the production thereof | |
| US6034078A (en) | Thienobenzodiazepine compounds | |
| SK168499A3 (en) | 3-substituted 3,4 dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives and production and use of the same | |
| US4963558A (en) | Pyrazolo-[3,4-g]isoquinoline derivatives useful to treat CNS disorders | |
| CN114702428B (zh) | 连双环结构sigma-1受体抑制剂 | |
| AU2241400A (en) | Novel thiazolobenzoimidazole derivative | |
| HU182213B (en) | Process for preparing new pyrazolo-benzodiazepine compounds | |
| AU749539B2 (en) | 3-substituted 3,4,5,7-tetrahydro-pyrrolo3',4':4,5 thieno2,3-dpyrimidine derivatives, their preparation and use as 5HT antagonists | |
| HU202239B (en) | Process for producing benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| EP0394471A1 (en) | Thienocycloheptapyridazine compounds and medicinal uses thereof | |
| US20070259857A1 (en) | Amorphous form of Olanzapine | |
| KR100273622B1 (ko) | 티에노벤조디아제핀 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 제형 | |
| JPH06505698A (ja) | 新規化合物 | |
| HU213392B (en) | Process for producing 6-alkyl-pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active ingredients | |
| CA1164457A (en) | Benzodiazepine compounds and their use as pharmaceuticals | |
| GB2441014A (en) | Polymorphic form of 6-(3-cyclobuty1-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yloxy)-N-methyl-nicotinamide hydrochloride for use in therapy | |
| JPH11349481A (ja) | シグマ受容体結合剤 | |
| GB2298421A (en) | 2-Heterocyclylmethyl-pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as ligands for dopamine receptor subtypes | |
| JPH01228969A (ja) | ベンゾ〔６，７〕シクロヘプタ〔１，２−ｃ〕ピリダジン化合物およびその医薬用途 | |
| CS227050B2 (cs) | Způsob výroby nových benzodiazepinů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |