HU217617B - Perfluor-alkil-csoportot hordozó fenil-alkil-karbonsav-guanidin-származékok, eljárás előállításukra és alkalmazásuk, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents
Perfluor-alkil-csoportot hordozó fenil-alkil-karbonsav-guanidin-származékok, eljárás előállításukra és alkalmazásuk, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HU217617B HU217617B HU9500211A HU9500211A HU217617B HU 217617 B HU217617 B HU 217617B HU 9500211 A HU9500211 A HU 9500211A HU 9500211 A HU9500211 A HU 9500211A HU 217617 B HU217617 B HU 217617B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- priority
- formula
- use according
- medicament
- treatment
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 67
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 title abstract description 10
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 title abstract description 5
- 229940083094 guanine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 title abstract description 3
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 title abstract 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 31
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 24
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 4
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 4
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 claims description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 claims description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 15
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims 2
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 abstract description 17
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 102000052126 Sodium-Hydrogen Exchangers Human genes 0.000 abstract 1
- 108091006672 Sodium–hydrogen antiporter Proteins 0.000 abstract 1
- -1 methoxy, phenoxy, phenylthio, methylthio, 2-pyridylthio Chemical group 0.000 description 18
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 3
- YLTJJMIWCCJIHI-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 YLTJJMIWCCJIHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 3
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- QDERNBXNXJCIQK-UHFFFAOYSA-N ethylisopropylamiloride Chemical compound CCN(C(C)C)C1=NC(N)=C(C(=O)N=C(N)N)N=C1Cl QDERNBXNXJCIQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YTDVNFDGHHHPEE-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F YTDVNFDGHHHPEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGEVFUNNEITJFQ-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 WGEVFUNNEITJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEIUMLSCWINLBB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 OEIUMLSCWINLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXMUPNVSYKGKMY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-chloro-n-(diaminomethylidene)-5-(dimethylamino)pyrazine-2-carboxamide Chemical compound CN(C)C1=NC(N)=C(C(=O)N=C(N)N)N=C1Cl RXMUPNVSYKGKMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000005048 flame photometry Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 2
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 2
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- KSBWHDDGWSYETA-SNAWJCMRSA-N (E)-3-(trifluoromethyl)cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 KSBWHDDGWSYETA-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYYYZNVAUZVXBO-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(CBr)=C1 MYYYZNVAUZVXBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYOCDHCKTWANIR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1C(F)(F)F TYOCDHCKTWANIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLXXCCIBGGBDHI-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 BLXXCCIBGGBDHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNORVZDAANCHAY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 HNORVZDAANCHAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMDYUPGXHFNJCZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 GMDYUPGXHFNJCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVYGEBYOPXXJMX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 UVYGEBYOPXXJMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYWGYQQQRAPWGV-UHFFFAOYSA-N CCC(CC1=CC(=CC(=C1)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C(=O)O Chemical compound CCC(CC1=CC(=CC(=C1)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C(=O)O XYWGYQQQRAPWGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122767 Potassium sparing diuretic Drugs 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N [C].[Pt] Chemical class [C].[Pt] DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005619 boric acid group Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000001269 cardiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- PQHOOECEPHUKSV-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-methyl-2-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C(=O)OCC)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 PQHOOECEPHUKSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPQZOUHVTJNGFK-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-methylpropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(=O)OCC UPQZOUHVTJNGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMRYOSQOYJBDOI-UHFFFAOYSA-N dilithium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C.CC(C)N([Li])C(C)C JMRYOSQOYJBDOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N dme dimethoxyethane Chemical compound COCCOC.COCCOC UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical class C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)benzamide Chemical class NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020004 porter Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003286 potassium sparing diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 229940097241 potassium-sparing diuretic Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 239000011251 protective drug Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N1/00—Preservation of bodies of humans or animals, or parts thereof
- A01N1/10—Preservation of living parts
- A01N1/12—Chemical aspects of preservation
- A01N1/122—Preservation or perfusion media
- A01N1/126—Physiologically active agents, e.g. antioxidants or nutrients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B10/00—Instruments for taking body samples for diagnostic purposes; Other methods or instruments for diagnosis, e.g. for vaccination diagnosis, sex determination or ovulation-period determination; Throat striking implements
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
A találmány (I) általános képletű, perfluor-alkil-csoportot hordozó,fenilcsoporttal szubsztituált alkil-karbonsav- guanidin-származékokra,e vegyületek fiziológiailag elfogadható sóira és az e vegyületekettartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik. Az (I) általánosképletben R(1), R(2), R(3), R(4) és R(5) jelentése hidrogénatom vagy–Or(CH2)dCeF2e+1 képletű csoport, amelyben r értéke 0 vagy 1, d értéke0, 1, 2, 3 vagy 4, és e értéke 1, 2, 3, 4, 5, 6 vagy 7, azzal amegkötéssel, hogy d és e összege legfeljebb 7 lehet, vagy R(1), R(2),R(3), R(4) és R(5) jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom islehet, azzal a megkötéssel, hogy az R(1), R(2), R(3), R(4) és R(5)szubsztituensek közül legalább egynek a jelentése –Or(CH2)dCeF2e+1képletű csoport, R(A) és R(B) jelentése hidrogénatom vagy 1–7szénatomos alkilcsoport, és x értéke 1, 2 vagy 3, azzal a megkötéssel,hogy az –[R(B)–Cx–R(A)] képletű csoport legfeljebb 10 szénatomos. Az(I) általános képletű vegyületek inhibitálják a sejtszintenbekövetkező nátrium-proton-antiporter (Na+/H+ cserélő) folyamatot,amely számos megbetegedés esetén fokozott mértékű. ŕ
Description
A találmány tárgyát az I általános képletű, perfluoralkil-csoportot hordozó, fenilcsoporttal szubsztituált alkilsavak, továbbá e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sói és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik, ahol az I általános képletben R(l), R(2), R(3), R(4) és R(5) jelentése hidrogénatom vagy -Or(CH2)dCeF2e+l képletű csoport, amelyben r értéke 0 vagy 1, d értéke 0,1,2,3 vagy 4, és e értéke 1,2,3, 4, 5, 6 vagy 7, azzal a megkötéssel, hogy d és e összege legfeljebb 7 lehet, vagy R(l), R(2), R(3), R(4) és R(5) jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom is lehet, azzal a megkötéssel, hogy az R(l), R(2), R(3), R(4) és R(5) szubsztituensek közül legalább egynek a jelentése
-Or(CH2)dCeF2e+1 képletű csoport,
R(A) és R(B) jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, és x értéke 1, 2 vagy 3, azzal a megkötéssel, hogy az -[R(B)-Cx-R(A)j képletű csoport legfeljebb 10 szénatomos.
Abban az esetben, ha valamely I általános képletű vegyületben egy vagy több aszimmetriacentrum van, a vegyület S- vagy R-konfigurációjú lehet. Az I általános képletű vegyületek képezhetnek optikai izomereket, diasztereomereket, racemátokat vagy ezek elegyét.
A szubsztituensek jelentésénél megemlített alkil- és perfluor-alkil-csoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek.
A találmány tárgyához tartoznak továbbá az I általános képletű vegyületek, valamint ezek gyógyászatilag megfelelő sóinak előállítására szolgáló eljárás is.
Az I általános képletű vegyületeket és ezek sóit oly módon állítjuk elő, hogy valamely II általános képletű vegyületet guanidinnel reagáltatunk, a képletekben R(l)-R(5), továbbá R(A), valamint R(B) jelentése a fentiekben megadottal azonos, és
L jelentése egy nukleofil csoporttal könnyen helyettesíthető kilépőcsoport.
A II általános képletű aktivált savszármazékokat, ahol a képletben L jelentése alkoxi-, előnyösen metoxicsoport, fenoxi-, fenil-tio-, metil-tio-, 2-piridil-tio-csoport, továbbá nitrogéntartalmú heterociklusos csoport, előnyösen 1 -imidazolilcsoport, célszerűen önmagában ismert módon állítjuk elő a megfelelő karbonsav-kloridokból (ahol a II általános képletben L jelentése klóratom); magukat a karbonsav-kloridokat önmagában ismert módon, a megfelelő karbonsavakból (L helyén hidroxilcsoportot tartalmazó, II általános képletű vegyületek) állíthatjuk elő, például tionil-kloriddal végzett reakció segítségével.
A II általános képletű karbonsav-kloridok mellett (a képletben L jelentése klóratom) ismert módon előállíthatunk egyéb II általános képletű aktivált savszármazékot, közvetlenül a megfelelő karbonsavszármazékból (L helyén hidroxilcsoportot tartalmazó, II általános képletű vegyületek) kiindulva; így például előállíthatjuk a metil-észtereket, ahol a II általános képletben L jelentése OCH3-csoport, ahol is a megfelelő karbonsavat metanolos közegben, gáz halmazállapotú sósavval kezeljük; előállíthatjuk továbbá a II általános képletű vegyületek imidazolidszármazékait, amikor is a kiindulási vegyületként alkalmazott karbonsavakat karbonildiimidazollal reagáltatjuk [ez esetben a II általános képletben L jelentése 1 -imidazolilcsoport; Staab: Angew. Chem. Int., angol kiadás 1, 351-367. oldal (1962)]; előállíthatjuk továbbá a II általános képletű vegyületek vegyes anhidridjeit, a művelethez Cl-COOC2H5-t vagy tozil-kloridot használunk; a műveletet közömbös oldószerben, trietil-amin jelenlétében végezzük; hasonlóképpen közömbös oldószerben végezzük a karbonsavaknak diciklohexil-karbodiimid (DDC) segítségével vagy O-[(ciano-(etoxi-karbonil)-metilén)-amino]1,1,3,3-tetrametil-urónium-tetrafluor-boráttal (TOTU) történő aktiválását [Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, szerkesztők: Giralt E. és Andreu D., Escom, Leiden (1991)]. A II általános képletű aktivált karbonsavszármazékok előállítására alkalmas módszereket és erre vonatkozó irodalmi referenciákat ismertetnek a J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. kiadás (kiadó: John Wiley & Sons) 350. oldalán található irodalmi helyen (1985).
A II általános képletű aktivált karbonsavszármazékoknak guanidinnel történő reakciója ismert módon megy végbe protonos vagy aprotonos poláros, de mindenesetre közömbös szerves oldószerben. A II általános képletű karbonsav-metil-észter-származékoknak (ahol a képletben L jelentése OMe) guanidinnel történő reakcióját előnyösen metanolban, izopropanolban vagy THF-ben végezzük 20 °C és a forráspont hőmérséklete között. Legtöbb esetben a II általános képletű vegyületeknek sómentes guanidinnel való reakcióját előnyösen aprotonos, közömbös oldószerben, így például tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban vagy dioxánban végezzük. A II általános képletű vegyületeknek guanidinnel történő reakciójánál oldószerként használhatunk vizet is, ez esetben valamely bázis, így például NaOH jelenlétében végezzük a műveletet.
Abban az esetben, ha L jelentése klóratom, előnyösen egy savmegkötő anyag jelenlétében végezzük a reakciót; például a hidrogén-halogenidek megkötésére savmegkötő szerként szerepelhet felesleges mennyiségű guanidin is.
A szóban forgó II általános képletű karbonsavszármazékok egy része ismert és le van írva az irodalomban. A II általános képlet alá tartozó új vegyületeket az irodalomból jól ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A kapott karbonsavakat a fentiekben ismertetett eljárásváltozatok egyikével a találmány szerinti I általános képletű vegyületekké alakíthatjuk át.
A szubsztituenseknek a vegyületekbe való bevitelét az irodalomból jól ismert módszerekkel végezhetjük, így például palládium jelenlétében aril-halogenideket, illetőleg aril-triflátot szerves ónvegyületekkel, szerves bórsavakkal, szerves boránokkal, szerves réz-, illetve cinkvegyületekkel vagy terminális alkinszármazékokkal reagáltathatjuk.
Az I általános képletű acil-guanidin-származékok általában gyenge bázisok, és sóképzés közben savmegkötésre képesek. Savaddíciós sóként bármely farmako2 lógiailag megfelelő sav figyelembe jöhet, ezek közül említjük meg példaként a halogenideket, elsősorban a sósavas sókat, a laktatót, szulfátot, citrátot, tartarátot, acetátot, foszfátot, metilszulfonátot, továbbá a p-toluolszulfonátot.
Az I általános képletű vegyületek szubsztituált acilguanidin-származékok.
Az acil-guanidin-származékok legprominensebb képviselője az amilorid, ez egy pirazinszármazék, amelyet káliumtakarékos diuretikumként alkalmaznak gyógyászati kezelés céljára. Számos egyéb amilorid típusú vegyületet írnak le az irodalomban, ezek közül említjük meg például a dimetil-amiloridot vagy az etil-izopropil-amiloridot. E vegyületeket az A általános képlettel szemléltethetjük.
Amiloridot kapunk az esetben, ha az A általános képletben R’ és R” jelentése hidrogénatom, dimetil-amiloridhoz jutunk akkor, ha R’ és R” jelentése metilcsoport, etil-izopropil-amiloridot kapunk az esetben, ha R’ jelentése C2H5-csoport és R” jelentése -CH(CH3)2.
Fentieken túlmenően ismertek olyan vizsgálatok, miszerint az amilorid antiaritmikus hatású tulajdonságokkal rendelkezik [Circulation, 79, 1257-1263. (1989)]. E vegyületet azonban mégsem alkalmazzák széles körben antiaritmikumként, minthogy ez a hatás csak mérsékelt intenzitású, és vérnyomáscsökkentő, valamint sókiválasztó hatás kíséretében lép fel, amely mellékhatások a szívritmuszavarok kezelése esetében nemkívánatosak.
Az amiloridnak antiaritmiás tulajdonságaira utalnak azok a kísérletek is, amelyeket izolált állatszíven végeztek [Eur. Heart J., 9 (suppl. 1): 167 (1988) (kivonatok könyve)]. így például patkányszíveken végzett vizsgálatok esetében azt találták, hogy egy mesterségesen előidézett kamravibráció amilorid segítségével teljes mértékben megszüntethető volt. Amiloridnál még hatásosabbnak mutatkozott e modellkísérlet során a fentiekben említett amiloridszármazék, az etil-izopropil-amilorid.
Az 5 091 394 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, az 556 674 számú európai közzétételi iratban és a 3 780 027 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban benzoil-guanidinszármazékokat ismertetnek. A találmány szerinti vegyületek azonban eltérnek az ismert vegyületek szerkezetétől, amennyiben a CO-csoportok és fenilcsoport között -CR(A)R(B) csoportok helyezkednek el.
A WO 84/00875 számú közzétételi iratban egyebek között hasonló acil-guanidin-származékokat ismertetnek, azonban ezen vegyületek között egyik esetben sem találkozunk perfluor-alkil-csoportot hordozó származékokkal.
Minthogy ez ideig mindegyik antiaritmiás hatású guanidinszármazék aril-, illetőleg heteroaril-karbonsavakból volt levezethető, meglepő volt, hogy a találmány szerinti vegyületek nem mutattak nemkívánatos vagy hátrányos sódiuretikus hatást, miközben igen kedvező antiaritmiás tulajdonságokról tettek tanúbizonyságot, mint például amilyenek az oxigénhiánnyal kapcsolatos jelenségeknél figyelhetők meg. A találmány szerinti vegyületek farmakológiai tulajdonságaik következtében antiaritmiás gyógyszerként alkalmazhatók az infarktus megelőzésére vagy az infarktus kezeléséhez, továbbá az angina pectoris kezelésére, amely kezeléseknél e vegyületek preventív módon is inhibitálják vagy erősen csökkentik az ischaemiásan indukált károsodások keletkezésének patofiziológiás folyamatait, különösen az ischaemiásan előidézett szívaritmia felléptét. Minthogy az I általános képletű, találmány szerinti vegyületek a patológiás jellegű hipoxiás és ischaemiás állapotokkal szemben védőhatást mutatnak, a sejtszinten végbemenő Na+/EI+ kicserélődési mechanizmusok inhibitálása révén gyógyszerként alkalmazhatók bármely akut vagy krónikus, ischaemia révén előidézett megbetegedés vagy ennek következtében primer vagy szekunder módon indukált károsodás kezelésére. Ennek következtében a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók sebészeti beavatkozások esetében gyógyszerként, így például szervátültetéseknél, ahol is a találmány szerinti vegyületeket a donorban a szerv védelmére, eltávolítása előtt és annak folyamán, majd a kivett szerv védelmére, így például a szervnek fiziológiás folyadékban való tárolása során végzett kezelés céljára, továbbá a beültetett szervnek a fogadószervezetbe való bevitelénél alkalmazhatjuk. A találmány szerinti vegyületek értékes, védőhatást kifejtő gyógyszerek, amelyek eredményesen alkalmazhatók az angioplasztikus műtéti beavatkozások során, így például a szíven vagy a perifériás ereken végzett műtéteknél.
Annak következtében, hogy az I általános képletű vegyületek az ischaemiásan előidézett károsodások ellen védőhatást képesek kifejteni, e vegyületeket alkalmazhatjuk az idegrendszer ischaemiás állapotainak kezelésére is, elsősorban a központi idegrendszer ischaemiás állapotainak esetében, amikor is a találmány szerinti vegyületeket előnyösen alkalmazhatjuk az agyvérzés vagy pedig az agyi ödémák kezelésére. Ezenkívül az I általános képletű vegyületek eredményesen használhatók sokkos állapotok kezelésére, mint például az allergiás, kardiogén és bakteriális eredetű sokkok esetében.
Ezenkívül a találmány szerinti I általános képletű vegyületek előnyös módon nagymértékben inhibitálják a sejtburjánzást, így például a fibroblasztsejt-burjánzást, valamint a simaérizom-sejtek burjánzását. Ennek következtében a találmány szerinti I általános képletű vegyületek értékes gyógyszerként alkalmazhatók olyan megbetegedések kezelésére, amelyeknél a sejtburjánzás primer vagy szekunder tényező a betegség előidézésénél; ennek következtében e vegyületek alkalmazhatók antiatherosclerotikumként a diabetikus eredetű késői komplikációk elleni szerként, a rákos megbetegedések, fibrotikus megbetegedések, mint tüdőfibrózis, májfibrózis vagy vesefibrózis ellen, használhatók a szervhipertrófiák és -hiperpláziák kezelésére, elsősorban a prosztatahiperplázia, illetőleg prosztatahipertrófia kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek eredményesen inhibitálják a sejtszinten bekövetkező nátrium-proton-anti3
HU 217 617 Β porter (Na+/H+ cserélő) folyamatot, amely számos megbetegedés esetén (így az esszenciális hipertóniánál, atherosclerosisnál, diabétesznél stb.) olyan sejteknél is fokozott mértékű, amelyeknél a mérések könnyen elvégezhetők, így például az eritrocitáknál, trombocitáknál és leukocitáknál. Fentiek következtében a találmány szerinti vegyületek egyszerű, azonban kiváló tudományos segédanyagként szerepelhetnek, és például diagnosztikai célokra, a hipertónia bizonyos formáinak megkülönböztetésére, továbbá az atherosclerózis, valamint diabétesz, burjánzásos megbetegedések stb. esetén eredményesen alkalmazhatók. Ezen túlmenően az 1 általános képletű vegyületek használhatók a preventív terápia során a magas vérnyomás felléptének megakadályozására, így például az esszenciális hipertónia megjelenésének kezelésére.
Az I általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket adhatjuk orálisan, parenterálisan, intravénásán, rektálisan vagy pedig beadhatjuk ezeket inhaláció segítségével, ahol is a készítmény adott alkalmazási módja a megbetegedés szimptómáitól függ. Az I általános képletű vegyületeket alkalmazhatjuk önmagukban vagy galénoszi segédanyagokkal együtt az állatgyógyászatban és a humángyógyászatban egyaránt.
A gyógyászati készítmények előállításához szükséges segédanyagok megválasztása a szakember számára a vonatkozó ismeretek alapján kézenfekvő. Használhatunk oldószereket, gélképző anyagokat, kúpalapanyagokat, tabletta-segédanyagokat és egyéb hatóanyag-hordozót, továbbá antioxidánsokat, diszpergálószereket, emulgeátorokat, habzásgátló anyagokat, ízanyagokat, konzerválószereket, oldásközvetítő anyagokat vagy pedig színezékeket.
Az orális úton beadható készítmények készítéséhez a hatóanyagot a megfelelő adalékanyagokkal, így hordozóanyagokkal, stabilizálószerekkel vagy közömbös hígítószerekkel elegyítjük, majd szokásos módon kialakítjuk a megfelelő dózisformát, ezek közül említjük meg a tablettákat, drazsékat, kapszulákat, vizes, alkoholos vagy olajos oldatokat. Közömbös hordozóanyagként számításba jöhet például a gumiarábikum, magnézium-oxid, magnézium-karbonát, kálium-foszfát, tejcukor, glükóz vagy keményítő, elsősorban a kukoricakeményítő. A készítmények előállítása során előállíthatunk száraz vagy nedves granulátumot. Olajos hordozóanyagként vagy oldószerként figyelembe jöhetnek a növényi vagy állati olajok, így például napraforgóolaj vagy csukamájolaj.
A szubkután vagy intravénás úton beadható készítmények előállításánál a találmány szerinti hatóanyagokat kívánt esetben a megfelelő anyagokkal, így például oldásközvetítő szerrel, emulgeátorral vagy egyéb segédanyagokkal elegyítve oldatot, szuszpenziót vagy emulziót készítünk. Oldószerként használhatunk például vizet, fiziológiás konyhasóoldatot vagy alkoholokat, így például etanolt, propanolt, glicerint, ezen túlmenően használhatunk cukoroldatokat, így glükózvagy mannitoldatokat, vagy pedig a különböző, fent említett oldószerek elegyét.
Az aeroszolok vagy spray-k formájában beadandó gyógyászati készítmények közül megemlítjük az előnyösen használható oldatokat, szuszpenziókat vagy emulziókat, amelyeket az I általános képletű hatóanyagokból vagy gyógyászatilag megfelelő oldószerből, így például etanolból vagy vízből, vagy ilyen oldószerek elegyéből állítunk elő.
A készítmények kívánt esetben tartalmazhatnak egyéb gyógyászati segédanyagot is, így például tenzideket, emulgeátorokat, stabilizátorokat, továbbá hajtóanyagot. Ezen készítmények a hatóanyagot mintegy 0,1-10, célszerűen mintegy 0,3-3 tömeg% koncentrációban tartalmazzák. A beadandó I általános képletű vegyületek dozírozása és a beadás gyakorisága függ az alkalmazott vegyület hatáserősségétől és hatásidőtartamától, ezenkívül a kezelendő betegség fajtájától és intenzitásától, továbbá a kezelt páciens (emlős) nemétől, korától, testtömegétől és individuális reagálóképességétől.
Átlagban az I általános képletű vegyületek napi dózisa egy mintegy 75 kg testtömegű páciens esetében legalább 0,001 mg/kg, előnyösen 0,01 mg/kg és legfeljebb 10 mg/kg, célszerűen 1 mg/kg testtömeg.
A betegség akut kitörése esetén, így például közvetlenül egy szívinfarktus után a dózisok nagysága nagyobb és mindenekelőtt gyakoribb lehet, így például napi négyszeri kezelést lehet elrendelni. Különösen az iv. alkalmazás esetében egy intenzív állomáson lévő infarktusos páciens esetében a napi dózis akár a 200 mg/nap értéket is elérheti.
Rövidítések listája:
| MeOH | metanol |
| DMF | N,N-dimetil-formamid |
| El | elektronhatás |
| DCI | deszorpciós-kémiai ionizáció |
| RT | szobahőmérséklet |
| EE | etil-acetát (EtOAc) |
| mp | olvadáspont |
| HEP | n-heptán |
| DME | dimetoxi-etán |
| ES | elektronspray |
| FAB | nagy sebességű atomokkal történő bombázás |
| CH2C12 | diklór-metán |
| THF | tetrahidrofurán |
| eq. | ekvivalens |
| Pd/C | aktív szenes palládium |
| Pt/C | aktív szenes platina |
| LDA | lítium-diizopropil-amin |
Kísérletes rész
Az I általános képletű acil-guanidin-származékok előállításának általános előírásai
A) módszer: kiindulási anyagként karbonsavak szolgálnak (a II általános képletben L jelentése OHcsoport)
1,0 ekvivalens mennyiségű, II általános képletű karbonsavszármazékot (a képletben L jelentése hidroxilcsoport) vízmentes THF-ban feloldunk (5 ml/mmol), majd az oldathoz 1,1 ekvivalens karbonil-diimidazolt adunk. Szobahőmérsékleten az elegyet 2 óra hosszat
HU 217 617 Β keverjük, majd a reakcióelegyhez 5,0 ekvivalens guanidint adunk. Az elegyet egy éjszakán át keverjük, majd rotációs bepárlón a tetrahidrofiiránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, az elegyhez vizet adunk, a pH-t 2 n sósavoldat segítségével 6-7 pH-ra állítjuk, majd a kapott, megfelelő I általános képletű acil-guanidinszármazékot szűréssel elkülönítjük. Az így elkülönített acil-guanidin-származékot vizes, metanolos vagy éteres oldatban sósavval vagy egyéb megfelelő savval kezelve a megfelelő sóvá alakítjuk.
I általános képletű acil-guanidin-származékok előállításának általános megoldása
B) módszer: karbonsav-alkil-észterből kiindulva (a II általános képletben L jelentése O-alkil-csoport)
1,0 ekvivalens mennyiségű karbonsav-alkil-észtert, ahol a II általános képletben L jelentése O-alkil-csoport, továbbá 5,0 ekvivalens mennyiségű guanidint (szabad bázis) izopropanolban oldunk vagy THF-ban szuszpendálunk, majd a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával mindaddig forraljuk, amíg a reakció teljes mértékben végbe nem megy, a reakció végpontját vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal ellenőrizzük (tipikus reakcióidő 2-5 óra). A reakcióelegyben lévő oldószert rotációs bepárló alkalmazásával csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot EE-vel felvesszük, majd NaHCO3-oldattal háromszor mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd kovasavgélen, megfelelő eluálószer alkalmazásával, így például EE/MeOH 5:1 arányú elegyével kromatografáljuk.
[A sóképzést az A) módszer szerint végezzük.]
1. példa
3-(3-Trifluor-metil-fenil)-propionsav-guanidid
Kiindulási anyagként m-trifluor-metil-fahéj savat használunk, ezt 10%-os aktív szenes palládium segítségével EE-ben, szobahőmérsékleten, légköri nyomáson hidrogénezzük, így 3-(3-trifluor-metil-fenil)-propionsavat kapunk.
Az így kapott telített karbonsavból 1,0 ekvivalens mennyiséget az A) módszer szerinti, 1 ekvivalens mennyiségű karbonil-diimidazollal és 5 ekvivalens guanidinnel reagáltatunk.
A kapott vegyület jellemzői:
MS(ES): 260 (M+l).
2. példa
3-(2-Trifluor-metil-fenil)-propionsav-guanidid
Kiindulási anyagként o-trifluor-metil-fahéj savat használunk, ezt 10%-os aktív szenes palládiummal etilacetátos közegben, légköri nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezzük, így 3-(2-trifluor-metil-fenil)propionsavat kapunk.
Az így kapott telített karbonsavból 1,0 ekvivalens mennyiséget az A) módszer szerint 1,1 ekvivalens mennyiségű karbonil-diimidazollal és 5 ekvivalens guanidinnel reagáltatunk.
A kapott vegyület jellemzői:
MS(ES): 260 (M+l); olvadáspont: 73-80 °C.
3. példa
3-(3-Trifluor-metoxi-fenil)-propionsav-guanididhidroklorid
Kiindulási anyagként m-trifluor-metoxi-fahéj savat használunk, ezt 10%-os aktív szenes palládium segítségével etanolos közegben, légköri nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezzük, így 3-(3-trifluor-metoxifenil)-propionsavat kapunk.
A fentiek szerint előállított telített karbonsavból 1,0 ekvivalens mennyiséget az A) módszer szerint 1,1 ekvivalens mennyiségű karbonil-diimidazollal és 5 ekvivalens guanidinnel reagáltatunk, majd a kapott vegyületet sósavas só formájában különítjük el.
A kapott vegyület jellemzői:
MS(ES): 276 (M+l).
4. példa
3-(4-Trifluor-metil-fenil)-propionsav-guanidid
Kiindulási anyagként p-trifluor-metil-fahéjsavat használunk, ezt 10%-os aktív szenes palládium segítségével, etil-acetátos közegben, légköri nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezzük, ily módon 3-(4-trifluor-metil-fenil)-propionsavat kapunk.
A fentiek szerint előállított telített karbonsavból 1,0 ekvivalens mennyiséget az A) módszer szerint 1,1 ekvivalens mennyiségű karbonil-diimidazollal és 5 ekvivalens guanidinnel reagáltatunk.
A kapott vegyület jellemzői:
S(ES): 260 (M+l); olvadáspont: 146-153 °C.
5. példa
2-Metil-3-(3-trifluor-metil-fenil)-propionsavguanidid-hidroklorid
5a)
2-metil-malonsav-dietil-észtert tetrahidrofurános közegben 1 ekvivalens mennyiségű nátrium-hidriddel anionná alakítunk, majd ezt 1,05 ekvivalens mennyiségű 3-trifluor-metil-benzil-bromiddal alkilezzük. A reakcióelegyet szokásos módon feldolgozva 2-metil-2-(3-trifluor-metil-benzil)-malonsav-dietil-észtert kapunk.
A színtelen, olajos termékjellemzői:
MS (ES): 333 (M+l).
5b)
A 4a) pont szerint előállított diésztert visszafolyató hűtő alkalmazásával jégecet és 5 n sósav segítségével elszappanosítjuk, így 2-metil-3-(3-trifluor-metil-fenil)propionsavat kapunk.
A kapott színtelen, olajos termékjellemzői: MS(ES): 233 (M+l).
5c)
A 4b) pont szerint kapott karbonsavat az A) módszer szerint guanididszármazékká alakítjuk, az előállított terméket sósavas só formájában különítjük el.
Az így kapott amorf, szilárd anyag jellemzői: MS(ES): 274 (M+l).
6. példa
2-Etil-3-(3-trifluor-metil-fenil)-propionsavguanidid
HU 217 617 Β
6a) ekvivalens mennyiségű 3-(3-trifluor-metil-fenil)propionsavat — 78 °C hőmérsékleten, tetrahidrofurános közegben 2 ekvivalens mennyiségű lítium-diizopropilaminnal dianionná alakítunk; a művelet során az elegyet 30 percig -78 °C hőmérsékleten, majd ezt követően 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően -78 °C hőmérsékleten 2 ekvivalens mennyiségű etil-jodidot adunk az elegyhez, majd a keverést szobahőmérsékleten folytatjuk. A reakcióelegy feldolgozása során az elegyet 2 n sósavval kezeljük, majd kromatográfiás úton tisztítjuk, így 2-etil-3-(3-trifluor-metil-fenil)-propionsavat kapunk.
6b)
A 6a) pont alapján előállított karbonsavat az A) módszer szerint guanididszármazékká alakítjuk, majd a kapott vegyületet szabad bázis formájában különítjük el.
A színtelen, olajos termék jellemzői:
MS(ES): 288 (M+l).
7. példa
2-Izopropil-3-(3-trifluor-metil-fenil)-propionsavguanidid
A 6. példában leírtak szerint járunk el.
A kapott színtelen, olajos termék jellemzői:
MS (ES): 302 (M+l).
8. példa
2-Izobutil-3-(3-trifluor-metil-fenil)-propionsavguanidid
A 6. példában leírtak szerint járunk el.
A kapott amorf, szilárd termékjellemzői:
MS (ES): 316 (M+l).
9. példa
2-Etil-3-[3,5-bisz(trifluor-m etil)-fenil] propionsav-guanidid
Az 5. példában leírtak szerint járunk el.
A kapott színtelen, olajos termékjellemzői:
MS (ES): 356 (M+l).
10. példa
2-(2-Trifluor-metil-fenil)-ecetsav-guanididhidroklorid
Az A) módszer szerint járunk el, kiindulási anyagként a megfelelő ecetsavszármazékot alkalmazzuk.
MS (ES): 256 (M+l);
olvadáspont: 135-141 °C.
11. példa
2-(3-Trifluor-metil-fenil)-ecetsav-guanididhidroklorid
Az A) módszer szerint járunk el, kiindulási anyagként a megfelelő ecetsavszármazékot alkalmazzuk. MS(ES): 246 (M+l);
olvadáspont: 122-126 °C.
12. példa
2-(4-Trifluor-metil-fenil)-ecetsav-guanididhidroklorid
Az A) módszer szerint járunk el, kiindulási anyagként a megfelelő ecetsavszármazékot alkalmazzuk. MS(ES): 246 (M+l);
olvadáspont: 102-107 °C.
Farmakológiai adatok
Tengerinyúl tói nyert eritrociták Na+/H+ cserélődésének inhibitálása
Fehér színű, új-zélandi tengerinyulakat (Ivanovas) 2% koleszterintartalmú standard diétán tartunk 6 hétig, ily módon a Na+/H+ kicserélődést aktiváljuk, majd a Na*-nak a Na+/H+ kicserélődés révén az eritrocitákba való beáramlását lángfotometriásan meghatározzuk. A vizsgálathoz szükséges vért a fülartériákból vesszük le, a vérmintához 25 IE/ml kálium-heparint adva a vér alvadását meggátoljuk. A minta egy részét a hematokriták meghatározásához használjuk, ezt centrifugálással végezzük. Az eritrociták kezdeti Na+-koncentrációjának meghatározásához 100 pl alikvot részt használunk fel.
Az amiloridra érzékeny nátrium beáramlásának meghatározására minden egyes vérmintából 100 μΐ-t 5 ml hiperozmózisos só-cukor közegben (amelynek összetétele mmol/l-ben: 140 NaCI, 3 KC1, 150 cukor, 0,1 ouabain, 20 trisz-hidroxi-metil-amino-metán) 7,4 pH-n, 37 °C hőmérsékleten inkubálunk. Ezt követően az eritrocitákat MgCl2-ouabain-oldattal (mmol/1: 112 MgCl2, 0,1 ouabain) mossuk, majd 2,0 ml desztillált vízzel hemolizáljuk. A sejten belüli nátriumtartalmat ezt követően lángfotometriásan határozzuk meg.
A nettó Na+-ion-felvételt ezt követően a kiindulási nátriumion-koncentráció, valamint az inkubálást követően az eritrociták nátriumtartalma közötti különbség alapján állapítjuk meg. Az amilorid által gátolt nátriumfelvételt azon értékek differenciája alapján állapítjuk meg, amelyeket az amilorid jelenlétében, illetőleg anélkül inkubált eritrociták nátriumtartalom-mérésénél kapunk; az amiloridkoncentráció: 3χ 10 4 mol/1. Fentiek szerint járunk el a találmány szerinti vegyületek vizsgálata esetében is.
A Na+/H+ ionok cserélésének inhibitálására vonatkozó eredmények:
| Példaszám | IC50 (pmol) |
| 1. | 0,6 |
| 2. | 0,5 |
| 3. | 0,7 |
| 5. | 0,05 |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (30)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű, fenilcsoporttal szubsztituált, perfluor-alkil-csoportot hordozó alkil-karbonsav-guanidid-származékok, továbbá e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sói, amelyek képletébenR( 1), R(2), R(3), R(4) és R(5) jelentése hidrogénatom vagy -Or(CH2)dCeF2e+1 képletű csoport, amelyben r értéke 0 vagy 1, d értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, és e értéke 1, 2, 3, 4, 5, 6 vagy 7, azzal a megkötéssel, hogy d és e összege legfeljebb 7 lehet, vagy R(l), R(2), R(3), R(4) és R(5) jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom is lehet, azzal a megkötéssel, hogy az R(l), R(2), R(3), R(4) és R(5) szubsztituensek közül legalább egynek a jelentése-Or(CH2)dCeF2e+1 képletű csoport,R(A) és R(B) jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, és x értéke 1, 2 vagy 3, azzal a megkötéssel, hogy az -[R(B)-CX-R(A)] képletű csoport legfeljebb 10 szénatomos. (Elsőbbsége: 1994. 04. 19.)
- 2. (I) általános képletű, fenilcsoporttal szubsztituált, perfluor-alkil-csoportot hordozó alkil-karbonsav-guanidid-származékok, továbbá e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sói, amelyek képletébenR(l), R(2), R(3), R(4) és R(5) jelentése hidrogénatom vagy -Or(CH2)dCeF2e+l képletű csoport, amelyben r értéke 0 vagy 1,D értéke 0 vagy 1, e értéke 1, 2, 3, 4, 5, 6 vagy 7, azzal a megkötéssel, hogy d és e összege legfeljebb 7 lehet, vagyR(l), R(2), R(3), R(4) és R(5) jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom is lehet, azzal a megkötéssel, hogy az R(l), R(2), R(3), R(4) és R(5) szubsztituensek közül legalább egynek a jelentése -Or(CH2)dCeF2e+1 képletű csoport,R(A) és R(B) jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, és x értéke 1, 2 vagy 3, azzal a megkötéssel, hogy az -[R(B)-Cx-R(A)j képletű csoport legfeljebb 10 szénatomos. (Elsőbbsége: 1994. 01. 25.)
- 3. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, valamint e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sóinak előállítására, amelyek képletében R(l), R(2), R(3), R(4), R(5), R(A), R(B) és x jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - e képletben R(l), R(2), R(3), R(4), R(5), R(A), R(B) és x jelentése a fenti, ésL jelentése egy nukleofíl csoporttal könnyen helyettesíthető kilépőcsoport guanidinnel reagáltatunk, majd a kapott vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag megfelelő sóvá alakítjuk. (Elsőbbség: 1994. 04. 19.)
- 4. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, valamint e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sóinak előállítására, amelyek képletében R(l), R(2), R(3), R(4), R(5), R(A), R(B) és x jelentése a 2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - e képletben R( 1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(A), R(B) és x jelentése a fenti, ésL jelentése egy nukleofíl csoporttal könnyen helyettesíthető kilépőcsoport guanidinnel reagáltatunk, majd a kapott vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag megfelelő sóvá alakítjuk. (Elsőbbség: 1994.01.25.)
- 5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható sóik - e képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos - alkalmazása gyógyászati készítmény előállítására. (Elsőbbség: 1994. 04. 19.)
- 6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható sóik - e képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos - 5. igénypont szerinti alkalmazása a Na+/K.+ ionok cserélésének inhibitálásán alapuló gyógyszerkészítmények előállítására. (Elsőbbség: 1994. 04. 19.)
- 7. A 6. igénypont szerinti alkalmazás aritmia kezelésére használható gyógyászati készítmények előállítására. (Elsőbbség: 1994. 04. 19.)
- 8. A 6. igénypont szerinti alkalmazás szívinfarktus kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállításához. (Elsőbbség: 1994. 04. 19.)
- 9. A 6. igénypont szerinti alkalmazás angina pectoris megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállításához. (Elsőbbség: 1994. 04. 19.)
- 10. A 6. igénypont szerinti alkalmazás a szív ischaemiás állapotainak kezelésére vagy ilyen állapotok kialakulásának megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállításához. (Elsőbbség: 1994. 04. 19.)
- 11. A 6. igénypont szerinti alkalmazás a perifériás és központi idegrendszer ischaemiás állapotainak és agyvérzés kezelésére, valamint ilyen állapotok kialakulásának megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. (Elsőbbség: 1994.04. 19.)
- 12. A 6. igénypont szerinti alkalmazás a perifériás szervek és végtagok ischaemiás állapotainak kezelésére és ilyen állapotok kialakulásának megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. (Elsőbbség: 1994. 04. 19.)
- 13. A 6. igénypont szerinti alkalmazás sokkállapotok kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. (Elsőbbség: 1994. 04. 19.)
- 14. A 6. igénypont szerinti alkalmazás sebészeti beavatkozások és szervátültetések esetén alkalmazható gyógyászati készítmények előállítására. (Elsőbbség: 1994. 04. 19.)
- 15. A 6. igénypont szerinti alkalmazás sebészeti beavatkozáshoz szánt, átültetésre alkalmas szerveknek konzerválására és tárolására alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. (Elsőbbség: 1994. 04. 19.)
- 16. A 6. igénypont szerinti alkalmazás olyan betegségek, amelyeknél a sejtbuijánzás primer vagy szekunder szerepet játszik, kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények, így antiatherosclerotikum, valamint a diabétesz késői komplikációi, rákos megbetegedések, fíbrózisos megbetegedések, mint tüdőfibrózis, májfibrózis vagy vesefibrózis, továbbá prosztatahiperplázia ellen hatásos gyógyszerkészítmény előállítására. (Elsőbbség: 1994. 04. 19.)
- 17. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatásos mennyiségben valamely (I) általános képletű vegyületet vagy fiziológiailag elfogadható sóját - az (I) általános képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott - tartalmazza. (Elsőbbség: 1994. 04. 19.)
- 18. A 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható sóik - e képlet7 ben a szubsztituensek jelentése a 2. igénypontban megadottal azonos - alkalmazása gyógyászati készítmény előállítására. (Elsőbbség: 1994. 01. 25.)
- 19. A 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható sóik - e képletben a szubsztituensek jelentése a 2. igénypontban megadottal azonos - 18. igénypont szerinti alkalmazása a Na+/K+ ionok cserélésének inhibitálásán alapuló gyógyszerkészítmények előállítására. (Elsőbbség: 1994. 01. 25.)
- 20. A 19. igénypont szerinti alkalmazás aritmia kezelésére használható gyógyászati készítmények előállítására. (Elsőbbség: 1994.01.25.)
- 21. A 19. igénypont szerinti alkalmazás szívinfarktus kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállításához. (Elsőbbség: 1994. 01. 25.)
- 22. A 19. igénypont szerinti alkalmazás angina pectoris megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. (Elsőbbség: 1994. 01. 25.)
- 23. A 19. igénypont szerinti alkalmazás a szív ischaemiás állapotainak kezelésére vagy ilyen állapotok kialakulásának megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállításához. (Elsőbbség: 1994. 01. 25.)
- 24. A 19. igénypont szerinti alkalmazás a perifériás és központi idegrendszer ischaemiás állapotainak és agyvérzés kezelésére, valamint ilyen állapotok kialakulásának megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. (Elsőbbség: 1994. 01. 25.)
- 25. A 19. igénypont szerinti alkalmazás a perifériás szervek és végtagok ischaemiás állapotainak kezelésére és ilyen állapotok kialakulásának megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. (Elsőbbség: 1994.01.25.)
- 26. A 19. igénypont szerinti alkalmazás sokkállapotok kezelésére használható gyógyászati készítmények előállítására. (Elsőbbség: 1994. 01. 25.)
- 27. A 19. igénypont szerinti alkalmazás sebészeti beavatkozások és szervátültetések esetén alkalmazható gyógyászati készítmények előállítására. (Elsőbbség: 1994.01.25.)
- 28. A 19. igénypont szerinti alkalmazás sebészeti beavatkozáshoz szánt, átültetésre alkalmas szerveknek konzerválására és tárolására alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. (Elsőbbség: 1994. 01. 25.)
- 29. A 19. igénypont szerinti alkalmazás olyan betegségek, amelyeknél a sejtburjánzás primer vagy szekunder szerepet játszik, kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények, így antiatherosclerotikum, valamint a diabétesz késői komplikációi, rákos megbetegedések, fibrózisos megbetegedések, mint tüdőfibrózis, májfibrózis vagy vesefibrózis, továbbá prosztatahiperplázia ellen hatásos gyógyszerkészítmény előállítására. (Elsőbbség: 1994.01.25.)
- 30. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatásos mennyiségben valamely (I) általános képletű vegyületet vagy fiziológiailag elfogadható sóját - az (I) általános képletben a szubsztituensek jelentése a 2. igénypontban megadott - tartalmazza. (Elsőbbség: 1994. 01. 25.)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4402057A DE4402057A1 (de) | 1994-01-25 | 1994-01-25 | Perfluoralkylgruppen tragende phenyl-substituierte Alkylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4413615A DE4413615A1 (de) | 1994-04-19 | 1994-04-19 | Perfluoralkylgruppen tragende phenyl-substituierte Alkylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9500211D0 HU9500211D0 (en) | 1995-05-29 |
| HUT71413A HUT71413A (en) | 1995-11-28 |
| HU217617B true HU217617B (hu) | 2000-03-28 |
Family
ID=25933249
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9500211A HU217617B (hu) | 1994-01-25 | 1995-01-24 | Perfluor-alkil-csoportot hordozó fenil-alkil-karbonsav-guanidin-származékok, eljárás előállításukra és alkalmazásuk, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5567734A (hu) |
| EP (1) | EP0666252B1 (hu) |
| JP (1) | JP3718250B2 (hu) |
| AT (1) | ATE225332T1 (hu) |
| AU (1) | AU683328B2 (hu) |
| CA (1) | CA2140989C (hu) |
| DE (1) | DE59510395D1 (hu) |
| DK (1) | DK0666252T3 (hu) |
| ES (1) | ES2184770T3 (hu) |
| FI (1) | FI950305A (hu) |
| HU (1) | HU217617B (hu) |
| NO (1) | NO302231B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ270370A (hu) |
| PT (1) | PT666252E (hu) |
| TW (1) | TW415937B (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4412334A1 (de) * | 1994-04-11 | 1995-10-19 | Hoechst Ag | Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| EP0765867A1 (de) * | 1995-09-27 | 1997-04-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19540995A1 (de) * | 1995-11-03 | 1997-05-07 | Hoechst Ag | Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19542306A1 (de) * | 1995-11-14 | 1997-05-15 | Hoechst Ag | Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| PL316439A1 (en) * | 1995-11-20 | 1997-05-26 | Hoechst Ag | Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such |
| DE19546736A1 (de) * | 1995-12-14 | 1997-06-19 | Hoechst Ag | Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate |
| DE19605610A1 (de) * | 1996-02-15 | 1997-08-21 | Hoechst Ag | Substituierte Thiophenylalkenylcarbonsäureguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| US6429481B1 (en) * | 1997-11-14 | 2002-08-06 | Fairchild Semiconductor Corporation | Field effect transistor and method of its manufacture |
| WO2000044707A1 (fr) * | 1999-01-27 | 2000-08-03 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Nouveaux derives de guanidine substitues et leur procede de preparation |
| JP5030587B2 (ja) * | 2003-06-26 | 2012-09-19 | バイオトロン・リミテッド | 抗ウイルスアシルグアニジン化合物および方法 |
| US20070099968A1 (en) * | 2004-06-26 | 2007-05-03 | Biotron Limited | Antiviral compounds and methods |
| TW200808705A (en) * | 2006-06-15 | 2008-02-16 | Sanofi Aventis | Aryl- and heteroaryl-ethyl-acylguanidine derivatives, their preparation and their application in therapeutics |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3780027A (en) * | 1970-04-29 | 1973-12-18 | Merck & Co Inc | Anthranilic acid derivatives |
| DE2931735A1 (de) * | 1979-08-04 | 1981-02-19 | Beiersdorf Ag | Neue substituierte phenylacetylguanidine und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP0087218B1 (en) * | 1982-02-10 | 1985-05-02 | Beecham Group Plc | Guanidine derivatives |
| US4544670A (en) * | 1982-08-24 | 1985-10-01 | William H. Rorer, Inc. | Method of treating coccidiosis with acyl guanidines |
| DE3929582A1 (de) * | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament |
| CZ284456B6 (cs) * | 1992-02-15 | 1998-12-16 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje |
| DE4318658A1 (de) * | 1993-06-04 | 1994-12-08 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
1994
- 1994-07-06 TW TW083106155A patent/TW415937B/zh not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-01-19 ES ES95100675T patent/ES2184770T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-19 PT PT95100675T patent/PT666252E/pt unknown
- 1995-01-19 AT AT95100675T patent/ATE225332T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-01-19 EP EP95100675A patent/EP0666252B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-19 DE DE59510395T patent/DE59510395D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-19 DK DK95100675T patent/DK0666252T3/da active
- 1995-01-20 NZ NZ270370A patent/NZ270370A/en unknown
- 1995-01-23 US US08/377,012 patent/US5567734A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-23 AU AU11353/95A patent/AU683328B2/en not_active Ceased
- 1995-01-24 JP JP00871595A patent/JP3718250B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-24 NO NO950258A patent/NO302231B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-01-24 CA CA002140989A patent/CA2140989C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-24 HU HU9500211A patent/HU217617B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-01-24 FI FI950305A patent/FI950305A/fi unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO950258L (no) | 1995-07-26 |
| CA2140989A1 (en) | 1995-07-26 |
| DK0666252T3 (da) | 2003-01-27 |
| NO950258D0 (no) | 1995-01-24 |
| NZ270370A (en) | 1995-09-26 |
| HUT71413A (en) | 1995-11-28 |
| FI950305A0 (fi) | 1995-01-24 |
| HU9500211D0 (en) | 1995-05-29 |
| ATE225332T1 (de) | 2002-10-15 |
| FI950305A (fi) | 1995-07-26 |
| AU683328B2 (en) | 1997-11-06 |
| US5567734A (en) | 1996-10-22 |
| TW415937B (en) | 2000-12-21 |
| JP3718250B2 (ja) | 2005-11-24 |
| DE59510395D1 (de) | 2002-11-07 |
| NO302231B1 (no) | 1998-02-09 |
| JPH07224022A (ja) | 1995-08-22 |
| CA2140989C (en) | 2006-09-19 |
| EP0666252A1 (de) | 1995-08-09 |
| AU1135395A (en) | 1995-08-03 |
| PT666252E (pt) | 2003-02-28 |
| EP0666252B1 (de) | 2002-10-02 |
| ES2184770T3 (es) | 2003-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3802582B2 (ja) | ペルフルオロアルキル−置換ベンゾイルグアニジン類、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| HU219452B (hu) | Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra | |
| HU217635B (hu) | Orto-szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| JP3924018B2 (ja) | フルオロフェニル置換アルケニルカルボン酸グアニジド、その製造方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれらを含有する医薬 | |
| HU217634B (hu) | Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra | |
| PL179395B1 (pl) | kwasów alkenylokarboksylowych, sposób ich wytwarzaniaoraz srodek leczniczy zawierajacy fenylopodstawione guanidydy kwasów alkenylokarboksylowych zawierajace grupy perfluoroalkilowe PL PL PL PL | |
| HU215972B (hu) | Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| HU217617B (hu) | Perfluor-alkil-csoportot hordozó fenil-alkil-karbonsav-guanidin-származékok, eljárás előállításukra és alkalmazásuk, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| RU2154055C2 (ru) | Замещенные аминокислотой бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования целлюлярного na+/н+-ионообмена и лекарственное средство | |
| HUT72089A (en) | Substituted bicyclic heteroaryl-guanidine derivatives, pharmaceutical and diagnostical compositions containing them | |
| HU217628B (hu) | Karbamiddal helyettesített benzoilguanidinszármazékok, eljárás előállításukra, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| JPH09124584A (ja) | 置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| HU219976B (hu) | Heterociklusos N-oxiddal szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra, gyógyszerkészítmények előállítására történő alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| HU220224B (hu) | Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra | |
| JPH0812643A (ja) | ｏ−アミノ置換ベンゾイルグアニジンおよびその製造方法 | |
| RU2182901C2 (ru) | Замещенные 1-нафтоилгуанидины и лекарственное средство на их основе | |
| HUT73789A (en) | Substituted benzoyl-guanidine derivatives, process for producing them their use for preparing medicines and diagnostica and pharmaceutical composition containing them | |
| CZ290027B6 (cs) | Benzoylguanidin, jeho použití jako léčivo a léčivo tento benzoylguanidin obsahující | |
| SK282440B6 (sk) | Substituované guanididy kyseliny tiofenylalkenylkarboxylovej, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje | |
| JPH09227496A (ja) | オルト置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| SK12797A3 (en) | Substituted diarylcarboxylic acid diguanidines, preparation method thereof, their use as a drug or a diagnostic agent, as well as drug containing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |