HU217431B - Ipriflavont tartalmazó gyógyászati készítmények, és eljárás ezek előállítására - Google Patents
Ipriflavont tartalmazó gyógyászati készítmények, és eljárás ezek előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU217431B HU217431B HU9203022A HU302292A HU217431B HU 217431 B HU217431 B HU 217431B HU 9203022 A HU9203022 A HU 9203022A HU 302292 A HU302292 A HU 302292A HU 217431 B HU217431 B HU 217431B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- ipriflavone
- active ingredient
- carrier
- treatment
- day
- Prior art date
Links
- SFBODOKJTYAUCM-UHFFFAOYSA-N Ipriflavone Chemical compound C=1C(OC(C)C)=CC=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 SFBODOKJTYAUCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 51
- 229960005431 ipriflavone Drugs 0.000 title claims abstract description 48
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims abstract description 6
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract 5
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 29
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 4
- 235000019222 white chocolate Nutrition 0.000 claims description 4
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 claims 2
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 claims 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 abstract 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract 2
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 abstract 1
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 51
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 9
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- -1 fatty acid ester Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N n-hexadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 2
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- SAVALVBFHIKAFW-UHFFFAOYSA-N C(CC)[Na].OC1=CC=C(C(=O)O)C=C1 Chemical compound C(CC)[Na].OC1=CC=C(C(=O)O)C=C1 SAVALVBFHIKAFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSIWGRBVPYYXSY-UHFFFAOYSA-N OC1=CC=C(C(=O)O)C=C1.C(C)[Na] Chemical compound OC1=CC=C(C(=O)O)C=C1.C(C)[Na] BSIWGRBVPYYXSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010039984 Senile osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000003262 anti-osteoporosis Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000036449 good health Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012930 isoflavone derivative Natural products 0.000 description 1
- 150000002515 isoflavone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoferriooxy)iron hydrate Chemical compound O.O=[Fe]O[Fe]=O NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 1
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
A találmány őlyan őrálisan alkalmazható gyógyászati készítményekrevőnatkőzik, amelyek hatóanyagként ipriflavőnt tartalmaznak őlajőshőrdőzóanyagőkkal és egyéb szőkásős segédanyagőkkal kőmbinálva, ésjellemzőjük, hőgy a hőrdőzóanyag mennyisége az egységdózisban legalább50 tömeg%. A fenti gyógyászati készítményeket úgy állítják elő, hőgy előállítanak egy elegyet gliceridekből, keményített növényi őlajőkból,szójalecitinből, adőtt esetben egyéb szőkásős segédanyagőkkalkőmbinálva; majd ipriflavőnt adnak hőzzá őlyan mennyiségben, hőgy a hőrdőzóanyagmennyisége az egységdózisban legalább 50 tömeg%; és a kapőtt elegyet egy adagőlórendszerbe töltik. ŕ
Description
A találmány hatóanyagként ipriflavont tartalmazó, orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítményekre és ezek előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik. Az ipriflavon egy izoflavonszármazék, amely az (I) képlettel jellemezhető.
A fenti vegyület klimax utáni és öregkori csontritkulás kezelésére és megelőzésére alkalmazható.
Az ipriflavon orális alkalmazás után emberben gyorsan abszorbeálódik, és ezt követően ugyanolyan gyorsan nagymértékben metabolizálódik is: változatlan ipriflavonból csak minimális mennyiség található a vérben, ahol a metabolitok dominálnak. A változatlan hatóanyag plazmakoncentrációjának csúcsa (170 ng/ml) a beadagolás után 1,3 óra múlva mérhető, és a fél élettartam 9,8 óra.
Az ipriflavonnak 7 metabolitját azonosították, ezek közül 5 gátolja a csontreszorpciót. Különösen az 1., 2. és 5. metabolit potenciálja azonos a prekurzoréval. Ezért feltételezik, hogy a gyógyszer csontritkulást gátló tulajdonságai az ipriflavon és metabolitjai kumulatív hatásából származnak.
Az EP 0368247 számú szabadalmi leírás szerint a gyógyszerhatóanyagokat, például ipriflavont poliglicerin zsírsav-észtert tartalmazó mátrixban diszpergálják nyújtott hatóanyag-leadású készítmény előállítása céljából, a mátrix granulátum formában van. A hordozóanyag hatóanyaghoz viszonyított specifikus mennyiségére vonatkozóan nem adnak kitanítást.
Az EP 0129667 számú szabadalmi leírásban az ipriflavont olívaolaj oldószerben használják az akut toxicitás vizsgálatára. Ez az irat nem tartalmaz utalást arra, hogy az olívaolaj alkalmazása olyan előnyökkel jár, amelyeket egyéb hordozóanyagok nem mutatnak, és nem ad kitanítást a hordozóanyag specifikus mennyiségére vonatkozóan sem a hatóanyaghoz viszonyítva.
Az ipriflavon gyógyászati készítmény formájában jelenleg 200 mg hatóanyagot tartalmazó tablettaként kapható. A fenti készítménnyel végzett biológiai hozzáférhetőségi vizsgálatok azt mutatták, hogy az optimális napi dózis 600 mg, mely naponta háromszor 1 tabletta adagolásával érhető el.
A többszöri gyógyszerbevétel a betegek számára kellemetlen, különösen a hosszú távú kezelések esetében, amikor kiegészítő terápia is gyakran szükséges.
Más részről a hatóanyagnak a hatás helyén megfelelő koncentrációban kell jelen lenni ahhoz, hogy gyógyászati hatásait kifejtse. Ez a koncentráció különféle faktoroktól függ, például az abszorpció mértékétől és sebességétől, a szövetekben való lokalizációtól és megoszlástól, a metabolizálódástól és az eliminációtól. Ezeket a faktorokat viszont a gyógyszerhatóanyag-molekula fizikai és kémiai tulajdonságai befolyásolják.
A modem gyógyszer-technológia legfontosabb céljainak egyike olyan megfelelő hatóanyag-felszabadulást biztosító rendszerek kifejlesztése, amelyek a fenti összes változót figyelembe veszik, és minden egyes gyógyszerre olyan dozírozás biztosítására, amely gyakorlati szempontból jobb és elfogadhatóbb a beteg számára, ezért a gyógyszer hatékonyabb alkalmazását teszi lehetővé a klinikai gyakorlatban.
A találmány olyan új, orálisan alkalmazható ipriflavont tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek előnye, hogy azokból a hatóanyag a kívánt gyógyászati hatás kiváltására megfelelő mennyiségben válik szabaddá a szervezetben, és ez az aktivitást elegendő ideig biztosítja, ezáltal a dozírozás egyszerűbbé válik, mivel napi egy vagy két adagolás elegendő.
A találmány egyrészt olyan gyógyászati készítményre vonatkozik, amelynek jellemzője, hogy a hatóanyag dózisegységenként legalább 50 tömeg% mennyiségű adjuvánsban van diszpergálva, amely hidrogénezett növényi olaj, monoglicerid, diglicerid, közepes lánchoszszúságú triglicerid vagy ezek elegye, fehér csokoládé vagy szójalecitin lehet. Az így kapott elegy lágyzselatin kapszulákba (SchererR-kapszula) vagy egyéb megfelelő tartóba van zárva.
Ismeretes, hogy az olajos hordozóanyagok előnyösen alkalmazhatók a nem megbízható biológiai hozzáférhetőségi jellemzőkkel rendelkező gyógyszerhatóanyagok abszorpciójának fokozására vagy meggyorsítására.
Azonban a hatóanyag és a hordozóanyag közötti kölcsönhatás alapvető mechanizmusa ez idáig nagyrészt ismeretlen, és nincsenek megbízható kritériumok, amelyek általánosan alkalmazhatók az új készítmények kifejlesztésénél.
A fenti típusú gyógyászati készítmény hatóanyagfelszabadulási jellemzőit meghatározó főbb paraméterek: a hatóanyag affinitása a hordozóanyaghoz, a hordozóanyag mennyisége és tulajdonságai, és tömegaránya a hatóanyaghoz viszonyítva. Azt tapasztaltuk, hogy az ipriflavon abszorpciója megjavítható, hogy ha azt egy megfelelő szolubilizáló- és emulgeálószereket tartalmazó olajos hordozóanyagban diszpergáljuk olyan mennyiségben, hogy az egységdózisban a hordozóanyag mennyisége legalább 50 tömeg%; és a kapott elegyet orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítménnyé formáljuk.
A találmány tárgya ennek megfelelően eljárásra is vonatkozik ipriflavont tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, orális adagolásra olajos hordozóanyagokkal.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal kívánjuk szemléltetni. A példákban a komponensek megadott mennyiségei 10000 kapszula előállításához elegendőek.
1. példa
Hatóanyagot tartalmazó elegy előállítása (egységdózis 300 mg)
700 mg keményített növényi olajat 40 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten melegítve felolvasztunk 2,6 kg közepes szénlánchosszúságú trigliceridben. Hozzáadunk 500 g szójalecítint és a kapott elegyet összekeveijük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. Hozzáadunk 3 kg ipriflavont és az elegyet mintegy 10 percen keresztül keveijük. Az így kapott elegyet háromhengeres hengerszéken őröljük, a pasztát 400 μοβ szitán átszitáljuk, és végül légmentesítjük. A ha2
HU 217 431 Β tóanyagot tartalmazó elegy egységnyi Összetétele az alábbi:
ipriflavon 300,0 mg szójalecitin 50,0 mg közepes szénlánchosszúságú trigliceridek 260,0 mg keményített növényi olajok 70,0 mg összes tömeg: 680,0 mg
Az olajos hordozóanyagot alkotó komponensek tömegaránya változtatható anélkül, hogy a hatóanyag abszorpciós tulajdonságaiban jelentős változás történne.
2. példa
Zselatinmassza előállítása zselatinburok kialakításához
Porított zselatint, glicerint és tisztított vizet mintegy 10 percen keresztül keverünk egy bolygókerekes keverőben. Az elegyet megfelelő készülékben, vákuumban, 70 °C körüli hőmérsékleten mintegy 3 óra alatt megolvasztjuk. A megolvasztás után hozzáadjuk a konzerválószereket és festékeket, amelyeket az alábbi csoportból választunk:
etil-nátrium-p-hidroxi-benzoát, propil-nátrium-p-hidroxi-benzoát, vörös vas(II)-oxid, narancssárga és titándioxid.
3. példa
Kapszula előállítása
A 2. példa szerint előállított forró zselatinmasszát alkalmazzuk a kapszula előállítására, amelyet a hatóanyagot tartalmazó eleggyel töltünk meg a szokásos módon Scherer-automata kapszulázógépet alkalmazva.
Az 1. példában leírtak szerint eljárva állíthatjuk elő a 4. példa szerinti készítményt is, amely egységdózisonként 600 mg ipriflavont tartalmaz.
4. példa
600 mg ipriflavon/egységdózis tartalmú készítmény
| Palmitin- és sztearinsav | |
| (mono-, di- és trigliceridek elegye) | 56,000 mg |
| Fehér csokoládé | 600,000 mg |
| Közepes szénlánchosszúságú | |
| trigliceridek | 871,000 mg |
| Szójalecitin | 27,000 mg |
| Ipriflavon | 600,000 mg |
| N átrium- szacharin | 1,000 mg |
| Szorbit | 300,000 mg |
| Narancsaroma | 25,000 mg |
| Összes tömeg | 2480,000 mg |
A fenti elegyet összenyomható, lágyzselatin kapszulába vagy bármely megfelelő hordozóba zárhatjuk. A gyógyszer adagolásakor a tartót kinyitjuk, és a tartalmát egy kanálba vagy közvetlenül a szájüregbe kinyomjuk, és azonnal lenyeljük. A 600 mg ipriflavont tartalmazó készítmény még előnyösebb, mivel lehetővé teszi a napi egyszeri adagolást.
In vivő biológiai hozzáférhetőségi vizsgálatok
Az 1-3. példa szerint előállított gyógyászati készítmények biológiai hozzáférhetőségét 8 egészséges felnőtt önkéntesen vizsgáltuk, akiknek életkora 21 és 34 év közötti, és jó fizikai kondícióban voltak.
A gyógyszert 300 mg-os kapszula formájában adagoltuk az egész kezelési időszakban (az 1-től a 9. napig) naponta kétszer 1 kapszulát adagolva (összesen 600 mg hatóanyagot) étkezés után, reggel 8 és este 8 órakor.
A 10. napon csak a reggeli dózist (reggel 8 óra) adagoltuk. Más gyógyszer egyidejű adagolását mellőztük.
Ezután meghatároztuk a plazmában és a vizeletben az ipriflavon és metabolitjai - 1. metabolit (Ml), 2. metabolit (M2), 3. metabolit (M3) és 5. metabolit (M5) - koncentrációját.
A vérmintákat az 1. napon a kezelés megkezdése előtt, a 7. napon reggel étkezés előtt és a gyógyszer adagolása előtt, és a 10. napon a 0. időpontban (étkezés előtt és a tervezett egyetlen napi dózis beadása előtt), továbbá a 0,5., 1., 2., 3., 4., 8., 12., 24., 36. és 48. órában a kezelés után vettük.
A heparinos vérmintákat 15 percen keresztül centrifugáltuk a levétel után, és az elválasztott plazmát a HPLC-analízis elvégzéséig -20 °C-on tároltuk.
A vizeletmintákat 24 órán keresztül gyűjtöttük a kezelés előtt, a 10. és 11. napon 0-24 órán keresztül, és az utolsó dózis beadása után 24-48 órán keresztül. A 10. és 11. napon ürített összes vizeletből egy homogén mintát (közelítőleg 10 ml) készítettünk; ezt a mintát a HPLC-analízis elvégzéséig -20 °C-on tároltuk.
A farmakokinetikai adatokat azonos dózisú ipriflavon adagolásával kapott adatokkal hasonlítottuk össze, amelyeket a szokásos 200 mg-os tablettakészítmény naponta háromszori adagolásával (teljes dózis 600 mg) kaptunk, egyébként azonos vizsgálati protokoll szerint.
Az 1. táblázatban foglaltuk össze az ipriflavon és metabolitjai farmakokinetikai paramétereit 300 mg-os találmány szerinti kapszula adagolása után; a táblázatban található rövidítések jelentése az alábbi:
- plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) a 10. napon, egyensúlyi állapotban 0-48 órás periódusban [AUC(0-48h)j és a dozírozás időintervallumában, azaz AUC(0-8h) a tablettákra és AUC(0-12h) a kapszulákra;
- maximális plazmakoncentráció (Cmax), amelyet közvetlenül számítottunk ki a kísérleti adatokból;
- minimális plazmakoncentráció (Cmin) a 10. napon 0 időpontban mért értéknek felel meg (a reggeli dózis előtt);
- a maximális plazmakoncentráció eléréséhez szükséges idő (Tmax);
- átlagos koncentráció egyensúlyi állapotban (C), amelyet a
AUC C=τ képlet alapján számoltuk ki, ahol τ a dozírozás intervallumát jelenti.
A 2. táblázatban közöljük ugyanezeket az adatokat a 200 mg-os standard tablettákra, amelyeket összehasonlító készítményként vizsgáltunk.
HU 217 431 Β
1. táblázat
Átlagos farmakokinetikai paraméterek (n=8) az ipriflavonra és Ml, M2, M3 és M5 metabolitjaira két 300 mg-os ipriflavonkapszula/nap adagolás esetén (átlagos érték±S.D.)
| AUC (0-48h) (ng/ml).h | AUC (0-12h) (ng/ml).h | Cmax ng/ml | Cmin ng/ml | C ng/ml | Tmax h | ||
| Ipriflavon | Átlag S.D. | 2714,76 536,07 | 954,30 188,01 | 117,08 27,25 | 74,39 14,16 | 79,53 15,67 | 9,00 4,73 |
| 1. metabolit | Átlag S.D. | 6038,66 1298,70 | 2543,32 553,38 | 333,34 56,74 | 280,70 52,01 | 211,94 46,11 | 3,00 0,50 |
| 2. metabolit | Átlag S.D. | 3082,75 1216,03 | 1304,87 519,92 | 172,35 65,71 | 145,76 62,19 | 108,74 43,33 | 19,19 8,45 |
| 3. metabolit | Átlag S.D. | 1321,82 230,21 | 583,27 112,77 | 90,55 14,43 | 37,56 16,24 | 48,69 9,40 | 2,19 0,94 |
| 5. metabolit | Átlag S.D. | 9689,64 1116,51 | 4307,15 519,54 | 624,92 80,82 | 479,68 89,26 | 358,93 43,30 | 1,06 0,22 |
2. táblázat
Átlagos farmakokinetikai paraméterek (n=8) az ipriflavonra és Ml, M2, M3 és M5 metabolitjaira 3 χ200 mg-os ipriflavontabletta/nap adagolás esetén (átlagos érték±S.D.)
| AUC (0-48h) (ng/ml).h | AUC (0—8h) (ng/ml).h | Cmax (a) ng/ml | Cmin (a) ng/ml | C(a) ng/ml | Tmax (a) h | ||
| Ipriflavon | Átlag S.D. | 2021,67 1189,89 | 475,42 178,26 | 109,90 19,69 | 86,13 14,37 | 59,43 22,23 | 1,25 0,31 |
| 1. metabolit | Átlag S.D. | 9325,69 665,86 | 2369,97 274,46 | 397,88 117,53 | 346,77 33,03 | 269,25 34,31 | 1,25 0,49 |
| 2. metabolit | Átlag S.D. | 511,00 203,52 | 267,89 85,65 | 82,66 26,37 | 58,61 28,75 | 33,49 10,71 | 12,94 7,66 |
| 3. metabolit | Átlag S.D. | 6088,63 1043,12 | 2058,01 376,64 | 269,73* 74,78 | 225,63* 20,54 | 250,22* 42,34 | 2,06 0,63 |
| 5. metabolit | Átlag S.D. | 9021,46 966,39 | 3108,05 416,19 | 579,56 74,55 | 455,73 66,38 | 388,51 52,02 | 1,56 0,58 |
(a)=az értékeket Mann-Whitney-fcle U-teszttel hasonlítottuk össze (p<0,05) * szignifikáns különbség
A két készítmény AUC értékeinek összehasonlítására egyensúlyi állapotban a 10. napon kiszámítjuk a megfelelő dozírozási időintervallumokban a területeket, és ezután a kapszulák (0-12 h) AUC értékeit kettővel megszorozzuk és a tabletták (0-8 h) AUC értékeit hárommal. Ily módon megkapjuk a 24 órás periódus AUC értékeit, figyelembe véve az eltérő dozírozási sémát.
Az ipriflavonra, a fő metabolitok (Ml, M5) össze45 gére és az összes metabolit (Μ 1, M2, M3 és M5) összegére kapott értékeket a 3. táblázatban közöljük.
3. táblázat órás periódus alatt adagolt ipriflavon teljes 600 mg/nap dózisának AUC értékeinek kiszámítása (n=8)
| Készítmény | Ipriflavon | M1+M5 | M1+M2+M3+M5 | |
| Kapszula | Átlag | 1908,61 | 14982,87 | 18761,16 |
| 300 mg χ 2 | S.D. | 376,01 | 2263,90 | 2589,26 |
| AUC (0-12h)x2 | ||||
| Tabletta | Átlag | 1426,25 | 16434,06 | 23411,76 |
| 200 mg χ 3 | S.D. | 534,79 | 1867,72 | 2921,14 |
| AUC (0-8h)x3 |
HU 217 431 Β
A táblázatok adataiból látható, hogy nincsen lényeges különbség az ipriflavon és metabolitjai farmakokinetikai viselkedésében a két készítményben.
A 2. metabolit koncentrációja magasabb a kapszulakészítmény esetében, de ez megfigyeléseink szerint az étrenddel való interferencia következménye is lehet.
A 3. metabolit plazmakoncentrációi kapszula esetében alacsonyabbak, mint tabletta esetében, de ez az eltérés nem különösebben jelentős, mivel ez a metabolit a legkevésbé jelentős gyógyászati aktivitása szempontjából.
A 4. és 5. táblázat mutatja az Ml, M2 és M5 metabolit vizelettel való kiürülési értékeit. Nem találtunk kimutatható koncentrációban változatlan ipriflavont.
A figyelembe vett mindkét időintervallumban a vi5 zeletnek mind a kiürített mennyisége, mind a milliliterenkénti metabolitkoncentrációja sokkal magasabb volt kapszula esetében, mint tabletta esetében.
A fenti mindkét növekedés (összes mg és mg/ml) statisztikusan szignifikáns volt az összes metabolit esetében.
4. táblázat
1. metabolit, 2. metabolit és 3. metabolit koncentrációja vizeletben (10. napon) két 300 mg-os ipriflavonkapszula/nap adagolása után (átlagos érték±S.D.)
| (0-24) | Dózis% | (24-48) | Dózis% | ||||
| ml | mg | ml | mg | ||||
| 1. metabolit | Átlag | 1438,63 | 33,37 | 5,55 | 1225,00 | 14,12 | 2,35 |
| S.D. | 193,60 | 6,10 | 1,02 | 90,14 | 4,65 | 0,78 | |
| 2. metabolit | Átlag | 1438,63 | 23,22 | 3,87 | 1225,00 | 8,61 | 1,43 |
| S.D. | 193,60 | 7,91 | 1,32 | 90,14 | 1,76 | 1,29 | |
| 3. metabolit | Átlag | 1438,63 | 109,01 | 18,17 | 1225,00 | 65,68 | 10,95 |
| S.D. | 193,60 | 24,77 | 4,13 | 90,14 | 26,74 | 4,46 |
5. táblázat
1. metabolit, 2. metabolit és 5. metabolit koncentrációja vizeletben (10. napon) két 3 x200 mg-os ipriflavontabletta/nap adagolása után (átlagos érték+S.D.)
| (0-24) | Dózis% | (24-48) | Dózis% | ||||
| ml | mg | ml | mg | ||||
| 1. metabolit | Átlag | 1000,00 | 6,50* | 1,08 | 983,75 | 2,11* | 0,35 |
| S.D. | 109,02 | 0,69 | 0,11 | 80,15 | 0,37 | 0,06 | |
| 2. metabolit | Átlag | 1000,00 | 4,21* | 0,70 | 983,75 | 1,10* | 0,18 |
| S.D. | 109,02 | 0,77 | 0,13 | 80,15 | 0,26 | 0,04 | |
| 3. metabolit | Átlag | 1000,00 | 12,72* | 2,12 | 983,75 | 4,91* | 0,82 |
| S.D. | 109,02 | 2,70 | 0,45 | 80,15 | 1,18 | 0,20 |
* = szignifikáns különbség a kapszulákhoz viszonyítva Mann-Whitney-fclc U-teszttcl (p < 0,05)
Az előkísérletek eredményeinek megerősítésére további tanulmányokat végeztünk az ipriflavon és metabolitjai biológiai hozzáférhetőségének közvetlen összehasonlítására orális adagolás esetén több dózisban, két formában, mégpedig 200 mg-os standard tabletták és 300 mg-os kapszulák formájában.
Ebben az összehasonlító vizsgálatban minden olyan körülményt, amely valamilyen mértékben befolyásolhatja a biológiai hozzáférhetőséget - például az étrendet, a gyógyszeradagolást és a mintagyűjtést - nagyon szigorúan standardizáltunk.
A vizsgálatokat 12 egészséges fiatal, jó egészségi állapotban lévő önkéntesen végeztük.
A vizsgálat teljes időtartama alatt a kísérleti alanyokat standard diétán tartottuk.
A kezelés során egy éjszakán keresztüli éhezés után minden kísérleti alany az első napon reggel 8 órakor kapta az első orális dózist. Az 1. naptól a 10. napig a napi dózisokat étkezések közben adagoltuk. A két különböző kezelés (A és B) az alábbi volt:
- A kezelés: 1 db 200 mg-os ipriflavontabletta 3-szor naponta, reggel 8 órakor, délután 1 órakor és este 8 órakor;
- B kezelés: 1 χ 300 mg ipriflavon Scherer-kapszula 2-szer naponta, reggel 8 órakor és este 8 órakor.
Két egymást követő kezelés között legalább kéthetes kiürülési periódust tartottunk.
Vérmintát vettünk az első napon a kezelés megkezdése előtt, és az egyensúlyi állapot elérésekor a 10. napon, megfelelő mintavételi rendet betartva annak érdekében, hogy a két készítmény biológiai hozzáférhetősége összehasonlítható legyen a teljes 24 órás periódus60 bán az eltérő dozírozási sémákat figyelembe véve.
HU 217 431 Β
A vizeletmintákat a gyógyszer beadagolása előtt és a 10. napon vettük kvantitatívan, a beadagolás időintervallumainak megfelelő frakciókból (A kezelés: 0,5/5-12/12-24; B kezelés: 0-12 és 12-14 óra).
Az ipriflavon és metabolitjai (Ml, M2, M3 és M5) kvantitatív mérését a biológiai mintákban HPLC-analízissel végeztük, UV-detektálással, a biológiai minták enzimatikus hidrolízise előtt és után.
Az ipriflavon plazmaszintje nem volt detektálható néhány alanyban, ami kizárta a vegyület teljes farmakokinetikai tanulmányozását.
Ez megerősíti a fenti vegyület nagymértékű metabolizálódását emberben.
Az Ml, M2, M3 és M5 metabolitok jellemző farmakokinetikai paramétereit (szabad+konjugált; át5 lag+sem értékek) a 6-9. táblázatban közöljük, a táblázatokban a Cmax, Cmin, AUC jelentése a fent megadott, és Ae% jelentése vizeletben kiürült összes menynyiség az ipriflavon beadagolt napi dózisának százalékában a metabolitok móltömegében mutatkozó eltérésekkel való korrekció után.
6. táblázat
Összes (szabad+konjugált) Ml metabolit jellemző farmakokinetikai paraméterei egyensúlyi állapotban A és B kezelést követően (átlag+sem érték)
| A kezelés (3 χ 200 mg/nap) | B kezelés (2 χ 300 mg/nap) | Szignifikancia | |
| Cmax (ng.ml-') | 377+59 | 525+58 | p < 0,001 |
| auc„24 (ng.mE'.h) | 5092+625 | 6651+778 | p < 0,01 |
| Cmax/Cmin | 3,45+0,36 | 3,73+0,40 | NS |
| Ae (%) | 4,84+0,51 | 3,41+0,41 | p < 0,05 |
7. táblázat
Összes (szabad+konjugált) M2 metabolit jellemző farmakokinetikai paraméterei egyensúlyi állapotban A és B kezelést követően (átlag ±sem érték)
| A kezelés (3 χ 200 mg/nap) | B kezelés (2x300 mg/nap) | Szignifikancia | |
| Cmax (ng.ml1) | 386+66 | 431+75 | NS |
| AUC0_24 (ng.mE'.h) | 5704+830 | 6711 + 1134 | p < 0,01 |
| Cmax/Cmin | 2,93+0,35 | 2,47+0,21 | NS |
| Ae (%) | 3,86+0,58 | 3,05+0,37 | p < 0,05 |
8. táblázat
Összes (szabad+konjugált) M3 metabolit jellemző farmakokinetikai paraméterei egyensúlyi állapotban A és B kezelést követően (átlag+sem érték)
| A kezelés (3 χ 200 mg/nap) | B kezelés (2 χ 300 mg/nap) | Szignifikancia | |
| Cmax (ng.ml1) | 313+44 | 648+96 | p < 0,01 |
| auc0_24 (ng.mE'.h) | 4226+777 | 6701 + 1180 | p < 0,01 |
| Cmax/Cmin | 4,56+0,57 | 6,59+1,04 | NS |
| Ae (%) | 2,42+0,27 | 3,37+0,53 | p < 0,05 |
HU 217 431 Β
9. táblázat
Összes (szabad+konjugált) M5 metabolit jellemző farmakokinetikai paraméterei egyensúlyi állapotban A és B kezelést követően (átlag ±sem érték)
| A kezelés (3 χ 200 mg/nap) | B kezelés (2 χ 300 mg/nap) | Szignifikancia | |
| Cmax (ng.ml-1) | 747±125 | 1003±68 | NS |
| auc0_24 (ng.ml1.h) | 10092± 1403 | 12 344±980 | NS |
| Cmax/Cmin | 3,39±0,43 | 4,20±0,37 | NS |
| Ae (%) | 12,42 ±1,46 | 13,88±l,50 | NS |
A fenti vizsgálatok megerősítik, hogy az olajos hordozórendszer alkalmazása javítja az ipriflavon abszorpcióját.
Ténylegesen a kapszula adagolása után az Ml, M2 és M3 metabolitok egyensúlyi állapotban jelentős növekedést mutatnak az AUC (0-24h) értékben. Az M5 metabolitra az AUC (0-24h) nem emelkedik jelentősen.
A Scherer-kapszulában adagolt 300 mg ipriflavon biológiai hozzáférhetősége 35%-nak megfelelő átlagos növekedést mutat.
Vizeletben egyetlen kezelés után sem találtunk változatlan ipriflavont mérhető koncentrációban. Az ipriflavon metabolitok vizelettel való kiürülése hasonló (M2, M3 és M5).
A 300 mg-os kapszulákkal kapott egyszerűbb dozírozási rend egyensúlyi állapotban nem befolyásolja az ipriflavon metabolitok átlagos plazmakoncentrációit, amint azt az egyes készítmények esetén naponta kiszámított Cmax/Cmin arányok bizonyítják.
A kapszulák jó biológiai hozzáférhetősége lehetővé teszi a dozírozási rend egyszerűsítését, mivel a napi gyógyszeradagolások száma csökken (naponta kétszer kell adagolni napi háromszori adagolás helyett), és javul a gyógyszerbevételi készség. Ez a tény nem elhanyagolható, figyelembe véve a betegek jelentős átlagos életkorát és a kezelés hosszú időtartamát.
Claims (10)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények - amelyek hatóanyagként ipriflavont tartalmaznak olajos hordozóanyagokkal és egyéb szokásos segédanyagokkal kombináltan - előállítására, azzal jellemezve, hogy előállítunk egy elegyet gliceridekből, keményített növényi olajokból, szójalecitinből és adott esetben egyéb szokásos segédanyagokból; majd a hordozóanyaghoz ipriflavont adunk hozzá olyan mennyiségben, hogy a hordozóanyag mennyisége az egységdózisban legalább 50 tömeg% legyen; és a kapott elegyet egy adagolórendszerbe töltjük.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az egységdózisban 300-600 mg hatóanyagot tartalmazó készítményt állítunk elő.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy adagolórendszerként lenyelendő lágyzselatin kapszulát alkalmazunk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy adagolórendszerként kinyomandó lágyzselatin kapszulát alkalmazunk.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás csontritkulás és hypercalcaemia kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hordozóanyagként keményített növényi olajokat, glicerideket, fehér csokoládét, szójalecitint és/vagy ezek elegyeit alkalmazzuk.
- 7. Gyógyászati készítmények orális adagolásra, amelyek hatóanyagként ipriflavont tartalmaznak olajos hordozóanyagokkal és egyéb szokásos segédanyagokkal kombináltan, amelyekben a hordozóanyag mennyisége az egységdózisban legalább 50 tömeg%.
- 8. A 7. igénypont szerinti gyógyászati készítmények, amelyekben a hatóanyag egységdózisa 300 és 600 mg között van.
- 9. A 7. igénypont szerinti gyógyászati készítmények, amelyekben a hordozóanyag keményített növényi olajok, gliceridek, fehér csokoládé, szójalecitin és ezek elegyei közül választott hordozóanyag.
- 10. A 7-9. igénypontok bármelyike szerinti, csontritkulás és hypercalcaemia kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT19793A IT1241079B (it) | 1990-03-23 | 1990-03-23 | Composizioni farmaceutiche contenenti ipriflavone,procedimento per la loro preparazione e relativo impiego terapeutico |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9203022D0 HU9203022D0 (en) | 1992-12-28 |
| HUT62471A HUT62471A (en) | 1993-05-28 |
| HU217431B true HU217431B (hu) | 2000-01-28 |
Family
ID=11161262
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9203022A HU217431B (hu) | 1990-03-23 | 1991-03-19 | Ipriflavont tartalmazó gyógyászati készítmények, és eljárás ezek előállítására |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0521057B1 (hu) |
| JP (1) | JPH05505800A (hu) |
| AT (1) | ATE110269T1 (hu) |
| AU (1) | AU649437B2 (hu) |
| BR (1) | BR9106272A (hu) |
| CA (1) | CA2078869C (hu) |
| DE (1) | DE69103624T2 (hu) |
| DK (1) | DK0521057T3 (hu) |
| ES (1) | ES2059130T3 (hu) |
| HU (1) | HU217431B (hu) |
| IT (1) | IT1241079B (hu) |
| NZ (1) | NZ237519A (hu) |
| PT (1) | PT97088B (hu) |
| WO (1) | WO1991014429A1 (hu) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU212932B (en) * | 1993-08-02 | 1996-12-30 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Parmaceutical composition containing ipriflavone, hydroxyapatit and tricalciumphosphate for treating lack of bones and process for producing the composition |
| GB9405304D0 (en) * | 1994-03-16 | 1994-04-27 | Scherer Ltd R P | Delivery systems for hydrophobic drugs |
| US5506211A (en) * | 1994-05-09 | 1996-04-09 | The Uab Research Foundation | Genistein for use in inhibiting osteroclasts |
| HU9502198D0 (en) * | 1995-07-21 | 1995-09-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Novel indication |
| AUPO203996A0 (en) | 1996-08-30 | 1996-09-26 | Novogen Research Pty Ltd | Therapeutic uses |
| US6146668A (en) | 1997-04-28 | 2000-11-14 | Novogen, Inc. | Preparation of isoflavones from legumes |
| US6956048B2 (en) | 1999-03-31 | 2005-10-18 | Pharmacia & Upjohn Company | Pharmaceutical emulsions for retroviral protease inhibitors |
| AUPQ266199A0 (en) | 1999-09-06 | 1999-09-30 | Novogen Research Pty Ltd | Compositions and therapeutic methods involving isoflavones and analogues thereof |
| AUPR363301A0 (en) | 2001-03-08 | 2001-04-05 | Novogen Research Pty Ltd | Dimeric isoflavones |
| CN102266440B (zh) * | 2006-10-24 | 2015-06-17 | 戴维·W·克雷姆平 | 抗再吸收的和造骨的食物增补剂和使用方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1065M (fr) * | 1964-01-02 | 1962-01-15 | Laroche Navarron Lab | Médicament a base de composés isoflavoniques pour augmenter la résistance des capillaires. |
| HU162377B (hu) * | 1970-05-27 | 1973-02-28 | ||
| DE2631214A1 (de) * | 1976-07-12 | 1978-01-26 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Verfahren zur erhoehung der loeslichkeit von schwerloeslichen arzneistoffen zum zwecke deren applikation in gelatinekapseln |
| JPS59199630A (ja) * | 1983-04-26 | 1984-11-12 | Takeda Chem Ind Ltd | 卵巣機能低下症治療剤 |
| HU199444B (en) * | 1985-09-10 | 1990-02-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing 7-isopropoxy-isoflavone-cyclodextrene inclusion complex and pharmaceutical compositions therefrom |
| NZ231281A (en) * | 1988-11-08 | 1991-01-29 | Takeda Chemical Industries Ltd | Sustained release pharmaceutical preparations comprising the active agent dispersed in a solid matrix of a fatty acid ester of a polyglycerol |
-
1990
- 1990-03-23 IT IT19793A patent/IT1241079B/it active IP Right Grant
-
1991
- 1991-03-19 AU AU75414/91A patent/AU649437B2/en not_active Ceased
- 1991-03-19 DE DE69103624T patent/DE69103624T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-19 CA CA002078869A patent/CA2078869C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-19 HU HU9203022A patent/HU217431B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-03-19 EP EP91906489A patent/EP0521057B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-19 DK DK91906489.9T patent/DK0521057T3/da active
- 1991-03-19 BR BR919106272A patent/BR9106272A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-03-19 JP JP91506298A patent/JPH05505800A/ja active Pending
- 1991-03-19 AT AT91906489T patent/ATE110269T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-19 ES ES91906489T patent/ES2059130T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-19 WO PCT/EP1991/000528 patent/WO1991014429A1/en active IP Right Grant
- 1991-03-20 NZ NZ237519A patent/NZ237519A/en unknown
- 1991-03-21 PT PT97088A patent/PT97088B/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR9106272A (pt) | 1992-12-01 |
| AU7541491A (en) | 1991-10-21 |
| NZ237519A (en) | 1992-07-28 |
| DE69103624T2 (de) | 1994-12-22 |
| WO1991014429A1 (en) | 1991-10-03 |
| ES2059130T3 (es) | 1994-11-01 |
| PT97088A (pt) | 1991-11-29 |
| EP0521057A1 (en) | 1993-01-07 |
| JPH05505800A (ja) | 1993-08-26 |
| IT9019793A0 (it) | 1990-03-23 |
| DK0521057T3 (da) | 1995-02-13 |
| CA2078869A1 (en) | 1991-09-24 |
| IT1241079B (it) | 1993-12-29 |
| IT9019793A1 (it) | 1991-09-23 |
| DE69103624D1 (de) | 1994-09-29 |
| CA2078869C (en) | 2003-01-28 |
| AU649437B2 (en) | 1994-05-26 |
| HU9203022D0 (en) | 1992-12-28 |
| EP0521057B1 (en) | 1994-08-24 |
| PT97088B (pt) | 1998-08-31 |
| ATE110269T1 (de) | 1994-09-15 |
| HUT62471A (en) | 1993-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2227865T3 (es) | Combinaciones terapeuticas que comprende amlodipina y atorvastatina. | |
| HU225266B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising coenzyme q10 | |
| JPH02500107A (ja) | 即効性／強化された鎮痛作用 | |
| CN109568253A (zh) | 液体制剂 | |
| RO117415B1 (ro) | Compozitie farmaceutica de guma de mestecat | |
| CZ386099A3 (cs) | Regulované uvolňování léků podávaných subligválně nebo bukálně | |
| HU197211B (en) | Process for producing pharmaceutical composition containing l-dopa as active component coated with coating for regulating release of the active components | |
| SG174785A1 (en) | Methods to administer solid dosage forms of ethinyl estradiol and prodrugs thereof with improved bioavailabilty | |
| EP0431828B1 (en) | Improvements relating to the administration of pharmaceutical agents | |
| HU217431B (hu) | Ipriflavont tartalmazó gyógyászati készítmények, és eljárás ezek előállítására | |
| JPS6377817A (ja) | 治療用組成物 | |
| CH672735A5 (hu) | ||
| JP2008508326A (ja) | 腸内投与のための担体 | |
| CZ219798A3 (cs) | Prostředek pro prevenci a léčbu osteoporézy | |
| US5504105A (en) | Pharmaceutical compositions containing ipriflavone, process for the preparation thereof and relative therapeutic use | |
| US5624682A (en) | Pharmaceutical formulations based on a ketoprofen solution in soft capsules, and processes for their preparation | |
| WO2002049640A1 (fr) | Composition servant a faire baisser le taux de triglycerides | |
| US5286490A (en) | Transdermal fluoride medication | |
| HU207219B (en) | Process for producing improved anti-inflammatory composition | |
| US7037934B2 (en) | Blood lipid ameliorant composition | |
| Roncari | Human pharmacokinetics of aniracetam | |
| AU4307396A (en) | Kit for osteoporosis treatment cycle | |
| AU745008B2 (en) | Oral liquid formulations of benzoxazinones hiv reverse transcriptase inhibitors | |
| WO2002047683A1 (fr) | Composition ameliorant les lipides dans le sang | |
| EP0425902A1 (en) | Use of isosorbide 2-mononitrate in the preparation of pharmaceutical compositions for treating angina pectoris |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |