HU216063B

HU216063B - Kolloid-diszpergálható folyékony hatóanyag-készítmény

Info

Publication number: HU216063B
Application number: HUP9403066A
Authority: HU
Inventors: Kai-Uwe Brüggen; Heinz-Wilhelm Dehne; Stefan Dutzmann; John Gössens; Günther Penners
Original assignee: Bayer Ag.
Priority date: 1993-10-25
Filing date: 1994-10-24
Publication date: 1999-04-28
Also published as: CN1102757A; FI944974A; HU9403066D0; EP0649649A2; KR100348709B1; PL181029B1; FI944974A0; IL111356A0; DE4422881A1; JPH07233300A; CZ290281B6; CN1065110C; TW307659B; SK127094A3; CZ262594A3; BR9404225A; HUT69064A; EP0649649A3; PL305542A1; KR950011537A

Abstract

A találmány tárgya kőllőid-diszpergálható főlyékőny készítmény, amelyA) kőmpőnensként 1–50 tömeg% mennyiségben szőbahőmérsékleten 0,5 g/100ml-nél kisebb őldhatóságú hatóanyagőt, B) kőmpőnensként 0,2–50 tömeg%mennyiségben vinil-pirrőlidőn és vinil-észterek (I) általánős képletűstatisztikai kőpőlimerizátűmát – az (I) általánős képletben x értéke 0és 16 közötti szám, m g n és m 1-nél nagyőbb számőt jelent –, C)kőmpőnensként 0,01–30 tömeg% mennyiségben egy vagy több tenzidet, D)kőmpőnensként 40–98 tömeg% mennyiségben a készítmény többi alkőtójávalelegyedő őldószert és adőtt esetben E) kőmpőnensként 0–10 tömeg%mennyiségben egyéb adalékőt tartalmaz. ŕ

Description

A találmány tárgya kolloid finomságra diszpergálható folyékony hatóanyag-készítmény, valamint vinil-pirrolidon alapú kopolimerek alkalmazása vízben nehezen és adott esetben nempoláros oldószerekben is nehezen oldódó hatóanyagok kikészítésénél.

Egy adott hatóanyag biológiai hozzáférhetősége és így hatása erősen az oldhatóságától függ. Általában a hatóanyag csak oldott állapotban tudja kifejteni hatását. Ezért nehezen oldódó hatóanyagok esetén gyakran problémák lépnek fel hatékony, adagolható vagy kivihető készítmények kialakítása során.

Nehezen oldódó hatóanyagok biológiai hozzáférhetőségének javítására és így a szükséges dózis csökkentésére különböző kikészítési lehetőségek vannak, amelyekkel vagy az anyag vízben való oldhatóságát, vagy az oldódási sebességet igyekszik növelni.

A 4412986 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint a hatóanyagot együttesen csapják ki vízzel kompatíbilis polimerekkel, például poli(vinil-pirrolidon)-nal (PVP) amorf csapadékká. Ezzel az oldhatóságot lényegesen javítják, mert a közös csapadék oldatba menetele után a hatóanyag hosszabb időn át túltelített formában van jelen. PVP, adott esetben egyéb segédanyagokkal, például tenzidekkel együtt gyakran kerül felhasználásra vizes, nem kristályosodó hatóanyag-készítmények kialakításakor. Az EP 212853 A2, JP 04018015, JP 04018022, JP 04149132, JP 03287535 és JP 02264716 PVP-tartalmú fenitoin-, illetve klemasztin-fumarat-, piroxicam-, danazol-, pranoprofen-, illetve tranilasztoldatokra vonatkoznak.

Alternatív megoldásként kolloid diszperziók készítését írják le szerves hatóanyagoldatokból történő kicsapással. Elvileg kicsapással olyan kolloid vizes diszperziók (hidroszolok) készíthetők, amelyek részecskemérete <0,1 pm körül van. így például M. List - 1987-ben a bázeli egyetemen „Hidroszolok, egy intravénás gyógyszerforma vízben nehezen oldódó hatóanyagok injekciós és infúziós oldatának készítéséhez” címmel tartott inaugurális disszertációjában, valamint DE 3 742 473 számú német szabadalmi leírásban - leírja kolloid finomságú, intravénásán alkalmazható diszperziók előállítását. A vízben nehezen oldódó hatóanyag vízzel elegyedő oldószerrel készített oldatát vizes segédfázissal keverik össze, amikor is mind a szerves, mind a vizes fázis stabilizátort vagy egyéb adalékot tartalmazhat. A 4 826 689 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás monodiszperz kolloid diszperziók készítését ismerteti oly módon, hogy vizes stabilizátoroldatot meghatározott mennyiségben és sebességgel a hatóanyag egyoldószeres vagy adott esetben segédoldószert is tartalmazó szerves fázisához adagolnak. A diszperzió minőségét a térfogat, a hőmérséklet, a keverési és adagolási sebesség erősen befolyásolja. A DD 293727 A szerint a 2-hidroxi-5-metillaurofenon hatóanyag kolloid diszperziója előállítható PVP-stabilizátorkénti alkalmazásával.

A fentiekben leírt, a technika állását képező formázási elveknek azonban néhány hátránya van. A közös csapadékok vízben történő feloldódásuk után túltelített hatóanyagoldatot eredményeznek ugyan, de a túltelítettség mértéke viszonylag csekély. Ezen túlmenően a túltelített oldatok az idő folyamán kikristályosodnak, ami negatívan hat a hatóanyag biológiai hozzáférhetőségére és a hatóanyag alkalmazását is nehezíti. A növényvédő szerek vizes felhasználási formáinak kijuttatásához általában alkalmazott permetezőberendezésekben néhány szűrő és fuvóka van, amelyek szilárd hatóanyag-bázisú vizes permedé kijuttatása során a kikristályosodó hatóanyagtól eldugulhatnak.

A kristályosodásra erősen hajlamos hatóanyagok kolloid diszperziójának szerves oldatból történő kicsapással végzett előállítása során főleg az a veszély áll fenn, hogy a közvetlenül kicsapás után amorf részecskék átrendeződnek a termodinamikailag stabilabb kristályos fázissá. A 4 826 689 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint a kicsapási körülmények ellenőrzése révén a hatóanyagot egy ideig az amorf, metastabil állapotban tartják, a leírásban azonban rámutatnak arra, hogy a kicsapott terméket a diszperziós közegből el kell választani, majd szárítani, az amorf részecskék visszakristályosodásának kiküszöbölésére. A részecskeméret szempontjából stabil hidroszol előállítására kicsapás után az oldószert el kell távolítani. P. GaBmann az 1990-ben szintén a bázeli egyetemen megjelent disszertációjából („Intravénás beadásra alkalmas hidroszolok előállítása és stabilizálása”) kitűnik, hogy egy és ugyanazon anyagcsoporthoz tartozó különböző hatóanyagok hidroszoljainak a stabilitása erősen függ az egyes anyagok szerkezeti és fizikai-kémiai sajátosságaitól. A dihidropiridinekhez tartozó daropirin és isradipin vizsgálata során kiderült, hogy az isradipin hidroszoljának a stabilitása 20-szorosan is felülmúlja a hasonló hidroszolokét.

A technika állásából az tűnik ki, hogy nehezen oldódó hatóanyagok jó hatású és kedvezően alkalmazható készítményeinek az előállítása - a meglévő formulázási elvek és az erre ismert segédanyagok felhasználásával - nehéz feladat. Ha azonban a kikészítés mikéntjével sikerülne a hatást fokozni, a szükséges hatóanyagmennyiséget redukálni lehetne, ami kisebb mellékhatást, a környezet kisebb terhelését eredményezné.

A találmány tárgya kolloid finomságra diszpergálható hatóanyag-készítmény, valamint hidrofób kopolimert tartalmazó vinil-pirrolidon-kopolimerizátumok alkalmazása vízben nehezen oldódó hatóanyagok készítményeiben.

A készítmények vízben homogén oldatokat vagy kolloid diszperziókat képeznek, amelyek a hagyományos vizes hatóanyag-készítményekhez viszonyítva határozottan nagyobb stabilitással, nagyobb hatékonysággal és jobb alkalmazhatósággal tűnnek ki.

A találmány szerinti készítményre jellemző, hogy

A) komponensként 1-50 tömeg% mennyiségben szobahőmérsékleten 0,5 g/100 ml-nél kisebb oldhatóságú hatóanyagot,

B) komponensként 0,2-50 tömeg% mennyiségben vinil-pirrolidon és vinil-észterek I általános képletű statisztikai kopolimerizátumát - az I általános képletben x értéke 0 és 16 közötti szám, míg n és m 1-nél nagyobb számot jelent -,

C) komponensként 0,01-30 tömeg% mennyiségben egy vagy több tenzidet,

HU 216 063 Β

D) komponensként 40-98 tömeg% mennyiségben a készítmény többi alkotójával elegyedő oldószert és adott esetben

E) komponensként 0-10 tömeg% mennyiségben egyéb adalékot tartalmaz.

A találmány értelmében a B kopolimerizátum: legalább egy vinil-pirrolidon és hidrofil vinilmonomerek statisztikai kopolimerizátuma. Vinilmonomerként a kopolimerizátum vinil-észtereket tartalmaz.

A vinil-pirrolidon és vinil-észterek statisztikai kopolimerizátumai az I általános képletnek felelnek meg, amelyben x értéke 0 és 6 közötti, és n és m 1-nél nagyobb, előnyösen 10-nél nagyobb értékű, és a vinil-észter részaránya az összpolimerre vonatkoztatva 5-90 tömeg⁰/), előnyösen 10-80 tömeg%, különösen előnyösen 30-80 tömeg%.

Vinil-pirrolidon és vinil-acetát kopolimerizátumai (x=0) például Luviskol VA^R néven a BASF cégtől, illetve Agrimer VA^R néven az ISP cégtől szerezhetők be.

A fenti, vinil-pirrolidon-bázisú kopolimerek maguk vízben csak nehezen vagy egyáltalán nem oldódnak. Ezért nagyon meglepő, hogy ezek a kopolimerek vizes hatóanyag-diszperziók és -oldatok előállításában alkalmazhatók, és lényegesen jobb stabilitást eredményeznek, mint amilyennel az ismert, stabilizátor gyanánt például tiszta, vízben oldódó poli(vinil-pirrolidon)-t vagy csak tenzidet tartalmazó standard készítmények rendelkeznek.

A találmány szerinti készítmények C tenzidként nemionos, kationos vagy anionos tenzideket tartalmaznak. Példáiként az alábbiakat soroljuk fel: poli(oxi-etilén)-zsírsav-észterek, poli(oxi-etilén)-zsíralkohol-éterek, alkil-aril-poliglikol-éterek, alkil-szulfonátok, alkil-szulfátok, alkil-aril-szulfonátok és aril-szulfátok. Az ilyen tenzidek konkrét példái a segédanyagok lexikonjában [Fiedler, Η. P.: „Lexikon dér Hilfsstoffe fúr Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Edition Cantor Aulendorf” (1981)] találhatók. A tenzideket külön-külön, de kombinációkban is alkalmazhatjuk. A találmány értelmében különösen alkalmasak az ionos tenzidek, így például Na-dodecil-szulfát és Na-dioktil-szulfoszukcinát és dodecil-benzolszulfonsav-monoetanol-amin-só.

A találmány szerinti készítmények - amennyiben növényvédelmi hatóanyagok készítményeiről van szó E adalékként az alacsony hőmérsékleten való tárolhatóságot javító fagystabilizátort, a készítményből előállított vizes permedének a növényen való adhézióját fokozó tapadásnövelő szereket tartalmazhat. Fagy stabilizáló például a karbamid, a glicerin és a propánglikol. Tapadásnövelő adalékként például karboximetil-cellulóz, természetes és szintetikus polimerek, így gumiarábikum, poli(vinil-alkohol), poli(vinil-acetát), valamint természetes foszfolipidek, például kefalinek és lecitinek, továbbá szintetikus foszfolipidek jöhetnek számításba.

A D oldószerként a szokásosan ilyen célokra alkalmazott poláros és nempoláros szerves oldószerek kerülhetnek alkalmazásra, például: propilénglikol, különböző móltömegű polietilénglikol, ketonok, így metil-izobutil-keton és ciklohexanon, továbbá amidok, így dimetil-formamid, ciklusos vegyületek, így N-metilpirrolidon, N-metil-kaprolaktám és butirolakton, erősen poláros oldószerek, mint amilyen a dimetil-szulfoxid; aromás szénhidrogének, például xilol, továbbá észterek, így propilénglikol-monometil-éter-acetát, adipinsav-dibutil-észter, ecetsav-hexil-észter, ecetsav-heptil-észter, citromsav-tri(n-butil)-észter és ffálsav-di(n-butil)-észter, glikol-éterek, így propilénglikol-metil-éter; alkoholok, így etanol, n- és izopropanol, n- és izobutanol, n- és izoamil-alkohol, benzil-alkohol, tetrahidrofuril-alkohol, l-metoxi-2-propanol. Különösen előnyben részesítjük az alábbiakat: N-metil-pirrolidon, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, propilénglikol, polietilénglikol, etanol és izopropanol.

A találmány szerinti készítmények elvileg bármilyen hatóanyag esetén alkalmazhatók. Előnyösen azonban a készítmények olyan A hatóanyagok kiszereléséhez alkalmazhatók, amelyek vízben való oldhatósága szobahőmérsékleten <0,1 g/100 ml, főleg <0,01 g/100 ml. Az ilyen hatóanyagok példájaként az ismert dihidropiridineket, például nimodipint, nifedipint, nitrendipint, nizoldipint, darodipint, izradipint, felodipint nevezzük meg.

Fungicid hatóanyagok

2-amlino-4-metil-6-ciklopropil-pirimidin, ’ ,6 ’-dibróm-2-metil-4’ -(trifluor-metoxi)-4’ -(trifluormetil)-l,3-tiazol-5-karboxanilid, 2,6-diklór-N-(4/trifluor-metil/-benzil)-benzamid, (E)-2-metoximino-Nmetil-2-(2-fenoxi-fenil)-acet-amid, 8-hidroxi-kinolinszulfát, metil-(E)-2- {2-[6-/2-(ciano-fenoxi)-pirimidin-4il/-oxi]-fenil} -3-metoxi-akrilát; metil-(E)-metoximino[a-(o-tolil-oxi)-o-tolil]-acetát; 2-fenil-fenol (OPP), aldimorf, ampropilfosz, anilazin, azakonazol, benalaxil, benodanil, benomil, binapakril, bifenil, bitertanol, blaszticidin S, bromukonazol, bupirimát, butiobát, kaptafol, kaptán, karbendazim, karboxin, kinometionát, kloroneb, klórpikrin, klórtalonil, klorolinát, Cufraneb, cimoxanil, ciprokonazol, ciprofurám, diklorofen, diklobutrazol, diklofluanid, diklomezin, diklorán, dietofenkarb, difenokonazol, dimetirimol, dimetomorf, dinikonazol, dinokap, difenil-amin, dipirition, ditalimfosz, ditianon, dodin, drazoxolon, edifenfosz, epoxikonazol, etirimol, etiridazol, fenarimol, fenbukonazol, fenfuram, fenitropán, fenipiklonil, fenpropidin, fenpropimorf, fentin-acetát, fentin-hidroxid, ferbam, ferimzon, fluazinam, fludioxonil, fluoromid, flukvinkonazol, fluzilazol, fluszulfamid, flutolanil, flutriafol, folpet, foszetil-alumínium, ffálid, fuberidazol, furalaxil, furmeciklox, guazatine, hexaklór-benzol, hexakonazol, himexazol, imazalil, imibenkonazol, iminoktadin, iprobenfosz (IBP), iprodion, izoprotiolan, kazugamicin, mankopper, mankozeb, maneb, mepanipirim, metalaxil, metkonazol, metaszulfokarb, metfuroxám, metirám, metszulfovax, miklobutanil, nikkel-dimetil-ditiokarbamát, nitrotál-izopropil, nuarimol, ofurász, oxadixil, oxamokarb, oxikarboxin, pefurazoát, penkonazol, pencikuron, foszdifen, pimaricin, piperalin, polioxin, probenazol, prokloráz, procimidon,

HU 216 063 Β propamokarb, propikonazol, propineb, pirazofosz, pirifenox, pirimetanil, piroquilon, kvintozen (PCNB);

tebukonazol, tekloftalám, teknazen, tetrakonazol, tiabendazol, ticiofen, tiofanát-metil, tiram, tolklofoszmetil, tolilfluanid, triadimefon, triadimenol, triazoxid, triklamid, triciklazol, tridemorf, triflumizol, triforin, tritikonazol, validamicin A, vinklozolin, zineb, ziram.

Rovarirtó szerek (atkaellenes szerek), fonalféreg-ellenes szerek:

abamektin, acefát, akrinatrin, alanikarb, aldikarb, alfametrin, amitraz, avermektin, AZ 60541, azadiraktin, azinfosz A, azinfosz M, azociklotin, 4-bróm-2-(4-klórfenil)-1 -(etoxi-metil)-5-(trifluor-metil)-1 H-pirrol-3-karbonitril, bendiokarb, benfurakarb, benszultap, béta-triflutrin, bifentrin, BPMC, brofenprox, bromofosz A, bufenkarb, buprofezin, butokarboxin, butil-piridaben, cadusafosz, karbaril, karbofurán, karbofenotion, karboszulfán, kartap, kloetokarb, klóretoxifosz, klórfenvinfosz, klórfluazuron, klórmefosz, klórpirifosz, klórpirifosz M, cisz-rezmetrin, klocitrin, klofentezin, cianofosz, cikloprotrin, ciflutrin, cihalotrin, cihexatin, cipermetrin, ciromazin, deltametrin, demeton M, demeton S, demeton-S-metil, diafentiuron, diazinon, diklofention, diklórfosz, diklifosz, dikrotofosz, dietion, diflubenzuron, dimetoát, dimetilvinfosz, dioxition, diszulfoton, edifenfosz, emamektin, eszfenvalerát, etiofenkarb, etion, etofenprox, etoprofosz, etrimfosz, fenamimfosz, fenazakvin, fenbutatinoxid, fenitrotion, fenobukarb, fenotiokarb, fenoxakarb, fenpropatrin, fenpirad, fenpiroximat, fention, fenvalerát, fipronil, fluazinam, flucikloxuron, flucitrinát, flufenoxuron, flufenprox, fluvalinát, fonofosz, formotion, fosztiazát, fubfenprox, furatiokarb,

HCH, heptenofosz, hexaflumuron, hexitiazox, imidakloprid, iprobenfosz, izazofosz, izofenfosz, izopropkarb, izoxation, ivemektin, lambda-cihalotrin, lufenuron, malation, mekarbam, mervinfosz, meszulfenfosz, metaldehid, metakrifosz, metamidofosz, metidation, metiokarb, metomil, metolkarb, milbemektin, monokrotofosz, moxidektin, naled, NC 184, NI 25, nitenpiram, ometoát, oxamil, oxidemeton M, oxodeprofosz, paration A, paration M, permetrin, fentoát, forát, foszalon, foszmet, foszfamdon, foxim, pirimikarb, pirimifosz M, primifosz A, profenofosz, promekarb, propafosz, propoxur, protiofosz, protoát, pimetrozin, piraklofosz, piradafention, pirezmetrin, piretrum, piridaben, pirimidifen, piriproxifen, kvinalfosz, szalition, szebufosz, szilafluofen, szulfotep, szulprofosz, tebufenozid, tebufenpirad, tebupirimfosz, teflubenzuron, teflutrin, temefosz, terbam, terbufosz, tetraklorvinfosz, tiafenox, tiodikarb, tiofanox, tiometon, tionazin, turingienzin, tralometrin, triaraten, triazofosz, triazuron, triklórfon, triflumuron, trimetakarb, vamidotion, XMC, xililkarb, zetametrin.

Herbicid hatóanyagok anilidek, például diflufenikán és propanil; aril-karbonsavak, például diklór-pikolinsav, dikamba és piklorám; aril-oxi-alkánsavak, például fluoroxipir és triklopir; aril-oxi-fenoxialkánsav-észterek, így például diklofop-metil, fenoxaprop-etil, fluazifop-butil, haloxifop-metil és kvizalofop-etil; azinonok, például kloridazon és norflurazon; karbamátok, például klórprofam, dezmedifam, fenmedifam és profam; klór-acetanilidek, például alakór, acetoklór, butaklór, metazaklór, metolaklór, pretilaklór és propaklór; dinitro-anilinek, például orizalin, pendimetalin és trifluoralin; difenil-éterek, például acifluorfen, bifenox, fluoroglikofen, fomezafen, halozafen, laktofen és oxifluorfen; karbamidok, például klórtoluron, diuron, fluometuron, izoproturon, linuron és metabenztiazuron; hidroxil-aminok, például alloxidim, kletodim, cikloxidim, szetoxidim és tralkoxidim; imidazolinonok, például imazetapir, imazametabenz, imazapir és imazakvin; nitrilek, például bromoxinil, diklobenil és ioxinil; oxi-acetamidok, például mefenacet; szulfonilkarbamidok, például amidoszulfuron, benszulfuron-metil-, klorimuron-etil, klórszulfuron, kinoszulfuron, metszulfuron-metil, nikoszulíuron, primiszulfuron, pirazoszulfuron-etil, tifenszulfuron-metil, triaszulfuron és tribenuron-metil: tiolkarbamátok, például butilát, cikloát, diaiiát, EPTC, eszprokarb, molinát, proszulfokarb, tiobenkarb és triallát; triazinok, például atrazin, cianazin, simazin, szimetrin, terbutrin és terbutilazin; triazinonok, például hexazinon, metamitron és metribuzin; egyéb, például aminotriazol, benfurezát, bentazon, cinmetilin, klomazon, klopiralid, glifozát, difenzokvat, ditiopir, etofumezát, fluoroklór-dion, glufozinát, izoxaben, piridát, kvinklorak, kvinmerak, szulfozát és tridifán.

A készítmények az egyes hatóanyagokat külön-külön, vagy egyéb, oldható vagy oldhatatlan hatóanyagokkal kombinálva tartalmazhatják.

A találmány szerinti készítményeket egyszerű összekeveréssel, adott esetben melegítés közben állítjuk elő.

A találmány szerinti készítmények önmagukban, koncentrátumok vagy növényvédő szerek vagy orális, parenterális és transzdermális beadásra alkalmas gyógyszerek formájában alkalmazhatók. A növényvédelem területén a készítmények levelek, talaj vagy szár kezelésére, valamint vetőmagcsávázásra alkalmazhatók.

Ha a találmány szerinti készítményt vizes fázisba diszpergáljuk, az alkalmazott B polimertől és a C tenzidtól függően homogén oldat vagy kolloid diszperzió keletkezik, amelynek nagy a stabilitása. Ezek a vizes rendszerek a készítmények alkalmazási formáit képezik. A vizes felhasználási formák hatóanyag-koncentrációja 0,0001 és 3 tömeg%, előnyösen 0,001 és 2 tömeg% közötti. Az ilyen vizes oldat vagy diszperzió előállítására a találmány szerinti készítményt adott esetben keverés vagy szivattyúzás közben a kívánt mennyiségű vizes fázissal összekeverjük. Különös diszpergáló berendezések, például nyíróerőt kifejtő homogenizátorok alkalmazása nem szükséges.

Az A hatóanyag és B polimer közötti arány széles tartományon belül változtatható, és előkísérletekkel

HU 216 063 Β könnyen megállapítható. Általában a hatóanyag és a polimer közötti tömegarány 1:0,2 és 1:10 közötti, előnyösen 1:0,2 és 1:3 közötti. A találmány szerinti készítményekben adott esetben jelen lévő további adalékanyagok mennyisége széles tartományon belül változtatható, de úgy állítandó be, hogy a vízzel való hígítás után homogén oldat vagy kolloid diszperzió keletkezzen, amelyben a részecskeméret 0,01-0,4 pm, előnyösen 0,03-0,2 pm.

A találmányt az alábbi példákkal közelebbről ismertetjük.

1. példa tömegrész nimodipint, 5 tömegrész kopolimerizátumot (30 tömeg% vinil-pirrolidon és 70 tömeg% vinilacetát) és 0,225 tömegrész nátrium-dodecil-szulfátot 19 tömegrész 96 tf%-os etanolban oldunk. A kapott koncentrátumot 225 tömegrész vízben diszpergáljuk úgy, hogy a vizet beméijük és a koncentrátumot keverés közben beleadagoljuk. Annak ellenére, hogy a hatóanyag is, a polimer is tiszta formában vízben nem oldódik, mégis tiszta oldatot kapunk, amely hosszabb állás után sem lesz zavaros.

A hatóanyag kristályosodási hajlamának megállapítására definiált, 24 órás állásidő után meghatározzuk az oldott hatóanyag mennyiségét a vizes diszperzióban, az alábbiak szerint: a diszperzió előállítása után 24 órával mintát veszünk. A mintát esetleg jelen lévő kristályos hatóanyag eltávolítására 0,45 pm-es szűrőn (Millipore márkájú) keresztül szüljük. A szűrlet egy meghatározott mennyiségét etanolban oldjuk, és a hatóanyag-tartalmat spektrofotometriásán meghatározzuk. A kísérletileg talált hatóanyag-tartalmat az elméleti tartalomhoz viszonyítva kapjuk az oldott és/vagy kolloid formában jelen lévő hatóanyag részarányát.

A hatóanyag-tartalom 24 óra elteltével a kiindulási koncentráció (4 mg/ml) 82%-a.

1. összehasonlító példa

Az 1. példa szerint készítünk hatóanyag-tartalmú koncentrátumot, de a kopolimer helyett azonos mennyiségű tiszta, vízben oldódó poli(vinil-pirrolidon)-t (Luviskol K 30, gyártja: BASF) adagolunk. Mindjárt előállítás után a vizes fázis erősen zavarossá válik a kikristályosodás miatt. Már egy óra elteltével a kristályos hatóanyag az edény alján vastag réteget képez, és a felülúszó tiszta és színtelen, ami a hatóanyag teljes kicsapódására enged következtetni. 24 óra elteltével a szűrhető hatóanyag mennyisége 0%.

2. példa tömegrész nimodipint, 4 tömegrész kopolimerizátumot (20 tömeg% vinil-pirrolidon és 80 tömeg% vinilacetát) és 0,225 tömegrész nátrium-dodecil-szulfátot 15 tömegrész 96 tf%-os etanolban oldunk. A kapott koncentrátumot 225 tömegrész vízben diszpergáljuk úgy, hogy a vizet bemérjük és a koncentrátumot keverés közben beleadagoljuk. Kolloid opálos diszperzió keletkezik, amely 24 óra elteltével kinézésre nem változik. A szűrhető hatóanyag-tartalom 24 óra elteltével a kiindulási koncentráció (4 mg/ml) 87%-a.

3-7. példák tömegrész nimodipint, 5 tömegrész kopolimerizátumot (vinil-pirrolidon és vinil-acetát az 1. táblázatban megadott mennyiségi arányokban) és 0,0113 tömegrész nátrium-dodecil-szulfátot 19 tömegrész 96 tf%-os etanolban oldunk. A kapott koncentrátumot az 1. példa szerint 225 tömegrész vízben diszpergáljuk. Az alkalmazott polimer monomerarányától függően homogén oldatot vagy kolloid, opálos diszperziót kapunk, amely külseje alapján 24 óra alatt nem változik vagy pedig gyakorlatilag kvantitatíve kikristályosodik. A táblázatban megadott szűrhető hatóanyagot 24 óra elteltével az

1. példa szerint mértük. Kitűnik, hogy a vinil-acetát részarányának növelésével a kristályosodásgátló hatás erősödik. Tiszta vinil-acetát azonban nem alkalmas a találmány szerinti készítmények előállítására.

2. összehasonlító példa

A 2. összehasonlító példa szerinti diszperzió lényegében a DE 3742473 1. példája szerint készül. A darodipint azonban az ugyanabba az anyagcsoportba tartozó nimodipinnel helyettesítjük.

g etil-cellulózt (N7, DOW Chemical) és 0,4 g nimodipint 40 ml 96 tf%-os etanolban oldunk. A kapott oldatot erős keverés közben gyorsan 200 ml 20 °C-os desztillált vízbe öntjük. Csökkentett nyomáson, rotációs bepárlóban 50 °C-on 5 ml etanolt elpárolunk. 24 óra elteltével az 1. példa szerint meghatározzuk a hatóanyagtartalmat 0,45 pm-es szűrővel. A hatóanyag-tartalom az elméleti (maximális) tartalomnak 21%-a.

1. táblázat

A polimer monomeraránya (tömeg%)	A vizes elegy külseje	Hatóanyag
Előállítás után	24 óra után	Hatóanyagtart. 24 óra múlva %
3. VP:VA 100:0	tiszta	kristályok, felülúszó tiszta	3
4. VP:VA 60:40	tiszta	kristályok, felülúszó tiszta	9
5. VP:VA 50:50	tiszta	kristályok, felülúszó opálos	29
6. VP:VA 30:70	opálos	opálos	82
7. VP:VA 20:80	opálos	opálos	88
8. VP:VA 0:100	durva szemcsés	0

VP: vinil-pirrolidon VA: vinil-acetát

Vizsgálati oldat előállítására a vizsgálni kívánt készítményt vízzel a kívánt koncentrációra hígítjuk. Az alábbi példákban szereplő permetlevek mind transzszudensek. Ha a polimert a készítményekből kihagyjuk

HU 216 063 Β vagy tiszta pohviml-pirrolidonnal helyettesítjük, durvadiszperz, zavaros instabil permedét kapunk.

9. példa

A hatóanyagot - [2-metiI-l-[[[l-(4-metil-fenil)-etil]amino]-karbonil]-propil]-karbamidsav-( 1 -metil-etil)-észter - az alábbi táblázatban szereplő adalékok felhasználásával találmány szerinti koncentrátummá alakítjuk. Vízzel hígítva áttetsző vizes kolloid diszperziót kapunk, amely nem kristályosodik és nem ülepszik. Ha a Luviskol VA^R polimerizátumot elhagyjuk vagy tiszta poli(vinilpirrolidon)-nal, például Luvisol K 30^R termékkel (gyártja: BASF) helyettesítjük, zavaros, durva szemcsés diszperziót kapunk, amely néhány perc alatt kiülepszik. A biológiai hatás összehasonlítása céljából a hatóanyag-koncentrátumból a táblázatban megadott recept szerint szabvány készítményt állítunk elő szuszpenzió formájában.

Találmány szerinti készítmény 15 t% hatóanyag 5 t% emulgeátor 1 3 t% emulgeátor 2 5 t% Luviskol VA 64 (BASF) maradék: N-metilpirrolidon Emulgeátor 1

Emulgeátor 2 Emulgeátor 3 Ultrasil VN 3

Sillitin Z Luviskol VA 64

Szabvány készítmény (25WP) t% hatóanyag

161% emulgeátor 2 51% emulgeátor 3 5 t% utrasil VN 3 11% vízmentes citromsav maradék: Sillitin Z dodecil-benzol-szulfonsavmonoetanol-amin-só nonil-fenol-10-glikol-éter alkil-aril-poliglikol-éter nagy diszperzitású amorf szilícium-dioxid őrölt kovasav vinil-pirrolidon/vinil-acetát (60/40) kopolimerizátum don)-nal, például Luvisol K 30^R termékkel helyettesítjük, zavaros, durva szemcsés diszperziót kapunk, amely néhány perc alatt kiülepszik. A biológiai hatás összehasonlítása céljából a hatóanyag-koncentrátumból a táblá5 zatban megadott recept szerint szabvány készítményt állítunk elő szuszpenzió formájában.

Találmány szerinti készítmény Oldószer: 54,0 t%

N-metil-pirrolidin

Emulgeátor: 13,01% emulgeátor 1

Polimer: 13,01% Luviskol VA 64 Hatóanyag: 20,01%

Szabvány készítmény 1: SC200

Oldószer: 20,01% BP Enerthen 2367 (British Petroleum)

10,01% propándiol Emulgeátor: 5,01% Emulgeátor PS 29, 0,51% Renex 36 (ICI PLC) Sűrítőszer: 0,1 t% Kelzan S (Kelco Div. of Merck) Mikrobicid: 0,1 t%Preventol D2 (Bayer AG)

Hatóanyag: 191%

Maradék: ionmentes víz

A biológiai hatás kiértékelése

a) Phaedon cochleariae

A készítményekben lévő hatóanyag Phaedon cochleariae elleni hatékonyságának megállapítása céljából káposztaleveleket különböző koncentrációjú vizes készítményekbe merítünk. Összehasonlítási alapként további káposztaleveleket szabvány készítmény hasonló koncentrációjú hígításával kezelünk. Kezelés után a leveleket betelepítjük a tormalevélbogár (Phaedon cochleariae) lárváival. Hét nap elteltével meghatározzuk a lárvák pusztulási fokát. A relatív biológiai hatékonyság mértékeként az 50%-os pusztulási fokhoz szükséges koncentrációk hányadát tekintjük:

A biológiai hatás kiértékelése

A készítményekben lévő hatóanyag hatékonyságának megállapítása céljából fiatal paradicsomnövényeket a készítmény különböző koncentrációjú vizes hígításaival csuromvizesre permetezünk. Összehasonlítási alapként további paradicsomnövényeket szabvány készítmény hasonló koncentrációjú hígításával kezelünk. A permedé megszáradása után a növényeket a Phytophtora infestans gomba vizes spóraszuszpenziójával megfertőzzük. A növényeket 20 °C-on és 100% relatív páratartalom mellett inkubációs kamrában tartjuk. A kiértékelést 3 nappal később végezzük.

Ebben a kísérletben a találmány szerinti készítmények legkisebb hatékony koncentrációja feleakkora volt, mint a szabvány készítményé.

10. példa

A hatóanyagot - 4-klór-N,3’-bisz(4-klór-fenil)4’,5’-dihidro-l,4’-bisz(lH-pirazol)-l’-karboxamid - az alábbi táblázatban szereplő adalékok felhasználásával találmány szerinti koncentrátummá alakítjuk. Vízzel hígítva áttetsző vizes kolloid diszperziót kapunk, amely nem kristályosodik és nem ülepszik. Ha a Luviskol VA^R polimerizátumot elhagyjuk vagy tiszta poli(vinil-pirrolirelatív LD₅₀ (találmány szerinti készítmény) hatékonyság =LD₅₀ (szabvány készítmény)

Ebben a kísérletben a találmány szerinti készítmény hatása nyolcszorosán felülmúlta a szabvány készítményét.

b) Plutella xylostella

A készítményekben lévő hatóanyag Plutella xylostella elleni hatékonyságának megállapítása céljából káposztaleveleket (Brassica oleracea) különböző koncentrációjú vizes készítményekbe merítünk. Összehasonlítási alapként további káposztaleveleket szabvány készítmény hasonló koncentrációjú hígításával kezelünk. Kezelés után a leveleket betelepítjük a káposztamoly (Plutella xylostella) hernyóival. Hét nap elteltével meghatározzuk a hernyók pusztulási fokát a 10a, példában megadott módon. Ebben a kísérletben a találmány szerinti készítmény relatív hatékonysága 30.

c) Sporoptera frugiperda

A készítményekben lévő hatóanyag Sporoptera frugiperda elleni hatékonyságának megállapítása céljából káposztaleveleket (Brassica oleracea) különböző koncentrációjú vizes készítményekbe merítünk. Összehasonlítási alapként további káposztaleveleket szabvány

HU 216 063 Β készítmény hasonló koncentrációjú hígításával kezelünk. Kezelés után a leveleket betelepítjük a káposztabagolypille (Sporoptera frugiperda) hernyóival. Hét nap elteltével meghatározzuk a hernyók pusztulási fokát a 10a) példában megadott módon. Ebben a kísérletben a találmány szerinti készítmény relatív hatékonysága 20.

d) Heliotis viriscens

A készítményekben lévő hatóanyag Heliotis viriscens elleni hatékonyságának megállapítása céljából káposztaleveleket (Brassica oleracea) különböző koncentrációjú vizes készítményekbe merítünk. Összehasonlítási alapként további káposztaleveleket szabvány készítmény hasonló koncentrációjú hígításával kezelünk. Kezelés után a leveleket betelepítjük dohánylevélhernyókkal (Heliotis viriscens). Hét nap elteltével meghatározzuk a hernyók pusztulási fokát a 10a) példában megadott módon. Ebben a kísérletben a találmány szerinti készítmény relatív hatékonysága 7,5.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Kolloid finomságra diszpergálható folyékony hatóanyag-készítmény, azzal jellemezve, hogy

A) komponensként 1-50 tömeg% mennyiségben szobahőmérsékleten 0,5 g/100 ml-nél kisebb oldhatóságú hatóanyagot,

B) komponensként 0,2-50 tömeg% mennyiségben vinil-pirrolidon és vinil-észterek (I) általános képletű statisztikai kopolimerizátumát - az (I) általános képletben x értéke 0 és 16 közötti szám, míg n és m 1-nél nagyobb számot jelent -,

C) komponensként 0,01-30 tömeg% mennyiségben egy vagy több tenzidet,

D) komponensként 40-98 tömeg% mennyiségben a készítmény többi alkotójával elegyedő oldószert és adott esetben

E) komponensként 0-10 tömeg% mennyiségben egyéb adalékot tartalmaz.
2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az A) komponens oldhatósága szobahőmérsékleten 0,1 g/100 ml-nél kisebb.
3. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az A) komponens oldhatósága szobahőmérsékleten 0,01 g/100 ml-nél kisebb.
4. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a B) komponensként benne lévő vinilpirrolidon/vinil-észter kopolimerizátumban a vinil-észter részaránya az összpolimerre vonatkoztatva 5-90 tömeg⁰/».
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy A) komponensként a dihidropiridinek, azolok, nitrometilén, aril-pirazolinok, valinamid-karbamátok, benztiofén-karboxamidok és/vagy benzoil-karbamidok csoportjába tartozó egy vagy több hatóanyagot tartalmaz.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti készítmény növényvédő szerkénti alkalmazása, koncentrátum vagy abból készített vizes hígítás formájában.
7. Vizes növényvédőszer-készítmény, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti készítményt és vizet tartalmazza.
8. Vizes gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti készítményt és vizet tartalmazza.
9. Eljárás a 7. vagy 8. igénypont szerinti vizes készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti készítményt vízzel elegyítjük.