[go: up one dir, main page]

HU215918B - Eljárás acil-amino-alkilidén-hidroxi-bifoszfonsav-származékok, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására - Google Patents

Eljárás acil-amino-alkilidén-hidroxi-bifoszfonsav-származékok, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU215918B
HU215918B HU9302188A HU9302188A HU215918B HU 215918 B HU215918 B HU 215918B HU 9302188 A HU9302188 A HU 9302188A HU 9302188 A HU9302188 A HU 9302188A HU 215918 B HU215918 B HU 215918B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
compounds
producing
preparation
Prior art date
Application number
HU9302188A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT64964A (en
HU9302188D0 (en
Inventor
Sergio Rosini
Original Assignee
Istituto Gentili S.P.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Istituto Gentili S.P.A. filed Critical Istituto Gentili S.P.A.
Priority to HU9801273A priority Critical patent/HU217588B/hu
Publication of HU9302188D0 publication Critical patent/HU9302188D0/hu
Publication of HUT64964A publication Critical patent/HUT64964A/hu
Publication of HU215918B publication Critical patent/HU215918B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

A találmány tárgya eljárás az (I) általánős képletű PO3H2 |R–NH–A–C–OH (I) |PO3H2<D vegyületek előállítására. Az (I) általánős képletben A jelentése–(CH2)n-csőpőrt, ahől n értéke 1 és 8 közötti egész szám; R jelentése(1–8 szénatőmős alkil)-fenil-csőpőrttal helyettesített 1–3 szénatőmősalkán-karbőnsav maradéka. Az (I) általánős képletű vegyületeket úgyállítják elő, hőgy valamely R–OH általánős képletű vegyületet vagyennek klőridszármazékát egy (II) általánős képletű vegyülettel PO3H2 |H2N–A–C–OH (II) |PO3H2 reagáltatják. A találmány kiterjed az (I) általánős képletű vegyületettartalmazó csőntízületi és kötőszöveti rendellenességek kezelésérealkalmas gyógyszerkészítmények előállítására is. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű vegyületek, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (I) általános képletben
PO3H2
I
R-NH-A-C-OH
I
PO3H2
A jelentése -(CH2)n-csoport, ahol n értéke 1 és 8 közötti egész szám;
R jelentése (1-8 szénatomos alkil)-fenil-csoporttal helyettesített 1-3 szénatomos alkán-karbonsav maradéka.
Különösen kedvezőek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R jelentése ibuprofen maradéka.
Legelőnyösebbek azok a vegyületek, amelyek képletében n értéke 3 vagy 5.
Az esetben, ha az R helyében álló csoportban egy vagy több optikailag aktív szénatom van, a találmány tárgyához tartoznak az egyes enantiomerek, továbbá a racemátok és diasztereoizomerek elegyei is.
A találmány tárgyához tartoznak továbbá a difoszfonsavsók, a foszfonsavcsoportokkal és a hidroxicsoporttal képzett észterek, azzal a feltétellel, hogy ezen származékok gyógyászatilag megfelelőek.
Az (I) általános képletű vegyületek ismert gyulladásgátló vegyületekből és ismert ω-amino-alkilén-lhidroxi-l,l-difoszfonsav-származékokkal végzett kondenzációval állíthatók elő, ahol az utóbbi vegyületeknek a csontreszorpciót inhibitáló hatása, valamint húgykőellenes hatása van, és mint ilyen hatású vegyületek, a gyógyászatban nyernek alkalmazást.
ω- Amino-alkilén-1 -hidroxi-1,1 -difoszfonsavakat ismertetnek az IT 1230503 és IT 1229518 számú olasz szabadalmi bejelentésben, valamint a 2 534391 és a 3 540150 számú német szövetségi kőztársaságbeli szabadalmi leírásokban.
Az EP-A 84822 számú európai szabadalmi bejelentésben olyan alkil-1-hidroxi-1,1-difoszfonsav-származékokat ismertetnek, amelyek egy szén-szén kötésen keresztül gyulladásgátló vegyületek maradékával vannak kondenzálva.
Ezzel szemben a találmány szerinti vegyületeknél az ω-amino-alkilén-hidroxi-difoszfonsav aminocsoportja és a gyulladásgátló vegyület karboxilcsoportja között amidokötés jön létre.
A várható hatással szemben az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai hatása nem azonos az in vivő körülmények között felszabaduló két komponens egymástól független hatásának várható összegével, vagyis nem tipikus provegyületről van szó.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek lényegesen intenzívebb gyulladásgátló hatást mutatnak, mint az in vivő körülmények között a vegyületekből felszabaduló gyógyászatilag hatásos, megfelelő ismert R-OH vegyületek. Ez a jelenség annál is inkább meglepő, mint hogy az aminoalkil-hidroxi-difoszfonsav-komponens minden gyulladásgátló hatástól mentes.
Az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet,
PO3H2
I
H2N-A-C-OH (II)
I
PO3H2
- ahol a képletben
A jelentése a fentiekben megadott - valamely R-OH általános képletű vegyülettel vagy e vegyület reakcióképes származékával, például kloridjával, anhidridjével, imidazolidjával reagáltatjuk, a képletben R jelentése a fentiekben megadott.
A reakciót célszerűen vizes közegben végezzük valamely lúgos hatású anyag jelenlétében, a reakcióhoz az R csoportot tartalmazó vegyületet reakcióképes származék formájában, így például sav-kloridként alkalmazzuk.
A találmány szerinti vegyületek kedvező gyógyászati hatásuk következtében eredményesen alkalmazhatók az izomzat és csontváz rendellenességeinek kezelésére.
A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítménnyé alakíthatjuk, ennek során a hatóanyagot megfelelő vivő- és segédanyagokkal és/vagy egyéb, a gyógyászati hatást fokozó gyógyszerekkel elegyíthetjük.
A gyógyászati készítmények közül megemlítjük a szilárd és folyékony halmazállapotú orális beadásra szánt készítményeket, előnyösek a késleltetett felszabadulási és a gyomortraktussal szemben rezisztenciát mutató készítmények; megemlítjük az injekciós célra szánt készítményeket, ezek közül előnyösek a depó típusúak, készíthetünk továbbá kúpokat és helyi alkalmazásra szánt kiszerelési formákat.
A gyógyászati készítményből beadandó dózis értékét a betegség fajtája és a kezelt beteg állapota (kora, neme, súlya) határozza meg, a dózist a kezelőorvos állapítja meg. A készítményeket előállíthatjuk dózisegységek alakjában is, ahol a dózisegységek 2-500 mg hatóanyagot tartalmaznak dózisonként.
A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik.
1. referenciapélda [4-(2-Acetoxi-benzoil)-amino-l-hidroxi-butilidén]difoszfonsav
3,18 g (9,8 mmol) nátrium-trihidrogén-4-amino-lhidroxi-butilidén-difoszfonát-trihidrátot 30 ml vízben feloldunk, az oldatot 1,8 g (45 mmol) nátrium-hidroxid, 100 mg p-dimetil-amíno-píridin és 200 mg tetrahexilammónium-jodid elegyéhez adjuk. A kapott elegyet 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd 2,03 g (10,2 mmol) 2-acetoxi-benzoesav-kloridnak 10 ml dietil-éterrel készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, majd etil-éter2 rel extrahálunk, a vizes oldatot hűtés és keverés közben tömény sósavval megsavanyítjuk. [4-(2-Hidroxi-benzoil)-amino-l-hidroxi-butilidén]-difoszfonsav válik le csapadék formájában, ezt szűréssel elkülönítjük, mossuk, majd 70 °C hőmérsékleten szárítjuk; a kapott vegyületet ecetsavanhidriddel acetilezve a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Op.: > 150 °C (bomlás).
Elemanalízis a C13HI9NO10P2 képletre számítva: Számított: C%=37,96, H%=4,65, N%=3,40; Talált: C%=38,04, H%=4,69, N%=3,45.
Az IR- és 'H-NMR-spektrum adatok összhangban vannak.
2. referenciapélda [6-(2-Acetoxi-benzoil)-amino-l-hidroxi-hexilidén]difoszfonsav
Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy 3,45 g (9,8 mmol) nátrium-trihidrogén6-amino-1 -hidroxi-hexilidén-difoszfonát-trihidrátot alkalmazunk kiindulási anyagként. A reakció során keletkezett [6-(2-hidroxi-benzoil)-amino-1 -hidroxi-hexilidén]-difoszfonsav csapadék formájában válik le. A feldolgozásnál az 1. példában leírtak szerint járunk el; így a cím szerinti vegyületet kapjuk. A kapott vegyület jellemzői :
Op.: > 150 °C (bomlás).
Elemanalízis a Ci5H23NO|0P2 képletre számítva: Számított: C%=41,00, H%=5,27, N%=3,18;
Talált: C%=40,94, H%=5,23, N%=3,24.
Az IR- és Ή-NMR-spektrum adatok a várt értékkel összhangban vannak.
3. referenciapélda [-4-[5-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-benzoil]amino-l-hidroxi-butilidénj-difoszfonsav
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 3,18 g (10,2 mmol) 5-(2,4-difluor-fenil)-2acetoxi-benzoesav-kloridot alkalmazunk.
Koncentrált sósavval való savanyítás után a cím szerinti vegyület csapadék formájában válik le; a kapott vegyület jellemzői :
Op.: > 150 °C (bomlás).
Elemanalízis a C|7H19F2NO9P2 képletre számítva: Számított: C%=42,41, H%=3,97, N%=2,90;
Talált: C%=42,36, H%=3,94, N%=2,98.
Az IR- és Ή-NMR-spektrum adatok a várt értékkel összhangban vannak.
A fenti példákban leírtak szerint eljárva a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
4. referenciapélda [6-[5-(2,4-Difluor-fenil-2-hidroxi-benzoil]-amino1 -hidroxi-hexilidén] -difoszfonsav Op.: > 150 °C (bomlás).
Elemanalízis a C19H23F2NO9P2 képletre számítva: Számított: C%=44,80, H%=4,55, N%=2,74; Talált: C%=44,85, H%=4,58, N%=2,80.
Az IR- és Ή-NMR-spektrum adatok a várt értékkel összhangban vannak.
5. példa [4-(4-Izobutil-fenil)-acetil-amino-l-hidroxibutilidén]-difoszfonsav
Op.: > 150 °C (bomlás).
Elemanalízis a CI6H27NO8P2 képletre számítva: Számított: C%=45,38, H%=6,42, N%=3,30;
Talált: C%=45,44, H%=6,47, N%=3,36.
Az IR- és Ή-NMR-spektrum adatok a várt értékkel összhangban vannak.
6. példa [6-(4-Izobutil-fenil)-acetil-amino-l-hidroxihexilidén] -difoszfonsav
Op.: > 150 °C (bomlás).
Elemanalízis a C18H3INOgP2 képletre számítva: Számított: C%=47,88, H%=6,12, N%=3,10;
Talált: C%=47,93, H%=6,14, N%=3,18.
7. példa [4-[2-(4-Izobutil-fenil)-propionil]-amino-lhidroxi-butil idén[-difoszfonsav
Op.: > 150 °C (bomlás).
Elemanalízis a C17H29NO8P2 képletre számítva: Számított: C%=46,67, H%=6,68, N%=3,20;
Talált: C%=46,61, H%=6,65, N%=3,27.
Az IR- és Ή-NMR-spektrum adatok a várt értékkel összhangban vannak.
8. példa [6-[2-(4-Izobutil-fenil)-propionil]-amino-1-hidroxihexilidén]-difoszfonsav
Op. : >150 °C (bomlás).
Elemanalízis a C19H33NO8P2 képletre számítva: Számított: C%=49,02, H%=7,14, N%=3,00; Talált: C%=48,96, H%=7,09, N%=2,95.
Az IR- és Ή—NMR-spektrum adatok a várt értékkel összhangban vannak.
9. referenciapélda [4-[2-(6-Metoxi-naftil)-propionil]-amino-1-hidroxibutilidén[-difoszfonsav
Op.: >150 °C (bomlás).
Elemanalízis a C|8H25NO9P2 képletre számítva: Számított: C%=46,85, H%=5,46, N%=3,03;
Talált: C%=46,80, H%=5,47, N%=3,00.
Az IR- és Ή-NMR-spektrum adatok a várt értékkel összhangban vannak.
10. referenciapélda [6-[2-(6-Metoxi-naftil)-propionil]-amino-l-hidroxihexilidén[-difoszfonsav
Op.: > 150 °C (bomlás).
Elemanalízis a C20H29NO9P2 képletre számítva: Számított: C%=49,07, H%=5,97, N%=2,86;
Talált: C%=49,02, H%=5,96, N%=2,90.
11. referenciapélda [4-[l-(4-Klór-benzoil)-2-metil-5-metoxi-2-indolil]acetil-amino-1 -hidroxi-butilidén]-difoszfonsav
Op.: >150 °C (bomlás).
Elemanalízis a C23H27ClN2O10P2 képletre számítva: Számított: C%=46,90, H%=4,62, N%=4,75;
Talált: C%=46,99, H%=4,66, N%=4,68.
Az IR- és 'H-NMR-spektrum adatok a várt értékkel összhangban vannak.
12. referenciapélda [6-[l-(4-Klór-benzoil)-2-metil-5-metoxi-2-indolil]acetil-amino-l-hidroxi-hexilidén]-difoszfonsav
Op.: > 150 °C (bomlás).
Elemanalízis a C25H42C1N20,oP2 képletre számítva: Számított: C%=48,66, H%=5,06, N%=4,53;
Talált: C%=-, H%=-, N%=-.
Az IR- és Ή-NMR-spektrum adatok a várt értékkel összhangban vannak.
13. példa
Karrageninödéma patkányoknál Alkalmazott anyagok:
Karragenin (kontroll -)
Karragenin+ibuprofen (11 és 5,5 mg/kg)
Karragenin+8. példa szerinti vegyület (Br-Ax) (25,0 és 12,5 mg/kg)
Karragenin+7. példa szerinti vegyület (Br-Ab) (25,0 és 12,5 mg/kg)
Megjegyzés: Az ibuprofen dózisa a megfelelő Br-Ab és Br-Ax dózisával ekvimoláris.
Vizsgálatokhoz alkalmazott állatok:
Hím S. D. típusú patkányok, testtömeg 160-180 g Vizsgált csoportok:
1. Kontroll - (karragenin egyedül)
2. Ibuprofen 11,0 mg/kg
3. Ibuprofen 5,5 mg/kg
4. Br-Ab 25,0 mg/kg
5. Br-Ab 12,5 mg/kg
6. Br-Ax 25,0 mg/kg
7. Br-Ax 12,5 mg/kg
Minden egyes csoport öt hím állatból áll, minden csoport összeállításánál törekszünk arra, hogy az állatok testtömege a csoporton belül homogén legyen. Az állatokat szubkután kezeljük a vizsgálati oldatokkal, amit 5%-os gumiarábikumban homogenizálunk; ezt „Acrodisc” 0,45 μΐ pórusátmérőjű szűrőn szűrve sterilezzük.
óra eltelte után az állatokat gyengén érzéstelenítjük, ehhez 0,1 ml 1%-os karragenin steril sóoldatot használunk. Az oldatot mágneses keverő segítségével keverjük, és így homogénen tartjuk.
Egyidejűleg az állatok talptérfogatát pletizmográf (felületmérő) segítségével határozzuk meg, így a méréseket a következő órákban többször megismételhetjük.
órával a karrageninoldat beadása után a talptérfogatot meghatározzuk (2 óra). A beadást követő 4. és 6. óra elteltével a méréseket megismételjük. Ezt követően a százalékos védőhatás értékét az alábbi egyenlet segítségével határozzuk meg:
A kezelt csoport talptérfogatának növekedése
-------x 100=A
A kontrollcsoport talptérfogatának növekedése 100 - A=védőhatás%-ban
1. táblázat Védőhatás %-ban
Vizsgált vegyületek Védőhatás %-ban 2. óra után Védőhatás %-ban 4. óra után Védöhatás %-ban 6. óra után
Ibuprofen (11,0 mg/kg) 21% 25% 28%
Ibuprofen (5,5 mg/kg) 18% 3% 4%
Br-Ab (25,0 mg/kg) 68% 57% 38%
Br-Ab (12,5 mg/kg) 31% 28% 30%
Br-Ax (25,0 mg/kg) 42% 21% 56%
Br-Ax (12,5 mg/kg) 41% 36% 48%
Az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek mindegyike nagyobb védelmet biztosít mint az ibuprofen; ezenkívül azt tapasztaljuk, hogy a találmány szerinti vegyületek gyógyászati hatása között különbség mutatkozik az A szubsztituens lánchosszúságától függően.
14. példa
Mintegy 200 mg testtömegű hím patkányokat Nembutallal érzéstelenítünk, majd pajzsmirigy- és mellékpajzsmirigy-eltávolítást végzünk. A vizsgálatok alatt az állatoknak minden második napon tiroxint adunk. 7 nappal a sebészeti beavatkozás után intrakardiális punkcióval vért veszünk az állatoktól, majd a plazmában meghatározzuk a kalciumkoncentrációt. Azokat az állatokat, amelyeknél a plazma kalciumtartalma 2 mmol-nál nagyobb, a vizsgálatokból kizárjuk; a többieket a vizsgálati vegyülettel és retionoiddal kezeljük, amit szubkután adunk be 3 egymást követő napon. Az utolsó beadás után 24 óra elteltével az állatokat elpusztítjuk, és vért veszünk le újabb kalciummeghatározáshoz.
Az eredményeket a 2. táblázat foglalja össze.
2. táblázat
Retionid által patkányokon előidézett csontkalcium-veszteség változása Br-Ab és Br-Ax jelzésű vegyületek hatására
Vegyület Ca-szint növekedés plazmában retinoid beadása után (mmol/lt) Inhibíció (%)
Kontroll 1,11 ±0,03 -
AHBuBP 0,29±0,2 73,9
Br-Ab 0,62 ±0,03 44,1
Br-Ax 0,75±0,17 32,4
Megjegyzés: AHBuBP jelentése 4-amino-l-hidroxi-butilidén-1,1 -difoszfonsav.

Claims (6)

1. Eljárás az (I) általános képletü vegyületek előállítására - ahol a képletben
PO3H2
I
R-NH-A-C-OH (I)
I po3h2
A jelentése -(CH2)n-csoport, ahol n értéke 1 és 8 közötti egész szám;
R jelentése (1-8 szénatomos alkil)-fenil-csoporttal helyettesített 1-3 szénatomos alkán-karbonsav maradéka, azzal jellemezve, hogy valamely R-OH általános képletü karbonsavat vagy ennek sav-kloridszármazékát egy (II) általános képletü vegyülettel
PO3H2
I
H2N-A-C-OH (II)
I
PO3H2 reagáltatunk, a képletekben R és A jelentése a fentiekben megadottal azonos.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol a képletben A jelentése az 1. igénypontban megadott és R jelentése ibuprofen savmaradéka, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat használunk.
3. Az 1-2. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében A jelentése -(CH2)5- vagy -(CH2)3-, és R jelentése a 2. igénypontban megadottal azonos, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat használunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 3. igénypontban definiált (I) általános képletü vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely R-OH általános képletű vegyületből képzett sav-klorídot egy (II) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, a képletekben A és R jelentése a 3. igénypontban megadott.
5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a készítmények hatóanyagként valamely az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületet - a képletben A és R jelentése az 1. igénypontban megadott - gyógyászatilag megfelelő segéd- és/vagy vivőanyaggal összekeverünk, és gyógyászati készítménnyé alakítunk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy csontízületi és kötőszöveti rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyászati készítményeket állítunk elő.
HU9302188A 1991-02-01 1992-01-20 Eljárás acil-amino-alkilidén-hidroxi-bifoszfonsav-származékok, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására HU215918B (hu)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9801273A HU217588B (hu) 1991-02-01 1992-01-20 Acil-amino-alkilidén-hidroxi-bifoszfonsav-származékok, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI910254A IT1244698B (it) 1991-02-01 1991-02-01 Acidi aril-o arilalchil-acil ammino-alchil-idrossidifosfonici, procedimento per la loro preparazione e loro uso in terapia osteo-articolare e dei tessuti connettori in generale

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9302188D0 HU9302188D0 (en) 1993-10-28
HUT64964A HUT64964A (en) 1994-03-28
HU215918B true HU215918B (hu) 1999-03-29

Family

ID=11358376

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9302188A HU215918B (hu) 1991-02-01 1992-01-20 Eljárás acil-amino-alkilidén-hidroxi-bifoszfonsav-származékok, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU95P/P00154P HU211203A9 (en) 1991-02-01 1995-06-02 Acylamino-alkyliden-hydroxy-bisphosphonic acids useful in the therapy of osteoarticular diseases

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00154P HU211203A9 (en) 1991-02-01 1995-06-02 Acylamino-alkyliden-hydroxy-bisphosphonic acids useful in the therapy of osteoarticular diseases

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5466682A (hu)
EP (1) EP0569411B1 (hu)
JP (1) JP3046624B2 (hu)
KR (1) KR100190911B1 (hu)
AT (1) ATE120464T1 (hu)
AU (1) AU653780B2 (hu)
CA (1) CA2101548C (hu)
CZ (1) CZ288731B6 (hu)
DE (1) DE69201863T2 (hu)
DK (1) DK0569411T3 (hu)
ES (1) ES2069990T3 (hu)
FI (1) FI105403B (hu)
HK (1) HK1006311A1 (hu)
HU (2) HU215918B (hu)
IT (1) IT1244698B (hu)
MX (1) MX9200452A (hu)
PT (1) PT100075B (hu)
RU (1) RU2079505C1 (hu)
SK (1) SK280053B6 (hu)
WO (1) WO1992013864A1 (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994020508A1 (en) * 1993-03-08 1994-09-15 Eisai Co., Ltd. Phosphonic acid derivatives
WO1998039342A1 (en) * 1997-03-07 1998-09-11 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel indole and azaindole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
US6284748B1 (en) 1997-03-07 2001-09-04 Metabasis Therapeutics, Inc. Purine inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
HUP0300227A2 (hu) * 2003-01-28 2004-09-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Eljárás nagy tisztaságú 2-szubsztituált -1-(hidroxi-etilidén)-1,1-biszfoszfonsavak és sóik előállítására

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2530139C3 (de) * 1975-04-30 1979-06-21 Joh. A. Benckiser Gmbh, 6700 Ludwigshafen N-Acyl-1 -aminoalkan-1,1 -diphosphonsäuren, deren Herstellung und Verwendung
DE2651904C2 (de) * 1976-11-13 1983-01-05 Joh. A. Benckiser Gmbh, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-N-alkylaminomethandiphosphonsäuren
EP0084822B1 (de) * 1982-01-27 1986-01-08 Schering Aktiengesellschaft Diphosphonsäure-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE3203308A1 (de) * 1982-01-27 1983-07-28 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
FR2531088B1 (fr) * 1982-07-29 1987-08-28 Sanofi Sa Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation
DE3512536A1 (de) * 1985-04-06 1986-10-16 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue diphosphonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
ES2039237T3 (es) * 1986-04-24 1993-09-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Procedimiento para preparar nuevos compuestos de acido difosfonico.
DE3623397A1 (de) * 1986-07-11 1988-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPH0778024B2 (ja) * 1988-10-14 1995-08-23 藤沢薬品工業株式会社 医薬化合物とジホスホン酸誘導体の結合体を含有する医薬用製剤
PH26923A (en) * 1989-03-08 1992-12-03 Ciba Geigy N-substituted amino alkanediphosphonic acids
US5159108A (en) * 1990-09-18 1992-10-27 Merck & Co., Inc. Process for preparing an antihypercalcemic agent

Also Published As

Publication number Publication date
AU653780B2 (en) 1994-10-13
IT1244698B (it) 1994-08-08
ATE120464T1 (de) 1995-04-15
US5466682A (en) 1995-11-14
DK0569411T3 (da) 1995-08-28
WO1992013864A1 (en) 1992-08-20
PT100075A (pt) 1993-03-31
CZ153393A3 (en) 1994-01-19
SK280053B6 (sk) 1999-07-12
CA2101548A1 (en) 1992-08-02
ITMI910254A0 (it) 1991-02-01
PT100075B (pt) 1999-06-30
KR100190911B1 (ko) 1999-06-01
FI105403B (fi) 2000-08-15
HU211203A9 (en) 1995-11-28
ES2069990T3 (es) 1995-05-16
CZ288731B6 (cs) 2001-08-15
FI933231A0 (fi) 1993-07-16
RU2079505C1 (ru) 1997-05-20
AU1170992A (en) 1992-09-07
HUT64964A (en) 1994-03-28
HK1006311A1 (en) 1999-02-19
FI933231A (fi) 1993-07-16
ITMI910254A1 (it) 1992-08-01
EP0569411A1 (en) 1993-11-18
MX9200452A (es) 1992-08-01
JPH06504783A (ja) 1994-06-02
DE69201863D1 (de) 1995-05-04
HU9302188D0 (en) 1993-10-28
SK79993A3 (en) 1993-12-08
JP3046624B2 (ja) 2000-05-29
EP0569411B1 (en) 1995-03-29
DE69201863T2 (de) 1995-09-07
CA2101548C (en) 2002-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5041428A (en) (Cycloalkylamino)methylenebis(phosphonic acid) and medicines contaiing the same as an active ingredient
JP3499905B2 (ja) グアニジンアルキル−１，１−ビスホスホン酸誘導体、その製法およびその使用
US4621077A (en) Pharmacologically active biphosphonates, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions therefrom
RU2124519C1 (ru) Производные гуанидиналкил-1,1-бис-фосфоновой кислоты, способ их получения, лекарственное средство и способ его получения
JP3681637B2 (ja) 骨粗鬆症の治療用のジホスホン酸塩
JP2951344B2 (ja) 化学療法における毒性特性の改良
JP3883137B2 (ja) ピリジルビスホスホン酸エステルよりなる治療用活性薬剤
JPH05507061A (ja) １―アゼチジル及び１―ヘキサメチレンイミンアルキルまたはアリールビスホスホン酸及び医薬としてのその使用
HU215918B (hu) Eljárás acil-amino-alkilidén-hidroxi-bifoszfonsav-származékok, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
EP0588797B1 (en) N- 4,5-dihydroxy- and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracene-yl]carbonyl]amino acids useful in the therapy of osteoarticular affections
JPH02268190A (ja) 医薬化合物とジホスホン酸誘導体の結合体
WO2005123651A1 (en) L-2-(α-HYDROXYPENTYL)BENZOATES, THE PREPARATION AND THE USE THEREOF
HU217588B (hu) Acil-amino-alkilidén-hidroxi-bifoszfonsav-származékok, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
JPH07507316A (ja) 異常なカルシウムおよびホスフェート代謝を治療するためのチオ置換環式ホスホネート化合物
JPH07507321A (ja) 異常カルシウム及びリン酸代謝を治療するための四級窒素含有ホスホネート化合物
JPS63156723A (ja) 骨粗鬆症治療剤
WO2001030788A1 (en) Novel salts of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid, their preparation and use
JPH07507305A (ja) 異常カルシウム及びリン酸代謝を治療するための四級窒素含有ホスホネート化合物
JPH04356496A (ja) ホスホン酸誘導体およびその医薬
HU219346B (en) N-[(4,5-dihydroxi-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracenyl)-carbonyl]-amino acids and pharmaceutical compositions containing the same
JPS5849374A (ja) 酸アミド誘導体と，心筋梗塞の予防および治療剤
JPS63316772A (ja) イミダゾ−ル化合物およびそれを有効成分とする高脂血症治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee