HU214717B - Új eljárás 6alfa,9alfa-difluorozott szteroidok előállítására - Google Patents
Új eljárás 6alfa,9alfa-difluorozott szteroidok előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU214717B HU214717B HU9400323A HU9400323A HU214717B HU 214717 B HU214717 B HU 214717B HU 9400323 A HU9400323 A HU 9400323A HU 9400323 A HU9400323 A HU 9400323A HU 214717 B HU214717 B HU 214717B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- ester
- compound
- formula
- process according
- protected
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
- C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
- C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
A találmány tárgya új eljárás 6a,9a-diflűőrőzőtt szterőidők,közelebbről az (I) általánős képletű vegyületek – a képletben Rjelentése hidrőgénatőm vagy 1–6 szénatőmőt tartalmazó alkil-, fenil-,az alkilrészben 1–4 szénatőmőt tartalmazó alkil-fenil-, vagy azalkilrészben 1–4 szénatőmőt tartalmazó fenil-alkil- vagy natfil-alkilcsőpőrt – előállítására a (I ) képletű vegyületből kiindűlva,őxidáló lebőntás, a 6-helyzetben flűőrőzás, és végül az epőxid flűőr-hidratálása útján. Az (I) általánős képletű vegyületek jól ismertgyűlladásgátlók. ŕ
Description
KIVONAT
A találmány tárgya új eljárás 6a,9a-difluorozott szteroidok, közelebbről az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, fenil-, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-fenil-, vagy az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó fenil-alkil- vagy natfil-alkilcsoport - előállítására a (II) képletű vegyületből kiindulva, oxidáló lebontás, a 6-helyzetben fluorozás, és végül az epoxid fluor-hidratálása útján.
Az (I) általános képletű vegyületek jól ismert gyulladásgátlók.
HU 214 717 B
A leírás terjedelme 10 oldal (ezen belül 3 lap ábra)
HU 214 717 Β
A találmány tárgya új eljárás 6a,9a-difluorozott szteroidok előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállítható, gyulladásgátló hatású, a következőkben ismertetésre kerülő I általános képletű vegyületek előállítására a 3 636010 és a 4188322 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban írnak le különböző eljárásokat. így az először említett leírásban olyan eljárást ismertetnek, amelynek során egy 6a,9a-20-keto-21hidroxí-pregnán-származékot oxidatív lebontásnak vetnek alá egy megfelelő 17p-karboxi-származék előállítása céljából. Az utóbb említett leírásban az A) reakcióvázlatban bemutatott eljárást ismertetik. Ez az eljárás tekinthető a következőkben ismertetésre kerülő találmány szerinti eljáráshoz legközelebb álló eljárásnak, azonban az utóbbitól különbözik elsősorban az oxidatív lebontásban, mint kritikus lépésben. Az ismert eljárásnál ugyanis a lebontás egy olyan 6a-fluorszármazékon kerül végrehajtásra, amelynek epoxicsoportja előzetesen felhasításra került, és így egy 9a-fluor-11-hidroxiszármazék került előállításra. Ez azt jelenti, hogy a lebontás az ismert eljárás utolsó lépése. A következőkben ismertetésre kerülő találmány szerinti eljárásban viszont az első lépés a perjódsavval végrehajtott oxidatív lebontás egy epoxiszármazékon, ami szakember számára meglepő. A technika állása szerint ismert megoldások alapján teljesen meglepőnek kell tekinteni, hogy egy 9,11-epoxid-származék a találmány értelmében perjódsavval oxidálható, hiszen a Fatiadi, A. J. által a Synthesis, 229-272 (1974. április) szakirodalmi helyen ismertettek szerint az lett volna várható, hogy az epoxiszármazék a megfelelő diollá bomlik, illetve hogy a peqódsav az epoxigyűrűt hidrolizálja.
A 4188 322 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás egy további hátránya, hogy az elektrofil fluorozás nem eléggé szelektív. Magában a leírásban az 1. oszlop 51-55. soraiban az olvasható, hogy „a 6-halogénszármazék általában aorientált vagy legalábbis olyan elegy, amelyben az aepimer domináns”. A leírásban ugyanakkor 6a-fluorszármazékokat említenek anélkül, hogy megadnák akár egyszer is a tényleges tisztaságot. Ténylegesen feltételezhetően a 6a- és β-izomerek elegyét kapták, különben nem lett volna ok az említett idézetre. Mi célul tűztük ki abszolút tiszta 6a-izomer előállítását.
Az említett ismert megoldások további hátránya, hogy az elektrofil fluorozáshoz reagensként perklorilfluoridot használnak. Ez a reagens üzemi méretekben nem hasznosítható, tekintettel arra, hogy rendkívül veszélyes robbanóanyag, még szállítása sem oldható meg. így az ismert megoldások egyike sem alkalmazható az iparban.
Az említett ismert megoldásoktól eltérően a következőkben ismertetendő találmány szerinti eljárásban nincs szükség az epoxicsoport mint funkciós csoport megvédésére.
Felismertük, hogy az I általános képletű szteroidszármazékok - a képletben R jelentése hidrogénatom vagy a következőkben definiált észtermaradék - előállíthatok úgy, hogy a II képletű vegyületet oxidáló hatású degradálószerrel kezeljük, majd az így kapott III képletű vegyület 3-helyzetű ketonfunkcióját (oxocsoportját) megvédjük enol-éter vagy -észter formájában és adott vagy kívánt esetben a 17P-helyzetű karboxilcsoportját megvédjük észter formájában, majd egy így kapott IV általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése a korábban megadott, míg Rj jelentése enol-éter vagy észter maradéka - elektrofil fluorozószerrel reagáltatunk, és végül egy így kapott V általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése a korábban megadott nukleofd fluorozószerrel kezelünk és kívánt esetben - ha R jelentése észtermaradék - az így kapott I általános képletű terméket elszappanosításnak vetjük alá a megfelelő szabad sav előállítása céljából.
„Esztermaradék” kifejezés alatt 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat, fenilcsoportot, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-fenilcsoportokat, naftilcsoportot vagy az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó fenil-alkil- vagy naftil-alkilcsoportokat értünk.
Ha R jelentése alkilcsoport, akkor jelenthet például metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil- vagy hexilcsoportot.
Ha R jelentése fenil-alkilcsoport, akkor például benzil- vagy fenetilcsoport lehet.
A 3-helyzetű enol-éter-maradék alatt olyan csoportokat értünk, amelyek a szerves kémiai szakirodalomból, például a „Protective Groups in Organic Synthesis” című könyvből (megjelent Greene és Wuts szerkesztésében a John Wiley and Sons kiadó gondozásában) jól ismert módon képesek a szteroidok 3-helyzetű oxocsoportját megvédeni. Ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetünk 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat (így például a metil-, etil- vagy propilcsoportot), benzilcsoportot vagy tetrahidropiranilcsoportot.
A 3-helyzetű enol-észter-maradék alatt -COR általános képletű csoportokat értünk, ahol R jelentése az előzőekben definiált alkil-, fenil-, alkil-fenil-, naftil-, fenil-alkil- vagy naftil-alkilcsoport, és ezek a csoportok adott esetben helyettesítve lehetnek egy vagy több halogénatommal, különösen klóratommal vagy nitro- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös megvalósítási módja értelmében először a III képletű vegyület karboxilcsoportját védjük meg, az így kapott IIP általános képletű vegyület - a képletben R’ jelentése R jelentésével azonos, de hidrogénatomtól eltérő - 3-helyzetű oxocsoportját megvédjük enol-éter vagy enol-észter formájában, olyan, a korábbiakban definiált IV általános képletű vegyületet kapva, amelynél R jelentése az előzőekben megadott R’-csoport. Ezt követően a szintézist a korábbiakban ismertetett módon folytathatjuk.
A 17-helyzetű karboxilcsoport megvédését a korábbiakban említett észtermaradékokkal vagy pedig alkilmaradékokkal, különösen metil- és etilcsoporttal hajthatjuk végre.
A 3-helyzetű oxocsoport megvédését a korábbiakban említett éter- vagy észtermaradékokkal hajthatjuk végre, az észtermaradékok különösen előnyösek. Megemlíthetjük e célra az egy vagy több klóratommal vagy nitro- vagy metilcsoporttal adott esetben szubsztituált
HU 214 717 Β benzoilcsoportot, továbbá az acetil-, propionil-, butirilvagy valerilcsoportot.
A találmány szerinti eljárás egy további előnyös megvalósítási módjára az jellemző, hogy a 3-helyzetű oxocsoportot és a 173-helyzetű karboxilcsoportot ugyanabban a műveletben védjük meg enol-éter, illetve enol-észter formájában, majd az így kapott IV általános képletű vegyülettel - ahol ebben az esetben R és R| jelentése ugyanazon védőcsoport - a szintézist a korábbiakban ismertetett módon folytatjuk.
Ilyen esetekben a 3- és 17-helyzetek megvédését előnyösen a korábbiakban definiált szililezett éterek és észterek formájában végezzük.
A találmány szerinti eljárás egy további előnyös megvalósítási módja értelmében csak a 3-helyzetű oxocsoportot védjük meg enol-éter vagy enol-észter formájában, majd az így kapott IV általános képletű vegyülettel - amely képletben ebben az esetben R jelentése hidrogénatom — a szintézist a korábbiakban ismertetett módon folytatjuk.
A 3-helyzetű csoport megvédését előnyösen enolészter formájában, különösen a korábbiakban említett enol-észterek formájában végezzük ilyenkor.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazásra kerülő, oxidáló hatású degradálószer lehet például peijódsav, ólom-tetraacetát, kálium-permanganát, hidrogén-peroxid, hidrogén-peroxid jelenlétében katalitikus mennyiségben alkalmazásra kerülő peijódsav, alkáli-perszulfátok, így például oxon (2KHSO5-KHSO4-K2SO4 hármas só) vagy kálium-monoperszulfát. Különösen előnyös a peijódsav alkalmazása.
A fentiekben említett 3- és 17-helyzetű csoportok különböző védőcsoportjainak megválasztása, illetve a védőcsoportok kialakításához a különböző reagensek megválasztása szakember számára nem jelent nehézséget a szakirodalom alapján. A 17-helyzetű csoport észtercsoportja mint védőcsoport kialakítása történhet például savas közegben egy megfelelő alkohollal végzett reagáltatás, diciklohexil-karbodiimid és dimetilamino-piridin jelenlétében végezett reagáltatás vagy pedig metil-észter esetében diazo-metánnal, metil-szulfáttal vagy metil-karbonáttal végzett reagáltatás útján.
Előnyös lehet a fentiekben említett reagáltatásokat heterogén fázisban fázistranszfer-katalizátor, így például egy kvatemer ammóniumsó, például tetrabutil-ammónium-bromid, trietil-benzil-ammónium-klorid vagy trikapril-metil-ammónium-klorid, vagy pedig egy foszfónium-só jelenlétében végrehajtani. A reagáltatáshoz felhasználható szerves oldószer klórozott oldószer, például kloroform, metilén-klorid vagy diklór-metán; aromás oldószer, például toluol, xilol vagy benzol; vagy egy alifás vagy cikloalifás oldószer, például hexán vagy ciklohexán lehet.
A 3-helyzetű enol-észter védőcsoport kialakítása történhet egy megfelelő savkloriddal végzett reagáltatás útján egy nitrogéntartalmú bázis jelenlétében, vagy egy enol-észterrel, így például egy acetáttal vagy átészterezés útján. Az enol-éter formájú védőcsoport kialakítása végezhető például egy alkil-halogeniddel lúgos közegben végzett reagáltatás, vagy pedig dihidropirán, egy ortohangyasav-alkil-észter vagy egy alkohol segítségével savas közegben végzett reagáltatás útján.
A 17-helyzetben az észtercsoport kialakítása és a 3-helyzetben az enol-éter forma kialakítása végrehajtható ugyanabban a műveletben, közelebbről abban az esetben, amikor a védőcsoport szililezett észter-, illetve étercsoport. E célra egy megfelelő halogenidet használunk. Megjegyezzük, hogy az ilyen esetekben a szililezett észtercsoport különösen labilis jellegére tekintettel a savforma vissza fog alakulni a 6-helyzetben végzett fluorozást követő hidrolízis során.
A találmány szerinti eljárásban felhasznált fluorozószemek - miként korábban említettük - például elektrofilnek kell lennie.
Ilyen elektrofil fluorozószerre példaképpen megemlíthetjük a perkloril-fluoridot, trifluor-metán-szulfonilfluoridot és származékait, N-fluor-piridinium-piridinheptafluor-diborátot, acetil- vagy trifluor-acetilhipofluoritot, N-fluor-piridiniumot, N-fluor-szulfonamidokat vagy N-fluor-szulfonimideket, így például a N-fluor-benzol-szulfonimideket, vagy - előnyösen — a Selectfluor márkanevű anyagot, vagy az N-fluor,Nklór-metil-trietilén-diamin-bisz-tetrafluor-borátot. A reagáltatást oldószeres közegben, így például tetrahidrofuránban, acetonban, metilén-kloridban, toluolban és - különösen a Selectfluor márkanevű anyag alkalmazásával végzett fluorozás esetén - protikus vagy aprotikus poláris oldószerben, így például dimetilformamidban, metanolban vagy - előnyösen acetonitrilben, és továbbá előnyösen víz jelenlétében is végrehajthatjuk. A reakcióhőmérséklet szobahőmérséklet vagy ennél alacsonyabb. A reagáltatást egy fázistranszfer-katalizátor, közelebbről a korábbiakban említett ilyen katalizátorok valamelyike és adott esetben egy ko-oldószer, különösen egy klórozott oldószer, például a korábbiakban említett klórozott oldószerek valamelyike jelenlétében hajtjuk végre.
A 6-helyzetű elektrofil fluorozást követően hidrolizálást végzünk, majd a 3-helyzetű oxocsoport védőcsoportját eltávolítjuk és így Al,4-kettőskötéses rendszert alakítunk ki.
Az V általános képletű vegyületekkel reagáltatott nukleofil fluorozószer lehet közelebbről hidrogénfluorid, különösen vizes hidrogén-fluorid-oldat vagy pedig hidrogén-fluoridnak tetrahidrofuránnal vagy előnyösen - dimetil-formamiddal alkotott komplexe. A reagáltatást -10 °C és 25 °C közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre, előnyösen ko-oldószer jelenlétében.
A kívánt esetben utolsó lépésként végzett elszappanosítási a szakirodalomból jól ismert módszerekkel hajthatjuk végre. így például végezhetünk bázis, különösen egy alkálifém- vagy alkálifoldfém-hidroxid vagy alkalmas nitrogéntartalmú bázis jelenlétében hidrolízist vagy alkoholízist.
A találmány szerinti eljárásban köztitermékként hasznosítható VI általános képletű vegyületek - melyek körébe tartoznak például a III, IV és V általános képletű vegyületek - újak, a képletben R jelentése a korábban megadott, X jelentése hidrogén- vagy fluoratom és Y a
HU214 717B pontozott vonalakkal együtt 3-oxo-A4-rcndszert jelent vagy X jelentése hidrogénatom és Y a pontozott vonalakkal együtt 3-ORrA3,5-rendszert jelent, ahol R, jelentése a korábban megadott.
A II képletü vegyület a 3 947 409 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa
6a, 9a-difluor-11 β, 17a-dihidroxi-16a-metil-l 7β(metoxi-karbonil)-androszta-1,4-dién-3-on
A lépés:
9,1 l$-epoxi-16a-metil-l 7a-hidroxi-l 7$-karboxiandroszta-1,4-dién-3-on
200 g 9,1 l^-epoxi-16a-metil-17a,21-dihidroxi-20keto-pregna-1,4-dién-3-ont összekeverünk 800 ml metanollal, majd a kapott elegyhez keverés közben legfeljebb 40 °C hőmérsékleten 20 perc leforgása alatt hozzáadunk 128,5 g orto-peijódsavat. Az így kapott szuszpenziót közömbös gázatmoszférában 23-25 °C-on tartjuk keverés közben 1 órán át, majd 1000 ml víz, 2000 g jég és 200 g nátrium-metabiszulfit keverékébe öntjük 5 perc leforgása alatt. Az így kapott elegyet ezután 0-10 °C-on 30 percen át keveijük, majd szűrjük, és a kiszűrt anyagot vízzel átöblítjük. Szárítás után 192 g mennyiségben a lépés címadó vegyületet kapjuk, amelyet közvetlenül felhasználunk a következő lépésben.
IR-spektrum (CHC13) = abszorpciós csúcsok 3600 cnr'-nél: OH; 1706 cm1: savC=O; 1662, 1623, 1607 cnr': 3-οχο,Δ,4.
NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm):
0,97 (d): 16-CH3; 1,09 (s): 18-CH3: 1,45 (s); 19-CH3; 3,21 (s): H„; 3,94: OH; 6,19 (s): H4; 6,23 (dd): H2; 6,64 (d):H,.
B lépés
9,11 $-epoxi-16a-metil-l 7a-hidroxi-l 7$-(metoxikarbonil)-androszta-l ,4-dién-3-on A fenti A lépésben kapott termékből 193 g-ot összekeverünk 800 ml metilén-kloriddal és 4 g tetrabutil-ammónium-bromiddal, majd a kapott keverékhez közömbös gáz atmoszférájában 5 perc leforgása alatt 18-22 °C-on hozzáadunk 400 ml 2N vizes nátrium-karbonát-oldatot, ezt követően pedig 45,8 ml dimetil-szulfátot. Az így kapott reakcióelegyet másfél órán át keverjük, majd dekantáljuk, és a vizes fázist metilén-kloriddal újraextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, majd közel 400 ml-re betöményítjük. Ezt követően desztillálás útján a metilénkloridot izopropil-éterrel helyettesítjük. Az így kapott oldatot ezután szobahőmérsékletre 1 óra leforgása alatt keverés közben lehűlni, majd 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezt követően a kivált kristályokat elkülönítjük, izopropil-éterrel átöblítjük és megszárítjuk. így 185,4 g mennyiségben a lépés címadó vegyületet kapjuk.
IR-spektrum (CHC13) = abszorpciós csúcsok 3600 és 3540 cm-’-nél: OH; 1743, 1713 és 1438 cnr>: CO2Me; 1662, 1624 és 1608 cm-»: 3-oxo,Δ1,4.
NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm):
0,93 (d): 16-CH3; 0,98 (s): 18-CH3; 1,44 (s): 19-CH3: 2,97 (s): OH; 3,21 (t): Hn; 3,77 (s): CO2CH3; 6,15 (s): H4; 6,19(dd):H2; 6,61 (d): H,.
Elemzési eredmények a C22H28O5 képlet (molekulatömeg: 372,5) alapján:
számított: C% = 70,9, H% = 7,6; talált: C% = 71,0, H% = 7,8.
C lépés
3-(benzoil-oxi)-9,11 $-epoxi-l 6a-metil-17a-hidroxi17$-(metoxi-karbonil)-androszta-l,3,5-trién
Közömbös gáz atmoszférájában 20-22 °C-on összekeverünk a fenti B lépésben kapott termékből 30 g-ot 75 mg hidrokinonnal és 42 ml piridinnel, majd az így kapott keveréket 70 °C-ra felmelegítjük és 13 ml benzoil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután 70 °C-on tartjuk 6 órán át, majd 40 °C-ra lehűlni hagyjuk. 30 ml metanolt adagolunk, majd 40 °C-on 30 percen át keverést végzünk, ezt követően pedig a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűlni hagyjuk. Az így kapott oldatot hozzáöntjük 300 ml víz és 44 ml 36 t%-os sósavoldat elegyéhez. Ezt követően 270 ml metanolt adagolunk, majd 1 órán át keverést végzünk. A kivált kristályokat elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk, így 36,95 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelyet úgy tisztítjuk, hogy feloldjuk két térfogat metilén-kloridban, majd 5 térfogat metanolt adagolunk és a metilén-kloridot ledesztilláljuk. A maradékot keverés közben szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk, majd egy órán át 0 °C-on tartjuk. Ekkor 24,97 g mennyiségben a lépés címadó vegyülete különíthető el száraz formában.
IR-spektrum (CHC13) = abszorpciós csúcsok 3600 és 3540 cm-'-nél: OH; 1730 cm-1: C=O; 1438 cnr1: 0CH3; 1657, 1620, 1603 és 1585 cm-1: aromás C=C.
NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm):
0,94 (d, J=7): I6-CH3; 0,98 (s): 18-CH3; 1,28 (s): 19-CH3; 3,11 (s): 11-helyzetű H; 3,78 (s): CO2CH3; 5,49 (d, J=10): 1-helyzetű H; 5,80 (dd): 2-helyzetű H; 5,8: 6-helyzetű H; 5,93 (s): 4-helyzetű H; 7,48: meta-H; 7,61 (tt): para-H; 8,08: orto-H.
Elemzési eredmények a C29H32O6 képlet (molekulatömeg: 476,6) alapján:
számított: C% = 73,1, H% = 6,8; talált: C% = 72,9, H% = 6,9.
D lépés
6a-fluor-9,1 l$-epoxi-16a-metil-l 7a-hidroxi-l 7β(metoxi-karbonil)-androszta-1,4-dién-3-on
Közömbös gáz atmoszférájában összekeverünk a fenti C lépésben kapott termékből 20 g-ot 100 ml acetonitrillel, majd 2 ml vizet adagolunk. Az így kapott szuszpenziót lehűtjük -1 °C és +1 °C közötti hőmérsékletre, majd lassan beadagolunk 17,4 g N-fluor-Nklór-metil-trietilén-diamin-bisz-tetrafluor-borátot. Az adagolás befejezése után a szuszpenziót -1 °C és +1 °C közötti hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 400 ml víz és 10 ml 20 tömeg%-os vizes ammónium-hidroxidoldat elegyébe öntjük. Ezután 0,4 g nátriummetabiszulfitot adagolunk keverés közben, majd a ke4
HU214 717B verést szobahőmérsékleten 30 percen át folytatjuk. Ezután elegendő mennyiségű 20 tömeg%-os vizes ammónium-hidroxid-oldatot adagolunk a pH-érték 8-ra való beállításához, majd a kivált kristályokat elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 16,34 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm):
0,93 (d): CH3-CH; 0,99 (s): 18-CH3; 1,41 (s): 19-CH3; 3,33 (d): epoxid-H; 3,78 (s): -CO2CH3; 5,43 (dddd, J HF=49): όβ-helyzetű H; 6,25 (dd): 2-helyzetű H; 6,44 (t): 4-helyzetű H; 6,52 (dd): 1-helyzetű H.
Elemzési eredmények a C22H27FO5 képlet (molekulatömeg: 390,45) alapján:
számított: C% = 67,67, H% = 6,97; F% = 4,87; talált: C% = 67,9, H% = 6,9; F% = 4,7.
E lépés
6a, 9a-difluor-l 1 β-7 7a-dihidroxi-16a-metil-l 7βmetoxi-karbonil-androszta-1,4-dién-3-on Közömbös gáz atmoszférájában a fenti D lépésben ismertetett módon kapott termékből 18 g-ot összekeverünk 180 ml hidrogén-fluorid - dimetil-formamid komplexszel, majd az így kapott elegyet 22 °C ± 3 °C hőmérsékleten 3 órán át keverjük, ezt követően pedig
1.8 1 víz és 9 ml 20 tömeg%-os ammónium-hidroxid-oldat 0-2 °C hőmérsékletű elegyébe öntjük. Miközben a hőmérsékletet 10 °C alatt tartjuk, 30 perc leforgása alatt további 290 ml 20 tömeg%-os ammónium-hidroxid-oldatot adagolunk, mely mennyiség elegendő a pH értékének 4,5 ± 0,5 értéken való tartására.
Ezután keverés közben a reakcióelegy hőmérsékletét 1 óra leforgása alatt szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd a reakcióelegyet 1 órán át állni hagyjuk. A kivált kristályokat elkülönítjük, vízzel semleges pHértékre mossuk, és megszárítjuk. Ekkor 18,86 g mennyiségben az előállítani kívánt terméket kapjuk nyers formában. Ezt azután 7 térfogat kloroformmal felvesszük, majd a kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásba hozzuk, a kloroform közel 2/3-át ledesztilláljuk és a maradékot lassan 0-5 °C-ra lehűtjük, majd ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. A kivált kristályokat elkülönítjük, majd megszárítjuk. Ekkor 18,3 g mennyiségben az előállítani kívánt terméket kapjuk, amelyet azonban még deszolvatálni kell. Ebből a célból a kristályokat 10 térfogat vízhez adjuk, majd 90-95 °C-on 30 percen át keverést végzünk, miközben a kloroformot ledesztilláljuk. Lehűtés után a kivált kristályokat elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így
15.8 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 227 °C. Fajlagos forgatóképesség [a]j, = 60°±l° (c=l%, DMF). Számított mennyiségű fluor: 9,25, talált mennyiségű fluor: 9-9,2%.
Az ebben a lépésben felhasznált hidrogénfluorid-dimetil-formamid komplexet a következőképpen állítottuk elő.
Közömbös gáz atmoszférájában 19-20 °C-on 210 ml dimetil-formamidot 10 percen át keverünk, majd lassan beadagolunk -15 °C és —20 °C közötti hőmérsékletre lehűtött, kondenzált hidrogén-fluoridot. Ezután a hőmérsékletet közel 45 °C-ra felmelegedni hagyjuk, majd az emelkedést 50-60 °C-nál megállítjuk -15 °C és -20 °C közötti hőmérsékletű külső fürdővel. Ilyen módon összesen 250 g hidrogén-fluoridot adagolunk 1 óra és 15 perc leforgása alatt. A kapott oldatot néhány percen át közömbös gáz atmoszférájában keverjük, mielőtt a fentiekben ismertetett körülmények között a szteroid adagolását megkezdenénk.
2. példa
6a, 9a-difluor-l 7 β, 7 7a-dihidroxi-16a-metil-l 7βkarboxi-androszta-1,4-dién-3-on
Az 1. példa szerinti termékből 7,9 g-ot összekeverünk közömbös gáz atmoszférájában 75 ml metanollal és 4 ml vízzel, majd szobahőmérsékleten a kapott elegyet 10 percen át keverjük. Ezt követően 5 perc leforgása alatt beadagoljuk 2,5 g kálium-karbonát 20 ml vízzel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet lassan, visszafolyató hűtő alkalmazásával felforraljuk. 3,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást követően a reakcióelegyet 50 °C-ra lehűtjük, majd a pH-értéke közel 6-ra való beállításához szükséges mennyiségű ecetsavat, azaz közel 3 ml ecetsavat adagolunk. Ezután a reakcióelegyet közel 40 ml-re betöményítjük, majd 20 °C-ra lehűtjük, és vizet adunk hozzá. A kivált kristályokat elkülönítjük metanol és víz elegyével, majd vízzel mossuk, végül szárítjuk.
Az ekkor 7,3 g mennyiségben kapott terméket tisztítjuk úgy, hogy forró metanolban szuszpendáljuk, majd aktív szénnel végzett kezelés után acetonból átkristályosítjuk. Fajlagos forgatóképessége [a]g = +65,5° (σ=1%, DMF).
Elemzési eredmények a C21H26F2O5 képlet alapján: számított: C% = 63,79, H% = 6,63, F% = 9,61; talált: C% = 63,7, H% = 6,6, F% = 9,3.
NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm):
1,02 (d): CH3; 1,26 (s): 18-CH3; 1,58 (s): 19-CH3; 4,40 (d, m): 11-helyzetű H; 5,40 (d, m): 6-helyzetű H; 6,33 (d): 2-helyzetű H; 7,18 (d): 1-helyzetű H; 6,43 (s): 4-helyzetű H.
IR-spektrum (nujol) = abszorpciós csúcsok 3559-3541 cnH-nél: OH; 1698-1661 cm-1; C=O és konjugált C=O; 1615-1603 cm-i;C=0.
3. példa
6a-fluor-9,11 $-epoxi-16a-metil-17a-hidroxi-l 7β(metoxi-karbonil)-androszta-l,4-dién-3-on
A lépés
3-(4-nitro-benzoil-oxi)-9,11 $-epoxi-l 6a-metil17a-hidroxi-l 7$-(metoxi-karbonil)-androszta1,3,5-tri-én
Az 1. példa C lépésében leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy benzoil-klorid helyett 4-nitrobenzoil-kloridot alkalmazunk. A kívánt vegyületet kapjuk.
B lépés
6a-fluor-9,ll$-epoxi-16a-metil-l 7a-hidroxi-l 7β(metoxi-karbonil)-androszta-l,4-dién-3-on
100 g A lépés szerint előállított vegyületet és 500 cm3 acetonitrilt inért gázatmoszférában 20 °C-on
HU 214 717 Β összekeverünk, majd hozzáadunk 10 cm3 vizet. A szuszpenziót -12 °C és -10 °C közötti hőmérsékletre lehűtjük, majd lassan hozzáadunk 68 g [l-hidroxi-4fluor-1,4-diazónia-biciklo-(2,2,2-oktán-bisz-tetrafluor -borát)]-ot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 óra és 40 percen át -10 °C és 12 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd a szuszpenziót 3 g nátrium-metabiszulfit 1850 cm3 vízzel készített oldatára öntjük. Ezután 60 cm3 20%-os ammónium-hidroxidoldatot adunk az elegyhez 22 °C-on keverés közben, majd az elegyet még 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegy pH-ját 20%-os ammónium-hidroxid-oldattal 7,5-re állítjuk be, majd centrifugáljuk és a kristályokat vízzel mossuk, majd megszárítjuk. 73,85 g kívánt vegyületet kapunk, amely azonos az 1. példa D lépésében kapott vegyülettel.
A kapott vegyület az 1. példa E lépése szerinti eljárással 6oc,9a-difluor-származékká alakítható.
4. példa
6a-fluor-9,11 fi-epoxi-16a-metil-17a-hidroxi-l 7β(metoxi-karbonil)-androszta-l ,4-dién-3-on g, a 3. példa A lépése szerint előállított vegyületet és 50 cm3 acetonitrilt inért gázatmoszférában 20 °C-on összekeverünk, majd hozzáadunk 1 cm3 vizet. A szuszpenziót -9 °C és -11 °C közötti hőmérsékletre lehűtjük, majd lassan hozzáadunk 5,08 g Nfluor-2,6-diklór-piridínium-tetrafluor-borátot. Az adagolás befejezése után az elegyet 3 óra 45 percen át -9 °C és -11 °C közötti hőmérsékletre lehűtjük, majd lassan hozzáadunk 5,08 g N-fluor-2,6-diklórpiridínium-tetrafluor-borátot. Az adagolás befejezése után az elegyet 3 óra és 45 percen át -9 °C és -11 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd a szuszpenziót 0,2 g nátrium-metabiszulfit 200 cm3 vízzel készített oldatára öntjük. A keverést folytatva az elegy pH-ját 20%-os ammónium-hidroxid-oldattal 7 és 7,5 közötti értékre állítjuk be. Ehhez 2,3 cm3 szükséges. A kapott kristályokat centrifugáljuk, vízzel mossuk és megszárítjuk. 8,18 g nyers terméket kapunk, amelyet 10 térfogat% vizet tartalmazó acetonból végzett átkristályosítással tisztítunk. 5,1 %-os kitermeléssel kapjuk meg a kívánt vegyületet, amely azonos az 1. példa D lépésében előállított vegyülettel.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (10)
1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, fenil-, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-fenil-, naftil- vagy az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó fenil-alkilvagy naftil-alkilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű vegyületet oxidáló hatású degradálószerrel kezeljük, majd a kapott (III) képletű vegyület 3-helyzetű oxocsoportját megvédjük enol-éter vagy enol-észter formájában és adott vagy kívánt esetben a 17P-helyzetű karboxilcsoportot megvédjük észter formájában, majd egy így kapott (IV) általános képletű vegyületet - ahol a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott, míg R! jelentése enol-éter vagy enol-észter maradéka - elektrofil fluorozószerrel reagáltatunk, ezután egy így kapott (V) általános képletű vegyületet a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott nukleofil fluorozószerrel kezelünk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű termék R helyén lévő észtermaradékát ismert módon eltávolítjuk elszappanosítás útján.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) képletű vegyület karboxilcsoportját védjük meg és így egy (IIP) általános képletű vegyületet kapunk - a képletben R’ jelentése azonos R 1. igénypontban megadott jelentésével, de hidrogénatomtól eltérő, ezt követően pedig a 3-helyzetű oxocsoportot enol-éter vagy enol-észter formájában védjük meg.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 3-helyzetű oxocsoportot és a 17p-helyzetű karboxilcsoportot egyetlen műveletben enol-éter, illetve -észter formájában védjük meg, és így R és Rj helyén azonos védőcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket állítunk elő.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy csak a 3-helyzetű oxocsoportot védjük meg enoléter vagy enol-észter formájában, és így végül R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) vegyületeket állítunk elő.
5. Az L, 2. vagy 4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 3-helyzetű oxocsoportot enol-észter formájában védjük meg.
6. Az L, 2. vagy 5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 17p-helyzetű karboxilcsoportot alkil-észter formájában védjük meg.
7. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 3-helyzetű oxocsoportot szililezett éter, illetve szililezett észter formájában védjük meg.
8. A 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oxidáló degradálószerként peijódsavat használunk.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy elektrofil fluorozószerként Nfluor-N-klór-metil-trietilén-diamin-bisz-tetrafluor-borátot használunk.
10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nukleofil fluorozószerként hidrogén-fluorid és dimetil-formamid komplexét használjuk.
HU 214 717 Β Int. Cl.6: C 07 J 3/00
II
II
C-OR' ( III ’ )
HU 214 717 Β Int. Cl.6: C 07 J 3/00
HU 214 717 Β Int. Cl.6: C 07 J 3/00
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9500179A HU216630B (hu) | 1993-02-05 | 1994-02-04 | Új androszta-1,4-dién- vagy -1,3,5-trién-származékok mint köztitermékek 6-alfa, 9-alfa-difluorozott szteroidok előállításához |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9301275A FR2701262B1 (fr) | 1993-02-05 | 1993-02-05 | Nouveau procédé de préparation de stéroïdes 6 alpa, 9 alpha-difluorés et nouveaus intermédiaires. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9400323D0 HU9400323D0 (en) | 1994-05-30 |
| HUT67405A HUT67405A (en) | 1995-04-28 |
| HU214717B true HU214717B (hu) | 1998-05-28 |
Family
ID=9443760
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9400323A HU214717B (hu) | 1993-02-05 | 1994-02-04 | Új eljárás 6alfa,9alfa-difluorozott szteroidok előállítására |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5478957A (hu) |
| EP (1) | EP0610138B1 (hu) |
| JP (1) | JP3346873B2 (hu) |
| KR (1) | KR100312269B1 (hu) |
| CN (1) | CN1070499C (hu) |
| AT (1) | ATE140925T1 (hu) |
| AU (1) | AU671695B2 (hu) |
| CA (1) | CA2115015C (hu) |
| DE (1) | DE69400343T2 (hu) |
| DK (1) | DK0610138T3 (hu) |
| ES (1) | ES2091100T3 (hu) |
| FR (1) | FR2701262B1 (hu) |
| GR (1) | GR3020750T3 (hu) |
| HU (1) | HU214717B (hu) |
| MX (1) | MX9400910A (hu) |
| RU (1) | RU2127739C1 (hu) |
| TW (1) | TW243452B (hu) |
| ZA (1) | ZA94778B (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5641765A (en) * | 1992-11-18 | 1997-06-24 | Smithkline Beecham Corporation | 17-αand 17-βsubstituted acyl-3-carboxy-3,5-dienes and use in inhibiting 5-α-reductase |
| KR100245651B1 (ko) * | 1996-09-21 | 2000-02-15 | 윤종용 | 반도체 웨이퍼 보트의 이송장치 |
| AU780751B2 (en) * | 1999-10-13 | 2005-04-14 | Pharmacia & Upjohn Company | Process to prepare androst-4-en-17-carboxylic acid cross-reference to related applications |
| IT1319663B1 (it) * | 2000-11-17 | 2003-10-23 | Farmabios Srl | Processo per la preparazione di fluoro-steroidi. |
| PT102628B (pt) | 2001-06-12 | 2010-09-09 | Hovione Farmaciencia S A | Novo processo de preparação de flumetasona e do seu análogo 17-carboxilo androsteno |
| ES2184628B1 (es) * | 2001-07-26 | 2005-02-01 | Ragactives, S.L. | Procedimiento estereoselectivo para la produccion de 6alfa-fluorpregnanos intermedios. |
| WO2003047329A2 (en) * | 2001-11-29 | 2003-06-12 | Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. | Method for the preparation of 6-alpha-fluoro corticosteroids |
| ITMI20020676A1 (it) * | 2002-03-29 | 2003-09-29 | Farmabios S R L Ora Farmabios | Processo di preparazione di 6(alfa)-fluro steroidi |
| EP1474435B1 (en) * | 2002-12-09 | 2006-02-22 | Sicor Inc. | Process for the preparation of 6-alpha fluorinated pregnanes |
| FR2854402B1 (fr) * | 2003-04-29 | 2008-07-04 | Aventis Pharma Sa | Nouveau procede et intermediaires de preparation de composes 19-nor-steroides |
| EP1526139A1 (en) * | 2003-10-24 | 2005-04-27 | S.N.I.F.F. Italia S.P.A. | A process for preparing highly pure androstane 17-beta-carboxylic acids and androstane 17-beta-carbothioic acid fluoromethyl esters |
| CN100429221C (zh) * | 2005-10-31 | 2008-10-29 | 浙江仙琚制药股份有限公司 | 皮质激素的合成方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3947409A (en) * | 1958-06-19 | 1976-03-30 | Merck & Co., Inc. | 16-Alkyl-1,4,9(11)-pregnatrienes and 9,11-epoxides thereof |
| US3014938A (en) * | 1959-09-07 | 1961-12-26 | Syntex Sa | Preparation of 16, 21-diacetate derivative of cyclopentanophenanthrene compounds |
| US3546215A (en) * | 1967-10-18 | 1970-12-08 | Syntex Corp | 6-gem-difluoro steroids |
| US3636010A (en) * | 1968-12-23 | 1972-01-18 | Ciba Geigy Corp | Esters of steroid-17-carboxylic acids |
| US3828080A (en) * | 1972-01-20 | 1974-08-06 | Glaxo Lab Ltd | Androstane-17beta-carboxylic acids and processes for the preparation thereof |
| NL187577C (nl) * | 1978-04-05 | 1991-11-18 | Sibla Srl | 3-acetoxy-9beta,11beta-epoxy-pregna-1,3,5-trienen, werkwijze voor de bereiding daarvan en werkwijze voor de bereiding van 6alfa-halogeen-pregna-1,4-dieen-3-onen. |
| US4198336A (en) * | 1978-04-05 | 1980-04-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Chemical process for preparing androsta-4-ene 17α-carboxylic acids |
| US4198404A (en) * | 1978-04-05 | 1980-04-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 6 Alpha, 6 beta-difluoro-etianic acid derivatives |
| US4188322A (en) * | 1978-04-28 | 1980-02-12 | Blasinachim S.P.A. | Process for the preparation of 6-halo-pregnanes |
| DE3227312A1 (de) * | 1982-07-19 | 1984-01-19 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue 6,16-dimethylkortikoide, ihre herstellung und verwendung |
| US4607028A (en) * | 1983-08-18 | 1986-08-19 | Ciba-Geigy Corporation | Novel carboxylic acid esters |
| AU6404490A (en) * | 1989-08-30 | 1991-04-08 | Whitby Research, Inc. | Substituted 2-aminotetralins useful as dopaminergics |
| JPH05507912A (ja) * | 1990-06-11 | 1993-11-11 | アルコン・ラボラトリーズ，インコーポレイテッド | 血管形成を阻害するステロイド |
-
1993
- 1993-02-05 FR FR9301275A patent/FR2701262B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-18 TW TW082110791A patent/TW243452B/zh not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-01-26 US US08/186,965 patent/US5478957A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-02 JP JP02914194A patent/JP3346873B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-03 ES ES94400227T patent/ES2091100T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-03 EP EP94400227A patent/EP0610138B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-03 DE DE69400343T patent/DE69400343T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-03 DK DK94400227.8T patent/DK0610138T3/da active
- 1994-02-03 AT AT94400227T patent/ATE140925T1/de active
- 1994-02-04 AU AU54892/94A patent/AU671695B2/en not_active Expired
- 1994-02-04 HU HU9400323A patent/HU214717B/hu unknown
- 1994-02-04 CN CN94101184A patent/CN1070499C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-04 RU RU94003400A patent/RU2127739C1/ru active
- 1994-02-04 CA CA002115015A patent/CA2115015C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-04 ZA ZA94778A patent/ZA94778B/xx unknown
- 1994-02-04 MX MX9400910A patent/MX9400910A/es unknown
- 1994-02-04 KR KR1019940002079A patent/KR100312269B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-05-15 US US08/441,330 patent/US5556965A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-08-08 GR GR960400218T patent/GR3020750T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69400343D1 (de) | 1996-09-05 |
| HUT67405A (en) | 1995-04-28 |
| ES2091100T3 (es) | 1996-10-16 |
| CN1070499C (zh) | 2001-09-05 |
| KR100312269B1 (ko) | 2002-05-13 |
| JP3346873B2 (ja) | 2002-11-18 |
| US5556965A (en) | 1996-09-17 |
| KR940019721A (ko) | 1994-09-14 |
| FR2701262B1 (fr) | 1995-03-24 |
| TW243452B (hu) | 1995-03-21 |
| US5478957A (en) | 1995-12-26 |
| JPH06279485A (ja) | 1994-10-04 |
| EP0610138A1 (fr) | 1994-08-10 |
| EP0610138B1 (fr) | 1996-07-31 |
| GR3020750T3 (en) | 1996-11-30 |
| DK0610138T3 (da) | 1996-10-07 |
| HU9400323D0 (en) | 1994-05-30 |
| AU5489294A (en) | 1994-08-11 |
| CA2115015C (fr) | 2004-01-27 |
| CA2115015A1 (fr) | 1994-08-06 |
| ZA94778B (en) | 1995-02-06 |
| AU671695B2 (en) | 1996-09-05 |
| CN1099758A (zh) | 1995-03-08 |
| ATE140925T1 (de) | 1996-08-15 |
| RU2127739C1 (ru) | 1999-03-20 |
| DE69400343T2 (de) | 1997-01-16 |
| FR2701262A1 (fr) | 1994-08-12 |
| MX9400910A (es) | 1994-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU214717B (hu) | Új eljárás 6alfa,9alfa-difluorozott szteroidok előállítására | |
| HU216638B (hu) | Új eljárás 11-oxo-szteroid-származékok előállítására | |
| JP3349554B2 (ja) | １６α−メチルステロイドの新製造法 | |
| FI66395C (fi) | 3-acetoxi-9alfa 11beta-epoxipregna-1,3,5-triener och motsvarande 3,5-diener anvaendbara som mellanprodukt vid framstaellning av 6alfa-halogen substituerade pregna-1,4-dien-3-oner ochpregn-4-en-3-oner och ett foerfarande foer framstaellning a dessa mellanprodukter | |
| JP3535555B2 (ja) | １６α−メチル化ステロイドの新製造法 | |
| WO2001047945A1 (en) | Process for preparing 17alpha-acetoxy-11beta-[4-n,n-(dimethylamino)phenyl]-21-methoxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates useful in the process, and processes for preparing such intermediates | |
| CA1101410A (en) | Polyhalogenated steroids | |
| JP2011506405A (ja) | ６−アルキリデンアンドロスト−１，４−ジエン−３−オンを取得するための方法 | |
| HU216630B (hu) | Új androszta-1,4-dién- vagy -1,3,5-trién-származékok mint köztitermékek 6-alfa, 9-alfa-difluorozott szteroidok előállításához | |
| EP0308412B1 (en) | 16$g(a)-METHYLATION PROCESS | |
| HU207340B (en) | New process for 16-alpha-methylating | |
| EP0071178B1 (en) | Acyloxysteroids and process for producing same | |
| EP1422235B1 (en) | Stereoselective method of producing 6alpha-fluoropregnanes and intermediaries | |
| EP1437361B1 (en) | Method of producing 17beta-(substituted)-3-oxo-delta 1,2-4-azasteroids | |
| HU182616B (en) | Process for producing 20,21-dihydroxy-pregna-1,4,16-trien-3-ones | |
| HU182775B (en) | Process for preparing new 3-chloro-pregnane derivatives | |
| HU187382B (en) | Process for producing 17-beta-ethnyl-steroides | |
| PL143460B1 (en) | Process for preparing novel 17-haloethynylsteroids | |
| HU224687B1 (hu) | 16alfa-metil-szteroidok | |
| HU189460B (en) | Process for producing new 21,21-dihalogeno-17alpha-alkanoyloxy-steroide derivatives | |
| HU191467B (en) | Process for preparing new 21-halo-17alpha-alcanoyl-derivatives of steroids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, FR |
|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: AVENTIS PHARMA S.A., FR |