HU213620B

HU213620B - Et process for preparing diritromicin

Info

Publication number: HU213620B
Application number: HU9203101A
Authority: HU
Inventors: John Mcneil Mcgill
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1991-09-30
Filing date: 1992-09-29
Publication date: 1997-08-28
Also published as: FI104969B; RU2045534C1; YU48748B; MX9205455A; JP3197957B2; CZ293592A3; SK279270B6; CZ281664B6; DE69207696T2; PH30959A; ZA927328B; BR9203799A; ATE133178T1; US5578713A; AU645443B2; FI924360A0; NO178150C; SK293592A3; NO923765D0; IL103276A

Description

A találmány tárgya új eljárás a makrolid antibiotikum 9-dezoxo-l l-dezoxi-9,1 l-(imino-[2-(2-metoxi-etoxi)etilidén]-oxi)-(9S)-eritromicin előállítására, amelyet a továbbiakban diritromicin névvel jelölünk.

A diritromicin egy eritromicin-származék, és hasonló aktivitás-spektrummal rendelkezik. Azonban a Drugs of theFuture, 14:112 (1989) szakirodalomban összefoglalt, diritromicinnel kapcsolatos farmakokinetikai vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy valamennyi vizsgált faj esetében ez az antibiotikum alacsonyabb koncentrációcsúcsot mutat, azonban hosszabb ideig tartó szérumkoncentráció áll fenn esetében, mint az eritromicin hasonló vizsgálataiban.

A diritromicin további előnye, hogy valamennyi szövetben magas antibiotikum-aktivitás koncentrációban gyorsan eloszlik. Ezek a jellemzők várhatóan lehetővé teszik, hogy a kezelni kívánt szervekbe nagyobb dózisokat juttassunk.

Találmányunk lényege az, hogy a diritromicin előállítható a szakirodalomban korábban leírt aldehid/eritromicil-amin kondenzációs eljárástól eltérő módon is. Például, Maier és munkatársai a 4,048,306 számú amerikai szabadalmi leírásban leírták, hogy ebben a reakcióban poláros szerves oldószereket alkalmazhatnak előnyösen. Részletesebben, a 2-(2-metoxi-etoxi)-acetaldehid-dietil-acetál és az eritromicil-amin kondenzációs reakcióját vizes dioxán oldószerben hajtották végre savas ioncserélő gyanta jelenlétében. Maier és munkatársai megállapították, hogy az acetál hidrolízisével aldehid képződik, ami valószínűleg azonnal reagál az eritromicil-aminnal, és így a dinitromicin végtermék keletkezik. A Maier és munkatársai által alkalmazott reakciókörülmények között a tennék diritromicin oldható a reakcióelegyben; ennélfogva ebből az oldószer elpárologtatósával, majd a maradék kromatográfiás tisztításával, és végül éter/petroléterből történő átkristályosítással izolálható.

Tehát a fenti irodalom szerint a kristályos diritromicin előállítása három külön eljárási lépést igényel. Először az acetát prekurzort az aldehid intermedierré hidrolizálják, melyet izolálni kell, mielőtt az eljárásban tovább alakítják; ezután a második lépésben az izolált aldehidet eritromicilaminnal kondenzálják, mely ismét csak egy izolációs lépést igényel; végül a kapott kondenzációs terméket oldhatatlanná teszik, és a végterméket kikristályosítják.

A találmány tárgya egy egylépéses eljárás kristályos diritromicin előállítására.

A fenti három lépés nem lenne végrehajtható egy egyetlen rendezést igénylő (one-pot) eljárással, mely olyan tiszta, kristályos anyagot eredményez, hogy nincsen szükség bármely intermedier izolálására. Találmányunk éppen azon alapul, hogy olyan körülményeket alkalmazunk az eljárásban, melyek lehetségessé teszik, hogy a külön-külön eljárási lépéseket in situ, azaz egyetlen reakcióedényben végezzék. A technika állásában semmifajta utalás nem történik ilyen jellegű reakciókörülményekre. Mint azt a későbbiekben részletesen ismertetjük, az acetálnak hemiacetállá történő hidrolízis-reakciója igen érzékeny az alkalmazott oldószerre. Ezért azon oldószerek, melyekkel ez a hidrolízis végrehajtható, igen korlátozott számban állnak rendelkezésre. Ezt a tényt egyébként 1. igénypontunkban rögzítettük is. Azok közül az oldószerek közül, melyek elősegítik a hidrolízist, csak igen kevés eredményezi a diritromicin kondenzációs termék kristályos formájának keletkezését. A technika állásának az ismeretében egyáltalán nem látható előre, hogy milyen oldószereket kell alkalmazni. A találmány szempontj ából mindegyik reakcióban kielégítő oldószerként csak az acetonitril jöhet számításba. Ezt az oldószert, illetve a reakciókörülményeket a felhozott szabadalmi leírás nem ismertette, és sehol a technika állásában nem található olyan utalás, hogy acetonitril alkalmas oldószer lett volna ilyen célra. A találmány szerinti eljárás a korábbi eljárásokkal összehasonlítva hatásosabb, nagyobb hozamú, és a végtermék tisztasága magasabb, illetve közvetlenül a gyógyszerészetileg tiszta, kristályos csapadék képződik. A kristályos terméket a reakcióelegytől könnyen elválaszthatjuk, ezért egyszerűbb tisztítási eljárást alkalmazni, illetve a veszteség-melléktermékek mennyiségét csökkenthetjük. Az új eljárás továbbá elkerüli az ioncserélő gyanta alkalmazását, amely a termékben szennyezést eredményezhet.

A találmány szerinti eljárás során valamely acetál-vegyületet oldunk vizes acetonitrilben, valamely savkatalizátor jelenlétében, és így ez a megfelelő hemiacetállá hidrolizál. Ezután a hemiacetál reagál közvetlenül az eritromicil-aminnal, ugyanezen reakciókörülmények alkalmazása mellett, és a ciklizált diritromicin keletkezik.

A találmány tárgya eljárás kristályos diritromicin előállítására, melynek során egy (I) általános képletű acetál-vegyületet, ahol az általános képletben

R¹ és R² jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú,

- körülbelül 6 szénatomos alkilcsoport, amely lehet eltérő vagy azonos, illetve

R¹ ésR² jelentése együttesen lehet-CH₂-CH₂-csoport, -CHj-CHj-CHo-csoport vagy -CH2-CH2-CH2-CH2-csoport, és így 5-7 tagú gyűrűt képez, a kapcsolódó szénatommal együttesen, oldunk vizes acetonitrilben, majd egyensúlyi keverékké hidrolizáljuk sav-katalizátor jelenlétében, és eritromicil-aminnal reagáltatjuk.

A találmány tárgya egy edény es eljárás, amely kristályos diritromicin előállítására alkalmas. Az egyedényes elnevezés alatt azt értjük, hogy a végtermék képzéséhez szükséges közbenső termékeket nem szükséges izolálni további reakciójuk előtt, hanem ugyanabban a reakcióedényben reagáltatjuk, és így a végtermék szintézisét egy edényben hajthatjuk végre. A találmány szerinti eljárásban a megfelelő acetál hidrolízise segítségével in situ előállított hemiacetált közvetlenül kondenzációs reakcióban reagáltatjuk eritromicil-aminnal. A találmány szerinti eljárásban továbbá olyan reakciókörülményeket alkalmazunk, amelyek mellett a végtermék kristályos, gyógyszerészetileg tiszta formában keletkezik, és viszonylag kis oldhatóságú a reakcióközegben; ennélfogva könnyen izolálható a reakcióelegyből szokásos eljárások, mint például szűrés alkalmazásával.

Az eritromicil-amin fogyás, azaz az eritromicil-amin diritromicinné történő konverziójának foka függ azoktól a faktoroktól, amelyek befolyásolják a hidrolízis reakciót, valamint azoktól a faktoroktól, amelyek ettől fiigget2

HU 213 620 Β lenül a kondenzációs reakciót befolyásolhatják. Ezen faktorok közül néhány befolyásolhatja, hogy kristályos termék képződik-e az oldható termékkel szemben, ami alapvetően adja a találmány szerinti eljárás értékét.

A hemiacetállá történő acetál-hidrolízis vonatkozásában a reakciót befolyásolja az alkalmazott oldószer típusa, az oldószer víztartalma, az alkalmazott savkatalizátor típusa és mennyisége, az alkalmazott acetál szerkezete és mennyisége, valamint a reakció hőmérséklete. Ezek a faktorok meghatározzák a keletkezett hemiacetál mennyiségét, a reakcióhoz szükséges időt, azaz azt az időtartamot, ami ahhoz szükséges, hogy az acetál/hemiacetál egyensúlya beálljon; ez pedig befolyásolja az eljárás hatásosságát és hozamát.

A találmány szempontjából igen fontos, hogy hemiacetál intermedier keletkezik, és éppen ez a lényege az egész találmánynak, hiszen éppen ezáltal érjük el a kívánt, és lényegesen jobb eredményeket. A megadott reakciókörülmények szükségszerűen a hemiacetál intermedier képződéséhez vezetnek; ugyanakkor az aldehid-keletkezés háttérbe szorul. Ez azért nagyon jelentős, mert a hemiacetálok általában véve igen labilis, azaz átmeneti, nem izolálható jellegű vegyületek; azaz ezek kémiai intermedier-termékként történő előállítása igen ritka. Ugyanakkor, a találmány szerint azt találtuk, hogy a hemiacetál képződése jelentős előnyökkel jár a diritromicin előállítása során, mely következtében magas tisztaságú terméket nyerünk, jelentős kitermelés-növekedéssel. A hemiacetál intermedier termék létrehozása és alkalmazása által ugyancsak elkerülhető számos olyan, az aldehid intermedier keletkezésével összefüggő hátrány, mely az eddigi eljárásokat megnehezítette, különösen a polimer keletkezése, mely ezután hátrányosan befolyásolja a kondenzációs reakciót, és minden valószínűség szerint gátolja a végtermék kristályosodását. A technika állásában nem találhatók olyan utalások, melyek alkalmasak volnának a hemiacetál előállítására, és egyáltalán nem történik arról említés, hogy ez a hemiacetál-származék alkalmazható volna a találmány szerinti eljárásban.

A kondenzációs reakciót, amelybe beleértjük a végtermék in situ kristályosodását, specifikusan befolyásolja az alkalmazott oldószer, illetve közvetlenül befolyásolja a reakcióelegyben alkalmazott savkatalizátor mennyisége, továbbá az oldószer víztartalma. Azok a körülmények, amelyek csak az egyik, vagy csak a másik reakciót befolyásolják, optimális értékre állíthatók be a befolyásolt reakció vonatkozásában úgy, hogy nem kell figyelembe vennünk a másik reakciót. Azok a körülmények, amelyek mindkét reakciót - a hidrolízist és a kondenzációt is - befolyásolják, a kettős hatás figyelembevételével állítandók be. A mindkét reakciót befolyásoló hatásokat úgy állíthatjuk be, hogy kompromisszumos körülményeket alakíthatunk ki a két reakció vonatkozásában, azaz az egész folyamatot egységként optimáljuk, vagy a reakcióedényben az idő során a reakció körülményeit változtathatjuk úgy, hogy ez az egyes reakciókra vonatkoztatva, az időben változva optimális legyen.

A találmány szerinti eljárás különösen érzékeny az alkalmazott oldószer típusára. Néhány oldószer megkönnyíti a hidrolízis reakcióját, amelynek során az acetál hemiacetállá alakul. Azonban a hidrolízist elősegítő oldószerek közül csak igen kevés teszi lehetővé a kristályos formájú diritromicin termék keletkezését. Abból a célból, hogy a reakciókörülmények a hidrolízis követelményeinek is megfeleljenek, valamint oldhatatlan, kristályos terméket nyeljünk, a találmány szerinti eljárásban oldószerként az acetonitrilt alkalmazzuk.

Az oldószer víztartalma nem lineáris másodfokú hatást fejt ki a keletkezett hemiacetál mennyiségére. Az egyensúlyban a hemiacetál/acetál arány az oldószer víztartalmának növekedésével egy darabig nő, majd amikor a víztartalom 6,67%-ot ér el, és ezt meghaladja, ez az arány csökken.

Az oldószer víztartalma továbbá befolyásolja a kondenzációs reakciót. Az oldószer víztartalmának növekedése megnöveli a diritromicin végtermék oldhatóságát, és így csökkenti a reakcióelegyből kinyert kristályos diritromicin mennyiségét. Ennélfogva az optimális víztartalom meghatározása során figyelembe kell venni a hidrolízis reakciót és a kondenzációs reakciót is.

Abból a célból, hogy az oldószer víztartalmának maximális hatásosságát biztosítsuk a hidrolízis reakció során, illetve a végső kondenzációs reakció során is, 2% és 10% közötti oldószer-víztartalmat alkalmazunk; különösen előnyös a körülbelül 3% - körülbelül 5% víztartalom, és a körülbelül 4% víztartalom a legelőnyösebb.

A hidrolízis reakciót befolyásolja a katalizátorként alkalmazott sav mennyisége és típusa is. Olyan savak alkalmazhatók katalizátorként, amelyek elősegítik az acetál hemiacetállá történő hidrolízisét, és ugyanakkor önmaguk nem reagálnak a reagensekkel. Az I. táblázatban különféle savak dimetil-acetál hidrolízisre kifejtett hatását mutatjuk be úgy, hogy megadjuk a hidrolízis látszólagos egyensúlyi állandóját (K_eq). A hodrolízis reakcióban a találmány szerint kénsavat, metán-szulfonsavat, p-toluol-szulfonsavat, sósavat vagy kámforszulfonsavat alkalmazunk. A p-toluol-szulfonsav a gyakorlatban a diritromicin termék jobb termelését és minőségét biztosítja, ezért ez különösen előnyösen alkalmazható katalizátor az eljárásban.

I. TÁBLÁZAT

Sav Látszólagos Ke_q

kénsav	1,04
metán-szulfonsav	1,03
p-toluol-szulfonsav	1,09
sósav	*
kámfor-szulfonsav	0,85

* = A Keq nem meghatározott, azonban hidrolízis termék képződik.

Az alkalmazott savkatalizátor mennyisége nem lienáris befolyást gyakorol az acetál hemiacetállá történő teljes hidrolízisére. Ezen túlmenően, a reakcióban alkalmazott savkatalizátor mennyisége egyenesen arányos a

HU 213 620 Β sebességgel, amellyel a hidrolízis reakció eléri az acetál/hemiacetál egyensúlyi állapotot. Ezzel szemben a savkatalizátor mennyisége fordítottan arányos a diritromicin izolált termelésével. Az eljárásban alkalmazott savkatalizátor előnyös mennyiségének megállapításakor mind a három fenti hatást figyelembe kell venni. A teljes folyamat optimálása érdekében kisebb mint 0,2 ekvivalens savkatalizátor-tartalmat alkalmazunk. Amennyiben az alkalmazott savkatalizátor p-toluol-szulfonsav, előnyösen körülbelül 0,02 - körülbelül 0,10 ekvivalens, különösen előnyösen körülbelül 0,04 ekvivalens savat alkalmazunk. A leírásban az ekvivalens reaktáns mennyiség alatt az eritromicil-amin reakcióban alkalmazott moláris mennyiségére vonatkozott ekvivalenst értjük.

A hidrolízis reakciójának hőmérséklete határozott befolyást gyakorol arra, hogy milyen gyorsan éljük el az egyensúlyi állapotot; azonban a hőmérséklet kevésbé befolyásolja a kondenzációs reakciót. A hőmérséklet értékének kis növekedése viszonylag nagy sebességnövekedést eredményez a hemiacetál képzésében. Azonban a hőmérséklet emelkedése a hidrolízis eredményeként kapott hemiacetál teljes mennyiségét csökkenti. Ennélfogva a hidrolízis eljárás során előnyösen 18 °C-50 °C közötti, előnyösebben 20 °C-40 °C közötti, és különösen előnyösen 22 °C-30 °C közötti hőmérsékletet alkalmazunk.

A kiindulási anyagként alkalmazott, adott acetál típusa ugyancsak befolyásolja a hidrolízis reakcióját. Előnyösen alkalmazható acetálok a 2-(2-metoxi-etoxi)-acetaldehid-dimetil-acetál és a 2-(2-metoxi-etoxi)-acetaldehid-dietil-acetál. Azonos reakciókörülmények alkalmazása mellett a látszólagos hidrolízis K_eq egyensúlyi állandó a dietil-acetál esetében 1,52, a dimetil-acetál esetében pedig 1,02 érték. Ennélfogva az eljárás nagyobb mennyiséget igényel a kisebb acetálból ahhoz, hogy elegendő hemiacetál képződjön, és az eritromicilamin teljes elfogyása létrejöjjön.

Az 1. ábra NMR-spektrum adatokat tartalmaz, melyek egyértelműen mutatják a hemiacetál keletkezését a találmány szerinti eljárásban. A spektrum-adatok bizonyítják mind az acetál kiindulási anyag, mind a hemiacetál intermedier jelenlétét. Mint azt a leírásban is megállapítjuk, az acetál hemiacetállá hidrolizál, és az eritromicil-amint csak azután adjuk a reakcióelegyhez, miután a kezdeti reakció egyensúlyba jutott, Ez egyértelműen ellentétben áll a 2. ábra szerinti spektrum-adatokkal, melyen az aldehid intermedier keletkezését mutatjuk be a már felhozott irodalom szerinti körülmények között. Ugyanezek az adatok mutatják azt is, hogy egy aldehid polimer keletkezik, mely a fentiekben már leírt problémákat okozza.

A technika állása és a találmány szerinti eljárás közötti lényeges eltérések okozzák azt, hogy a találmány szerinti eljárással előállított végtermék közvetlenül gyógyászatilag tiszta termékekhez vezet; az USA Gyógyszer-engedélyezési Intézetének feltételeit közvetlenül kielégítik, és ily formában forgalomba hozhatók minden további tisztítás nélkül. Ugyanakkor ez éles ellentétben van az irodalom szerinti eljárással előállított anyaggal, mely éppen ellentétesen, nem felel meg a fenti körülményeknek, és további átkristályősitási és tisztítási lépésekre van szükség.

Összefoglalva, a találmány szerinti eljárás lényegesen hatékonyabb eljárást biztosít azáltal, hogy a három reakciólépést egyetlen reakcióedényben lehet elvégezni, és ugyanakkor a hemiacetál intermedieren keresztül megy végbe az eljárás, szemben a technika állása szerinti aldehid intermedierrel.

A találmány szerinti eljárás előnyösebb, mint a 4 048 306 számú USA szabadalmi leírás szerinti. Az ott bemutatott 3. példában a diritromicin termék mindössze 33%-os kitermeléssel keletkezik, mely igen alacsonynak tekinthető, ha összehasonlítjuk a találmány szerinti eljárás során kapott kitermelési értékekkel, melyek nagyobbak, mint 80% (lásd 3. példa). Ezenkívül, a felhozott irodalmi forrás 3. példájának A. részében arra hivatkoznak, hogy a diritromicin kondenzációs termék „színtelen kristályként” keletkezik, 95-100 °C olvadásponttal. Tekintettel arra, hogy a találmány szerint előállított tiszta kristályok olvadáspontja lényegesen magasabb, azaz 189-191 °C, az irodalmi hivatkozásban megadott alacsony olvadáspont egyértelműen azt jelenti, hogy az eljárás során egyáltalán nem kaptak megfelelő tisztaságú anyagot. Ezért a találmány szerinti eljárás számos további eljárási lépést szükségtelenné tesz azonkívül is, hogy a reakcióban kapott intermedierek izolálására nincsen szükség. Ezáltal a teljes eljárás lényegesen egyszerűsödik. A 3. példában is látható módon, a találmány szerinti eljárás igen alkalmas ipari célokra is, mivel az eljárás hatékony, és a veszteségek lényegesen kisebbek.

A találmány szerint végzett ipari módszerekkel történő előállítás során kapott termék tisztasága 96% feletti. Ezt a Counter et. al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1991., 35.: p. 11-16. szerinti eljárással, mely egyébként a 4 048 306 sz. USA szabadalmi leíráshoz viszonyítva előnyösebb, összehasonlítva ugyancsak lényegesen jobb eredményeket kapunk.

Counter et al. eljárás aldehiden keresztül (1-4.) és találmány szerint (5-8.):

kísérlet	tisztaság	maradék % (kiind. anyag)	lépték ~ kg
1	92,8	3,28	30
2	92,1	4,57	20
3	91,4	4,46	30
4	85,8	6,16*	10
5	96,3	2,91	70
6	97,4	2,48	70
7	97,3	1,83	250
8	98,0	1,81	250

*: nagy mennyiségű reagálatlan eritromicil-amin

A kereskedelmi forgalomba hozható anyag tisztasági követelménye minimálisan 96%. Ezt a találmány szerinti eljárás átkristályosítás nélkül biztosítja.

1. előállítási példa

Kristályos diritromicin-2-(2-metoxi-etoxi)-acetalde4

HU 213 620 Β hid-dimetil-acetál és eritromicil-amin kondenzációs terméke

Számos reakciót végeztünk, az alábbi általános előírás szerint. Mechanikus keverővei ellátott, háromnyakú lombikba 2-(2-metoxi-etoxi)-acetaldehid-dimetil-acetált helyezünk, majd 15 ml p-toluol-szulfonsavat tartalmazó, vizes acetonitrilben oldjuk. Az elegyet 20 órán át 23 °C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában keverjük. Ezután az elegyhez 20 perc alatt 5 g (1 ekvivalens) eritromicil-amint adagolunk, majd a keverést 23 °C hőmérsékleten, 12-16 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet 0 °C hőmérsékletre hütjük, és 2 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően az elegyet leszűrjük, és a diritromicin kristályt kinyerjük. A kristályos anyagot hideg acetonitrillel mossuk, majd vákuumban, 40 °C hőmérsékleten megszárítjuk. Az adott reakciókörülményeket, illetve reagenseket a II. táblázatban adjuk meg, ahol egyben megadjuk a reakció termelését és a végtermék tisztaságát is. A termelést nem korrigáljuk a tisztaság függvényében, és ezt a végtermék teljes kinyert tömegéből számítjuk, a teljes kiindulási anyag konverzió esetében várt elméleti diritromicin-mennyiségre vonatkoztatva.

A tisztasági fokot HPLC nyomanalízis segítségével határozzuk meg, és kimutatjuk a végtermék teljes tömegére vonatkoztatva százalékban az ebben található diritromicin mennyiségét. A hasonló vegyületek mérését ugyancsak HPLC segítségével végezzük, és a végtermék teljes tömegére vonatkoztatva %-ban adjuk meg a diritromicintől eltérő, más végtermékek mennyiségeként.

II. TÁBLÁZAT

Példa száma	Sav. ekv.	Acetál ekv.	Aceto- Terme-	Tiszta- Hasonló ság, % vegyületek, %
nitril víz, %	lés,%
1	0.02	2.50	4	83.14	95.41	1.73
2	0.02	2.70	4	84.64	95.50	1.67
3	0.04	1.80	2	60.24	80.25	32.10
4	0.04	1.80	4	78.24	94.47	2.18
5	0.04	1.80	6	74.47	94.09	1.60
6	0.04	2.24	2	66.00	72.02	2.22
7	0.04	2.24	4	78.66	94.08	2.39
8	0.04	2.70	2	73.74	93.16	3.95
9	0.04	2.70	4	81.30	94.30	1.95
10	0.04	2.70	6	76.68	95.09	1.85
11	0.04	2.50	3	81.34	95.59	1.79
12	0.08	1.80	2	59.07	81.94	31.22
13	0.08	1.80	4	74.43	94.26	2.67
14	0.08	2.24	2	64.09	75.09	1.85
15	0.08	2.24	4	77.34	95.03	2.04
16	0.08	2.24	6	73.23	94.58	1.83
17	0.08	2.70	2	91.00	93.20	3.10
18	0.08	2.70	4	75.74	94.58	1.87
19	0.12	1.80	2	59.56	97.34	5.16
20	0.12	1.80	6	71.81	94.27	1.66
21	0.12	2.24	4	72.07	94.38	2.24

0.12 2.70 2 66.18 92.27 4.87

0.12 2.70 6 69.93 94.64 1.89

2. előállítási példa

Kristályos diritromicin - a 2-(2-metoxi-etoxi)-acetaldehid-dietil-acetál és eritromicil-amin kondenzációs terméke

Az 1. előállítási példa eljárásának megfelelően számos kísérletet végzünk; azonban a dimetil-acetál kiindulási anyag helyett 2-(2-metoxi-etoxi)-acetaldehid-dietil-acetált alkalmazunk. A hidrolízis reakcióban ismét p-toluol-szulfonsavat alkalmazunk katalizátorként, és a reakciót addig végezzük 23 °C hőmérséklet-értéken, amíg egyensúlyi állapotba jutunk, majd ekkor az elegyhez 5 g (1 ekvivalens) eritromicil-amint adagolunk. A diritromicin kristályos anyagot a korábban leírtaknak megfelelően nyeljük ki.

A III. táblázatban bemutatjuk az egyes alkalmazott reakciókörülményeket, valamint a kapott tisztasági és termelési értékeket, az egyes reakciók végtermékei esetében.

III. TÁBLÁZAT

Példa száma	Sav. Acetál Aceto- Terme-	Tiszta- Hasonló ság, % vegyületek, %
ekv.	ekv.	nitril víz, %	lés,%
24.	0,10	1,50	2,00	73,74	92,29 3,07
25.	0,10	1,50	3,30	73,75	94,51 2,17
26.	0,12	2,00	0,00	55,48	3,06
27.	0,12	2,00	1,30	70,27	87,13 10,04
28.	0,12	2,00	3,30	74,85	89,51 7,45

29. példa

Kristályos diritromicin - a 2-(2-metoxi-etoxi)-acetaldehid-dimetil-acetál és az eritromicil-amin kondenzációs terméke

További reakciókat végeztünk diritromicin-szintézis céljából az alábbi eljárás szerint.

12,2 g (2,7 ekvivalens) 2-(2-metoxi-etoxi)-acetaldehid-dimetil-acetált helyezünk háromnyakú, mechanikus keverővei ellátott gömblombikba, majd 60 ml, 4 % vizet tartalmazó acetonitrilben oldjuk. Az oldathoz 200 mg (0,04 ekvivalens) p-toluol-szulfonsavat adunk, majd az elegyet nitrogén atmoszférában 3 órán át 30 °C hőmérsékleten keveijük. Ezt követően a hőmérsékletet 23 °C értékre állítjuk be, majd az elegyhez 20 g (1 ekvivalens) eritromicil-amint adagolunk 20 perc időtartam alatt, és a keverést 23 °C hőmérsékleten, 12-16 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután 0 °C hőmérsékletre hütjük, 2 órán át ezen a hőmérsékleten hagyjuk állni az elegyet, majd leszűrjük, és így a diritromicin kristályos anyagot nyerjük ki. A kristályos anyagot hideg acetonitrillel mossuk, majd vákuumban 40 °C hőmérsékleten megszárítjuk. A végtermék hozama 84,5%, és tisztasága 95,4% (három reakció átlaga).

30. példa

Kristályos diritromicin - a 2-(metoxi-etoxi)-acetaldehid-dimetil-acetál és az eritromicil-amin kondenzációs terméke

HU 213 620 Β

Számos, nagy léptékben végrehajtott kísérletet végeztünk, az alábbi eljárásnak megfelelően.

2000 1 térfogatú, üvegcső-vezetékkel ellátott reaktorba 200 1 acetonitrilt, 9 1 ionmentes vizet és 45,2 kg (2,7 ekvivalens) 2-(2-metoxi-etoxi)-acetaldehid-dimetil-acetált mérünk. Az acetál-vegyület beöblítéséhez körülbelül 10 1 acetonitrilt alkalmazunk. Az oldathoz ezután 750 g (0,04 ekvivalens) p-toluol-szulfonsavat mérünk, majd az elegyet 23-25 °C hőmérsékleten, 14—21 órán át keverjük. Ezután az iszapos elegyet 0-5 °C hőmérsékletre hütött, 90 1 acetonitrillel mossuk. A terméket ezután vákuumban 65 °C hőmérséklet alatti hőmérsékleten megszárítjuk. A végtermék hozama 83,6%, tisztasága 95,9% (négy reakció átlaga).

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás kristályos diritromicin előállítására, az (I) általános képletű acetál-vegyületet, ahol az általános képletben

R¹ és R² jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely lehet azonos vagy eltérő, vagy együttesen jelentésük -CH?-CH2-csoport, -CH₂-CH₂-CH₂-csoport vagy -CH2-CH2-CH₂-CH2-csoport, poláros oldószerben savkatalizátor jelenlétében hidrolizálva, majd a reakcióelegyhez eritromicil-amint adva, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű acetált - ahol R¹ és R² a fenti - 2-101% vizet tartalmazó acetonitrilben, oldjuk, kénsav, metán-szulfonsav, p-toluol-szulfonsav, sósav vagy kámfor-szulfonsav savkatalizátor jelenlétében hidrolizáljuk, majd a kapott hemi-acetált eritromicil-aminnal reagáltatjuk, ahol az eritromicil-amin mennyiségére számított acetál mól-ekvivalens mennyiség 1,5 és 3,5 közötti, és az eritromicil-amin mennyiségére számítva a savkatalizátor mól-ekvivalens mennyisége kisebb mint 0,2.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy acetál-vegyületként 2-(2-metoxi-etoxi)-acetaldehid-dietil-acetált vagy 2-(2-metoxi-etoxi)-acetaldehid-dimetil-acetált alkalmazunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az acetonitril oldószer víztartalma 4%, savkatalizátorként p-toluol-szulfonsavat alkalmazunk, és az eritromicil-amin mennyiségére vonatkoztatva alkalmazott acetál mól-ekvivalens értéke 2,7.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eritromicil-amin mennyiségére számítva 0,04 mól-ekvivalens mennyiségű savkatalizátort alkalmazunk.