HU212575B - Novel process for producing 10-(2-propynyl)estr-4-ene-3,17-dione - Google Patents

Description

(57) KIVONAT

A találmány tárgya eljárás az (I) képletű 10-(2-propinil)-ösztr-4-én-3,17-dion előállítására, tetrahidrofuránban (5α, 10a)-5,10-epoxi-3,3,17,17-bisz-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-19-norandrosztán kiindulási anyag és egy réz-lítium-reagens alkalmazásával, oly módon, hogy a kiindulási anyagot reagáltatják egy olyan réz-lítium-reagenssel, melyet egy trialkil-szilil-csoporttal védett 2-propinil-vegyület, butil-lítium és lítium-metil (2-tienil)-kuprát vagy lítium-di(2-tienil)-kuprát reak dójával állítottak elő, majd a kapott 10-[3-(triaIkil-szilil)-2-propinil]·

3,3,17,17-bisz-(2,2-dimetil-trimetiléndioxi]- 19-norandrosztán-5-olt ismert védőcsoport-eltávolító szerekkel kezelik.

H

HU 212 575 B

A leírás terjedelme: 12 oldal (ezen belül 3 lap ábra)

HU 212 575 Β

A találmány tárgya új eljárás az (I) képlet 10-(2-propinil)-ösztr-4-én-3,17-dion előállítására új réz-lítium reagens alkalmazásával, mely reagenst egy 2-propinil-vegyület, butil-lítium és lítium-metil-(2-tienil)-kuprát vagy lítium-di-(2-tienil)-kuprát reakciójával állítunk elő.

A 10-(2-propinil)-ösztr-4-én-3,17-dion a 4 322 416 számú USA-beli szabadalmi leírás ismerteti, mint erőteljes és szelektív aromatáz inhibitor hatású vegyületet. A szabadalmi leírás szerint a vegyületet többlépéses eljárással úgy állítják elő, hogy a klór-etenil vegyületet, a 3,3,17,17-bisz-(etilén-dioxi)-10-(3-klór-prop-2-enil)ösztr-5-ént inért oldószerben valamilyen erős bázissal reagáltatják a megfelelő 10-(2-propinil) vegyület keletkezése közben, amelyet savval kezelnek a 3-as és 17-es helyeken lévő védőcsoportok eltávolítása céljából, miközben az 5-ös helyen lévő telítetlen kötés átkerül a

4-es helyre. Az eljárás többlépéses, higany és ólom, valamint kromatográfia alkalmazása szükséges hozzá. Habár minden reakciólépés kitermelése meghaladja a 70%-ot, az összes kitermelés csak 13%.

A 10-(2-propinil)-ösztr-4-én-3,17-dion előállítására újabb eljárást ismertet Bemarski és társai [J. Med. Chem., 32 kötet, 1 sz. (1989)]. Ez az eljárás etilén ketál intermediereken keresztül állítja elő a célvegyületet, de ezek és az ezeket követő intermedierek olajos anyagok, amelyek nehezen kezelhetők. Az eljárás ötödik lépésében az epoxid-vegyületből előállítják a bisz-gem-dimetil-ketált egy dialkil-réz-lítium reagens, az R_rR_dCuLí általános képletű kuprát alkalmazásával.

Célkitűzésünk volt olyan új eljárás kidolgozása 10(2-propinil)-ösztr-4-én-3,17-dion előállítására, amely eljárás egyszerűbb mint az eddig ismert eljárások és amelynek alkalmazásával a kívánt terméket jobb kitermeléssel állíthatjuk elő.

A találmány tárgya új eljárás az (I) képletű 10-(2propinil)-ösztr-4-én-3,17-dion előállítására tetrahidrofuránban (5a,10a)-5,10-epoxi-3,3,17,17-bisz(2,2-dimetil-trimetiléndioxi)-19-norandrosztán kiindulási anyag és egy réz-lítium-reagens alkalmazásával, mely eljárás azzal jellemezhető, hogy a kiindulási anyagot reagáltatjuk egy olyan réz-lítiumreagenssel, melyet egy trialkil-szilil-csoporttal védett

2-propinil-vegyület, butil-lítium és lítium-metil-(2-tienil)-kuprát vagy lítium-di(2-tienil)-kuprát reakciójával állítunk elő, majd a kapott bisz-gem-dimetil-ketált, a 10-[3-(trialkil-szilil)-2-propinil]-3,3,17,17-bisz-(2,2-dimetil-trimetilénd ioxi)-19-norandrosztán-5-olt ismert védőcsoport-eltávolító szerekkel kezeljük.

Az (5a,10a)-5,10-epoxi-3,3,17,17-bisz-(2,2-dimetil-trimetiléndioxi)-19-norandrosztánt célszerűen úgy állítjuk elő, hogy

- 19-norandroszt-5(10)-én-3,17-diont, 2,2-dimetil1,3-propándiolt és trimetil- vagy trietil-orto-formiátot valamilyen oldószerben -10 ’C és +10 ’C közötti hőmérsékleten valamilyen erős bázis jelenlétében 3-72 óra hosszat reagáltatunk, és

- a kapott bisz-gem-dimetil-dioxánt, a 3,3,17,17bisz-(2,2-dimetil-trimetiléndioxi)-19-norandroszt-5(10)-ént N-bróm-szukcinimiddel és vizes pufferrel reagáltatjuk, majd a kapott bróm-hidrint valamilyen erős bázissal kezeljük.

Az előzőekben említett „alkil” kifejezés 1-4 szénatomos alkilcsoportot, így metil-, etil-, propil-, n-butil és t-butil-csoportot jelent.

A találmány szerinti új eljárás az ismertekhez képest előnyösebben alkalmazható, mivel

- az epoxid-vegyületnek a trimetil-szilil-védett propionál-vegyületté történő átalakításához - az ismert eljárásokhoz viszonyítva - (40-50%-kaI) kevesebb Li-reagens szükséges,

- jóval kisebb a réz-felhasználás, mivel a réz-reagenst csak katalitikus mennyiségben kell alkalmazni,

- nem használ mérgező hatású cianid-ligandumot tartalmazó reagenst, végül

- nagyon előnyös, hogy a módszer csak két műveletből áll.

Továbbá eljárásunk kiküszöböli a legtöbb szteroid kiindulási anyagban jelen lévő neopentil 19-alkil-csoport nehezen végrehajtható módosítását. Általában, a

19-szubsztituált szteroidok szintézisében az alkil-csoportot 19-hidroxi-csoporttá alakítják, amely nukleofil úton szubsztituálható egy Snl pályán keresztül. Lítium-acetilid esetén ez bizonyos más pályákon is megtörténik. A nukleofil szubsztitúció neopentil rendszerre való korlátozásának megszüntetése céljából a 19-hidroxi-csoportot aldehid-csoporttá is oxidálhatjuk úgy, hogy addíciós reakciók történhessenek. Az acetilid addíciója az aldehidhez könnyen végbemegy, de a kapott alkanol dezoxigenezése bizonyos nehézségekbe ütközik. A neopentil 19-alkilcsoport eltávolítása a szintézis folyamán szintén lehetővé teszi a 10-es helyen történő szubsztitúciót. így a 19-norandroszt-5-(10)-én-3-17-dion (NAD) alkalmazásával a kiindulási vegyület könynyen előállítható.

A találmány szerinti eljárás és a kiindulási vegyületek előállításánál az 1. reakcióvázlat szemlélteti.

A reakcióvázlat (i) reakciólépésében az (1) képletű, kereskedelemben kapható 19-norandroszt-5(10)-diont (NAD), 2,2-dimetil-1,3-propándiolt és trietil-ortoformiátot valamilyen oldószerben, így toluolban, metanolban vagy előnyösen etanolban összekeverünk és -10 ’C és +10 ’C közötti hőmérsékletre, előnyösen 0 C és +4 ’C közötti hőmérsékletre hűtjük a reakcióelegyet. Ehhez az elegyhez katalitikus mennyiségű erős savat, így például p-toluolszulfonsav monohidrátot adunk. A katalitikus mennyiség 0,36-10 mol%, előnyösen 0,90 mol% mennyiséget jelent. A kapott oldatot keverés közben -10 ’C és +10 ’C közötti, előnyösen 0 ’C és 4 ’C közötti hőmérsékleten tartjuk 3-72 óra hosszat, előnyösen 24 óra hosszat. A kapott (2) képletű bisz-gem-dimetil-dioxánt toluolban történt előállítás után könnyen átkristályosíthatjuk metanolból vagy etanolból, 80-82%-os kitermeléssel és legalább 95%-os tisztasággal. Ha a ketálképzést metanolban vagy etanolban hajtottuk végre, akkor a terméket az anyalúgból kristályosítjuk. Miután a savkatalizátort valamilyen szerves bázis, például trietil-amin hozzáadásával lefoj2

HU 212 575 Β tottuk, a (2) terméket egyszerű szűréssel, 75-85%-os kitermeléssel izolálhatjuk. A tennék tisztasága 95%-os vagy jobb. Látható, hogy a (2) képletű bisz-gem-dimetil-dioxán előállítása alkoholban igazán előnyös, mert nem jön létre az 5(10)-kettős kötés izomerizációja és kristályos szilárd anyag keletkezik. Másrészt, toluolban, visszafolyató hűtő alatt forralva jelentős mennyiségű Á⁵-vegyület keletkezik és így izomerkeveréket kapunk, amely nem használható a további szintézisben mellékreakciók és a nemkívánatos izomer jelenléte miatti jelentős anyagveszteség nélkül.

A (3) képletű brómhidront az (ii) reakciólépésben úgy állítjuk elő, hogy legalább egy ekvivalens N-brómszukcinimidet (NBS) a (2) képletű bisz-gem-dimetildioxán vizes oldatához adunk dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban, előnyösen egy ekvivalensnyi mennyiségnél nem több magnézium-oxiddal pufferolva. Más puffereket, így például kalcium-karbonátot, kalcium-oxidot, magnézium-karbonátot és kálium-hidrogénfoszfátot is alkalmazhatunk. Ha a reakciót dimetil-formamidban hajtjuk végre, akkor a reakció lejátszódása után egyszerűen úgy dolgozzuk fel a reakcióelegyet, hogy vizet adunk hozzá, a kapott szilárd anyagot kiszűrjük és az elegyet etil-acetáttal extrahálva megkapjuk a nyers brómhidridet izolálás nélkül, a későbbiekben ismertetettek szerint használhatjuk fel.

Az (iii) reakciólépésben a (4) képletű α-epoxidiot a (3) brómhidriden keresztül, majd ezt követő ciklizációval állítjuk elő. A ciklizációs reakciót valamilyen bázissal, így például kálium-terc-butoxiddal vagy káliumhidroxiddal hajtjuk végre. Az epoxilezést előnyösen könnyen végrehajthatjuk úgy is, hogy a reakcióelegyhez valamilyen erős bázist adunk, így például 1,5-2,5 ekvivalens kereskedelmi kálium-terc-butoxidot, kálium-hidroxidot, benzil-trimetil-ammónium-hidroxidot, nátrium-metilátot, nátrium-hidroxidot vagy Dowex^R gyantát erős bázisban vagy hidroxid formában tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban. Ha a brómhidrint tetrahidrofurán/víz rendszerbe állítjuk elő, káliumhidroxid közvetlen hozzáadásával segíthetjük elő az epoxid képződést. A kapott (4) képletű szilárd a-epoxidot metanolból, acetonból vagy hexánból átkristályosítva stabil kristályos szilárd anyagot kapunk.

Az (iv) reakciólépésben a C₃H₄ fragmens vagy propargilcsoport beépítése ismert módon trialkil-szilil védett 2-propinil-réz-só, így például propargil-kuprát segítségével történhet. A trialkil-szilil-csoport lehetővé teszi a δ-anion kialakulását és megelőzi az allén képződést, így jön létre a kívánt terminális acetilén-csoport. Az eddig ismert eljárások szerint a kuprátot úgy állítják elő, hogy l-(trialkil-szilil)-propint n-butil-lítiummal deprotonálják 0 ’C-on és ezt az elegyet réz(I) sóhoz, például réz(I) bromidhoz adják 15 ’C-on, dimetil-szulfid jelenlétében. A kapott kuprátot a (4) képletű epoxiddal reagáltatják, a reakciót lefojtják, majd szilikagélen átszűrik, végül izopropanolból átkristályosítva megkapják a bisz-gem-dimetilketált, az (5) képletű 10-[3(tri-metil-szilil)-2-propinil]-3,17-bisz(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)androsztán-5-olt.

Az (5) képletű bisz-gem-dimetil-ketál előállításának másik ismert eljárása szerint az epoxidot három ekvivalens „magasabb rendű” kuprát reagenssel például dilítium-ciano-bisz-[3-(trimetil-szilil)-2-propinil]kupráttal (9a) jelű vegyülettel - reagáltatják. Ezt a kuprátot réz(I)cianid és két ekvivalens lítium-l-(trimetil-szilil)-propin dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban való reagáltatásával, vagy ugyanilyen módon, de réz(I)cianod helyett réz(I)bromid alkalmazásával állítják elő. A kuprát és az epoxid reakciójának lejátszódása után körülbelül 10% ammónium-hidroxid/telített ammónium-klorid elegyével lefojtják, az elegyet celiten átszűrik, így színtelen, tiszta oldatot kapnak, amelyet egyszerűen bepárolva megkapják például a nyers biszgem-dimetil-ketált, az (5) képletű 10-[3-(trialkil-szilil)2-propinil]-3,17-bisz-(4,4-gem-dimetildioxán)-androsztán-5-olt. Ez a módszer feleslegessé teszi a dimetilszulfid alkalmazását és egyszerűsíti az elegy feldolgozását, amely egyszerű mosással és bepárlással történhet.

A találmány szerinti eljárás során az (5) bisz-gemdimetil-ketál előállítására, amely kuprátok két szerves szubsztituense közül az egyik 2-tienil-csoport, mint például a dilítium-[3-(trimetil-szilil)-2-propinil]-metil2-tienil-kuprát-(9b) jelű vegyület - és a lítium-[3-(trimetil-szilil)-2-propinil]-di-(2-tienil)-kuprát-(9c) jelű vegyület. A magasabb értékű kuprátok előállításában kiindulási anyagok a lítium-metil-(2-tienil)-kuprát vagy a lítium-di(2-tienil)-kuprát. Ez az eljárás egy reagenst ad, amely a (4) epoxidokkal reagáltatva szelektíve szolgáltat egy propargil nukleofilt a céltermék, így az (56) bisz-gem-dimetil-ketál előállítására. Ezek a reagensek, a (9b) és (9c) különleges előnyökkel bírnak, ilyen a nagy szelektivitás a propargil funkciós csoportok átvitele tekintetében, amely együtt jár a propargilcsoportok még hatékonyabb alkalmazásával a fémorganikus reagensekben, és emellett nincs semmiféle bizonyíték a metil-csoport átvitelére. Ezek a reagensek szelektíve felnyitják az epoxidot is, a béta-proton elvonás következtében létrejövő allilalkohol képződés nélkül. Ezek a reagensek emellett nagyobb reakcióképességűek mint a fentiekben ismertetett (9a) homokuprát, így a teljes reakcióidőt erőteljesen lerövidítik vagy lehetővé teszik az alkalmazott réz reagens mennyiségének lecsökkentését. A réz-reagensek a reakcióban katalitikus mennyiségben (5-30 mol%, előnyösen 10 mol%) alkalmazhatók. Azaz, a magasabb értékű kuprát készítésénél használt réz-reagens [így a lítiummetil-(2-tienil)-kuprát vagy lítium-di-(2-tienil)-kuprát] katalitikus mennyiségben alkalmazható. A rézreagensek katalitikus mennyiségekben való alkalmazása igen előnyös, mert jelentősen lecsökkenti a reakcióban képződött rézveszteséget. Ilyen, magasabb szubsztituált epoxidokkal végzett katalitikus reakciót ezidáig nem írtak le az irodalomban.

Az utolsó reakciólépésben a trimetil-szilil védőcsoportot és a ketál védőcsoportot megfelelő kezeléssel eltávolítják, azaz savas kezeléssel eltávolítjuk a ketál védőcsoportokat és a bázisos kezeléssel a trimetil-szilil-védőcsoportot. Ezen folyamatok alatt dehidhatálás történik az 5-hidroxil-csoport eltávolításával és a 4-es

HU 212 575 Β helyen egy kettős kötés belépésével, így a kétféle kezelés kombinálásával megkapjuk a kívánt terméket. Tehát például az (V) reakciólépésben az (5) bisz-gem-dimetil-ketálről erős savas kezeléssel eltávolítjuk a védőcsoportot. Erős sav például a p-toluolszulfonsav (PTSA) acetonban, ilyen kezeléssel megkapjuk a (6) szilil-propin-alkoholt. Ezt a vegyületet azután a (vi) reakciólépésben dehidratáljuk és a szilil-csoport eltávolítása után megkapjuk a (7) 10-(2-propinil)-ösztr-4én-3,17-diont. Ezt a reakciót metanolos nátrium-hidroxiddal való kezeléssel, szobahőmérsékleten, 1-24 óra hosszat hajtjuk végre. A szili) védőcsoportot a ketál védőcsoportok eltávolítása előtt is eltávolíthatjuk. Eszerint a trimetil-szilil-csoportot az (5) bisz-gem-dimetil-ketálról a (vii) reakciólépésben úgy távolíthatjuk el, hogy a ketált bázissal, így például nátrium-metiláttal kezeljük tetrahidrofuránban a (8) vegyület keletkezése közben, majd valamilyen erős protikus sav hozzáadásával, mint amilyen a koncentrált kénsav, a (viii) reakciólépésben előállítjuk a kívánt (7) 10-(2-propinil)ösztr-4-én-3,17-diont. Bármelyik esetben a két eljárást kombináljuk egy lépésben, mint amilyen a (ν’) reakciólépés. Előnyösen, az (5) bisz-gem-dimetil-ketált inkább először kezeljük bázissal, mert ellenkező esetben a (7) 10-(2-propinil)-ösztr-4-én-3,17-dion termék hosszú ideig bázisos körülmények között tartva nem stabil. így, az utolsó reakciólépésben bázis alkalmazása csökkentheti a tennék kitermelését, főként ha az eljárást nagy méretekben hajtjuk végre. Ami a δ-telítetlen alkanolok szintézisét illeti, ezt a fenti (iv) reakciólépés szemlélteti. A reakciót 2-propinil fémorganikus vegyülettel és egy szteroid epoxiddal hajtjuk végre, de természetesen 2-propenil-fémorganikus vegyület és más epoxidok is alkalmazhatók.

Az alább következő példák a kiindulási vegyület előállítását, valamint a találmány szerinti eljárást szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. A példákban leírt eljárással a 10-(2-propinil)-ösztr-4-én-3,17-diont 75-90%-os kitermeléssel állítottuk elő. A vegyület NMR spektrumát, melyet 0,05 térf% tetrametilszilánt tartalmazó deutero-kloroformban vettünk fel, az 1. ábrán tüntettük fel.

IA. példa

3,3,17,17-bisz-(2,2-dimetil-trimetiléndioxi)-19-norandroszt-5(I0)-én (2), (i) reakciólépés Á-19⁵-Norandrosztén-3,17-dion ketalizációja trietil-ortoformiáttal és 2,2-dimetil-l,3-propándiollal toluolban.

100 g (0,368 mól) 19-norandroszt-5(10)-én-3,17diont (NAD) 150 g (1,44 mól) 2,2-dimetil-l,3-propándiolt és 160 g (1,1 mól) trimetil-ortoformiátot 1 liter toluolban összejeverünk és 0-4 ‘C hőmérsékletre lehűtjük. Ehhez az elegyhez keverés közben 0,25 g p-toluolszulfonsav monohidrátot adunk, majd a keverést addig folytatjuk, amíg minden szilárd anyag feloldódik, a reakcióelegyet pedig 4 ’C-on tartjuk 72 óra hosszat. Ezután a reakcióelegyet 100 ml telített nátrium-karbonát oldattal és 250 ml etiléterrel kezeljük. A szerves fázist elkülönítjük és ötször mossuk vízzel, 100 ml-es részletekben. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot 200 ml metanollal leöntjük és (M ’C-on egy éjszakán át tároljuk. A szilárd anyagot összegyűjtjük és hideg metanollal mossuk, ilyen módon 135 g 3,3,17,17-bisz-(2,2-dimetil-trimetiléndioxi)-19-norandrosztán-5( 10)-ént kapunk.

IB példa

Afi¹⁰'-] 9-Norandrosztén-3,17-dion ketalizációja trimetil-ortoformiáttal és 2,2-dimetil-l,3-propándiollal metanolban g (37 mmol) a⁵⁽¹⁰⁾-19-norandrosztén-3-17-dion, 15 g (144 mmol) 2,2-dimetil-l,3-propándiol és 11,46 g (108 mmol) trimetil-ortoformiát 100 ml metanolban készült oldatához 0,317 g p-toluolszulfonsavat adunk 0 ’C hőmérsékleten. A reakcióelegy 20 perc után homogénné válik és 4 ’C-on egy éjszakán át állni hagyjuk keverés nélkül. Az elvégzett standard GC analízis (gázkromatográfiás analízis) azt mutatja, hogy a fő termékek C-3 metil-enoléter, a C-17 ciklikus ketállal [a szerkezetet egy auterikus mintával (Akzo) összehasonlítva határozzuk meg] és a várt bisz-ketál szobahőmérsékleten további 2 napon át tartó keverés után a bisz-ketál kikristályosodik az oldatból. Ekkor a metilenoléter még jelentős mennyiségben jelen van (>25 terület %). A katalizátort 1 ml piridinnel lefojtjuk, az elegyet szűrjük és a szilárd anyagot háromszor mossuk hideg metanollal, amelyhez előzőleg néhány csepp piridint adtunk. Vákuumban való szárítás (60 C, 2400 Pa) után 9,37 g (57%) bisz-ketál (3,3,17,17bisz(2,2-dimetil-trimetiléndioxi)-19-norandroszt-5( 10)ént kapunk. (84 GC terület%).

IC példa

A^5<l0>-]9-Norandrosztén-3,J7-dion ketalizációja csökkenő hőmérséklet-profil mellett g (37 mmol) Á^ííl0)-19-norandrosztén-3,17-diont (NAD) és 100 ml toluolt összekeverünk egy keverővei ellátott 250 ml-es lombikban, nitrogén atmoszférában, 0 ’C hőmérsékleten.

A NAD nem oldódik fel teljesen. Ehhez a heterogén keverékhez 16 g (108 mmol) trietil-ortoformiátot és 15 g (144 mmol) 2,2-dimetil-l,3-propándiolt adunk 0,0317 g (0,0036 ekvivalens) p-toluolszulfonsav hozzáadása után endoterm reakció indul és körülbelül 15 perc elteltével a reakcióelegy homogénné válik. 50 μΐ-es mintát veszünk ki és 0 ’C-on egy 1 ml ciklohexánt és 1 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatot tartalmazó kémcsőbe helyezzük. A ciklohexános fázis 5 μΐ-jének GC analízisével követjük a reakció lejátszódását. 6 óra múlva az egész Á⁵⁽¹⁰⁾-19-norandrosztén-3,17-dion és az intermedier 3-endoléterek átalakulnak a megfelelő 3-ketál vegyületté. A reakcióelegy hőmérsékletét 22 ’C-ra emeljük és az elegyet még további 18 óra hosszat keverjük. Ezt követően az elegyet hideg vizes telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatra öntjük, 3 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és forgó bepárlóban olajig koncentráljuk. Ezt az olajat 50 ml metanollal leönt4

HU 212 575 Β jük, és a keletkező szilárd anyagot egy éjszakán át 4 *C-on állni hagyjuk. Szűrés, 3 x 25 ml hideg metanollal való mosás és szárítás után 18,81 g (84% termelés, 96 terület% GC-vel) bisz-ketál (3,3,17,17-bisz(2,2-dimetil-trimetiléndioxi)-19-norandroszt-5( 10)-ént kapunk.

ID példa

A katalizátor mennyiségek hatása a A⁵^ⁱ⁰⁾-19-norandrosztén-3,17-dion alacsony hőmérsékletű ketalizációjára

Ebben a kísérletsorozatban a katalizátor mennyisége 0,36 mol% és 3,60 mol% között változik a Δ^5(1θ)-19norandrosztén-3,17-dionra vonatkoztatva. Öt kísérletet végzünk standard körülmények között, amelyekben para-toluolszulfonsavat (0,317 g, 0,0793 g, 0,1585 g, 0,2378 g és 0,3170 g vagy 0,36, 0,9, 1,8, 2,7 és 3,6 mol%, megfelelőleg) adunk 10 g (37 mmol) Δ^5(Ι0)-19norandrosztén-3,17-dion, 15 g (144 mmol) 2,2-dimetil1,3-propándion és 11,46 g (108 mmol) trimetil-ortoformiát 100 ml metanolban készült keverékéhez, 0 ‘C-on. 50 μΐ-es mintákat veszünk ki és 0 ‘C-on 1 ml ciklohexánt és 1 ml vizes telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatot tartalmazó kémcsőbe tesszük. A ciklohexános fázis 50 μΐ-jében GC analízissel megvizsgáljuk a ó⁵⁽¹⁰⁾-19-norandrosztén-3,17-dion tartalmat. A reakcióelegyet az előzőekben leírtak szerint feldolgozva a következő kitermeléssel kapjuk meg a bisz-ketál (3,3,17,17-bisz(2,2-dimetil-trimetiléndioxi)-19-norandroszt-5(10)-ént: 83%, 80%, 74%, 57% és 84%, megfelelőleg.

IE példa

19-Norandrosztén-3,17-dion ketalizációja etanolban

0,317 g (0,36 mol%) p-toluolszulfonsavat adunk 0 ’C hőmérsékleten 100 g (370 mmol) Δ^5(1θ)-19-ηοrandrosztén-3,17-dion, 150 g (1,44 mól) 2,2-dimetil1,3-propándion ás 213,3 g (1,44 mól) trimetil-ortoformiát 400 ml etanolban készült oldatához az alkalmazott oldószer közegből a termék keletkezésekor kristályosodik. A reakcióelegyet 4 ’C-on tartjuk, majd 72 óra elteltével a heterogén reakciót 1 ml trietil-aminnal lefojtjuk, hidegen szűrőjük és összesen 100 ml, 0,25 ml trietil-aminnal kezelt hideg etanollal mossuk. 50 ’C-on való vákuumszárítás után 130,2 g bisz-ketált (olvadáspont 148-150 ’C) kapunk. Hasonló módon eljárva, de nagyobb katalizátor mennyiséggel (0,63 g, 0,9 mol%) megismételjük a példát. Ekkor a termék 6 óra elteltével elkezd kristályosodni és a reakcióelegyet 24 óra múlva feldolgozzuk. A termelés és a bisz-ketál [3,3,17,17-bisz(2,2-dimetil-trimetilén-dioxo)-19-norandroszt-5(10)-én] fizikai tulajdonságai gyakorlatilag azonosak a fentiekben megadottakkal.

1F példa

A⁵'^]í:>l-J9-Norandrosztén-3,17-dion ketalizációja etanolban (nagy mennyiségekkel végezve a reakciót)

6,28 g (0,9 mol%) p-toluolszulfonsavat adunk 0 ’C hőmérsékleten 1000 g (3,70 mól, A^5<l0)-19-norandrosztén-3,17-dion, 1530 g (14,4 mól) 2,2-dimetil-l,3-propándion és 2176,3 g (14,4 mól) trimetil-ortoformiát 6,5 liter 3C minőségű etanolban készült oldatához. 0 ’C-os hűtőfürdővel tartjuk az egyenletes hőmérsékletet, de mivel a ketalizáció a toluolban végzett reakciótól eltérően etanolban exoterm, így a fürdő hőmérséklete az első órában 5 ‘C-ig növekszik. 24 óra elteltével a heterogén reakciót 30 ml trietil-aminnal lefojtjuk, hidegen szűrünk, és 50:50 arányú hideg etanol: víz eleggyel mossuk, amelyhez összesen 1 ml (kétszer 500 ml) trietil-amint adunk. 30 ’C-on, 72 órán át tartó vákuumszárítás után 1640 g (elméleti hozam: 1632 g) bisz-ketált kapunk, amelynek GC analízise 96 terület%. Az NMR analízis azt mutatja, hogy víz maradt a mintában (becsült mennyiség 5lg). A mintát újra szárítjuk 50 ’Con, 2 napon át, ekkor 1545 g bisz-ketál 3,3,17,17bisz(2,2-dimetil-trimetiléndioxi)-19-norandroszt-5( 10)ént kapunk, amelynek olvadáspontja 149-150 ’C.

Termelés: 95%.

2A példa (5a, IOa)-5,10-Epoxi-3,3,17,17-bisz( 2,2-dimetiltrimetiléndioxi)-19-norandrosztán (4), (ii) és (iii) reakciólépések

0,66 g (0,0015 mól) 3,3,17,17-bisz(2,2-dimetil-trimetiléndioxi)-19-norandroszt-5(10)-ént feloldunk 10 ml dimetil-formamidban és 2 ml tetrahidrofuránban, majd 1,5 ml vízhez adjuk, 0,06 g (0,0015 mól) magnézium-oxidot és 0,8 g (0,0045 mól) frissen átkristályosított N-bróm-szukcinimidet egyesítünk és 8 egyenlő részre osztunk. Mindegyik részt a reakcióelegyhez adjuk 15 perces idő intervallumonként, miközben a hőmérsékletet 20 ’C-on tartjuk külső hűtéssel. A kapott reakcióelegyet 0,5 óra hosszat keveijük, majd 15 ml vízzel hígítjuk. A kapott csapadékot szűrjük, szárítjuk és 50 ml etil-acetátban felvesszük. Az etil-acetátot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepárolva 0,817 g (3) brómhidrint kapunk fehér szilárd anyag formájában. 0,81 g brómhidrint (0,0015 mól) és 0,34 g (0,003 mól) kálium-terc-butoxidot 10 ml tetrahidrofuránhoz adunk és szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. A kapott elegyet 50 ml vízre öntjük és 2 x 75 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük és 75 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A kapott oldatot nátrium-szulfát felett szántjuk, és bepároljuk. A maradékot metanolból átkristályosítva 0,54 g (5α, 10a)-5,10-epoxi-3,17-bisz(2,2-dimetil-trimetilén dioxi)-19-norandrosztánt kapunk, fehér kristályos anyag formájában.

2B példa

Alternatív módszer (5a,I0a)-5,10-epoxi-3,17bisz(2,2-dimetil-trimetiléndioxi)-19-norandrosztán (4) előállítására 3,3J7J7-bisz(2,2-dimetil-trimetiléndioxi)- 19-norandroszt-5,10-én-ből (2):

A (3) brómhidrin előállítása a (2) bisz-gem-dimetildioxánból:

Hőmérővel, nitrogéngáz bevezetéssel, tölcsérrel, fenékcsővel ellátott háromnyakú lombikba 150 g (337

HU 212 575 Β mmol) 3,3,17,17-bisz-(2,2-dimetil-trimetiléndioxi)-19norandroszt-5(10)-ént (29, 400 ml tetrahidrofuránt és 300 ml, pH = 8 értékű, 0,05 molos kálium-dihidrogénfoszfát puffért helyezünk 75 g (422 mmol) N-brómszukcinimidet 1 liter tetrahidrofuránban és 250 ml pH = 8 értékű 0,05 molos kálium-dihidrogénfoszfát pufferben feloldunk és cseppenként hozzáadjuk a szteroid oldathoz, miközben az elegy hőmérsékletét 10-25 ’Con tartjuk. A (2) —»(3) átalakulást az N-bróm-szukcinimid hozzáadás után 15 percen belül megfigyelhetjük, mert ekkor a brómhidrin kikristályosodik az oldatból.

A feldolgozás: 11,25 g (84,3 mmol) nátriumszulfitot 100 ml vízben feloldunk és a heterogén reakcióelegyhez adjuk. Az oldat szűrésével megkapjuk a (3) szilárd brómhidrint, jó kitermeléssel.

B feldolgozás: az N-bróm-szukcinimid feleslegét

11,25 g (84,3 mmol), 500 ml telített nátrium-klorid oldatban feloldott nátrium-szulfit hozzáadásával lefojtjuk. A kicsapódott bróm-hidrint feloldjuk és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist a fenékcsövön keresztül eltávolítjuk és visszamarad a (3) brómhidrin tetrahidrofurános homogén oldata. Ezt az oldatot az alábbiak szerint közvetlenül átalakítjuk a (4) epoxiddá.

A (4) epoxid előállítása a (3) brómhidrinből:

A B feldolgozásból származó (3) brómhidrin tetrahidrofurános oldatához MSA-l-OH Dowex^R bázis ioncserélő gyantát adunk a brómhidrin ekvivalens menynyiségére vonatkoztatva 2,5 ekvivalens mennyiségben. Az oldatot szobahőmérsékleten 18-24 óra hosszat keverjük, ez idő alatt teljesen végbemegy a brómhidrin —» epoxid átalakulása. A gyanta szűréssel való eltávolítása után az epoxidos oldatot szárítjuk, például tetrahidrofurán/vizes azeotrop desztillációval, vagy valamilyen szárítószer, így magnézium-szulfát hozzáadásával. A száraz oldatot további kezelés nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. A (4) epoxidot 95%nál nagyobb kitermeléssel izolálhatjuk a száraz oldat koncentrálásával is. Az anyagot metanolból, vagy előnyösen aceton:víz (90:10) keverékből átkristályosíthatjuk 70-80%-os termeléssel.

Az epoxidot ezután a 3C példában ismertetettek szerint tovább reagáltathatjuk a kuprát reagenssel.

3A példa

10-[3-(trimetil-szili)-2-propinil]-3,3,17,17-bi sz( 2,

2-dimetil-trimetiléndioxi)-19-norandrosztán-5-ol (5) (iv) reakciólépés ] módszer - réz(I)-bromid alkalmazása. Választófallal és nitrogéngáz bevezetővel ellátott, szárítószekrényben szárított lombikba 0,90 ml (0,0061 mól) 3,0 ml vízmentes éterben feloldott 1 -(trimetil-szilil)-propint adunk. A reakcióelegyet -50 ‘C-ra hűtjük és 5,79 liter (0,066 mól) 1,14 molos n-butil-lítiumot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában 10 percen át keverjük.

Két tölcsérrel, gumidugóval és nitrogéngáz bevezetővel ellátott, szárítószekrényben szárított háromnyakú lombikba réz(I)-bromid-dimetil-szulfid komplexet teszünk, inért atmoszférában. Egy másik tölcsért (trimeií1-szí1í1)-CbC-CH₂Lí oldattal töltünk fel.

A réz-bromid-dimetil-szulfid komplexhez 0,3 ml dimetil-szulfidot és 3,0 ml vízmentes étert adunk. Az elegyet -15 ’C és 0 ’C közé lehűtjük (etilén-glikol/széndioxid) és cseppenként propin oldatot adunk hozzá. Az elegy csaknem rögtön feketére változik. Miután a beadagolást befejeztük, a keverést és a hőmérsékletet még további 10 percig fenntartjuk. Ezt követően cseppenként 0,46 g (0,001 mól) (5a,10a)-5,10-epoxi-3,17-bisz(2,2-dimetil-trimetiléndioxi)-19-norandrosztánt adunk az elegyhez 3 ml éterben, és a hőmérsékletet hagyjuk felmelegedni 0 ’C-ra. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten keverjük addig, amíg a vékonyrétegkromatográfiával (30% etil-acetát/hexán) követve a reakciót, látszik annak befejeződése. A reakcióelegyet ezután hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, 1 g szilikagélt adunk hozzá és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az előabszorbeált szilikagélt egy szilikagél oszlopra helyezzük, amelyet felselegben vett (2 x 100 ml) etil-acetáttal mosunk. A barna szűrletet 10 ml, 10%-os ammónium-hidroxid/telített ammónium-klorid oldattal, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk, barna maradékig. Ezután izopropanolt adunk a maradékhoz és az elegyet addig melegítjük, amíg homogén oldatot ne kapunk. Az izopropanolos oldatot eredeti térfogatának felére pároljuk és hagyjuk kristályosodni. Gyors folyadékkromatográfia (30%-os etil-acetát/hexán) után 0,34 g 10-[3-(trimetil-szilil)-2-propinil]-3,17-bisz(2,2-dimetil-trimetiléndioxi)-19-norandrosztán-5-ol-t kapunk krémszínű kristályos anyag képében (76%-os kitermelés).

3B példa l0-[3-(Trimetil-szilil)-2-propinil]-3,3,I7,I7-bisz(2,2-dimetil-trimetiléndioxi)-19-norandmsztán-5ol (5), (iv) reakciólépés 2 módszer - réz-cianid használata.

Hőmérővel, nitrogéngáz bevezetővel, gumidugóval felszerelt háromnyakú lombikba 0,965 ml (0,00652 mól), 10 ml éterben feloldott l-(trimetil-szilil)-propint adunk. A reakcióelegyet 0 ’C-ra hűtjük és

5,7 ml (0,00652 mól) 1,14 molos n-butil-lítiumot adunk hozzá, a hőmérsékletet 2 ’C-on tartjuk 0,5 óra hosszat. 0,29 g (0,00326 mól) réz-cianidot adunk az elegyhez egy részletben. A reakcióelegyet 0,5 óra hosszat keverjük 0 ’C-on, eközben narancs színű oldat keletkezik. Ezt követően 0,5 g (0,00109 mól) (5α, 10a)-5,10-epoxi-3,3,17,17-bisz(2,2-dimetil-trime tiléndioxi)-19-norandrosztánt adunk hozzá egy részletben és egy éjszakán át 0 ’C-on tartjuk nitrogén atmoszférában. A kapott sötét oldatot 20 ml 10%-os ammónium-hidroxid/telített ammónium-klorid oldattal lefojtjuk és 1 óra hosszat keverjük a sötét szín eltávolítása céljából. A szerves fázist 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Ilyen módon 0,61 g tiszta, eperszínű 10-[3-(trimetil-szilil)-2propinil]-3,17-bisz-(2,2-dimetil-trimetiléndioxi)-19-n orandrosztán-5-ol-t kapunk.

Termelés: 98%.

HU 212 575 Β

3C példa

10-[3-(Trimetil-szilil)-2-propinil]-3,3,17,17-bisz(2,2-dimetil-trimetiléndioxi)-19-norandrosztán-5ol (5) (iv) reakciólépés (3 módszer - lítium metil-2-tienil-kuprát alkalmazása)

Gumidugóval, hőmérővel, nitrogén bevezetéssel, adagoló tölcsérrel felszerelt háromnyakú lombikba 1,68 g (15 mmol) l-(trimetil-szilil)-propint és 5 ml tetrahidrofuránt teszünk. Az adagolótölcséren keresztül

9,74 ml (15 mmol) 1,6 molos n-butil-lítiumot adagolunk be cseppenként, miközben a hőmérsékletet 0 ’Con tartjuk. Ezt követően 21,4 ml (15 mmol) 0,7 molos tetrahidrofurános és toluolos lítium-metil-2-tienil-kuprátot (Lithco Corp) adunk a reakcióelegyhez cseppenként. A kevert magasabb értékű kuprát oldatot 5 percig keverjük 0 'C-on. 2,30 g (5 mmol) (4) epoxidot 3 ml tetrahidrofuránban és 5 ml toluolban feloldunk és a kupráthoz adjuk. 4 óra elteltével a (4) epoxid elreagál. A terméket izoláljuk olyan módon, hogy a szerves fém vegyület feleslegét 10%-os, telített ammónium-kloridos ammónium-hidroxid olsattal lefojtjuk. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, majd 20 ml toluolt adunk az anyalúghoz és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist 3 x 50 ml 10%-os telített ammóniumkloridos ammónium-hidroxid oldattal mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk. Koncentrálás után 2,70 g nyers terméket kapunk, amely 10-[3-(trimetilszilil)-2-propinil]-3,3,17,17-bisz-(2,2-dimetil-trimetiléndioxi)-19-norandrosztán-5-ol (5).

Termelés: 93%.

80%-os tisztaság, LC analízissel.

3D példa

10-[3-(Trimetil-szilil)-2-propinil]-3,3J7,17-bisz(2,2-dimetil-trimetiléndioxi)-19-norandmsztán-5ol (5), (iv) reakciólépés

Gumidugóval, hőmérővel, nitrogéngáz bevezetéssel és adagoló tölcsérrel ellátott háromnyakú lombikba 20,0 g (150 mmol) l-(trimetil-szilil)-propint (TMSP) és 50 ml tetrahidrofuránt teszünk. 97,4 ml (150 mmol)

1,6 molos n-butil-lítiumot adunk cseppenként az adagoló tölcséren keresztül. A becsepegtetés sebességét úgy határozzuk meg, hogy a reakcióelegy hőmérséklete körülbelül 4 centrifugálás legyen. Miután a beadagolást befejeztük - ez körülbelül 20 perc - a TMSP oldatot 4 ’C-on keverjük kb. 15-30 percig. Ezt követően 8,0 ml (5 mmol) 0,65 molos tetrahidrofurán és toluol oldatos lítium-metil-2-tienil-kuprátot adunk az elegyhez, cseppenként. Kanülön keresztül 23,0 g (50 mmol) (5α, 10a)-5,10-epoxi-3,3,17,17-bisz(2,2-dimetil-trimetiléndioxi)-19-norandrosztánt, 30 ml tetrahidrofuránt és 50 ml toluolt adunk a fenti elegyhez. 18 óra múlva vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal (hexán :etil-acetát, 90:10) ellenőrizzük, hogy az epoxid teljesen elreagált. Ekkor a reakciót 25 ml, 30 tömeg%os telített ammónium-kloridot ammónium-hidroxid oldat hozzáadásával lefojtjuk 0 ’C-on és 20 percig keverjük. Az oldhatatlan lítium és réz sókat 20 g celliten átszűrve eltávolítjuk, majd háromszor 40 ml tetrahidrofuránnal mossuk. A tiszta sárga oldatot forgó bepárlóban 40 ’C-on koncentráljuk. A maradékot 25 ml metanollal kezeljük. A fehér szilárd anyagot szűrjük, x 15 ml hideg metanollal mossuk és egy éjszakán át 40 ’C-on (22 Hgmm) szárítjuk. Ilyen módon 20,78 g 10-[3-(trimetil-szilil)-2-propinil]-3,3,17,17-bisz-(2,2dimetil-trimetiléndioxi)-19-norandrosztán-5-ol-t kapunk.

Termelés: 73%.

3E példa

10-{3-(Trimetil-szilil)-2-propinil]-3,3,17,17-bisz(2,2-dimetil-trimetiléndioxi)-19-norandrosztán-5ol (5), (iv) reakciólépés

Gumidugóval, hőmérővel, nitrogén bevezetéssel és adagolótölcsérrel ellátott háromnyakú lombikba 1,68 g (15 mmol) 1 -(trimetil-szilil)-propinil (TMSP), 5 ml tetrahidrofuránt és cseppenként 9,74 ml (15 mmol) 1,6 molos n-butil-lítiumot adunk. Az n-butil-lítium adagolását úgy végezzük, hogy a hőmérsékletet körülbelül ‘C-on tartsuk. Miután a beadagolást befejeztük, az oldatot 4 ’C-on még körülbelül 15 percig keverjük. Ezt követően 21,4 ml (15 mmol) 0,7 molos tetrahidrofurános és toluolos lítium-di-2-tienil-kuprátot adunk a reakcióelegyhez cseppenként és a kuprát oldatot 0 ’C-on percig keverjük. 2,30 g (5 mmol) (5a,10a)-5,10-epoxí-3,3,17,17-bisz(2,2-dimetil-trimetiléndioxi)-19-norandrosztánt 3 ml tetrahidrofurán és 5 ml toluol elegyében feloldva hozzáadunk a kuprát oldathoz. 4 óra múlva vékonyrétegkromatográfiás analízis (hexán:etil-acetát, 90:10 elegy) jelzi, hogy az epoxid teljesen elreagált. A reakcióelegyet lefojtjuk és az előzőekben leírtak szerint izolálva megkapjuk a nyers 10-[3-(trimetil-szi1 il )-2-propinil ]-3,3,17,17-bisz-(2,2-dimetil-trimetiléndioxi)- 19-norandrosztán-5-ol-t.

Becsült termelés: 80%.

4A példa

10-(2-Propinil)-ösztr-4-én-3,17-dión (7)

0,2 g (0,00035 mól) 10-[3-(trimetil-szilil)-2-propinil]-3,3,17,17-bisz-(2,2-dimetil-trimetiléndioxi)-19norandrosztán-5-ol-t 20 ml acetonban feloldunk és 0,02 g p-toluol-szulfonsav (PTSA) monohidrátot adunk hozzá. A kapott tiszta oldatot 2 órán át keverjük és fehéres porig bepároljuk. Ezt követően a port 20 ml 5%-os nátrium-hidroxidos metanolban feloldjuk és szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet 25 ml 0,01 molos sósavba öntjük, 25 ml telített nátriumklorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Metanolból való átkristályosítási és bepárlás után 0,085 g 10-(2-propinil)-ösztr-4-én-3,17-dion-t (7) kapunk, málnaszínű kristályok formájában.

Termelés: 78%.

4B példa

10-[3-(Trimetil-szilil)-2-propinil]-5-hidmxi-19-norandrosztán-3,17-dion (6), (v) reakciólépés 0,37 g (0,00078 mól) 10-[3-(trimetil-szilil)-2-propinil ]-3,3,17,17-bisz-(2,2-dimetil-trimetiléndioxi)-l 9norandrosztán-5-ol-t (5) és 0,09 g p-toluolszulfonsav

HU 212 575 Β (PTSA) monohidrálot acetonban összekeverünk és szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Az oldatot maradékig bepároljuk, majd 50 ml etil-acetátban felvesszük és 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk. Az etil-acetátos fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, így 0,33 g 10-[3-(trimetil-szilil)-2-propinil]5-hidroxi-19-norandrosztán-3,17-dion-t (6) kapunk, fehér szilárd anyag formájában. Ez a szilárd anyag további tisztítás nélkül is analitikailag tiszta.

10-(2-propinil)-ösztr-4-én-3,17-dion (7), (vi) reakciólépés

5%-os nátrium-hidroxidos metanol oldatot készítünk s 25 ml-t adunk 0,3 g (0,00075 mól) 10-[3-(trimetil-szilil)-2-propinil]-5-hidroxi-19-norandrosztán-3,17 -dionhoz. A reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük, majd 200 ml vízbe öntjük és 4x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Metanolból való átkristályosítás után 0,21 g (90,3%) 10-(2-propinil)ösztr-4-én-3,17-diont (7) kapunk.

4C példa

10-[3-(Trimetil-szilil)-2-propinil]-5-hidroxi-androsztán-3J7-dion (6), (v) reakciólépés (A 3A példa szerint 1. módszer folytatása).

Egy kuprátos reakciót hajtunk végre a kapott intermedier, a 10-[3-(trimetil-szilil)-2-propinil]-3,3,17,17bisz-(2,2-dimetiI-trimetiIéndioxi)-19-norandrosztán-5ol tisztítása nélkül. A reakciót a feldolgozásig pontosan a 3A példában leírtak szerint hajtjuk végre. A reakcióelegyet 20 ml 10%-os ammónium-hidroxid/telített ammónium-klorid oldattal lefojtjuk és a heterogén keveréket szűrjük a fekete iszap-szerű anyag eltávolítása céljából. A szűrletet két fázisra különítjük. A szerves fázist 2x10 ml 10%-os ammónium-hidroxid/telített ammőnium-klorid oldattal, majd 15 ml vízzel, végül 15 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szántjuk és barna maradékig pároljuk. A maradékot 20 ml acetonban felvesszük és 0,05 g p-toluolszulfonsav (PTSA) monohidrátot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd világos bama maradékig pároljuk. A maradékot 100 ml etil-acetátban feloldjuk és 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát pédattal mossuk. A vizes fázist 4x50 ml etil-acetáttal mossuk, az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és világosbarna szilárd anyagig bepároljuk. 2 ml metanolból való átkristályosítási és hűtés (-20 ’C) után 0,31 g 10-[3-(trimetil-szilil)-2-propinil)]-5-hidroxi-19-norandrosztán-3,17-diont (6) kapunk fehéres szilárd anyag formájában.

Termelés: 78%.

Ezután a trimetil-szilil csoportot bázisos kezeléssel eltávolítjuk, a 4B példa második bekezdésében ismereteitek szerint.

4D példa

10-(2-Propinil)-ösztr-4-én-3,17-dion (7) (vii) és (viii) reakciólépések

5,00 g (8,73 mmol) 10-[3-(trimetil-szilil)-2-propinil]-3,3,17,17-bisz-(2,2-dimetil-trimetiléndioxi)-19norandrosztán-5-ol-t és 50 ml tetrahidrofuránt egy 100 ml-es, 4-nyakú, köpennyel ellátott, egyenesfalú reakcióedénybe helyezünk. A reakcióedény mechanikus keverővei, nitrogéngáz buborékoltatóval, belső K-termoelemmel (amely Fiuké 51 K/J hőmérőhöz csatlakozik) és gumidugóval van felszerelve. A kevert oldatot nitrogéngázzal elárasztjuk és 25 tömeg%-os nátriummetilát/metanol oldatot (2,0 ml, kb. 0,473 g, 8,73 mmol) nátrium-metilát) adunk hozzá egy fecskendőn keresztül, 15 másodperc alatt. A belső hőmérséklet kb. 1 ’C-ra csökken és a reakcióelegy opálos, halvány sárga színű lesz. Ezután a reakcióelegyet 49’ ± 1 ’C-ra melegítjük és nitrogén atmoszférában 2,5 óra hosszat keveijük. 1Γ-12 ’C-ra való lehűtés után 6,0 g koncentrált kénsavat adunk hozzá részletekben és a megsavanyított reakcióelegyet még további 4 óra hosszat keverjük 25’ ± 2 ‘C-on. Ezután a reakcióelegyet 3’-5 ’C-ra hűtjük keverés közben és 100 ml szobahőmérsékletű vizet adunk hozzá egy fecskendőn keresztül, 25 perc alatt, olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjék 10 ’C fölé. A kapott iszapos anyagot 3'-5 ’C-on további 1/2 óra hosszat keverjük, majd a szilárd anyagot vákuumszűréssel egyesítjük. A lombikban maradt szilárd maradékot 2 x 2,5 ml vízzel átmossuk és a mosólevet átöntjük a szűrőn. A nedves szűrőpogácsát (5,81 g) áthelyezzük egy 50 ml-es gömblombikba, amely mágneses ke verő vei, visszafolyató hűtővel és nitrogéngáz buborékoltatóval van felszerelve. 30 ml etanolt adunk hozzá és a kevert iszapos anyagot csaknem forráshőmérsékletig melegítjük. A tiszta sárga oldatot leszűrjük és keverés közben egy éjszakán át állni hagyjuk, miközben lehűl szobahőmérsékletre. Szűrés után a nyers szűrőpogácsát 10 ml etanollal mossuk és szárítjuk (3500 Pa) 45 ’C (2 óra). Ilyen módon 1,62 g (74,6%) 10-(2-propinil)-ösztr-4én-3,17-dion-t kapunk, fehér szilárd anyag formájában.

Az anyalúg bepárlásával 0,42 g 10-(2-propinil)ösztr-4-én-3,17-dion-t kapunk sárga szilárd anyagként. Az első kicsapási lépés tetrahidrofurános, vizes anyalúgjából állás közben még további 0,11 g 10-(2-propinil)-ösztr-4-én-3,17-diont nyerünk ki.

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (3)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás az (I) képletű 10-(2-propinil)-ösztr-4-én3,17-dion előállítására, tetrahidrofuránban (5a,10a)5,10-epoxi-3,3,17,17-bisz-(2,2-dimetil-trimetilén-diox

   i)-19-norandrosztán kiindulási anyag és egy réz-lítiumreagens alkalmazásával, azzal jellemezve, hogy a kiindulási anyagot reagáltatjuk egy olyan réz-lítium-reagenssel, melyet egy trialkil-szilil-csoporttal védett 2-propinil-vegyület, butil-lítium és lítium-metil(2-tienil)-kuprát vagy lítium-di(2-tienil)-kuprát reakciójával állítunk elő, majd a kapott bisz-gem-dimetil-ketált, a 10-[3-(trialkilszilil)-2-propinil]-3,3,17,17-bisz-(2,2-dimetil-trimetiléndioxi]-19-norandrosztán-5-olt ismert védőcsoporteltávolító szerekkel kezeljük.

   HU 212 575 Β
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (5a,10a)-5,10-epoxi-3,3,17,17-bisz(2,2-dimetiltrimetiléndioxi)-19-norandrosztánt lítium-metil-2-tienilkupráttal és lítium-1-(trimetil-szilil )-propinnal reagáltatjuk tetrahidrofuránban, majd a kapott bisz-gem-dimetilketált ismert védőcsoport-eltávolító szerekkel kezeljük.
3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1 ekvivalens (5a,10oc)-5,10-epoxi-3,3,17,17bisz-(2,2-dimetil-trimetiléndioxi)-19-norandrosztánt reagáltatunk 3 ekvivalens lítium-l-(trimetil-szilil)-pro5 pinnal és 0,1-3 ekvivalens lítium-metil-2-tienil-kupráttal tetrahidrofuránban.

   HU 212 575 Β Int. CL⁶: C 07 J 1/00

   HU 212 575 Β Int. Cl.⁶: C 07 J 1/00