HU211837A9

HU211837A9 - 4-Oxo-kinolin-3-karbonsav-származékok és alkalmazásuk Az átmeneti oltalom az 1-12. igénypontokra vonatkozik.

Info

Publication number: HU211837A9
Application number: HU9500544P
Authority: HU
Inventors: Masayuki Iwata; Tomio Kimura; Teruhiko Inoue; Tetsushi Katsube; Yoshimi Fujihara
Original assignee: Sankyo Co; Ube Industries
Priority date: 1995-06-29
Filing date: 1995-06-29
Publication date: 1995-12-28

Description

A TALÁLMÁNY HÁTTERE

A találmány olyan új 8-(fluorozott metoxi)-4-oxokinolin-karbonsav-származékok sorozatára vonatkozik, amelyek értékes és erős antibakteriális hatásúak. A találmány továbbá ilyen vegyületeket tartalmazó készítményekre, ilyen vegyületek alkalmazására és ilyen vegyületek előállítására vonatkozik.

A találmány szerinti vegyületek l-ciklopropil-4oxo-6-fluor-7-(adott esetben szubsztituált heterociklusos)-8-(fluorozott metoxi)-kinolin-3-karbonsav-származékok és l-ciklopropil-4-oxo-5-amino-6-fluor-7(adott esetben szubsztituált heterociklusos)-8-(fluorozott metoxi)-kinolin-3-karbonsav-származékok.

A modem gyógyászat egyik szerencsétlen ténye az, hogy sok fertőző baktérium fokozatosan ellenállóvá válik az általuk okozott fertőzések kezelésére szokásosan alkalmazott antibiotikumokkal szemben, aminek eredményeképpen az ismert antibakteriális ágensek jelentősége fokozatosan csökken. Ezért folyamatosan fennáll az igény olyan új antibakteriális ágensek kifejlesztésére, amelyek - mégha csak korlátozott időszakra is - hatásosak fertőző baktériumokkal szemben. A napjainkban használt szokásos antibakteriális ágensek legtöbbjét eredetileg fermentációs termékekből fejlesztették ki, bár egyesek teljesen szintetikus eredetűek.

Javasolták már korábban bizonyos 4-oxo-kinolin-3karbonsav-származékok alkalmazását antibakteriális ágensekként. így például a 78 362 számú európai közzétételi iratban ismertetésre került l-ciklopropil-6-fluor- 1,4-dihidro-4-oxo-7-( 1 -piperazinil)-kinolin-3-karbonsav-származékok korlátozott csoportja, amelyeknél a piperazinilcsoport helyettesítetlen vagy a 4-helyzetben metil-, etil- vagy β-hidroxi-etil-szubsztituenst hordoz. Ezek a vegyületek emlékeztetnek egyes találmány szerinti vegyületekre, azzal a különbséggel, hogy nincs 8-fluorozott metoxicsoportjuk, amelyet kritikusnak találunk a találmány szerinti vegyületek kiváló aktivitásának biztosítása szempontjából.

A 106 489, 153 163, 230 295, 235 762 és 241 206 számú európai közzétételi iratokban különböző kinolin-származékokat ismertetnek többek között számos egyéb vegyület mellett egyes 1-szubsztituált

4-oxo-l,4-dihidro-6-halogén-7-(adott esetben szubsztituált heterociklusos)-8-szubsztituált-kinolin-3-karbonsav-származékokat, melyek közül egyesek 8-szubsztituensként alkoxicsoportot hordoznak, de egyikük sem ismertet olyan vegyületeket, amelyek 8-szubsztituense fluorozott metoxicsoport lenne.

A 78 362 számú európai közrebocsátási iratban ismertetett vegyületek közül az egyik, éspedig a Norfloxacin - amelynek szisztematikus neve 1-etil-6-fluor1,4-dihidro-4-oxo-7-( 1 -piperazinil)-kinolin-3-karbonsav - ismertetésre került az 1983-ban buplikált The Merck Index (10. kiadás) c. könyvben 6541. számon. A 78 362 számú európai közrebocsátási iratban ismertetett többi vegyülethez hasonlóan ennek a vegyületnek sincs azonban a találmány szerinti kritikus 8-fluorozott metoxi-szubsztituense.

Meglepő módon felismertük, hogy a 8-fluorozott metoxi-szubsztituensek korlátozott csoportjának kombinációja bizonyos korlátozott és messzemenőkig specifikus 7-helyzetű heterociklusos szubsztituensekkel és adott esetben 5-helyzetű aminocsoporttal olyan vegyületek képződéséhez vezet, amelyek váratlan módon jó antibakteriális hatásúak Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben, számos esetben ez a hatás nagy mértékben megnövekedett a technika állása szerint ismert vegyületek hatásához képest. Közelebbről, a találmány szerinti vegyületeknek meglepően jó az aktivitása számos olyan Gram-pozitív baktériummal szemben, amelyek esetében az ismert vegyületek hatástalanok vagy csak nagy koncentrációban hatásosak, így például a Staphylococcus aureus és az Entemcoccus faecalis ellen.

Úgy véljük, hogy a technika állása szerint ismert legközelebbi megoldások a 78 362,230 295 és 241 206 számú, korábbiakban említett európai közrebocsátási iratok szerinti megoldások. Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek kivételesen hatásos antibakteriális aktivitásúak a penicillinnel és cephalosporinnal szemben rezisztens Gram-pozitív baktériumok és Pseudomonas aeruginosa vonatkozásában, amelyek csak nehezen kontrollálhatók β-laktám antibiotikumokkal és így a gyógyászatban komoly problémát jelentenek.

A TALÁLMÁNY RÖVID LÉNYEGE így a találmány egyik tárgya olyan 1,4-dihidro-4oxo-kinolin-3-karbonsav-származékok sorozata, amelyeknek kivételes antibakteriális aktivitásuk van.

A találmány további tárgya olyan gyógyászati készítmények kidolgozása, amelyek ilyen kinolin-származékot tartalmaznak antibakteriális ágensként.

A találmány további tárgya még olyan módszerek kidolgozása, amelyek állatoknál (beleértve az embert) bakteriális fertőzések kezelésére vagy megelőzésére alkalmasak ilyen kinolin-származék beadása útján.

A találmány szerinti vegyületek az (I) képletű vegyületek. Ebben a képletben

R¹ jelentése legalább egy fluor-szubsztituenst hordozó metoxicsoport;

R² jelentése a következő csoportok valamelyike.

(i) (II) képlet csoportok - ebben a képletben

R⁴ jelentése hidrogénatom; hidroxilcsoport;

aminocsoport; 1-6 szénatomos alkiícsoport; a következőkben definiált (a) szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel helyettesített 1-6 szénatomos alkiícsoport; aralkilcsoport; 1-6 szénatomos alifás acilcsoport; vagy a következőkben definiált (a) szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel helyettesített 2-6 szénatomos alifás acilcsoport;

R⁵ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy a következőkben definiált (b) szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel helyettesített 1-6 szénatomos alkiícsoport;

A jelentése etiléncsoport, trimetiléncsoport vagy -COCH₂- képletű csoport; és

HU 211 837 A9 m jelentése 1 vagy 2;

(ii) (III) képlet csoportok - ebben a képletben

R⁶ jelentése hidrogénatom; 1-6 szénatomos alkilcsoport; a következőkben definiált (b) szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport; hidroxilcsoport; 1-6 szénatomos alkoxicsoport; vagy legalább egy fluor-szubsztituenssel helyettesített 1-6 szénatomos alkoxicsoport;

R⁷ jelentése R⁸R⁹N-(CH₂)„- képletű csoport, mely képletben R⁸ és R⁹ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkil- vagy aralkilcsoportot jelent, és q értéke 0 vagy 1; hidroxilcsoport; vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport;

B jelentése metiléncsoport, etiléncsoport, trietiléncsoport vagy tetrametiléncsoport; és n jelentése 1 vagy 2;

(iii) (IV) képletű csoportok - ebben a képletben

R¹⁰ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy (iv) (V) képletű csoportok - ebben a képletben

Z jelentése oxigén- vagy kénatom;

R³ jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport; az (a) szubsztituensek közé hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomos alkoxicsoportok, 2-6 szénatomos alifás acil-oxicsoportok, 1-6 szénatomos alifás acilcsoportok, karboxilcsoportok, 2-6 szénatomos alkoxikarbonilcsoportok, szulfocsoportok, aminocsoportok, 2-6 szénatomos alifás acil-aminocsoportok, továbbá az alkilrészben vagy alkilrészekben 1-6 szénatomot tartalmazó mono- és dialkil-aminocsoportok tartoznak;

a (b) szubsztituensek közé hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomos alkoxicsoportok és halogénatomok tartoznak; és az aralkilcsoportok alkilrészükben 1—4 szénatomot és arilrészükben 6-10 szénatomot tartalmaznak, továbbá az utóbbi helyettesítetlen vagy a következőkben definiált (c) szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel helyettesített lehet;

a (c) szubsztituensek közé hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomos alkilcsoportok, 1-6 szénatomos alkoxicsoportok, 2-6 szénatomos alifás acil-oxicsoportok, 1-6 szénatomos alifás acilcsoportok, karboxilcsoportok, 2-6 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportok, szulfocsoportok, nitrocsoportok, cianocsoportok, aminocsoportok, 2-6 szénatomos alifás acilaminocsoportok, továbbá az alkilrészben vagy alkilrészekben 1-6 szénatomot tartalmazó mono- és dialkil-aminocsoportok tartoznak.

A találmány oltalmi körébe tartoznak az (I) képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói, észterei és amidjai.

A találmány továbbá bakteriális fertőzések kezelésére alkalmas gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek hatásos mennyiségben egy antibakteriális ágenst tartalmaznak gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal vagy hígítóanyaggal kombinációban, mimellett az antibakteriális ágens az (I) képlet vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik, észtereik és amidjaik alkotta csoportból van megválasztva.

A találmány továbbá bakteriális fertőzés kezelésére vagy megelőzésére szolgáló eljárásra vonatkozik, amely abban áll, hogy egy állatnak (amely lehet egy emlős, például ember) olyan mennyiségben adunk be egy antibakteriális ágenst, amely elegendő antibakteriális hatás biztosítására, mimellett antibakteriális ágensként az (I) képlet vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik, észtereik és amidjaik alkotta csoportból megválasztott ágenst használunk.

A találmány továbbá a találmány szerinti vegyületek előállítására vonatkozó módszerekre is vonatkozik, mely módszereket a későbbiekben részletesebben ismertetni fogjuk.

A TALÁLMÁNY RÉSZLETES ISMERTETÉSE

A találmány szerinti vegyületekben R¹ jelentése legalább egy fluor-szubsztituenssel bíró metoxicsoport, amely lehet monofluor-metoxicsoport, difluor-metoxicsoport vagy trifluor-metoxicsoport, amelyek közül a difluor-metoxi- és a trifluor-metoxicsoport előnyös.

Ha R² jelentése (II) képlet csoport és R⁴ jelentése alkilcsoport, akkor ez lehet egyenes vagy elágazó láncú, 1-6, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil-, izopentil-, tere-pentil-, hexil- vagy 1,3-dimetilbutilcsoportot. Ezek közül a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- és izobutilcsoportok előnyösek. Az ilyen alkilcsoportok helyettesítetlenek vagy a korábbiakban definiált (a) szubsztituensekből álló csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel helyettesítettek lehetnek, közelebbről a következő szubsztituensekkel:

hidroxilc söpörtök;

egyenes vagy elágazó láncú, 1-6, előnyösen 1-3 szénatomos alkoxicsoportok, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, pentil-oxi-, izopentil-oxi-, terc-pentil-oxi- és hexil-oxicsoportok, ezek közül a metoxi-, etoxi-, propoxi- és izopropoxicsoportok előnyösek;

2-6, előnyösen 2-4 szénatomos alifás acil-oxicsoportok, például az acetoxi-, propionil-oxi-, butiril-oxi-, izobutiril-oxi-, valeril-oxi-, izovaleril-oxi-, pivaloiloxi- és hexanoil-oxicsoportok, amelyek közül az acetoxi-, propionil-oxi-, butiril-oxi- és izobutiril-oxicsoportok előnyösek;

1-6, előnyösen 1-4 szénatomos alifás acilcsoportok, például a formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, pivaloil- és hexanoilcsoportok, amelyek közül a formil-, acetil-, propionil-, butiril- és izobutirilcsoportok előnyösek;

karboxilcsoportok;

összesen 2—6, előnyösen 2-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoportok (azaz az alkoxirész 1-5, előnyösen 1-3 szénatomot tartalmaz), például a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izo3

HU 211 837 A9 propoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil- és pentil-oxi-karbonilcsoportok, amelyek közül a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil- és izopropoxi-karbonilcsoportok előnyösek;

szulfocsoportok;

aminocsoportok;

2-6, előnyösen 2-4 szénatomos alifás acil-aminocsoportok, például az acetamido-, propionamido-, butiramido-, izobutiramido-, valeramido-, izovaleramidoés pivaloil-aminocsoportok, amelyek közül az acetamido-, propionamido-, butiramido- és izobutiramidocsoportok előnyösek; és mono- és dialkil-aminocsoportok, amelyeknek alkilrésze vagy alkilrészei 1-6, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmaznak, például a metil-amino-, etil-amino-, propil-amino-, izopropil-amino-, butil-amino-, izobutil-amino-, dimetil-amino-, dietil-amino-, dipropil-amino-, diizopropil-amino-, pentil-amino- és hexil-aminocsoportok, amelyek közül a metil-amino-, dimetil-amino-, etil-amino-, propil-amino-, izopropil-amino-, butil-amino- és izobutil-aminocsoport előnyös.

Ha R⁴ jelentése aralkilcsoport, akkor ez alkilrészében 1—4 alkilcsoportot (Sic! - fordító) és arilrészében

6-10 szénatomot tartalmaz. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a benzil-, fenetil-, 1-feniletil-, 1-fenil-propil-, 2-fenil-propil-, 3-fenil-propil-, 4fenil-butil-, 1-naftil-metil- és a 2-naftil-metilcsoportot. Ezek a csoportok helyettesítetlenek vagy a korábbiakban definiált (c) szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel az arilrészben helyettesítettek lehetnek. A (c) szubsztituensek közé tartozó csoportokra példaképpen ugyanazokat a csoportokat említhetjük, mint az (a) szubsztituensek kapcsán felsoroltakat, továbbá 1-6 szénatomos alkilcsoportokat, amelyekre példákat R⁴ jelentése kapcsán az alkilcsoportoknál említettünk, továbbá nitro- és cianocsoportokat, de különösen alkoxi-, amino-, monoalkil-amino- és dialkil-aminocsoportokat. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a benzil-, p-metoxi-benzil-, ρ-amino-benzil-, p-(metil-amino)-benzilés p-(dimetil-amino)-benzilcsoportokat.

Ha R⁴ jelentése alifás acilcsoport, akkor ez 1-6, előnyösen 1—4 szénatomot tartalmazhat, példaképpen megemlíthetjük a formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutlril-, valeril-, izovaleril-, pivaloil- és hexanoilcsoportot, amelyek közül a formil-, acetil-, propionil-, butiril- és izobutirilcsoport előnyös. Ezek a csoportok helyettesítetlenek vagy a korábbiakban definiált és példákkal illusztrált (a) szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel helyettesítettek lehetnek.

Ha R² jelentése (II) vagy (IV) képletű csoport, akkor R⁵, illetve R¹⁰ mindegyike hidrogénatomot vagy 1-6, előnyösen 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelenthet. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil-, izopentil-, terc-pentil-, hexil- és 1,3-dimetil-butilcsoportokat. Ezek közül a metil-, etil-, propil- és izopropilcsoportok előnyösek. R⁵ jelenthet továbbá a korábbiakban definiált (b) szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel helyettesített alkilcsoportot is, mimellett ezek a szubsztituensek a következők lehetnek:

hidroxilcsoportok;

egyenes vagy elágazó láncú, 1-6, előnyösen 1-3 szénatomos alkoxicsoportok, például a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, pentil-oxi-, izopentil-oxi-, tere-pentil-oxi- és hexil-oxicsoportok, amelyek közül a metoxi-, etoxi-, propoxi- és izopropoxicsoportok előnyösek; és halogénatomok, például fluor-, klór-, bróm- és jódatomok, amelyek közül a fluor- és klóratomok előnyösek.

Ha R² jelentése (ΠΙ) képletű csoport, akkor R⁶jelenthet: hidrogénatomot; 1-6, előnyösen 1-3 szénatomos alkilcsoportot, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil-, izopentil-, terc-pentil-, hexil- és 1,3-dimetil-butilcsoportot, amelyek közül a metil-, etil-, propil- és izopropilcsoportok előnyösek;

1-6 szénatomos szubsztituált alkilcsoportot, amely a korábbiakban példaszerűen felsorolt helyettesítetlen csoportok bánnelyike lehet, és amely helyettesítőként a korábbiakban definiált és példákkal illusztrált (b) szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott helyettesítőt hordoz; 1-6, előnyösen 1-3 szénatomos alkoxicsoportot, például metoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, pentil-oxi-, izopentil-oxi-, tercpentil-oxi- és hexil-oxicsoportot, amelyek közül a metoxi-, etoxi-, propoxi- és izopropoxiesoportok előnyösek; vagy legalább egy fluor-szubsztituenst hordozó,

1-6, előnyösen 1-3 szénatomos alkoxicsoportot, például a fluor-metoxi-, difluor-metoxi-, trifluor-metoxi-,

1-fluor-etoxi-, 2-fluor-etoxi-, 2,2-difluor-etoxi-, 2,2,2trifluor-etoxi-, 3-fluor-propoxi-, 4-fluor-butoxi-, 5-fluor-pentil-oxi-, 6-fluor-hexil-oxi-, 3,3-difluor-propoxi-,

3,3,3-trifluor-propoxi-, 4,4-difluor-butoxi- és 4,4,4-trifluor-butoxicsoportot, amelyek közül a fluor-metoxi-, difluor-metoxi-, trifluor-metoxi-, 1-fluor-etoxi-, 2-fluor-etoxi-, 2,2-difluor-etoxi- és 2,2,2-trifluor-etoxicsoportok előnyösek.

Ha R² jelentése (III) képletű csoport és R⁷ jelentése R⁸R⁹N-(CH₂)_q- képletű csoport, akkor R⁸ és R⁹ azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot; 1-6, előnyösen 1-3 szénatomos alkilcsoportot, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil-, izopentil-, terc-pentil-, hexil- és 1,3-dimetil-butilcsoportot, amelyek közül a metil-, etil-, propil-, és izopropilcsoportok előnyösek; vagy aralkilcsoportot jelent, az utóbbi R⁴ jelentésében említett aralkilcsoportok kapcsán definiált és példákkal illusztrált csoport lehet és adott esetben szubsztituálva lehet a korábbiakban definiált és példákkal illusztrált (c) szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel, éspedig előnyösen 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, aminocsoporttal vagy az alkilrészben vagy alkilrészekben 1-6 szénatomot tartalmazó mono- vagy dialkil-aminocsoporttal, mimellett ez az aralkilcsoport például benzil-, p-metoxi-benzil-, ρ-amino-benzil-, p-(metil-amino)-benzil- és p-(dimetil-amino)-benzilcsoport lehet.

HU 211 837 A9

Alternatív módon R⁷ jelenthet hidroxilcsoportot;

1-6, előnyösen 1-3 szénatomos alkoxicsoportot, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, pentil-oxi-, izopentil-oxi-, terc-pentil-oxi- és hexil-oxicsoportot, amelyek közül a metoxi-, etoxi-, propoxi- és izopropoxicsoportok előnyösek.

A (V) képletű csoportban Z jelentése oxigén- vagy kénatom lehet; ha ez oxigénatom, akkor a csoport morfolinocsoport; ha ez kénatom, akkor a csoport tiomorfolinocsoport, azaz perhidro-l,4-tiazin-4-il-csoport.

Az (I) képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyeknél R² jelentése (Π) képletű csoport (ebben a képletben R⁴, R⁵, A és m jelentése a korábban megadott);

(Dia) képletű csoport (ebben a képletben R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport; B’jelentése metilén- vagy etiléncsoport; és n értéke a korábban megadott);

(Illb) képletű csoport (ebben a képletben R⁶, R⁸, R⁹, Β’, n és q jelentése a korábban megadott);

(lile) képletű csoport (ebben a képletben R¹¹ és R¹²egymástól függetlenül megválasztva hidroxilcsoportot vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoportot jelent);

(IVa) képletű csoport (ebben a képletben R¹⁰ jelentése a korábban megadott); vagy (V) képletű csoport (ebben a képletben Z jelentése a korábban megadott).

Előnyösnek tartjuk továbbá azokat az (I) képletű vegyületeket is, amelyeknél R¹ előnyösen difluor-metoxi- vagy trifluor-metoxiesoport, és különösen előnyösen azokat, amelyeknél R¹ jelentése difluor-metoxivagy trifluor-metoxiesoport és R² jelentése a korábbiakban definiált (Π), (Illa), (Illb), (lile), (IVa) vagy (V) képletű csoport, akár R³ jelentése hidrogénatom, akár R³ jelentése aminocsoport.

A találmány szerinti vegyületek a kinolingyűrű 3helyzetében egy karboxilcsoportot tartalmaznak. Ez a karboxilcsoport észtereket, amidokat és sókat képezhet.

Ha a karboxilcsoport észterezett, a kapott észter jellege nem kritikus a találmány esetében. Elvileg a találmány szerinti vegyületek - minthogy karbonsavak - észtereket képeznek bármely, észterképzésre alkalmas alkohollal, és az összes ilyen észter a találmány részét alkotja. Ha azonban az észtereket gyógyászati célokra kívánjuk alkalmazni, akkor értelemszerűen az szükséges, hogy a képződött észterek gyógyászatilag elfogadhatók kell, hogy legyenek, ami - miként ez a szakirodalom alapján magától értetődő - azt kell, hogy jelentse, hogy az észtereknek nem lehet csökkent aktivitásuk (vagy elfogadhatatlanul csökkent aktivitásuk) és megnövekedett toxieitásuk (vagy elfogadhatatlanul megnövekedett toxieitásuk) a szabad savhoz képest. Ha azonban az észtert más célokra, például más vegyületek előállításánál köztitermékként hasznosítjuk, akkor még ez a kritérium sem alkalmazandó.

Az ilyen észterekre példaképpen megemlíthetünk

1-6, előnyösebben 1-4 szénatomos alkilésztereket, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil- és hexilésztereket; aralkilésztereket (beleértve a diaril-alkilésztereket), például a benzil-, p-nitro-benzil- és benzhidrilésztereket; rövid szénláncú alifás acil-oxi-alkilcsoportokat, például az acetoxi-metil- vagy pivaloil-oxi-metilcsoportot; alkoxi-karbonil-alkilésztereket, amelyeknél az alkoxi- és alkilrészek egyaránt 1-4 szénatomot tartalmaznak, különösen az alkoxi-karbonil-metil- és l-(alkoxi-karbonil)-etilésztereket, például az etoxi-karbonil-metil- és terc-butoxi-karbonil-metilésztereket; alkoxi-karboniloxi-alkilésztereket, amelyeknél az alkoxi- és alkilrészek egyaránt 1-4 szénatomot tartalmaznak, különösen az 1- és 2-(alkoxi-karbonil-oxi)-etilésztereket, például az l-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(izopropil-karboniloxi)-etil-, 2-(metoxi-karbonil-oxi)-etiI-, 2-(etoxi-karbonil-oxi)-etil- és 2-(terc-butoxi-karbonil-oxi)-etilésztereket; N,N-diszubsztituált-amino-karbonil-alkilésztereket, amelyeknél az alkilcsoport 1-6, előnyösen 1-4 szénatomos, és az aminocsoportok szubsztituensei előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoportok, például az Ν,Ν-dimetil-amino-karbonil-metilésztereket; és más specifikus észtereket, például a ftalidil-, szubsztituált ftalidil-, fenacil-, szubsztituált fenacil- (például p-nitrofenacil-), (5-fenil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil- és (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il)-metilésztereket.

Hasonló módon, ha a karboxilcsoport amidot képez, akkor az amid pontos jellege nem kritikus, feltéve, hogy az amidot terápiás célokra alkalmazzuk, mert ekkor a képződött amidnak gyógyászatilag elfogadhatónak kell lennie. Ennek megfelelően a karboxilcsoport helyettesíthető karbamoilcsoporttal vagy szubsztituált karbamoilcsoporttal, előnyösen egy alkil-karbamoilvagy dialkil-karbamoilcsoporttal, amelyeknél az alkilcsoport vagy az alkilcsoportok 1-3 szénatomos alkilcsoportok, például az R⁴ helyettesítő kapcsán definiált alkilcsoportok, az ilyen csoportokra példaképpen a metil-karbamoil-, etil-karbamoil-, dimeül-karbamoilvagy dietil-karbamoilcsoportot említhetjük.

A karboxilcsoport sókat is képezhet alkalmas bázisokkal. Az ilyen sók jellege sem kritikus, azzal a megkötéssel, hogy ha a sókat terápiás célokra alkalmazzuk, akkor gyógyászatilag elfogadhatónak kell lenniük. A bázisokkal alkotott sókra példaképpen a következőket említhetjük: fémekkel, különösen alkálifémekkel és alkáliföldfémekkel, például lítiummal, nátriummal, káliummal, kalciummal és magnéziummal képzett sók, és más fémekkel, például mangánnal, vassal és alumíniummal képzett sók; ammóniumsók; szerves aminokkal, például ciklohexil-aminnal, diizopropil-aminnal vagy trietil-aminnal képzett sók; és bázikus aminosavakkal, például lizinnel vagy argininnel képzett sók.

A találmány szerinti vegyületek bázikus nitrogénatomot tartalmaznak és így savaddíciós sókat is alkothatnak. Az ilyen sók jellege sem lényeges a találmány szempontjából, azzal a megkötéssel, hogy ha a sókat terápiás célokra alkalmazzuk, akkor gyógyászatilag elfogadhatónak kell lenniük. Az ilyen sók képzéséhez igen sokféle savat hasznosíthatunk, az ilyen savakra reprezentatív példákként megemlíthetünk ásványi savakat, például a hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, hidrogén-jodidot, foszforsavat, metafoszforsavat, salétromsavat vagy kénsavat; szerves karbonsavakat, például az ecetsavat, oxál5

HU 211 837 A9 savat, borkősavat, citromsavat, benzoesavat, glikolsavat, glükonsavat, glükoronsavat, borostyánkősavat, maleinsavat vagy fumársavat; és szerves szulfonsavakat, például a metán-szulfonsavat, etán-szulfonsavat, benzol-szulfonsavat vagy p-toluol-szulfonsavat. Az ilyen savaddíciós sók szokásos módszerekkel állíthatók elő.

A találmány szerinti vegyületek lehetnek hidrátok formájában is, így ezek a találmány részét képezik.

A találmány szerinti vegyületekre specifikus példákat adunk az (I) képletre hivatkozással, amelynek szubsztituenseit a következő I. táblázatban definiáljuk. A táblázatban a következő rövidítésket használjuk:

Ac	acetil
Azp	perhidroazepinil
Azt	azitidinil
Bz	benzil
Diz	perhidro-1,4-diazepinil (=homopiperazinil)
Et	etil
Etc	etoxi-karbonil
Imid	imidazolil
Me	metil
Mór	morfolino
Pip	piperidil
Piz	piperazinil
iPr	izopropil
Pyrd	pirrolidinil
Sfo	szulfo
Thz	perhidro-1,4-tiazin-4-il (=tiomorfolino)

1. TÁBLÁZAT

A vegyület sorszáma:	R¹	R³	R²
1	OCHF₂	H	1-Piz
2	ochf₂	H	3-Me-l-Piz
3	ochf₂	H	3,5-diMe-l-Piz
4	ochf₂	H	2,5-diMe-l-Piz
5	ochf₂	H	4-Me-1-Piz
6	ochf₂	H	3,4-diMe-l-Piz
7	ochf₂	H	3,4,5-triMe-l-Piz
8	ochf₂	H	4-Et-1-Piz
9	ochf₂	H	4-(2-HOEt)- 1-Piz
10	ochf₂	H	4-(2-MeOEt)-l-Piz
11	ochf₂	H	4-( 2- AcOEt)-1 -Piz
12	ochf₂	H	4-(2-NH₂Et)-1-Piz
13	ochf₂	H	4-(2-NMe₂Et)-l-Piz
14	ochf₂	H	4-(4-NH₂Bz)-1-Piz
15	ochf₂	H	4-HCO-l-Piz
16	ochf₂	H	4-Ac-1-Piz
17	ochf₂	H	4-(AcMe)-1-Piz

18	ochf₂	H	4-(EtcMe)-1-Piz
19	ochf₂	H	4-(SfoMe)-1-Piz
20	ochf₂	H	1-Diz
21	ochf₂	H	4-Me-1 -Diz
22	ochf₂	H	3-oxo-1-Piz
23	ochf₂	H	4-Me-3-oxo-1-Piz
24	ochf₂	H	3-HO-l-Pyrd
25	ochf₂	H	4-HO-1-Pip
26	ochf₂	H	3,4-diHO-l-Pyrd
27	ochf₂	H	3-HO-4-MeO-l-Pyrd
28	ochf₂	H	3-NH₂-l-Azt
29	ochf₂	H	3-NHMe-l-Azt
30	ochf₂	H	3-NMe₂-l-Azt
31	ochf₂	H	3-(NH₂Me)-l-Azt
32	ochf₂	H	3-[(NHEt)Me]-l-Azt
33	ochf₂	H	3-[(NMe2)Me]-l-Azt
34	OCHFj	H	3-NH₂-l-Pyrd
35	ochf₂	H	3-NHEt-l-Pyrd
36	ochf₂	H	3-NMe₂-l-Pyrd
37	ochf₂	H	3-(NH₂Me)-l-Pyrd
38	ochf₂	H	3-[(NHMe)Me]-l-Pyrd
39	ochf₂	H	3-[(NHEt)Me]-l-Pyrd
40	ochf₂	H	3-[(NMe₂)Me]-l-Pyrd
41	ochf₂	H	3-NH₂-4-Me-l-Pyrd
42	ochf₂	H	3-NH₂-4-HO-l-Pyrd
43	ochf₂	H	3-NH₂-4-MeO-l-Pyrd
44	ochf₂	H	3-NH₂-4-EtO-l-Pyrd
45	ochf₂	H	4-NH₂-l-Pip
46	ochf₂	H	4-NHMe-l-Pip
47	ochf₂	H	4-NMe₂-l-Pip
48	ochf₂	H	3-NH₂-l-Pip
49	ochf₂	H	3-NHMe-l-Pip
50	ochf₂	H	3-NH₂-l-Azp
51	OCHFj	H	3-NH₂-3-Me-l-Pyrd
52	ochf₂	H	1-Imid
53	OCHFj	H	4-Me-1 -Imid
54	ochf₂	H	Mór
55	ochf₂	H	Thz
56	ochf₂	H	3-Et-1-Piz
57	ochf₂	H	3,3-diMe- 1-Piz
58	ochf₂	H	3-iPr-1-Piz
59	ochf₂	H	3-(MeOMe)-1-Piz
60	ochf₂	H	4-(HCOMe)-3-Me-l- Piz
61	ochf₂	H	3,5-di(CH₂F)-1-Piz
62	ochf₂	H	4-NH₂-1-Piz
63	ochf₂	H	4-HO- 1-Piz
64	ochf₂	H	4-(2-HOEt)3-Me-l-Piz

HU 211 837 A9

65	ochf₂	H	4-(2-MeOEt)-3-Me-l- Piz
66	ochf₂	H	3-CH₂F-l-Piz
67	ochf₂	H	4-NH₂-3-Me-1-Piz
68	ochf₂	H	4-(HCOMe)-1-Piz
69	ochf₂	H	4-HO-3-Me-1-Piz
70	ochf₂	H	4-(AcMe)-3-Me-l-Piz
71	ochf₂	H	3-Me-l-Diz
72	ochf₂	H	3-NH₂-4-(MeOMe)-l- Pyrd
73	ochf₂	H	3-NH₂-4-(CF₃CH₂O)- 1-Pyrd
74	ochf₂	nh₂	1-Piz
75	ochf₂	nh₂	3-Me-l-Piz
76	ochf₂	nh₂	3,5-diMe-l-Piz
77	ochf₂	nh₂	2,5-diMe-1-Piz
78	OCHFj	nh₂	4-Me-1-Piz
79	ochf₂	nh₂	3,4-diMe-l-Piz
80	ochf₂	nh₂	3,4,5-triMe-l-Piz
81	ochf₂	nh₂	4-Et- 1-Piz
82	ochf₂	nh₂	4-(2-HOEt)-1-Piz
83	ochf₂	nh₂	4-(2-MeOEt)-1-Piz
84	ochf₂	nh₂	4-(2-AcOEt)- 1-Piz
85	ochf₂	nh₂	4-(2-NH₂Et)-1-Piz
86	ochf₂	nh₂	4-(2-NMe₂Et)- 1-Piz
87	ochf₂	nh₂	4-(4-NH₂Bz)-1-Piz
88	ochf₂	nh₂	4-HCO-l-Piz
89	ochf₂	nh₂	4-Ac-1-Piz
90	ochf₂	nh₂	4-(AcMe)-I-Piz
91	ochf₂	nh₂	4-(EtcMe)-1-Piz
92	ochf₂	nh₂	4-(SfoMe)-1-Piz
93	ochf₂	nh₂	1-Diz
94	ochf₂	nh₂	4-Me-l-Diz
95	ochf₂	nh₂	3-oxo-1-Piz
96	ochf₂	nh₂	4-Me-3-oxo-1-Piz
97	ochf₂	nh₂	3-HO-l-Pyrd
98	ochf₂	nh₂	4-HO-l-Pip
99	ochf₂	nh₂	3,4-diHO-l-Pyrd
100	OCHFj	nh₂	3-HO-4-MeO-l-Pyrd
101	ochf₂	nh₂	3-NH₂-l-Azt
102	OCHFj	nh₂	3-NHMe-l-Azt
103	ochf₂	nh₂	3-NMe₂-l-Azt
104	ochf₂	nh₂	3-(NH₂Me)-l-Azt
105	ochf₂	nh₂	3-[(NHEt)Me]-l-Azt
106	ochf₂	nh₂	3-[(NMe₂)Me]-l-Azt
107	ochf₂	nh₂	3-NH₂-l-Pyrd
108	ochf₂	nh₂	3-NHEt-l-Pyrd
109	ochf₂	nh₂	3-NMe₂-l-Pyrd
110	ochf₂	nh₂	3-(NH₂Me)-l-Pyrd

111	ochf₂	nh₂	3-[(NHMe)Me]-l-Pyrd
112	ochf₂	nh₂	3-[(NHEt)Me]-l-Pyrd
113	ochf₂	nh₂	3-[(NMe₂)Me]-l-Pyrd
114	ochf₂	nh₂	3-NH₂-4-Me-l-Pyrd
115	ochf₂	nh₂	3-NH₂-4-HO-l-Pyrd
116	ochf₂	nh₂	3-NH₂-4-MeO-l-Pyrd
117	ochf₂	nh₂	3-NH₂-4-EtO-l-Pyrd
118	ochf₂	nh₂	4-NH₂-l-Pip
119	ochf₂	nh₂	4-NHMe-l-Pip
120	ochf₂	nh₂	4-NMe^l-Pip
121	ochf₂	nh₂	3-NH₂-l-Pip
122	ochf₂	nh₂	3-NHMe-l-Pip
123	ochf₂	nh₂	3-NH₂-l-Azp
124	ochf₂	nh₂	3-NH₂-3-Me-l-Pyrd
125	ochf₂	nh₂	1-Imid
126	ochf₂	nh₂	4-Me-1-Imid
127	ochf₂	nh₂	Mór
128	ochf₂	nh₂	Thz
129	ochf₂	nh₂	3-Et-1-Piz
130	ochf₂	nh₂	3,3-diMe-l-Piz
131	ochf₂	nh₂	3-sd,5-iPr-1-Piz
132	ochf₂	nh₂	3-(MeOMe)- 1-Piz
133	ochf₂	nh₂	4-(HCOMe)-3-Me-l- Piz
134	ochf₂	nh₂	3,5-di(CH₂F)-l-Piz
135	OCHF₂	nh₂	4-NH₂-l-Piz
136	ochf₂	nh₂	4-HO-1-Piz
137	OCHFj	nh₂	4-(2-HOEt)-3-Me-l- Piz
138	ochf₂	nh₂	4-(2-MeOEt)-3-Me-l- Piz
139	OCHFj	nh₂	3-CH₂F-l-Piz
140	ochf₂	nh₂	4-NH₂-3-Me-l-Piz
141	ochf₂	nh₂	4-(HCOMe)- 1-Piz
142	ochf₂	nh₂	4-HO-3-Me- 1-Piz
143	ochf₂	nh₂	4-(AcMe)-3-Me-1-Piz
144	ochf₂	nh₂	3-Me-l-Diz
145	ochf₂	nh₂	3-NH₂-4-(MeOMe)-l- Pyrd
146	ochf₂	nh₂	3-NH₂-4-(CF₃CH₂O)- 1-Pyrd
147	ocf₃	H	1-Piz
148	ocf₃	H	3-Me- 1-Piz
149	ocf₃	H	3,5-diMe-1-Piz
150	ocf₃	H	2,5-diMe-1-Piz
151	ocf₃	H	3,3-diMe-1-Piz
152	ocf₃	H	4-Me-1-Piz
153	ocf₃	H	3,4-diMe-l-Piz
154	ocf₃	H	4-Et-1-Piz

HU 211 837 A9

155	ocf₃	H	4-(2-HOEt)-l-Piz
156	ocf₃	H	4-(2-MeOEt)-1-Piz
157	ocf₃	H	4-(2-AcOEt)-1-Piz
158	ocf₃	H	4-(2-NH₂Et)-1-Piz
159	ocf₃	H	4-(4-NH₂Bz)-1-Piz
160	ocf₃	H	4-HCO-1-Piz
161	ocf₃	H	4-Ac-1-Piz
162	ocf₃	H	4-(AcMe)-l-Piz
163	ocf₃	H	4-(HOOCMe)-1-Piz
164	ocf₃	H	4-(EtcMe)-l-Piz
165	ocf₃	H	1-Diz
166	ocf₃	H	4-Me-l-Diz
167	ocf₃	H	3-oxo-1-Piz
168	ocf₃	H	4-Me-3-oxo-l-Piz
169	ocf₃	H	3-HO-l-Azt
170	ocf₃	H	3-HO-l-Pyrd
171	ocf₃	H	3-HO-4-MeO-l-Pyrd
172	ocf₃	H	3,4-diMeHO-l-Pyrd
173	ocf₃	H	3-NH₂-l-Azt
174	ocf₃	H	3-NHMe-1-Azt
175	ocf₃	H	3-NHEt-l-Azt
176	ocf₃	H	3-(NH₂Me)-l-Azt
177	ocf₃	H	3-[(NHMe)Me]-l-Azt
178	ocf₃	H	3-[(NMe₂)Me]-1 -Azt
179	ocf₃	H	3-NH₂-l-Pyrd
180	ocf₃	H	3-NHMe-1-Pyrd
181	ocf₃	H	3-NMe₂-l-Pyrd
182	ocf₃	H	3-(NH₂Me)-l-Pyrd
183	OCF,	H	3-[(NHMe)Me]-l-Pyrd
184	ocf₃	H	3-[(NHEt)Me]-l-Pyrd
185	ocf₃	H	3-[(NMe₂)Me]-l-Pyrd
186	ocf₃	H	3-NH₂-4-Me-l-Pyrd
187	ocf₃	H	3-NH₂-4-HO-l-Pyrd
188	ocf₃	H	3-NH₂-4-MeO-l-Pyrd
189	ocf₃	H	3-NH₂-4-EtO-l-Pyrd
190	ocf₃	H	4-NH₂-l-Pip
191	ocf₃	H	4-NHMe-l-Pip
192	ocf₃	H	3-NH₂-l-Pip
193	ocf₃	H	3-NHMe-1-Pip
194	ocf₃	H	3-NMe₂-l-Pip
195	ocf₃	H	3-NH₂-l-Azp
196	ocf₃	H	3-NH₂-3-Me-l-Pyrd
197	ocf₃	H	1-Imid
198	ocf₃	H	4-Me-l-Imid
199	ocf₃	H	Mór
200	ocf₃	H	Thz
201	och₂f	H	3,3-diMe-1-Piz
202	och₂f	H	4-Me-l-Diz

203	och₂f	H	1-Piz
204	och₂f	H	1-Diz
205	och₂f	H	3-NH₂-l-Pyrd
206	och₂f	H	3-Me-l-Piz
207	och₂f	H	4-Me-1-Piz
208	och₂f	H	3-NH₂-4-Me-l-Pyrd
209	och₂f	H	3,5-diMe-l-Piz
210	och₂f	H	3,4-diMe-l-Piz
211	och₂f	H	3-NHMe-1-Pyrd
212	och₂f	H	3-NMe₂-l-Pyrd
213	ocf₃	nh₂	1-Piz
214	ocf₃	nh₂	3-Me-1-Piz
215	ocf₃	nh₂	3,5-diMe-l-Piz
216	ocf₃	nh₂	2,5-diMe-l-Piz
217	ocf₃	nh₂	3,3-diMe-1-Piz
218	ocf₃	nh₂	4-Me-1-Piz
219	ocf₃	nh₂	3,4-diMe-l-Piz
220	ocf₃	nh₂	4-Et-1-Piz
221	ocf₃	nh₂	4-(2-HOEt)- 1-Piz
222	ocf₃	nh₂	4-(2-MeOEt)-1-Piz
223	ocf₃	nh₂	4-(2-AcOEt)-1-Piz
224	ocf₃	nh₂	4-(2-NH₂Et)-1-Piz
225	ocf₃	nh₂	4-(4-NH₂Bz)-1-Piz
226	ocf₃	nh₂	4-HCO- 1-Piz
227	ocf₃	nh₂	4-Ac-1-Piz
228	ocf₃	nh₂	4-(AcMe)-1-Piz
229	ocf₃	nh₂	4-(HOOCMe)-1-Piz
230	ocf₃	nh₂	4-(EtcMe)-1-Piz
231	ocf₃	nh₂	1-Diz
232	ocf₃	nh₂	4-Me-l-Diz
233	ocf₃	nh₂	3-oxo-1-Piz
234	ocf₃	nh₂	4-Me-3-oxo-1-Piz
235	ocf₃	nh₂	3-HO-l-Azt
236	ocf₃	nh₂	3-HO-l-Pyrd
237	ocf₃	nh₂	3-HO-4-MeO-l-Pyrd
238	ocf₃	nh₂	3,4-diMeO-1 -Pyrd
239	ocf₃	nh₂	3-NH₂-l-Azt
240	ocf₃	nh₂	3-NHMe-1-Azt
241	ocf₃	nh₂	3-NHEt-l-Azt
242	ocf₃	nh₂	3-[(NH₂)Me]-l-Azt
243	ocf₃	nh₂	3-[(NHMe)Me]-l-Azt
244	ocf₃	nh₂	3-[(NMe₂)Me]-l-Azt
245	ocf₃	nh₂	3-NH₂-l-Pyrd
246	ocf₃	nh₂	4-NHMe-l-Pyrd
247	ocf₃	nh₂	3-NMe₂-l-Pyrd
248	ocf₃	nh₂	3-[(NH₂)Me]-l-Pyrd
249	ocf₃	nh₂	3-[(NHMe)Me]-l-Pyrd
250	ocf₃	nh₂	3-[(NHEt)Me]-l-Pyrd

HU 211 837 A9

251	ocf₃	nh₂	S-KNMe^MeJ-l-Pyrd
252	ocf₃	nh₂	3-NH₂-4-Me-l-Pyrd
253	ocf₃	nh₂	3-NH₂-4-HO-l-Pyrd
254	ocf₃	nh₂	3-NH₂-4-MeO-l-Pyrd
255	ocf₃	nh₂	3-NH₂4-EtO-1-Pyrd
256	ocf₃	nh₂	4-NH₂-l-Pip
257	ocf₃	nh₂	4-NHMe-l-Pip
258	ocf₃	nh₂	3-NH₂-l-Pip
259	ocf₃	nh₂	3-NHMe-l-Pip
260	ocf₃	nh₂	3-NMe₂-l-Pip
261	ocf₃	nh₂	3-NH₂-l-Azp
262	ocf₃	nh₂	3-NH₂-3-Me-l-Pyrd
263	ocf₃	nh₂	1 -Imid
264	ocf₃	nh₂	4-Me-l-lmid
265	ocf₃	nh₂	Mór
266	ocf₃	nh₂	Thz
267	och₂f	nh₂	3,3-diMe-l-Piz
268	och₂f	nh₂	4-Me-l-Diz
269	och₂f	nh₂	1-Piz
270	ch₂f	nh₂	1-Diz
271	och₂f	nh₂	3-NH₂-l-Pyrd
272	OCH₂F	nh₂	3-Me-1-Piz
273	och₂f	nh₂	4-Me-1-Piz
274	och₂f	nh₂	3-NH₂-4-Me-l-Pyrd
275	och₂f	nh₂	3,5-diMe-l-Piz
276	och₂f	nh₂	3,4-diMe-l-Piz
277	och₂f	nh₂	3-NHMe-l-Pyrd
278	och₂f	nh₂	3-NMe₂-l-Pyrd
279	ochf₂	H	3-(HOMe)-1-Piz
280	och₂f	nh₂	3-(HOMe)-1-Piz
281	och₂f	H	4-(SfoMe)-3-Me- 1-Piz
282	och₂f	nh₂	4-(SfoMe)-3-Me-1 -Piz
283	och₂f	H	4-(AcEt)- 1-Piz
284	och₂f	nh₂	4-(AcEt)-1-Piz
285	och₂f	H	4-(AcEt)-3-Me- 1-Piz
286	och₂f	nh₂	4-(AcEt)-3-Me-1-Piz

A felsorolt vegyületek közül a következő sorszámúakat tartjuk előnyösnek:

1., 2., 3., 5., 24., 34., 39., 41., 43., 45., 46., 48., 56.,

59., 72., 74., 75., 76., 78., 79., 82., 93., 94., 97., 107.,

114., 116., 129., 131., 133., 136., 137., 139., 141., 142.,

144., 179., 186., 202., 203., 204., 205., 206., 207., 208.,

209., 213., 214., 245., 252., 268., 269., 270., 271., 272.,

273., 274., 275., 279., 280., 281., 282., 283., 284., 285.

és 286., és ezek közül is különösen előnyösnek tartjuk a következő sorszámúakat: 1., 2., 3., 5., 39., 43., 45.,

46., 48., 56., 59., 72., 74., 75., 76., 78., 79., 82., 93.,

94., 107., 116., 129., 131., 133., 136., 137., 139., 141.,

141., 144., 179. és 284.

A leginkább előnyösek a következő vegyületek:

1. 1 -ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6-fluor-7-( 1 -piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;

2. 1 -ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6-fluor-7-(3-metil-1 -piperazinil)-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;

3. 1 -ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6-fluor-7-(3,5-dimetil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3karbonsav;

34. l-ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6-fluor-7-(3-amino-1 -pirrolidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;

74. 5-amino-1 -ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6-fluor7-(l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;

75. 5-amino-l-ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6-fluor7-(3-metil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;

76. 5-amino-1 -ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6-fluor7-(3,5-dimetil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;

78. 5-amino-l-ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6-fluor7-(4-metil-1 -piperazinil)-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;

93. 5-amino-l-ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6-fluor7-( 1-homopiperazinil)-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin3-karbonsav;

107. 5-amino-l-ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6-fluor7-(3-amino-1 -pirrolidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;

139. 5-amino-1 -ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6-fluor7-(3-fluor-metil-l -piperazinil)-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-kar bonsav;

144. 5-amino-1-ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6-fluor7-(3-metiI-l-homopiperazinil)-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav.

Előnyösek továbbá a gyógyászatilag elfogadható sók, észterek és amidok, különösen előnyösek a sók és észterek, és a leginkább előnyösek a hidrokloridok és a metán-szulfonátok a fentiekben említett előnyös és különösen előnyös vegyületek tekintetében.

Általánosságban a találmány szerinti vegyületek előállíthatók úgy, hogy valamely (VI) képletű vegyületet (a képletben R¹ és R³ jelentése a korábban megadott; X jelentése halogénatom, előnyösen fluoratom; és R¹³ jelentése hidrogénatom vagy karboxi-védőcsoport) vagy reakcióképes származékát vagy ekvivalensét valamely (VII) képletű vegyülettel (a képletben R²jelentése a korábban megadott) vagy reakcióképes származékával vagy ekvivalensével reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott terméket a következő reakciók közül egynek vagy többnek vetjük alá: a védőcsoport lehasítása, sóképzés, észterezés és amidálás.

R¹³ bármely, az ilyen típusú vegyületeknél való felhasználásra a szerves kémiából ismert karboxi-védőcsoportot jelenthet, és ez a csoport bevihető, továbbá (kívánt esetben) eltávolítható a vegyületből olyan jól ismert módszerekkel, amelyek itt nem igényelnek részletes ismertetést. R¹³ előnyösen azonban hidrogénatomot vagy 1-6, előnyösen 1—4 szénatomos alkilcsopor9

HU 211 837 A9 tót, így például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil- vagy hexilcsoportot, a leginkább előnyösen hidrogénatomot vagy metil- vagy etilcsoportot jelent.

Alternatív módon R¹³ jelenthet bór-difluorid-csoportot (BF₂-csoportot). Ebben az esetben a bór-difluorcsoport rendszerint a kinolingyűrű 4-helyzetű oxigénatomjával koordinált kötést képez.

A találmány szerinti vegyületek előállításának egy előnyös módszerét közelebbről az A. reakcióvázlatban mutatjuk be. Ezekben a képletekben R¹, R², R³, X és R¹³ jelentése a korábban megadott.

A fenti reakcióvázlatban bemutatott reakciókban a találmány szerinti (I) képletű vegyületek előállíthatók úgy- hogy valamely (VI) képletű vegyületet vagy (IX) képletű bór-difluor-kelátját valamely (VII) képletű amin-vegyülettel reagáltatjuk az Al., illetve A3. lépésekben. A reagáltatást savmegkötő anyag jelenlétében vagy távollétében és oldószer jelenlétében vagy távollétében hajtjuk végre.

A (VI) vagy (IX) képletű vegyületnek a (VII) képletű aminra vonatkoztatott mólaránya nem kritikus, bár általában előnyösnek tartjuk a két reagens ekvimoláris mennyiségekben való alkalmazását vagy az amin moláris fölöslegben való alkalmazását.

Ha oldószert használunk, akkor ennek jellege nem különösebben kriükus, feltéve, hogy nincs hátrányos hatása a reakcióra. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk aprotikus poláris oldószereket, különösen szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot, vagy amidokat, például a dimetil-formamidot, hexametil-foszforsav-triamidot vagy dimetil-acetamidot; azonban más oldószereket, például ketonokat, így például acetont vagy metil-etil-ketont; étereket, például dietilétert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; észtereket, például etil-acetátot; alkoholokat, például metanolt, etanolt, propánok, izopropanolt vagy butanolt; és nitrileket, például acetonitrilt is hasznosíthatunk. Ezek közül az aprotikus poláris oldószerek előnyösek.

Ha savmegkötő anyagot használunk, ennek jellege ugyancsak nem kritikus, feltéve, hogy nincs hátrányos hatása a reakcióra és képes megkötni és ezáltal hatékonyan eltávolítani a reakció során képződő savat. A célszerűen alkalmazható savmegkötő ágensekre példaképpen megemlíthetünk tercier aminokat, például az

1,8-diaza-bicikIo[5.4.0]-7-undecént, 1,5-diaza-biciklo[4.3.0]-5-nonént, trieül-amint, tributil-amint, piridint, pikolint, lutidint vagy kollidint; és szerves bázisokat, előnyösen alkálifém-karbonátokat, például a nátriumkarbonátot vagy kálium-karbonátot; vagy alkálifém-alkoholátokat, például a nátrium-metilátot, nátrium-etilátot vagy kálium-terc-butilátot. Az alkalmazott savmegkötő ágens mennyisége előnyösen ekvimoláris vagy moláris fölöslegű a (VI) vagy (IX) képletű vegyület vonatkozásában, még előnyösebben a (VI) vagy (IX) képletű vegyület mólaránya a savmegkötő ágenshez 1:1 és 1:5 közötti. Ha azonban a fentiekben említett aminok valamelyikét használjuk savmegkötő ágensként, akkor ezt előnyösen nagy fölöslegben alkalmazzuk, mely esetben ez szolgálhat mind savmegköző ágensként, mind oldószerként. A reakció végbemehet simán még akkor is, ha savmegkötő anyagot nem alkalmazunk, mert a (VII) képletű amin fölöslege szolgálhat savmegkötő anyagként.

A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem kritikus a találmány szempontjából. Általában azonban célszerűen 0 ’C és 200 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre a reakciót.

Ha a (VIII) képletű vegyületben R¹³ jelentése karboxi-védőcsoport, akkor ezt eltávolítjuk a megfelelő, R¹³ helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyület előállítására. Ezt az eltávolítást az R¹³ által jelentet karboxivédőcsoport jellegének megfelelő, jól ismert módszerrel hajthatjuk végre.

Ha a reakció teljes, az előállítani kívánt találmány szerinti vegyületet a reakcióelegyből elkülöníthetjük szokásos módon végrehajtott kezeléssel, és kívánt esetben tovább tisztíthatjuk szokásos módszerekkel, például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással.

Az A2.-A6. lépések szerinti reakcióknál az előállítani kívánt vegyület (X) képletű kelátját kapjuk először, és ezt azután az (I) képletű vegyület (XI) képletű BF₂X addíciós termékévé vagy magává a (I) képletű vegyületté alakítjuk vizes alkohollal vagy bázikus vizes alkohollal végzett kezelés útján. Az (I) képletű vegyület (XI) képletű BF₂X addíciós terméke könnyen átalakítható magává az (I) képletű vegyületté bázissal végzett kezelés útján.

Az alkalmazható bázisokra példaképpen megemlíthetünk alkálifém-hidroxidokat, például a nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot; alkálifém-karbonátokat, például a nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot; alkálifém-alkoholátokat, például a nátrium-metilátot, nátrium-etilátot vagy kálium-terc-butilátot; és tercier aminokat, például az l,8-diaza-biciklo[5.4.0]-7undecént, l,5-diaza-biciklo[4.3.0]-5-nonént, trietilamint vagy 4-(dimetil-amino)-piridint.

Az (I) képletű vegyület vagy (XI) képletű BF₂X addíciós terméke kívánt esetben egy megfelelő sóvá alakítható ismert módon.

A (VI) képletű vegyület (IX) képletű bór-difluoridkeláttá való átalakítását elvégezhetjük például úgy, hogy a 67290/84 számú japán közrebocsátási iratban ismertetett módszer szerint hidrogén-fluor-bórsavval vagy bór-trifluoriddal végzünk reagáltatást.

Az így előállított (I) képletű vegyület képződhet optikai izomerek elegye formájában a vegyületnek az R² részében lévő aszimmetrikus szénatomjára tekintettel vagy geometriai (cisz vagy transz) izomerek formájában például az R² által jelentett heterociklusos csoporton lévő kettő vagy több szubsztituens jelenlétére tekintettel. Ilyen esetben a vegyület egyes izomerjei előállíthatók kívánt esetben úgy, hogy (VII) képletű kiindulási anyagként optikailag rezolvált vagy előzetesen szeparál vegyületet használunk, amikor az előállítani kívánt (I) képletű vegyület megfelelő optikai vagy geometriai izomerjei által alkotott keverék állítható elő, majd rezolválható vagy szeparálható az egyes izomerekre ismert módszerekkel.

HU 211 837 A9

A fentiekben említett reakciókban kiindulási anyagként használt )VI) képletű vegyületek előállíthatók például a B. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban

R¹, R³ és X jelentése a korábban megadott;

R³’ jelentése hidrogénatom vagy nitrocsoport (NO₂); R¹⁷ jelentése karboxi-védőcsoport, miként ezt R¹³ jelentése kapcsán már példákkal illsuztráltuk;

X’ jelentése halogénatom, például fluor-, klór-, brómvagy jódatom;

R¹⁴ és R¹⁵ azonos vagy eltérő jelentéssel 1-6 szénatomos alkilcsoportot, például R⁴ jelentése kapcsán példaszerűen felsorolt alkilcsoportok valamelyikét jelenti, vagy R¹⁴ és R¹⁵ együtt a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5- vagy 6-gyűrűbeli atomo és ezek közül 0 vagy 1 további heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- vagy kén heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoportot képez, mely csoport helyettesítetlen vagy kén heteroatomján szulfinil- vagy szulfonilcsoportot képző egy vagy kettő oxo-szubsztituenssel helyettesített;

Ac jelentése acetilcsoport;

Et jelentése etilcsoport; és

Ts jelentése p-tozilcsoport (p-toluol-szulfonilcsoport).

AB. reakcióvázlat mindegyik lépése vonatkozásában a reakciókörülményeket és a reakció befejeződése után végrehajtott kezeléseket részletesebben a referenciapéldákban fogjuk leírni. Természetesen az említett referenciapéldákban említett reakciókörülmények részletei kizárólag például szolgálnak, és érthető, hogy ezek a jól ismert reakciók különböző utakon végrehajthatók.

A B8. lépésben a célszerűen alkalmazható bázisokra példaképpen megemlíthetünk alkálifém-hidrideket, így például nátrium-hidridet vagy kálium-hidridet; alkálifém-karbonátokat, például nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot; és alkálifém-alkoholátokat, például nátrium-metilátot vagy kálium-terc-butilátot.

Az R³’ helyén hidrogénatomot tartalmazó (XX) képletű vegyület lehet maga a (VI) képletű, előállítani kívánt vegyület vagy hidrolizálható a B9. lépésben a (XXI) képletű szabad savat adva. Ha azonban R³’ jelentése nitrocsoport, akkor szükség van arra, hogy ezt a nitrocsoportot aminocsoporttá redukáljuk és ezután a (ΧΧΠ) képletű vegyületet állítsuk elő, az utóbbi azután lehet az előállítani kívánt vegyület vagy ez is hidrolizálható a (XXI) képletű vegyületet adva.

Ha az ennél a reakcióvázlatnál kiidnulási vegyületként használt (XII) képletű vegyületben R³’ jelentése nitrocsoport, akkor ez a vegyület előállítható a megfelelő R³’ helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyület nitrálása úján, például az E. reakcióvázlatban bemutatott módon.

AB8., BIO. és Bll lépések - amelyeknél R³’jelentése nitrocsoport - alternatívájaként a (XIX) képletű vegyület [amely a V’ reakcióvázlatban (XIXa) képletű vegyületként van bemutatva] redukálható aminovegyületté; az R³’ helyén nitrocsoportot tartalmazó (XVIII) képletű vegyület [amely a B’ reakcióvázlatban (XVIIIa) képletű vegyületként van bemutatva] is redukálható a megfelelő aminovegyületté, mely redukciós lépést követően a B’ reakcióvázlatban bemutatott kezelési lépés következik.

A B’ reakcióvázlatban R¹, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁷, X és X’ jelentése a korábban megadott.

Az R³’ helyén hidrogénatomot és R¹ helyén difluormetoxicsoportot hordozó (ΧΠ) képletű vegyületek előállíthatók a C. reakcióvázlatban bemutatott módon, míg az R³’ helyén hidrogénatomot és R¹ helyén trifluor-metoxicsoportot hordozók előállíthatók a D. reakcióvázlatban bemutatott módon. AC. és D. reakcióvázlatokban X és X’ jelentése a korábban megadott; R¹⁶ jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy aminocsoport; toávvá X^a és X^bazonos vagy eltérő jelentéssel halogénatomot, például króm-, bróm- vagy jódatomot, de nem fluoratomot jelent.

Ha a C. reakcióvázlat szerinti reagáltatásnál X^aCHF2 képletű vegyület helyett egy X^a-CH2F képletű vegyületet használunk, akkor előállíthatók a megfelelő, a 3-helyzetben monofluor-metoxicsoportot hordozó vegyületek.

A C. és D. reakcióvázlatok szerinti reagáltatásoknál kiindulási anyagként használt 2,4,5-trifluor-3-hidroxibenzoesav és a megfelelő, a 2- és 4-helyzetekben más halogénatomot tartalmazó vegyületek előállíthatók egy ismert vegyület, azaz a 3,5,6-trifluor-4-hidroxi-ftálsav vagy egy megfelelő, a 3- és 5-helyzetekben más halogénatomot hordozó vegyületek hőkezelés útján történő dekarboxilezésével vizes közegben, 1 vízben vagy egy vizes oldószerben az F. reakcióvázlatban bemutatott módon.

A találmány szerinti vegyületek erős antibakteriális hatásúak. Az agarlemezes hígításos módszerrel végzett meghatározás kiváló növekedésgátló hatást mutat patogén baktériumok széles körével szemben, így például Gram-pozitív baktériumok, például a Staphylococcus aureus vagy Enterococcus species, továbbá Gram-negatív baktériumok, például az Escheria coli, dizentéria-bacillus, Shigella, Klebsiella pneumoniae, Myxomycetes, Sercatia, Enterobacter, szalmonella vagy Pseudomonas aeruginosa esetében, beleértve ezek szokásos körülmények között rezisztens törzseit is.

A találmány szerinti vegyületek beadhatók hagyományos gyógyászati készítmények formájában, a beadás kívánt módjától függően. így például orális beadás esetén elkészíthetők porok, rganulák, tabletták, kapszulák, szirupok vagy hasonló orálisan beadható készítmények formájában, melyek előállíthatók úgy, hogy a hatóanyagot hordozóanyagokkal, segédanyagokkal vagy hígítóanyagokkal, így például glükózzal, szacharózzal, laktózzal, szorbittal, keményítővel, polivinil-pirrolidonnal, mannittal, kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal, nátrium-kloriddal vagy bórsavval keverjük össze. Parenterális beadás esetén elkészíthetők hagyományos injektálható készítményekként, például intravénás vagy intramuszkuláris injektálás céljából. A dózis függ a betegség jellegétől, a beadás módjától, továbbá a beteg szimptómáitól, korától és testtömegétől; általában azonban felnőtt beteg esetében orális beadásnál a célszerű dózis napi 100 mg és 1000 mg közötti, mely beadható egyszerre vagy megosztva.

A találmányt be kívánjuk mutatni a következő példákkal, amelyek különböző találmány szerinti vegyüle11

HU 211 837 A9 tek előállítását mutatják be. Az ezekben a példákban hasznosított egyes kiindulási vegyületek előállítását referenciapéldákban ismertetjük. A találmány szerinti vegyületek közül néhány aktivitását a következőkben ismertetésre kerülő biológiai aktivitási adatokkal mutatjuk be.

1. REFERENCIAPÉLDA

3-(Difluor-metoxi)-2,4,5-trifluor-benzoesav [(XXV), X = X'=F] (észter-út) l(a) Etil 2,4,5-trifluor-3-hidroxi-benzoát [(XXIV),

X=X’ = F, F, R¹⁶ = C₂H_sO]

20,0 g (0,104 mól), a 13. referenciapéldában ismertetett módon előállított 2,4,5-trifluor-3-hidroxi-benzoesav [(XXIII), X = X’ = F] 500 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 5 ml tömény kénsavat, majd az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk. Ezután az etanolt csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, ezután vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson végzett bepárlással betöményítjük. így 16,9 g mennyiségben színtelen por alakjában etil 2,4,5-trifluor-3-hidroxi-benzoátot kapunk.

Tómegspektrum (Cl): m/e 221 (M⁺+l), 175 (M⁺-OC₂H₅). („Cl” rövidítés kémiai ionizációra utal.) l(b) Etil 3-(difluor-metoxi)-2,4,5-trifluor-benzoát [(XXVI), X = X’=F,R'^(> = C₂H₅O]

Keverés és jeges hűtés közben 8,83 g (0,04 mól), a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított etil 2,4,5trifluor-3-hidroxi-benzoát [(XXIV), X = X’ = F, R¹⁶ = C₂H₅O] 40 ml dimetil-formamiddal készült oldatához kis adagokban hozzáadunk 1,76 g (0,044 mól), ásványolajjal készült 60 tömeg%-os nátrium-hidrid-szuszpenziót, majd az adagolás befejezése után a reakcióelegyet jeges hűtés közben további 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 200 ml térfogatú, rozsdamentes acélból készült autoklávba töltjük, majd hozzáadunk 100 ml olyan dimetil-formamidot, amely 28,0 g (0,32 mól) klór-difluor-metánt tartalmaz. A reakcióelegyet ezután nyomás alatt 95-100 °C-on 5 órán át keverjük, majd a dimetil-formamidot csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk, és a maradékhoz vizet adunk, majd toluollal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként toluolt használva. így 4,85 g mennyiségben színtelen folyadékként etil 3-(difluor-metoxi)-2,4,5-trifluor-benzoátot kapunk.

Tömegspektrum (Cl): m/e 271 (M⁺+l), 225 (M⁺-OC₂H₅).

l(c) 3-(Difluor-metoxi)-2,4,5-trifluor-benzoesav [(XXV), X = X’= F]

5,79 g (0,021 mól), a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított etil 3-(difluor-metoxi)-2,4,5-trifluorbenzoát [(XXVI), X = X’ = F, R¹⁶ = = C₂H₅O] 40 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 20 ml 6 vegyes%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután 3,5 ml tömény vizes sósavoldattal megsavanyítjuk és csökkentett nyomáson végzett bepárlással betöményítjük, a maradékot etil-acetáttal extrahálva. Az extrakumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. így 5,22 g mennyiségben 3-(difluormetoxi)-2,4,5-trifluor-benzoesavat kapunk 68-70 C olvadáspontú színtelen por formájában.

Tömegspektrum (Cl): m/e 243 (M⁺+l), 225 (M⁺-OH), 223 (M⁺ -F), 192 (M⁺ -CF2), 175 (M⁺-CF2OH).

NMR-spektrum (CDC1₃, δ ppm): 6,67 (IH, triplett, J =

Hz); 7,83 (IH, multiplett); 10,74 (IH, széles).

2. REFERENCIAPÉLDA

3-(Difluor-metoxi)-2,4,5-trifluor-benzoesav [(XXV), X = X'= F] (amid-út)

2(a) 2,4,5-Trifluor-3-hidmxi-benzoil-amid [(XXIV), X = X’=F,R'⁶ = NH₂]

100,0 g (0,52 mól), a 13. referenciapéldában ismertetett módon előállított 2,4,5-trifluor-3-hidroxi-benzoesav [(XXIII), X = X’ = F] 400 ml benzollal készült oldatához hozzáadunk 300 ml tionil-kloridot és az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. Ezt követően az oldószert és a fölös tionil-kloridot eltávolítjuk csökkentett nyomáson végzett desztillálás útján, amikor 2,4,5-trifluor-3-hidroxi-benzoil-kloridot kapunk. E klorid teljes mennyiségét cseppenként hozzáadjuk keverés és jeges hűtés közben 1500 ml 28 vegyes%-os vizes ammónium-hidroxi-oldathoz és az így kapott reakcióelegyet további 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át állni hagyjuk, majd megsavanyítjuk híg vizes sósavoldat adagolása útján. A reakcióelegyet ezután etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. így 88,2 g mennyiségben

2,4,5-trifluor-3-hidroxi-benzoil-amidot kapunk 153— 155 °C olvadáspontú, színtelen por alakjában.

Tömegspektrum (Cl): m/e 192 (M⁺+l), 175 (M⁺-NH₂).

2(b) 3-(Difluor-metoxi)-2,4,5-trifluor-benzoilamid [(XXVI), X = X’=F,R'⁶ = NH₂]

130 ml dimetil-formamidban feloldunk 5,00 g (0,026 mól), a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 2,4,5-trifluor-3-hidroxi-benzoil-amidot [(XXIV), X = X’ = F, R¹⁶ = NH₂], és az így kapott oldathoz hozzáadunk 4,70 g (0,034 mól) kálium-karbonátot és 6,8 g (0,79 mól) klór-difluor-metánt. Az így kapott reakcióelegyet autoklávban 100 °C-on 3 órán át keverjük, majd 500 ml vizet adunk hozzá, és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett bepárlással eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként tolu12

HU 211 837 A9 ol és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva, így 5,08 g mennyiségben 3-(difluor-metoxi)-2,4,5-trifluor-benzoil-amidot kapunk 102-104 ’C olvadáspontú, színtelen ttíkristályok alakjában.

Tómegspektrum (Cl): m/e 242 (M⁺+l), 225 (M⁺-NH₂).

2(c) 3-(Difluor-metoxi)-2,4,5-trifluor-benzoesav [(XXV), X = X’ = F]

Keverés és jeges hűtés közben 15,53 g (0,064 mól), a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 3-(difluor-metoxi)-2,4,5-trifluor-benzoil-amid [(XXVI), X = X’ = F, R¹⁶ = NH₂] 20 ml tömény kénsavoldattal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadunk 30 ml olyan vizes oldatot, amely 6,60 g (0,096 mól) nátrium-nitritet tartalmaz. Az így kapott elegyet ezután viszszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és 50 ml vizet adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és ezután az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. így 15,59 g mennyiségben 3-(difluor-metoxi)2.4.5- trifluor-benzoesavat kapunk színtelen porként.

Ennek a vegyületnek azonos az olvadáspontja, tömegspektruma és NMR-spektruma, mint az 1. referenciapélda szerinti észter-úton kapott vegyületé.

3. REFERENCIAPÉLDA

3-(Difluor-metoxi )-2,4,5-trifluor-benzoesav

Í(XXV), X = X' = F] (közvetlen módszer)

Jeges hűtés közben 2,18 g (0,052 mól) nátrium-hidroxid 5 ml vízzel készült oldatához 20 ml dimetil-formamidot, majd kis adagokban 4,97 g (0,026 mól)

2.4.5- trifluor-3-hidroxi-benzoesavat adunk. Ezután az így kapott oldatot jeges hűtés közben 30 percen át keverjük, majd 200 ml térfogatú, rozsdamentes acélból készült autoklávba bemérjük. Ezt követően beadagolunk 100 ml dimetil-formamidot, amely 24,0 g (0,277 mól) klór-difluor-metánt tartalmaz. Azígy kapott reakcióelegyet 100 °C és 110 ’C közötti hőmérsékleten nyomás alatt 5 órán át keverjük, majd vízbe öntjük és kloroformmal extrahálást végzünk. A kloroformos extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szántjuk és az oldószert csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és etanol 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,00 g mennyiségben 3-(difluor-metoxi)-2,4,5-trifluor-benzesavat kapunk színtelen porként.

4. REFERENCIAPÉLDA

2,4,5-Trifluor- 3-(trifluor-metoxi )-benzoesav l(XXIX), X = X’= F}

4(a) Etil 3-(bróm-difluor-metoxi)-2,4,5-trifluor-benzoát [(XXVII), X = X’ = F, X³ = Br, R^]b = C₂H₅O] Keverés és jeges hűtés közben 5,0 g (0,23 mól), az

1. példa (a) lépésében ismertetett módon előállított etil 2,4,5-trifluor-3-hidroxi-benzoát [(XXIV), X = X’ = F, R¹⁶ = C₂H₅O] 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatához kis adagokban hozzáadunk 1,0 g (0,025 mól), ásványolajjal készült 60 tömeg%-os nátrium-hidrid-diszperziót, és az adagolás befejezése után a reakcióelegyet jeges hűtés közben további 30 percen át keverjük. Ezt követően beadagolunk 130 ml dimetil-formamidot, amely 28,0 g (0,13 mól) dibrómdifluor-metánt tartalmaz. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 23 órán át keverjük, majd 300 ml vízbe öntjük és toluollal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként toluolt használva. így 5,60 g mennyiségben etil 3-(bróm-difluor-metoxi)-2,4,5-trifluor-benzoátot kapunk színtelen folyadékként.

Tómegspektrum (Cl): m/e 351 (M⁺+3), 349 (M⁺-l).

4(b) Etil 2,4,5-trifluor-3-(trifluor-metoxi)-benzoát [(XXVIII), X = X’ = F, R^}b = C₂H₅O] ml toluolban feloldunk 1,50 g (0,0043 mól), a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított etil 3(bróm-difluor-metoxi)-2,4,5-trifluor-benzoátot [(XXVII), X = X’ = = F, X^a = Br, R¹⁶ = C₂H₅O], és az így kapott oldathoz 2,50 g (0,013 mól) ezüst-tetrafluorborátot adunk. A reakcióelegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával sötét helyiségben 8 órán át forraljuk keverés közben. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson végzett bepárlással betöményítjük. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként toluolt használva. így 1,12 g mennyiségben etil 2,4,5trifluor-3-(trifluor-metoxi)-benzoátot kapunk színtelen folyadékként.

Tómegspektrum (Cl): m/e 289 (M⁺+l), 269 (M⁺-F).

4(c) 2,4,5-Trifluor-3-(trifluor-metoxi)-benzoesav [(XXIX), X = X'=F]

5,05 g (0,0175 mól), a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított etil 2,4,5-trifluor-3-(trifluor-metoxi)benzoát [(XXVIII), X = X’ = F, R’⁶ = C₂H₅O] 100 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 19,3 ml (0,0193 mól) 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot, s az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk. Ezután 19,3 ml 1 N vizes sósavoldatot adagolunk, és a reakcióelegyet csökkentett nyomáson végzett bepárlással betöményítjük. A maradékot etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 3,98 g mennyiségben

2,4,5-trifluor-3-(trifluor-metoxi)-benzoesavat kapunk színtelen porként.

Tömegspektrum (Cl): m/e 261 (M⁺+l), 243 (M⁺-OH).

NMR-spektrum (CDC1₃, δ ppm): 7,88 (IH, multiplett).

HU 211 837 A9

5. REFERENCIAPÉLDA

3-(Difluor-metoxi)-2,4,5-trifluor-6-nitro-benzoesav [(XII), R) = -OCHF_V R³ ’ = N0₂, X = X’=F] Keverés és vizes hűtés közben 15,0 g (0,062 mól), az 1., 2. vagy 3. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-(difluor-metoxi)-2,4,5-trifluor-benzoesav [(XXV), X = X’ = F] 40 ml tömény vizes kénsavoldattal készült oldatához hozzáadunk cseppenként 20 ml tömény vizes salétromsavat (d = 1,42), és az így kapott reakcióelegyet 60 ’C-on 7 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk, és ezután a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük. Dietil-éterTel végzett extrahálás után az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással eltávolítjuk, így 16,6 g mennyiségben 3-(difluor-metoxi)-2,4,5-trifluor-6-nitro-benzoesavat kapunk 77-80 ’C olvadáspontú, sárga színű porként.

Tómegspektrum (Cl): m/e 287 (M⁺), 243 (M⁺-CO₂).

6. REFERENCIAPÉLDA

Etil ]-ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6,7-difluorL4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxilát [(XX), /?' =

-OCHF₂, R³’ = H, R'⁷ = C₂H_s, X=F]

6(a) Dietil 3-(difluor-metoxi))-2,4,5-trifluor-benzoil-malonát [(XIV), R' = -OCHF₂, R³’=H,R'⁷ = C₂H₅, X = X’=F]

5,22 g (0,0216 mól), az 1., 2. vagy 3. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-(difluor-metoxi)2.4.5- trifluor-benzoesav [(XII), R¹ = -OCF2, R³’ = H, X = X’ = F] 300 ml benzollal készült oldatához hozzáadunk 15 ml tionil-kloridot, és az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. Ezt követően a benzolt és a fölös tionil-kloridot csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk, amikor 3-(difluor-metoxi)-2,4,5-trifluor-benzoil-kloridot [(XIII), R¹ = -OCF2, R³’ = Η, X = X’ = F] kapunk.

Időközben előállítjuk dietil etoxi-magnézium-malonát dietil-éterrel készült szuszpenzióját 2,80 g (0,0238 mól) magnézium-etilátból és 3,81 g (0,0238 mól) dietil-malonátból 60 ml vízmentes dietil-éterben úgy, hogy keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forralást végzünk. Ezután a szuszpenzióhoz csppenként hozzáadjuk az előzőekben ismertetett módon előállított 3-(difluor-metoxi)-2,4,5-trifluorbenzoil-klorid 50 ml vízmentes dietil-éterrel készített szuszpenzióját keverés közben szobahőmérsékleten, és az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 2 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 35 ml 1 N vizes sósavoldatot adunk, és ezt követően intenzív keverést végzünk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással eltávolítjuk. így 7,07 g mennyiségben barna színű folyadékként dietil 3-(difluor-metoxi)2.4.5- trifluor-benzoil-malonátot [(XIV), R¹ = -OCHF2, R³’ = H, R¹⁷ = C2H₅, X = X’ = F] kapunk.

Tömegspektrum (Cl): m/e 385 (M⁺+l), 339 (M⁺

-OC₂H₅).

6(b) Etil 3-(difluor-metoxi)-2,4,5-trifluor-benzoilacetát [(XV), R' = -0CHF₂, R³’=H,R'⁷ = C₂H₅, X=X’= F]

A fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított dietil 3-(difluor-metoxi )-2,4,5-trifluor-benzoil-malonát [(XIV), R¹ = -OCHF2, R³’ = H, R¹⁷ = C2H₅, X = X’ = F] teljes mennyiségét feloldjuk 200 ml dioxánban, és a kapott oldathoz hozzáadunk 4,52 g (0,0238 mól) p-toluol-szulfonsav-monohidrátot. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson végzett bepárlással betöményítjük. A maradékhoz 100 ml vizet és

2,52 g (0,03 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, és az így kapott keveréket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. így 5,66 g mennyiségben etil 3-(difluor-metoxi)-2,4,5-trifluor-benzoilacetátot kapunk vörösesbarna folyadékként.

Tömegspektrum (Cl): m/e 313 (M⁺+l), 225 (M⁺-CH₂COOC₂H₅).

6(c) Etil 3-(ciklopmpil-amino)-2-[3-(difluor-metoxi)-2,4,5-trifluor-benzoil]-akrilát [(XIX), R' = -OCHF₂, R³' - H, R'⁷ = C₂H₅, X = X'=F]

A fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított etil 3-(difluor-metoxi)-2,4,5-trifluor-benzoil-acetát [(XV), R¹ = -OCHF2, R³’ = H, R¹⁷ = C2H₅, X = X’ = F] teljes mennyiségéhez hozzáadunk 20 ml ecetsavanhidridet és 6 ml ortohangyasav-etil-észtert, és az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, ezután pedig csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással a fölös ecetsavanhidridet és ortohangyasav-etil-észtert eltávolítjuk. A maradékot feloldjuk 200 ml metilén-kloridban, és az így kapott oldathoz keverés és jeges hűtés közben cseppenként hozzáadunk 1,25 g (0,022 mól) ciklopropil-amint. A keverést ezután jeges hűtés közben további 1 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással betöményítjük. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 3,29 g mennyiségben borostyánkő színű folyadékként etil 3-(ciklopropil-amino)2-[3-(diíluor-metoxi)-2,4,5-trifluor-benzoil]-akrilátot kapunk.

Tömegspektrum (Cl): m/e 380 (M⁺+l), 225 [M⁺-c-Pr-NH-CH=C(COOEt)].

6(d) Etil I-ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6,7-difluor-I,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxilát [(XX),

R^] = -0CHF2, R³’ = H, R'⁷ = C2H₅, X = F]

A fenti (c) lépésben ismertetett módon előállított etil 3-(cikIopropil-amino)-2-[3-(difluor-metoxi)-2,4,5trifluor-benzoilj-akrilát [(XIX), R¹ = -OCHF2, R³’ = H, R¹⁷ = C2H₅, X = X’ = F] teljes mennyiségét feloldjuk 150 ml vízmentes dietil-éterben, és a kapott oldat14

HU 211 837 A9 hoz keverés közben szobahőmérsékleten kis adagokban hozzáadunk 0,39 g (0,0098 mól), ásványolajjal készült 60 tömeg%-os nátrium-hidrid-diszperziót. Az adagolás befejezése után a keverést szobahőmérsékleten további 1 órán át folytatjuk, és ezután a reakcióelegyet megsavanyítjuk intenzív keverés közben 1 N vizes sósavoldat adagolásával. A reakcióelegyet szűrjük, vízzel, majd dietil-éterrel mossuk. így 1,44 g mennyiségben etil 1 -ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxilátot kapunk 224-226 ’C olvadáspontú, színtelen tűkristályok alakjában.

Tómegspektrum (Cl): m/e 360 (M⁺+l).

7. REFERENCIAPÉLDA

-Ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6,7-difluor-l ,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav [(XXI), R^] = -OCHFi, R³ = H,X=E]

1,40 g (0,0039 mól), a 6. referenciapéldában ismertetett módon előállítót etil l-ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxiláthoz [(XX), R¹ = -OCHF2, R³’ = H, R¹⁷ = C2H₅, X = F] hozzáadunk 9 ml ecetsavat, 1,2 ml tömény kénsavat és 7 ml vizet, és ezt követően az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk. Ekkor a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, és jeges vízbe öntjük. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, vízzel, majd dietil-éterrel mossuk. így 1,09 g mennyiségben l-ciklopropil-8-(difluor-metoxi)6,7-diíluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat [(XXI), R' = -OCHF₂, R³ = Η, X = F] kapunk 202-207 °C olvadáspontú, színtelen tűkristályok alakjában.

Tómegspektrum (Cl): m/e 332 (M⁺+l).

Elemzési eredmények a C₁₄H9F₄NO₄ képlet alapján: számított: C% = 50,77 H% = 2,74 N% = 4,23;

talált: C% = 50,53 H% = 2,79 N% = 4,06.

8. REFERENCIAPÉLDA

-Ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6,7-difluorid-I ,4dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-bór-difluor-kelát [(IX), R' = -OCHFz R³ = Η, X = F]

9,50 g (0,0265 mól), a 6. referenciapéldában ismertetett módon előállított etil l-ciklopropil-8-(difluormetoxi)-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxilát [(VI), R¹ = -OCHF2, R³ = H, R¹³ = C2H₅, X = F] 150 ml metil-izobutil-ketonnal készült oldatához hozzáadunk 5,63 g bór-trifluorid-dietil-éterátot, és az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet jéggel lehűtjük, és a kicsapódott kristályokat kiszűrjük, majd először dietil-éterrel, ezután kloroformmal mossuk. így 6,15 g mennyiségben l-ciklopropil-8(difluor-metoxi)-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin3-karbonsav-bór-difluor-kelátot kapunk 225-233 ’C olvadáspontú, színtelen por alakjában.

Tómegspektrum (Cl): m/e 380 (M⁺+l).

Elemzési eredmények a C₁₄H₈BF₆NO₄ >/₂H₂O képlet alapján:

számított: C% = 43,33 H% = 2,34 N% = 3,61;

talált: C% = 43,06 H% = 2,09 N% = 3,78.

9. REFERENCIA PÉLDA

Etil 1 -ciklopropil-6,7-difluor-8-( trifluor-metoxi)1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxilát [(VI), R^] =

-OCF₃, R³ = H, R'³ = C₂H₅, X = F]

A 6. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 6,02 g, a 4 referenciapéldában ismertetett módon előállított 2,4,5-trifluor-3-(trifluormetoxi)-benzoesavat [(XXIX), X = X’ = F] és 2,41 g etil l-ciklopropil-6,7-difluor-8-(trifluor-metoxi)-l ,4dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxilátot használva a cím szerinti vegyületet kapjuk 160-161 ’C olvadáspontú, színtelen tűkristályok alakjában.

Tömegspektrum (Cl): m/e 380 (M⁺+l).

10. REFERENCIAPÉLDA

-Ciklopropil-6,7-difluor-8-( trifluor-metoxi)-I,4dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-bór-difluoridkelát [(IX), R^} = -OCF₃, R³ = Η, X = F]

A 8. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 2,10 g etil 1-ciklopropil-6,7difluor-8-(trifluor-metoxi)-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin3-karboxilátot [(VI), R¹ = -OCF3, R³ = H, R¹³ = C2H₅, X = F] használva 1,82 g mennyiségben 1-ciklopropil6,7-difluor-8-(trifluor-metoxi)-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-bór-difluorid-kelát állítható elő 266271 ’C olvadáspontú, színtelen por alakjában.

Tömegspektrum (Cl): m/e 398 (M⁺+l).

Elemzési eredmények a C|₄H₇BF₇NO₄ '/₂H₂OképIet alapján:

számított: C% = 41,42 H% = 1,99 N% = 3,45;

talált: C% = 41,26 H% = 1,69 N% = 3,57.

IL REFERENCIAPÉLDA

5-Amino-I-ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6,7-difluor-I,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav [(XXII), R^} = -OCHF* R'⁷ = H,X = F]

IJ(a) Dietil [3-(difluor-metoxi)-2,4,5-trifluor-6-nitro-benzoil]-malonát [(XrV), R' = -OCHF₂, R³' = NO2, R^]1 = C2H₅,X = X'=FJ

15,97 g (0,056 mól) 3-(difluor-metoxi)-2,4,5-trifluor-6-nitro-benzoesav [(XII), R¹ = OCHF2, R³’ = NO2, X = X’ = F] 50 ml benzollal készült oldatához hozzáadunk 40 ml tionil-kloridot, és az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Ekkor a benzolt és a fölös tionil-kloridot csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk, 16,50 g mennyiségben 3-(difluor-metoxi)-2,4,5trifluor-6-nitro-benzoil-kloridot [(XIII), R¹ = OCHF2, R³’ = NO2, X = X’ = F] kapva.

Időközben előállítjuk dietil etoxi-magnézium-malonát dietil-éteres szuszpenzióját 6,82 g (0,058 mól) magnézium-etilátból és 9,35 g (0,058 mól) dietil-malonátból 150 ml vízmentes dietil-éterben úgy, hogy keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forralást végzünk.

Ezután 150 ml vízmentes dietil-éterben a fentiekben ismertetett módon előállított 3-(difluor-metoxi)2,4,5-trifluor-6-nitro-benzoil-kloridot [(XIII), R¹ = OCHF2, R³’ = NO2, X = X’ = F] teljes mennyiségét feloldjuk, és az így kapott oldatot cseppenként, szoba15

HU 211 837 A9 hőmérsékleten keverés közben hozzáadjuk a dietil etoxi-magnézium-malonát szuszpenziójához. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 2 órán át keverjük, majd a reakcióelegyhez 100 ml 1 N vizes sósavoldatot adunk. Ezután a reakcióelegyet intenzíven keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással eltávolítjuk. így 31,2 g mennyiségben dietil [3-(difluor-metoxi)-2,4,5-trifluor-benzoil]-malonátot [(XIV), R¹ = -OCHF2, R³' = NO2, R¹⁷ = C₂H₅, X = X’ = F] kapunk vörös színű folyadékként.

Tomegspektrum (Cl): m/e 430 (M⁺+l), 384 (M⁺-OEt), 270 [M⁺-CH(COOEt)₂], ll(b) Etil 3-(difluor-metoxi)-2,4,5-trifluor-6-nitrobenzoil-acetát [(XV), R' = -0CHF₂, R³' = NO^

R'¹ = C₂H₅, X=X’=FJ

300 ml dioxánban feloldjuk a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított dietil [3-(difluor-metoxi)2,4,5-trifluor-6-nitro-benzoil]-malonát [(XIV), R¹ = -OCHF2, R³’ = NO2, R¹⁷ = C₂H₅, X = X’ = F] teljes mennyiségét, és a kapott oldathoz hozzáadunk 10,6 g (0,056 mól) p-toluol-szulfonsav-monohidrátot. Az így kapott reakcióelegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással bepároljuk. A maradékhoz 150 ml vizet és 4,7 g (0,056 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, majd toluollal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. így

19,4 g mennyiségben etil 3-(difluor-metoxi)-2,4,5-trifluor-6-nitro-benzoil-acetátot kapunk vörös folyadékként.

Tomegspektrum (Cl): m/e 358 (M⁺+l), 312 (M⁺-OEt), 270 (M⁺ -CH₂CO₂Et).

ll(c) Etil 2-[3-(difluor-metoxi)-2,4,5-trifluor-6-nitro-benzoil]-3-etoxi-akrilát l(XVl), R' = -OCHF₂,

R³ ’ = NO2, R'¹ = C2H₅, X = X’=F]

A fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított etil 3-(difluor-metoxi)-2,4,5-trifluor-6-nitro-benzoilacetát [(XV), R¹ = -OCHF2, R³’ = NO2, R¹⁷ = C₂H₅, X = X’ = F] teljes mennyiségéhez hozzáadunk 38 ml ecetsavanhidridet és 11 ml ortohangyasav-etil-észtert, és az így kapott reakcióelegyet ezúton visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. Ezt követően a fölös ecetsavanhidridet és ortohangyasav-etil-észtert csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással eltávolítjuk. így 20,6 g mennyiségben etil 2-[3-(difluor-metoxi)-2,4,5-trifluor-6-nitro-benzoil]-3-etoxi-akrilátot kapunk vörös folyadékként.

Tomegspektrum (Cl): m/e 414 (M⁺+l), 367 (M⁺-NO₂).

Il(d) Etil 3-(ciklopropil-amino)-2-[3-(difluor-metoxi)-2,4,5-trifluor-6-nitro-benzoil]-akrilát [(XIX), R^} = -OCHF₂, R³ ’ = NO2, R'¹ = C2H₅, X = X’ = FJ A fenti (c) lépésben ismertetett módon előállított etil 2-[3-(difluor-metoxi)-2,4,5-trifluor-6-nitro-benzoil]-3-etoxi-akrilát [(XVI), R¹ = -OCHF2, R³’ = NO2, R¹⁷ = C₂H₅, X = X’ = F] teljes mennyiségét feloldjuk 500 ml metilén-kloridban és az így kapott oldathoz keverés és jeges hűtés közben cseppenként hozzáadunk

3,5 g (0,06 mól) ciklopropil-amint. Az így kapott reakcióelegyet jeges hűtés közben 1 órán át, majd szobahőmérsékleten további 1 órán át keverjük, ezt követően pedig az oldószert csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát 9:1 térfogatarányú eiegyét használva. így 19,8 g mennyiségben etil 3-(ciklopropil-amino)-2-[3-(difluor-metoxi)-2,4,5-trifluor-6-nitrobenzoil]-akrilátot kapunk 105-106 C olvadáspontú, sárga por alakjában.

Tömegspektrum (Cl): m/e 425 (M⁺+l), 379 (M⁺

-OEt).

Il(e) Etil I-ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6,7-difluor-5-nitro-1,4-dihidm-4-oxo-kinolin-3-karboxilát [(XX), R' = -OCHF^ R³ ’ = NO-^ R'¹ = C₂H_it X = F] 10 ml tetrahidrofuránban feloldunk 1,0 g (0,0024 mól), a fenti (d) lépésben ismertetett módon előállított etil 3-(ciklopropil-amino)-2-[3-(difluor-metoxi)-2,4,5trifluor-6-nitro-benzoil]-akrilátot [(XIX), R¹ = -OCHF2, R³’ = NO2, R¹⁷ = C₂H₅, X = X’ = F], és az így kapott oldathoz hozzáadunk 0,094 g (0,0024 mól), ásványolajjal készült 60 tömeg%-os nátrium-hidridszuszpenziót. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 1 N vizes sósavoldatot adunk hozzá. Ezt követően intenzív keverést végzünk a teljes reakcióelegy megsavanyítása céljából. A kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük, ezután vízzel, majd dietil-éterrel mossuk. így 0,6 g mennyiségben etil l-ciklopropiI-8-(difluor-metoxi)-6,7-difluor-5nitro-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxilátot kapunk 262-268 ’C olvadáspontú, halványsárga por alakjában.

Tömegspektrum (Cl): m/e 405 (M⁺+l), 358 (M⁺

-NO₂).

NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid, δ ppm): 1,05 (4H, multiplett), 1,22 (3H, triplett), 3,91 (1H, multiplett), 4,18 (2H, kvartett), 7,24 (1H, triplett, J = 72 Hz), 8,56 (1H, szingulett).

// (f) Etil 5-amino-J-ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxilát l(XXU), R' = -OCHF^ R'¹ = H,X = F]

3,0 g (0,0074 mól), a fenti (e) lépésben ismertetett módon előállított etil l-ciklopropil-8-(difluor-metoxi)6,7-difluor-5-nitro-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxilátot [(XX), R¹ = -OCHF2, R³’ = NO2, R¹⁷ = C₂H₅, X = F] feloldunk melegítés közben 800 ml ecetsavban, majd a kapott oldathoz 0,75 g 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, s az így kapott reakcióelegyet hidrogéngáz-áramban 70-80 ’C-on 3 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel mossuk, amikor 1,78 g mennyiségben etil 5-amino-l16

HU 211 837 A9 ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6,7-difluor-1,4-dihidro4-oxo-kinolin-3-karboxilátot kapunk 295-296 ’C olvadáspontú, színtelen porként.

Tömegspektrum (Cl): m/e 375 (M⁺+l), 329 (M⁺-OEt).

ll(f) Etil 5-amino-l-ciklopropil-8-(difluor-metoxi)6.7- difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxilát [(XXII), R' = -OCHFfr R^X1 = Η, X = F]

A ll(f) lépés szerinti vegyület előállítható a következő módszerrel is.

Melegítés közben 1300 ml etanolban feloldunk 33,63 g (0,079 mól) etil 3-(ciklopropil-amino)-2-[3(difluor-metoxi)-2,4,5-trifluor-6-nitro-benzoil]-akrilátot [(XIXa), X = X’ = F, R¹ = OCHF2, R¹⁷ = C2H₅], majd az így kapott oldaton hidrogéngázt buborékoltatunk át szobahőmérsékleten 40 percen át keverés közben 8,4 g 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással betöményítjük. A kapott maradékot ezután szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 25,1 g mennyiségben etil 3-(ciklopropil-amino)-2-[6-amino-3-(difluor-metoxi)-2,4,5-trifluor-benzoil]-akrilátot [(XlXb), X = X’ = F, R¹ = OCHF2, R¹⁷ = C2H₅] kapunk 103-104 ’C olvadáspontú halványsárga porként.

Tómegspektrum (Cl): m/e 395 (M⁺+l).

Az előző bekezdésben ismertetett módon előállított etil 3-(ciklopropil-amino)-2-[6-amino-3-(difluor-metoxi)-2,4,5-trifluor-benzoil]-akrilát teljes mennyiségét feloldjuk 340 ml tetrahidrofuránban, és az így kapott oldathoz jeges hűtés közben lassan hozzáadunk 3,82 g (0,096 mól) 60 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót. A reakcióelegyet ezután ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át, majd szobahőmérsékleten további 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 96 ml 1 N vizes sósavoldat hozzáadása útján megsavanyítjuk intenzív keverés közben. A képződött csapadékot kiszűrjük, vízzel, majd etanollal mossuk. Így 18,76 g mennyiségben etil 5-amino-l-ciklopropil-8-(difluor-metoxi)6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxilátot [(XXII), R¹ = -OCHF₂, R¹⁷ = Η, X = F] kapunk 295-296 ’C olvadáspontú, színtelen por alakjában.

Tómegspektrum (Cl): m/e 375 (M⁺+l).

ll(g) 5-Amino-l-ciklopropil-8-(difluor-metoxi)6.7- difluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav [(XXII), R' = -OCHFj, R^]1 = Η, X = F]

3,58 g (0,0096 mól), a fenti (f) és (f) lépésben ismertetett módon előállított etil 5-amino-l-ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karboxilát [(XXII), R¹ = -OCHF₂, R¹⁷ = H, X = F], 21 ml ecetsav, 2,8 ml tömény kénsav és 15 ml víz alkotta szuszpenziót keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd lehűlni hagyjuk állás közben. Ezután a reakcióelegyhez vizet adunk, majd az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, vízzel, majd dietil-éterrel mossuk. így 3,0 g mennyiségben 5-amino-l-ciklopropiI-8-(difluor-metoxi)-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk 284-286 ’C olvadáspontú, halványsárgás zöld por alakjában.

Tömegspektrum (Cl): m/e 374 (M⁺+l), 329 (M⁺-OH), 302 (M⁺ -CO₂).

NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid, δ ppm): 0,8-1,2 (4H, multiplett), 3,92 (1H, multiplett), 7,05 (1H, triplett, J = 73 Hz), 7,92 (2H, széles szingulett), 8,62 (1H, szingulett), 14,25 (1H, szingulett).

Elemzési eredmények a C₁₄H₁₀F₄N₂O4 képlet alapján: számított: C%= 48,57 H% = 2,91 N% = 8,09;

talált: C% = 48,45 H% = 2,53 N% = 8,03.

12. REFERENCIAPÉLDA

5-Amino-l-ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6,7-difluorl,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-bór-difluoridkelát [(IX), R' = -OCHF^ R³ = ΝΗ» X=FJ

1,17 g (0,0034 mól), all. referenciapéldában ismertetett módon előállított 5-amino-l-ciklopropil-8(difluor-metoxi)-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin3-karbonsav [(XXII), R¹ = -OCHF2, R¹⁷ = Η, X = F vagy (VI), R¹ = -OCHF2, R³ = NH₂, R¹³ = Η, X = F] és 30 ml metil-izobutil-keton keverékéhez hozzáadunk 0,96 g bór-trifluorid-dietil-éterátot, és az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet jéggel lehűtjük, majd a kivált kristályokat a reakcióelegyből szűréssel elkülönítjük és dietil-éterrel mossuk. így 1,29 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan sárga kristályok alakjában, amelyek 300 ’C hőmérséklet alatt nem olvadnak meg.

Tömegspektrum (Cl): m/e 395 (M⁺+l).

Elemzési eredmények a C₁₄H₉BF₆N₂O₄ képlet alapján:

számított: C% = 42,68 H% = 2,30 N% = 7,11;

talált: C% = 42,29 H% = 2,20 N% = 7,08.

13. REFERENCIAPÉLDA

2,4,5-Trifluor-3-hidroxi-benzoesav [(XXIII), X =

X’=F)

Autoklávba bemérünk 2700 g 3,5,6-trifluor-4-hidroxi-ftálsavat és 6 1 vizet, majd az így kapott keveréket nitrogéngáz-atmoszférában 140 ’C-on 3 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással betöményítjük. A kicsapódott kristályokat kiszűrjük, kloroformmal mossuk és szárítjuk. így 1623 g mennyiségben 2,4,5-trifluor-3-hidroxi-benzoesavat [(XXIII), X = X’ = F] kapunk 144-146 ’C olvadáspontú színtelen por alakjában.

Tömegspektrum (Cl): m/e 192 (M⁺).

NMR-spektrum (CD₃OD, δ ppm): 4,94 (1H, széles szingulett), 7,25 (1H, multiplett).

14. REFERENCIAPÉLDA (2S)-Metil-piperazin

14(a) Etil N-(ciano-metil)-L-alanát g (0,065 mól) etil L-alanát-hidrokloridhoz 10 ml

HU 211 837 A9 vizet, majd 3,2 g (0,065 mól) nátrium-cianidot adunk. Az így kapott keverékhez ezután cseppenként hozzáadunk 5,3 g (0,065 mól) vizes 37 tömeg%-os formaldehid-oldatot. Az adagolás során a reakcióelegy hőmérséklete közel 40 °C-ra nő. Az így kapott keveréket ezt követően szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet metilén-kloriddal extraháljuk, és a szerves extraktumot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. Ezt követően a reakcióelegyet vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással betöményítjük. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 5,6 g mennyiségben etil N-(cianometil)-L-alanátot kapunk színtelen olajként.

Tomegspektrum (Cl): m/e 157 (M⁺+l), 130 (M⁺

-CN).

NMR-spektrum (CDC1₃, δ ppm): 1,28 (3H, triplett, J = 6 Hz), 1,33 (3H, dublett, J = 6 Hz), 2,15 (IH, szingulett), 3,45 (IH, kvartett, J = 6 Hz), 3,60 (2H, szingulett), 4,20 (2H, kvartett, J = 6 Hz).

14(b) (3S)-Metil-2-oxo-piperazin

5,0 g (0,321 mól), a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított etil N-(ciano-metil)-L-alanát, 56 g etanolos 4 tömeg%-os ammónia-oldat és 1,38 g Raneynikkel keverékét autoklávba bemérjük, majd 50 kg/cm²hidrogéngáz-nyomáson 90 °C-on 2 órán át keverést végzünk. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd az oldószert a szűrletből csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással lehajtjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanol és kloroform 1:20 térfogatarányú elegyét használva. így 2,8 g mennyiségben (3S)-metil-2oxo-piperazint kapunk színtelen kristályok alakjában. Tomegspektrum (Cl): m/e 115 (M⁺+l).

NMR-spektrum (CDC1₃, δ ppm): 1,40 (3H, dublett, J = 6 Hz), 1,78 (IH, szingulett), 2,9-3,6 (5H, multiplett), 7,00 (IH, széles).

14(c) (2S)-Metil-piperazin

1,53 g (0,040 mól) lítium-alumínium-hidrid 35 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk 2,29 g (0,020 mól), a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított (3S)-metil-2-oxo-piperazin 35 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, s az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, majd jeges hűtés közben kis mennyiségű vizet adunk hozzá a redukálószer esetleges fölöslegének elbontása céljából. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrlethez 10 ml tömény vizes sósavoldatot keverünk, ezt követően pedig csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éter és etanol elegyével eldörzsöljük, amikor 2,73 g (2S)-metil-piperazin-dihidrokloridot kapunk színtelen porként. Ezt 10 ml vízben feloldjuk, majd a vizes oldat pH-értékét legalább 10-re emeljük 10 vegyes%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat adagolása útján, és ezt követően kloroformmal extrahálást végzünk. A kloroformos extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással eltávolítjuk. Ekkor 1,30 g mennyiségben (2S)metil-piperazint kapunk a maradék vákuumdesztillálásakor színtelen tűkristályok formájában. Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis [GITC-t (2,3,4,6-tetra-O-acetil-P-D-glükopiranozil-izotiocianát-származék) használva] megállapítható, hogy a termék 98,5%os optikai tisztaságú S-izomer.

Tömegspektrum (Cl): m/e 101 (M⁺+l). NMR-spektrum (CDC1₃, δ ppm): 1,00 (3H, dublett, J =

Hz), 1,85 (2H, szingulett), 2,30-2,45 (IH, multiplett), 2,6-3,0 (6H, multiplett).

15.-18. REFERENCIAPÉLDA A 14. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de a 2. táblázatban felsorolt kiindulási anyagokat használva a következő piperazinszármazékokat szintetizálhatjuk:

2. TÁBLÁZAT

Referenciapélda sorszáma	Kiindulási anyag	Termék (piperazin)	o.p. CC)
15.	L-Ot-aminovaj sav	(2S)-etil-piperazin 2HC1	231-234
16.	L-valin	(2S)-izopro- pil-piperazin 2HC)	261-264
17.	2-amino-izo- vajsav	2,2-dimetil-piperazin 2HC1	229-240
18.	D,L-O-metiI- szerin	D,L-2-metoximetil-piperazin 2HC1

19. REFERENCIAPÉLDA (3S)-Amino-pirrolidin-dihidroklorid 19(a) Etil N-(terc-butoxi-karbonil)-ct-aszpartát Jeges hűtés közben 14,88 g (0,066 mól) etil L-aszpartát-hidroklorid 200 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 7,33 g (0,072 mól) trietil-amint, majd az így kapott keveréket 20 percen át keverjük és ezután kis adagokban 14,4 g (0,066 mól) di-terc-butildikarbonátot adagolunk. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson való bepárlással betöményítjük. A maradékhoz toluolt adunk, majd a kicsapódott trietilamin-hidrokloridot szűrés útján eltávolítjuk. A szűrletet csökkentett nyomáson végzett bepárlással betöményítjük, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét használva. így

18,61 g mennyiségben színtelen olajként etil N-(tercbutoxi-karbonil)-L-aszparlátot kapunk.

Tömegspektrum (Cl): m/e 234 [M⁺ +1 -CH2 =C(CH3)2], 190 [M⁺ +1 -CO2-CH₂=C(CH₃)₂].

HU 211 837 A9

19(b) (2S) (Terc-butoxi-karbonil)-amino-],4-dihidroxi-bután

3,01 g (0,138 mól) lítium-bór-hidrid 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 40 ml olyan tetrahidrofurános oldatot, amely 10,0 g (0,035 mól) mennyiségben a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított etil N-(terc-butoxi-karbonil)-L-aszpartátot tartalmaz. A csepegtetési sebességet úgy választjuk meg, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 40 'C-on legyen tartható. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd a redukálószer esetleges fölöslegét kis mennyiségű víz adagolása útján elbontjuk. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson végzett elpárologtatóssal bepároljuk a tetrahidrofurán eltávolítása céljából. Ezután nátrium-kloridot adagolunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. A szerves extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson végzett elpárologtatóssal bepároljuk. így 6,15 g mennyiségben színtelen olajként (2S) (terc-butoxi-karbonil)-amino-l,4-dihidroxi-butónt kapunk.

Tómegspektrum (Cl): m/e 206 (M⁺+l), 150 [M⁺ +1 -CH2 =C(CH3)2i] 106 [M⁺ +1 CO2-CH₂(=CH₃)₂],

19(c) (Terc-butoxi-karbonil)-amino-1,4-di(metilszulfoniloxifbután

Jeges hűtés közben 13,0 g (0,060 mól), a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított (2S) (terc-butoxi-karbonil)-amino-l,4-dihidroxi-butón és 14,54 g (0,144 mól) trietil-amin 250 ml metilén-kloriddal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 15,12 g (0,132 mól) metán-szulfonil-kloridot. A reakcióelegyet ezután jeges hűtés közben 3 órán át keverjük, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel és metilén-kloriddal elegyítjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és ezután a megszárított szerves fázist csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással betöményítjük. így 20,22 g mennyiségben színtelen kristályok alakjában (terc-butoxi-karbonil)amino-l,4-di(metil-szulfoniloxi)-butánt kapunk.

Tómegspektrum (Cl): m/e 210 [M⁺ -OSO₂-H₃CH₂=(C(CH₃)₂].

J9(d) (3S)-Amino-pirrolidin-dihidroklorid

20,22 g (0,056 mól), a fenti (c) lépésben ismertetett módon előállított (terc-butoxi-karbonil)-amino-l,4di(metil-szulfoniloxi)-butón 130 ml metanollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 6,0 g (0,059 mól) trietilamint, majd az így kapott reakcióelegyen ammóniagázt vezetünk át telítődésig. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük, majd ezután csökkentett nyomáson végzett elpárologtatóssal betöményítjük. A kapott maradékot feloldjuk 150 ml metilén-kloridban, majd az oldathoz 12,22 g (0,056 mól) di-terc-butil-dikarbonátot adunk. Ezután cseppenként 23 ml trietil-amint adagolunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson végzett elpárologtatóssal betöményítjük. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így olajként (3S)-terc-butoxi-karbonilamino-l-(terc-butoxi-karbonil)-pirrolidint kapunk. Ezt az olajat összekeverjük 10 ml tömény vizes sósavoldattal, és az így kapott keveréket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Etanollal végzett eldörzsölés után

2,87 g mennyiségben színtelen por alakjában a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.

Tömegspektrum (Cl): m/e 87 (M⁺ +1), 70 (M⁺-NH₂).

20. REFERENCIAPÉLDA

3-Amino-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-pirrolidin-dihidroklorid

20(a) ]-(Terc-butoxi-karbonil)-3-(2,2,2-trifluoretoxi)-4-metil-szulfoniloxi-pirrolidin

Vízzel történő hűtés közben 15 ml 2,2,2-trifluoretanolhoz hozzáadunk 1,08 g (0,027 mól) 60 tömeg%os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót, majd az így kapott keveréket 20 percen át keverjük. Ezt követően 5,0 g (0,027 mól) l-(terc-butoxi-karbonil)-3,4-epoxi-pirrolidint adagolunk, és az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet telített vizes nátrium-klorid-oldattal elegyítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson végzett elpárologtatóssal betöményítjük. A koncentrátumot feloldjuk 50 ml piridinben, és az így kapott oldathoz jeges hűtés közben 3,23 g (0,028 mól) metán-szulfonil-kloridot adagolunk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Miután 300 ml vízzel hígítottuk, a reakcióelegyet toluollal extraháljuk. A szerves extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson végzett elpárologtatóssal betöményítjük. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 7,07 g mennyiségben l-(terc-butoxikarbonil)-3-(2,2,2-trifluor-etoxi)-4-metil-szulfoniloxipirrolidint kapunk.

20(b) 3-Amino-]-(terc-butoxi-karbonil)-4-(2,2,2trifluor-etoxi)-pirrolidin

Autoklávba bemérjük 3,95 g (0,011 mól), a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 1-(terc-butoxikarbonil)-3-(2,2,2-trifluor-etoxi)-4-metil-szulfoniloxipirrolidin és 100 ml metanol keverékét, majd 140 ’Con 10 órán át keverést végzünk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk és a maradékot telített vizes nátrium-karbonátoldattal elegyítjük. Ezután etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd a szerves extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson végzett elpárologtatóssal metöményítjük. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük

HU 211 837 A9 alá, eluálószerként etanol és etil-acetát 1:9 térfogatarányú elegyét használva. így 1,61 g mennyiségben színtelen olajként 3-amino-l-(terc-butoxi-karbonil)-4(2,2,2-trifluor-etoxi)-pirrolidint kapunk.

Tómegspektrum (Cl): m/e 285 (M⁺ +1), 229 [M⁺+1CH₂=C(CH₃)₂],

20(c) 3-Amino-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-pirmlidindihidroklorid

1,61 g (0,006 mól), a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 3-amino-l-(terc-butoxi-karbonil)-4(2,2,2-trifluor-etoxi)-pirrolidin, 30 ml etanol, 2 ml tömény vizes sósavoldat és 4 ml víz keverékét egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 1,60 g menynyiségben színtelen kristályok alakjában 3-amino-4(2,2,2-trifluor-etoxi)-pirrolidin-dihidrokloridot kapunk.

Tömegspektrum (Cl): m/e 185 (M⁺ +1).

21. REFERENCIAPÉLDA

3-Amino-4-metoxi-metil-pirrolidin-dihidroklorid (a) 1 -Benzil-3-( etoxi-karbonil )-4-( hidmxi-imino)-pirrolidin

Szobahőmérsékleten 34,7 g (0,5 mól) hidroxilaminhidroklorid 135 ml vízzel készült oldatához hozzáadjuk 24,7 g (0,1 mól) l-benzil-3-(etoxi-karbonil)-4-pirrolidon 135 ml etanoilal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyhez 28,1 g (0,265 mól) nátriumkarbonátot adunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 6,5 órán át keverjük, majd 300 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással betöményítjük. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használva. így

15,8 g mennyiségben barna olajként l-benzil-3-(etoxikarbonil)-4-(hidroxi-imino)-pirrolidint kapunk.

Tómegspektrum (Cl): m/e 263 (M⁺ +1).

IR-spektrum (kapilláris): cm¹: 3300, 1740.

21(b) 3-Amino-]-benzil-4-(hidroxi-metil)-pirrolidin) ml, toluollal készült 3,4 mólos nátrium-bisz(2metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid-oldathoz 1 óra leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 5,24 g (0,02 mól), a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 1-benzil-3-(etoxi-karbonil)-4-(hidroxi-imino)-pirrolidin 10 ml toluollal készült oldatát. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten lehűlni hagyjuk, majd jeget és vizet adunk hozzá. A képződött csapadékot szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrést csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással betöményítjük. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanolt használva. így 2,16 g mennyiségben barna olajként 3-amino-l-benzil-4-(hidroxi-metil)-pirrolidint kapunk.

Tömegspektrum (Cl): m/e 207 (M⁺ +1).

IR-spektrum (kapilláris): cm^-1: 3150-3400.

21(c) l-Benzil-3-(N-terc-butoxi-karbonil)-amino-4(hidroxi-metil )-pirrolidin

Szobahőmérsékleten 5,87 g (0,0285 mól), a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 3-amino-l benzil-4-(hidroxi-metil)-pirrolidin 100 ml metilén-kloriddal készült oldatához kis adagokban hozzáadunk

6,21 g (0,0285 mól) di-terc-butil-dikarbonátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 napon át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. így

6,32 g mennyiségben halványbama olaj formájában l-benzil-3-(N-terc-butoxi-karbonil)-amino-4-(hidroximetil)-pirrolidint kapunk.

IR-spektrum (kapilláris): cm*¹: 3350, 16801720.

21(d) 3-(N-terc-butoxi-karbonil)-amino-4-(hidroximetil)-pirrolidin

Rozsdamentes acélból készült autoklávba bemérjük

6,32 g (0,0207 mól), a fenti (c) lépésben ismertetett módon előállított l-benzil-3-(N-terc-butoxi-karbonil)amino-4-(hidroxi-metil)-pirrolidin 100 ml etanoilal készült oldatának és 2,0 g 20 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátornak a keverékét, majd szobahőmérsékleten 100 kg/cm² hidrogéngáz-nyomáson 27 órán át keverést végzünk. Ezt követően a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással betöményítjük. így színtelen kristályos olajként 3,99 g mennyiségben 3(N-terc-butoxi-karbonil)-amino-4-(hidroxi-metil)-pirrolidint kapunk.

Tömegspektrum (Cl): m/e 217 (M⁺ +1).

IR-spektrum (Br): cm¹: 3350, 3270, 16801690.

21(e) I-(Terc-butoxi-karbonil)-3-(N-terc-butoxikarbonil)-amino-4-(hidroxi-metil)-pirrolidin Szobahőmérsékleten 3,08 g (0,0143 mól), a fenti (d) lépésben ismertetett módon előállított 3-(N-terc-butoxi-karbonil)-amino-4-(hidroxi-metil)-pirrolidin 50 ml metilén-kloriddal készült oldatához kis adagokban hozzáadunk 3,12 g di-terc-butil-dikarbonátot, és az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten egy napon át keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 3,99 g mennyiségben színtelen kristályok alakjában 1-(terc-butoxi-karbonil)-3-(Nterc-butoxi-karbonil)-amino-4-(hidroxi-metil)-pirrolidint kapunk.

Tömegspektrum (Cl): m/e 317 (M⁺ +1).

21(f) l-(Terc-butoxi-karbonil)-3-(N-terc-butoxikarbonil)-amino-4-(metoxi-metil)-pirrolidin

3,86 g (0,0122 mól), a fenti (e) lépésben ismertetett

HU 211 837 A9 módon előállított l-(terc-butoxi-karbonil)-3-(N-tercbutoxi-karbonil)-amino-4-(hidroxi-metil)-pirrolidin 190 ml dietil-éterrel készült és jéggel hűtött oldatához cseppenként hozzáadunk 0,3 ml bór-trifluor-dietil-éterátot, majd az így kapott keverékhez 1,5 óra leforgása alatt hozzáadunk 0,126 mól diaza-metánt tartalmazó éteres oldatot. Ezt követően a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 0,5 órán át keverjük, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezután a telített vizes nátrium-klorid-oldattal elegyítjük, és az éteres fázist elválaszjuk. Az éteres fázist megszárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,47 g mennyiségben színtelen olajként l-(terc-butoxi-karbonil)-3-(N-terc-butoxi-karbonil)-amino-4-(metoxi-metil)-pirrolidint kapunk.

Tómegspektrum (Cl): m/e 331 (M⁺ +1).

IR-spektrum (kapilláris): cm^-1: 3330, 16701730.

21(g) 3-Amino-4-metoxi-metil-pirrolidin-dihidmklorid

0,58 g (0,0021 mól), a fenti (f) lépésben ismertetett módon előállított l-(terc-butoxi-karbonil)-3-(N-tercbutoxi-karbonil)-amino-4-(metoxi-metil)-pirrolidin 30 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 7 ml 6 N vizes sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk és ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 0,43 g mennyiségben barna színű olajként 3-amino-4metoxi-metil-pirrolidin-dihidrokloridot kapunk.

Tómegspektrum (Cl): m/e 131 (M⁺ +1).

22. REFERENCIAPÉLDA

2-Fluor-metil-piperazin-dihidroklorid

22(a)N-Benzil-N-(3-fluor-2-hidtOxi-pmpil)-etanolamin

22,20 g (0,3 mól) epifluorhidrin és 67,95 g (0,45 mól) N-benzil-etanolamin 200 ml etanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással betöményítjük. Az így kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. így 64,93 g mennyiségben színtelen olajként N-benzil-N-(3-fluor2-hidroxi-propil)-etanolamint kapunk.

Tómegspektrum (Cl): m/e 228 (M⁺ +1).

22(b) N-(3-Fluor-2-metil-szulfoniloxi-propd)-N-(2metd-szulfoniloxi-etilpbenzil-amin

6,75 g (0,03 mól), a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított N-benzil-N-(3-fluor-2-hidroxi-propil)-etanolamin 200 ml etil-acetáttal készült oldatához hozzáadunk 7,27 g (0,072 mól) trietil-amint, majd keverés és jeges hűtés közben 8,24 g (0,072 mól) metánszulfonil-kloridot. Ezután a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk, amikor 12,49 g mennyiségben halványsárga olajként N-(3-fIuor-2-metil-szulfoniloxi-propil)-N-(2-metil-szulfoniloxi-etil)-benzil-amint kapunk.

Tömegspektrum (Cl): m/e 384 (M⁺ +1).

22(c) ],4-Dibenzil-2-fluor-metil-piperazin A fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított

N-(3-fluor-2-metil-szulfoniloxi-propil)-N-(2-metilszulfoniloxi-etil)-benzil-amin 200 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 4,82 g (0,045 mól) benzil-amint és 9,09 g (0,09 mól) trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk és ezután csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással betöményítjük. A maradékhoz 100 ml etanolt és 40 ml 2 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, s az így kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással betöményítjük. A maradékhoz etil-acetátot elegyítünk és az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet az oldószertől csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással megszabadítjuk, és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 3,60 g mennyiségben sárga olajként 1,4-dibenzil-2-fluor-metil-piperazint kapunk.

Tömegspektrum (Cl): m/e 299 (M⁺ +1).

22(d) 2-Fluor-metil-piperazin-dihidmklorid 23,85 g (0,08 mól), a fenti (c) lépésben ismertetett módon előállított l,4-dibenzil-2-fluor-metil-piperazin 500 ml metanollal készült oldatából és 33 ml tömény vizes sósavoldatból készült keveréket szobahőmérsékleten hidrogéngáz-atmoszférában 1,0 g 20 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében intenzíven keverjük, majd ezt követően a katalizátort kiszűrjük és vízzel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással betöményítjük és a maradékot 200 ml vízben feloldjuk. Az így kapott vizes oldatot etil-acetáttal intenzíven mossuk, és elválasztjuk. A vizes fázist eztuán csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással betöményítjük, és a maradékot etanollal mossuk. így 13,76 g mennyiségben 2-fluor-metil-piperazin-dihidrokloridot kapunk 205-218 °C olvadáspontú, színtelen por alakjában.

Tömegspektrum (Cl): m/e 119 (M⁺ +1).

Elemzési eredmények a C₅H₁₃CL₂FN₂ képlet alapján:

számított: C% = 31,43 H% = 6,86 N% = 14,66;

talált: C% = 31,42 H% = 6,81 N%= 14,71.

23. REFERENCIAPÉLDA (2S)-Metil-homopiperazin-dihidroklorid

23(a) Etd N-(ciano-etil)-a-alanát

15,3 g (0,131 mól) etil L-alanát, 5,0 g (0,132 mól) akril-nitril és 1,0 g (0,018 mól) nátrium-metilát 150 ml etanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 7 órán át forraljuk, majd lehűlni hagyjuk. Ezután

HU 211 837 A9 a reakcióelegyet csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással betöményítjük, és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét használva. így 12,5 g mennyiségben színtelen olajként etil N-(ciano-etil)-L-alanátot kapunk.

Tómegspektrum (Cl): m/e 119 (M⁺ +1).

23(b) (3S)-Metil-2-oxo-homopiperazin

9,8 g (0,057 mól), a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított etil N-(ciano-etil)-L-alanát 70 g, 4 tömeg% ammóniát tartalmazó etanol és 1,79 g Raneynikkel keverékét autoklávba bemét] ük, majd 60 kg/cm²hidrogéngáz-nyomáson 90 ‘C-on 3 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, majd a katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással betöményítjük. A maradékhoz 200 ml xilolt és 1,4 g dibutil-ón-oxidot keverünk, és az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 10 órán át forraljuk. A reakció során képződő, etanol tartalmú frakciót a reakcióelegyből elimináljuk. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással betöményítjük és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 5,3 g menynyiségben halványbarna kristályok alakjában (3S)-metil-2-oxo-homopiperazint kapunk.

Tómegspektrum (Cl): m/e 129 (M⁺ +1).

23(c) (2S)-Metil-homopiperazin-dihidroklorid Jeges hűtés közben 2,91 g (0,077 mól) lítium-alumínium-hidrid 60 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk 4,92 g (0,038 mól), a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított (3S)-metil-2-oxo-homopiperazin és 60 ml tetrahidrofurán keverékét. Ezt követően a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd lehűlni hagyjuk. Ezután kis mennyiségű vizet adagolunk jeges hűtés közben a redukálószer esetleges fölöslegének lebontása céljából. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük és a szűrlethez 20 ml tömény vizes sósavoldatot adunk. Ezután a kapott keveréket csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással szárazra pároljuk, majd a maradékot etanollal eldörzsöljük. így 5,93 g mennyiségben (2S)-metil-homopiperazin-dihidrokloridot kapunk 211-220 ’C olvadáspontú, színtelen kristályok alakjában.

Tómegspektrum (Cl): m/e 115 (M⁺ +1).

24. REFERENCIAPÉLDA 2,6-Bisz(fluor-metil)-piperazin-dihidn)klorid 24(a) N,N-btsz(3-fluor-2-hidmxi-propil)-benzil-amin

27,28 g (0,359 mól) epifluorhidrin és 19,20 g (0,1795 mól) benzil-amin 200 ml etanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással betöményítjük. így 46,6 g mennyiségben színtelen olajként N,N-bisz(3-fluor-2-hidroxi-propil)-benzil-amint kapunk.

Tómegspektrum (Cl): m/e 260 (M⁺ +1).

24(b) ],4-Dibenzil-2,6-bisz(fíuor-metil)-piperazin

33,67 g (0,13 mól), a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított N,N-bisz(3-fluor-2-hidroxi-propil)benzil-amin 300 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 28,89 g (0,286 mól) trietil-amint, majd jeges hűtés közben cseppenként 32,76 g (0,286 mól) metán-szulfonil-kloridot. Miután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 órán át kevertük, 39,40 g (0,39 mól) trietil-amint, 20,87 g (0,195 mól) benzil-amint és 300 ml etanolt adunk hozzá. Ezt követően visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forralást végzünk, majd csökkentett nyomáson a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékhoz 300 ml vizet adunk, amely 30 g nátriumhidroxidot tartalmaz. Az így kapott vizes keveréket etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással betöményítjük. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát 20:1 térfogatarányú elegyét használva, így színtelen kristályok alakjában l,4-dibenzil-2,6bisz(fluor-metil)-piperazint kapunk, amely 6,29 g A izomert és 6,60 g B izomert tartalmaz.

Az A izomer R_rértéke: 0,7.

A B izomer R_rértéke: 0,5.

(Vékonyrétegkromatográfiás lemez: a Merck cég F₂₅₄ szilikagélje; futtatószer: toluol és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegye.)

Mind az A, mind a B izomer tömegspektruma (Cl): m/e 331 (M⁺+l).

24(c) 2,6-Bisz(fiuor-metil)-piperazin-dihidroklorid

5,03 g (0,015 mól), a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 1,4-dibenzil-2,6-bisz(fluor-metil)-piperazin B izomer 130 ml metanol és 6 ml tömény vizes sósavoldat keverékével készült szuszpenzióját hidrogéngáz-áramban szobahőmérsékleten 0,6 g 20 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 1 órán át intenzíven keverjük, majd a katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással betöményítjük. A maradékhoz 50 ml vizet elegyítünk, és a képződött oldhatatlan anyagokat kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással betöményítjük, és a maradékot etanollal mossuk, amikor 3,10 g mennyiségben 207-225 ’C olvadáspontú, színtelen por alakjában 2,6-bisz(fluor-metil)piperazin-dihidroklorid B izomert kapunk.

Tömegspektrum (Cl): m/e 151 (M⁺ +1).

Elemzési eredmények a C₆H_]4C1₂F₂N₂ képlet alapján: számított: C% = 32,30 H% = 6,32 N% = 12,56;

talált: C% = 32,38 H% = 6,26 N% = 12,60.

A fentiekben ismertetett módszer szerint eljárva, de l,4-dibenzil-2,6-bisz(fluor-metil)-piperazin A izomert használva 2,6-bisz(fluor-metil)-piperazin-dihidroklorid A izomert kapunk színtelen porként.

Tömegspektrum (Cl): m/e 151 (M⁺ +1).

Elemzési eredmények a C₆H₁₄C1₂F₄N₂ ’/₂H₂O képlet alapján:

számított: C% = 31,04 H% = 6,51 N%= 12,07;

talált: C% = 30,66 H% = 6,22 N% = 11,78.

HU 211 837 A9

7. PÉLDA l-Ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6-fluor-7-(3-metil-piperazinil)-],4-dihidrO-4-oxo-kinolin-3-karbonsav

2,58 g (0,0068 mól), a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállított 1-ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavbór-difluorid-kelát 20 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához hozzáadunk 1,63 g (0,016 mól) 2-metil-piperazint, és az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük, és a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük és vízzel mossuk. A kristályokat ezután feloldjuk 500 ml, 15 ml trietil-amint tartalmazó 80 térfogat%-os vizes metanolban, és az így kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson végzett elpárologtatóssal eltávolítjuk, és a maradékot vízzel mossuk, 2,30 g mennyiségben halványsárga port kapva. E por teljes mennyiségét feloldjuk 50 ml vízben, majd az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk, és a szűrlet pH-értékét 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldat adagolása útján 7,5-re beállítjuk. A kicsapódott kristályokat kiszűrjük, vízzel, majd etanollal mossuk. így 1,74 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 223-225 ’C olvadáspontú, halványsárga tűkristólyok alakjában.

Tömegspektrum (Cl): m/e 412 (M⁺ +1).

Elemzési eredmények a C_l9H₂₀F₃N₃O₄H₂O képlet alapján:

számított: C% = 53,14 H% = 5,17 N% = 9,79;

talált: C% = 53,44 H% = 4,93 N% = 9,77.

2. PÉLDA l-Ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6-fluor-7-(3-metil-piperazinil)-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-hidroklorid

1,00 g (0,0024 mól), az 1. példában ismertetett módon előállított l-ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6fluor-7-(3-metil-piperazinil)-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav 50 ml metanollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 240 ml (0,0024 mól) 1 N vizes sósavoldatot, amikor áttetsző oldatot kapunk. Ezt azután csökkentett nyomáson végzett elpárologtatóssal betöményítjük, és a maradékot etanollal mossuk. így 0,97 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet (hidroklorid) kapjuk 277-287 ’C olvadáspontú (bomlik), színtelen por alakjában.

Elemzési eredmények a C₁₉H₂|C1F₃N₃O₄ képlet alapján:

számított: C% = 50,95 H% = 4,73 N% = 9,38;

talált: C% = 50,84 H% = 4,44 N% = 9,29.

3. PÉLDA ]-Ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6-fluor-7-(3-metil-piperazinil)-],4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-metán-szulfonsav-só

0,40 g, az 1. példában ismertetett módon előállított l-ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6-fluor-7-(3-metil-piperazi ni 1)-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav 50 ml metanollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,093 g (0,00097 mól) metón-szulfonsavat, majd az így kapott áttetsző oldatot csökkentett nyomáson végzett elpárologtatóssal betöményítjük. A kapott maradékot etanollal mossuk, amikor 0,47 g mennyiségben a cím szerinti vegyület (metán-szulfonsav-só) kapjuk 289292 ’C (bomlik) olvadáspontú, színtelen porként.

Elemzési eredmények a C₂₀H₂₄F₃N₃O₇S ’/₂H₂O képlet alapján:

számított: C% = 46,51 H% = 4,88 N% = 8,14;

talált: C% = 46,44 H% = 4,65 N% = 7,97.

Az 1., 2. vagy 3. példában ismertetett módszerhez hasonló módon a következő vegyületek állíthatók elő.

3. TÁBLÁZAT

A példa sorszáma	A vegyület száma	Hirdát, só stb.	op. (’C)
4.	34.	hidrát	220-221
5.	34.	hidroklorid, szeszkvihidrát	218-224
6.	34.	metán-szulfonát	282-284 (bomlik)
7.	5.	hidroklorid, szeszkvihidrát	247-251
8.	43. cisz	hidrát	187-188
9.	39.	hidroklorid	249-253
10.	3. cisz	hidrát	240-241
11.	3. cisz	hidroklorid, hidrát (fokozatos bomlás 295 ’C-tól)	>300
12.	3. cisz	metán-szulfonát	>300
13.	32.	hidroklorid-dihid- rát	213-217
14.	45.	szeszkvihidrát	167-170
15.	1.	hidrát	265-268 (bomlik)
16.	179.	hidrát	251-253 (bomlik)
17.	148.	hidrát	232-237
18.	152.	-	226-229
19.	188. cisz	szeszkvihidrát	241-245
20.	149. cisz	-	237-241
21.	147.	hidrát	249-251
22.	72.	hidroklorid, szeszkvihidrát	230-235
23.	59.	hidroklorid, hemihidrát	252-255
24.	73.	hidroklorid	228-235 (bomlik)
25.	46.	hidrát	269-271 (bomlik)
26.	48.	hidrát	160-163

HU 211 837 A9

A példa sorszáma	A vegyület száma	Hirdát, só stb.	op. CC)
27.	2.	hidroklorid a piperazinilgyűrű 3-helyzetű szénatomja R- (vagy S-)-konfigurációjú	283-289 (bomlik)
28.	2.	hidroklorid a piperazinilgyűrű 3-helyzetű szénatomja R- (vagy S-)-konfigurációjú	283-286 (bomlik)
29.	56.	hidroklorid, szeszkvi hidrát	270-275 (bomlik)

30. PÉLDA

5-Amino-l-ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6-fluor7-(3-metil-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin3-karbonsav

0,90 g (0,0026 mól), all. referenciapéldában ismertetett módon előállított 5-amino-1-ciklopropil-8(difluor-metoxi)-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin3-karbonsav 8 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 1,30 g (0,013 mól) 2-metil-piperazint, és az így kapott reakcióelegyet 105-110 °C-on 2 órán át keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A maradékhoz vizet adunk és a kapott keveréket semlegesítjük (kb. 7 pH-értékig) ecetsav adagolása útján. Ezután kloroformmal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással betöményítjük. A kapott maradékot etanollal mossuk, amikor 0,72 g mennyiségben 5-amino-1-ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6-fluor-7-(3-metil-piperazinil)-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsavat kapunk 283-286 °C olvadáspontú, sárga por alakjában.

Elemzési eredmények a C₁₉H₂₁F₃N₄O₄ képlet alapján: számított: C% = 53,52 H% = 4,96 N% = 13,14;

talált: C% = 53,35 H% = 4,93 N% = 13,00.

31-60. PÉLDÁK

A 30. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állíthatjuk elő.

4. TÁBLÁZAT

A példa sorszáma	A vegyület száma	Hidrát, só stb.	o.p. CC)
31.	107.	hemi hidrát	242-245
32.	74.	hemi hidrát	282-283
33.	78.	hemihidrát	>300
34.	76. cisz	dihidrát	297-300
35.	116. cisz	-	244-245
36.	76. cisz	hidroklorid	>300
37.	75.	hidroklorid, hemihidrát	296-298 (bomlik)

A példa sorszáma	A vegyület száma	Hidrát, só stb.	o.p. CC)
38.	75.	hemihidiát a piperazinilgyűiű 3helyzetű szénatomja R-konfigurációjú	278-281
39.	75.	szeszkvihidrát a piperazinilgyűrű 3-helyzetű szénatomja S-konfigurációjú	278-281
40.	129.	-	275-280
41.	93.	hidrát	264-266 (bomlik)
42.	94.	-	274-275 (bomlik)
43.	139.	-	270-273 (bomlik)
44.	129.	dihidrát a piperazinilgyűrű 3-helyzetű szénatomja S-konfigurációjú	270-275 (bomlik)
45.	109.	hidroklorid, hemihidrát	257-259
46.	82.	-	273-274 (bomlik)
47.	130.	-	285-291 (bomlik)
48.	134.	hidroklorid	255-259 (bomlik)
49.	144.	hemihidrát a piperazinilgyűrű 3-helyzetű szénatomja S-konfigurációjú	252-256
50.	131.	a piperazilgyűrű 3helyzetű szénatomja S-konfigurációjú	264-267
51.	90.	-	254-257 (bomlik)
52.	143.	-	217-221 (bomlik)
53.	107.	a piperazinilgyűrű 3-helyzetű szénatomja S-konfigurációjú	234-238
54.	79.	-	291-294 (bomlik)
55.	141.	-	239-242 (bomlik)
56.	133.	-	242-246 (bomlik)
57.	137.	-	271-273 (bomlik)
58.	136.	-	253-257 (bomlik)
59.	142.	-	263-265 (bomlik)
60.	284.	-	252-253 (bomlik)

HU 211 837 A9

61. PÉLDA

Magnézium [5-amino-]-ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6-fluor-7-(3-metil-piperazinil)-l,4-dihidrO-4oxo-kinolin-3-karboxilát]

1,00 g (0,00234 mól), a 30. példában ismertetett módon előállított 5-amino-l-ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6-fluor-7-(3-metil-piperazinil)-l,4-dihidro-4oxo-kinolin-3-karbonsavhoz hozzáadunk 23,0 ml (0,0023 mól) 0,1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot, és a kapott oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrlethez 0,11 g (0,00115 mól) vízmentes magnézium-kloridot adunk, és az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 90 percen át keverjük. Ezt követően a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük és vízzel mossuk. így 0,91 g mennyiségben magnézium [5-amino-1-ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6-fluor-7-(3-metilpiperazinil)-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxilát]-ot kapunk 291-293 ’C olvadáspontú (bomlik), sárga por formájában.

Elemzési eredmények a C3₈H₄₀F₆N₈O₈Mg-2H₂O képlet alapján:

számított: C% = 50,09 H% = 4,86 N% = 12,29;

talált: C% = 50,13 H% = 4,75 N% = 12,19.

BIOLÓGIAI AKTIVITÁS

Néhány találmány szerinti vegyület antibakteriális hatását baktériumok széles köre, mind Gram-pozitív, mind Gram-negatív baktériumok vonatkozásában tanulmányozzuk, és a kapott eredményeket a következő

5. és 6. táblázatokban adjuk meg minimális gátlási koncentrációk (pg/ml) formájában.

Összehasonlítási célokból megadjuk egy ismert vegyület, a Norfloxacin adatait is, amelyet az egyszerűség kedvéért a táblázatban „A vegyület”-ként említjük. Mindegyik találmány szerinti vegyületet az előállítására szolgáló példa sorszámával azonosítunk.

5. TÁBLÁZAT

Mikroorga- nizmus	Vegyületet ismertető példa száma
1.	5.	30.	31.	39.	A
Staphylococcus au- resus 209P	0,05	<0,01	<0,01	<0,01	<0,01	0,2
56	0,05	<0,01	<0,01	<0,01	<0,01	0,4
535	1,2	<0,01	0,02	0,02	<0,01	6,2
Enterococcus faecalis 681	0,2	0,05	0,05	0,05	0,05	3,1
Escherichia coli NIHJ	<0,01	<0,01	0,02	<0,01	<0,01	0,2
609	0,4	0,4	0,2	0,2	0,05	3,1
Salmonella enteritidis	<0,01	<0,01	<0,01	<0,01	<0,01	0,1
Klebsiella pneumoniae 806	0.05	<0,01	0,05	0,02	0,02	0,4
846	0,02	<0,01	0,02	<0,01	<0,01	0,4

Mikroorga- nizmus	Vegyületet ismertető példa száma
1.	5.	30.	31.	39.	A
Enterobacter cloacae 963	0,1	0,02	0,1	0,05	0,05	0,4
Servatia marces- cens 1184	0,4	0,1	0,4	0,2	0,2	0,2
Proteus vulgáris 1420	<0,01	<0,01	<0,01	<0,01	<0,01	0,02
Morganella morganii 1510	0,1	0,02	0,2	0,1	0,2	0,05
Pseudomonas aeruginosa 1001	0,4	0,4	0,4	0,4	0,2	0,8

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, észtere vagy amidja - a képletben R¹ jelentése legalább egy fluor-szubsztituenst hordozó metoxicsoport;

R² jelentése a következő csoportok valamelyike:

(i) (Π) képlet csoportok - ebben a képletben

R⁴ jelentése hidrogénatom: hidroxilcsoport;

aminocsoport; 1-6 szénatomos alkilcsoport; a következőkben definiált (a) szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport; aralkilcsoport; 1-6 szénatomos alifás acilcsoport; vagy a következőkben definiált (a) szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel helyettesített 2-6 szénatomos alifás acilcsoport;

R⁵ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy a következőkben definiált (b) szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport;

A jelentése etiléncsoport, trimetiléncsoport vagy -COCH₂- képletű csoport; és m jelentése 1 vagy 2;

R³ jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport;

az (a) szubsztituensek közé hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomos alkoxicsoportok, 2-6 szénatomos alifás acil-oxicsoportok, 1-6 szénatomos alifás acilcsoportok, karboxilcsoportok, 2-6 szénatomos alkoxikarbonilcsoportok, szulfocsoportok, aminocsoportok, 2-6 szénatomos alifás acil-aminocsoportok, továbbá az alkilrészben vagy alkilrészekben 1-6 szénatomot tartalmazó mono- és dialkil-aminocsoportok tartoznak;

a (b) szubsztituensek közé hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomos alkoxicsoportok és halogénatomok tartoznak; és

HU 211 837 A9 az aralkilcsoportok alkilrészükben 1-4 szénatomot és arilrészükben 6-10 szénatomot tartalmaznak, továbbá az utóbbi helyettesítetlen vagy a következőkben definiált (c) szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel helyettesített lehet;

a (c) szubsztituensek közé hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomos alkilcsoportok, 1-6 szénatomos alkoxicsoportok, 2-6 szénatomos alifás acil-oxicsoportok, 1-6 szénatomos alifás acilcsoportok, karboxilcsoportok, 2-6 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportok, szulfocsoportok, nitrocsoportok, cianocsoportok, aminocsoportok, 2-6 szénatomos alifás acilaminocsoportok, továbbá az alkilrészben vagy alkilrészekben 1-6 szénatomot tartalmazó mono- és dialkil-aminocsoportok tartoznak.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R¹ jelentése difluor-metoxi- vagy trifluor-metoxicsoport.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az 1ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6-fluor-7-(l-piperazinil)-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, valamint gyógyászatilag elfogadható sója, észtere vagy amidja.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az 1ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6-fluor-7-(3-metil-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, valamint gyógyászatilag elfogadható sója, észtere vagy amidja.
5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az 1ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6-fluor-7-(3,5-dimetilpiperazinil)-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, valamint gyógyászatilag elfogadható sója, észtere vagy amidja.
6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az 5amino-l-ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6-fluor-7-(lpiperazinil)-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, valamint gyógyászatilag elfogadható sója, észtere vagy amidja.
7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az 5amino-l-ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6-fluor-7-(3metil-1 -piperazinil)-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, valamint gyógyászatilag elfogadható sója, észtere vagy amidja.
8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az 5amino-1 -ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6-fluor-7-(3,5dimetil-1-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, valamint gyógyászatilag elfogadható sója, észtere vagy amidja.
9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az 5amino-l-ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6-fluor-7-(4metil-piperazinil)-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, valamint gyógyászatilag elfogadható sója, észtere vagy amidja.
10. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az 5amino-l-ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6-fluor-7-(3fluor-metil-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3karbonsav, valamint gyógyászatilag elfogadható sója, észtere vagy amidja.
11. Bakteriális fertőzések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény, amely hatásos mennyiségben egy antibakteriális ágenst tartalmaz gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy hígítóanyaggal kombinációban, azzal jellemezve, hogy az antibakteriális ágens az 1. igénypont szerinti (I) képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik, észtereik és amidjaik közül megválasztott vegyület.
12. A 11. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az antibakteriális ágens a következőkben felsorolt vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik, észtereik és amidjaik közül megválasztott vegyület:

l-ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6-fluor-7-(l-piperazinil)-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;

3-ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6-fluor-7-(3-metil1-piperazinil)-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;

l-ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6-fluor-7-(3,5-dimetil-1 -piperazinil)-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;

5-amino-1 -ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6-fluor7-( 1 -piperazinil)-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;

5-amino-l-ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6-fluor7-(3-metil-1 -piperazinií)-l ,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3karbonsav;

5-amino-l-ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6-fluor7-(3,5-dimetil-1 -piperazinil)-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;

5-amino-1 -ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6-fluor7-(4-metil-1 -piperazinil)-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3karbonsav;

5-amino-1 -ciklopropiI-8-(difluor-metoxi)-6-fluor7-(3-fluor-metil-1 -piperazinil)-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav.
13. Eljárás bakteriális fertőzések kezelésére, amelynél egy állatnak antibakteriális hatás biztosítására elegendő mennyiségű antibakteriális ágenst adunk be, azzal jellemezve, hogy az antibakteriális ágens az 1. igénypont szerinti (I) képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik, észtereik és amidjaik közül megválasztott vegyület.
14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az antibakteriális ágens a következőkben felsorolt vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik, észtereik és amidjaik közül megválasztott vegyület:

l-ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6-fluor-7-(l-piperazinil)- 1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;

1 -ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6-fIuor-7-(3-metiI-1 piperazinil)-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;

l-ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6-fluor-7-(3,5-dimetil-1-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;

5-amino-l-ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6-fluor7-(l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;

5-amino-l-ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6-fluor7-(3-metil-1 -piperazinil)-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3karbonsav;

5-amino-l-ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6-fluor7-(3,5-dimetil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;

HU 211 837 A9

5-amino-1 -ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6-fluor7-(4-metil-1-piperazinil)-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3karbonsav;

5-amino l-ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6-fluor- 7 (3-fluor-metil-1-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav.