HU211487A9 - 3(2H)-Piridazinon-származékok és eljárás az előállításukra. Az átmeneti oltalom az 1-5. igénypontokra vonatkozik - Google Patents
3(2H)-Piridazinon-származékok és eljárás az előállításukra. Az átmeneti oltalom az 1-5. igénypontokra vonatkozik Download PDFInfo
- Publication number
- HU211487A9 HU211487A9 HU95P/P00265P HU9500265P HU211487A9 HU 211487 A9 HU211487 A9 HU 211487A9 HU 9500265 P HU9500265 P HU 9500265P HU 211487 A9 HU211487 A9 HU 211487A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pyridazinone
- formula
- ethyl
- chloro
- mmol
- Prior art date
Links
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical class OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 59
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 31
- -1 5-chloro-4- (3- (N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl) -N-methylamino) propyl) -2- (4 - ((methylsulfonyl) - amino) benzyl) -3 (2H) -pyridazinone Chemical compound 0.000 claims description 15
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- UUMQGMCYAJYYQR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-[3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-methylamino]propylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCNC1=C(Cl)C=NNC1=O UUMQGMCYAJYYQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FKYSXHFYOXMNJH-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[2-(diethylamino)ethyl]-4-[3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-methylamino]propylamino]pyridazin-3-one Chemical compound O=C1N(CCN(CC)CC)N=CC(Cl)=C1NCCCN(C)CCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 FKYSXHFYOXMNJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 96
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 15
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 10
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N sotalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- VJWXIRQLLGYIDI-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=NN=CC(Cl)=C1Cl VJWXIRQLLGYIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- AVLSENGQODSCBK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloroprop-1-enyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(C=CCCl)C=C1 AVLSENGQODSCBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IWTYTFSSTWXZFU-QPJJXVBHSA-N [(e)-3-chloroprop-1-enyl]benzene Chemical compound ClC\C=C\C1=CC=CC=C1 IWTYTFSSTWXZFU-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000037024 effective refractory period Effects 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VIKNXVCBFFUQOW-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-(3-chloropropylamino)-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound CN1N=CC(Cl)=C(NCCCCl)C1=O VIKNXVCBFFUQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000033988 Device pacing issue Diseases 0.000 description 3
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 3
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010058156 Reperfusion arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 3
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- BKWQKVJYXODDAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyridazine Chemical class N1NC=CC=C1 BKWQKVJYXODDAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical group C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- HMPOUYCZGZBFOK-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-2-(phenylmethoxymethyl)pyridazin-3-one Chemical compound O=C1C(Cl)=C(Cl)C=NN1COCC1=CC=CC=C1 HMPOUYCZGZBFOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEBXTOIEBZMRCW-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyridazin-3-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C(Cl)=C(Cl)C=N1 PEBXTOIEBZMRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACKBTCUMGAHRIE-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound CN1N=CC(Cl)=C(Cl)C1=O ACKBTCUMGAHRIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAYYLTPFFORPFI-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-(3-hydroxypropylamino)-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound CN1N=CC(Cl)=C(NCCCO)C1=O YAYYLTPFFORPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane Chemical compound C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N diazepane Chemical class C1CCNNCC1 QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- OPWXJASBLYLBIH-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-chloroethoxy)phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C(OCCCl)C=C1 OPWXJASBLYLBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003742 purkinje fiber Anatomy 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- HINXYFATUMXPIS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-4-(2-phenoxyethyl)piperazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CCCl)CCN1CCOC1=CC=CC=C1 HINXYFATUMXPIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- DVYZGOPNSGPBDX-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-aminophenyl)methyl]-4,5-dichloropyridazin-3-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CN1C(=O)C(Cl)=C(Cl)C=N1 DVYZGOPNSGPBDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEGYXTDJDPOJSO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(2-hydroxyethyl)pyridazin-3-one Chemical class NN1N=CC=C(CCO)C1=O NEGYXTDJDPOJSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTMTRFHPKSYDH-UHFFFAOYSA-N 2h-pyridazino[4,5-b][1,4]oxazine Chemical class N1=NC=C2N=CCOC2=C1 XSTMTRFHPKSYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHRVMMQMHNDHP-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-2-(3-phenylprop-2-enyl)pyridazin-3-one Chemical compound O=C1C(Cl)=C(Cl)C=NN1CC=CC1=CC=CC=C1 MOHRVMMQMHNDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJVOCFDIYFGLPP-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-2-[(4-nitrophenyl)methyl]pyridazin-3-one Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CN1C(=O)C(Cl)=C(Cl)C=N1 BJVOCFDIYFGLPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTWHYUXTUTYSFE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methyl-5-[4-(3-phenylprop-2-enyl)piperazin-1-yl]pyridazin-3-one Chemical compound O=C1N(C)N=CC(N2CCN(CC=CC=3C=CC=CC=3)CC2)=C1Cl HTWHYUXTUTYSFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKVIKRRXSRYSMS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methyl-5-piperazin-1-ylpyridazin-3-one Chemical compound O=C1N(C)N=CC(N2CCNCC2)=C1Cl CKVIKRRXSRYSMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIWTZWSTSOCJNZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-[3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-methylamino]propylamino]-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyridazin-3-one Chemical compound ClC=1C(N(N=CC1NCCCN(C)CCC1=CC(=C(C=C1)OC)OC)CC1=CC=C(C=C1)OC)=O SIWTZWSTSOCJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJZACKDWJSFEQV-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-methylamino]propylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCNC1=CC=NNC1=O DJZACKDWJSFEQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDMQLVRAMQLQPD-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-methylamino]propylamino]-1h-pyridazin-6-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCNC1=CC=NNC1=O QDMQLVRAMQLQPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYZDJDRWTOSAFL-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methyl-4-[3-[methyl-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]amino]propylamino]pyridazin-3-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CCN(C)CCCNC=2C(N(C)N=CC=2Cl)=O)=C1 TYZDJDRWTOSAFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOAIWUMUVFBJHD-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-(3-chloropropylamino)-2-(phenylmethoxymethyl)pyridazin-3-one Chemical compound O=C1C(NCCCCl)=C(Cl)C=NN1COCC1=CC=CC=C1 LOAIWUMUVFBJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVEGPVFVRBUNQX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-[3-(methylamino)propylamino]-2-(phenylmethoxymethyl)pyridazin-3-one Chemical compound O=C1C(NCCCNC)=C(Cl)C=NN1COCC1=CC=CC=C1 KVEGPVFVRBUNQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJPYBNBJLGCLDM-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-[3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-methylamino]propylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCNC1=C(Cl)C(=O)NN=C1 GJPYBNBJLGCLDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UILTZPWQUQAPBN-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-[3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-methylamino]propylamino]-2-(phenylmethoxymethyl)pyridazin-3-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCNC(C1=O)=C(Cl)C=NN1COCC1=CC=CC=C1 UILTZPWQUQAPBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000000895 acaricidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000005237 alkyleneamino group Chemical group 0.000 description 1
- 102000015007 alpha-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006816 alpha-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N chloromethoxymethylbenzene Chemical compound ClCOCC1=CC=CC=C1 LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000007831 electrophysiology Effects 0.000 description 1
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000749 insecticidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- RHCSKNNOAZULRK-UHFFFAOYSA-N mescaline Chemical compound COC1=CC(CCN)=CC(OC)=C1OC RHCSKNNOAZULRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 1
- JWANNLXCVGJLAS-UHFFFAOYSA-N n'-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-n'-methylpropane-1,3-diamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN(C)CCCN)C=C1OC JWANNLXCVGJLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLILBHWTGLJBPQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-piperazin-1-ylethoxy)phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1OCCN1CCNCC1 LLILBHWTGLJBPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCSCBRLPOLSKCH-UHFFFAOYSA-N n-[4-[(4,5-dichloro-6-oxopyridazin-1-yl)methyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1CN1C(=O)C(Cl)=C(Cl)C=N1 GCSCBRLPOLSKCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- KGCNHWXDPDPSBV-UHFFFAOYSA-N p-nitrobenzyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CCl)C=C1 KGCNHWXDPDPSBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 125000005359 phenoxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001902 propagating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical class NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány racém vagy optikailag aktív új 3(2H)-piridazinonszármazékokra, előállítási eljárásukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik. A találmány tárgya továbbá az említett 3(2H)-piridazinon-származékok felhasználása betegségek kezelésére és betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány tárgyát (I) általános képletű, racém vagy optikailag aktív új 3(2H)-piridazinon-származékok és savaddiciós sóik képezik. A képletben
R1 jelentése hidrogénatom; fenilcsoport; metilcsoport, amely adott esetben benziloxi-csoporttal lehet helyettesítve; 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy R8R9N- általános képletű csoporttal - ahol R8 és R9 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R8 és R9 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy adott esetben oxigénatomot vagy R’°N- általános képletű csoportot tartalmazó hattagú heterociklusos csoportot képez, ahol R10 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott eseten egy fenoxicsoporttal lehet helyettesítve, vagy egy fenilcsoporttal helyettesített
3-5 szénatomos alkenilcsoport; továbbá az 1-4 szénatomos alkilcsoport egy metoxi- vagy metánszulfonil-amino-csoporttal helyettesített fenilcsoporttal lehet helyettesítve; vagy egy 3-5 szénatomos alkenilcsoport, amely adott esetben fenil- vagy halofenil-csoportot hordoz;
A és B jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy egy (II) általános képletű csoport,
Rt ahol
R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy R2 és R3 együttesen azzal a -N-(CH2)nN-csoporttal, amelyhez kapcsolódnak, egy piperazin vagy homopiperazin-gyűrűt képeznek;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;
R5, R6 és R7 külön-külön hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, vagy adott esetben metánszulfonil-csoporttal helyettesített aminocsoportot képvisel:
X jelentése egyszeres kémiai kötés, oxigénatom vagy -CH =CH képletű csoport;
m jelentése 0 vagy 1, és n jelentése 2 vagy 3;
azzal a megkötéssel, hogy A és B egyidejűleg nem lehet azonos jelentésű, továbbá ha A és B közül egyik jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, a másik csak (II) általános képletű csoport lehet. A találmány felöleli az (I) általános képletű vegyületek valamennyi tautomerjét is.
A találmány szerinti vegyületek értékes antiaritmiás hatást tanúsítanak
A leírásban használt „1-4 szénatomos alkil” és „14 szénatomos alkenil” kifejezés az adott szénatomszámú, egyenes vagy elágazó láncú telített alifás szénhidrogén-csoportokra vonatkozik, pl. metil, etil, propil, izopropil, n-butil, i-butil, stb. A „3-5 szénatomos alkenil-csoport” egyenes vagy elágazó láncú alkenil-csoportokat takar, pl. allil, 2-metil-allil, 1-propenil, 2-propenil, 1-butenil, stb. A „halogénatom” kifejezés mind a négy halogénatomot (fluor, klór, bróm és jód) magában foglalja.
A találmány szerinti vegyületek egy előnyös csoportját azok az (I) általános képletű vegyületek képezik, amelyekben R1 hidrogénatomot, metilcsoportot vagy adott esetben dietil-amino-csoporttal helyettesített Cj_4 alkil-csoportot képvisel, A jelentése a piridazinon-gyűrű 4-es helyzetéhez kapcsolódó klór- vagy brómatom, B jelentése pedig a piridazinon-gyűrű 5-ös helyzetéhez kapcsolódó, adott esetben helyettesített 1(3-fenil-2-propen-l-il)-piperazino-csoport.
A találmány szerinti vegyületek egy másik előnyös csoportját azok az (I) általános képletű vegyületek képezik amelyekben R1 jelentése hidrogénatom, dietil-aminocsoporttal vagy l-(2-fenoxi-etil)-piperazino-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, A jelentése halogénatom, B jelentése olyan (Π) általános képletű csoport, ahol R2, R4 és R5 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése metilcsoport, R6 és R7 metoxicsoportot képvisel, X jelentése egyszeres kémiai kötés, m jelentése 1 és n jelentése 3, továbbá A a piridazinon-gyűrű 5-ös helyzetéhez, B a piridazinon-gyűrű 4-es helyzetéhez kapcsolódik.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok:
5-klór-4-{3-[N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N-metilamino]-propil-amino) -3(2H)-piridazinon,
4- klór-2-[2-(N,N-dimetil-amino)-etil]-5-{4-(3-fenil-2propenil)-1 -piperazinil} -3(2H)-piridazinon,
5- klór-4-{3-[N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N-metilamino]-propil-amino}-2-[2-morfolino-etil]-3(2H)-piridazinon,
5-klór-2-[2-N,N-dietil-amino)-etil]-4-{3N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N-metil-amino]-propil-amino}3(2H)-piridazinon,
4- {3-[N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N-metil-amino]propil-amino}-3(2H)-piridazinon,
5- klór-4-{3-[N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N-metilaminoj-propil-amino} -2- {4-[(metil-szulfonil)-amino]benzil}-3(2H)-piridazinon,
5-klór-4-{3-[N2-[4-(metil-szulfonil)-amino]-fenoxi]etil]-N-metil-amino)-propil-amino}-3(2H)-piridazinon, és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóik.
HU 211 487 A9
A találmány szerinti új 3(2H)-piridazinon-származékok egy mindezideig kevéssé tanulmányozott vegyületkörhöz tartoznak.
A 7 812 880. sz. japán szabadalmi leírás olyan rokonszerkezetű 5- és 4-(2-hidroxi-etil)-amino-3(2H)piridazinon-vegyületek 2-alkil-, 2-alkenil-, 2-aralkil- és
2-aril-származékait ismerteti, amelyek gyulladáscsökkentő, antidepresszáns és analgetikus hatású piridazino-[4,5-b][ 1,4]-oxazinok közti termékei.
A 223 432 sz. csehszlovák szabadalmi leirás inszekticid és akaricid hatású, a 4-helyzetben alkil-, alkoxi-alkil-, cikloalkil-amino-, pirrolidino- vagy piperídino-csoportot tartalmazó 2-(1-3 szénatomos alkil), 2cikloalk.il-, 2-aril és 2-(adott esetben helyettesített) aralkil-5-klór-3(2H)-piridazinonokra vonatkozik.
A 2 124 164 sz. francia szabadalmi leírás szerint
2-fenil-6-klór (illetve metoxi)-4-[4-(to-benzoil-alkil)-lpiperazinil]-3(2H)-piridazinon-származékok analgetikus, szedatív és vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek.
A 3 902 316 A sz. német közrebocsátási irat olyan alfa-adrenoceptorblokkoló piperazinil-(alkil-amino)piridazinon-származékokra vonatkozik, amelyekben eltérően a találmány szerinti (I) általános képletü vegyületektől - a piperazin- és piridazinon-gyűrű egymáshoz nem közvetlenül, hanem alkilén-amino-láncon keresztül kapcsolódik
A 320 032 A sz. európai közrebocsátási irat 3-(fenilamino-alkil)-amino- és 3-[4-(fenoxi-alkil)-piperazino]piridazinokat, továbbá ezek 6-hidroxi- és 6-klór-származékait ismerteti. A vegyületek vírusellenes hatásúak
Az 54 946 sz. európai közrebocsátási irat a találmányunk szerinti vegyületektől eltérő szerkezetű 4-klór5-[2-(3-fenoxi-2-hidroxi-propil-amino)-etil]-amino)3(2H)-piridazinon-származékokra vonatkozik. Bár az ismertetett vegyületeknek alfa- és bétareceptor-blokkoló hatást tulajdonítanak, a kísérleti eredmények csupán a vérnyomáscsökkentő hatást igazolják.
A találmány tárgya továbbá eljárás racém vagy optikailag aktív, (I) általános képletü 3(2H)-piridazinonszármazékok előállítására, amely szerint
a) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol A és B közül az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő, továbbá R1 jelentése a fent megadott, egy (III) általános képletü vegyületet
(ahol R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, m és n jelentése a fent megadott) reagáltatunk, vagy
b) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R1 jelentése hidrogénatomtól és fenilcsoporttól, valamint A, B és R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő, továbbá R2, R4, R5, R6, R7, X, m és n jelentése a fent megadott, egy (I) általános képletü vegyületet, ahol R1 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő, továbbá R2, R4, R5, R6, R7, X, m és n jelentése a bevezetőben megadott, egy R’Z általános képletü vegyülettel, ahol R' jelentése a hidrogénatom és fenilcsoport jelentések kivételével a bevezetőben megadott és Z jelentése valamilyen kilépő csoport, reagáltatunk vagy
c) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, hogy A és B jelentése a bevezetőben megadott, továbbá R2 és R3 azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, továbbá R1, R4, R5, R7, X, m és n jelentése a bevezetőben megadott, egy (V) általános képletü vegyületet
ahol R* jelentése a bevezetőben megadott, C és D jelentése hidrogénatom vagy halogénatom vagy egy (VI) általános képletü csoport, l
Z-(CH2)n-Ν'ahol R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, Z jelentése egy kilépő csoport és n jelentése a bevezetőben megadott, azzal a megkötéssel, hogy C és D közül az egyik mindig hidrogénatomot vagy halogénatomot jelent, továbbá, ha az egyik jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, a másik jelentése csak (VI) általános képletü csoport lehet, egy (VII) általános képletü aminnal ahol R jelentése a fent megadott, Hal jelentése halogénatom, egy (IV) általános képletü aminnal r5 R* r3 ^-X-(CH2,m-CH-N-(CH2)n-l!lH (IV)
R7 ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, Z, R4, R5, R6, R7, X és m a bevezetőben megadott, reagáltatunk; vagy
HU 211 487 A9
d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése hidrogénatomtól eltérő és A és B jelentése a bevezetőben megadott, egy (VIII) általános képletű vegyületet , Jl I I (vili)
R’-N-^X^N—(CH2)n-NH ahol R1 és n jelentése a bevezetőben megadott, továbbá Y jelentése hidrogén- vagy halogénatom, azzal a megkötéssel, hogy Y és az -N(R2)-(CH2)nNH(R3)-csoport közül az egyik mindig a piridazinongyűrű 4-es helyzetéhez, a másik pedig a piridazinongyűrű 5-ös helyzetéhez kapcsolódik, egy (IX) általános képletű vegyülettel
(ahol R4, R5, R6, R, X és m jelentése a bevezetőben megadott és Z jelentése kilépő csoport) reagáltatunk; vagy
e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 jelentése hidrogénatom és A és B jelentése a bevezetőben megadott, egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése benziloxi-metil-csoport, továbbá A és B jelentése a bevezetőben megadott, bór-tribromiddal kezelünk; vagy
f) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A és B közül az egyik jelentése hidrogénatom, továbbá R1 jelentése a bevezetőben megadott, egy az a)-e) eljárásváltozatok bármelyikével előállított olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése a bevezetőben megadott, A és B jelentése halogénatom vagy (II) általános képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha A és B közül az egyik jelentése halogénatom, a másik csak (II) általános képletű csoport lehet, dehalogénezünk; és kívánt esetben a fenti a)—f) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületeket savaddíciós sóvá alakítjuk és/vagy az optikailag aktív izomereket elkülönítjük.
A találmány szerinti a) eljárás előnyös kiviteli módja szerint olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A jelentése (Π) általános képletű csoport és B jelentése a bevezetőben megadott, a (III) általános képletű 4,5-dihalogén-3(2H)-piridazinon-származékot a (IV) általános képletű aminnal valamilyen apoláris oldószerben, például dioxánban vagy toluolban, 50 ’C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. Az amint a (III) általános képletű vegyület egy móljára számítva két-tízszeres moláris feleslegben alkalmazzuk
A találmány szerinti a) eljárás előnyös kiviteli módja szerint olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében B jelentése valamilyen (Π) általános képletű csoport, A jelentése a bevezetőben megadott, a (Hl) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű aminnal reagáltatunk poláros oldószerben (például etanolban vagy etanol-víz elegyében), 50 ’C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.
A találmány szerinti b) eljárás előnyös kiviteli módja szerint az (I) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése hidrogénatom, az R’Z általános képletű vegyülettel, ahol Z előnyös jelentése klór- vagy brómatom, valamilyen savmegkötőszer, például kálium-karbonát jelenlétében, aprotikus oldószerben, előnyösen dipoláris-aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban, 25 'C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatjuk.
A találmány szerinti c) eljárás előnyös kiviteli módja szerint az (V) általános képletű vegyületet a (VB) általános képletű aminnal vagy oldószer nélkül, vagy valamilyen oldószerben, előnyösen dipoláris aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban, 50 és 15 ’C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. Az amint az (V) általános képletű vegyület egy móljára számítva kéttízszeres moláris feleslegben alkalmazzuk.
A találmány szerinti d) eljárás előnyös kiviteli módja szerint a (VIII) általános képletű vegyületet a (IX) általános képletű vegyülettel, ahol Z előnyös jelentése klór- vagy brómatom, oldószer nélkül vagy valamilyen oldószerben, előnyösen egy dipoláris aprotikus oldószerben, például dimetilformamidban, adott esetben valamilyen savmegkötőszer, például valamilyen szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében, 25 ’C és 120 ’C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk.
A találmány szerinti e) eljárás előnyös kiviteli módja szerint az (I) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése benziloxi-metil-csoport, bórtribromiddal valamilyen - a reakció szempontjából közömbös - oldószerben, például benzolban vagy toluolban, szobahőmérsékleten reagáltatjuk.
A találmány szerinti f) eljárás előnyös kiviteli módja szerint az (I) általános képletű vegyületet, ahol A és B jelentése hidrogénatomtól eltérő, hidrogén-gázzal vagy hidrogénforrással valamilyen dehalogénezésre alkalmas katalizátor, előnyösen szénhordozós palládiumkatalizátor, és adott esetben valamilyen savmegkötőszer, előnyösen egy szervetlen bázis, például ammónia jelenlétében atmoszferikus nyomáson kezeljük.
A RAJZOK RÖVID LEÍRÁSA
A találmányt továbbá az 1. ábra segítségével magyarázzuk, amely az 1. példa szerinti vegyület, a Sotalol és a kontroll hatástartamát (s/min) mutatja in vivő reperfúziós antiaritmia modellen.
A fentiekben ismertetett eljárások eredményeként kapott reakcióelegyet a szerves kémiai gyakorlatban szokásosan alkalmazott módszerekkel dolgozhatjuk fel, így például a reagens és/vagy az oldószer feleslegét adott esetben vákuumban eltávolítjuk és a maradékot extraháljuk és/vagy kromatografáljuk és/vagy kris4
HU 211 487 A9 tályosítjuk. Az így kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben tisztíthatjuk, például kromatográfiával és/vagy átkristályosítással, továbbá - kívánt és lehetséges esetben valamilyen savaddíciós sójává alakíthatjuk, amelyet elkülönítése után kívánt esetben átkristályosítással tisztíthatunk.
A találmány szerinti eljárással előállított azon (I) általános képletű vegyületek, amelyek elegendően erős bázisos csoportot tartalmaznak, savaddíciós sókká alakíthatók. Az átalakítást olyan módon végezzük, hogy a bázist alkalmas oldószerben oldjuk és a megfelelő savat vagy a sav valamilyen oldószerrel készített oldatát keverés közben hozzáadagoljuk. A kapott terméket szűréssel vagy az oldószer lepárlása után kristályosítással elkülönítjük, és kívánt esetben például átkristályosítással tisztítjuk. Savként szerves vagy szervetlen savakat, előnyösen gyógyászatilag elfogadható savakat, így például sósavat, kénsavat, illetve fumársavat vagy bórkősavat használhatunk. Oldószerként például alkoholokat, észtereket és/vagy ketonokat alkalmazhatunk. A sóképzést 0 ’C és 80 'C közötti hőmérsékleten, ásványi savak esetében előnyösen 0-20 ’C közötti, szerves savak esetében előnyösen 50 és 80 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R és/vagy R2 jelentése hidrogénatom további tautomer formában is létezhetnek. E vegyületek szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak.
Azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő és/vagy az R1, R2 és/vagy R3 szubsztituensekben egy vagy több aszimmetria-centrum található, optikailag aktív formákban is létezhetnek. A racém vegyületek és az optikailag aktív izomerek egyaránt a találmány oltalmi körébe tartoznak.
A találmány szerinti a) eljárásban kiindulási anyagként használt (III) általános képletű vegyületek egy része az irodalomból ismert (például: J. Am. Chem. Soc. 75, 1909 (1953); Bull. Chem. Soc. Francé 1964, 2124; J. Heterocyclic Chem. 21, 481 (1948); Farmaco Ed. Sci. 32, 239 (1984); Chem. Fharm. Bull. 18, 147 (1970). Azok a (III) általános képletű vegyületek, amelyeket eddig még nem írtak le, analóg módon állíthatók elő. így például R1 helyén adott esetben helyettesített fenilcsoporttal szubsztituált alkenilcsoportot, vagy 4helyettesített-l-piperazinil-csoporttal szuszbtituált alkilcsoportot tartalmazó (ül) általános képletű új vegyületeket 4,5-dihalogén-3(2H)-piridazinon megfelelő R’Z reagenssel - ahol Z jelentése valamilyen kilépő csoport - így például halogén - végzett reakciójával állítjuk elő. A reakcióban használt R’Z reagensek túlnyomó része ismert (lásd például: J. Chem. Soc. 1940, 1266; ibid. 1961, 2516; J. Chem. Soc. B 1966, 590; J. Am. Chem. Soc. 83, 3846 (1961): Chem. Bér. 30, 810; Chem. Pharm. Bull. 25, 1811 (1977); a többi R’Z általános képletű vegyület analóg módszerekkel állítható elő. Az R1 helyén 4-(metánszulfonilamino)-benzil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek az R1 helyén 4-nitro-benzil-csoportot tartalmazó vegyületekből állíthatók elő].
A találmány szerinti a) eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (IV) általános képletű 1,2-etán-diamin, 1,3-propán-diamin-származékok és 1-helyettesített piperazinok egy része az irodalomból ismert [pl. 0 344 577 sz. európai és 523 902 sz. belga szabadalmi leírások; J. Med. Chem. 11, 804 (19681). A (IV) általános képletű új vegyületeket analóg módon állíthatjuk elő. Az l-[2-[4-(metán-szulfonil-amino)-fenoxi]-etil]piperazin előállításához szükséges 2-[4-[(metán-szulfonil-amino]-fenoxi]-etil-kloridot és prekurzorjait a 245 997 sz. európai, illetve a 797 623 sz. belga szabadalmi leírások alapján nyerhetjük.
Az a) eljárásban alkalmazott új kiindulási anyagok előállítására a „Kiindulási anyagok előállítása” című rész 1. és 2. pontjában adunk példákat.
A találmány szerinti b) eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott R’Z általános képletű alkilezőszerek az irodalomból ismertek (lásd a fentiekben), vagy az ismertekkel analóg módon előállíthatók.
A találmány szerinti c) eljárásban kiindulási anyagként használt (V) általános képletű új 3(2H)-piridazinon-származékok szintézisét a „Kiindulási anyagok előállítása” című rész 3. pontjában mutatjuk be. A (VE) általános képletű aminok előállítása az irodalomból ismert (Chem. Bér. 31, 1195; J. Am. Chem. Soc. 62, 922/1940/).
A találmány szerinti d) eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (VIII) általános képletű új vegyületek előállítását a „Kiindulási anyagok előállítása” című rész 4. pontjában mutatjuk be.
Az (I) általános képletű vegyületek értékes gyógyászati hatást tanúsítanak. Közelebbről kiváló antiaritmiás hatással rendelkeznek.
Az (I) általános képletű vegyületek antiaritmiás hatását in vitro elektrofiziológiai vizsgálatokkal és in vivő indukált aritmia modelleken demonstráljuk.
I. Intracelluláris szívelektrofíziológiai vizsgálatok izolált kutya Purkinjerost preparátumon: az akciós potenciál konfigurációjára és időtartamára kifejtett hatás vizsgálata.
Hím és nőstény korcs kutyákat (8-22 kg) 30 mg/kg
i. v. adott pentobarbital nátriummal (NembutalR) elaltattunk. Szívükből a felszíni Purkinje-rostokat kipreparáltuk, majd plexi szervfürdőbe helyeztük és Tyrodeoldattal (Na* 147,0 mM; K* 4,0 mM; Cl 133,3 mM; Ca2* 2,0 mM; HCO3- 22,0 mM; Η2ΡΟ4“ 0,9 mM; glükóz 5,0 mM) áramoltattuk át. A tápoldatot folyamatosan karbogén-gázzal (95% CO2 buborékoltattuk át. A hőmérséklet a kísérleti kádban 37,ftt 0,5 ’C, a pH 7,3ChtO,5 volt. Azért, hogy elkerüljük a rövid beállási idő után gyakran megfigyelhető spontán akciós potenciál időtartam-változásokat, a mérések megkezdése előtt a Purkinje-rost preparátumokat 1-2 óráig inkubáltuk. Az intracelluláris akciós potenciálokat hagyományos üvegkapilláris mikroelektród-technikával vezettük el. Az elektródákat 3 Μ-os KCI-dal töltöttük fel, ellenállásuk 5-15 MOhm volt. A mikroelektródákat Ag-AgCl csatlakozáson keresztül, nagy bemeneti ellenállású kapacitás neutralizáló erősítőbe vezettük. A szervfurdőbe másik elektródot is helyeztünk, ami refe5
HU 211 487 A9 rens elektródként szolgált. Elektronikus differenciáló egység segítségével mértük a depolarizáció maximált sebességét (v^): Az intracelluláris jeleket kétcsatornás oszcilloszkóp ernyőjén követtük és mikrokomputer segítségével on line módon jelenítettük meg. Az alábbi paramétereket mértük: nyugalmi potenciál, akciós potenciál, amplitúdó, 50%-os és 90%-os repolarizáció, a depolarizáció maximális sebessége. A preparátumokat teflonnal szigetelt ezüst elektródokkal kétszeres ingerküszöbü, 1 msec időtartamú négyszögimpulzusokkal ingereltük. Az alapingerlési ciklushosszakat 200-1000 msec-os határokon belül változtattuk
Azok a vegyületek, amelyek ebben a vizsgálatban az akciós potenciál időtartamát megnyújtani képesek, potenciálisan antiaritmiás hatású anyagoknak számítanak. A vegyületek hatását 5 mg/1 koncentrációban vizsgáltuk. Vizsgálataink szerint a találmány szerinü (I) általános képletű vegyületek szignifikánsan megnyújtották az akciós potenciál időtartamát 90%-os repolarizációs időnél (APD^), míg a depolarizáció maximális sebességére (Vmax) gyakorlatilag nem fejtettek ki hatást. Néhány jellemző adatot az 1. táblázatban ismertetünk. Referensként N-[4-[l-hidroxi-2-[(l-meül-etil)-amino]-etil]-fenil]-metánszulfonamidot (sotalolt) használtunk.
1. táblázat (/) általános képletű vegyületek akciós potenciálra gyakorolt hatása
| A vegyület példaszáma | APD9O (msec) | Időtartam növekedés (%) | |
| kezelés előtt | kezelés után | ||
| 1. | 259,3±8,9 | 318,l±10,4** | 22,7 |
| 12. | 209,1+6,2 | 262,2±3,7* | 25,4 |
| 18. | 248,3±6,5 | 307,l±8,l** | 23,7 |
| 22. | 221,2±19,2 | 272,0±22,8* | 22,9 |
| 24. | 248,4±5,2 | 316,4±7,5* | 27,4 |
| 26. | 246,4+8,1 | 318,7±13,4** | 29,3 |
| 34. | 253,1±11,1 | 354,6±25,2* | 39,9 |
| 35. | 246,5±6,9 | 289,1 ±5,3** | 17,3 |
| 45. | 248,2±10,4 | 329,1±9,7 | 32,6 |
| 46. | 243,6±16,6 | 313,6±21,8 | 28,7 |
| sotalol | 272,8+4,3 | 320,0±8,5** | 17,3 |
* < 5%, **p<l%.
A fenti adatokból kitűnik, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek jelentősen megnyújtják az akciós potenciál 90%-os repolarizációnál mért időtartamát.
II. Extracelluláris szívelektrofiziológiai vizsgálatok nyúlszív preparátumon. (Az effektív refrakter szakra (ERP) kifejtett hatás vizsgálata)
Fiatal, hím új-zélandi fehér nyulakat (1-2 kg) tarkóütéssel leöltünk, szívüket és a szabad jobb kamra falat kipreparáltuk, melyeket Tyrode-oldatot tartalmazó szervfürdőbe helyeztünk. A tápoldatot folyamatosan karbogén gázzal buborékoltattuk át. A hőmérséklet 36±0,5 °C, a pH 7,4±0,5 volt. Az ekvilibrálás (60 perc) után a preparátumokat bipoláris elektróddal, 2 msec időtartamú, kétszeres ingerküszöbű, 1000 msec-os ciklushosszúságú impulzusokkal ingereltük. Az ingerületvezetési idő mérésére
100 mM-re az ingerlő elektródától és 8-12 mM-re egymástól, 2 bipoláris extracelluláris elvezető platina-elektródot (d = 0,1 mM) helyeztünk a jobb kamra-fal felszínére a trabeluláris izomrostok mentén, és a kiváltott bifázisos extracelluláris akciós potenciálokat rögzítettük. Az akciós potenciálok először a közelebbi, majd később a távolabbi elektródon jelentek meg, mely időkülönbséget tekintettük az ingerületvezetési időnek. A felerősített jeleket (Experimetria GMK) oszcilloszkóp képernyőjén jelenítettük meg (Medicor VM 62 A). A ciklushosszakat 200-2000 msec-os ciklushossz-határok között változtattuk. A méréseket mindig akkor végeztük, amikor már az adaptáció teljes volt az új ciklushosszhoz. Az ingerküszöböt minden új ciklushossznál úgy mértük, hogy az inger intenzitását fokozatosan csökkentettük a kétszeres ingerküszöb értékéről egészen addig, amíg tovaterjedő akciós potenciálokat lehetett kiváltani. A vizsgálandó vegyületet 10 mg/1 koncentrációban alkalmaztuk. A kapott eredményeket a 2. táblázatban foglaljuk össze.
2. táblázat (1) általános képletű vegyületek effektív refrakter szakaszra (ERP) gyakorolt hatása
| A vegyület előállítási példaszáma | ERP (msec) | |
| kezelés előtt | kezelés után | |
| 1. | 116,0±6,7 | 152,0±3,7** |
| 18. | 107,0±7,6 | 136,0+14,0* |
| 26. | 105,0±9,5 | 127,5±10,3* |
| 35. | 104,8±13,2 | 135,O±ll,l** |
| sotalol | 86,9+9,8 | 110,3±9,0*‘ |
* p < 5%, ** p < 1%.
Ezek az eredmények hasonlóak az intracelluláris szívelektrofiziológiai mérési adatokhoz és megerősítik e vegyületek antiaritmiás hatékonyságát.
Az 1. példa szerinti vegyület antiaritmiás hatását in vivő reperfúziós aritmia modellen is megvizsgáltuk. A módszer kiválóan alkalmas EH. osztálybeli antiaritmikumok vizsgálatára. A kísérletet a következő módon végeztük.
Altatott 400-500 g súlyú patkányokon (az altatást 60 mg/kg iv. Nembutallal végeztük) a mellkas megnyitása (mesterséges lélegeztetés) után a baloldali koronária artériát (LAD) időlegesen leszorítottuk (5 perces occlusio), majd ennek felengedése után reprerfuziós aritmiát (kamrai tachycardia és fibrilláció) indukáltunk, amit folyamatos EKG monitorozással ellenőriztünk (végtag elvezetés). Ezzel szimultán mértük a diasztolés és szisztolés vérnyomást (invazív módon, carotis artérián át) és a pulzusszámot is. A leszorítás előtt felvett kontroll EKG után mértük a leszorítást követő reperfúziós aritmia, azaz a kamrai tachikardia időtartamát és a kamrai fibrillációt. Referensként sotalolt használtunk. Mind az 1. példa szerinti vegyületet, mind a referenst 10 mg/kg dózisban iv. adagolással alkalmaztuk. Az eredményeket az 1. ábrán mutatjuk be.* * (az 1. ábra a kamrai tachycardia és/vagy kamrai fibrilláció 1 percre jutó átlag időtartamát szemlélteti).
HU 211 487 A9
E vizsgálat eredményei szerint az 1. példa szerinti vegyület a referens sotalolnál lényegesen hatékonyabb.
A találmány tárgyát továbbá olyan gyógyszerkészítmények képezik, amelyek hatóanyagként legalább egy racém vagy optikailag aktív (I) általános képletű vegyületet, tautomerjét és/vagy savaddíciós sóját, valamint egy vagy több gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagot, hígítót és/vagy kötőanyagot tartalmaznak.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő a hatóanyag és a megfelelő inért, szilárd vagy folyékony hordozóanyagok, hígítók és/vagy kötőanyagok összekeverése és a keverék galenikus formára hozatala útján.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények orális (pl. tabletta, pilula, bevonatos pilula, drazsé, szilárd vagy lágy zselatin-kapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió), parenterális (pl. injekció-oldat) vagy rektális (pl. kúp) adagolásra lehetnek alkalmasak.
A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és szilárd zselatin-kapszulák hordozóanyagaiként pl. laktóz, kukoricakeményítő, burgonyakeményítö, magnéziumkarbonát, magnézium-sztearát, kalcium-karbonát, sztearinsav vagy sói, stb. alkalmazhatók. A lágy zselatinkapszulák hordozóanyagai pl. növényi olajok, zsírok, viaszok vagy megfelelő konziszteneiájú poliolok lehetnek. Az oldatok és szirupok hordozóanyagai pl. víz, poliolok (polietilénglikol), szacharóz vagy glukóz lehetnek. Az injekció-oldatok hordozóanyagként pl. vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerolt vagy növényi olajakat tartalmazhatnak. A kúpok pl. olajok, viaszok, zsírok vagy megfelelő konziszteneiájú poliolok felhasználásával készíthetők.
A gyógyszerkészítmények ezen kívül a gyógyszeriparban szokásos segédanyagokat, pl. nedvesítő-, édesítőszereket, aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket, stb. tartalmazhatnak.
Miután e vegyűletek toxieitása általában csekély, mindez együttesen értékes hatásspektrumot és terápiás biztonságot jelent.
Az (I) általános képletű vegyűletek napi dózisa tág határok között változhat több tényezőtől (pl. a hatóanyag aktivitásától, a beteg állapotától és korától, a betegség súlyosságától függően. Az orális napi dózis általában 0,2 mg/kg-tól 25 mg/kg-ig, előnyösen 0,2 mg/kg-tól 10 mg/kg-ig terjed. Hangsúlyozni kell azonban, hogy ezek a dózisértékek csupán informatív jellegűek, és a beadott dózist mindig a kezelőorvos határozza meg.
A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyűletek, tautomerjeik és/vagy savaddíciós sóik felhasználása különösen antiaritmiás hatású gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány tárgyát továbbá egy olyan antiaritmiás kezelési eljárás képezi, amely abból áll, hogy a betegnek az (I) általános képletű vegyületnek, tautomerjének vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sójának hatékony mennyiségét adjuk be.
A találmányt az alábbi példákkal szemléltetjük anélkül, hogy oltalmi igényünket a példákra korlátoznánk. Az olvadáspontok korrigálatlanok.
1. és 2. példa
5-Klór-4-(3-[N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N-metil-amino]-propil-amino/-3(2H)-piridazinon (4-izomer) és 4-klór-5-/3-[N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)etil]-N-metil-amino]-propil-amino/-3(2H)-piridazinon (5-izomer) (A] módszer)
3,63 g (22 mmól) 4,5-diklór-3(2H)-piridazinon és 13,88 g (55 mmól) N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-Nmetil-l,3-propán-diamin 80 ml vízmentes dioxánnal készített oldatát keverés és visszafolyató hűtés közben 10 órán át forraljuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot szilikagél oszlopon etil-acetát-metanol-cc. ammónia = 9:1:0,5 oldószereleggyel (a továbbiakban ha külön nem adjuk meg - mind az oszlop-, mind a vékonyréteg-kromatográfiás adatok a fenti oldószerelegyre vonatkoznak) kromatografáljuk. Az Rf = 0,54 frakciókat egyesítjük, bepároljuk, és így 2,99 g (36%os), 92 és 94 ’C közötti olvadáspontú 4-izomert kapunk (az 1. példa terméke). Fumarátjának olvadáspontja: 94-96 ’C. A kromatografálást folytatva 4,09 g (149%), 98 és 101 ’C közötti olvadáspontú 5-izomert kapunk (a 2. példa terméke). Monohidrokloridsójának olvadáspontja: 108:110’C.
3. és 4. példa
2-Benziloxi-metil-5-klór-4-{3-[N-[2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]-N-metil-aminoJ-propil-amino)-3(2H)piridazinon (4-izomer) és 2-(benziloxo-metil)-4klór-5-(3-[N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N-metilamino]-propil-amino}-3(2H)piridazinon (5-izomer) (A2 módszer)
1,2 g (14,2 mmól 2-benziloxi-metil)-4,5-diklór3(2H)-piridazinonból (amelynek előállítását a „Kiindulási anyagok előállítása” c. részben ismertetjük) és
2,66 g (10,54 mmól) N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-Nmetil-l,3-propán-diaminból indulunk ki és az aj módszer szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy dioxán helyett vízmentes toluolt használunk, és a reakcióidő 5 óra. Az izomerek elválasztását az a] módszer szerint végezzük. így 0,53 g (25%) 4-izomert (a 3. példa terméke; Rf=0,4) kapunk.
5. és 6. példa
5-Klór-4-(3-[N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N-metil-amino)-propil-amino}-2-(4-metoxi-benzil)3(2H)-piridazinon (4-izomer) és 4-klór-5-(3-[N-[2(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N-metil-amino]-propilamino}-2-(4-metoxi-benzil)-3(2H)piridazinon (5izomer) (a2 módszer)
1,8 g (6,3 mmól) 4,5-diklór-2-(4-metoxi-benzil)3(2H)-piridazinonból és 4 g, 15,8 mmól) N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N-metil-1,3-propán-diaminból indulunk ki és az a, módszer szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy dioxán helyett vízmentes n-buta7
HU 211 487 A9 nőit használunk. Reakcióidő: 12 óra. így 0,85 g (27 %),
4-izomert (5. példa terméke; Rf= 0,4; fumarátjának olvadáspontja: 56-57 ’C) és 0,97 g (31 %), 5-izomert (6. példa terméke; Rf = 0,2) kapunk
7. példa
4-Klór-5-[l-(l,4)-Diaza-cikloheptil-4-(3-fenil-2pmpenil)]-3(2H)-piridazinon (5-izomer) (a4 módszer)
1,65 g (10 mmól 4,5-diklór-3(2H)-piridazinont,
21,6 g (10 mmól) l-(3-fenil-2-propenil)-(l,4)-diaza10 cikloheptánt és 1,5 ml (11 mmól) trietil-amint 16 ml etanolban oldunk. Az oldatot keverés és visszafolyató hűtés közben 3 órán át forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, a kivált anyagot szűrjük, etanollal, majd dietil-éterrel mossuk. így 1,83 g (53%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 176-178 ’C. Monohidrokloridsójának olvadáspontja: 193-194 ’C.
A megfelelő kiindulási anyagokból az AI-A4 módszerek szerint eljárva további (I) általános képletű vegyületeket állítottunk elő, amelyeket a 3. táblázatban ismertetünk
3. táblázat
| Példa | Y | R1 | R2 | R3 | R5 | R6 | n | m | X | Mód- szer | Hozam (%) | Op./C vagy Rf |
| 8. | 5—Cl | c6h5 | H | Me | OMe | OMe | 3 | 1 | - | Ai | 7 | 107113a |
| 9. | 4—Cl | c6h5 | H | Me | OMe | OMe | 3 | 1 | - | Al | 7 | 77-8 |
| 10. | 5-C1 | c6h5ch=chch2 | H | Me | OMe | OMe | 3 | 1 | - | A, | 23 | 38-40® |
| 11. | 4-C1 | c6h5ch=chch2 | H | Me | OMe | OMe | 3 | 1 | - | A, | 11 | 68-70® |
| 12. | 5-C1 | CtH50(CH2)2H | H | Me | OMe | OMe | 3 | 1 | - | A, | 49 | 187—9b |
| 13. | 4-C1 | H | Me | OMe | OMe | 3 | 1 | - | A1 | 26 | 204-6b | |
| 14. | 5-C1 | H | H | Me | OMe | OMe | 2 | 1 | - | A, | 26 | 102-4 |
| 15. | 4—Cl | H | H | Me | OMe | OMe | 2 | 1 | - | A1 | 16 | 116-9 |
| 16. | 5—Cl | H | H | Me | OMe | OMe | 3 | 1 | - | A1 | 50 | 117-9 |
| 17. | 4-C1 | H | H | Me | OMe | OMe | 3 | 1 | - | A] | 31 | 156-8 |
| 18. | 5-C1 | (Et)2N(CH2)2 | H | Me | OMe | OMe | 3 | 1 | - | a2 | 46 | 183—4C |
| 19. | 4-C1 | (Et)2N(CH2) | H | Me | OMe | OMe | 3 | 1 | - | a2 | 22 | 0,4d |
| 20. | 5-C1 | Me | H | Me | OMe | OMe | 3 | 1 | - | A2 | 60 | 142-4® |
| 21. | 4-C1 | Me | H | Me | OMe | OMe | 3 | 1 | - | a2 | 33 | 85-91 |
| 22. | 5—Cl | MeSO2NHC6H4CH2 | H | Me | OMe | OMe | 3 | 1 | - | a2 | 45 | 125— 6; 158160® |
| 23. | 4-C1 | MeSO2NHC6H4CH2 | H | Me | OMe | OMe | 3 | 1 | - | a2 | 21 | 0,56d |
| 24. | 5-Br | H | H | Me | OMe | OMe | 3 | 1 | - | a2 | 41 | 95- 6;178- 9e |
| 25. | 4—Br | H | H | Me | OMe | OMe | 3 | 1 | - | a2 | 38 | 0,3d |
| 26. | 5—Cl | ο \καιρ2 | H | Me | OMe | OMe | 3 | 1 | - | a3 | 28 | 240-2c |
HU 211 487 A9
| Példa | Y | R1 | R2 | R3 | R5 | R6 | n | m | X | Mód- szer | Hozam (%) | OpZC vagy Rf |
| 27. | 4—Cl | H | Me | OMe | OMe | 3 | 1 | - | A3 | 47 | 73 | |
| 28. | 5-C1 | C^tjObOOIjN .MPHpl | H | Me | OMe | OMe | 3 | 1 | - | A3 | 25 | 182—6f |
| 29. | 4-C1. | C^PI-OOyf | H | Me | OMe | OMe | 3 | 1 | - | a3 | 33 | 217- 221f |
| 30. | 4-C1 | (Et)2N(CH2)2 | CH2-CH2 | H | NHSO2Me | 2 | 1 | 0 | a4 | 38 | 146-7 | |
| 31. | 4—Cl | cTVc.^ | ch2-ch2 | H | H | 2 | 0 | CH=CH | a4 | 8,5 | 225-6c | |
| 32. | 4—Cl | (Et)2N(CH2)2 | CH2-CH2-CH2 | H | H | 2 | 0 | CH=CH | A4 | 67 | 0,46d | |
| 33. | 4-C1 | H | ch2-ch2 | H | H0 | 2 | 1 | O | A4 | 44 | 149- 150 | |
| 34. | 4-C1 | H | ch2-ch2 | H | H | 2 | 0 | CH=CH | a4 | 74 | 209- 211; 158- 160' (be) | |
| 35. | 4-C1 | (Et)2N(CH2)2 | ch2-ch2 | H | H | 2 | 0 | CH=CH | a4 | 44 | 87-9; 221—3C | |
| 36. | 5-C1 | (Et)2N(CH2)2 | ch2-ch2 | H | H | 2 | 0 | CH=CH | a4 | 21 | 212- 14c | |
| 37. | 4-C1 | (Et)2N(CH2)2 | ch2-ch2 | H | F | 2 | 0 | CH=CH | a4 | 32 | 174-5 | |
| 38. | 5-C1 | (Et)2N(CH2)2 | ch2-ch2 | H | F | 2 | 0 | CH=CH | a4 | 10 | 0,75d |
a: fumarát; B: 3HC1 2H2O só; c; 2HC1 só; d: R, (EtOAc:MeOH:cc.NH3-9:l:0,5);e: HC1 só; f: 3HC1 só
39. példa
4- Klór-5-( 3-[N-[ 2-( 3,4-dimetoxi-fenil )-etil]-N-me- 35 til-amino]-propil-amino-2-[3-(4-fluor-fenil)-2-propenil J-3(2H)-piridazinon (B módszer)
5,7 g (15 mmól) 4-klór-5-{3-[N-[2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]-N-metil-amino]-propil-amino}-3(2H)-piri- 40 dazinon (a 2. példa szerinti vegyület) és 10,2 g (74 mmól) vízmentes kálium-karbonát 15 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához keverés közben 10-15 °C belső hőmérsékleten 2,73 g (16 mmól) 3-(4-fluor-fenil )-2-propenil-klorid 3 ml víz- 45 mentes dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 napon át keverjük. A dimetil-formamidot vákuumban bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, majd a kapott emulziót etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, 50 majd bepároljuk, a maradékot dietil-éterből kristályosítjuk. így 3,24 g (42%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 84-85 °C.
40. példa 55
5- Klór-4-l3-lN-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil}-N-metil-amino]-propil-amino-2-[3-(4-fluor-fenil)-2-propenil]-3-(2H)-piridazinon
Az 1. példa szerinti vegyületből kiindulva és a b) módszer szerint eljárva 39%-os hozammal kapjuk a 60 cím szerinti vegyületet. Rf = 0,5 (EtOAc-MeOH = 9:1, monohidroklorid-sója 126-127 ”C-on olvad.
41. példa
5-Klór-2-metil-4-{3-[N-(3-Fenil-2-propil)-N-metilamino]-propil-aminof-3(2H)-piridazinon (c módszer)
1,77 g (7,5 mmól) 5-klór-4-(3-klór-propil-amino)2-metil-3(2H)-piridazinon (előállítását a „Kiindulási anyagok előállítása” c. részben írjuk le) és 3,73 g (25 mmól) N,-dimetil-fenil-etil-amin elegyét 120 °C hőmérsékleten 5 órán át ömlesztjük. Lehűtés után a reakcióelegyhez 20 ml vizet adunk, és az oldatot etilacetáttal extraháljuk. Szárítás és bepárlás után a nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 1,67 g (64%) cím szerinti vegyületet kapunk. Rf = 0,5. Fumarátjának olvadáspontja 128-129 °C.
42. példa
5-Klór-2-metil-4-{3-[N-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)etil]-N-metil-amino)-propilamino}-3(2H)-piridazinon
5-Klór-4-(3-klór-propil-amino)-2-metil-3(2H)-piridazinonból és 3,4,5- trimetoxi-fenil-etil-aminból indulunk ki és a C módszer szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az ömlesztést 140 °C-on, 2,5 órán át végezzük. így 34%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet. Rf = 0,6.
HU 211 487 A9
43. példa
4-Klór-2-metil-5-[4-(3-fenil-2-propenil)-]-piperaZÍnil)-3( 2H)-piridazinon (Dj módszer)
0,75 g (3,3 mmól) 4-klór-2-metil-5-(l-piperazinil)3(2H)-piridazinont (amelynek előállítását a „Kiindulási anyagok előállítása” c. részben írjuk le) és 0,91 g (6,6 mmól) vízmentes kálium-karbonátot 5 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz keverés közben szoba-hőmérsékleten 0,5 g (3,3 mmól) 3-fenil-2-propenil-klorid 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük, majd a reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A dimetil-formamidot vákuumban bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, majd a kapott oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, majd bepároljuk, a maradékot etanolból kristályosítjuk, így 0,55 g (49%), cím szerinti vegyületet kapunk O. p.: 98-100 ’C. Monohidroklorid-sójának olvadáspontja: 218-220’C.
44. példa
2-(Benziloxi-metil)-5-klór-4-/3-[N-[2-[4-[Imetilszulfonil)-amino]-fenoxi]-etil]-N-metil-amino]propil-amino)-3(2H)-piridazinon (d2 módszer)
3,2 g (9,5 mmól) 2-(benziloxi-metil)-5-klór-4-[3(N-metil-amino)-propil-amino]-(2H)-piridazinon,
3,56 g (14,25 mmól) 4-[(metil-szulfonil)-amino]-fenoxi-etil-klorid és 2 ml (14,25 mmól) trietil-amin eiegyét 16 órán át 80 ’C hőmérsékleten ömlesztjük. A reakcióelegyet oszlopkromatografáljuk, először etil-acetáttal, majd etil-acetát-metanol-cc. ammónia = 9:1:0,5 oldószereleggyel. így 1,8 g (69%) cím szerinti vegyületet kapunk. Rf = 0,7.
45. példa
5-Klór-4-/3-[N-[2-[4-[(metil-szulfonil)-amino]-fenoxi]-etil)-N-metil-amino]-propil-amino}-3(2H)piridazinon (E módszer)
2,69 g (4,88 mmól) 44. példa szerinti vegyületet oldunk 53 ml vízmentes benzolban. Keverés és jegesvizes hűtés közben az oldathoz csepegtetünk
2,92 ml (3,16 mmól) bór-tribromidot úgy, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 20 ’C fölé ne emelkedjen. A kapott szuszpenziót fél órán át szoba hőmérsékleten keverjük, majd az elegyhez 40 ml metanolt csepegtetünk keverés és jeges-vizes hűtés közben olyan ütemben, hogy a belső hőmérséklet 25 ’C föle ne emelkedjen. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 68 ml desztillált vízzel 1 órán át forraljuk, az oldatot lehűtjük, 100 ml desztillált vízzel hígítjuk és pH-ját szilárd kálium-hidrogénkarbonáttal semlegesre állítjuk, végül kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk, majd a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 1,01 g (48%) cím szerinti vegyületet kapunk. Rf = 0,45. Monohidroklorid-sójának olvadáspontja: 181-183 ’C.
46. példa
4-{ 3-[N-[2-( 3,4-Dimetoxi-fenil)-etil J-N-metil-amino]-propil-amino}-3(2H)-piridazinon dihidroklorid (f módszer)
0,52 g (1,36 mmól) 5-klór-4-{3-[N-[2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]-N-metil-amino]-propil-amino}-3(2H)-piridazinont (az 1. példa szerinti vegyület) 20 ml etanol és
1,25 ml cc. ammónium-hidroxid elegyében oldunk. Az oldatot 0,3 g 10%-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében atmoszferikus nyomáson Paar készülékben a kívánt hidrogénfelvétel eléréséig hidrogénezzük. A katalizátort kiszűijük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 3 ml etanolban oldjuk, és az oldat pH-ját keverés és jéghűtés közben száraz hidrogén-klorid gáz etanolos oldatával pH = 2-re állítjuk. Az oldatot egy éjjelen át -10 ’C-on állni hagyjuk, a kivált kristályokat szűrjük, mossuk és szántjuk. így 0,42 g (74%), cím szerinti vegyületet kapunk. O. p.: 169-171 ’C.
A megfelelő kiindulási anyagokból kiindulva és az f) módszer szerint eljárva az alábbi 4. táblázatban felsorolt vegyületeket állítjuk elő:
4. táblázat
| Példa | R1 | Mód- szertan | Hozam | O. p. (’C) |
| 47. | ^/CUg/g | f | 62 | 228- 2308 |
| 48. | (Et)2N(CH2)2 | f | 70 | 130134a |
| 49. | PbO/CHg/gW W/CH2/2 | f | 56 | 157— 159b |
a 2HCI Η2Ο b3HCl 2Η2Ο
Savaddiciós sók előállítása
5-Klór-4-(3-[N-[2-Fenil-etil)-N-metil-amino]-propil-amino}-3(2H)-piridazinon-fumarát
0,9 g (2,8 mmól) 14. példa szerinti bázis 8 ml etanollal készíteti oldatához keverés közben, 70 ’C hőmérsékleten 0,33 g (2,8 mmól) fumársav 6 ml etanollal 70 ’C-on készített, 70 ’C hőmérsékletű oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet egy éjszakán át -10 ’C-on állni hagyjuk, a kivált kristályokat szűrjük, mossuk, szárítjuk. így 1,01 g (83%) cím szerinti terméket kapunk.
O. p.: 164-167 ’C.
4-Klór-2-(2-( N,N-Dietil-amino)-etil]-5-{4-[ 2-14[(metil-szulfonil)-amino]-fenoxi]-etil-1 -piperazinil }-3(2H)-piridazinon dihidroklorid 0,8 g (1,5 mmól) 30. példa szerinti bázis 11 ml vízmentes acetonnal készített szuszpenziójának pH-ját keverés és jéghűtés közben száraz hidrogén-klorid gáz
HU 211 487 A9 bevezetésével 2-re állítjuk be. Az oldatot egy éjszakán át -10 ’C állni hagyjuk, a kivált kristályokat szűrjük, mossuk és szárítjuk. így 0,82 g (91%), cím szerinti terméket kapunk. O. p.: 171-173 ’C.
A kiindulási anyagok előállítása
1. A kiviteli példákban szereplő, (ΠΙ) általános képletű, új 4,5-dihalogén-3(2H)-piridazinonokat például az alábbi módszerekkel állítjuk elő:
i) módszer
4,5-Diklór-a-{a-[4-(2-Fenoxi-etil)-J-piperazinil]etil }-3( 2H)-piridazinon-dihidroklorid
0,69 g (30 mmól) fémnátrium 20 ml vízmentes etanollal készített oldatához keverés közben szobahőmérsékleten 1,65 g (10 mmól) 4,5-diklór-3(2H)piridazinont adagolunk, majd a keverést 15 percen át folytatjuk, és 3,41 g I 10 mmól) 2-[4-(2-fenoxi-etil)-l-piperazinil]-etil-kíorid dihidrokloridot adagolunk hozzá. A reakcióelegyet keverés és visszafolyató hűtés közben 2 órán át forraljuk. A kivált nátrium-kloridot szűrjük, majd a szűrletből száraz hidrogén-kloridgáz etanolos oldatával sót képezünk. Hozam: 73%. O. p.: 208210 °C.
4, 5-Diklór-2-(2-[4-(3-Fenil-2-propenil)-]-piperazinil]-etil/-3(2H)-piridazinon dihidroklorid Mindenben a fentiek szerint eljárva, de a megfelelően szubsztituált alkil-kloridot alkalmazva 66%-os hozammal kapjuk a cím szerinti terméket. O. p.: 238240 ’C.
ii) módszer
4, 5-Diklór-2-(4-Metoxi-benzil)-3(2H)-piridazinon
1,65 g (10 mmól) 4,5-diklór-3(2H)-piridazinonból ekvimoláris káliumhidroxid metanolos oldatával kálium-sót készítünk, majd a metanolt vákuumban lepároljuk. A só 30 ml toluollal készített szuszpenziójához keverés közben 1,56 g (10 mmól) 4-metoxi-benzil-klorid 30 ml toluollal készített oldatát csepegtetjük, majd 0,6 g (1,8 mmól) tetrabutil-ammónium-bromidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtés közben forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk, az oldatot etil-acetáttal extraháljuk, szárítás és bepárlás után a nyersterméket - szükség esetén - szilikagél-oszlopon etil-acetáttal kromatografáljuk. így 1,17 g (414%) cím szerinti vegyületet kapunk. O. p.: 117-120 ’C.
2-(Benziloxi-metil)-4,5-diklór-3(2H)-piridazinon Mindenben a fentiek szerint eljárva, de 4-metoxibenzil-klorid helyett benziloxi-metil-kloridot alkalmazva 60%-os hozammal kapjuk a cím szerinti terméket. O. p.: 60-64 °C.
iii) módszer
2-(3-Fenil-2-propenil)-4,5-diklór-3(2H)-piridazinon
16,5 g (100 mmól) 4,5-diklór-3(2H)-piridazinon és 150 g (163 mmól) vízmentes kálium-karbonát 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben, hideg víz hűtéssel 15 ‘C alatti hőmérsékleten 16,8 g (110 mmól) 3-fenil-2-propenil-klorid 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd keverés közben 600 ml vízbe öntjük. A kivált kristályokat szüljük, vízzel mossuk, majd szárítjuk és szükség esetén benzolos oldatban alumínium-oxiddal való kezeléssel tisztítjuk. így 24,9 g (89% cím szerinti vegyületet kapunk. O. p.: 98-99 ’C.
iv) módszer
4, 5-Diklór-2-(4-[(metil-szulfonil)-amino]-benzil}3-(2H)-piridazinon
4,5 g (15 mmól) 4,5-diklór-2-(4-nitro-benzil)3(2H)-piridazinont, amit a iii. módszer szerint állítottunk elő azzal a különbséggel, hogy 3-fenil-2-propenilklorid helyett 4-nitrobenzil-kloridot (o. p.: 128— 130 ’C) használtunk, 150 ml 99,5%-os ecetsavban oldunk. Az oldathoz 7,5 g vasport adagolunk keverés és hűtés közben olyan ütemben, hogy az elegy hőmérséklete 20 ’C fölé ne emelkedjen, majd a szuszpenziót 8 órán át szoba-hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet a szokott módon feldolgozva 3,15 g (77%), 2-(4amino-benzil)-4,5-diklór-3(2H)-piridazinont (o. p.:
187-189 ’C) nyerünk, amit 34 ml vízmentes piridinben oldunk. Az oldathoz keverés és hűtés közben 1,24 ml (16 mmól) metán-szulfonilkloridot csepegtetünk oly módon, hogy a reakcióelegy belső hőmérséklete mindvégig 0 és 5 ’C között maradjon. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd vízre öntjük. A kivált kristályokat szűrjük és vízzel mossuk. így 2,34 g (57%) cím szerinti vegyületet kapunk. O. p.: 152-154 'C.
2. A kiviteli példákban szereplő IV általános képletű, új 1-szubsztituált-piperazinokat és 1 -szubsztituált(l,4)-diaza-cikloheptánokat például az alábbi módon állíthatjuk elő:
i) módszer
-[3-(4-Fluor-fenil)-2-propenil)-piperazin előállítása
32,4 g (376 mmól) vízmentes piperazin 45 ml vízmentes etanollal készített forrásban lévő oldatához keverés és visszafolyató hűtés közben 1 óra alatt 6,3 g (37 mmól) 3-(4-fluor-fenil)-2-propenil-klorid 60 ml vízmentes etanollal készített oldatát csepegtetjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk és vízzel piperazinmentesre mossuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, a nyersterméket szükség esetén - vákuumban ledesztilláljuk. így 5,4 g (66%) cím szerinti vegyületet kapunk E p.: 148 ’C/80Pa.
l-( 3-Fenil-2-propenil)-( l,4)-diaza-cikloheptán
Mindenben a fentiek szerint eljárva, de piperazin helyett 1,4-diazacikloheptánt, illetve 3-(4-fluor-fenil)2-propenil-klorid helyett 3-fenil-2-propenil-kloridot alkalmazva 91%-os hozammal kapjuk a cím szerinti terméket. Rf = 0,25.
HU 211 487 A9
I-{2-{4-[(Metil-szulfonil)-amino)-fenoxi)-etil}-piperazin monohidrát
Mindenben a fentiek szerint eljárva, de 3-(4-fluorfenil)-2-propenil-klorid helyett 2-{4-[(metil-szulfonil)amino]-fenoxi}-etil-kloridot alkalmazva 40%-os termeléssel kapjuk a cím szerinti terméket. Op.: 212— 214’C.
3. A kiviteli példákban szereplő (V) általános képletű, új 3(2H)piridazinokat például az alábbi módszerekkel állítjuk elő:
i) módszer
4- [N-(Hidroxi-propil)-amino]-5-klór-2-metil3(2H)-piridazinon
3,58 g (20 mmól) 4,5-diklór-2-metil-3(2H)-piridazinont és 3,76 g (50 mmól) 3-amino-propanolt 35 ml vízben oldunk. Az elegyet 4 órán keresztül keverés és visszafolyató hűtés közben forraljuk, lehűtjük és 200 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk és a nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk. így 0,84 g (19%) cím szerint vegyületet kapunk. O. p.: 65-66 ’C, Rf = 0,7.
A fenti módszer szerint készítünk 2-(benziloximetil)-4,5-diklór-3(2H)-piridazinonból kiindulva a
2-(benziloxi-metil)-4-[N-(3-hidroxi-propiI)-amino]3(2H)-piridazinont. Hozam: 28%, Rf=0,75, o. p.: 54-56 ’C ii) módszer
5- Klór-4-[N-(3-klór-propil)-amino]-2-metil-3(2H)piridazinon
0,48 g (2,2 mmól) 5-klór-4-[N-(3-hidroxi-propil)amino]-2-metil-3(2H)-piridazinont 5 ml diklór-metánban oldunk, és az oldathoz 2,1 ml (28,8 mmól) tionilkloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet keverés és visszafolyató hűtés közben 3 órán át forraljuk. Az oldószert lepárolva és a nyersterméket éterben eldörzsölve 0,38 g (73%) cím szerinti vegyületet kapunk. O. p.: 91-92’C.
A fentiek szerint készítjük a megfelelő kiindulási vegyületekből a 2-(benziloxi-metil)-5-klór-4-[N-(3klór-propil)-amino]-3(2H)-piridazinont. Hozam: 70%, op.: 42-46 ’C.
4. A kiviteli példákban szereplő (VIII) általános képletű, új 3(2H)-piridazinokat például az alábbi módszerekkel állíthatjuk elő:
i) módszer
4-Klór-2-metil-5-(]-piperazinil)-3(2H)-piridazinon
4,48 g (25 mmól) 4,5-diklór-2-metil-3(2H)-piridazinon és 17,2 g (200 mmól) piperazin 45 ml vízmentes etanollal készített oldatát keverés és visszafolyató hűtés közben 4 órán át forraljuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot víz és diklór-metán között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk. A bepárlási maradékot éterrel eldörzsöljük, így 3,44 g (60%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 83-84 ’C.
ii) módszer
2-Benziloxi-metil-5-klór-4-(N-( 3-( metil-amino)pmpil-amino)-3(2H)piridazinon
5,35 g (15,63 mmól) 2-(benziloxi-metil)-5-klór-4[N-(3-klór-propil)-amino)-3(2H)-piridazinont (előállítását a 3.ii. példában ismertettük) 40 ml 33% metilamint tartalmazó etanolban oldunk. Az oldatot nyomásálló acélcsőben 5 órán keresztül 100 ’C -on tartjuk. Az oldószert lepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. így 4,19 g (80 %), cím szerinti vegyületet kapunk. Rf = 0,35.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (5)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Az alábbi racém vagy optikailag aktív 3(2H)-piridazinonok:5-klór-2-(2-(N, N-dietil-amino)-etil)-4-(3-(N-(2-(3,4dimetoxi-fenil)-etil)-N-metil-amino)-propil-amino)3(2H)-piridazinon,5-klór-4-(3-(N-(2-(3,4-dimetoxi-fénil)-etil)-N-metilamino)-propil-amino)-2-(4-((metil-szulfonil)-amino)benzil)-3(2H)-piridazinon, vagy5-klór-4-(3-(N-(2-(4-(metil-szulfonil)-amino)-fenoxi)etil)-N-metil-amino)-propil-amino)-3(2H)-piridazinon
- 2. Az 1. igénypont szerinti 3(2H)-piridazinon, amely 5-klór-2-(2-(N,N-dietil-amino)-etil)-4-(3-(N-(2(3,4-dimetoxi-fenil)-N-metil-amino)-propil-amino)-3 (2H)-piridazinon.
- 3. Az 1. igénypont szerinti 3(2H)-piridazinon, amely 5-klór-4-(3-[N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-Nmetil-amino)-propil-amino)-2-(4-((metiI-szulfonil)amino)-benzil)-3(2H)-piridazinon
- 4. Az 1. igénypont szerinti 3(2H)-piridazinon, amely 5-klór-4-(3-(N-(2-((metilszulfonil)-amino)-fenoxi)-etil)-N-metil-amino)-propil-amino)-3(2H)-piridazinon
- 5. Egy racém vagy optikailag aktív 3(2H)-piridazinon, amely 5-kIór-4-(3-(N-(2-(3,4-dimetoxi-feniI)etil)-N-metil-amino)-propil-amino)-3(2H)-piridazinon.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00265P HU211487A9 (hu) | 1991-12-20 | 1995-06-20 | 3(2H)-Piridazinon-származékok és eljárás az előállításukra. Az átmeneti oltalom az 1-5. igénypontokra vonatkozik |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU914057A HU214320B (hu) | 1991-12-20 | 1991-12-20 | Eljárás új 3(2H)-piridazinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
| HU95P/P00265P HU211487A9 (hu) | 1991-12-20 | 1995-06-20 | 3(2H)-Piridazinon-származékok és eljárás az előállításukra. Az átmeneti oltalom az 1-5. igénypontokra vonatkozik |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211487A9 true HU211487A9 (hu) | 1995-11-28 |
Family
ID=26317724
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00265P HU211487A9 (hu) | 1991-12-20 | 1995-06-20 | 3(2H)-Piridazinon-származékok és eljárás az előállításukra. Az átmeneti oltalom az 1-5. igénypontokra vonatkozik |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU211487A9 (hu) |
-
1995
- 1995-06-20 HU HU95P/P00265P patent/HU211487A9/hu unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4746664A (en) | Substituted-3,4-dihydro-4-(2,4,6-trimethoxyphenylimino)-2(1H)-pyrimidones useful as cardiotonic, antihypertensive, cerebrovascular vasodilator and anti-platelet agent | |
| FI106374B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3(2H)-pyridatsinonijohdannaisten valmistamiseksi | |
| HU221855B1 (hu) | Szubsztituált piridin-, pirimidin- és triazinszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| HU223945B1 (hu) | 1,2,3,4-Tetrahidro-kinoxalin-dion-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| CA1295616C (en) | Antiarrhythmic agents | |
| HU191092B (en) | Process for producing 1,4-dihydro-pyridine derivatives | |
| EP0546102B1 (en) | Tropolone derivatives and pharmaceutical composition thereof for preventing and treating ischemic diseases | |
| HU221317B1 (en) | 2,4-imidazolidinedione derivatives and antiarrhythmic and antifibrillatory compositions containing them, and process for producing them | |
| JPH033669B2 (hu) | ||
| HU211487A9 (hu) | 3(2H)-Piridazinon-származékok és eljárás az előállításukra. Az átmeneti oltalom az 1-5. igénypontokra vonatkozik | |
| JPH0481591B2 (hu) | ||
| EP0180745A1 (en) | Acylacetate and amidine intermediates for pyrimidone compounds, and their preparation | |
| US5441948A (en) | 1,3,4-benzotraizepin-5(4H)-one derivatives and process for the preparation thereof | |
| HU195645B (en) | Process for preparing novel 3(2h)-pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| US7786129B2 (en) | Piperazine derivatives of dialkyl oxindoles | |
| US7183283B2 (en) | Piperidinyl-alkylamino-pyridazinone derivatives, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing said compounds | |
| JP2815218B2 (ja) | ピリミジンジオン誘導体、およびそれを含有する抗不整脈剤 | |
| CA2035988A1 (en) | Imidazole compounds, processes for their preparation, pharmaceuticals based on these compounds and some intermediaes | |
| US5308848A (en) | Pyrimidinedione derivatives and antiarrythmic agents containing the same | |
| EP0517877A1 (en) | Novel 3(2h)-pyridazinones, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| JPH09169743A (ja) | ヘキサヒドロ−１ｈ−１，４−ジアゼピン誘導体、その製造方法およびその医薬用途 | |
| HU201002B (en) | Process for production of derivatives of indan sulphamid and medical compositions containing them |