HU211462A9 - 2-amino-n-[[[4-(amino-carbonyl)-pyrimidin-2-yl]-amino]-alkyl]-pyrimidine-4-carboxamide derivatives, process for producing them, and pharmaceutical use of them - Google Patents
2-amino-n-[[[4-(amino-carbonyl)-pyrimidin-2-yl]-amino]-alkyl]-pyrimidine-4-carboxamide derivatives, process for producing them, and pharmaceutical use of them Download PDFInfo
- Publication number
- HU211462A9 HU211462A9 HU95P/P00445P HU9500445P HU211462A9 HU 211462 A9 HU211462 A9 HU 211462A9 HU 9500445 P HU9500445 P HU 9500445P HU 211462 A9 HU211462 A9 HU 211462A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- amino
- group
- formula
- pyrimidine
- methoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- -1 4-phenoxy-1-piperidyl (4-phenoxypiperidino) group Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 14
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 22
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 11
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- HKSQZEGSMBFHGC-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=N1 HKSQZEGSMBFHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- UXXQEVFRPLIOHJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC(Cl)=N1 UXXQEVFRPLIOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- VPMMJSPGZSFEAH-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminophenol;hydrochloride Chemical compound [Cl-].NC1=CC=C(O)C([NH3+])=C1 VPMMJSPGZSFEAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 4
- 230000002620 ureteric effect Effects 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 210000004079 adrenergic fiber Anatomy 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- ARMYPKZUWUEGJE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-[4-(2,5-dimethoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethylamino]pyrimidine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC(NCCN2CCN(CC2)C=2C(=CC=C(OC)C=2)OC)=N1 ARMYPKZUWUEGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 2
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCN AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- WLUTWKAYMCMRJQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(2,5-dimethoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethylamino]pyrimidine-4-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(N2CCN(CCNC=3N=C(C=CN=3)C(N)=O)CC2)=C1 WLUTWKAYMCMRJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGSDASDGMNDAIE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine-4-carboxamide Chemical class NC(=O)C1=CC=NC(N)=C1 AGSDASDGMNDAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGGGZUAEOKRHMA-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxopropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC(O)=O NGGGZUAEOKRHMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- RAFKCLFWELPONH-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;dichloromethane Chemical compound CC#N.ClCCl RAFKCLFWELPONH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- TVSHRLLTFLWRKA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-[4-(5-chloro-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propylamino]pyrimidine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC(NCCCN2CCN(CC2)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)OC)=N1 TVSHRLLTFLWRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUHWATYGHZPJDU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-[4-[(5-methyl-2-propan-2-ylphenoxy)methyl]piperidin-1-yl]propylamino]pyrimidine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC(NCCCN2CCC(COC=3C(=CC=C(C)C=3)C(C)C)CC2)=N1 NUHWATYGHZPJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMBLXMVOYUUIJJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[3-[4-(5-chloro-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-2-hydroxypropyl]amino]pyrimidine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC(NCC(O)CN2CCN(CC2)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)OC)=N1 BMBLXMVOYUUIJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- YVWYVAHNTAYANH-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)-2-[2-[4-(2,5-dimethoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethylamino]pyrimidine-4-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(N2CCN(CCNC=3N=C(C=CN=3)C(=O)NCCN)CC2)=C1 YVWYVAHNTAYANH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYOUSRCXVQHBHW-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)-2-[[3-[4-(5-chloro-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-2-hydroxypropyl]amino]pyrimidine-4-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1N1CCN(CC(O)CNC=2N=C(C=CN=2)C(=O)NCCN)CC1 FYOUSRCXVQHBHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007383 nerve stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- KOKRNJHOIOQUES-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carboxamide hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CN=C(C=C1)C(=O)N KOKRNJHOIOQUES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPOXGDJGKBXRFP-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=N1 YPOXGDJGKBXRFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya 2-amino-N-[[[4-(amino-karbonil)pirimidin-2-il]-amíno]-alkil]-pirimidin-4-karboxamid -származékok, eljárás előállításukra és vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények.
A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők, ahol n értéke 0 vagy 1, m értéke 0 vagy 1,
R1 jelentése metilcsoport, ebben az esetben R2 jelentése fenoxi-(l-4 szénatomos alkilj-csoport (ahol a fenoxicsoport adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen halogénatommal vagy metoxicsoporttal szubsztituálva lehet), vagy
R1 és R2 együttesen a közbezárt nitrogénatommal együtt 4-fenoxi-piperidin-l-il-csoportot alkot (amelyben a fenoxi-csoport adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen halogénatommal vagy metoxicsoporttal szubsztituálva lehet), vagy fenoximetil-piperidin-il-csoportot alkot (amelyben a fenoxicsoport adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet), vagy 4-fenil-piperazin-l-il-csoportot alkot (amelyben a fenilcsoport adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen halogénatommal vagy metoxicsoporttal szubsztituálva lehet), és
R3 jelentése hidrogénatom vagy kizárólag amikor n értéke 1, akkor hidroxil- vagy metoxicsoport.
A találmány szerinti vegyületek lehetnek szabad bázis állapotúak vagy savaddíciós sók. Amikor a molekula aszimmetriás szénatomot tartalmaz, a vegyület lehet optikailag tiszta formában vagy az optikai izomerek elegye formájában.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.
Az eljárást úgy végezzük, hogy egy (II) általános képletű amidot (ahol R1, R2, R3 jelentése a fenti) 1-4 szénatomos alifás alkohollal, például metanollal, reagáltatjuk sav jelenlétében, például sósavgáz jelenlétében 0-100 °C közötti hőmérsékleten, majd a kapott (III) általános képletű észtert, ahol R’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy (IV) általános képletű aminnal reagáltatjuk, ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport védőcsoport, például tercier-butoxi-karbonil-csoport, a reakciót oldószerként alifás alkoholban végezzük, például metanolban, 0-60 °C közötti hőmérsékleten, majd a kapott (V) általános képletű amidről adott esetben a védőcsoportot ismert eljárással eltávolítjuk például amikor R4 jelentése tercier-butoxi-karbonil-csoport, akkor a vegyületet trifluor-ecetsavval reagáltatjuk diklór-metánban, végül az (V) általános képletű amint, ahol R4 jelentése hidrogénatom, (VI) képletű 2-klór-pirimidin-4karboxamiddal reagáltatjuk aprotikus oldószerben, például Ν,Ν-dimetil-formamidban, bázis, például káliumkarbonát jelenlétében 20-40 °C közötti hőmérsékleten, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet kinyerjük.
A (II) általános képletű 2-amino-piridin-4-karboxamid-származékokat például a 2675799. vagy a 2678271. számú francia, vagy a 0480794. számú európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással analóg módon állíthatjuk elő.
A (IV) általános képletű, vagy védőcsoportot tartalmazó diaminokat például a Synthesis (1984) 10321033 vagy a Synthesis (1990) 366-368 irodalmi helyen ismertetett eljárással analóg módon állíthatjuk elő.
A következőkben néhány találmány szerinti vegyület előállításának részleteit mutatjuk be példákkal. Az elemanalízis, valamint az IR és NMR spektrum igazolja a kapott vegyületek szerkezetét.
A cím után zárójelbe tett számok a táblázatban szereplő vegyületek számának felelnek meg.
7. Példa (4.sz· vegyület)N-[2-[[4-(amino-karbonil)-pirimidin-2-il]-amino]-etil]-2-[[3-[4-(5-klór-2-metoxi-fenil)-piperazir>-l-il]-profil]-amino]-pirimidin-4-karboxamid-hidrogén-klorid
1.1.2-[[3-[4-(5-klór-2-metoxi-fenil)-piperazin-l -il]-p ropil]-amino]-pirimidin-4-karbonsav-metil-észter Fél literes lombikba 7,8 g (19,2 mmól) 2-[[3-[4(5-klór-2-metoxi-fenil)-piperazin]-l-il]-propil]-amino]pirimidin-4-karboxamid 300 ml metanollal készített oldatát helyezzük, majd néhány percig az oldaton sósavgázt vezetünk át. Ezután a reakcióelegyet a metanol forráspontján visszafolyató hűtő alatt forraljuk egy óra 45 percig. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz 200 ml diklór-metánt adunk, az elegyet 0 °C-ra lehűtjük, majd telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal lúgosítjuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol 100:0-90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott vegyületet ciklohexánból átkristályosítjuk, és így 5,84 g (13,9 mmól) észtert kapunk. O.p.: 118,5— 119°C.
1.2. l,l-dimetil-etil-[[2-[[[2-[[3-[4-(5-klór-2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propil]-amino]-pirimidin-4-il]karbonil]-amino]-etil-karbamát
500 ml-es lombikba 5,07 g (31,65 mmól) 1,1-dimetil-etil-2-amino-etil-karbamátot, 10 g (23,8 mmól) 2[[3-[4-(5-klór-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil]amino]-pirimidin-4-karbonsav-metil-észtert, 50 ml propán-21-olt helyezünk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alatt 14 órán keresztül forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol 100:0-90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. 10,77 g (19,65 mmól) kívánt vegyületet kapunk olaj formájában, amelyet a következő reakciólépéshez tisztítás nélkül használunk fel.
1.3. N-(2-amino-etil)-2-2-[[3-[4-(5-klór-2-metoxi-fenil)piperazin-l-il]-propil]-amino]-pirimidin-4-karbox amid
0,5 literes lombikba 10,77 g (19,65 mmól) [[2-[[[2[[3-[4-(5-klór-2-metoxi-fenil)-piperazin-]-il]-propil]amino]-pirimidin-4-il]-karbonil]-amino]-etil-1,1 -dime til-etil-karbamát 50 ml vízzel készített oldatát helyez2
HU 211 462 A9 zük, majd hozzácsepegtetünk 25 ml koncentrált sósavat. A reakcióelegyet jég/só/víz elegyen 0 °C-ra lehűtjük, majd kis adagokban 30 %-os nátrium-hidroxidot adunk hozzá a lúgos pH eléréséig. Az elegyet diklórmetánnal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, leszűtjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 8,8 g (19,65 mmól) olajat kapunk, amelyet a következő reakciólépésben további tisztítás nélkül használunk fel.
].4.N-(2-[[4-(amino-karbonil)-pirimidin-2-il]-amino}
-etil]-2-[[3-[4-(5-klór-2-metoxi-fenil)-piperazin-lilJ-propil]-amino]-pirimidin-4-karboxamid-hidro gén-klorid
0,5 literes lombikban argon atmoszférában 8,8 g (19,65 mmól) N-(2-amino-etil)-2-2-[[3-[4-(5-klór-2metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil]-amino]-pirimid in-4-karboxamidot, 3,1 g (19,7 mmól) 2-klór-pirimidin-4-karboxamidot, 4,0 g (29 mmól) kálium-karbonátot és 250 ml acetonitrilt adagolunk, majd a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 18 órán keresztül forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, az oldhatatlan részeket szűréssel elválasztjuk, majd vízzel mossuk. A kapott terméket diklór-metán/metanol elegyében feloldjuk, majd oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol 100:0-85:15 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott terméket acetonitril-diklór-metán elegyből átkristályosítjuk, és így 8,03 g (12,35 mmól) vegyületet kapunk szabad bázis formában. O.p.: 196-199 °C.
A hidrogén-kloridot úgy állítjuk elő, hogy a kapott termékből 3,03 grammot (5,32 mmól) feloldunk 50 ml diklór-metán és 50 ml metanol elegyében, majd hozzáadunk 53,2 ml 0,1 n propán-2-ollal készített sósavat. Az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. 2,63 g hidrogén-kloridot kapunk. O.p.: 197,5205,5 °C.
2. Példa (11.sz, vegyület)N-[2-[(4-(amino-karbonil)-pirimidin-2-il]-amino]-etil]-2-[4-(2,5-dimetoxi-fenil)-piperazin-1 -il ]-etil J-amino ]-pirimidin-4-karboxamid
2.1. 2-[[2-[4-(2,5-dimetoxi-fenil)-piperazin-l-il]-etil] -aminoJ-pirimidin-4-karbonsav-metil-észter Egyliteres lombikba 8,66 g (22,66 mmól) 2-[[2-[4(2,5-dimetoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-etil]-amino]-pirim idin-4-karboxamid 650 ml metanollal készített oldatát helyezzük, majd néhány percig sósavgázt vezetünk át rajta. A reakcióelegyet a metanol forráspontjának hőmérsékletén 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz 300 ml diklór-metánt adunk, majd az elegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal lúgosítjuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol 100:0-90:10 térfogatarányú elegyét használjuk:. Ciklohexánból végzett átkristályosítás után 6,93 g (17,26 mmól) észtert kapunk. O.p.: 85,5— 87 °C.
2.2. N-(2-amino-etil)-2-[[2-[4-(2,5-dimetoxi-fenil)-pi perazin-1 -il]-etil]-amino]-pirimidin-4-karboxamid 0,25 literes lombikba 1,5 g (3,74 mmól) 2-[[2-[4(2,5-dimetoxi-fenil)-piperazin-l-il]-etil]-amino]-piri midin-4-karbonsav-metil-észter 20 ml diklór-metánnal készített oldatát és 150 ml metanolt helyezünk, majd hozzáadunk 3 ml etilén-diamint (2,7 g,
44,9 mmól). A reakcióelegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk. A nyers maradékot 150 ml diklór-metánban feloldjuk, a szerves fázist ötször mossuk vízzel, majd vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 1,6 g (3,74 mmól) olajat kapunk, amelyet a következő reakciólépéshez tisztítás nélkül használunk fel.
2.3. N-[2-((4-(amino-karbonil)-pirimidin-2-ilJ-amino ]-etil]-2-l (2-(4-(2,5-dimetoxi-fenil)-piperazin-l-il J-etil J-amino J-pirimidin-4-karboxamid
0,5 literes lombikba 1,6 g (3,74 mmól) N-(2-aminoetil)-2-[[2-[4-(2,5-dimetoxi-fenil)-piperazin-1-il]-etil]amino]-pirimidin-4-karboxamidot, 0,59 g (3,74 mmól) 2-klór-pirimidin-4-karboxamidot és 0,8 g (5,8 mmól) kálium-karbonátot helyezünk 200 ml acetonitrilbe feloldva, majd az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 16 órán keresztül. Az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk, a nyers maradékhoz 200 ml vizet és 500 ml diklórmetánt adunk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol 100:0-90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott vegyületet acetonitril/diklór-metán elegyéből átkristályosítjuk, és így 1,1 g (2 mmól) kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 158-160 °C.
3. Példa (12. sz. vegyület)N-[2-[[4-(amino-karbonil)-pirimidin-2-il J-amino J-etil )-2-( ( 3-( (2-(2-metoxi-fenoxi)etilj-metil-amino J-pmpil-amino J-pirimidin-4-karboxamid
3.1. 2-[[3-[[2-(2-metoxi-fenoxi)-etilJ-metilJ-aminoJ-p ropil-amino J-pmpil-amino ]-pirimidin-4-karbonsa v-metil-észter
0,5 literes lombikba 12,2 g (35,3 mmól) 2-[[3-[[2(2-metoxi-fenoxi)-etil]-metil-amino]-propil-amino]-pi rimidin-4-karboxamidot és 300 ml metanolt helyezünk, majd az elegyen néhány percig sósavgázt vezetünk át és visszafolyató hűtő alatt 4 órán keresztül forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz 100 ml diklór-metánt adunk és az elegyet 0 °C-ra lehűtjük. A reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal lúgosítjuk, dekantáljuk, majd a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-me3
HU 211 462 A9 tán/metanol 96:4-88.12 térfogatarányú elegyét használjuk. 8,7 g kívánt vegyületet kapunk olaj formájában, amelyet a következő reakciólépéshez tisztítás nélkül használunk fel.
3.2. N-(2-amino-etil)-2-[[3-[[2-(2-metoxi-fenoxi)-etil]metil-aminoJ-propil-amino]-pirimidin-4-karboxa mid
Háromnyakú 0,25 literes lombikba 3,0 g (8 mmól) 2-[[3-[[2-(2-metoxi-fenoxi)-etil]-metilamino]-propil-amino]-pirimidin-4-karbonsav-metilésztert és 4,8 g (80 mmól) etilén-diamint helyezünk 100 ml 1:1 térfogatarányú metanol/diklór-metán oldószerelegyben. A reakcióelegyet 48 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 100 ml diklór-metánnal felvesszük, a szerves fázist kétszer 100 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 3,05 g olajos vegyületet kapunk, amelyet a következő reakciólépéshez tisztítás nélkül használunk fel.
3.3. N-[2-[[4-(amino-karboniI)-pirimidin-2-il]-amino
1-etiI j-2-l f 3-[[2-( 2-metoxi-fenoxi)-etil J-metil-ami no]-prop'd-amino]-pirimidin-4-karboxamid Háromnyakú 0,25 literes lombikba 3,0 g (7,45 mmól) N-(2-amino-etil)-2-[[3-[[2-(2-metoxi-fenoxi)-etil]-metil-amino]-propil-amino]-pirimidin-4karboxamidot, 1,23 g (7,8 mmól) 2-klór-pirimidin-4karboxamidot, 1,55 g (11,2 mmól) kálium-karbonátot, 0,1 g nátrium-jodidot és 40 ml N,N-dimetil-formamidot helyezünk, majd a reakcióelegyet 15 órán keresztül 60 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük. 100 ml vízre öntjük és háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítiuk, és így 1,95 g kívánt vegyületet kapunk. O.P.: 131-13 °C.
4. Példa (13. sz. vegyiilet)N-l2-JI4-(amino-karbonil )-pirimidin-2-il ]-amino]-etil j-2-ll 3-14-1 [5-metil-2-( 1 -metil-etil )-fenoxiJ-metilJ-piperidin-l-il {propil]-amino]-pirimidin-4-karboxamid
4.1. 2-[[3-[4-[[5-metil-2-(l-metil-etil)-fenoxi]-metil]piperidin-l-il]-propil]-amino]-pirimidin-4-karbon sav-metil-észter
Egyliteres lombikba 6,3 g (14,8 mmól) 2-[[3-[4[ [5-meti 1-2-( 1 -metil-etil)-fenoxi]-metil]-piperidin-1 -il ]-propiI]-amino]-pirimidin-4-karboxamidot és 250 ml metanolt helyezünk, majd az elegyen néhány percig sósavgázt vezetünk át és ezután másfél órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz 150 ml diklórmetánt adunk és az elegyet 0 °C-ra lehűtjük. A reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal lúgosítjuk, elválasztjuk, majd szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfíás eljárással szilikagélen tisztijük.
Eluensként diklór-metán/metanol 100:0-90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. 4,3 g olajos terméket izolálunk, amelyet a következő lépéshez tisztítás nélkül használunk fel.
4.2. ],]-dimetil-etil-[2-[[[2-[[3-[4-[[5-metil-2-(l-meti l-etil)-fenoxi ]-metil ]-piperidin-l-il J-propilJ-amino ]-pirimidin-4-il]-karbonil]-amino]-etil]-karbamát 0,1 literes lombikba 4,3 g (9,76 mmól) 2-[[3-[4-[[5metil-2-(l-metil-etil)-fenoxi]-metil]-piperidin-l-il]-pr opil]-amino]-pirimidin-4-karbonsav-metil-észtert,
1,9 g (11,7 mmól) l,l-dimetil-etil-2-amino-etil-karbamátot és 15 ml 2:1 térfogatarányú propán-2-ol/metanol oldószerelegyet helyezünk. A reakcióelegyet 10 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot kromatográfiás eljárással semleges alumínium-oxidon tisztítjuk. Eluensként ciklohexán/etil-acetát 80:200:100 térfogatarányú elegyét használjuk. 2,8 g olajos terméket kapunk, amelyet a következő lépéshez tisztítás nélkül használunk fel.
4.3. N-(2-amino-etil-2-[[3-[4-[[5-metil-2-(l-metiletil )-fenoxi ]-metil ]-piperidin- 1-il ]-propil]-aminoJpiri midin-4-ka rboxamid
0,25 literes lombikba 2,8 g (4,92 mmól) [2-[[[2-[[3[4-[[5-metil-2-(l-metil-etil)-fenoxi]-metil]-piperidin1- il]-propil]-amino]-pirimidin-4-iI]-karbonil]-aminojetil]-l,l-dimetil-etil-karbamátot helyezünk 20 ml diklór-metánban oldva, majd hozzáadunk 20 ml trifluorecetsavat és a reakcióelegyet 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz 70 ml vizet, majd 1 n nátrium-hidroxid oldatot adunk. Az elegyet háromszor 100 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist 100 ml vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 2,31 g olajos vegyületet kapunk, amelyet a következő lépéshez tisztítás nélkül használunk fel.
4.4. N-[2-[[4-(amino-karbonil)-pirimidin-2-ilj-amino /-etil j-2-ll 3-14-115-metil-2-( I-metil-etil)-fenoxi]metil J-piperidin-1 -ilJ-propil ]-amino]-pirimidin-4karboxamid
0,25 literes lombikba argon atmoszférában 2,31 g (4,92 mmól) N-(2-amino-etil)-2-2-[[3-[4-[[5-metil-2(1 -metil-etil)-fenoxi]-metil]-piperidin-1 -il ]-propí 1 ] amino]-pirimidin-4-karboxamidot, 0,82 g (5,2 mmól)
2- klór-pirimidin-4-karboxamidot, 0,89 g (6,4 mmól) kálium-karbonátot és 75 ml acetonitrilt adagolunk, majd az elegyet 30 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékhoz 100 ml vizet adunk, majd háromszor 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist 100 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott terméket oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol 100:0-90:100 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott vegyületet acetonitrilből átkristályosítjuk és így 1,75 g kívánt vegyületet izolálunk. O.p.: 164-167 °C.
HU 211 462 A9
5. Példa (15. sz. vegyület)(±)-N-[2-[[4-(amino-karbonil)-pirimidin-2-il}-amino}-etil)-2-[[3-[4-(5klór-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-hidmxi-pmpil ]-amino ]-pirimidin-4-karboxamid
5.1. (±)2-[[3-[4-(5-klór-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il ]-2-hidroxi-propil]-amino]-pirimidin-4-karbonsav -metil-észter
Egyliteres lombikba 4,7 g (11,16 mmól) (±)2-[[3-[4(5-klór-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propil] -amino]-pirimidin-4-karboxamidot és 450 ml metanolt helyezünk, majd az oldaton néhány percig sósavgázt vezetünk át. A reakcióelegyet a metanol forráspontján visszafolyató hűtő alatt 2 órán keresztül forraljuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz 300 ml diklór-metánt adunk és az elegyet 0 °C-ra lehűtjük. A reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal lúgosítjuk, elválasztjuk, majd újra diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol 100:0-90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott terméket ciklohexánból átkristályosítjuk, és így 3,07 g kívánt észtert kapunk. O.p.: 119-122 °C.
5.2. 1,1 -dimetil-etil-( ±)-[ 2-[[[2-[[3-[4-( 5-klór-2-meto xi-fenil)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propil]-amino]pirimidin-4-il]-karbonil]-amino[-etilj-karbamát 0.25 literes lombikba 2,21 g (5,07 mmól) (±)-2-[[3[4-(5-klór-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-p ropil]-amino]-pirimidin-4-metil-karboxilátot és 2,6 g (16.2 mmól) l.l-dimetil-etil-(2-amino-etil)-karbamátot helyezünk 25 ml propán-2-olban, majd a reakcióelegyet 16 órán keresztül melegítjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol 100:0-90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. 2.8 g pépes vegyületet kapunk, amelyet a következő lépéshez tisztítás nélkül használunk fel.
5.3. (±)-N-(2-amino-etil)-2-[[3-[4-(5-klór-2-metoxi-fe nil)-piperazin-]-ilj-2-hidroxi-pmpil)-amino]-piri midin-4-karboxamid
0,5 literes lombikba 2,8 g (4,96 mmól) (±)-[2-[[[2[[3-[4-(5-klór-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-hidrox
1- propiI]-amino]-pirimidin-4-il]-karbonil]-amino]-etil] -1,1-dimetil-etil-karbamátot helyezünk néhány ml metanolban oldva, majd cseppenként hozzáadunk 7 ml tömény sósavat. 15 percig keverjük a reakcióelegyet, majd jég/só/víz eleggyel 0 °C-ra lehűtjük és kis adagokban 1 n nátrium-hidroxidot adunk hozzá a lúgos pH eléréséig. A reakcióelegyet diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk. 2,3 g olajat kapunk, amelyet a következő lépéshez tisztítás nélkül használunk fel.
5.4. (+)-N-[2-[[4-(amino-karbonil)-pirimidin-2-il]-am ino ]-etil J-2-[ [3-(4-( 5-klór-2-metoxi-fenil)-piperaz in-l-il]-2-hidroxi-propil]-amino]-pirimidin-4-kar boxamid
0,5 literes lombikba argon atmoszférában 2,32 g (4,96 mmól) (±)-N-(2-amino-etil)-2-[[3-[4-(5-klór2- metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propil]-a mino]-pirimidin-4-karboxamidot, 0,8 g (5,1 mmól) 2-klór-pirimidin-4-karboxamidot, 1 g (10,2 mmól) kálium-karbonátot és 150 ml acetonitrilt adagolunk, majd a reakcióelegyet 17 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, az oldhatatlan komponenst szűréssel elválasztjuk, oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklőrmetán/metanol 100:0-85:15 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott terméket acetonitrilből átkristályosítjuk, és így 0,6 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 178-181 °C.
Az 1. táblázatban feltüntettük néhány találmány szerinti vegyület kémiai szerkezetét és fizikai tulajdonságait.
1. táblázat (1) általános képletű vegyületek
| Vegyület száma | -nr,r2 | R.i | n | m | Só | O.p. (°C) |
| 1 | Cl | H | 1 | 0 | -fum(l) | 158-161173- 177 |
| 2 | B-o | H | 0 | 0 | -HC1, H2O | 195,5- 198167-171 |
| 3 | Cl H-O | H | 1 | 1 | - | 119-121 |
HU 211 462 A9
| Vegyület száma | -nr,r2 | R? | n | m | Só | O.p. (°C) |
| 4 | OCHj | H | 1 | 0 | HClfum | 197,5- 200,5175-178 |
| 5 | och3 | H | 0 | 1 | - | 146-147 |
| 6 | 0CK3 | H | 0 | 0 | - | 189-191 |
| 7 | οαι, | H | 1 | 0 | - | 180-182 |
| 8 | h300 OCHj | H | 1 | 1 | — | 110-112 |
| 9 1 | N.fO | H | 1 | 0 | - | 181-184 |
| 10 I | K3co üct3 | H | 0 | 1 | 115.5-117,5 | |
| ] 1 | HjOO o - 0CK3 | H | 0 | 0 | 158-160 | |
| 12 | H | 1 | 0 | 131-133 | ||
| H | 1 | 0 | - | 164-167 | ||
| 14 | 'urr | H | 1 | 0 | 167-168 | |
| 15 | w OCHj | OH | 1 | 0 | ~(2> | 178-181 |
| 16 | ei O->'“V- A—/ OCR) | OCH, | 1 | 0 | _<2> | 143,5-145 |
A „Só oszlopban a azt jelenti, hogy a vegyület bázis alakú, a „fűm fumarátot jelent, a „HC1” hidrogén-kloridot jelent és a „H2O monohidratált sót jelent.
< 1 >: 0.25 mól savai tartalmaz I mól bázisra számítva:
(2): A 15. és 16. sz. vegyület racemát
HU 211 462 A9
Megvizsgáltuk a találmány szerinti vegyületek antagonista hatását az αΐ-adrenerg receptorokkal szemben az alsó húgyutakban.
In vitro hatásukat nyúl izolált uréterén vizsgáltuk.
Hím felnőtt nyúl uréter gyűrűket preparálunk az Ueda és munkatársai, Eur. J. Pharmacol., (1984), 103, 249-254 irodalmi helyen ismertetett eljárással, majd noradrenalinos szenzibilizálás után meghatározzuk a fenil-efrin által kiváltott reakció/koncentráció görbét a vizsgálandó vegyület jelenlétében és anélkül.
Az egyes vegyületek αΐ-adrenerg antagonista hatásának nagyságát a pA2 az antagonista vegyület azon mólkoncentrációjának antilogaritmusának számításával határozzuk meg, amelynek jelenlétében az agonista koncentrációt meg kell kétszerezni annak érdekében, hogy ugyanolyan hatást fejtsünk ki, mint anélkül.
A vegyületek pA2 értéke 7 és 10 között van.
A találmány szerinti vegyületeket in vivő úgy vizsgáltuk, hogy meghatároztuk hatásukat azon uréter hipertóniára, amelyet altatott macskánál az alhasi ideg szimpatikus rostjainak stimulálásával lehet kiváltani.
Felnőtt hím macskákat nátrium-pentobarbitállal elaltatunk, és ezeket a Theobald, J. Autón. Pharmac., 1983). 3, 235-239 irodalmi helyen ismertetett eljárással kipreparáljuk, hogy uréter hipertóniát váltsunk ki az alhasi ideg szimpatikus rostjainak stimulálásával. Az uréter összehúzódási reakcióit jegyezzük fel az alhasi ideg elektromos stimulálása hatására, a vizsgálandó vegyület intravénás adagolása előtt és után. A vegyületet 1-1000 pg/kg kummulatív dózisban vizsgáljuk.
Az egyes vegyületek αΐ-adrenerg antagonista hatásának erősségét úgy határozzuk meg, hogy kiszámítjuk a DI5o értéket, amely az a dózis, amely az uréter hipertóniát 50 %-ban gátolja.
A találmány szerinti vegyületek DI50 értéke 0,01 és 1 mg/kg közötti.
A vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületeknek in vitro αΐ-adrenerg receptor antagonista hatása van az alsó húgyutak (uréter) simaizomzatára. amelyet egy αΐ-adrenerg agonistával (fenil-efrin) stimulálunk. In vivő a találmány szerinti vegyületek gátolják a szimpatikus idegek stimulálása által kiváltott uréter hipertóniát.
A találmány szerinti vegyületek tehát alkalmasak az olyan betegségek és állapotok tüneti kezelésére, amelyek az alsó húgyutaknál α-adrenerg rendszer hiperaktivitásával járnak, nevezetesen a prosztata jóindulatú megnagyobbodásával kapcsolatos vizelési zavarok. így a nehéz vizelés és a gyakori vizelés kezelésére.
Ebből a célból a vegyületeket gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt kiszerelhetjük bármely olyan formában, amely enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas, ilyenek például a tabletták, drazsék, lágy és kemény kapszulák, iható vagy injektálható oldatok vagy szuszpenziók, kúpok. A gyógyszerkészítmények annyi hatóanyagot tartalmaznak, hogy a napi 0,1-500 mg hatóanyag dózis adagolható legyen.
Claims (7)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű vegyületek, adott esetben optikailag tiszta izomer vagy ilyen izomerek elegye formájában, és savaddíciós sóik, ahol n értéke 0 vagy 1, m értéke 0 vagy 1,R' jelentése metilcsoport, ebben az esetben R2 jelentése fenoxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport (ahol a fenoxicsoport adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen halogénatommal vagy metoxicsoporttal szubsztituálva lehet), vagyR'és R2 együttesen a közbezárt nitrogénatommal együtt 4-fenoxi-piperidin-l-il-csoportot alkot (amelyben a fenoxi-csoport adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen halogénatommal vagy metoxicsoporttal szubsztituálva lehet), vagy fenoximetil-piperidin-il-csoportot alkot (amelyben a fenoxicsoport adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet), vagy 4-fenil-piperazin-l-il-csoportot alkot (amelyben a fenilcsoport adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen halogénatommal vagy metoxicsoporttal szubsztituálva lehet), ésR3 jelentése hidrogénatom vagy kizárólag amikor n értéke 1, akkor hidroxil- vagy metoxicsoport.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R1 és R2 együttesen a kapcsolódó nitrogénatommal együtt 4-fenil-piperazin-l-il-csoportot alkot, amelyben a fenilcsoport egyszeresen vagy kétszeresen halogénatommal vagy metoxi-csoporttal szubsztituálva van.
- 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R1 és R2 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt 4-(5-klór-2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il-csoportot alkot.
- 4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az N-[2[[4-(amino-karbonil)-pirimidin-2-il]-amino]-etil]2-[[3-[4-(5-klór-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]propil]-amino]-pirimidin-4-karboxamid.
- 5. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerinti. azzal jellemezve, hogy egy (Π) általános képletű amidol (ahol R', R2 és R3 jelentése a fenti) 1-4 szénatomos alifás alkohollal reagáltatjuk sav jelenlétében, 0-100 °C közötti hőmérsékleten, majd a kapott (ΙΠ) általános képletű észtert, ahol R’jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. egy (TV) általános képletű aminnal reagáltatjuk, ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport védőcsoport, a reakciót oldószerként alifás alkoholban végezzük, 0-60 °C közötti hőmérsékleten, majd a kapott (V) általános képletű amidről adott esetben a védőcsoportot ismert eljárással eltávolítjuk, végül az (V) általános képletű amint, ahol R4 jelentése hidrogénatom, (VI) képletű 2-klór-pirimidin-4karboxamiddal reagáltatjuk aprotikus oldószerben, bázisjelenlétében 20-40 °C közötti hőmérsékleten.
- 6. Gyógyszer, azzal jellemezve, hogy egy 1—4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületből áll.
- 7. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy 14. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és megfelelő gyógyszerészeti segédanyagokat tartalmaz.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9208199A FR2693195B1 (fr) | 1992-07-03 | 1992-07-03 | Dérivés de 2-amino-N-[[[(4-aminocarbonyl)pyrimidin-2-yl]amino]alkyl] pyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| FR9215037A FR2699171B1 (fr) | 1992-12-14 | 1992-12-14 | Dérivés de 2-amino-N[[[4-aminocarbonyl) pyrimidin-2-yl]amino]alkyl]pyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211462A9 true HU211462A9 (en) | 1995-11-28 |
Family
ID=26229565
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9301937A HUT65533A (en) | 1992-07-03 | 1993-07-02 | Process for producing 2-amino-pyrimidine-4-carboxamide derivatives and pharmaceutical preparations containing them |
| HU95P/P00445P HU211462A9 (en) | 1992-07-03 | 1995-06-27 | 2-amino-n-[[[4-(amino-carbonyl)-pyrimidin-2-yl]-amino]-alkyl]-pyrimidine-4-carboxamide derivatives, process for producing them, and pharmaceutical use of them |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9301937A HUT65533A (en) | 1992-07-03 | 1993-07-02 | Process for producing 2-amino-pyrimidine-4-carboxamide derivatives and pharmaceutical preparations containing them |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5330985A (hu) |
| EP (1) | EP0577470B1 (hu) |
| JP (1) | JP3285421B2 (hu) |
| KR (1) | KR940005619A (hu) |
| CN (1) | CN1100416A (hu) |
| AT (1) | ATE123025T1 (hu) |
| AU (1) | AU660815B2 (hu) |
| CA (1) | CA2099556A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ282079B6 (hu) |
| DE (1) | DE69300162T2 (hu) |
| DK (1) | DK0577470T3 (hu) |
| ES (1) | ES2073951T3 (hu) |
| FI (1) | FI933064A (hu) |
| HU (2) | HUT65533A (hu) |
| IL (1) | IL106213A (hu) |
| MX (1) | MX9303976A (hu) |
| NO (1) | NO932418L (hu) |
| NZ (1) | NZ248051A (hu) |
| PL (1) | PL172583B1 (hu) |
| RU (1) | RU2111963C1 (hu) |
| SK (1) | SK69993A3 (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4425143A1 (de) * | 1994-07-15 | 1996-01-18 | Basf Ag | Substituierte Pyrimidinverbindungen und deren Verwendung |
| FR2744722B1 (fr) * | 1996-02-14 | 1998-03-13 | Synthelabo | Devires de 2-((3-(piperazin-1-yl)propyl)amino)pyrimidine-4- carboxamide et leur application en therapeutique |
| AU3883099A (en) * | 1998-05-06 | 1999-11-23 | Duke University | Method of treating bladder and lower urinary tract syndromes |
| CA2573705A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Sanofi-Aventis | Pharmaceutical multilayer tablet for controlled release of active ingredients with highly ph-dependent solubility |
| US9113629B2 (en) * | 2013-03-15 | 2015-08-25 | Dow Agrosciences Llc | 4-amino-6-(4-substituted-phenyl)-picolinates and 6-amino-2-(4-substituted-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylates and their use as herbicides |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2618436B1 (fr) * | 1987-07-23 | 1989-10-27 | Synthelabo | Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| JP2814600B2 (ja) * | 1989-08-31 | 1998-10-22 | 正幸 石川 | 排尿障害治療剤 |
| CA2024428A1 (en) * | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Masayuki Ishikawa | Agent for treating urinary obstruction |
| FR2656609B1 (fr) * | 1989-12-28 | 1992-03-27 | Synthelabo | Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| FR2667317B1 (fr) * | 1990-10-02 | 1992-12-04 | Synthelabo | Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| FR2675799B1 (fr) * | 1991-04-24 | 1993-12-24 | Synthelabo | Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| FR2678271B1 (fr) * | 1991-06-27 | 1995-01-13 | Synthelabo | Derives de pyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| FR2678272B1 (fr) * | 1991-06-27 | 1994-01-14 | Synthelabo | Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. |
-
1993
- 1993-06-22 ES ES93401594T patent/ES2073951T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-22 DK DK93401594.2T patent/DK0577470T3/da active
- 1993-06-22 AT AT93401594T patent/ATE123025T1/de active
- 1993-06-22 DE DE69300162T patent/DE69300162T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-22 EP EP93401594A patent/EP0577470B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-01 US US08/084,493 patent/US5330985A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-01 PL PL93299541A patent/PL172583B1/pl unknown
- 1993-07-01 IL IL106213A patent/IL106213A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-07-01 MX MX9303976A patent/MX9303976A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-07-02 CN CN93108413A patent/CN1100416A/zh active Pending
- 1993-07-02 NO NO932418A patent/NO932418L/no unknown
- 1993-07-02 NZ NZ248051A patent/NZ248051A/en unknown
- 1993-07-02 CZ CZ931351A patent/CZ282079B6/cs unknown
- 1993-07-02 CA CA002099556A patent/CA2099556A1/en not_active Abandoned
- 1993-07-02 SK SK699-93A patent/SK69993A3/sk unknown
- 1993-07-02 AU AU41712/93A patent/AU660815B2/en not_active Ceased
- 1993-07-02 FI FI933064A patent/FI933064A/fi unknown
- 1993-07-02 KR KR1019930012427A patent/KR940005619A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-07-02 JP JP16454493A patent/JP3285421B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-02 HU HU9301937A patent/HUT65533A/hu unknown
- 1993-07-02 RU RU93033697A patent/RU2111963C1/ru active
-
1995
- 1995-06-27 HU HU95P/P00445P patent/HU211462A9/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69300162D1 (de) | 1995-06-29 |
| FI933064A (fi) | 1994-01-04 |
| PL299541A1 (en) | 1994-01-10 |
| HUT65533A (en) | 1994-06-28 |
| CN1100416A (zh) | 1995-03-22 |
| DE69300162T2 (de) | 1995-11-02 |
| IL106213A (en) | 1998-02-22 |
| SK69993A3 (en) | 1994-04-06 |
| DK0577470T3 (da) | 1995-10-02 |
| EP0577470B1 (fr) | 1995-05-24 |
| NO932418D0 (no) | 1993-07-02 |
| CA2099556A1 (en) | 1994-01-04 |
| ATE123025T1 (de) | 1995-06-15 |
| EP0577470A1 (fr) | 1994-01-05 |
| PL172583B1 (pl) | 1997-10-31 |
| CZ282079B6 (cs) | 1997-05-14 |
| MX9303976A (es) | 1994-02-28 |
| FI933064A0 (fi) | 1993-07-02 |
| JPH06100545A (ja) | 1994-04-12 |
| AU660815B2 (en) | 1995-07-06 |
| KR940005619A (ko) | 1994-03-21 |
| AU4171293A (en) | 1994-01-06 |
| ES2073951T3 (es) | 1995-08-16 |
| US5330985A (en) | 1994-07-19 |
| CZ135193A3 (en) | 1994-02-16 |
| NZ248051A (en) | 1994-10-26 |
| HU9301937D0 (en) | 1993-09-28 |
| RU2111963C1 (ru) | 1998-05-27 |
| NO932418L (no) | 1994-01-04 |
| JP3285421B2 (ja) | 2002-05-27 |
| IL106213A0 (en) | 1993-11-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2516370C (en) | A process of preparing imatinib and imatinib prepared thereby | |
| JP4135318B2 (ja) | 新規なピリミジン−５−カルボキサミド誘導体 | |
| US8518936B2 (en) | Method for preparing acid addition salts of polyacidic basic compounds | |
| JP3160371B2 (ja) | ４−ピリミジンカルボキサミド誘導体、その製造方法および治療への応用 | |
| US5210086A (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use in therapy | |
| NZ243959A (en) | Substituted pyrazine derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| CN101506176A (zh) | 2-苯胺基-4-氨基亚烷基氨基嘧啶 | |
| EP0520883B1 (fr) | Dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| HU211462A9 (en) | 2-amino-n-[[[4-(amino-carbonyl)-pyrimidin-2-yl]-amino]-alkyl]-pyrimidine-4-carboxamide derivatives, process for producing them, and pharmaceutical use of them | |
| HUT61002A (en) | Process for producing 2-aminopyrimdine-4-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| US5254560A (en) | 2-piperidinylpyrimidine-4-carboxamide derivatives, and their use in therapeutics | |
| US6706705B1 (en) | Quinazoline derivatives | |
| HUT69711A (en) | 2-amino-pyrazine-5-carboxamide derivatives process for producing them and pharmaceutical composition containing them | |
| JPH06211809A (ja) | ２−アミノピリミジン−４−カルボキサミド誘導体 | |
| KR20070012407A (ko) | 2-아미노피리미딘 유도체 | |
| CZ9202001A3 (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised | |
| US6486162B2 (en) | 2-{3-[4-(2-t-butyl-6-trifluoromethyl-4-pyrimidinyl)-1- piperazinyl] propylthio}-4-pyrimidinol fumarate | |
| FR2699171A1 (fr) | Dérivés de 2-amino-N[[[4-aminocarbonyl) pyrimidin-2-yl]amino]alkyl]pyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. | |
| FR2693195A1 (fr) | Dérivés de 2-amino-N-[[[(4-aminocarbonyl)pyrimidin-2-yl]amino]alkyl] pyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. |