HU210497B - Process for production of modified pectin - Google Patents
Process for production of modified pectin Download PDFInfo
- Publication number
- HU210497B HU210497B HU9203451A HU345192A HU210497B HU 210497 B HU210497 B HU 210497B HU 9203451 A HU9203451 A HU 9203451A HU 345192 A HU345192 A HU 345192A HU 210497 B HU210497 B HU 210497B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- colon
- drug
- matrix
- active
- active ingredient
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 title claims description 17
- 239000001814 pectin Substances 0.000 title claims description 17
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 title claims description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 claims description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- 229910001510 metal chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 abstract description 43
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 22
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 abstract description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 21
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 abstract description 21
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 abstract description 21
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 abstract description 6
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000008685 targeting Effects 0.000 abstract description 5
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 abstract description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 abstract description 4
- 208000019399 Colonic disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 3
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 38
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 16
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 11
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 11
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 9
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 241000252983 Caecum Species 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 6
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 6
- -1 calcium pectate Chemical class 0.000 description 5
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 5
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 5
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 5
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 5
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 4
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 4
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 3
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 3
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 3
- QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N olsalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 3
- 229960004110 olsalazine Drugs 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000002351 pectolytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- GECHUMIMRBOMGK-UHFFFAOYSA-N sulfapyridine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=N1 GECHUMIMRBOMGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002211 sulfapyridine Drugs 0.000 description 3
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 2
- 241000224432 Entamoeba histolytica Species 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000000751 azo group Chemical group [*]N=N[*] 0.000 description 2
- 230000008953 bacterial degradation Effects 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 2
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 2
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 2
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 2
- 210000003812 trophozoite Anatomy 0.000 description 2
- CEMAWMOMDPGJMB-CYBMUJFWSA-N (2r)-1-(propan-2-ylamino)-3-(2-prop-2-enoxyphenoxy)propan-2-ol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=CC=C1OCC=C CEMAWMOMDPGJMB-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- 229920002818 (Hydroxyethyl)methacrylate Polymers 0.000 description 1
- YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CN1 YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNVGBRQYZHTBTP-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-carboxyphenyl)diazenyl]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1N=NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 JNVGBRQYZHTBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- 102000009133 Arylsulfatases Human genes 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 1
- 241000186000 Bifidobacterium Species 0.000 description 1
- 241001474374 Blennius Species 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241001112695 Clostridiales Species 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 241001478240 Coccus Species 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N Nalmefene Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=C)O)CC1)O)CC1CC1 WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000206591 Peptococcus Species 0.000 description 1
- 241000191992 Peptostreptococcus Species 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- 239000009701 Senna Extract Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQZIYBXSHAGNOE-USOSMYMVSA-N Stachyose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O2)O1 UQZIYBXSHAGNOE-USOSMYMVSA-N 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001454 anthracenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- AWKDEEXFAVIGAF-UHFFFAOYSA-N bis(4-ethenylphenyl)diazene Chemical compound C1=CC(C=C)=CC=C1N=NC1=CC=C(C=C)C=C1 AWKDEEXFAVIGAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000503 bisacodyl Drugs 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- WDURTRGFUGAJHA-MMQBYREUSA-M cimetropium bromide Chemical compound [Br-].C[N+]1([C@@H]2CC(C[C@H]1[C@@H]1O[C@@H]12)OC(=O)[C@@H](CO)C=1C=CC=CC=1)CC1CC1 WDURTRGFUGAJHA-MMQBYREUSA-M 0.000 description 1
- 229960003705 cimetropium bromide Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000013034 coating degradation Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical class C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 229940007078 entamoeba histolytica Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N fludrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 1
- JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N lactulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N 0.000 description 1
- 229960000511 lactulose Drugs 0.000 description 1
- PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N lactulose keto form Natural products OCC(=O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 229960005297 nalmefene Drugs 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 210000004694 pigment cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- UQZIYBXSHAGNOE-XNSRJBNMSA-N stachyose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O)O2)O)O1 UQZIYBXSHAGNOE-XNSRJBNMSA-N 0.000 description 1
- 239000002294 steroidal antiinflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229910001427 strontium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 108060007951 sulfatase Proteins 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0069—Chondroitin-4-sulfate, i.e. chondroitin sulfate A; Dermatan sulfate, i.e. chondroitin sulfate B or beta-heparin; Chondroitin-6-sulfate, i.e. chondroitin sulfate C; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0045—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Galacturonans, e.g. methyl ester of (alpha-1,4)-linked D-galacturonic acid units, i.e. pectin, or hydrolysis product of methyl ester of alpha-1,4-linked D-galacturonic acid units, i.e. pectinic acid; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
- Percussion Or Vibration Massage (AREA)
- Surgical Instruments (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Memory System Of A Hierarchy Structure (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
A találmány módosított pektin előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik. Az eljárással előállított módosított pektin vastagbélben működő hatóanyag-leadó rendszer mátrixaként használható.
A leírásban számos farmakológiai kifejezést széles körben használunk. A leírás világos és egyértelmű értelmezésének biztosítására a következő meghatározásokat adjuk.
A „vastagbél” kifejezésen a bélnek a vakbéltől a végbélig terjedő részét értjük. A vakbél az a zárt nyúlvány, amelyben a vastagbél kezdődik, és amelybe egyik oldalról a csípőbél betorkollik.
A „mátrix” kifejezésen szacharid-tartalmú polimert tartalmazó anyagot értünk, ahol a szacharid-tartalmú polimer elsődlegesen a vastagbélben bomlik le.
Az „elsődlegesen a vastagbélben lebomló” kifejezésen azt értjük, hogy az anyag orális bevételt követően (1) viszonylag ellenálló az egyed gyomrában és vékonybelében lejátszódó kémiai és enzimatikus bomlással szemben, és (2) viszonylag érzékeny a vastagbélben bekövetkező lebomlásra, hogy az egyed vastagbelében biztosítsa a kívánt hatóanyag(ok) hatásos mennyiséget.
A „szacharid-tartalmú polimer” kifejezésen olyan polimer szerkezeteket értünk, amelyek szintetikus oligoszacharid-tartalmú biopolimert vagy szacharid-tartalmú természetes polimereket tartalmaznak. A vastagbélben működő hatóanyag-leadó rendszerek szempontjából hasznos szintetikus oligoszacharid-tartalmú polimerekre példák a kovalens kötéssel oligoszacharidokhoz, így cellobiózhoz, laktulózhoz, raffinózhoz és sztachiózhoz kötött metakrilpolimerek. A találmány szerinti eljárás termékei, a módosított pektinsav fémsói, így kalcium-pektát a fenti hatóanyag-leadó rendszerek szempontjából hasznos szacharid-tartalmú természetes polimerekre példák.
A „hatóanyag” kifejezésen bármilyen gyógyászati vagy fiziológiai szert, kompozíciót, biológiailag aktív vegyületet vagy azok kombinációját értjük, amely egy betegség diagnosztizálása, kúrálása, csillapítása, kezelése vagy megelőzése vagy bármilyen egyéb gyógyászati cél szempontjából hasznos. A hatóanyag kifejezést tág értelemben használjuk, és nem korlátozzuk a kémiai összetétel vagy a biológiai aktivitás tekintetében.
A vastagbélben történő leadás fontos a vastagbélbe irányzott hatóanyagok szempontjából, különösen gyulladásos bélbetegségek (IBD) és fekélyt okozó vastagbélgyulladás kezelése esetén. Részben az azovegyületek potenciális toxicitása miatt azonban a jelenleg hozzáférhető, enterálisan beadott, a vastagbélben történő leadásra szánt hatóanyag-készítmények az emberi szervezetben nem alkalmasak hosszabb idejű használatra. Igény mutatkozik javított, vastagbélben működő hatóanyag-leadó rendszer mátrixaként alkalmas módosított pektin előállítására, amely hatóanyagok és biológiailag aktív vegyületek széles választékával együtt használható.
A vastagbélben működő hatóanyag-leadó rendszer gyógyászati előnye az, hogy közvetlenül a vastagbélbe továbbítja a hatóanyagot. Ez lehetővé teszi a vastagbél megbetegedéseinek helyi kezelését. A hatóanyagoknak közvetlenül a vastagbélbe továbbítása növeli a vastagbélben felszívódott hatóanyag mennyiségét és azt a hatóanyag-mennyiséget, amely hatásának a vastagbélsejtek közvetlenül ki vannak téve. A hatóanyagok közvetlen továbbítása vagy irányzása a hatóanyagok szisztémás eloszlását is csökkenti, ezen keresztül a nemkívánatos és potenciálisan káros mellékhatások is csökkennek. Ezenkívül bizonyos hatóanyagokról ismert, hogy a vastagbélben hatásosabban felszívódnak, mint a gyomor-bél (GI) traktus egyéb szakaszaiban. Az ilyen hatóanyagoknak a vastagbélbe történő közvetlen továbbítása jelentősen csökkentené a kívánt hatásos dózist.
A technika állása szerint jelenleg ismert szabályozott hatóanyag-leadású rendszerekben a hatóanyagokat diffúziós mechanizmus teszi szabaddá, mialatt a hatóanyag-kompozíció áthalad a GI traktuson. Amint a hatóanyag eléri a bél alsó szakaszát, a hatóanyag leadásának folyamatát korlátozza a GI traktus ezen szakaszában jellemző csekély folyadéktartalom és nagy viszkozitás.
Megnövekedett igény mutatkozik a vastagbélben abszorbeálódó hatóanyagok leadására a vastagbélben. Ez lehetővé tenné a hatásos dózis csökkentését [Godbillon, J. és munkatársai: Br. J. Clin. Pharmacol, 19, 1135 (1985); Antonin, K. H. és munkatársai: Br. J. Clin. Pharmacol, 19, 1375 (1985); Fara, J. W.: 3rd International Conference on Drug Absorption, Edinburgh (1988); összefoglalását ld.: Rubinstein, A.: Biopharm. Drug Dispos. 11, 465-475 (1990)].
A hatóanyagoknak a táplálékcsatoma kívánt helyeire irányzása azonban bonyolult lehet. A vastagbél elérése különösen nehéz, minthogy a táplálékcsatorna utolsó szakaszában helyezkedik el.
Hatóanyagok vastagbélbe irányzásának ismert eljárásaiban a hatóanyag-molekula szilárd formálását hasonlóan a csípőbél végső szakaszába szánt bevont enterális formálásokhoz pH-ellenálló polimer bevonattal látják el, amelyek biológiai eróziót szenvedő polimereket tartalmaznak [Levine és munkatársai: Gastroenterology, 92, 1037-1044 (1987)].
Az enterális bevonattal ellátott formálásokkal szemben a vastagbélnek szánt formálások úgy vannak tervezve, hogy több órán keresztül elviseljenek mind alacsony, mind enyhén lúgos pH-értékeket. Feltételezik, hogy ezen idő alatt elérik a vastagbelet, ahol a bevonat szétesik. Ilyen módon eljuttattak már a vastagbélbe hatóanyagokat, így 5-amino-szalicilsavat (5ASA) és bizonyos szteroidokat.
Az e célra használt polimerek főként akrilsavszármazékok vagy cellulózszármazékok [Rasmussen, S. N. és munkatársai: Gastroenterology, 83, 1062 (1982); Levine, D. S. és munkatársai: Gastroenterology, 92, 1037 (1987); Mardini, H. és munkatársai: Gut 28, 1084-1089 (1987)]. Korlátozza ezt az eljárást a bevonat bomlása kezdetének bizonytalansága.
Rövid szénláncú zsírsavak, szén-dioxid és egyéb fermentációs termékek jelenléte, valamint a visszamaradó epesav gyakran 6 körüli értékre csökkentik a vastagbélben lévő p H értékét [Stevens, C. E: Amer. J. Clin. Nutr., 31, S161 (1978); McNeil, N. I. és munka2
HU 210 497 Β társai: Gut, 28, 707 (1987)]. Ez kérdésessé teszi a vastagbélben lévő magasabb pH megbízhatóságát a folyamat elindítása tekintetében. A 4 627 850 számú USA-beli szabadalmi leírás hatóanyag szabályzott leadására ozmotikus kapszulát ismertet, amely polimer anyagból álló falakat tartalmaz, ahol a falakon keresztül járat van. A 4 904 474 számú USA-beli szabadalmi leírásból vastagbélben működő hatóanyag-leadó rendszer ismerhető meg, amely a gyógyászati hatóanyagot magában foglaló tartályból annak nyílásán keresztül ozmotikus úton juttatja ki a hatóanyagot a vastagbélbe. A gyomorban és a vékonybélben a leadás késleltetését gyakorlatilag pH-ellenálló bevonatokkal érik el. A hatóanyag leadásának késleltetése időfüggő, a szerkezetet úgy méretezik, hogy a hatóanyaggal töltött tér tartalma ne ürüljön ki, mielőtt elérte a GI traktust. Ennek a megoldásnak az az egyik hiányossága, hogy az előre meghatározott idő eltelte után a hatóanyag kiürül függetlenül attól, hogy az előirányzott régiót elérte-e.
Hatóanyagok vastagbélben történő leadásának további megoldásaként tanulmányozták a vastagbél flórájának azon képességét, hogy a vékonybélben végbemenő emésztésnek ellenálló anyagokat lebont. Ezt az elvet használták hashajtószerek, főleg szennozid leadására. A tömény szennakivonat antracénszármazékokat tartalmaz, amelyek glikozidok alakjában vannak jelen, és antrakinonokká hidrolizálhatók. A cukormentes aglikonokhoz hasonlítva a teljes alakban beadott szennozidok hashajtószerként sokkal hatásosabbak, valószínűleg azért, mert a cukor oldalláncok védelmet nyújtanak a vékonybélben a kémiai lebomlással szemben [Fairbairn, J. W.: J. Pharm. Pharmacol., 1, 683 (1949)]. Az is ismert, hogy közvetlenül a vastagbélbe beadott szennozidok esetén nem figyelhető meg hashajtó aktivitás, csupán előzőleg ürülékkel vagy E. coli baktériumokkal inkubált vegyületek leadásakor [Hardcastle, J. D. és munkatársai: Gut, 11, 1038 (1970); Cummings, J. H.: Gut, 15, 758 (1974)].
Baktériumok hatást gyakorolhatnak a fenoltartalmú szuliszatin hashajtószerre is, amelyben némely fenol szulfáttal észterezett. A vékonybélben az arilszulfatáz aktivitás hiánya miatt a hatóanyag teljes alakban jut el a vastagbélbe, ahol a baktériumok aktív hidroxi- és dihidroxiszármazékokká alakítják. Ezzel ellentétben a biszakodil márkanevű difenil-metán-származék acetátésztere a vékonybélben aktív anyagcseretermékekké hasad, amelyek viszont hashajtó hatást váltanak ki [Cummings, J. H., Gut, 15, 758 (1974); Moreto, M. és munkatársai; Arzneim. Forsch./Drug Rés. 29, 1561 (1979); Gullikson, G. W. és munkatársai: Pharmacology of Intestinal Permeation II, Csaky, T. Z. (szerk.) Springer-Verlag, Heidelberg, 419. old. (1984)].
Az utóbbi években a Naloxone és Nalmefene narkotikus antagonistákat összehasonlították glükoronid-származékaikkal morfinfüggőségben lévő patkányokban hasmenés kiváltása tekintetében. A két hatóanyag orális beadása hasmenést, elvonási tüneteket és a faroknál 15 percen belül mérhető bőrhőmérsékletváltozást okozott, míg bármelyik narkotikus antagonista glükoronid-származékával a hasmenés 1-3 óra késleltetéssel lépett fel. A Naloxone- és Nalmefeneglükoronidok beadása közvetlenül a vastagbélbe 5-8 perc múlva hasmenést okozott, ezt a farmakológiai választ a patkányok vastagbelében lévő bakteriális eredetű β-glükoronidázok váltották ki, a szubkután beadott glükoronidok ugyanis inaktívak voltak [Simpkins, J. W. és munkatársai: J. Pharmacol. Exp. Ther., 244, 195 (1988)].
A gyulladásos bélbetegségek kezelése során hagyományosan alkalmazott egyik hatóanyag, a szulfaszalazin a gyulladásgátló 5-ASA vegyülethez azokötéssel kapcsolt baktériumellenes szulfapiridinből áll. Felismerték, hogy a klinikai hatást az 5-ASA váltja ki, míg a hatóanyag legtöbb mellékhatását a szulfapiridin okozza [Khan, A. K. és munkatársai: Láncét, 2, 892 (1977)]. A szulfaszalazin ténylegesen hatóanyag-hordozó, amely az aktív 5-ASA-at a vastagbélbe juttatja, ahol bakteriális azoredukció teszi szabaddá a kívánt terápiás tulajdonságú molekulát [Klotz, U.: Clin. Pharmacokin, 10, 285 (1985)].
A szulfaszalazin hatásmódját felismerve kifejlesztették annak második generációját, az azo-diszalicilátot és a szalicil-azo-benzoesavat. Az azo-diszalicilát két
5-ASA molekulából áll, amelyben a két molekula aminocsoportjait azocsoport köti össze. Amikor a vastagbélben lévő baktériumok redukálják, az azo-diszalicilát kétszeres mennyiségű 5-ASA-t ad le, és kiküszöböli a szulfapiridin nemkívánatos hatását [Willoughby, C. P. és munkatársai: Gut, 23, 1081 (1982); Bartalsky, A.: Láncét, 1, 960 (1982)].
Brown és munkatársai módosított eljárást ismertettek 5-ASA vastagbélbe juttatására; a szulfaszalazint azokötéssel nagy molekulatömegű polimer vázhoz kapcsolták. A kapott vízoldható polimerből a patkányok vakbelében lévő anaerob baktériumok jelenlétében 5-ASA szabadult fel.
A polimer hatóanyag-hordozó beadását követő farmakokinetikai elemzés szerint az 5-ASA és bomlástermékeinek leadása hasonló, mint az orálisan kezelt patkányok esetében. Kvantitatív szövettani eredmények szerint a polimer a tengerimalacokban a tengeri moszat által kiváltott gyulladásos hajlamot is csökkentette. Ez a farmakodinamikai hatás azonos volt az 5-ASA közvetlen beadását követően megfigyelttel, és meghaladta a szulfaszalazin hatását [Brown, J. P. és munkatársai: J. Med. Chem., 26, 1300 (1983)].
Friend és Chang gyulladásos bélbetegségek kezelésére általánosan használt szteroid hatóanyagokat glikozileztek (Hidrocortisone, Prednisolone, Dexamethasone és Fluorocortisone). A glikozilezést galaktózzal, glükózzal és cellobiózzal végezték, amelyekről ismert, hogy a vastagbél baktériumainak szubsztrátjaként szolgálnak [Cummings, J. H. és munkatársai: Amer. J. Clin. Nutr., 45, 1243 (1987)]. Aglikozid hatóanyag-hordozót a patkány táplálékcsatornája különböző tartományainak tartalmából kapott homogenizátummal inkubálták. A felső GI traktusban bekövetkező gyorsabb szállítás az abban megfigyelt csekély bomlási aktivitással egyetemben, valamint a vakbélben bekövetkező lassú szállítás az ott lejátszódó viszonylag gyorsabb bomlással
HU 210 497 Β felvetik a glikozid hatóanyag-hordozók potenciális használatának lehetőségét a vastagbél betegségeinek kezelésében [Friend, D. R. és munkatársai: J. Med. Chem., 28, 51 (1985) ].
A vastagbélben lévő baktériumok által kiváltott hasításra érzékeny azoaromás vegyületek kovalens kötés útján megvalósítható kapcsolását újabban Saffran és munkatársai hasznosították [Saffran, M. és munkatársa, Science, 233, 1081 (1986), Saffran, M. és munkatársai: J. Pharm., Sci., 77, 33 (1988)]. Szilárd adagolási formákat sztirol és divinil-azo-benzollal keresztkötések útján összekapcsolt hidroxi-etil-metakrilát kopolimerjeivel vontak be.
Feltételezték, hogy a polimer a vastagbélbe jutva bomlik le. Nyolc napon keresztül patkány vagy ember béltartalmával inkubálva mikroszkóposán valóban megfigyelhető volt a polimer bevonat átlyukadása [Saffran, M. és munkatársai: Diabetes, 38S, 81 A (1989)].
Amőbaellenes hatóanyagot leadó rendszert is ismertettek, ahol a hordozóra á vastagbél üregében lévő Entamoeba histolytica falósejtként hat [Mirelman, D. és munkatársai: J. Infect. Dis., 159 (2), 303 (1989)]. Nitroimidazol-alapú hatóanyaghoz kapcsolt szilíciumdioxid részecskékről megállapították, hogy beteg emberek testüregéből eltávolítják a parazitákat. Az E. histolytica trofozoiták mohón felfalták az apró részecskéket szabaddá téve a kötött hatóanyagot, ami a trofozoiták gyors sejtpusztulását okozta mind in vitro, mind pedig in vivő (hörcsögökben).
Bizonyos proteinek és peptidek, így interleukinII, interferon, kolónia stimuláló faktor, tumor/szövetelhalás faktor és pigmentsejt stimuláló hormon új és hatékony terápiákat biztosíthatnak eddig kevéssé gyógyítható betegségek esetén. Jelenleg a leadás módja korlátozza ezen proteinek hatóanyagként való elfogadását. Ezen és további, új protein és peptid hatóanyagok beadásának előnyös útja lehet azok leadása a vastagbélben.
A fentiek alapján a találmány feladata eljárás biztosítása vastagbélben működő hatóanyag-leadó rendszerek számára alkalmas mátrixként szolgáló módosított pektin előállítására.
A leírás szemléltetésére szánt ábrák közül az 1. ábra pektinsav sójának mátrixából kibocsátott indometacin kumulatív mennyiségét tünteti fel pektinolitikus enzimmel és anélkül.
A 2. ábrán pektinsav sójának mátrixából kibocsátott indometacin kumulatív mennyisége látható patkány vakbelének tartalma jelenlétében PBS (ellenőrző) oldási közegben mutatott kibocsátáshoz viszonyítva.
A jelenlegi hatóanyag-leadási módszerek ezen, illetve egyéb nehézségei leküzdhetők azáltal, hogy a hatóanyag egy részét olyan alkalmas mátrixba (azaz tabletta magrészébe) visszük be, amely a vastagbélben lévő környezetben bakteriális lebomlásnak van kitéve, és leadja hatóanyag-tartamát legalább hatásos koncentrációban, javítva ezáltal a hatóanyag biológiai hozzáférhetőségét.
Az emberi GI traktusban jellegzetes flórát az 1. táblázat foglalja össze. A kezelt személy vagy állat fiziológiai állapotától függően a flóra változhat. A hatóanyag leadását sajátosnak tekinthetjük, ha a betegben bőségesen előfordulónak ismert típusú flórára irányul.
1. táblázat
Az emberi gyomor-bél-traktus flórája
| Gyomor | Éhbél | Csípőbél | Ürülék | |
| Összes baktérium | 0-103 | 0-105 | 1O3-1O7 | 102-1012 |
| Aerob vagy fakultatív anaerob baktériumok | ||||
| Enterobacteriaceae | 0-102 | 0-103 | 102-106 | 1O4-1O10 |
| Streptococcus | 0-103 | 0-104 | 102-106 | KÉ-IO10 |
| Staphylococcus | 0-102 | 0-103 | 102-105 | 104-107 |
| Lactobacillus | 0-103 | 0-104 | 102-105 | 106-101θ |
| gombák | 0-102 | 0-102 | 102-103 | 102-106 |
| Anaerob baktériumok | ||||
| Bakteroidok | ritka | 0-102 | 1O3-1O7 | 101θ-1012 |
| Bifidobaktériumok | ritka | 0-103 | ío’-io5 | 108-1012 |
| Gram-pozitív coccus* | ritka | 0-103 | 102-105 | 108-10n |
| Clostridium | ritka | ritka | 102-104 | 106-10n |
| Eubacteriales | ritka | ritka | ritka | 109-1012 |
* Peptostreptococcus és Peptococcus típusokkal együtt [Simon, G. L. és munkatársai: Gastroenterology, 86, 174 (1984)]
HU 210 497 Β
Vastagbélben működő hatóanyag-leadó rendszerek hordozójaként metakrilpolimerek használhatók a biológiai környezetben vett kémiai stabilitásuk miatt. A GI traktusban a polimerek nem bomlanak le és nem szívódnak. fel. Ezek a polimerek nem tartalmaznak extrahálható irritáló vegyületeket, és hasznosnak bizonyultak sebészeti, szemészeti és bőrgyógyászati alkalmazások terén.
A vastagbélben lévő baktériumok természetes polimerek lebontására is képesek. Az ezen polimerek baktériumok által előidézett lebontásáért felelős enzimek a polimertől függően változnak, lehetnek sejthez kapcsolódó vagy sejten kívüli enzimek.
Ezen természetes polimerek legtöbbje azonban módosítatlan állapotban vízben és gyomornedvben oldódik, ezért módosítás nélkül alkalmatlan vastagbélbe szánt hatóanyagok hordozójaként.
A találmány tárgya tehát eljárás módosított pektin előállítására. Ennek során a pektin vizes oldatát fémklorid oldatával keverjük össze úgy, hogy ismert módon a végtermék kívánt oldhatósági fokának megfelelően állítjuk be a só koncentrációját; az elegy pH-ját nátrium-hidroxiddal 8-8,5 értékre állítva gélt képezünk, ezt követően csapadék válik ki, amelyet vízzel öblítünk. Pektin szilárd fémsóját kapjuk szitálást követően por alakjában. A pektin alkalmas fémsói többek között a kalcium-, stroncium- és magnéziumsó, közülük előnyösen a kalciumsót használjuk.
Az oligoszacharid mátrix előállítását követően a mátrix kombinálható a hatóanyaggal. Bizonyos gyógyászati hatóanyagok esetén ismertek formálási eljárások szabályozott hatóanyag-leadású készítmények előállítására. Ezen vagy egyéb ismert eljárások [Saffran és munkatársai: Science, 233, 1081-1084 (1986), Levine és munkatársai; Gastroenterology, 92, 1037-1044 (1987)] alkalmazásával a találmány szerinti eljárással előállított polimerekkel a kívánt gyógyászati vegyületek formálhatók.
A készítmények sajátos formálásai egyebek mellett lehetnek mátrix/hatóanyag tabletták, különösen sajtolás útján előállított tabletták; szabad állapotú vagy zselatinkapszulába vagy orális beadást megengedő bármilyen egyéb kiszerelésbe burkolt mátrix/hatóanyag pelletek; szabad állapotú vagy zselatinkapszulába vagy orális beadást megengedő bármilyen egyéb kiszerelésbe burkolt mátrix/hatóanyag nanorészecskék; magként biológiailag lebontható polimerekkel bevont hatóanyagot tartalmazó többrétegű tabletták, ahol a polimer réteget többek között készíthetjük porlasztásos bevonás, formába öntés vagy kétszeri sajtolás útján. Az ilyen formálások előállítására szolgáló eljárások mindegyike ismert a technika állásából.
A hatóanyag mennyisége a hatásos leadáshoz szükséges mértéktől, valamint a beteg korának, nemének, fizikai állapotának, betegségének és egyéb orvosi szempontoknak figyelembevételétől függően változhat. A rendszer által leadott hatóanyag mennyisége ezenkívül függ a hatóanyag viszonylagos hatásosságától. A hatásos eredményekhez szükséges fajlagos hatóanyag-mennyiséget a technika állásából ismert eljárásokkal határozhatjuk meg. A szokásosan ajánlott dózisok [Physicians’ Desk Reference, 1991 (kiadó: E. R. Barnhart); The Merck Index, 10. kiadás, Merck & Co., New Jersey; The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8. kiadás, A. G. Goodman és munkatársai (szerkesztők), Pergamon Press, New York] alapot nyújtanak az aktivitás hatásos szintjének biztosításához korábban igényelt hatóanyag-mennyiség meghatározásához. Különösen hasznosak e tekintetben a korábban kúpok alakjában beadott szükséges hatóanyag-mennyiségek, valamint az ilyen hatóanyagok ismert jelleggörbéi. Minthogy a leadó rendszer független a hatóanyagnak szisztémásán (a véráram útján) történő vastagbélbe szállításától, feltételezhető, hogy a páciensnek szisztémásán beadandó, vastagbélnek szánt hatóanyagok hatásos koncentrációi meghaladják a közvetlenül a vastagbélbe leadott ilyen hatóanyagok hatásos koncentrációit.
Azok a hatóanyagok, amelyeknek a leadó rendszerben érvényesülő hatásos mennyisége meghatározható, egyebek mellett a következőket foglalják magukban: gyulladásgátló szerek, közöttük nem-szteroid és szteroid gyulladásgátló szerek, így Dexamethasone, Budesonide, Beclomethasone, Flucticasone, Tioxocortal és Hydrocortison, Cyclosporin, Theophylline, Nifedipine, izoszorbid-dinitrát, Oxyprenolol, cimetropiumbromid; rákellenes szerek, közöttük Methotrexát, Tamoxifen, Cyclophosphamidle, merkapto-purin-etoposzid és Indomethacin.
Tablettákat és kapszulákat előállíthatunk és bevizsgálhatunk a technika állásából ismert eljárásokkal [Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, 16. kiadás, 1980, különösen a „Tabletták, kapszulák, pirulák” című fejezetben]. Kívánt esetben valamennyi készítményben egynél több hatóanyagot is beadhatunk a betegnek ugyanazon mátrixban.
A tabletta alakú készítményekben a hatóanyagot széles tartományban, így, 5-30 tömeg% mennyiségben biztosíthatjuk.
Eljárhatunk úgy is, hogy olyan sajtolt tablettát formálunk, amely tartalmazza a tabletta alakú készítményekhez hasonló, a kívánt hatóanyag(ok) vagy gyógyászati készítmény(ek) hatásos koncentrációját és a találmány szerinti polimer olyan mennyiségét, amely a vastagbélben lévő egy vagy több mikroorganizmus tablettára gyakorolt hatása következtében lehetővé teszi a tabletta szétesését és a hatóanyag felszabadítását.
A szakember számára egyéb alkalmas megoldások is ismertek. Enterális beadásra alkalmas készítmény a vastagbélben való leadásra szánt hatóanyagot, valamint a találmány szerinti eljárással előállított oligoszacharid-polimer mátrixot tartalmaz. A készítményt úgy formáljuk, hogy a hatóanyagnak védelmet nyújtson a gyomor és bél enzimjeivel szemben, ugyanakkor a vastagbélben lévő baktériumok által a formált készítményre gyakorolt hatás révén tegye lehetővé az oligoszacharidot tartalmazó mátrix lebomlását és a hatóanyag leadását.
A leadó rendszer nem korlátozódik embereken való alkalmazásra, különösen hasznosak hatóanyagok állatgyógyászati beadására bármely állat, közöttük kedvenc állatok, így kutyák, macskák, lovak, halak és madarak,
HU 210 497 Β az élelmiszer- és tejipar fontos állatai, így szarvasmarhák, fejőstehenek, sertések és szárnyasok, továbbá állatkerti és vadon élő állatok kezelésére, valamint az állatállomány szaporodásának szabályozására.
A következőkben a találmányt nem korlátozó értelmű példákkal szemléltetjük.
1. példa
Pektin módosítása
Pektin 5 vegyes%-os vizes oldatát 1 : 1 arányban keverjük kalcium-klorid 70 vegyes%-os oldatával. A kapott opálos oldat pH-ja 2-2,5 1 mol/1 koncentrációjú nátrium-hidroxid-oldattal a pH értékét fokozatosan 88,5-re állítjuk be. Gél, majd csapadék képződik, amelyet 5000 fordulat/perc mellett centrifugálunk és tisztított vízzel öblítünk. Ezt az eljárást háromszor megismételjük, a kapott zagyot 48 óra időtartamon keresztül tálcás kemencében 5%-os végső víztartalomig szárítjuk. A szilárd kalcium-pektátot aprítjuk, és 0,42 mm szitanyílású szitán átbocsátva port kapunk.
50, 60, 80 és 90 vegyes% koncentrációjú kalciumklorid-oldatokat is használhatunk nagyobb (50, 60%) vagy kisebb mértékben (80 és 90%) oldható termékek előállítására.
Egyéb kétértékű kationokat, így magnéziumionokat (Mg++) vagy stronciumionokat (Sr44) használhatunk ugyanezen célból, vastagbélben működő hatóanyag-leadó rendszerek mátrixaként alkalmas pektinsav-sók előállítására.
2. példa
Módosított pektinnel végzett in vitro vizsgálatok
Az 1. példában ismertetett módon előállított pektinsav-sót 9 : 1 tömegarányban Indomethacinnal kevertük, és száraz atmoszféra alatt 24,5 kN nyomóerővel 200 mg tömegű tablettákká sajtoltuk. A hatóanyag modellezésére - a 6-7 pH-tartományban mutatott viszonylag csekély oldhatósága révén - az Indomethacint használtuk.
Az Indomethacin-hordozó fajlagos lebomlását oldási vizsgálatok útján tanulmányoztuk, ehhez a következő közegeket használtuk: (a) sajátos pektinolitikus enzim (Pectinex 3X, gyártó cég: Novo Ferment, Svájc) és (b) patkány vakbéltartalmával adalékolt, foszfáttal pufferolt sóoldat (PBS, pH 7,0). Az első vizsgálatsorozatban a mátrixokat 72 óra időtartamig 25 ml térfogatban pufferolt 30 000 egység enzimbe merítettük. Előre meghatározott időintervallumokban 2 párhuzamos (egyenként 1 ml térfogatú) mintát vettünk, és az Indomethacin meghatározáshoz 10 ml térfogatra hígítottuk (pH 8-as) foszfátpufferrel. A második vizsgálatsorozatban az oldódást PBS közegben végeztük 37 ’C hőmérsékleten, CO2-atmoszféra alatt, patkány összegyűjtött vakbéltartalmát adalékolva. Előre meghatározott időintervallumokban két párhuzamos, 1 ml térfogatú mintát vettünk az Indomethacin meghatározásához. A vizsgálatokat legalább háromszor megismételtük. Minden kísérlettel párhuzamosan ellenőrző kísérletet végeztünk enzimtől vagy vakbéltartalomtól mentes közegben.
(1 ml térfogatú) mintákat (300 ml 0,4 n HCl-dal) megsavanyítottunk, és belső standardként 0,2 mg flufenaminsavat tartalmazó 1 ml etil-acetáttal extraháltunk, Az elegyet örvénykeverővei kevertük, majd centrifugáltuk. A szerves fázis 500 ml térfogatú részét bepároltuk, majd a maradékot mobil fázisban újra feloldottuk. Az oldat 20 μΐ-ét befecskendeztük a HPLC rendszerbe, a detektálás 280 nm hullámhossznál történt. A HPLC vizsgálati körülményei: RP-18 típusú oszlop (5 m, 250x4,6 mm); mobil fázis: (50 : 50 térfogatarányú) acetonitril/foszfátpuffer, pH 7,5.
Az eredményeket az 1. és 2. ábra foglalja össze. Mind a pektinolitikus enzimet tartalmazó, mind patkány vakbéltartalmával adalékolt közeggel végzett kísérletek esetén egyértelmű, hogy az ellenőrző vizsgálatokhoz viszonyítva az Indomethacin fajlagos leadási sebessége szignifikánsan nagyobb. Az egyes kísérletek végén a mátrix száraz maradéka tömegének meghatározása igazolta ezeket a megfigyeléseket. Patkányok vakbéltartalmával adalékolt közeggel végzett ellenőrző oldódási vizsgálatok végén a kezdeti tömegnek csupán 16,88+0,3%-a maradt meg. Ez a megfigyelés azt sugallhatja, hogy az Indomethacin a felaprózódott mátrixhoz kötődik jóval a hatóanyagot leadó rendszer szétesése után is. Másként kifejezve a részecskék felületének a tabletta szétesése által okozott növekedése ellenére a várakozással ellentétben az Indomethacin leadása nem következett be, minthogy azt a pektinsav sójának apró részecskéi nem teszik szabaddá. Feltételezzük, hogy a teljes hordozó lebomlását a patkányok vakbelében lévő baktériumoktól származó enzimek okozzák, és arra a következtetésre jutunk, hogy a pektinsav sója alkalmas lehet sajátosan a vastagbélben működő hatóanyag-leadó rendszerként.
Figyelemre méltó, hogy mátrixként a pektinsav különböző oldhatóságú kalcium- (vagy egyéb fém-) sóit használva a hatóanyag leadási sebességét szabályozhatjuk és beállíthatjuk (ezzel kapcsolatban hivatkozunk az 1. példára).
Az előzőekben tárgyalt vizsgálati eredmények igazolják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított módosított pektin kiküszöböli a vastagbélben működő hatóanyag-leadó rendszerek ismert mátrixai esetén fellépő hátrányokat. Nevezetesen:
- a hatóanyag leadási helyét nem időfüggő bomlási folyamat határozza meg, ezért biztonságosan szabályozható,
- a hatóanyag leadása független a GI traktus pH-változásaitól,
- nem igényli bonyolult felépítésű kapszulák előállítását, bármely ismert, egyszerű formálási eljáráshoz alkalmazhatjuk,
- az alkalmazható hatóanyagokat nem korlátozzák enzimes vagy bakteriális közegben lejátszódó reakciókban felhasadó jellegzetes kötések, és
- a pektinsavhoz kapcsolt fém anyagi minőségétől és koncentrációjától függően a hatóanyag leadási sebessége szabályozható.
HU 210 497 Β
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (2)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás módosított pektin előállítására, azzal jellemezve, hogy- pektin vizes oldatát fémklorid-oldattal keverjük; 5- a kapott, kevert oldat pH-ját nátrium-hidroxiddal 8-8,5 értékre állítva gélt képezünk;- a módosított pektint a pektin fémsójaként kicsapatjuk;- a kapott csapadékot összegyűjtjük; és- az összegyűjtött csapadékot szitálva port kapunk.
- 2. Az igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy fémként kalciumot, stronciumot és/vagy magnéziumot használunk.HU 210497 B Int. Cl.6: C 08 B 37/06KUMULATÍV LEADÁS (%) KUMULATÍV LEADÁS (%)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US51871490A | 1990-05-04 | 1990-05-04 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9203451D0 HU9203451D0 (en) | 1993-05-28 |
| HUT64210A HUT64210A (en) | 1993-12-28 |
| HU210497B true HU210497B (en) | 1995-04-28 |
Family
ID=24065163
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9203451A HU210497B (en) | 1990-05-04 | 1991-05-02 | Process for production of modified pectin |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0527942B1 (hu) |
| JP (1) | JPH05508631A (hu) |
| KR (1) | KR100194161B1 (hu) |
| AT (1) | ATE185267T1 (hu) |
| AU (1) | AU660147B2 (hu) |
| BR (1) | BR9106419A (hu) |
| CA (1) | CA2082156A1 (hu) |
| DE (2) | DE527942T1 (hu) |
| DK (1) | DK0527942T3 (hu) |
| ES (1) | ES2048133T3 (hu) |
| FI (1) | FI924984A0 (hu) |
| GR (2) | GR940300025T1 (hu) |
| HU (1) | HU210497B (hu) |
| MC (1) | MC2288A1 (hu) |
| NO (1) | NO306096B1 (hu) |
| RU (1) | RU2113221C1 (hu) |
| WO (1) | WO1991016881A1 (hu) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4209160A1 (de) * | 1992-03-20 | 1993-09-30 | Bauer Kurt Heinz Prof Dr | Vernetzte Polysaccharide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| US5656290A (en) * | 1993-02-26 | 1997-08-12 | The Procter & Gamble Company | Bisacodyl dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery |
| AU695906B2 (en) * | 1993-11-17 | 1998-08-27 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Fatty acid delivery system |
| EP0730447B1 (en) * | 1993-11-17 | 2002-02-20 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Fatty acid delivery system |
| DE4340057A1 (de) * | 1993-11-24 | 1995-06-01 | Falk Pharma Gmbh | Budesonid-Arzneimittel zur Verbesserung der enteralen Flüssigkeitsresorption, insbesondere nach postoperativen Zuständen |
| ATE226090T1 (de) | 1994-04-22 | 2002-11-15 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Kolon-spezifisches arzneistofffreisetzungssystem |
| US5849327A (en) * | 1994-07-29 | 1998-12-15 | Advanced Polymer Systems, Inc. | Delivery of drugs to the lower gastrointestinal tract |
| US5811388A (en) * | 1995-06-07 | 1998-09-22 | Cibus Pharmaceutical, Inc. | Delivery of drugs to the lower GI tract |
| US5656294A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-12 | Cibus Pharmaceutical, Inc. | Colonic delivery of drugs |
| GB9516268D0 (en) | 1995-08-08 | 1995-10-11 | Danbiosyst Uk | Compositiion for enhanced uptake of polar drugs from the colon |
| CA2244421A1 (en) * | 1996-01-16 | 1997-07-24 | Advanced Polymer Systems, Inc. | Topical delivery of drugs to the lower gastrointestinal tract |
| FR2752843B1 (fr) * | 1996-08-30 | 1998-10-16 | Sod Conseils Rech Applic | Copolymeres reticules a base de polymeres polycarboxyliques et leur utilisation comme support de composition pharmaceutique |
| AU5775398A (en) * | 1996-12-17 | 1998-07-15 | Poli Industria Chimica S.P.A. | Site-specific controlled release dosage formulation for mesalamine |
| US6229009B1 (en) | 1997-08-29 | 2001-05-08 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Polycarboxylic based cross-linked copolymers |
| AU2484399A (en) | 1998-01-30 | 1999-08-16 | Scios Inc. | Controlled release delivery of peptide or protein |
| KR20000011247A (ko) * | 1998-07-23 | 2000-02-25 | 김윤 | 다당류를이용한대장선택성약물전달조성물및약학제제 |
| IT1303738B1 (it) * | 1998-11-11 | 2001-02-23 | Aquisitio S P A | Processo di reticolazione di polisaccaridi carbossilati. |
| IT1303735B1 (it) * | 1998-11-11 | 2001-02-23 | Falorni Italia Farmaceutici S | Acidi ialuronici reticolati e loro usi medici. |
| ATE314091T1 (de) | 1999-06-09 | 2006-01-15 | Mochida Pharm Co Ltd | System für wirkstofffreisetzung im unteren verdauungstrakt |
| FR2799196B1 (fr) * | 1999-10-04 | 2002-02-08 | Sod Conseils Rech Applic | Copolymeres reticules a base de copolymeres polycarboxyliques non reticules |
| CN1744827B (zh) * | 2003-01-31 | 2010-05-26 | 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 | 包含类胡萝卜素的新颖的组合物 |
| US7670624B2 (en) | 2004-01-29 | 2010-03-02 | Astella Pharma Inc. | Gastrointestinal-specific multiple drug release system |
| GB0607534D0 (en) * | 2006-04-13 | 2006-05-24 | Univ London Pharmacy | Colonic drug delivery formulation |
| KR101122845B1 (ko) | 2009-07-30 | 2012-03-21 | 부산대학교 산학협력단 | 경구용 염증성 장질환 치료제 |
| WO2013148258A1 (en) | 2012-03-29 | 2013-10-03 | Jerome Schentag | Gastrointestinal site-specific oral vaccination formulations active on the ileum and appendix |
| RU2015140610A (ru) | 2013-03-14 | 2017-04-17 | ТЕРАБАЙОМ, ЭлЭлСи | Направленная доставка в желудочно-кишечный тракт пробиотических микроорганизмов и/или терапевтических средств |
| ES2938482T3 (es) | 2015-01-16 | 2023-04-11 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | Sulfato de condroitina reticulado, composición que contiene el mismo y agente de tratamiento para enfermedad ocular |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7504049L (sv) * | 1975-04-09 | 1976-10-10 | Haessle Ab | Colonpreparation |
| DE2717707C3 (de) * | 1977-04-21 | 1979-11-22 | Chephasaar Chemisch-Pharmazeutische Fabrik Gmbh, 6670 St Ingbert | Karamellisierte Lactulose |
| US4668517A (en) * | 1985-04-04 | 1987-05-26 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Furazolidone dosage form |
| ZA881301B (en) * | 1987-02-27 | 1989-10-25 | Lilly Co Eli | Sustained release matrix formulations |
| DK110188D0 (da) * | 1988-03-02 | 1988-03-02 | Claus Selch Larsen | High molecular weight prodrug derivatives of antiinflammatory drugs |
| US4857331A (en) * | 1988-03-31 | 1989-08-15 | Warner-Lambert Company | Sugarless pectin delivery system |
| IT1219942B (it) * | 1988-05-13 | 1990-05-24 | Fidia Farmaceutici | Esteri polisaccaridici |
| DE4006521A1 (de) * | 1990-03-02 | 1991-09-05 | Bayer Ag | Zuckerhaltige polymere zur umhuellung und einbettung von arzneistoffen |
-
1991
- 1991-05-02 MC MC91@@D patent/MC2288A1/xx unknown
- 1991-05-02 AU AU80877/91A patent/AU660147B2/en not_active Ceased
- 1991-05-02 ES ES91910743T patent/ES2048133T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-02 HU HU9203451A patent/HU210497B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-05-02 WO PCT/US1991/003014 patent/WO1991016881A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-05-02 BR BR919106419A patent/BR9106419A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-05-02 AT AT91910743T patent/ATE185267T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-05-02 EP EP91910743A patent/EP0527942B1/en not_active Revoked
- 1991-05-02 CA CA002082156A patent/CA2082156A1/en not_active Abandoned
- 1991-05-02 DK DK91910743T patent/DK0527942T3/da active
- 1991-05-02 DE DE91910743T patent/DE527942T1/de active Pending
- 1991-05-02 DE DE69131688T patent/DE69131688T2/de not_active Revoked
- 1991-05-02 JP JP91510595A patent/JPH05508631A/ja active Pending
- 1991-05-02 RU SU92016384A patent/RU2113221C1/ru active
-
1992
- 1992-11-03 NO NO924227A patent/NO306096B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-11-04 FI FI924984A patent/FI924984A0/fi unknown
- 1992-11-04 KR KR1019920702750A patent/KR100194161B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-05-31 GR GR940300025T patent/GR940300025T1/el unknown
-
1999
- 1999-11-18 GR GR990403000T patent/GR3031906T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR9106419A (pt) | 1993-05-04 |
| KR100194161B1 (ko) | 1999-06-15 |
| NO924227L (no) | 1992-12-30 |
| RU2113221C1 (ru) | 1998-06-20 |
| CA2082156A1 (en) | 1991-11-05 |
| JPH05508631A (ja) | 1993-12-02 |
| AU8087791A (en) | 1991-11-27 |
| HUT64210A (en) | 1993-12-28 |
| FI924984L (fi) | 1992-11-04 |
| EP0527942A4 (en) | 1993-10-13 |
| ES2048133T3 (es) | 2000-01-16 |
| DE527942T1 (de) | 1994-03-03 |
| EP0527942B1 (en) | 1999-10-06 |
| GR3031906T3 (en) | 2000-02-29 |
| ATE185267T1 (de) | 1999-10-15 |
| HU9203451D0 (en) | 1993-05-28 |
| AU660147B2 (en) | 1995-06-15 |
| DK0527942T3 (da) | 2000-03-27 |
| DE69131688T2 (de) | 2000-05-25 |
| NO306096B1 (no) | 1999-09-20 |
| FI924984A0 (fi) | 1992-11-04 |
| WO1991016881A1 (en) | 1991-11-14 |
| NO924227D0 (no) | 1992-11-03 |
| DE69131688D1 (de) | 1999-11-11 |
| ES2048133T1 (es) | 1994-03-16 |
| EP0527942A1 (en) | 1993-02-24 |
| GR940300025T1 (hu) | 1994-05-31 |
| MC2288A1 (fr) | 1993-07-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU210497B (en) | Process for production of modified pectin | |
| US5866619A (en) | Colonic drug delivery system | |
| Rubinstein | Approaches and opportunities in colon-specific drug delivery | |
| Ashford et al. | Targeting drugs to the colon: delivery systems for oral administration | |
| DE3779933T2 (de) | Xanthangummienthaltende arzneimittelformulierung mit verzoegerter freisetzung. | |
| DE69732830T2 (de) | Gastrointestinales wirkstoffverabreichungssystem | |
| DE69814122T2 (de) | Darreichungsform zur verzögerten, vollständigen wirkstoffabgabe im verdauungstrakt | |
| Rubinstein | Natural polysaccharides as targeting tools of drugs to the human colon | |
| Ratnaparkhi Mukesh et al. | Colon targeted drug delivery system | |
| Singh et al. | Colon specific drug delivery system: Review on novel approaches | |
| US20240082168A1 (en) | Controlled drug release formulation | |
| Iyengar et al. | Colon specific drug delivery systems-different systems and approaches: A review | |
| AU4417893A (en) | A drug delivery device and a method of making such device | |
| Sharma et al. | Various Approaches Used For Colonic Drug Delivery System | |
| Soni et al. | Enzyme specific drug delivery system: a potential approach for colon targeting | |
| Ofori-Kwakye | Studies on the use of mixed films for bimodal drug delivery | |
| Bhattacharjee | Colon-specific release of Metronidazole from tablets compression-coated | |
| Jenita et al. | INVESTIGATION OF NAPROXEN COMPRESSION COATED TABLETS USING POLYSACCHARIDES AS CARRIERS FOR ORAL BASED SITE SPECIFIC DELIVERY TO COLON | |
| Mahajan | Design and evaluation of biodegradable polymer based colon targeted drug delivery system for colonic diseases | |
| Kurnool | Design, evaluation and optimization of a colon specific targetted drug delivery system | |
| Pant et al. | A review: Novel approaches of colon targeted drug delivery system | |
| Soni et al. | Polysaccharides for bacterially triggered system in colon targeting | |
| Bashardoust | Formulation and evaluation of compression coated tablet of ibuprofen for colon specific drug delivery | |
| Talukder | Design and development of a rupturable drug delivery system for delivering drug to the distal gastrointestinal tract-colon | |
| Gannamaneedi | Comparative Evaluation of Wax Incorporated Alginate and Pectinate Gel Beads Using Metformin as a Model Drug |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |