[go: up one dir, main page]

HU208813B - Process for producing substituted n-(quinolin-2-yl-methoxy)-benzylsulfonylureas and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing substituted n-(quinolin-2-yl-methoxy)-benzylsulfonylureas and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU208813B
HU208813B HU905055A HU505590A HU208813B HU 208813 B HU208813 B HU 208813B HU 905055 A HU905055 A HU 905055A HU 505590 A HU505590 A HU 505590A HU 208813 B HU208813 B HU 208813B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
quinolin
acid
compounds
formula
ylmethoxy
Prior art date
Application number
HU905055A
Other languages
English (en)
Other versions
HU905055D0 (en
HUT54988A (en
Inventor
Klaus Mohrs
Siegfried Raddatz
Romanis Fruchtmann
Christian Kohlsdorfer
Reiner Mueller-Peddinghaus
Pia Theisen-Popp
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HU905055D0 publication Critical patent/HU905055D0/hu
Publication of HUT54988A publication Critical patent/HUT54988A/hu
Publication of HU208813B publication Critical patent/HU208813B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás szubsztituált N-(kinolin-2il-metoxi)-benzil-szulfonil-karbamidok előállítására.
Ismeretes, hogy szulfonil-karbamidok antidiabetikus hatást mutatnak (lásd W. Forth, Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie, 4. kiadás, 1983, B. I.-Wissenschaftsverlag). Továbbá leírták az N,N-dimetil-N'-[3-(2-kinolil-metoxi)-fenilkarbamidokat a 82 64 675 számú japán szabadalmi leírásban.
Ezen kívül a 4 826 987 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan piridil- és kinolil-aminokat írtak le, melyek specifikus lipoxigenázgátló hatást mutatnak.
Új (I) általános képletű N-(kinolin-2-il-metoxi)benzil-szulfonil-karbamidokat és sóit állítottuk elő, ahol
R1 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,
R4 jelentése toluilcsoport.
A találmány keretében előnyösek a fiziológiailag elfogadható sók. Fiziológiailag elfogadható sókként a szubsztituált N-(kinolin-2-il-metoxi)-benzil-szulfonilkafbamidok esetében az ásványi savakkal, karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal képezett sók jöhetnek szóba. Különösen előnyösek például a sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval, metánszulfonsawal, etánszulfonsawal, toluolszulfonsawal, benzolszulfonsawal, naftalin-diszulfonsawal, ecetsavval, benzolszulfonsawal, naftalin-diszulfonsawal, ecetsawal, propionsawal, tejsawal, borkősawal, citromsawal, fiimársawal, maleinsawal vagy benzoesawal képezett sók.
A találmány szerint ezenkívül előállíthatjuk az egyértékű fémek, például alkálifémek sóit és ammóniumsókat. Előnyösek a nátrium-, kálium- és ammóniumsók.
Előnyösek azok a (I) általános képletű vegyületek, ahol
R1 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, továbbá lehet ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptil-csoport,
R4 jelentése toluilcsoport.
Előnyösek továbbá ezen vegyületek sói.
Különösen előnyösek azok a (I) általános képletű vegyületek, ahol
R1 jelentése legfeljebb 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptil-csoport,
R4 jelentése toluilcsoport.
Különösen előnyösek továbbá ezen vegyületek sói. Egész különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a fenilgyűrű kinolilmetoxi-csoportja az N-szubsztituált szulfonil-karbamid-csoporthoz képest 4-es helyzetben van.
Az (I) általános képletű vegyületeket, R1 és R4 jelentése a fenti, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Π) általános képletű amint, ahol R1 jelentése a fenti - (ΙΠ) képletű szulfonil-izocianáttal - ahol R4 jelentése a fenti
- inért oldószerben (la) képletű vegyületté reagáltatunk, ahol Rl és R4 jelentése a fenti.
A találmány szerinti eljárást az 1. reakcióvázlattal szemléltethetjük. Oldószerként a találmány szerinti eljáráshoz a szokásos szerves oldószereket használhatjuk, amelyek a reakciókörülmények között nem változnak. Ide tartoznak előnyösen az éterek, így például dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, glikol-dimetil-éter vagy szénhidrogének, például benzol, toluol, xilol, hexán, ciklohexán vagy ásványi olaj frakciók, vagy halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, triklórmetán, tetraklór-metán, diklór-etilén, triklór-etilénvagy klórbenzol, vagy ecetészter, trietil-amin, piridin, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, hexametil-foszforsav-triamid, acetonitril, aceton vagy nitrometán. Ezen oldószerek elegyét is használhatjuk. Előnyös a diklór-metán.
A találmány szerinti eljárás általában -80 és +80, előnyösen -80 és 0 °C között hajtjuk végre.
A találmány szerinti eljárást általában atmoszferikus nyomáson végezzük, az eljárást azonban végrehajthatjuk túlnyomáson vagy ennél kisebb nyomáson is, például 0,5-5 bar közötti tartományban.
Általában 1-3 mól, előnyösen 1-2 mól, különösen előnyösen 1 mól szulfonil-izocianátot használunk 1 mól aminra.
A (III) képletű szulfonil-izocianátok ismertek vagy ismert módon előállíthatók: [C. King, J. Org. Chem. 25, 352 (1960); F. Effenberger, R. Gleiter, Chem. Bér. 97, 1576 (1964); H. Ulrich, A. A. R. Sayigh, Angew. Chem. 78, 761 (1966); Houben-Weyl VIII, 128].
Alkilezőszerként például 1-8 szénatomos alkil-halogenideket, szulfonsavésztereket vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1-6 szénatomos dialkil- vagy
6-10 szénatomos diaril-szulfátokat, előnyösen metiljodidot, para-toluol-szulfonsavésztert vagy dimetilszulfátot használhatunk.
Az alkilezést a fenti oldószerekben 0-150 °C-on, előnyösen szobahőmérséklettől 100 °C-ig terjedő hőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson hajtjuk végre.
A (II) képletű aminok részben ismertek (R1 = CH2)4CH3) vagy előállíthatók oly módon, hogy egy (IV) képletű vegyületet, ahol R1 jelentése a fenti először azidszármazékkal, például foszforsav-difenilészter-aziddal vagy azidsawal (HN3), előnyösen foszforsav-difenil-észter aziddal reagáltatunk inért oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében, majd ezt követően ismert módon sawal reagáltatjuk (egy karbonsav aminná alakítása), miközben nitrogént és szén-dioxidot hasítunk le.
Oldószerként a sav lebontáshoz a fent felsorolt inért oldószereket használhatjuk, előnyösen dimetil-formamidot.
Bázisként használhatunk szerves aminokat (trialkil1-6 szénatomos)-aminokat, például trietil-amint, vagy heterociklusokat, például piridint, metil-piperidint, piperidint vagy morfobnt. Előnyös a trietil-amin.
Savként általában ásványi savakat használunk, előnyösek a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, vagy a fenti savak elegyei.
HU 208 813 Β
A reakciót 0-130, előnyösen 0-80 °C-on végezzük.
A reakciót általában atmoszferikus nyomáson hajtjuk végre, de ennél magasabb vagy alacsonyabb nyomáson is dolgozhatunk, például 0,5-5 bar nyomástartományban.
A foszforsav-difenilészter-azidok ismertek [lásd J. Am. Chem. Soc. 94, 6203 (1972); J. Org. Chem. 39, 2302 (1974); Tetrahedron Lett. 1977 1077)].
A (IV) általános képletű vegyületek újak, és előállíthatók például úgy, hogy egy (V) általános képletű vegyületet, ahol
R1 jelentése a fenti,
R5 jelentése hidrogénatom, fenil- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és
Y hidroxil védőcsoport, például benzil- vagy terc-butil-csoport, az Y védőcsoport ismert módon történő lehasítása után (VI) általános képletű halogén-metil-kinohnnal - ahol X halogénatom - éterezunk, és savak esetében elszappanosítunk.
A megfelelő éterekből a védőcsoportok lehasítását ismert módon végezzük, például a benzil-éter fent felsorolt oldószerekben történő hidrogenolitikus lehasításával katalizátor és hidrogéngáz jelenlétében (lásd továbbá Th. Greene: „Protective Groups in Organic Synthesis”, J. Wiley and Sons, 1981, New York).
Az éterezést inért szerves oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében hajthatjuk végre.
Az éterezéshez oldószerként inért szerves oldószereket használhatunk, amelyek a reakciókörülmények között nem változnak. Ide tartoznak előnyösen az éterek, például dioxán, tetrahidrofurán vagy dietil-éter; halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, triklór-metán, tetraklór-metán, 1,2-diklór-etán vagy triklór-etilén; szénhidrogének, például benzol, xilol, toluol, hexán, ciklohexán, vagy ásványi olaj frakciók, nitrometán, dimetil-formamid, acetonitril, aceton vagy hexametil-foszforsav-triamid. Ezen oldószerek elegyét is alkalmazhatjuk.
Bázisként az éterezéshez szervetlen vagy szerves bázisokat használhatunk, ide tartoznak előnyösen az alkáli-hidroxidok, például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, alkáliföldfétn-hidroxidok, például bárium-hidroxid, alkáb-kaibonátok, például nátrium-karbonát vagy kálium-kaibonát, alkálifoldfém-kaibonátok, például kalcium-karbonát, vagy szerves aminok, például 1-6 szénatomos trialkil-aminok, például trietilamin vagy heterociklusok, például piridin, metil-piperidin, piperidin vagy morfobn.
Bázisként használhatunk alkálifémeket, például nátriumot vagy ezek hidridjeit, például nátrium-hidridet is.
Az éterezést általában 0-150 °C, előnyösen +10+100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Általában atmoszferikus nyomáson dolgozunk, de az eljárást magasabb vagy alacsonyabb nyomáson is végrehajthatjuk, például 0,5-5 bar nyomástartományban.
Általában 0,5-5, előnyösen 1-2 mól halogenidet használunk 1 mól reagensre vonatkoztatva. A bázist általában 0,5-5 mól, előnyösen 1-3 mól arányban használjuk a halogenidre vonatkoztatva.
Az (V) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módon előállíthatók [lásd A. Ulrich, B. Tucker,
A. A. R. Sayigh, J. Org. Chem, 31,2658 (1966)].
Szintén ismertek a (VI) általános képletű vegyületek és előállításuk is ismert. A találmány szerint alkalmazhatjuk a következő halogenideket:
6-klór-2-klór-metil-kinolin
-klór-2-klór-metil-kinolin
6-fhior-2-klór-metil-kinolm.
A karbonsavészterek elszappanosítását ismert módon végezhetjük, mégpedig úgy, hogy az észtert inért oldószerben, szokásos bázissal kezeljük, és az eközben keletkező sót savas kezeléssel szabad karbonsavvá alakíthatjuk.
Az elszappanosításhoz bázisként a szokásos szervetlen bázisokat használhatjuk, előnyösek az alkálihidroxidok vagy alkáli-foldfém-hidroxidok, például nátrium-hidroxid, kábum-hidroxid vagy bárium-hidroxid, vagy alkáli-karbonátok, például nátrium- vagy kálium-karbonát, vagy nátrium-hidrogén-karbonát vagy alkáli-alkoholátok, például nátrium-etanolát, nátriummetanolát, kálium-etanolát, kálium-metanolát vagy kálium-terc-butanolát. Különösen előnyösek a nátriumhidroxid- vagy kábum-hidroxid.
Az észterezéshez oldószerként használhatunk vizet, vagy az elszappanosításnál szokásos szerves oldószert. Ide tartoznak előnyösen az alkoholok, például a metanol, etanol, propanol, izopropanol vagy butanol, vagy éterek, például tetrahidrofurán vagy dioxán, vagy dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid. Különösen előnyösek az alkoholok, például metanol, etanol, propanol vagy izopropanol, de használhatjuk a fenti oldószerek elegyeit is.
Az elszappanosítási általában 0-100 °C, előnyösen +20-+80 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.
Általában atmoszferikus nyomáson dolgozunk, de ennél magasabb vagy alacsonyabb nyomás is szóba jöhet, például 0,5-5 bar között.
Az elszappanosítás végrehajtásánál a bázist általában 1-3 mól, előnyösen 1-1,5 mól arányban alkalmazzuk 1 mól éterre vonatkoztatva, különösen előnyös, ha a reagenseket moláris mennyiségben alkalmazzuk.
A reakciók végrehajtásánál első lépésben a találmány szerint előállított vegyületek sóit kapjuk közbenső termékként, amelyeket izolálhatunk. A savakat úgy kapjuk, hogyha a sókat szokásos szervetlen savakkal kezeljük. Ide tartoznak előnyösen az ásványi savak, például sósav, hidrogén-bromid, kénsav, vagy foszforsav. A karbonsavak előállításánál előnyös lehet, ha a lúgos reakcióelegyet egy második lépésben a sók izolálása nélkül megsavanyítjuk. A savakat ismert módon izolálhatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek meglepően erős in vitro leukotrién szintézis gátló hatást mutatnak, és orális alkalmazásnál erős in vivő hatással is rendelkeznek.
A találmány szerint előállított szubsztituált N-(kinolil-2-il-metoxi)-benzil-szulfonil-karbamidokat tehát
HU 208 813 Β gyógyászati készítmények hatóanyagaként alkalmazhatjuk. A hatóanyagok az arachidonsav anyagcsere, különösen az 5-lipoxigenáz enzimatikus reakcióit gátolják. Ezáltal előnyösek a légutak megbetegedésének kezelésére illetve megelőzésére. Ilyen betegségek például az allergiák, asztma, bronchitis, kötőszöveti gázgyülem, sokkos tüdő, pulmonális magas vérnyomás, gyulladások/reuma, ödémák, trombózis, tromboembólia, ischemia (perifériás, szív- és agyi vérkeringési zavarok), szív- és agyinfarktus, szívritmus zavarok, angina pectoris, arterioszklerózis, szövetátültetéseknél, bőrgyulladás, például psoriasis, gyulladásos dermatózis, például ekcéma, dermatofita infertőzések, baktériumok által okozott bőrfertőzések, metasztázisok, és a gyomor-bél traktus sejtvédelmére is megfelelőek.
A találmány szerint előállított szubsztituált N-(kinolil-2-il-metoxi)-benzil-szulfonil-karbamidokat a humán gyógyászatban és az állatgyógyászatban egyaránt alkalmazhatjuk.
A találmány szerint előállított anyagok farmakológiai hatás adatait a kővetkező módszerekkel határozzuk meg:
A lipoxigenáz-gátlás mértékeként a leukotrién B4 (LTB4) felszabadítását tekintjük polimorf magvú patkány leukocitákon (PMN) a hatóanyagok és kalciumionofor hozzáadása után reverz fázisú, nagynyomású folyadékkromatográfia útján [Borgeat, P. és msai., Proc. nat. Acad., Sci., 76,2148-2152 (1979)]. Avegyületek in vivő hatását az egér fiil-gyulladás modell szerint határozzuk meg [Young, J. M. és tsai., J. of Investigative Dermatology 82,367-371, (1984)].
Az új hatóanyagokat ismert módon inért nemtoxikus gyógyászatilag elfogadható hordozókkal vagy oldószerekkel összekeverve készítjük ki a megfelelő formává, ilyenek a tabletta, kapszula, drazsé, pirula, granulátum, aeroszol, szirup, emulzió, szuszpenzió vagy oldat. A gyógyhatású vegyületet 0,5-90, előnyösen 10-70 tömeg% koncentrációban alkalmazzuk a készítményben, azaz olyan mennyiségben, amely elegendő ahhoz, hogy a megadott dózis játékteret elérje.
A készítmények például úgy állíthatók elő, hogy a hatóanyagot az oldószerrel és/vagy hordozóval adott esetben emulgeálószerrel és/vagy diszpergálószerrel összekeveqük, miközben, ha hígítószerként vizet használunk, akkor adott esetben szerves oldószert is alkalmazhatunk segédoldószerként. Segédoldószerként például megnevezhetők a víz, nemtoxikus szerves oldószerek, például paraffinok, például ásványolaj frakciók, növényi olajok, például földimogyoró- illetve szezámolaj, alkoholok, például etanol vagy glicerin, glikolok, például propilénglikol, polietilénglikol, szilárd hordozók, például természetes kőlisztek, például kaolin, agyag, talkum, kréta, szintetikus kőlisztek, például nagydiszpeizitású kovasavak, szilikátok, cukrok, például nádcukor, tejcukor, szőlőcukor, emulgeálószerek, például polioxietilén-zsírsavészterek, polietietilén-zsíralkohol-éterek, alkilszulfonátok és arilszulfonátok. Diszpergálószerek lehetnek például ligninszulfit-lúgok, metil-cellulóz, keményítő és polivinil-pirrolidon, és csúszást elősegítő szerek, például magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav és nátrium-lauril-szulfát.
Az alkalmazás ismert módon történhet, előnyösen orálisan vagy parentálisan, különösen perlinguálisan vagy intravénásán. Orális adagolásnál a tablettát természetesen a felsorolt hordozókon kívül összekeverhetjük még olyan adalékokkal, mint nátrium-citrát, kalciumkarbonát vagy dikalcium-foszfát, valamint különböző egyéb anyagokkal, például keményítő, előnyösen burgonyakeményítő, zselatin stb. Alkalmazhatunk még csúszást elősegítő szert, például magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumot a tablettázáshoz. Vizes szuszpenziók és vagy elixírek esetén orális adagolásnál a hatóanyagokat a fent felsorolt hatóanyagokon kívül különböző ízesítőszerekkel vagy színezékekkel is összekeverhetjük.
Parentális adagolásnál az oldatot megfelelő folyékony hordozóval keverhetjük össze.
Általában előnyös intravénás adagolás esetén 0,01— 10 mg/kg, előnyösen 0,01-5 mg/testtömeg kg alkalmazása, hogy a hatásos eredményt elérjük. Orális alkalmazásnál a dózis általában 0,1-200 mg/testtömeg kg, előnyösen 1-100 mg/testtömeg kg.
Adott esetben szükséges lehet eltérni a fent megadott mennyiségektől, mégpedig a beteg testtömegétől, az alkalmazás módjától függően, illetve aszerint, hogy a beteg hogy viszonyul a gyógyszerhez, a gyógyszer hogy van kikészítve, vagy milyen időpontban vagy intervallumban adagoljuk. Bizonyos esetekben a fent megadott dózisnál kevesebb is elegendő, mint minimál mennyiség, míg más esetekben túl kell lépni a fent megadott felső határt. Nagyobb mennyiségek esetében ajánlatos lehet az adagot többször elosztani egy napon belül.
Előállítási példák
1. példa l-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-l-pentilamin előállítása (1) képletű vegyület
10,5 g (30 mmól) 2-[4-(kinolin-2-il-metoxi-)-fenil]-kapronsavat és 7,7 ml (36 mmól) foszforsav-difenil-észter-azidot 0 °C hőmérsékleten 100 ml dimetilformamidban oldunk, és hozzáadunk 10 ml (72 mmól) trietil-amint. 1 óra hosszat melegítjük 70 °C-on, majd lehűtjük 0 °C-ra, hozzácsepegtetünk 75 ml 5 n sósavat, és ismét melegítjük 1 óra hosszat 70 °C-on. A reakcióelegyet vízre öntjük és 2 n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és ötször extraháljuk ecet-észterrel. Nátriumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A termék kikristályosodik. 8,9 g (92,6%) cím szerinti vegyület keletkezik. Megszilárdulás: 97-100 °C-on.
2. példa [4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-ciklopentil-metilamin előállítása (2) képletű vegyület
Az 1. példa szerint 5 g (13,8 mmól) 2-[4-(kinolin2-il-metoxi)-fenil]-2-ciklopentil-ecetsavból és 4,57 g (16,6 mmól) foszforsav-difenil-észter-azidból állítjuk
HU 208 813 Β elő a cím szerinti vegyületet, 3,29 g mennyiségben, 71,7%-os termeléssel.
Olvadáspont: 112 °C.
3. példa
N-(4-Toluol-szulfonamino-karbonil)-l-[4-(kinolin2-il-metoxi)-fenil]-l-pentil-amin előállítása (3) képletű vegyület
3,2 g (10 mmól) 1. példa szerinti vegyületet 50 ml metilén-kloridban, védőgáz alatt feloldunk és 2,2 g (11 mmól) para-toluol-szulfonil-izocianáttal elegyítünk. 2 óra hosszat keverjük 25 °C-on, bepároljuk és a maradékot Kieselgél 60-on metilén-kloriddal kromatografáljuk.
Kitermelés: 4,2 g (80%)
Op.; 141-144 °C.
4. példa
N-(2-Toluol-szulfonamino-karbonil)-[4-(kinolin-2il-metoxi)-fenil]-ciklopentil-metilamin előállítása (4) képletű vegyület
A vegyületet a 3. példa szerint állítjuk elő 2,84 g (8,5 mmól) 2. példa szerinti vegyületből és 1,53 g (7,7 mmól) 2-toluol-szulfonil-izocianátból.
Kitermelés: 3,4 g (83,5%)
Op.: 207-211 °C
Farmakológiai adatok
LTB4 Szintézgátlás (patkány PMNL) (1. a kísérlet leírását a 14. oldalon)
Példaszám LTB4 szintézisgátlás patkány PMNL K50 érték (μ)
3 2xl08
4 2,4xl0-8
SZABADALMI IGÉNYPONT

Claims (1)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONT
    Eljárás (I) általános képletű szubsztituált N-(kinolin-2-il-metoxi)-benzil-szulfonil-karbamidok - a képletben
    R1 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport,
    R4 jelentése toluilcsoport és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű amint, ahol R1 jelentése a fenti egy (III) általános képletű szulfonil-izocianáttal ahol R4 jelentése a fenti - inért oldószerben reagáltatunk, majd a kapott vegyületet kívánt esetben sóvá alakítjuk.
    HU 208 813 Β Int. Cl.5: C 07 D 215/14
    1. reakcióvázlat
    HU 208 813 Β IntCl.5: C07D215/14
HU905055A 1989-08-19 1990-08-17 Process for producing substituted n-(quinolin-2-yl-methoxy)-benzylsulfonylureas and pharmaceutical compositions comprising such compounds HU208813B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3927369A DE3927369A1 (de) 1989-08-19 1989-08-19 Substituierte n-(chinolin-2-yl-methoxy)benzyl-sulfonyl-harnstoffe

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU905055D0 HU905055D0 (en) 1991-01-28
HUT54988A HUT54988A (en) 1991-04-29
HU208813B true HU208813B (en) 1994-01-28

Family

ID=6387408

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU905055A HU208813B (en) 1989-08-19 1990-08-17 Process for producing substituted n-(quinolin-2-yl-methoxy)-benzylsulfonylureas and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5179106A (hu)
EP (1) EP0414019B1 (hu)
JP (1) JPH0390062A (hu)
KR (1) KR910004568A (hu)
CN (2) CN1049656A (hu)
AT (1) ATE138651T1 (hu)
AU (1) AU632846B2 (hu)
CA (1) CA2023517A1 (hu)
DD (1) DD298089A5 (hu)
DE (2) DE3927369A1 (hu)
DK (1) DK0414019T3 (hu)
FI (1) FI904058A0 (hu)
HU (1) HU208813B (hu)
IE (1) IE902987A1 (hu)
IL (1) IL95391A (hu)
NZ (1) NZ234931A (hu)
PT (1) PT95024A (hu)
ZA (1) ZA906531B (hu)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3916663A1 (de) * 1989-05-23 1990-11-29 Bayer Ag Substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-acyl-sulfonamide und -cyanamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3927931A1 (de) * 1989-08-24 1991-02-28 Bayer Ag Disubstituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenylessigsaeure-derivate
DE4125270A1 (de) * 1991-07-31 1993-02-04 Bayer Ag Chinolin-2-yl-methoxybenzylhydroxyharnstoffe
DE4139750A1 (de) * 1991-12-03 1993-06-09 Bayer Ag, 5090 Leverkusen, De Chinolylmethoxyphenylessigsaeure-acylamide und -harnstoffe
CA2092152A1 (en) * 1992-03-23 1993-09-24 Azuma Igarashi Phenoxyacetic acid compounds and medical preparations containing them
DE4226519A1 (de) * 1992-08-11 1994-02-17 Bayer Ag 3-Substituierte Chinolylmethoxy-phenylessigsäurederivate
ES2061406B1 (es) * 1993-05-07 1995-06-01 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados de la 2-(quinolina) con actividad farmacologica.
US5612377A (en) * 1994-08-04 1997-03-18 Minnesota Mining And Manufacturing Company Method of inhibiting leukotriene biosynthesis
DE59607066D1 (de) 1995-07-12 2001-07-19 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Cyclopentylbromid
ATE242208T1 (de) * 1997-01-29 2003-06-15 Pfizer Sulfonylharnstoff-derivate und ihre verwendung in der kontrolle der interleukin-1-aktivität
CN1295215C (zh) * 2002-12-31 2007-01-17 中国医学科学院药物研究所 黄皮酰胺的光学活性衍生物、其制法和其药物组合物与用途
AR047329A1 (es) 2003-12-12 2006-01-18 Wyeth Corp Derivados de quinolinas para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. composiciones farmaceuticas
CN102101850B (zh) * 2011-03-10 2013-06-12 广州诺浩医药科技有限公司 Swern氧化法制备黄皮酰胺中间体
CN102249976B (zh) 2011-06-10 2012-11-14 中国科学院化学研究所 一种光学纯的（-）-黄皮酰胺类化合物的制备方法
WO2016015333A1 (en) * 2014-08-01 2016-02-04 F.Hoffmann-La Roche Ag 2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-3-yl derivatives

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2948472A1 (de) * 1979-12-01 1981-06-11 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Benzolsulfonylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung
IE58870B1 (en) * 1985-03-08 1993-11-17 Leo Pharm Prod Ltd Pyridine derivatives
US4876346A (en) * 1985-05-02 1989-10-24 American Home Products Corporation Quinoline compounds
GB2185741B (en) * 1986-01-27 1989-10-25 American Home Prod Heterocyclic sulphonamides
DE3632329A1 (de) * 1986-09-24 1988-03-31 Bayer Ag Substituierte phenylsulfonamide
WO1988006886A1 (en) * 1987-03-18 1988-09-22 American Home Products Corporation Sulfonylcarboxamides
US4920132A (en) * 1987-11-03 1990-04-24 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
AU617386B2 (en) * 1987-12-01 1991-11-28 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) Substituted quinolines

Also Published As

Publication number Publication date
AU632846B2 (en) 1993-01-14
CN1040440C (zh) 1998-10-28
HU905055D0 (en) 1991-01-28
IL95391A (en) 1994-05-30
CN1049656A (zh) 1991-03-06
EP0414019A3 (en) 1992-05-13
AU6114090A (en) 1991-02-21
EP0414019A2 (de) 1991-02-27
PT95024A (pt) 1991-05-22
DE59010347D1 (de) 1996-07-04
IL95391A0 (en) 1991-06-30
ATE138651T1 (de) 1996-06-15
CN1050022A (zh) 1991-03-20
HUT54988A (en) 1991-04-29
US5179106A (en) 1993-01-12
NZ234931A (en) 1992-07-28
DK0414019T3 (da) 1996-10-07
CA2023517A1 (en) 1991-02-20
IE902987A1 (en) 1991-02-27
JPH0390062A (ja) 1991-04-16
EP0414019B1 (de) 1996-05-29
KR910004568A (ko) 1991-03-28
ZA906531B (en) 1991-06-26
DE3927369A1 (de) 1991-02-21
FI904058A0 (fi) 1990-08-16
DD298089A5 (de) 1992-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0254322B1 (en) Benzimidazole derivatives
HU208813B (en) Process for producing substituted n-(quinolin-2-yl-methoxy)-benzylsulfonylureas and pharmaceutical compositions comprising such compounds
KR100609926B1 (ko) 엠엠피와 티엔에프 억제 활성을 갖는 히드록삼산 및카르복실산 유도체
US5366992A (en) Benzoic acid substituted derivatives having cardiovascular activity
HU215833B (hu) Szubsztituált (kinolin-2-il-metoxi)-fenil-acil-szulfonamidok és -ciánamidok, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, és eljárás ezek előállítására
KR20060133592A (ko) 알킬피페라진- 및 알킬호모피페라진-카르복실레이트의유도체, 이의 제조 방법 및 ｆａａｈ 효소 억제제로서의용도
JPH0741461A (ja) スルホン酸エステル誘導体
EP0499926B1 (de) 2-Substituierte Chinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln
HU208960B (en) Process for producing disubstituted (quinolin-2-yl-methoxy)-phenylacetic acid derivatives
US5192771A (en) (quinolin-2-yl-methoxy)phenylacetic acid derivatives containing cyclic substituents
AU660742B2 (en) Thiazolyl-substituted quinolylmethoxphenylacetic acid derivatives
HUT65660A (en) Process for preparing quinolyl-methoxy-phenyl-acetamide derivatives substituted with heterocycles and pharmaceutical compositions containing them
HUT53878A (en) Process for producing substituted (quinoline-2-il-methoxy)-phenyl-n,n'-sulfonyl-carbamides and pharmaceutical preparations containing the compounds
SK86593A3 (en) Substituted quinol-2-yl-methoxy-phenylacetic acid derivatives
US6194585B1 (en) Process for preparing 5-lipoxygenase inhibitors
JPH03145467A (ja) 置換（キノリン―２―イル―メトキシ）フエニル―カルボニル尿素
EP0412529A1 (en) Imidazole derivatives, process for the preparation of the same and antiulcer agents containing the same
EP0663395A1 (de) 3-(Phenylalkylaminoalkyloxy)-5-phenylpyrazol-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und ihrer Verwendung als herzfrequenzsenkendes Mittel
JP2816974B2 (ja) ベンズイミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee