HU208487B - Process for producing composition for inhibiting human ovulation and for preventinvg mammal cancer - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás humán peteérés gátlására, valamint emlőrák megakadályozására alkalmas készítmény és ilyen célú kezelésben használható gyógyszerkészlet előállítására. Közelebbről, a találmány tárgya olyan készítmény és gyógyszerkészlet előállítása, amelyek peteérést gátló mennyiségű melatonint tartalmaznak, adott esetben progesztogén szerrel együtt.

A humán fogamzásgátlás körében kifejtett kutatási és fejlesztési munkák egyrészt a sperma haladásának fizikai és kémiai úton való megakadályozására irányultak, például hüvely-habok, diafragmák, méhen belüli eszközök és gumióvszerek alkalmazására, másrészt pedig egy vagy több szteroid hormont tartalmazó fogamzásgátló orális adagolására. Olyan orális fogamzásgátlókat fejlesztettek ki, amelyek a fogamzás megelőzésében igen hatékonyak, napjainkban több mint 50 millió nő fogyaszt világszerte orális fogamzásgátlókat. Az orális fogamzásgátlók jellemzően egy ösztrogén és egy progesztogén (progesztin néven is ismert) kombinációi. Az adagolási rendek némelyikében, amelyeket kombinációs adagolási rendként ismernek, az ösztrogén és a progesztogén egy állandó dózisát adagolják naponta a teljes adagolási időszak alatt. Más adagolási rendekben, ezeket egymást követő adagolási rendként ismerik, az ösztrogén vagy progesztogén vagy mindkettő mennyiségét a menstruációs ciklus során növelik vagy csökkentik. Egyes egymást követő szabályozási rendek esetén kétfázisú vagy bifázisos szabályozást végeznek (lásd például a 3 969 502 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban). Más esetekben a komponensek háromfázisú, vagy trifázisos kombinációja szokásos (lásd például a 4 628 051 és a 4 390 531 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban). Ismeretes egy harmadik adagolási rend is, amelyben a menstruációs ciklus során naponta egy vagy több progesztogént adagolnak.

Az orális fogamzásgátló készítmények hormonjai mind a központi idegrendszerben, mind az urogenitális traktus szöveteiben a reproduktív funkciót gátolva hatnak. A hatás fő helyei a hipotalamusz és a hipofízis, a hatás abban áll, hogy megakadályozza a luteinizáló hormon (LH) ciklus közepi kibocsátását, és ezzel megelőzi a peteérést. Az orális fogamzásgátlót fogyasztó személyek alap LH koncentrációja, tüszó'-stimuláló hormon (FSH) koncentrációja, valamint plazma ösztradiol és progeszteron szintje csökkent. Lényegében a fogamzásgátlók úgy működnek, hogy a hormonszintekben olyan változásokat hoznak létre, amelyek a terhesség által létrehozottakat imitálják. Ez a hatás dózisfüggő. Ezeket a szokásos orális fogamzásgátlókat a női ciklusnak legalább 21 napján át adagolják, egyes esetekben a ciklus teljes 28-30 napján át.

Az orális fogamzásgátlók az urogenitális traktusra közvetlen hatást is gyakorolnak. Megváltoztatják az endometrium szerkezetét és fizikai-kémiai összetételét és a méhnyak nyálkahártya állagát, ezáltal megváltoztatják a méh petemegtapadás iránti fogékonyságát.

Az orális fogamzásgátlók szedése a terhesség megakadályozásán kívül más előnyökkel is jár. Az orális fogamzásgátlót szedő nő medencegyulladásra, méhen kívüli terhességre, endometrium-rákra és jóindulatú mell betegségekre vonatkozó rizikófaktora alacsonyabb, mint az ezeket nem fogyasztóké. Még jellemzőbb módon a legújabb kombinációs típusú fogamzásgátlók hatására a petefészekrák előfordulása is csökken. Az orális fogamzásgátlók alkalmasak lehetnek a szokásos menstruációs rendellenességek enyhítésére is, köztük a szabálytalan menstruáció, a menstruációt megelőző feszültség, a nagyon nagy vérveszteség és a görcsök enyhítésére.

A szokásos orális fogamzásgátlók alkalmazása azonban bizonyos rizikóval is jár. Ezek közé tartozik a vénás tromboembóliára, az ischémiás szívbetegségre, az agyi erek megbetegedésére és magas vérnyomásra való nagyobb esély, ezeket nagyrészt a fogamzásgátló ösztrogén komponensének (amely jellemzően etinilösztradiol vagy menstranol) tulajdonítják. Azt találták, hogy a fenti rizikó tényezők elsősorban a 35 év fölötti nőket, különösen a 35 év fölötti dohányzó nőket érintik. Azok a nők, akik ösztrogént szednek további negatív mellékhatásoktól is szenvedhetnek, köztük gasztrointesztinális zavaroktól, émelygéstől és súlygyarapodástól.

Az ösztrogén tartalmú orális fogamzásgátlók fenti negatív mellékhatásainak, vagy lehetséges mellékhatásainak elkerülésére olyan orális fogamzásgátlókat fejlesztettek ki, amelyek csak egy vagy több progesztogént tartalmaznak hatóanyagként. Azonban ezek a fogamzásgátlók kévésé hatékonynak bizonyultak, mint az ösztrogént és progesztogént együttesen tartalmazó készítmények. A hatóanyagként kizárólag progesztogént tartalmazó orális fogamzásgátlót fogyasztó nőknél szokásosan jelentkező mellékhatás a menstruációs ciklus során jelentkező áttörő vérzés.

Az ismert orális fogamzásgátlók hiányosságainak és negatív mellékhatásainak ismeretében új fogamzásgátlókat kerestünk. Ennek megfelelően a találmány tárgya olyan fogamzásgátló készítmények előállítása, amelyek igen hatékonyak, az ez ideig alkalmazott fogamzásgátlók előnyeivel rendelkeznek, és azok káros hatásait kiküszöbölik. A találmány tárgyát képező gyógyászati készítmények nők mellrákjának gyakoriságát csökkentik.

A találmány szerint szülőképes korú nők fogamzásának gátlását melatoninnak olyan dózisban való adagolásával érjük el, amely a peteérést megakadályozza. Adott esetben a melatonint progesztogénnel kombináltan adagoljuk. Előnyösen a találmány szerint előállított fogamzásgátlókat orális dózis formájában adagoljuk. Nők mellrákjának megelőzésére ugyancsak hatásos dózisban melatonint alkalmazunk.

A melatonin (N-acetil-5-metoxi-triptamin) a tobozmirigy által termelt és kiválasztott hormon. Ennek a hormonnak a pontos szerepét ez ideig nem vizsgálták. Vizsgálatok azt mutatták, hogy melatoninnak szíriai aranyhörcsögbe a nap bizonyos specifikus időpontjaiban történt beinjektálása gátló hatású az ivarmirigyek fejlődésére, hímek heréinek tömegére és nőstények peteérésére. Ugyancsak a peteérés gátlása jelentkezik akkor, ha nőstény patkányokba a nap bizonyos időpontja2

HU 208 487 Β iban melatonint injektálunk. A melatonin így különféle rágcsáló fajokban elsődleges gátló hatásúnak bizonyult az ivarmirigyekre. Más emlős fajoknál azonban nem mutattak ki hasonló hatást melatonin injektálást követően. Közelebbről, melatonin adagolása birkáknak [Kenneway, D. J. és mtsai, J. Reproductive Fertility 75, 859 (1985)] és főemlősöknek [Reppert, S. M. és munkatársai, Endocrin, 104, 295 (1979)] nem okozott közvetlen fiziológiás elváltozást reproduktív szerveikben. Exogén melatonin adagolást vizsgáltak emberekben a következő összefüggésekben: annak a hipotézisnek kapcsán, hogy a rendellenes melatonin ritmus az endogén depresszióval kapcsolatos, valamint farmakokinetikus céllal [Waldhauser, E, Neuroendocrinology 39, 307, 313 (1984)], továbbá az alvás-ébrenlét ritmussal kapcsolatosan, valamint a repülőgép utazásokat követő ,jet-lag” jelenség kapcsán (sugárhajtású repülőgépidőkülönbözet), ami az időzónák változásával kapcsolatos.

A találmány alapját az a felismerés képezi, hogy melatonint nőknek naponta adagolva az szelektíven elfojtja a luteinizáló hormonnak a menstruációs ciklus közepén szokásosan jelentkező kibocsátását, így megakadályozza a peteérést. A találmány szerint szülőképes korú nők fogamzásának gátlását úgy akadályozzuk meg, hogy a peteérést megakadályozó hatású dózisban naponta adagolunk a nőknek melatonint, ezzel a luteinizáló hormon kibocsátást elfojtjuk, amely hormon normálisan a peteérést megelőzően válik szabaddá és szükséges a peteéréshez.

A találmány tárgyát képezi nők mellrákjának megakadályozására alkalmas készítmény előállítása is. Felismerték, hogy melatonin adagolással különböző rágcsáló fajokban megakadályozható a 7,12-dimetil-benzantracénnel (DMBA) kiváltott adeno-karcinóma. Felismerték azt az összefüggést, hogy az olyan nőknek, akik ösztrogén-receptor-pozitív mellrákban szenvednek, az éjszakai melatonin-koncentrációjuk alacsony [Tamarkin, D. és mtsai, Science 276, 1003-1005 (1982)]. Bár nem kívánunk semmiféle elméletet felállítani, feltételezzük, hogy a melatonin farmakológiai dózisban való adagolása megakadályozza az emlőszövetben az olyan sejtek felépülését, amelyek a menstruációs ciklus során jelennek meg. Elméletileg feltehető, hogy a sejteknek ez a kialakulása, ha hosszú időtartamon át folyamatosan bekövetkezik, tumor kifejlődéséhez vezethet, és hogy a melatonin adagolása olyan módon stabilizálja a sejtszaporodást, hogy a sejtek az emlőszövetben minden reproduktív ciklusban egyensúlyi számban vannak jelen.

A leírás és az igénypontok során a melatonin megjelölésen olyan melatonin analógokat is értünk, amelyek nőknek adagolva peteérést gátló hatásúak. Ilyen melatonin analógok például a 6-fluor-melatonin, az 5-hidroxi-triptamin, az 5-metoxi-indol és az 5-metoxitriptamin. Más ilyen melatonin-analógokat írnak le például a 4 087 444 és a 4 614 807 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, amelyeket leírásunkba referenciaként építünk be.

A melatonint (vagy melatonin analógokat) naponta adagoljuk olyan dózisban, amely elegendő ahhoz, hogy visszafojtsa az ezt fogyasztó nő normális lutenizáló hormon felszabadulását, és ezzel megakadályozza a peteérést. Általában a melatonint mintegy 30 mg és 1000 mg/nap/70 kg testtömeg dózisban adagoljuk a melatonint fogyasztó nőnek. Előnyösen napi 5-500 mg melatonint adagolunk, különösen előnyös a napi 7,5— 300 mg dózis.

A melatonin adagolható a nő ciklusának során naponta. Azt találtuk azonban, hogy ha a melatonint csak a ciklusnak abban az 1-14 napos periódusában adagoljuk, amely közvetlenül megelőzi a nő peteérésének rendes napját, ez elegendő a fogamzásgátló hatás eléréséhez. A peteérés jellemzően a ciklus 14. napján következik be, vagy másképpen a női ciklusnak mintegy a 9. és 17. napja között. Ez az adagolási rend előnyös a melatonin adagolása szempontjából. A megválasztott adagolási rend típusa befolyásolhatja a naponta beadott melatonin mennyiségét. A napi dózis mennyisége változhat még a megválasztott adagolási módtól függően is.

A melatonin beadható orálisan, parenterálisan vagy implantátum formájában. A melatonin adagolásának legalkalmasabb formája az orális dózisformák beadása, például kapszulák, tabletták, szuszpenziók vagy oldatok beadása. Előnyösek a kapszulák vagy tabletták. Kapszulákat úgy állíthatunk elő, hogy a vegyületet gyógyászati célra alkalmas hordozóanyaggal elegyítjük, majd ismert módon zselatin kapszulákat töltünk meg az eleggyel. Más megoldás szerint a melatonint elegyíthetjük egy vagy több csúszást elősegítő szerrel, például sztearinsav val vagy magnézium-sztearáttal; ízjavító anyaggal, szétesést elősegítő szerrel, ezek között alkalmazhatunk burgonyakeményítőt vagy alginsavat, kötőanyaggal, például zselatinnal és kukoricakeményítővel és/vagy tabletta alapanyagokkal, köztük laktózzal, kukorica keményítővel vagy szacharózzal, majd az elegyet tablettákká préselhetjük.

Az orális adagoláson kívül a melatonint adagolhatjuk parenterálisan vagy szilárd implantátum formájában is. Parenterális adagolás céljára a hormonból fiziológiás szempontból elfogadható hígítószerben gyógyászati célra alkalmas hordozóanyaggal készült oldatból vagy szuszpenzióból injektálható dózisegységet készítünk. A hordozóanyag tartalmazhat vizet vagy olajat, vagy adott esetben tartalmazhat felületaktív szert vagy más gyógyászati célra alkalmas segédanyagot. A megfelelő olajok közé tartoznak az állati és növényi eredetű olajok, a kőolaj vagy szintetikus eredetű olajok, köztük a földimogyoróolaj, szójaolaj, kukoricaolaj, szezámolaj, ricinusolaj és ásványolaj. Előnyös folyékony hordozóanyagok a víz, a sóoldat, a vizes cukoroldat és a glíkolok, például a propilénglikol vagy polietilénglikol.

A melatonin adagolható implantátum formájában is, amelyet úgy formálunk, hogy az idő során késleltetett melatonin felszabadulást tegyen lehetővé. Az implantátumot úgy készítjük, hogy a melatonint kis hengerekbe préseljük, és fiziológiás szempontból elfogadható burkolóanyagba helyezzük, például biológiai úton

HU 208 487 B lebomló vagy porózus polimerbe, az implantátumokat az ilyen célra szokásosan alkalmas technológiával készítjük.

A találmány egy eló'nyös megvalósítási módja szerint a melatonint progesztogénnel kombinálva adagoljuk. A progesztogén arra szolgál, hogy egy ciklusos vérzést váltson ki, amely a menstruációs vérzést ciklushoz hasonló, és hogy biztosítsa azokat az előnyöket, amelyek a szokásos orális fogamzásgátlókban jelenlévő progesztogén adagolásával kapcsolatosak. A találmány szerint előállított készítmények progesztogén komponenseként minden sárgatestszerűen aktív vegyület alkalmas. Megfelelő progesztogének például a progeszteron, és annak származékai. A jelenleg előnyösnek tartott progesztogének a noretindron (19-nor17a-etinil-17P-hidroxi-4-androszten-3-on) és norgesztrel (13 β-etil-17ot-e ti n il -17β-hidroxi-gon-4-gon-4en-3-on). Egyéb progesztogének például a klormadinon-acetát (6-klór-17-hidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-dion-acetát), noretinodrel [17ct-etinil-17-hidroxi-ösztr-5(10)-én], medroxiprogeszteron-acetát (17a-acetoxi7a-metil-pregn-4-én-3,20-dion), megesztrol-acetát (17a-acetoxi-6-metil-pregna-4,6-dién-3,20-dion), linesztrenol (17α-6ύηϊ1-17β-1ύ0Γθχΐ-05Ζ0·-4-έη), kringesztron (3-ciklopentil-oxi-pregna-3,5-dién-20-on), noretindron-acetát (17P-acctoxi-17a-etinil-ösztr-4-én3-on), etinodiol-acetát (3β, 173-diacetoxi-17a-etinilösztr-4-én), dimetiszteron [17β-hidroxí-6oc-metil-17(l-propinil)-androszt-4-én-3-on] és levonorgesztrel.

A melatonin és progesztogén kombináció adagolására számos adagolási rend alkalmas. Például, feltételezve, hogy a ciklus 28 napos, mind a melatonin, mind a progesztogén adagolható 21 napon át, majd a melatonint a progesztogén nélkül adagoljuk 7 napon át. Egy másik adagolási rend szerint a melatonint és a progesztogént 21 napon át adagoljuk, majd 7 napon át mindkét hatóanyagot elvonjuk.

Egy harmadik adagolási rend szerint a melatonint mintegy 5-14 napon át adagoljuk, majd ezt követően mintegy 7-14 napon át progesztogént adagolunk, öszszesen mintegy 24 napon át, előnyösen mintegy 21 napon át adagoljuk a hatóanyagokat. Sem a melatonint, sem a progesztogént nem adagoljuk a ciklus fennmaradó 7 napjában. Egy negyedik adagolási rend szerint az első 5 napon placebót adagolunk, majd mintegy 3-7 napon át adagoljuk a melatonint, ezt követően a gyógyszer adagolásának 21. napjáig progesztogént adagolunk. Ezt követően az előzőekhez hasonlóan a ciklus fennmaradó 7 napjában sem melatonint, sem progesztogént nem adagolunk.

Egy további adagolási rend szerint progesztogént adagolunk 21 napon át. Melatonint progesztogénnel kombinálva adagolunk mintegy 1-12 napon át (előnyösen mintegy 3-5 napon át) a ciklus középső időszakában, közvetlenül a fogyasztó személy peteérésének normális napját megelőzően. A mintegy 21 nap elteltével a progesztogént 7 napon át elvonjuk. Amint azt az előzőekben említettük, a szokásosan 21-28 napon át önmagában adagolt progesztogén fogamzásgátló nem eléggé hatékony. A melatonin adagolás révén a progesztogén önmagában való adagolásának elégtelensége leküzdhető.

A találmány szerint előállított fogamzásgátló készítmények progesztogén komponensét általában mintegy 7,5-2500 pg/nap dózisban, előnyösen mintegy 7,5-800 pg/nap dózisban adagoljuk. Még előnyösebben a progesztogént mintegy 7,5 pg-250 pg/nap dózisban adagoljuk. A napi dózisban pontosan alkalmazandó progesztogén mennyisége függ a megválasztott progesztogéntől, annak relatív hatékonyságától, valamint a megválasztott adagolási módtól. Például, egy hatékonyabb progesztogén kisebb mennyisége ugyanazt az eredményt nyújthatja, mint egy kevésbé hatékony progesztogén nagyobb mennyisége. Amint azt az előzőekben megjegyeztük, a progesztogén mennyisége az adagolás módjától függően is változó, jellemzően alacsonyabb dózis szükséges az implantátum formájában való alkalmazás vagy intravénás injekció beadása esetén, mind orális adagolás esetén.

Az előzőekben javasolt adagolási rendek bármelyikénél azokon a napokon, amelyeken mind melatonint, mind progesztogént adagolunk, a két hatóanyagot célszerűen elegyítjük,

A találmány egy további megvalósítási módja szerint a melatonint „másnap reggeli” pirulaként adjuk be („morning after” pirula), a melatonint adagolhatjuk ilyen módon önmagában vagy progesztogénnel kombinálva. Ebben a megvalósítási módban a melatonint mintegy 100-10 000 mg/nap dózisban, előnyösen legalább 2000 mg/nap dózisban adagoljuk, a közösülést követően 1-5 napos időszakon át. Ha a melatonint progesztogénnel kombinálva adagoljuk, a progesztogént előnyösen mintegy 10 mg-20 mg napi dózisban adagoljuk.

A találmány egy előnyös megvalósítási módja szerint a találmány szerint előállított fogamzásgátló készítményeket orális dózisformák alakjában adagoljuk, előnyösen pirulák vagy kapszulák formájában. A pirulák vagy kapszulák bármely, szállításra és alkalmazásra szokásosan megfelelő módon csomagolhatok. Előnyösen olyan gyógyszerkészlet vagy -csomag formájában csomagoljuk ezeket, amelyekben a napi egységdózis formák úgy vannak egymás mellett a szükséges sorrendben előkészítve vagy elrendezve, hogy lehetővé váljon, hogy a pirulákat fogyasztó nő a reproduktív ciklusának megfelelő idejében a megfelelő készítményt vegye be. A megfelelő készletek vagy csomagok közé tartoznak a szokásos műanyag buborék-csomagolások, amelyekben mind a 21 vagy 28 pirula számára külön buborék van, a pirulák száma a kiválasztott adagolási rendtől függ, a buborék-csomagolás egy flexibilis műanyag lemezen helyezkedik el, A buborékok olyan műanyag lappal vannak lezárva, amely felszakítható, és a buborék megnyomásával a pirula rajta át kinyomható. A gyógyszeres kezelés első napján, amely általában az utolsó menstruációs periódus vérzésének megszűnését követő első nap, a sorrendben első pirulát, legyen az fogamzásgátló anyagot tartalmazó pirula vagy placebó, az egyén eltávolítja a helyéről és beveszi. A sorban következő pirulát a következő nap veszi

HU 208 487 Β ki, és így tovább, addig, amíg az adagoló kiürül. Az új adagolót következő ciklusának 7. napján kezdi üríteni. Az adagoló készletbe megfelelő ismertetés vagy utasítás helyezhető, amely tájékoztatja a felhasználót az orális fogamzásgátló megfelelő használatáról.

Amint azt az előzőekben említettük, felismertük, hogy a melatonin az előbbi adagolási rendek szerinti mennyiségben adagolva hatékony lehet emlőrák megelőzésében. Ez a felismerés jelentős hasznot jelent azoknak a szülőképes korú nőknek, akik a találmány szerint előállított melatonint vagy melatonin tartalmú kombinációt tartalmazó fogamzásgátló készítményt fogyasztanak. A melatonin és a találmány szerint előállított melatonin-tartalmú készítmények klimaxon túljutott nőknek is adagolhatok emlőrák megelőzésére. A melatonint a klimaxon túljutott nőknek mintegy 2 mg-1000 mg napi dózisban adagoljuk, amint azt az előzőekben részleteztük. A melatoninnal progesztogén is kombinálható, és emlőrák megelőzésére az előzőekben ismertetett adagolási rendek szerint hasznáhatók.

A következőkben a találmányt példákkal világítjuk meg, a példák nem korlátozó jellegűek.

/. Példa

Melatonin fogamzásgátló hatékonyságát vizsgáltuk a továbbiakban S. B. monogrammal jelölt beteg esetén, akik 1950. szeptember 21-én született. A IA, IB, IC és ID ábrákon S. B. vérének luteinizáló hormont (LH), tüsző-stimuláló hormont (FSH), progeszteron és ösztradiol koncentrációját mutatjuk be teljes ciklusának minden napján, az értékek 5 egymást követő ciklus megfelelő értékeinek átlagai. Amint az az ábrákon látható, a paciens peteérést megelőző LH kibocsátása, az FSH csúcs, amelyet a peteérést követő progeszteron emelkedés követ, normálisak. A diagramok ordinátáján található PHK jelölés a plazma-hormonkoncentráció rövidítése.

Három cikluson át a paciensnek intravénásán fiziológiás sóoldatban lévő glükózban 300 mg melatonint adtunk be ciklusának 9. napjától kezdődően 6 egymást követő napon át. A HA, IIB, HC és IID ábrákon a melatonin adagolásnak az első ciklus során (1983. január) kifejtett hatását mutatjuk be. Az ábrán egy, az injekciókat követő peteérés nélküli ciklus látható. A IIIA-IIID ábrákon a melatonin adagolásnak a második ciklus (1983. május) során, a IVA-IVD ábrákon a melatonin adagolásnak a harmadik ciklus során (1984. november) kifejtett hatását mutatjuk be. Ezek az ábrák ugyancsak melatonin injekciókat követő peteérés nélküli ciklusokat mutatnak.

Az adatokból három olyan ciklus látható, amelyek során a melatonin adagolás a paciens normális peteérés előtti LH kibocsátásának elfojtását eredményezte. Az eredményekből az is látható, hogy az FSH és a peteérést megelőző ösztradiol szint igen kevéssé, a progeszteron szint jelentősen csökkent. Az LFI kibocsátás elfojtása elegendő tünet arra vonatkozóan, hogy abban a három hónapban, amelyben melatonin adagolás történt, a paciensnél nem következett be peteérés.

2. Példa

Egy paciensnél három menstruációs cikluson át mértük a plazma LH, FSH, progeszteron és ösztradiol koncentrációját. A ciklus minden egyes napjára vonatkozóan meghatároztuk az egyes hormonok koncentrációinak átlagértékét. A páciens LH csúcsának átlagos koncentrációja 295 ng/ml, FSH csúcsának átlagos koncentrációja 410 ng/ml. Ciklusának luteális fázisa csúcsán az átlagos progeszteron szint 14,5 ng/ml, ösztradiol csúcsának átlagos koncentrációja 0,6 ng/ml. A paciens LH csúcsa a ciklus 15. napján jelentkezett.

A paciensnek intravénásán glükózt tartalmazó sóoldatban oldott 500 mg melatonint adtunk be naponta ciklusának 7-12. napjáig. Plazmájában a négy hormon koncentrációját a ciklus során éppúgy mértük, mint korábban. A melatonin adagolás hatására a hormonok koncentrációját a következőnek találtuk:

plazma hormon koncentráció (PHK) csúcsok:

LH 110 ng/ml

FSH 295 ng/ml ösztradiol 0,4 ng/ml progeszteron 0,3 ng/ml

Az adatok azt jelzik, hogy a paciensben nem következett be ebben a ciklusban peteérés, a vizsgálatok azt mutatják, hogy legalább 250 ng/ml LH koncentráció csúcs szükséges a peteérés bekövetkezéséhez.

3. Példa

Normális, 28 napos menstruációs ciklusú nőnek, akinek 3-5 napig tartó mérsékelt menstruációs vérzése van (±50 ml vérveszteség), intravénás injekció formájában 350 mg melatonint adtunk be glükóztartalmú sóoldatban ciklusának 8. napjától kezdődően 7 egymást követő napon át. A ciklus 14-28. napjai mindegyikén orálisan napi 0,75 mg noretindront adtunk be. A ciklus során naponta mértük vérében az LH, FSH, progeszteron és ösztradiol koncentrációt. Ebben a ciklusban a paciensben peteérés nem következett be (az LH koncentráció csúcsértéke a plazmában 115 ng/ml). A paciens menstruációs vérvesztesége minimális (±15 ml).

4. Példa

Normális, 30 napos menstruációs ciklusú nőnek (peteérése a 12. napon van) intravénás injekció formájában 200 mg melatonin glükózt tartalmazó sóoldatban készült oldatát adtuk be naponta ciklusának 7-10. napjain. Ebben a ciklusban a paciensben peteérés nem következett be, bár vérének LH szintjét nem találtuk egyformán elfojtottnak, ez meglehetősen szabálytalan volt, 50 ng/ml és 180 ng/ml között ingadozó. Plazmájában az FSH koncentráció a ciklus során saját rendes értékéhez mérten normális volt, progeszteron plazmakoncentrációja némiképpen csökkent, ösztradiol plazma-koncentrációja a ciklus során normális volt.

5. Példa

Egy folyamatban lévő vizsgálatban négy nő szed melatonint zselatin kapszulában. A melatonint naponta adagoljuk a 30 mg és 1000 mg közötti dózisokban. Előzetes kiértékelés szerint a melatonin felvétele a

HU 208 487 B gasztrointesztinális traktusból kielégítő anélkül, hogy negatív mellékhatások (például hasmenés vagy émelygés) jelentkeznének.

6. Példa

Az AIx paciens vizsgálata

Harmincas éveinek közepén járó nő orvosi kivizsgálása során peteérési ciklusát rendesnek, menstruációs ciklusát szabályosnak találtuk. Hormon-vizsgálatának eredményei normális peteérést megelőző ösztradiol emelkedést mutattak, az ösztradiol szint értéke magasabb, mint 800 nmól/liter, és ezt követően 25 n.e./liter fölé emelkedett a luteinizáló hormon (LH) értéke. Ciklusának luteális fázisában szérum-progeszteron szintje 55 nmól/liter fölötti 6 nap időtartamon át. A paciensnek 300 mg melatonint és 150 μg noretindront tartalmazó kombinált tablettát adtunk 21 nap időtartamon át, majd ezt 7 nap gyógyszermentes időszak követte, ezután a kezelést megismételtük. Két tanulmányozott ciklus során azt tapasztaltuk, hogy az előírt melatonin/noretindron kombinációval való kezelés mellett peteérési ciklus nem jelentkezett. A szérum-ösztradiol értéke 300 nmól/liter alatt maradt, LH csúcs nem volt észlelhető. A paciens alap testhőmérséklete a gyógyszeres ciklus időtartama alatt egyenletes maradt. Ciklusának luteális fázisában progeszteron szintje alacsony volt. A ciklus szabályos maradt, bármiféle jelentős mellékhatás nélkül.

7. Példa

Az AIIIx paciens vizsgálata

A harmincas éveinek vége felé járó férjes asszony, akinek gyermeke nincs, peteérési ciklusának rendje szabályos. A gyógyszeres kezelést megelőzően két hónapos ellenőrzés során minden hormonális paramétere peteérést jelzett: ezek a paraméterek a szérum-ösztradiol emelkedés, az LH szint emelkedése a ciklus közepén, a progeszteron szint kellő mértékű emelkedése, és megfelelő időtartama a luteális fázis során. Ezen kívül mindkét ciklusában tüszőnövekedés és -fejlődés mutatkozott transzvaginális szonogram szerint. A tüsző a 16. napon tűnt el. A paciens alap testhőmérséklete mindkét kontroll hónapban fázisos volt. Ezt a pacienst 21 napon át kezeltük 75 mg melatonint és 150 μg noretindront tartalmazó kombinációval. Ilyen gyógyszeres kezelés mellett mindkét hónapban peteérés-mentes volt ciklusa, ezt hormon-szintjeinek vizsgálatából állapítottuk meg; vérének ösztradiol, LH és progeszteron-szintje nem mutatta a peteérési ciklusra jellemző fluktuációt. Az LH szérum-szint a gyógyszeres ciklus során végig egyenletes maradt. Ezen kívül petefészkének transzvaginális szonogrammal való értékelése nem mutatott tüszőfejlődést és -növekedést.

8. Példa

A BIx paciens vizsgálata

A paciens harmincas éveinek elején jár, menstruációs ciklusa szabályos. Egy, a gyógyszeres kezelést megelőző ciklus során végzett vizsgálatsorozat szabályos ovulációs menstruációs ciklust mutatott a hónap folyamán mért vér-ösztradiol-, LH, FSH és progeszteronszintek alapján. Alap testhőmérséklete is szabályos kétfázisú. Transzvaginális petefészek szonogram szabályos tüszőfejlődést és -növekedést mutat, a tüsző a ciklus 13. napján tűnik el. A betegnek 300 mg melatonint és 750 pg noretindront tartalmazó kombinált tablettát adagoltunk ciklusának 21 napján át, ezt követően 7 napig gyógyszeres kezelésben nem részesült. A gyógyszeres kezelés hónapjában mért vér LH, FSH, ösztradiol és progeszteron-szintjeinek kiértékelése, valamint a paciens alap testhőmérsékletének értékelése és transzvaginális petefészek szonogramja azt igazolják, hogy a gyógyszeres kezelés alatt tüszőnövekedés nem történt, és peteérés nem következett be.

9. Példa

A Bllx paciens vizsgálata

A 20-as éveinek elején járó, gyermektelen nő menstruációs ciklusa szabályos. A gyógyszerezés nélküli kontroll hónap során tüszőérési fázisa normális, szérum ösztradiol szintje ciklusának közepén fokozatosan, időben emelkedik. Határozott LH csúcsot észleltünk, amelynek értéke 40 n.e./liter. Luteális fázisában a progeszteron-szint jelentős emelkedése észlelhető 7 napon át. A pacienst ciklusának 21 napján át 150 mg melatonint és 750 pg noretindront tartalmazó gyógyszeres kezelésben részesítettük. A gyógyszeres kezelés hónapjában folyamatosan vizsgálatokat végeztünk, beleértve petefészkének transzvaginális szonogramját is. Az adatok azt mutatják, hogy a gyógyszeres kezelés hónapjában elmaradt az ösztradiol-szint jellemző emelkedése, valamint elmaradt a ciklus-közepi LH szint emelkedés. Ezen kívül a gyógyszeres ciklus luteális fázisában következetesen egyenletes progeszteronszint mutatkozott. Transzvaginális szonogramjának adatai a normál adatoknak megfelelőek, a gyógyszeres kezelés hónapjában tüszőfejlődés nem észlelhető.

10. Példa

A Bllly paciens vizsgálata

A harmincas éveinek elején járó nő menstruációs ciklusa szabályos. A gyógyszeres kezelést megelőző kontroll hónap eredményeinek értékelése szerint peteérése bekövetkezik. A pacienst olyan kezelési rendbe vonjuk be, amelynek során 21 napon át 75 mg melatonint és 750 pg noretindront kap, ezt követően 7 napig nem kap gyógyszert. Vér-hormon szintje, alap testhőmérséklete és transzvaginális petefészek szonogram eredményei alapján megállapítható, hogy a gyógyszeres kezelés hónapjában a paciensnek nem volt peteérése. Ennek megfelelően az a kombinált gyógyszeres kezelés, amelyben őt részesítettük, megbízható orális fogamzásgátlóként működött.

11. Példa

A Díy paciens vizsgálata

A harmincas éveinek elején járó nő menstruációs ciklusa szabályos. A gyógyszeres kezelést megelőző kontroll hónap során mértük vérének ösztradiol, FSH, LH és progeszteron-szintjét, továbbá feljegyeztük alap

HU 208 487 Β testhőmérsékletét. Ezen kívül a petefészek időszakonkénti transzvaginális szonograminal való vizsgálata is azt mutatta, hogy peteérési ciklus bekövetkezett. Paciensünket ezután 300 mg melatonint és 300 pg noretindront tartalmazó ciklikus gyógyszeres kezelésben részesítettük. Az előbbi paramétereket (hormon-szintek és alap testhőmérséklet) vizsgáltuk a gyógyszeres kezelés hónapjában, és értékeltük ezeket. Az adatok elemzése azt mutatta, hogy a gyógyszeres kezelés időtartama alatt nem volt peteérési ciklus. Vérének hormon-szintjei nem emelkedtek és nem estek, és nem mutatkozott tüszőfejlődés sem. Testének alaphőmérséklete monofázisos maradt mindkét hónapban, amikor gyógyszeres kezelést kapott, ez az ovulációs ciklusok elmaradásátjelzi.

12. Példa

A Dllly paciens vizsgálata

Ez a harmincas éveinek közepén járó nő két gyermek anyja, menstruációs ciklusa szabályos. A gyógyszeres kezelést megelőző kontroll hónapban vérének ösztradiol, FSH, LH és progeszteronszintje jellemző ovulációs ciklust mutat, az ösztradiol-szint a ciklus follikuláris fázisában, all. napig lassú, de állandó emelkedést mutat, csúcsértéke 857 nmól/liter fölötti. Ezt követi a 15. napon a 42 n.e./liter értékű LH csúcs. Ciklusának luteális fázisában progeszteron szintje állandóan emelkedik, alap testhőmérséklete kétfázisú. Transzvaginális petefészek szonogrammal kimutattuk, hogy normális tüszőnövekedés történt, a tüsző átmérője a ciklus 14. napján 19 mm. A 15. napon a tüsző eltűnt, peteérési ciklust jelezve. Ezt követően paciensünket 75 mg melatonin és 300 pg noretindron tartalmú gyógyszeres kezelésben részesítettük, amely hatóanyagokat ciklikusan, 21 napon át adagoltunk, ezt követően 7 napos gyógyszermentes időszakot tartottunk. Mindazokat a paramétereket, amelyeket a gyógyszeres kezelést megelőzően mértünk, mértük és értékeltük két gyógyszeres ciklus folyamán. Az adatok elemzése mindkét ciklusnál azt mutatja, hogy nem volt tüszőnövekedés, és paciensünknél nem mutatkoztak tipikus peteéréssel járó hormonális értékek. Alap testhőmérséklete egyenletes maradt. Az eredmények elemzése azt mutatja, hogy nem volt tüszőnövekedés, és hogy paciensünknél nem jelentkeztek jellemző peteérési-hormonális értékek.

13. Példa

A DIVy paciens vizsgálata

Paciensünk egygyermekes anya, menstruációs ciklusa szabályos. A gyógyszeres kezelést megelőző kontroll hónap során hormon-profilja jellemző ösztradiolszint emelkedést mutat a follikuláris fázisban, ezt követi egy LH-szint emelkedés, majd ezután jelentős szérum-progeszteron szint emelkedés következik be, amelynek csúcsértéke 70 nmól/liter feletti. Ez a progeszteron-szint 6 napon át állandó marad. Transzvaginális petefészek szonogram szerint normális ovulációs tüszőfejlődés és tüszőrepedés történik. Ezeket a vizsgálatokat követően a pacienst 30 mg melatonin és 300 pg progesztin kombinációjával kezeltük 21 napon át. Ezt követően 7 napon át gyógyszermentes periódus következett. A gyógyszeres ciklus során az előzőekben leírt hormonális paramétereket mértük, és időnként transzvaginális szonogramokat készítettünk. Az adatok elemzése következetesen azt mutatja, hogy gyógyszeres kezelés ciklusában nem következett be peteérés, az ösztradiol szintek a follikuláris fázis során ingadozóak, 140 nmól/liter és 700 nmól/liter között változtak, az LH-értékek nem emelkedtek a peteérési szintre, 10 n.e./liter alatt maradtak, a progeszteron-szint egyenletesen alacsony, nem emelkedik 10 nmól/liter fölé a gyógyszeres ciklus egyetlen időszakában sem. Ennek megfelelően a kombináció megbízható fogamzásgátlónak bizonyul.

14. Példa

Vizsgálatunk alanya harmincas éveinek elején járó nő, akinek menstruációs ciklusai szabályosak. Gyógyszeres kezelést megelőző ciklusában végzett vizsgálatok alapján megállapítottuk, hogy ovulációja a jellemző hormonális fluktuációs mintának megfelelő, ami normális sárgatest funkciókkal járó ciklus-közepi peteérést jelez. Ezt követően a pacienst olyan ciklikus gyógyszerezésben részesítettük, amelynek során 21 napon át 30 mg melatonint és 50 pg progesztint adtunk be neki, majd ezt 7 napos gyógyszermentes ciklus követte. A gyógyszeres kezelés hónapjában a hormonális profil vizsgálata alapján végeztünk kiértékelést. Ezen kívül feljegyeztük a paciens alap testhőmérsékletét, és a tüsző fejlődést/nem-fejlődést szonográfiásan követtük. Az adatok azt mutatták, hogy a gyógyszeres ciklusban nem történt tüszőnövekedés és -fejlődés, peteérés nem következett be. Az adatok elemzése továbbá azt jelzi, hogy nem fejlődött sárgatest, és a progeszteron értékek alacsonyak maradtak.

75. Példa

Az Elly paciens vizsgálata

Vizsgálatunk alanya húszas éveinek végén járó nő, akinek normális peteérési ciklusai szabályos időközökben következnek be. A gyógyszeres kezelést megelőző hónapban ösztradiol, FSH, LH és progeszteron hormonális profiljait endokrinológiai eljárással értékeltük. Feljegyeztük a paciens alap testhőmérsékleteit, és időszakosan szonogramokat készítettünk petefészkének szerkezetéről. Az adatok azt mutatják, hogy a gyógyszeres kezelést megelőző ciklus szabályos ovulációs ciklus. A pacienst 21 napon át kezeltük ciklusos módon 150 mg melatonint és 50 pg noretindront tartalmazó kombinált tablettával. Vizsgáltuk hormonális profiljait, mértük alap testhőmérsékletét, és szabályos időszakonként petefészkéről szonográfiás értékelést végeztünk. Az adatok elemzése azt mutatja, hogy a gyógyszeres kezelés gátolta a peteérést, és így a ciklus nem-termékeny ciklusként értékelhető. Az LH-érték alacsony maradt, nem jelentkezett a ciklus közepén emelkedés. Ezen kívül a progeszteron szintek is alacsonyak maradtak.

HU 208 487 Β

16. Példa

Az El paciens vizsgálata

Ez a paciens harmincas éveinek elején jár, menstruációs ciklusa szabályos. A gyógyszeres kezelést megelőző hónapban alap testhőmérsékletének meghatározásával azt találtuk, hogy ovulációja normális, ciklusa szabályos, kétfázisú. A pacienst 4 hónapos gyógyszeres kezelésnek tettük ki, 7,5 g melatonint és 750 pg noretindront kapott 21 napon át, majd 7 napon át szüneteltettük a gyógyszeres kezelést. A gyógyszeres kezelés első és negyedik hónapjában minden 1-3 napban meghatároztuk a vér ösztradiol, progeszteron, LH és FSH szintek profilját. Ezen kívül a gyógyszeres kezelés teljes időtartama alatt gondosan ellenőriztük a ciklusokat, és feljegyeztük a paciens alap testhőmérsékletét. A gyógyszeres hónapokban mért adatok értékelése azt mutatja, hogy ez idő alatt ovuláció nem következett be, a gyógyszeres kezelés hónapjai során a paciens fogamzóképességét hatásosan gátoltuk.

17. Példa

Az E2 paciens vizsgálata

A paciens harmincas éveinek elején jár, menstruációs ciklusa szabályos. A gyógyszeres kezelést megelőző hónapban értékeltük alap testhőmérsékletét, amely normális ovulációnak megfelelő, kétfázisú. A pacienst 4 hónapos fogamzásgátló gyógyszeres kezelésnek tettük ki, amelynek során ciklusának 5-17. napjain 300 mg melatonint kapott, emellett ciklusának 1-30. napjain 750 pg noretindront kapott. A gyógyszeres kezelés első és negyedik hónapjában minden 1-3. napon elemeztük hormonális profilját, ez az ösztradiol, progeszteron, LH és FSH értékeket foglalja magában. Ezen kívül a gyógyszeres kezelés teljes időtartama során mértük a paciens alap testhőmérsékletét, és gondosan elemeztük menstruációs ciklusát. Az adatok azt jelzik, hogy a gyógyszeres kezelés hónapjaiban peteérés nem következett be.

18. Példa

Az L3 paciens vizsgálata

A harmincas éveinek közepén járó nő három gyermek anyja, menstruációs ciklusa szabályos. A gyógyszeres kezelést megelőző hónapban végzett vizsgálatok alapján ovulációs menstruációs ciklusát szabályosnak találtuk. Ezt követően a pacienst noretindront és melatonint tartalmazó kétfázisú tablettával kezeltük. A ciklus 1-10. napján 75 mg melatonint, 7 és 300 pg noretindront, majd a 11-21. napokon 75 mg melatonint, 75 mg és 1000 pg noretindront kapott. Ezt a gyógyszeres kezelést 7 napos gyógyszermentes időszak követte. A gyógyszeres kezelés hónapjaiban szabályos időközönként vér hormon-szint profilját, beleértve az ösztradiol, progeszteron, LH és FSH profilt, vizsgáltuk. A gyógyszeres ciklusban peteérés nem következett be.

19. Példa

A Pl paciens vizsgálata

A húszas éveinek végén járó nő ovulációs menstruációs ciklusa szabályos. A gyógyszeres kezelést megelőző hónapban normális ovulációs ciklus zajlott le. A pacienst ciklusának 1-30. napjain 75 mg melatoninnal, emellett ciklusának 1-21. napjain 500 pg noretindronnal kezeltük. A gyógyszeres kezelést 4 hónapon át végeztük. A rendszeres hormon-profil vizsgálatok adatainak elemzése, és az ide vonatkozó menstruációs adatok, köztük az alap testhőmérséklet, és a hüvelyen át távozó vér, értékelése azt jelzik, hogy a gyógyszeres kezelés hónapjaiban peteérés nem történt, és hogy a kombinációs gyógyszeres kezelés hatásos fogamzásgátlónak bizonyult.

Claims (2)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás hatóanyagként ismert módon előállított N-acetil-5-metoxi-triptamint vagy származékait vagy ezek bármelyike és ismert módon előállított progesztogén kombinációját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) 30 mg és 1000 mg közötti mennyiségű N-acetil-5metoxi-triptamin (melatonin) vagy melatonin-származék hatóanyagot vagy

b) 7,5-1000 mg N-acetil-5-metoxi-triptamin vagy származéka és 50 pg-1000 pg progesztogén hatóanyagot fogamzásgátló és emlőrák megelőző hatású gyógyászati készítménnyé formálunk.

2. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy progesztogénként 19-nor-17-a-etinil173-hidroxi-4-androszten-3-ont (noretindron) alkalmazunk.