HU208400B - Process for producing pharmaceutical compositions containing benzyl phosphonic acid derivatives of antiviral activity - Google Patents
Process for producing pharmaceutical compositions containing benzyl phosphonic acid derivatives of antiviral activity Download PDFInfo
- Publication number
- HU208400B HU208400B HU91365A HU36591A HU208400B HU 208400 B HU208400 B HU 208400B HU 91365 A HU91365 A HU 91365A HU 36591 A HU36591 A HU 36591A HU 208400 B HU208400 B HU 208400B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- branched
- group
- alkyl
- control
- formula
- Prior art date
Links
- OGBVRMYSNSKIEF-UHFFFAOYSA-N Benzylphosphonic acid Chemical class OP(O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OGBVRMYSNSKIEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 35
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 31
- -1 2,2-dimethyl-1-propyl Chemical group 0.000 description 24
- ZPCJPJQUVRIILS-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=CC(Br)=C1 ZPCJPJQUVRIILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-5-nitro-1h-indole Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CNC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 7
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WGVYCXYGPNNUQA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1CBr WGVYCXYGPNNUQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 6
- SAVIMLRIKAZZCZ-UHFFFAOYSA-N 1-(diethoxyphosphorylmethyl)-2-methylbenzene Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC=CC=C1C SAVIMLRIKAZZCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NYYLZXREFNYPKB-UHFFFAOYSA-N 1-[ethoxy(methyl)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(C)(=O)OCC NYYLZXREFNYPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YDFXKRLGZYFXOE-UHFFFAOYSA-N 2-(diethoxyphosphorylmethyl)benzonitrile Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC=CC=C1C#N YDFXKRLGZYFXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HWGDSWZSPUMHGZ-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphoryl-1-methylnaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=C(C)C(P(=O)(OCC)OCC)=CC=C21 HWGDSWZSPUMHGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XZVHBJHXLYHSNN-UHFFFAOYSA-N 4-benzylmorpholin-4-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1COCCN1CC1=CC=CC=C1 XZVHBJHXLYHSNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVRLTTOLEUISBT-UHFFFAOYSA-N 4-diethoxyphosphoryl-4-phenylbutanoic acid Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(CCC(O)=O)C1=CC=CC=C1 PVRLTTOLEUISBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OMEXIPUEQWNHIX-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-4-phosphonobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(P(O)(O)=O)C1=CC=CC=C1 OMEXIPUEQWNHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- OHJRRWPFTXVJON-UHFFFAOYSA-N 1-(diethoxyphosphorylmethyl)-2-nitrobenzene Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O OHJRRWPFTXVJON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMLREDDVMFNSMK-UHFFFAOYSA-N 1-(diethoxyphosphorylmethyl)-3-methylbenzene Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC=CC(C)=C1 LMLREDDVMFNSMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKARVHNAACNYGE-UHFFFAOYSA-N 1-(diethoxyphosphorylmethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC=C(OC)C=C1 NKARVHNAACNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVNNRCDDRDXWIW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(diethoxyphosphorylmethyl)benzene Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC=CC(Br)=C1 KVNNRCDDRDXWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCDFQTXWFOXVMO-UHFFFAOYSA-N 1-diethoxyphosphoryl-2-methylnaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(P(=O)(OCC)OCC)=C(C)C=CC2=C1 MCDFQTXWFOXVMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZRMXCIHMHVJRW-UHFFFAOYSA-N 2-(diethoxyphosphorylmethyl)benzoic acid Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZZRMXCIHMHVJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFXWOYIWKNJHPC-UHFFFAOYSA-N 4-(diethoxyphosphorylmethyl)benzonitrile Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC=C(C#N)C=C1 MFXWOYIWKNJHPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REJPINQOCDZVJG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-(diethoxyphosphorylmethyl)-2-methylbenzene Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC=C(Br)C=C1C REJPINQOCDZVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- OTFJIOINYAEJOO-UHFFFAOYSA-N (2-iodophenyl)methylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)Cc1ccccc1I OTFJIOINYAEJOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBDYHSMESWGEQE-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)methyl-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;triethylazanium Chemical compound CC[NH+](CC)CC.CC[NH+](CC)CC.CC1=CC=CC=C1CP([O-])([O-])=O VBDYHSMESWGEQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJSDTRXBGITXHM-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)methylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CC1=CC=C(Br)C=C1 AJSDTRXBGITXHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIIOYVOBADMCAS-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)methylphosphonic acid Chemical compound CC1=CC=C(CP(O)(O)=O)C=C1 HIIOYVOBADMCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JJNFHWKVZWAKEB-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-trimethylimidazolidin-2-one Chemical compound CC1CN(C)C(=O)N1C JJNFHWKVZWAKEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001989 1,3-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([H])C([*:2])=C1[H] 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PURSZYWBIQIANP-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CBr PURSZYWBIQIANP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFWQLZFIMNTUCZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1CBr FFWQLZFIMNTUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQFITODJWOIYPF-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-iodobenzene Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1I GQFITODJWOIYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXBMIQJOSHZCFX-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1CBr HXBMIQJOSHZCFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWLWTILKTABGKQ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(CBr)=C1 FWLWTILKTABGKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNBRMUBPRGXSL-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(CBr)C=C1 KQNBRMUBPRGXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1 NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQTRMYJYYNQQGK-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-iodobenzene Chemical compound BrCC1=CC=C(I)C=C1 BQTRMYJYYNQQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZRKSPFYXUXINF-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(CBr)C=C1 WZRKSPFYXUXINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCHDHQVROPEJJT-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(CCl)C=C1 MCHDHQVROPEJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMWGTKZEDLCVIG-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1 XMWGTKZEDLCVIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLIMXNFVVHBLMJ-UHFFFAOYSA-N 1-(diethoxyphosphorylmethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC=CC=C1F VLIMXNFVVHBLMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKRRRSGJXJFGBG-UHFFFAOYSA-N 1-(diethoxyphosphorylmethyl)-2-iodobenzene Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC=CC=C1I XKRRRSGJXJFGBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTQKMIQYHZLRSW-UHFFFAOYSA-N 1-(diethoxyphosphorylmethyl)-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 NTQKMIQYHZLRSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIYRZOAUPPNGAO-UHFFFAOYSA-N 1-(diethoxyphosphorylmethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC=C(F)C=C1 FIYRZOAUPPNGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADYWFAOCMDTECN-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethoxyphosphorylmethyl)-2-methylbenzene Chemical compound COP(=O)(OC)CC1=CC=CC=C1C ADYWFAOCMDTECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYWUURDNYAVICQ-UHFFFAOYSA-N 1-[bis(2-chloroethoxy)phosphorylmethyl]-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1CP(=O)(OCCCl)OCCCl QYWUURDNYAVICQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVFWDQHPBCRTMA-UHFFFAOYSA-N 1-[di(propan-2-yloxy)phosphorylmethyl]-4-iodobenzene Chemical compound CC(C)OP(=O)(OC(C)C)CC1=CC=C(I)C=C1 NVFWDQHPBCRTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZSYGJNFCREHMD-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1Br LZSYGJNFCREHMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOSRNZRYSLDCGZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(diethoxyphosphorylmethyl)benzene Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC=CC=C1Br HOSRNZRYSLDCGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=C(Br)C=C1 YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRRUGYDDEMGVDY-UHFFFAOYSA-N 1-bromoethylbenzene Chemical compound CC(Br)C1=CC=CC=C1 CRRUGYDDEMGVDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKGLKJMZAVRUQO-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(diethoxyphosphorylmethyl)benzene Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC=CC=C1Cl GKGLKJMZAVRUQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVQPVBZRJSFOEZ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(diethoxyphosphorylmethyl)benzene Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC=C(Cl)C=C1 BVQPVBZRJSFOEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWGTXHSYZGXKF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylphenyl)acetic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1CC(O)=O RZWGTXHSYZGXKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHJPEGRMZQBUMM-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,4-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(C)C(CBr)=C1 DHJPEGRMZQBUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGXNHCXKWFNKCG-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1C#N QGXNHCXKWFNKCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUHJZSZTSCSTCC-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CBr)=CC=C21 RUHJZSZTSCSTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBRRFBSBWHFBFQ-UHFFFAOYSA-N 2-(diethoxyphosphorylmethyl)-1,4-dimethylbenzene Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC(C)=CC=C1C ZBRRFBSBWHFBFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDPSHSQYJLCZKT-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(diethoxyphosphorylmethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC=CC(CC(O)=O)=C1 UDPSHSQYJLCZKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFDYSJCMAFSRDH-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCC1=CC=CC=C1 BFDYSJCMAFSRDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=C(C#N)C=C1 UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOOUWXDQAUXZRG-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 MOOUWXDQAUXZRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- UDGCDYAQMNBXRM-UHFFFAOYSA-N C1=CC(=CC=C1COP(=O)(O)O)I Chemical compound C1=CC(=CC=C1COP(=O)(O)O)I UDGCDYAQMNBXRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEBXBZHXJFRGOZ-UHFFFAOYSA-N CCC(CC)(C1=CC=CC=C1F)P(=O)(O)O Chemical compound CCC(CC)(C1=CC=CC=C1F)P(=O)(O)O DEBXBZHXJFRGOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUVZAUVEAAGZJG-UHFFFAOYSA-N CCC(CC)(P(O)(O)=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 Chemical compound CCC(CC)(P(O)(O)=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HUVZAUVEAAGZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPWVZFQUNMMJDI-UHFFFAOYSA-N CCC(CC)(P(O)(O)=O)C1=CC=CC=C1C Chemical compound CCC(CC)(P(O)(O)=O)C1=CC=CC=C1C JPWVZFQUNMMJDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl adipate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCCCC(=O)OC(C)C ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 1
- 241001672981 Purpura Species 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- QKGBKPZAXXBLJE-UHFFFAOYSA-N diethyl 4-methylbenzylphosphonate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC=C(C)C=C1 QKGBKPZAXXBLJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJUJXFBTEFXVKU-UHFFFAOYSA-N diethyl phosphonate Chemical compound CCOP(=O)OCC MJUJXFBTEFXVKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000007345 electrophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- RDEWTAHSEKSPPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(bromomethyl)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1CBr RDEWTAHSEKSPPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003063 flame retardant Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- ARGNFRQXCRRALH-UHFFFAOYSA-N hydrogen carbonate;trimethylazanium Chemical compound CN(C)C.OC(O)=O ARGNFRQXCRRALH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000010949 lymph node disease Diseases 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- WVWZECQNFWFVFW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C WVWZECQNFWFVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N neutral red Chemical compound Cl.C1=C(C)C(N)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004346 phenylpentyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)CCCCC* 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000010421 standard material Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- XTTGYFREQJCEML-UHFFFAOYSA-N tributyl phosphite Chemical compound CCCCOP(OCCCC)OCCCC XTTGYFREQJCEML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphate Chemical compound COP(=O)(OC)OC WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl phosphite Chemical compound CC(C)OP(OC(C)C)OC(C)C SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUVCTYHBTXSAMX-UHFFFAOYSA-N tris(2-chloroethyl) phosphite Chemical compound ClCCOP(OCCCl)OCCCl LUVCTYHBTXSAMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/65742—Esters of oxyacids of phosphorus non-condensed with carbocyclic rings or heterocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3882—Arylalkanephosphonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás vírusellenes hatású benzilfoszfonsav-származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A benzil-foszfonsavakat már leírták és az irodalmi adatoknak megfelelően benzil-foszfonsavakat alkalmaznak közbenső termékként optikai világosítók előállítására vagy pedig lángvédő szerként [3 001065 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat és J. Chin. Chem. Soc., 31, 1984, 311, oldal; J. Polymer Sci., A rész, 27, 2239. oldal (1989)].
A benzil-foszfonsav származékokat nem mint hatásos vírusellenes vegyületeket írták le [J. C. H. Mai és tsai., Antimicrob. Agents Chemother. 27,197. oldal (1985)].
Meglepő módon azt találtuk, hogy a halogén-benzil-foszfonsav-származékok vagy alkil-benzil-foszfonsav-származékok vírusellenes hatást mutatnak.
A találmány szerint tehát (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol
V jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom vagy trifluor-metilcsoport vagy hidrogénatom,
W jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, 7-20 szénatomos aralkilcsoport,
1-4 szénatomos alkilcsoport, mely (a) általános képletű csoporttal vagy COOR6 csoporttal lehet szubsztituálva, továbbá W jelenthet még ciano-, nitrocsoportot vagy hidrogénatomot, vagy (la) általános képletű csoportot, ahol
R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R! és R2 lehet azonos vagy különböző, és jelenthet egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkilcsoportot, nátrium, kálium, kalcium, magnézium, alumínium, lítium, ammónium vagy trietil-ammónium-iont, hidrogénatomot vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos halogén-alkil-csoportot, ahol a halogén klór-, bróm-, jód- vagy fluoratom lehet, és
R3 és R4 lehet azonos vagy különböző, és jelenthet egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoportot, vagy a fenilcsoporttal együtt naftalil-csoportot képezhet, és
X, Y és Z jelenthet oxigénatomot.
Ezeket a vegyületeket gyógyszerként alkalmazzuk. Az (I) általános képletű vegyületeket DNS vagy
RNS vírusok által előidézett betegségek kezelésére használhatjuk gyógyszer hatóanyagként.
Az 1-8 szénatomos alkilcsoport például lehet a következő: metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil-, szek-butil-, terc-butil-, 2,2-dimetil-l-propil-, n-pentil-, n-hexil-, η-heptil-, n-oktil. A 7-20 szénatomos aralkilcsoportokon például a következő csoportok értendők: fenil-metil-, fenil-etil-, fenil-butil-, fenil-propil-, fenilpentil-, fenil-hexil-, fenil-heptil-, fenil-oktil-, fenil-nonil- vagy fenil-decil-csoport.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol
V jelentése bróm- vagy hidrogénatom vagy metilcsoport,
W jelentése hidrogénatom,
R1 és R2 jelentése azonos vagy különböző, és lehet egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom,
R3 és R4 azonos vagy különböző és lehet egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport
X, Y és Z jelentése oxigénatom.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása úgy történik, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol
V jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, fluor-, klór-, bróm-, jód- vagy hidrogénatom vagy trifluormetil-csoport,
W jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkil-, aralkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely (a) általános képletű csoporttal lehet szubsztituálva vagy COOR6 általános képletű csoporttal lehet szubsztituálva vagy ciano- vagy nitrocsoport vagy hidrogénatom vagy (la) általános képletű csoport, ahol
R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport
T jelentése klór- vagy brómatom, vagy jódatom, metil-szulfonil-, fenil-szulfonil- vagy tozil-szulfonilcsoport,
R3 és R4 egymástól különböző lehet és egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy a fenilcsoporttal együtt naftilcsoportot képezhet (III) általános képletű vegyülettel - ahol
R1 és R2 azonos vagy különböző, és lehet egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkilcsoport, nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium-, alumínium-, lítium-, ammónium-, trietil-ammónium- vagy hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó láncú
1-6 szénatomos halogén-alkil-csoport, ahol a halogén klór-, bróm-, jód- vagy fluoratom lehet,
R5 egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
X, Y és Z azonos vagy különböző lehet és oxigénvágy kénatomot jelent.
Az (I) általános képletű vegyület szintézise a (II) és a (III) általános képletű vegyület reagáltatásával célszerűen 100-250 °C közötti hőmérsékleten történik, a leírt módszerek analógiájára: 4299615 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; Houben-Weyl, Methoden dér Org. Chemie, Vol XII/1, 423. oldal, Thieme Verlag Suttgart; HoubenWeyl, Methoden dér Org. Chemie, Vol E2, 300. oldal. A reakciót megfelelő oldószerben végezhetjük, ilyen például a hexametil-foszforsavamid (HMPA), dimetil-formamid (DMF), dimetil-szulfoxid (DMSO), N,N’-dimetil-N,N’-propilénkarbamid (DMPU) vagy N,N’-dimetil-N,N’-etilénkarbamid (DMEU). A reakciót oldószer nélkül is végrehajthatjuk. A tisztítás ismert módon történhet, előnyösen kovasavgélen kromatográfiásan, megfelelő futtatószerek alkalmazásával, desztillálásával vagy megfelelő oldószerekből átkristályosítással.
Az (I) általános képletű vegyületeket más (I) általános képletű vegyületekból is előállíthatjuk ismert ké2
HU 208 400 Β miai átalakítással, például elektrofil aromás szubsztitúciós reakcióval vagy az alkil oldalláncok oxidálásával.
A (II) és (III) általános képletű vegyületeket ismert módon előállíthatjuk, a foszfonsav diésztereket monoészterekké, valamint a megfelelő szabad savakká vagy sókká alakíthatjuk például híg sósavas forralással [Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, XII/1. kötet, 423. oldal (1963)], vagy trimetil-brómszilánnal reagáltatva [C. E. McKenna, J. Schmidhauser, J. C. S. Chem. Commun., 739. oldal (1979)]. A tisztítást megfelelő oldószerekből történő átkristályosítással vagy kromatográfiás módszerrel végezhetjük, előnyösen megfelelő futtatószerekkel ioncserélő kromatográfiásan.
Az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen vírusellenes hatásúak, mégpedig mind a DNS, mind pedig az RNS vírusok által okozott betegségek esetében, különösen olyan betegségek ellen hatnak, melyeket Herpes Simplex vírus (HSV I), Myxovírusok, Friend-leukémia vírus (FLV) vagy humán immunhiányos vírus (HÍV) idéz elő. A találmány szerint előállított vegyületek tehát különböző vírusok által okozott betegségek ellen alkalmazhatók, ilyenek például a légzőszervi megbetegedések, a bőr, a szem, a központi idegrendszer megbetegedései, az AIDS és az AIDS-szel rokon állapotok, mint például az AIDS-szel rokon komplexek (ARC), az általánosított nyirokcsomó megbetegedések (PGL), az AIDS-szel rokon neuralgikus állapotok, mint például gyengeelméjűség vagy topikus részleges bénulás, valamint az antiHlV-antitest pozitív állapotok, a Kaposi-szarkóma vagy a trombopéniás Purpura.
A HIV-fertőzések hatástani vizsgálata kemoterapeutikumokra nehézségekkel jár, mivel laboratóriumi állatoknál még nem létezik fertőzési modell. A kemoterápiás szerek vizsgálatára ezért más retrovírusok által okozott fertőzésekre kell visszanyúlni. Ebben az esetben az egér Friend-leukémia vírussal történő fertőzését választottuk. Ehhez normális NMRI laboratóriumi egereket (NMRI = Naval Medical Research Institut) intravénásán beoltottunk Friend-leukémia vírust tartalmazó egér szérummal. A kezeletlen kontrollállatoknál a fertőzési tünet 2 héten belül a lép és a máj jelentős megnagyobbodásában jelentkezett. A kezelés 10 napig tartott, a fertőzés után 48 órával kezdődően. A 14. kísérleti napon az állatokat leöltük és felnyitottuk, kivettük a lépet és megmértük. A gyógyhatás mértékéül paraméterként a kezelt állatok lépsúlyát hasonlítottuk össze a kezeletlen kontrollállatok lépsúlyával. A fertőzésmentesen felnőtt laboratóriumi, 20-24 g testsúlyú egereknél a lép a testsúlynak körülbelül 1%-át vagy annál kevesebbet ért el, míg a fertőzött állatoknál a kísérlet végén a lép súlya a testsúlynak körülbelül 10%-át tette ki.
Az (I) általános képletű vegyületeket adagolhatjuk önmagukban vagy fiziológiásán elfogadható segédanyagokkal vagy hordozóanyagokkal összekeverve. Ebből a célból alkalmazhatunk orálisan 1-500 mg/kg, előnyösen 5-50 mg/kg napi dózist. Az alkalmazás történhet parenterálisan, rektálisan vagy topikálisan, vagy aeroszolként 0,5-500 mg/kg napi adagban, előnyös a
2-100 mg/kg/nap. Az (I) általános képletű vegyületet célszerűen dózisegység formájában adagoljuk, amely legalább a hatásos mennyiségű vegyületet tartalmazza, előnyösen 25-6000 mg, különösen előnyösen 1001000 mg mennyiségben. Az RNS vagy DNS vírusok által okozott betegségek ellen különösen alkalmasak a következő vegyületek:
2- metil-benziI-foszfonsav-dimetil-észter,
3- bróm-benzil-foszfonsav-dietil-észter,
2-bróm-benzil-foszfonsav-dietil-észter,
4- bróm-benzil-foszfonsav-dietil-észter,
2- metil-benzil-foszfonsav-dietil-észter,
3- metil-benzil-foszfonsav-dietil-észter,
4- metil-benzil-foszfonsav-dietil-észter,
2-fluor-benzil-foszfonsav-dietil-észter,
2-klór-benzil-foszfonsav-dietil-észter,
2,5-dimetil-benzil-foszfonsav-dietil-észter,
2-metil-benzil-foszfonsav-diizopropil-észter,
2-metil-benzil-foszfonsav-di-n-butil-észter,
2-metil-benzil-foszfonsav-di-(2-klór-etil)-észter,
2-metil-benzil-foszfonsav-di-trietil-ammóniumsó
4-klór-benzil-foszfonsav-dietil-észter,
2-jód-benzil-foszfonsav-dietil-észter,
4-fluor-benzil-foszfonsav-dietil-észter,
4-jód-benzil-foszfonsav-diizopropil-észter,
2-nitro-benzil-foszfonsav-dietil-észter,
2-fenil-etil-foszfonsav-dietil-észter,
2- karboxi-etil-benzil-foszfonsav-dietil-észter,
3- karboxi-metil-foszfonsav-dietil-észter,
2-(etil-acetil)-foszfonsav-dietil-észter,
4- metoxi-benzil-foszfonsav-dietil-észter,
2-metil-4-bróm-foszfonsav-dietil-észter,
4-trifluor-metil-foszfonsav-dietil-észter,
1.2- fenilén-bisz(metil-foszfonsav-dietil-észter,),
1.3- fenilén-bisz(metil-foszfonsav-dietil-észter), 2-karboxi-benzil-foszfonsav-dietil-észter, benzil-foszfonsav-2-karbonsav,
2-karboxi-etil-benzil-foszfonsav-ditrietil-ammóniumsó,
1- metil-naftil-foszfonsav-dietil-észter,
2- metil-naftil-foszfonsav-dietil-észter,
2-ciano-benzil-foszfonsav-dietil-észter,
4-ciano-benzil-foszfonsav-dietil-észter,
2-metil-benzil-foszfonsav
Az (I) általános képletű vegyület más hatóanyagokkal, különösen vírusellenes szerekkel vagy immunstimulátorokkal, például interferonokkal adagolható együtt. A találmány szerint továbbá az (I) általános képletű vegyületekből gyógyszert állítunk elő, melyek a fent felsorolt betegségek megelőzésére és kezelésére alkalmasak. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények egy vagy több találmány szerinti vegyületet tartalmazhatnak. A gyógyszereket önmagában ismert, szakember számára nyilvánvaló módon állítjuk elő, és a gyógyszer előállításához gyógyászatilag elfogadható segéd- vagy hordozóanyagokat is használhatunk. A gyógyszereket tabletta, drazsé, kapszula, kúp, emulzió, szuszpenzió vagy oldat formájában alkalmazzuk, miközben a hatóanyag-tartalom maximum 95, előnyösen 10-75% lehet.
HU 208 400 B
Segéd-, illetve hordozóanyagként például használhatunk oldószert, gélképzőt, kúp alapanyagot, tabletta segédanyagot és más hordozót, valamint antioxidánst, diszpergálószert, emulgeálószert, habzásgátlót, ízesítőanyagot, konzerválószert, oldásközvetítőt vagy színezéket.
Az (I) általános képletű vegyületeket alkalmazhatjuk orálisan, parenterálisan, intravénásán vagy rektálisan, és az orális alkalmazás mellett különösen az intranazális alkalmazás aeroszolként előnyös.
Az (I) általános képletű vegyület orális alkalmazási formája megfelelő adalékokkal, például hordozókkal, stabilizátorokkal vagy inért hígítókkal összekeverve és a szokásos módon megfelelő adagolási formává alakítva lehet például tabletta, drazsé, kapszula, vizes vagy olajos oldat. Inért hígítóként használhatunk gumiarábikumot, magnéziumot, magnézium-karbonátot, káliumfoszfátot, tejcukrot, glükózt vagy keményítőt, különösen kukoricakeményítőt. A készítményt előállíthatjuk nedves vagy száraz granulálással is. Olajos hordozóként vagy oldószerként például növényi vagy állati olajok jönnek szóba, például napraforgóolaj vagy csukamájolaj.
Az (I) általános képletű vegyület szubkután vagy intravénás adagolásához a megfelelő anyagokat használjuk, például oldásközvetítőt, emulgeátort vagy további segédanyagokat, és így oldatot, szuszpenziót vagy emulziót állítunk elő. Oldószerként használhatunk például fiziológiás konyhasóoldatot, alkoholokat, például etanolt, propanolt, glicerint, cukoroldatokat, például glükózt vagy mannit oldatokat, vagy ezen oldószerek elegyét.
A találmány további részleteit a következő példákkal világítjuk meg.
1. példa
2- Metil-benzil-foszfonsav-dimetil-észter (A) előállítása
34,6 g, 0,19 mól 2-metil-benzil-bromidot és 23,2 g, 0,19 mól trimetil-foszfitot 3 óra hosszat melegítünk 105 °C hőmérsékleten. A keletkezett metil-bromidot egy hűtőcsapdában -70 °C hőmérsékleten felfogjuk. A terméket frakcionált desztillációval tisztítjuk. Kitermelés: 22,5 g (57%);
Forráspont: 106 °C/0,532xl02 Pa ‘H-NMR (60 MHz, CDC13/TMS): 5 = 2,33 (s, 3H,
Ar-CH3), 3,22 (d, 2H, CH2-P), JPH = 22 H, 3,66 (d,
6H, P-O-CH3), 7,26 (s-széles, 4H, Ar-H).
2. példa
3- Bróm-benzil-foszfonsav-dietil-észter (B) előállítása g, 0,2 mól 3-bróm-benzil-bromidot és 33,2 g 0,2 mól trietil-foszfitot 2 óra hosszat melegítünk 140 °C hőmérsékleten, eközben az etil-bromid ledesztillál. A terméket 30 cm-es Vigreux-oszlopon desztilláljuk.
Kitermelés: 44,02 g (72%);
Forráspont: 140-148 °C/0,93-l,06xl02 Pa.
‘H-NMR (60 MHz, CDCl/TMS): 5=1,21 (s, 6H,
P-O-CH2-CH3), 3,10 (d, 2H, CH2-P), JPH = 22 Hz,
4,03 (dq, 4H, P-O-CH2-CH3), 7,04-7,61 (m, 4H,
Ar-H).
3. példa
2-Bróm-benzil-foszfonsav-dietil-észter (C) előállítása
A 2. példa szerint járunk el. 2-bróm-benzil-bromidot használunk 3-bróm-benzil-bromid helyett. Kitermelés: 78%
Forráspont: 120 °C/0,266xl02 Pa;
‘H-NMR (60 MHz, CDC13/TMS): 5=1,25 (t, 6H,
P-O-CH2-CH3), 3,4 (d, 2H, CH2-P), JPH = 22 Hz,
4,06, (dq, 4H, P-O-CH2-CH3), 7,06-7,70 (m, 4H,
Ar-H).
4. példa
4-Bróm-benzil-foszfonsav-dietil-észter (D) előállítása
A 2. példa szerint járunk el. 4-bróm-benzil-bromidot használunk 3-bróm-benzil-bromid helyett. Kitermelés: 66%
Forráspont: 135 °C/O,399xlO2 Pa;
’H-NMR (60 MHz, CDC13/TMS): 5 = 1,23 (t, 6H,
P-O-CH2-CH3), 3,10 (d, 2H, CH2-P), JPH = 22 Hz,
4,03, (dq, 4H, P-O-CH2-CH3), 6,99-7,62 (m, 4H,
Ar-H).
5. példa
2- Metil-benzil-foszfonsav-dietil-észter (E) előállítása
A 2. példa szerint járunk el. 2-metil-benzil-bromidot használunk 3-bróm-benzil-bromid helyett. Kitermelés: 75%
Forráspont: 122 °C/5,32xl02 Pa;
‘H-NMR (270 MHz, CDC13/TMS): 5=1,25 (t, 6H,
P-O-CH2-CH3), 2,39 (s, 3H, Ar-CH3), 3,18 (d,
2H, CH2-P), Jph = 24 Hz, 4,00, (dq, 4H,
P-O-CH2-CH3), 7,10-7,31 (m, 4H, Ar-H).
6. példa
3- Metil-benzil-foszfonsav-dietil-észter (F) előállítása
A 2. példa szerint járunk el. 3-metil-benzil-bromidot használunk 3-bróm-benzil-bromid helyett. Kitermelés: 84%
Forráspont: 108 °C/0,266xl02 Pa;
‘H-NMR (60 MHz, CDC13/TMS): 5=1,21 (t, 6H,
P-O-CH2-CH3), 2,30 (s, 3H, Ar-CH3), 3,13 (d,
2H, CH2-P), Jph = 22 Hz, 4,03, (dq, 4H, P-OCH2-CH3), 7,13 (s, széles, 4H, Ar-H).
7. példa
4- Metil-benzil-foszfonsav-dietil-észter (G) előállítása
A 2. példa szerint járunk el. 4-metil-benzil-bromidot használunk 3-bróm-benzil-bromid helyett. Kitermelés: 83%
Forráspont: 110-115 °C/O,1995xlO2 Pa;
'H-NMR (60 MHz, CDCl/TMS): 5=1,22 (t, 6H,
HU 208 400 B
P-O-CH2-CH3), 2,35 (s, 3H, Ar-CH3), 3,10 (d,
2H, CH2-P), Jph = 22 Hz, 4,03, (dq, 4H,
P-O-CH2-CH3), 7,15 (s, 4H, Ar-H),
8. példa
2-Fluor-benzil-foszfonsav-dietil-észter (H) előállítása
A 2. példa szerint járunk el. 2-Fluor-benzil-bromidot használunk 3-bróm-benzil-bromid helyett. Kitermelés: 83%
Forráspont: 105-114 °C/0,798xl02Pa;
'H-NMR (60 MHz, CDCl/TMS): δ =1,23 (t, 6H,
P-O-CH2-CH3), 3,20 (d, 2H, CH2-P), JPH = 22 Hz,
4,02, (dq, 4H, P-O-CH2-CH3), 6,85-7,70 (m, 4H,
Ar-H).
9. példa
2-Klór-benzil-foszfonsav-dietil-észter (I) előállítása
A 2. példa szerint járunk el. 2-klór-benzil-bromidot használunk 3-bróm-benzil-bromid helyett.
Kitermelés: 68%
Forráspont: 140-145 °C/0,00266xl02 Pa;
'H-NMR (60 MHz, CDCl/TMS): δ =1,20 (t, 6H,
P-O-CH2-CH3), 3,38 (d, 2H, CH2-P), JPH = 22 Hz,
4,02, (dq, 4H, P-O-CH2-CH3), 7,00-7,65 (m, 4H,
Ar-H).
10. példa
2,5-Dimetil-benzil-foszfonsav-dietil-észter (K) előállítása
A 2. példa szerint járunk el. 2,5-dimetil-benzil-bromidot használunk 3-bróm-benzil-bromid helyett. Kitermelés: 80%
Forráspont: 116 °C/0,266xl02 Pa;
‘H-NMR (60 MHz, CDC13/TMS): δ =1,29 (t, 6H,
P-O-CH2-CH3), 2,34 (s, 6H, Ar-CH3, 3,20 (d, 2H,
CH2-P), Jph = 22 Hz, 4,05, (dq, 4H,
P-O-CH2-CH3), 7,07 (s-széles, 4H, Ar-H).
11. példa
2-Metil-benzil-foszfonsav-dietiI-észter (L) előállítása
34,5 g 0,19 mól 2-metil-benzil-bromidot és 39 g (0,19 mól) triizopropil-foszfitot 2 óra hosszat melegítünk 150 °C hőmérsékleten. Eközben az izopropil-bromid ledesztillál és a terméket 30 cm-es Vigreux-oszlopon desztilláljuk.
Kitermelés: 78%
Forráspont: 110 ’C/0,4655xl02 Pa;
‘H-NMR (60 MHz, CDC13/TMS): δ =1,26 (t, 6H,
P-O-CH2-CH3)2), 2,37 (s, 3H, Ar-CH3), 3,13 (d,
CH2-P), Jph = 22 Hz, 4,56, (dhep, 2H, P-O-CH2CH3)2), 7,15 (s-széles, 4H, Ar-H).
12. példa
2-Metil-benzil-foszfonsav-dietil-észter (M) előállítása
34,5 g, 0,19 mól 2-metil-benzil-bromidot és 46,8 g, 0,19 mól tri-n-butil-foszfitot 2 óra hosszat melegítünk
160 °C hőmérsékleten. Eközben az n-butil-bromid ledesztillál. A terméket all. példa szerint desztilláljuk. Kitermelés: 55%
Forráspont: 143 °C/O,665xlO2 Pa;
'H-NMR (60 MHz, CDC13/TMS): δ = 0,64-1,77 (m,
14H, CH2-CH2-CH3), 2,39 (s, 3H, Ar-CH3), 3,18 (d, 2H, CH2-P), JPH = 22 Hz, 3,95 (dt, 4H, P-OCH2-CH3), 7,20 (s-széles, 4H, Ar-H).
13. példa
2-Metil-benzil-foszfonsav-di(2-klór-etil)-észter (N) előállítása
34,5 g 0,19 mól 2-metil-benzil-bromidot és 50,4 g, 0,19 mól tri(2-klór-etil)-foszfitot 2 óra hosszat melegítünk 160 °C hőmérsékleten, eközben az 1 bróm-2-klóretán ledesztillál. A terméket all. példa szerint desztilláljuk.
Kitermelés: 82%
Forráspont: 170 °C/0,665xl02 Pa;
'H-NMR (60 MHz, CDC13/TMS): δ = 2,41 (s, ArCH3), 3,29 (d, 2H, CH2-P), JPH = 22 Hz, 3,59, (m,
4H, O-CH2-CH2-CH2-C1), 4,18 (m, 4H, O-CH2CH2-C1), 7,11-7,33 (m, 4H, Ar-H).
14. példa
2-Metil-benzil-foszfonsav-di-trietil-ammóniumsó (O) előállítása g, 9,3 mmól (E) vegyülethez 10 ml vízmentes dioxánban hozzácsepegtetünk 3,2 g, 21 mmól trimetilszilil-bromidot, a reakcióelegyet 50 °C-ra melegítjük és 6 óra hosszat keverjük ezen a hőmérsékleten. Lepároljuk, vízzel többször elegyítjük és liofilizáljuk. A nyersterméket DEAE RSephadex A25 oszlopon kromatografáljuk (Et3NH+ Forma, Pharmacia cég, Freiburg, BRD) és 0,3-1,0 mól trimetil-ammónium-hidrogénkarbonáttal eluáljuk.
Kitermelés: 1,21 g (61%) olaj;
'H-NMR (60 MHz, CDC13/TMS): δ = 1,28 (t, 18H,
N-CH2-CH3), 2,35 (s, 3H, Ar-CH3), 3,10 (d, 2H,
CH2-P), JPH = 22 Hz, 3,16, (q, 12H, N-CH2-CH3),
7,26 (s-széles, 4H, Ar-H).
15. példa
4-Klór-benzil-foszfonsav-dietil-észter (P) előállítása
A 2. példa szerint járunk el. 4-Klór-benzil-bromidot használunk 3-bróm-benzil-bromid helyett.
Kitermelés: 78%
Forráspont: 123 °C/O,532xlO2 Pa;
‘H-NMR (60 MHz, CDC13/TMS): δ =1,25 (t, 6H,
P-O-CH2-CH3); 3,10 (d, 2H, CH2-P), JPH = 22
Hz, 4,05, (dq, 4H, P-O-CH2-CH3), 7,30 (s, 4H,
Ar-H).
16. példa
2-Jód-benzil-foszfonsav-dietil-észter (R) előállítása
A 2. példa szerint járunk el. 2-Jód-benzil-bromidot használunk 3-bróm-benzil-bromid helyett.
Kitermelés: 69%
Forráspont: 113 °C/O,133xlO2 Pa;
HU 208 400 B ‘H-NMR (60 MHz, CDC13/TMS): δ =1,30 (t, 6H,
P-O-CH2-CH3); 3,57 (d, 2H, CH2-P), JPH = 21
Hz, 4,10 (dq, 4H, P-O-CH2-CH3), 6,80-8,03 (m,
4H, Ar-H).
17. példa
4-Fluor-benzil-foszfonsav-dietil-észter (S) előállítása
A 2. példa szerint járunk el. 4-Fluor-benzil-bromidot használunk 3-bróm-benzil-bromid helyett. Kitermelés: 84%
Forráspont: 90 °C/0,3325xl02 Pa;
‘H-NMR (60 MHz, CDC13/TMS): δ =1,30 (t, 6H,
P-O-CH2-CH3), 3,13 (d, 2H, CH2-P), JPH = 22 Hz,
4,07, (dq, 4H, P-O-CH2-CH3), 6,85-7,53 (m, 4H,
Ar-H).
18. példa
4-Jód-benzil-foszforsav-diizopropil-észter (T) előállítása
All. példa szerint járunk el. 4-Jód-benzil-bromidot használunk 2-metil-benzil-bromid helyett.
Kitermelés: 78%
Forráspont: 137 ’Ε/Ι,δδΧίΟ2 Pa;
‘H-NMR (60 MHz, CDC13/TMS): δ =1,20 (t, 6H,
P-O-CH(CH3)2); 3,05 (d, 2H, CH2-P), JPH = 22
Hz, 4,60, (dhep, 2H, P-O-CH(CH3)2), 6,93-7,80 (m, 4H, Ar-H).
19. példa
2-Nitro-benzil-foszfonsav-dietil-észter (U) előállítása
A 2. példa szerint járunk el. 2-nitro-benzil-bromidot használunk 3-bróm-benzil-bromid helyett.
Kitermelés: 73%
Forráspont: 158 °C/0,532xl02 Pa;
‘H-NMR (60 MHz, CDC13/TMS): δ =1,20 (t, 6H,
P-O-CH2-CH3); 3,70 (d, 2H, P-CH2, JPH = 23 Hz,
4,01, (dq, 4H, P-O-CH2-CH3), 7,06-8,10 (m, 4H,
Ar-H).
20. példa
2-Fenil-etil-foszfonsav-dietil-észter (V) előállítása
A 2. példa szerint járunk el. 1-Fenil-etil-bromidot használunk 3-bróm-benzil-bromid helyett.
Kitermelés: 60%
Forráspont: 122 °C/0,0665xl02 Pa;
‘H-NMR (270 MHz, CDC13/TMS): δ = 1,15 és 1,29 (t,
6H, P-O-CH2-CH3), 1,55 és 1,62 (d, 3H, CHCH3), 3,18 (dq, 1H, P-CH, JPH = 23 Hz), 3,71-4,20 (m, 4H, P-O-CH2-CH3), 7,20-7,46 (m, 5H, Ar-H).
21. példa
2-Karboxi-etil-benzil-foszfonsav-diteil-észter (W) előállítása
82,1 g, 0,5 mól o-toliolsav-metiésztert 375 ml széntetrakloridban oldunk, és hozzáadunk 94 g, 0,5 mól n-bróm-szukcinimidet és 0,3 g azobisz-izobutironitrilt. Keverés közben 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük és a keletkezett szukcinimidet leszűrjük és széntetrakloriddal mossuk. Az oldószert bepároljuk, a keletkezett 131,7 g o-brómmetil-benzoesav-etil-észtert további tisztítás nélkül a 2. példa szerint tovább reagáltatjuk.
Kitermelés: 63%
Forráspont: 130 °C/0,266xl02 Pa;
‘H-NMR (270 MHz, CDC1/TMS): δ = 1,22 (t, 6H,
P-O-CH2-CH3); 1,39 (t, 3H, C-O-CH2-CH3);
3,41 (d, 2H, P-CH2, Jph = 23 Hz); 3,99, (dq, 4H,
P-O-CH2-CH3); 4,38 (q, 23H, C-O-CH2-CH3);
7,25-7,49 (m, 3H, Ar-H); 7,92 (d, 1H, Ar-H).
22. példa
3- Karboxi-metil-benzil-foszfonsav-dietil-észter (X) előállítása m-Tolilsav-metil-észtert a 21. példa szerint reagáltatunk n-bróm-szukcinimiddel és azo-bisz-izobutironitrillel m-bróm-metil-benzoesav-metil-észterré brómozva, és ezt további tisztítás nélkül a 2. példa szerint trietil-foszfittal tovább reagáltatjuk.
Kitermelés: 45%
Forráspont: 146 °C/0,665xl02 Pa;
‘H-NMR (60 MHz, CDC1/TMS): δ =1,25 (t, 6H,
P-O-CH2-CH3); 3,21 (d, 2H, P-CH2, JPH = 22
Hz); 3,93, (s, 3H, OCH3); 4,02 (dq, 4H, P-O-CH2CH3), 7,25-8,10 (m, 4H, Ar-H).
23. példa
2-(Etoxi-karbonil-metil)-benzil-foszfonsav-dietilészter (Y) előállítása
A 21. példa szerint o-Tolil-ecetsavat reagáltatunk n-bróm-szukcinimiddel és azo-bisz-izobutironitrillel obrómmetil-fenil-ecetsav-etil-észterré brómozva, és ezt a 2. példa szerint tovább reagáltatjuk trietil-foszfittal. Kitermelés: 33%
Forráspont: 152 °C/0,399xl02 Pa;
‘H-NMR (60 MHz, CDC13/TMS): δ =1,23 (t, 9H,
P-O-CH2-CH3 és C-O-CH2-CH3); 3,29 (d, 2H,
P-CH2, JPH = 22 Hz), 3,70-4,28, (m, 8H, P-OCH2-CH3 és C-O-CH2-CH3 és Ar-CH2-C(O));
7,30 (s, 4H, Ar-H).
24. példa
4- Metoxi-benzil-foszfonsav-dietil-észter (Z) előállítása
Para-metoxi-benzil-kloridot a 2. példa szerint reagáltatunk trietil-foszfittal.
Kitermelés: 88%
Forráspont: 127 °C/0,266xl02 Pa;
‘H-NMR (270 MHz, CDC13/TMS): δ =1,25 (t, 6H,
P-O-CH2-CH3); 3,11 (d, 2H, P-CH2; JPH = 23 Hz),
3,80, (s, 3H, OCH3); 4,07 (dq, 4H, P-O-CH2CH3); 6,73-7,32 (m, 4H, Ar-H).
25. példa
2-Metil-4-bróm-benzil-foszfonsav-dietil-észter (AA) előállítása g, 42 mmól 2-metil-benzil-foszfonsav-dietilésztert 60 ml trimetil-foszfátban oldunk, és fénnyel és nedvességgel szemben védett lombikba visszük. Keve6
HU 208 400 Β rés közben 16 g, 0,05 mól brómot csepegtetünk hozzá, 15 óra hosszat keverjük 90 ’C hőmérsékleten, lehűtés után 100 ml vízzel hígítjuk és 100 ml vízzel extraháljuk egyenként 100 ml n-hexánnal. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk és desztilláljuk.
Kitermelés: 35%
Forráspont: 124 ’C/0,266xl02 Pa;
'H-NMR (60 MHz, CDCl/TMS): δ = 1,25 (t, 6H,
P-O-CH2-CH3); 2,30 (s, 3H, Ar-CH3); 3,17 (d,
2H, P-CH2, JTPH = 23 Hz); 4,06, (dq, 4H, P-OCH2-CH3); 6,93-7,88 (m, 3H, Ar-H).
26. példa
4-Trifluor-metil-benzil-foszfonsav-dietil-észter (AB) előállítása g, 0,056 mól 4-trifluor-metil-benzil-alkoholt
13,5 g, 0,114 mól SOCl2-vel összekeverünk, 5 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alatt. A felesleges Cl2-t ledesztilláljuk, a keletkezett 4-trifluor-metil-benzil-kloridot további tisztítás nélkül tovább reagáltatjuk a 2. példa szerint trietil-foszfittal.
Kitermelés: 48%
Forráspont: 90 °C/O,598xlO2 Pa;
'H-NMR (60 MHz, CDC13/TMS): 5=1,27 (t, 6H,
P-O-CH2-CH3); 3,21 (d, 2H, P-CH2, JPH = 23
Hz); 4,10, (dq, 4H, P-O-CH2-CH3), 7,27-7,77 (m,
4H,Ar-H).
27. példa
1.2- Fenilén-bisz(metil-foszfonsav-dietil-észter) (AB) előállítása
1.2- Dibróm-metil-benzolt két ekvivalens trietilfoszfittal reagáltatunk a 2. példa szerint.
Kitermelés: 68%
Forráspont: 161 ’C/0,1995xl02 Pa;
'H-NMR (270 MHz, CDC13/TMS): 5 = 1,25 (t, 12H,
P-O-CH2-CH3); 3,43 (d, 4H, P-CH2, JPH = 21
Hz); 4,00, (dq, 8H, P-O-CH2-CH3); 7,16-7,32 (m,
4H,Ar-H).
28. példa
1.3- Fenilén-bisz(metil-foszfonsav-dietil-észter) (AD) előállítása
1.3- Dibróm-metil-benzolt 2 ekvivalens trietil-foszfittal reagáltatunk a 2. példa szerint.
Kitermelés: 63%
Forráspont: 165—169 °C/0,133xl02 Pa;
'H-NMR (60 MHz, CDC13/TMS): δ = 1,27 (t, 12H,
P-O-CH2-CH3); 3,16 (d, 4H, P-CH2; JPH = 24
Hz); 4,07, (dq, 8H, P-O-CH2-CH3); 7,25 (s, 4H,
Ar-H).
29. példa
2-Karboxi-benzil-foszfonsav-dietil-észter (AE) előállítása g kálium-permanganát és 4 g nátrium-karbonát 300 ml vízzel készült oldatát 4 g nátrium-karbonát 300 ml vízzel készült oldatához 4 g 2-metil-benzil-foszfonsav-dietil-észtert adunk és 24 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. 15 ml koncentrált kénsavval megsavanyítjuk és ötször extraháljuk egyenként 300 ml éterrel. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk (CH2Cl2/metanol/trietil-amin 9 : 1: 0,1).
Kitermelés: 20% 'H-NMR (270 MHz, CDC1/TMS): δ =1,13 (t, 6H,
P-O-CH2-CH3); 3,29 (d, 2H, P-CH2, JPH = 23
Hz); 3,90 (dq, 4H, P-O-CH2-CH3); 7,38-7,88 (m,
4H, Ar-H).
30. példa
Benzil-foszfonsav-2-karbonsav (AF) előállítása g 2-karboxi-etil-benzil-foszfonsav-dietil-észtert 100 ml 3/4-ig koncentrált sósavval elegyítünk, 5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűlésnél a termék kikristályosodik.
Kitermelés: 50%
Op.: 209 ’C;
'H-NMR (60 MHz, D2O/TMS): δ = 3,66 (d, 2H, PCH2, JPH = 23 Hz); 7,21-8,07 (m, 4H, Ar-H).
31. példa
2-karboxi-etil-benzil-foszfonsav-di(trietil-ammóniumsó) (AG) előállítása
A 14. példa szerint járunk el, 2-metil-benzil-foszfonsav-dietil-észter helyett 2-karboxi-etil-benzil-foszfonsav-dietil-észtert használunk.
Kitermelés: 60%; gyanta 'H-NMR (270 MHz, D2O/TMS): 5= 1,28 (t, 18H, NCH2-CH3); 1,39 (t, 3H, O-CH2-CH3); 3,19 (q, 12H,
N-CH2-CH3); 3,50 (d, 2H, P-CH2, JPH = 21 Hz);
4,49 (q, 2H, O-CH2-CH3); 7,31-7,83 (m, 4H, Ar-H).
32. példa
1- Metil-naftil-foszfonsav-dietil-észter (AN) előállítása
A 2. példa szerint járunk el, 1-klór-metil-naftalint használunk 3-bróm-benzil-bromid helyett.
Kitermelés: 71%
Forráspont: 150-155 ’C/0,1995xl02 Pa;
'H-NMR (270 MHz, CDCl/TMS): 0=1,15 (t, 6H,
P-O-CH2-CH3); 3,65 (d, 2H, P-CH2, JPH = 23
Hz); 3,94, (dq, 4H, P-O-CH2-CH3); 7,39-8,15 (m,
7H,Ar-H).
33. példa
2- Metil-naftil-foszfonsav-dietil-észter (AH) előállítása
A 2. példa szerint járunk el, 2-bróm-metil-naftalint használunk 3-bróm-benzil-bromid helyett.
Kitermelés: 67%
Forráspont: 165-170 ’C/0,1995xl02 Pa;
'H-NMR (60 MHz, CDC13/TMS): 5=1,23 (t, 6H,
P-O_CH2-CH3); 3,32 (d, 2H, P-CH2, JPH = 22
Hz); 4,04, (dq, 4H, P-O-CH2-CH3); 7,28-8,07 (m,
7H, Ar-H).
34. példa
2-Ciano-benzil-foszfonsav-dietil-észter (AK) előállítása
HU 208 400 Β
A 2. példa szerint járunk el, 2-bróm-metil-benzonitrilt használunk 3-bróm-benzil-bromid helyett. Kitermelés: 44%
Forráspont: 154 °C/0,l33xl02 Pa;
'H-NMR (60 MHz, CDC13/TMS): δ =1,30 (t, 6H,
P-O-CH2-CH3); 3,41 (d, 2H, P-CH2, JPH = 22
Hz); 4,13, (dq, 4H, P-O-CH2-CH3); 7,17-7,86 (m,
4H,Ar-H).
35. példa
4-Ciano-benzil-foszfonsav-dietil-észter (AL) előállítása
A 2. példa szerint járunk el, 4-bróm-metil-benzonitrilt használunk 3-bróm-benzil-bromid helyett. Kitermelés: 44%
Forráspont: 154 °C/0,133xl02 Pa;
'H-NMR (60 MHz, CDC13/TMS): δ =1,25 (t, 6H,
P-O-CH2-CH3); 3,20 (d, 2H, P-CH2; JPH = 22
Hz); 4,05 (dq, 4H, P-O-CH2-CH3); 6,98-7,71 (m,
4H,Ar-H).
36. példa
2-Metil-benzil-foszfonsav (AM) előállítása
A 28. példa szerint járunk el. 2-Metil-benzil-foszfonsav-dietil-észtert használunk 2-karboxi-etil-benzilfoszfonsav-dietil-észter helyett.
Kitermelés: 77%
Forráspont: 199 °C 'H-NMR (270 MHz, DMSO/TMS): δ = 2,32 (s, 3H,
CH3); 2,95 (d, 2H, P-CH2, JPH = 22 Hz); 7,03-7,22 (m, 4H, Ar-H).
37. példa
Körülbelül 15 g testsúlyú patogénmentes NMRI egereket (Naval Medical Research Institut) intraperitoneálisan megfertőzünk herpes simplex 1. típusú vírussal, majd ezt követően az 1. táblázatban megnevezett vegyületekkel intraperitoneálisan, szubkután vagy orálisan kezeljük. A kezelést naponta kétszer végezzük a fertőzés után. Az anyagokat 5, illetve 9 alkalommal adagoljuk a kísérleti állatoknak. A kezelés sikerét a betegség lefolyása és a túlélési arány segítségével határozzuk meg a kezeletlen kontrollállatokhoz viszonyítva. Ezek a kontrollállatok a tesztvegyület helyett vízoldékony metil-hidroxi-etil-cellulózt kaptak, melyek viszkozitása 2%-os oldatban 300 Pa.s. A kísérleteket anyagonként 5 egérből álló csoportokkal végeztük. A kemoterápiás hatás az 1. táblázatból kitűnik.
1. táblázat Herpes simplex 1
| Anyag | Dózis (mg/kg) | Túlélők száma | Átlagos túlélési idő (nap) |
| A | po 5x2,5 | 3 | 10,5 |
| A | po 5x25 | 3 | 9,0 |
| Kontroll | po 5x0 | 2 | 9,7 |
| A | se 5x2,5 | 2 | 12,0 |
| A | se 5x25 | 4 | 9,0 |
| Anyag | Dózis (mg/kg) | Túlélők száma | Átlagos túlélési idő (nap) |
| A | se 5x250 | 4 | 9,0 |
| Kontroll | se 5x0 | 1 | 7,5 |
| C | po 5x2,5 | 2 | 6,7 |
| c | po 5x25 | 3 | 8,5 |
| c | po 5x250 | 2 | 8,0 |
| Kontroll | po 5x0 | 2 | 8,0 |
| D | po 5x0,25 | 2 | 8,7 |
| D | po 5x2,5 | 2 | 7,0 |
| D | po 5x25 | 3 | 6,0 |
| Kontroll | po 5x0 | 0 | 8,0 |
| D | po 9x3,0 | 4 | 8,0 |
| D | po 9x10,0 | 2 | 8,3 |
| D | po 9x30,0 | 33 | 10,5 |
| Kontroll | po9x0 | 1 | 7,5 |
| D | se 5x0,25 | 1 | 9,0 |
| D | se 5x2,5 | 3 | 8,5 |
| D | se 5x25 | 4 | 8,0 |
| Kontroll | se 5x0 | 1 | 7,7 |
| E | po 9x3 | 2 | 5,7 |
| E | po 9x10 | 1 | 9,3 |
| E | po 9x30 | 3 | 7,5 |
| Kontroll | po 9x0 | 2 | 7,0 |
| E | se 9x3 | 1 | 6,3 |
| E | se 9x10 | 3 | 6,5 |
| E | se 9x30 | 2 | 6,7 |
| Kontroll | se 9x0 | 1 | 8,3 |
| K | se 5x2,5 | 0 | 7,4 |
| K | se 5x25 | 0 | 8,6 |
| K | se 5x250 | 3 | 8,0 |
| Kontroll | se 5x0 | 0 | 7,0 |
| L | po 5x2,5 | 5 | - |
| L | po 5x25 | 2 | 8,7 |
| L | po 5x250 | 2 | 8,7 |
| Kontroll | po 5x0 | 2 | 9,7 |
| L | se 5x2,5 | 1 | 8,3 |
| L | se 5x25 | 0 | 7,4 |
| L | se 5x250 | 3 | 6,5 |
| Kontroll | se 5x0 | 1 | 7,5 |
| M | se 5x2,5 | 4 | 7,0 |
| M | se 5x25 | 3 | 7,5 |
| M | se 5x250 | 1 | 7,7 |
| Kontroll | se 5x0 | 1 | 7,5 |
| W | po 9x3,0 | 1 | 8,5 |
| W | po 9x10 | 1 | 9,5 |
HU 208 400 Β
| Anyag | Dózis (mg/kg) | Túlélők száma | Átlagos túlélési idő (nap) |
| W | po 9x30 | 1 | 8,0 |
| Kontroll | po 9x0 | 1 | 8,7 |
po - orális se - szubkután
38. példa
Hela- és Veroo-sejtek sejttenyészeteit mikrotiter lemezekre oltjuk át, és A2 influenza vírusokkal, azaz Myxovírusokkal fertőzzük meg. A fertőzés után 2 órával az 0 vegyületet hozzáadjuk különböző hígításokban a fertőzött sejttenyészetekhez. A fertőzés után 4972 órával a terápia sikerét mikroszkopikusan a citopatogén hatás segítségével, és semleges vörös felvételekkel fotometriásan a Finter-féle színteszttel határozzuk meg [N. B. Finter, Interferons, North Holland Publishing co., Amsterdam, (1966)]. A minimális gátló koncentrációnak (MHK) azt a minimális koncentrációt tekintjük, melynél a fertőzött sejtek körülbelül fele nem mutat citopatogén hatást. Az eredményeket a 2. táblázatban foglaljuk össze.
2. táblázat Az influenza
| Anyag | MHK (pg/ml) | DTM (pg/ml) |
| O | 14,8 | 133,3 |
DTM - dosis tolerata maxima
39. példa
Mintegy 126 g testsúlyú NMRI patogénmentes egereket intranazálisan megfertőzzük A2 influenza vírussal, majd ezt követően a 3. táblázatban felsorolt vegyületekkel kezeljük szubkután vagy orálisan. Oszszehasonlításként mindig Amantadint használunk. A kezelés kétszer történik naponta 2,5 napon keresztül a fertőzés után kezdődően. A kezelés sikerét a betegség lefolyása és a túlélési arány segítségével határozzuk meg a kezeletlen kontrollállatokkal összevetve. A kezeletlen kontrollállatok a tesztvegyület helyett vízoldékony metil-hidroxi-etil-cellulózt kaptak (viszkozitás: 300 Pa.s 2%-os oldatban). A kísérleteket anyagonként 5 egérből álló csoporton végeztük. A kemoterápiás hatást a 3. táblázat mutatja.
3. táblázat A2 influenza
| Anyag | Dózis (mg/kg) | Túlélők száma | Átlagos túlélési idő (nap) |
| Kontroll | po 0,0 | 2 | 7,7 |
| Amantadin | po 80,0 | 5 | - |
| A | po 0,25 | 3 | 6,0 |
| A | po 2,5 | 4 | 7,0 |
| A | po 25,0 | 5 | - |
| Anyag | Dózis (mg/kg) | Túlélők száma | Átlagos túlélési idő (nap) |
| Kontroll | SC 0,0 | 1 | 6,5 |
| Amantadin | se 80,0 | 5 | - |
| A | sc 0,25 | 2 | 7,0 |
| A | se 2,5 | 4 | 7,0 |
| A | sc 25,0 | 3 | 7,0 |
| Kontroll | po 0,0 | 1 | 7,0 |
| C | po 0,25 | 1 | 8,0 |
| C | po 2,5 | 4 | 8,0 |
| C | po 25 | 4 | 7,0 |
| Kontroll | po 0,0 | 1 | 7,7 |
| Amantadin | po 80,0 | 5 | - |
| D | po 0,25 | 4 | 8,0 |
| D | po 2,5 | 5 | - |
| D | po 25,0 | 5 | - |
| Kontroll | sc 0,0 | 0 | 7,4 |
| Amantadin | sc 80,0 | 5 | - |
| D | sc 0,25 | 4 | 7,0 |
| D | sc 2,5 | 2 | 8,0 |
| D | sc 25,0 | 4 | 7,0 |
| Kontroll | po 0,0 | 2 | 7,3 |
| Amantadin | po 80,0 | 5 | - |
| E | po 2,5 | 5 | - |
| E | po 25,0 | 5 | - |
| E | po 250,0 | 2 | 2,3 |
| Kontroll | sc 0,0 | 0 | 6,6 |
| Amantadin | sc 80,0 | 5 | - |
| E | sc 2,5 | 3 | 7,0 |
| E | sc 25,0 | 2 | 6,3 |
| E | sc 250,0 | 0 | toxikus |
| Kontroll | po 0,0 | 2 | 6,7 |
| G | po 0,25 | 5 | - |
| G | po 2,5 | 3 | 6,5 |
| G | po 25 | 1 | 7,7 |
| Kontroll | po 0,0 | 2 | 6,7 |
| H | po 0,25 | 3 | 5,5 |
| H | po 2,5 | 4 | 8,0 |
| H | po 25 | 3 | 8,5 |
| Kontroll | po 0,0 | 2 | 6,7 |
| I | po 0,25 | 3 | 6,5 |
| I | po 2,5 | 4 | 6,0 |
| 1 | po 25 | 3 | 7,0 |
| Kontroll | po 0,0 | 2 | 6,7 |
| K | po 0,25 | 4 | 6,0 |
| K | po 2,5 | 2 | 7,0 |
HU 208 400 Β
| Anyag | Dózis (mg/kg) | Túlélők száma | Átlagos túlélési idő (nap) |
| K | po 25 | 3 | 6,5 |
| Kontroll | po 0,0 | 2 | 7,7 |
| Amantadin | po 80,0 | 5 | - |
| L | po 0,25 | 4 | 8,0 |
| L | po 2,5 | 3 | 6,0 |
| L | po 25,0 | 5 | - |
| Kontroll | se 0,0 | 1 | 6,5 |
| Amantadin | se 80,0 | 5 | - |
| L | se 0,25 | 3 | 9,5 |
| L | se 2,5 | 0 | 6,8 |
| L | se 25,0 | 4 | 10,0 |
| Kontroll | po 0,0 | 2 | 8,3 |
| Amantadin | po 80 | 5 | - |
| M | po 0,25 | 4 | 7,0 |
| M | po2,5 | 4 | 7,0 |
| M | po 25,0 | 5 | - |
| Kontroll | se 0,0 | 1 | 6,5 |
| M | se 0,25 | 5 | - |
| M | se 2,5 | 3 | 7,0 |
| M | se 25,0 | 5 | - |
| Kontroll | ροΟ,Ο | 0 | 6,6 |
| N | po 0,25 | 4 | 8,0 |
| N | po 2,5 | 3 | 8,0 |
| N | po 25 | 3 | 6,5 |
| Kontroll | po 0,0 | 0 | 7,2 |
| O | po 0,25 | 5 | - |
| 0 | po 2,5 | 3 | 8,5 |
| 0 | po 25 | 3 | 9,0 |
| Kontroll | po 0,0 | 1 | 7,0 |
| P | po 0,25 | 3 | 8,5 |
| P | po 2,5 | 4 | 7,0 |
| P | po 25 | 3 | 6,5 |
| Kontroll | se 0,0 | 0 | 6,4 |
| R | se 0,25 | 3 | 9,0 |
| R | se 2,5 | 4 | 7,0 |
| R | se 25,0 | 0 | 6,8 |
| Kontroll | se 0,0 | 0 | 6,4 |
| T | se 0,25 | 3 | 7,0 |
| T | se 2,5 | 4 | 8,0 |
| T | se 25,0 | 4 | 7,0 |
| Kontroll | se 0,0 | 1 | 8,5 |
| U | se 0,25 | 4 | 7,0 |
| U | se 2,5 | 4 | 7,0 |
| U | se 25,0 | 2 | 7,3 |
| Anyag | Dózis (mg/kg) | Túlélők száma | Átlagos túlélési idő (nap) |
| Kontroll | se 0,0 | 1 | 7,0 |
| V | se 0,25 | 4 | 7,0 |
| V | se 2,5 | 3 | 9,0 |
| V | se 25,0 | 3 | 7,5 |
| Kontroll | po 0,0 | 1 | 7,0 |
| V | po 0,25 | 4 | 7,0 |
| V | po 2,5 | 3 | 9,0 |
| V | po 25 | 3 | 7,5 |
| Kontroll | po 0,0 | 2 | 7,0 |
| W | po 2,5 | 4 | 9,0 |
| W | po 25 | 4 | 9,0 |
| W | po 250 | 3 | 7,0 |
| Kontroll | po 0,0 | 2 | 6,6 |
| X | po 0,25 | 3 | 7,0 |
| X | po 2,5 | 4 | 6,0 |
| Kontroll | po 0,0 | 2 | 8,3 |
| Y | po 0,25 | 2 | 8,3 |
| Y | po 2,5 | 2 | 6,7 |
| Y | po 25 | 4 | 8,0 |
| Kontroll | po 0,0 | 0 | 7,4 |
| Z | po 0,25 | 3 | 7,0 |
| z | po 2,5 | 4 | 7,0 |
| z | po 25 | 1 | 7,3 |
| Kontroll | po 0,0 | 0 | 7,4 |
| AB | po 0,25 | 4 | 9,0 |
| AB | po 2,5 | 4 | 6,0 |
| AB | po 25 | 1 | 7,5 |
| Kontroll | se 0,0 | 0 | 6,2 |
| AC | se 0,25 | 2 | 6,3 |
| AC | se 2,5 | 1 | 7,0 |
| AC | se 25,0 | 4 | 6,0 |
| Kontroll | se 0,0 | 0 | 6,4 |
| AD | se 0,25 | 2 | 7,0 |
| AD | se 2,5 | 3 | 6,5 |
| AD | se 25,0 | 4 | 7,0 |
| Kontroll | po 0,0 | 2 | 7,7 |
| Amantadin | po 80,0 | 5 | - |
| AE | po 0,25 | 2 | 7,0 |
| AE | po 2,5 | 4 | 7,0 |
| AE | po 25,0 | 5 | - |
| Kontroll | po 0,0 | 0 | 6,2 |
| AF | po 0,25 | 4 | 10,0 |
| AF | po 2,5 | 5 | - |
| AF | po 25,0 | 0 | 7,2 |
HU 208 400 Β
| Anyag | Dózis (mg/kg) | Túlélők száma | Átlagos túlélési idő (nap) |
| Kontroll | po 0,0 | 2 | 6,7 |
| AH | po 0,25 | 4 | 9,0 |
| AH | po 2,5 | 3 | 7,0 |
| AH | po 25,0 | 2 | 8,0 |
| Kontroll | po 0,0 | 2 | 8,7 |
| AL | po 0,25 | 0 | 8,0 |
| AL | po2,5 | 2 | 7,3 |
| AL | po 25,0 | 5 | - |
A táblázatban a rövidítések jelentése a következő: po - orális se - szubkután
40. példa
20-24 g-os nőstény NMRI laboratóriumi egereket intravénásán megfertőzünk Friend-leukémia vírus tartalmú (FLV) egér szérummal. A fertőzés után 48 órával egy 10 napos kezelés kezdődik. Az egereket a 4. táblázatban felsorolt anyagokkal kezeljük. Napi egyszer adagoljuk orálisan vagy intraperitoneálisan a megadott anyagokat. A fertőzés után 14 nappal az állatokat cervikális diszlokációval leöljük és a lépet kivesszük. A lép súlyát meghatározzuk. A gyógyhatás paramétereként a kezelt állatok lépsúlyát határozzuk meg a kezeletlen kontrollállatok lépsúlyával. Standard anyagként suramint és azidotimedint használunk (AZT). Az anyagok hatását a 4. táblázat mutatja.
4. táblázat FLV
| Anyag | Dózis (mg/kg) | Túlélési arány (%) | Relatív lépsúly (%) |
| Kontroll | ροΟ,Ο | 100 | 12,36 |
| AZT | po 15,5 | 100 | 3,26 |
| E | po 16,5 | 100 | 6,94 |
| E | po 77,5 | 100 | 8,54 |
| Kontroll | ip 0,0 | 100 | 8,80 |
| E | ip 50,0 | 90 | 4,83 |
| Kontroll | po 0,0 | 100 | 12,36 |
| AZT | po 15,5 | 100 | 3,26 |
| C | po 16,0 | 100 | 6,5 |
| C | po 75,0 | 100 | 6,47 |
| Kontroll | ip 0,0 | 100 | 8,08 |
| Suramin | ip 50,0 | 100 | 6,70 |
| C | ip 50,0 | 100 | 6,55 |
| Kontroll | ροΟ,Ο | 100 | 10,50 |
| AZT | po 14,5 | 100 | 1,81 |
| A | po 15,0 | 100 | 6,93 |
| A | po73,5 | 100 | 6,15 |
| Anyag | Dózis (mg/kg) | Túlélési arány (%) | Relatív lépsúly (%) |
| Kontroll | ip 0,0 | 100 | 10,50 |
| Suramin | ip 50,0 | 100 | 6,17 |
| A | ip 50,0 | 100 | 7,22 |
| Kontroll | ip 0,0 | 100 | 10,42 |
| Suramin | ip 50,0 | 60 | 4,12 |
| B | ip 50,0 | 80 | 6,60 |
| Kontroll | ip 0,0 | 100 | 10,50 |
| Suramin | ip 50,0 | 100 | 6,17 |
| M | ip 50,0 | 90 | 7,46 |
| Kontroll | ip 0,0 | 100 | 8,52 |
| AZT | ip 50,0 | 100 | 5,40 |
| O | ip 30,0 | 90 | 5,06 |
| O | ip 10,0 | 90 | 6,32 |
| Kontroll | ip 0,0 | 100 | 10,42 |
| Suramin | ip 50,0 | 60 | 4,12 |
| M | ip 50,0 | 90 | 7,56 |
| Kontroll | po 0,0 | 100 | 11,36 |
| AZT | po 50,0 | 100 | 6,42 |
| K | po 30,0 | 90 | 9,02 |
A táblázatban a rövidítések jelentése a következő:
po - orális ip - intraperitoneális
Claims (3)
1. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű benzil-foszfonsav-származékot - ahol V jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom vagy trifluormetil-csoport vagy hidrogénatom,
W jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, 7-20 szénatomos aralkilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, mely (a) általános képletű csoporttal vagy COOR6 csoporttal lehet szubsztituálva, továbbá W jelenthet még ciano-, nitrocsoportot vagy hidrogénatomot, vagy (la) általános képletű csoportot, ahol
R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R1 és R2 lehet azonos vagy különböző, és jelenthet egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkilcsoportot, nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium-, alumínium-, lítium, ammónium- vagy trietilammónium-iont, hidrogénatomot vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos halogén-alkilcsoportot, ahol a halogén klór-, bróm-, jód- vagy fluoratom lehet, és
R3 és R4 lehet azonos vagy különböző, és jelenthet egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkil11
HU 208 400 B csoportot, vagy a fenilcsoporttal együtt naftalincsoportot képezhet,
X, Y és Z jelenthet oxigénatomot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű vegyületként olyan vegyületeket alkalmazunk, ahol
V jelentése bróm- vagy hidrogénatom vagy metilcsoport, W jelentése hidrogénatom,
R1 és R2 jelentése azonos vagy különböző, és lehet egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom,
R3 és R4 azonos vagy különböző és lehet egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
X, Y és Z jelentése oxigénatom.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás vírusellenes gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy ismert módon előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott - ismert hordozókkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4003054A DE4003054A1 (de) | 1990-02-02 | 1990-02-02 | Verwendung von benzylphosphonsaeurederivaten zur behandlung von durch viren verursachte krankheiten |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU910365D0 HU910365D0 (en) | 1991-08-28 |
| HUT56498A HUT56498A (en) | 1991-09-30 |
| HU208400B true HU208400B (en) | 1993-10-28 |
Family
ID=6399265
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU91365A HU208400B (en) | 1990-02-02 | 1991-02-01 | Process for producing pharmaceutical compositions containing benzyl phosphonic acid derivatives of antiviral activity |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5242908A (hu) |
| EP (1) | EP0440148A1 (hu) |
| JP (1) | JPH0532682A (hu) |
| KR (1) | KR910021407A (hu) |
| CN (1) | CN1053793A (hu) |
| AU (1) | AU639746B2 (hu) |
| CA (1) | CA2035494A1 (hu) |
| CS (1) | CS22891A2 (hu) |
| DE (1) | DE4003054A1 (hu) |
| HU (1) | HU208400B (hu) |
| IE (1) | IE910363A1 (hu) |
| IL (1) | IL97110A0 (hu) |
| PT (1) | PT96626A (hu) |
| TW (1) | TW207953B (hu) |
| ZA (1) | ZA91762B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5300687A (en) * | 1991-07-18 | 1994-04-05 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Trifluoromethylbenzylphosphonates useful in treating osteoporosis |
| WO1994007501A1 (en) * | 1992-09-23 | 1994-04-14 | The Upjohn Company | Arylmethylphosphonates and phosphonic acids useful as anti-inflammatory agents |
| US5508273A (en) * | 1993-12-30 | 1996-04-16 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Substituted phosphonic acids and derivatives useful in treating bone wasting diseases |
| CN1302001C (zh) * | 2005-01-20 | 2007-02-28 | 申厚宝 | 邻氯苄基膦酸二甲酯生产工艺 |
| US20070004937A1 (en) * | 2005-06-29 | 2007-01-04 | Ferro Corporation | Methods for the preparation of phosphonic acid derivatives |
| CA2729767A1 (en) * | 2008-07-07 | 2010-01-14 | Fasgen, Inc. | Novel compounds, pharmaceutical compositions containing same, methods of use for same, and methods for preparing same |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3161667A (en) * | 1960-01-04 | 1964-12-15 | Monsanto Co | Vinylidene aromatic phosphorus monomers |
| US3538196A (en) * | 1963-12-11 | 1970-11-03 | Hooker Chemical Corp | Bis(oxypropylated pentaerythritol) oxypropylated pentaerythritol phosphonate |
| US3346669A (en) * | 1964-04-06 | 1967-10-10 | Chemagro Corp | Halo-phosphorus compounds and process for their preparation |
| US3363032A (en) * | 1964-06-11 | 1968-01-09 | Monsanto Co | Long chain aliphatic benzylphosphonic acids, esters and salts |
| US3555123A (en) * | 1966-06-23 | 1971-01-12 | Milton H Fischer | Di-omega-alkynyl aryl(arylalkyl) phosphonates |
| CH506948A (de) * | 1969-04-02 | 1971-05-15 | Ciba Geigy Ag | Fungizides Mittel |
| FR2358882A2 (fr) * | 1976-07-22 | 1978-02-17 | Hoffmann La Roche | Nouveaux derives de peptides d'acides phosphonique et phosphinique |
| US4182759A (en) * | 1978-06-05 | 1980-01-08 | Sterling Drug Inc. | Arylalkyl and aryloxyalkyl phosphonates and use as antiviral agents |
| DK463679A (da) * | 1978-11-10 | 1980-06-06 | Sandoz Ag | Phosphonsyreesterderivater |
| DE3001065A1 (de) * | 1980-01-12 | 1981-07-16 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur herstellung von optischen aufhellern |
| FR2512039B1 (fr) * | 1981-08-26 | 1985-10-11 | Ato Chimie | Composition de resine synthetique ayant une bonne resistance au feu renfermant un polycarbonate, un additif ignifugeant phosphore, et eventuellement d'autres additifs et/ou des charges et objets conformes |
| JPS602570A (ja) * | 1983-06-20 | 1985-01-08 | Dainippon Printing Co Ltd | 両面接着テ−プ自動貼着装置 |
| CH660305A5 (de) * | 1984-10-05 | 1987-04-15 | Schering Spa | Wasserloesliche pharmazeutische zusammensetzungen auf der basis von salzen der (-)cis-1,2-epoxypropylphosphonsaeure mit aminosaeuren. |
| GB8501374D0 (en) * | 1985-01-18 | 1985-02-20 | Wellcome Found | Treatment of aids |
-
1990
- 1990-02-02 DE DE4003054A patent/DE4003054A1/de not_active Withdrawn
- 1990-10-12 TW TW077108577A patent/TW207953B/zh active
-
1991
- 1991-01-28 EP EP91101097A patent/EP0440148A1/de not_active Withdrawn
- 1991-01-31 IL IL97110A patent/IL97110A0/xx unknown
- 1991-01-31 CS CS91228A patent/CS22891A2/cs unknown
- 1991-01-31 PT PT96626A patent/PT96626A/pt unknown
- 1991-02-01 CA CA002035494A patent/CA2035494A1/en not_active Abandoned
- 1991-02-01 AU AU70164/91A patent/AU639746B2/en not_active Ceased
- 1991-02-01 IE IE036391A patent/IE910363A1/en unknown
- 1991-02-01 ZA ZA91762A patent/ZA91762B/xx unknown
- 1991-02-01 KR KR1019910001735A patent/KR910021407A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-02-01 HU HU91365A patent/HU208400B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-02-01 JP JP3031339A patent/JPH0532682A/ja active Pending
- 1991-02-01 CN CN91100604A patent/CN1053793A/zh active Pending
- 1991-02-01 US US07/648,622 patent/US5242908A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA91762B (en) | 1991-10-30 |
| KR910021407A (ko) | 1991-12-20 |
| TW207953B (hu) | 1993-06-21 |
| HUT56498A (en) | 1991-09-30 |
| CS22891A2 (en) | 1991-09-15 |
| DE4003054A1 (de) | 1991-08-08 |
| CA2035494A1 (en) | 1991-08-03 |
| CN1053793A (zh) | 1991-08-14 |
| IE910363A1 (en) | 1991-08-28 |
| IL97110A0 (en) | 1992-03-29 |
| EP0440148A1 (de) | 1991-08-07 |
| AU639746B2 (en) | 1993-08-05 |
| AU7016491A (en) | 1991-08-08 |
| JPH0532682A (ja) | 1993-02-09 |
| HU910365D0 (en) | 1991-08-28 |
| US5242908A (en) | 1993-09-07 |
| PT96626A (pt) | 1991-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2045783C (en) | 9-purinyl phosphonic acid derivatives | |
| US6455513B1 (en) | Chemical compounds | |
| CA2479846C (en) | Phosphonomethoxymethylpurine/pyrimidine derivatives | |
| KR100347423B1 (ko) | 구아니딘알킬-1,1-비스포스폰산유도체,이의제조방법및이를함유하는약제 | |
| JPH05247070A (ja) | プリンとピリミジンの新規な不飽和非環式ホスホネート誘導体類 | |
| PT98341A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de purina | |
| JPH07503453A (ja) | 抗ウイルス性非環式ホスホノメトキシアルキル置換アルケニル及びアルキニルプリン及びピリミジン誘導体 | |
| JP3009196B2 (ja) | 抗ウイルス活性を有する薬剤、燐脂質誘導体及びその製造方法 | |
| HU208400B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing benzyl phosphonic acid derivatives of antiviral activity | |
| US5284837A (en) | Derivatives of purine, process for their preparation and a pharmaceutical preparation | |
| PT89098B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de guanina | |
| AU672994B2 (en) | Liponucleotides of seco-nucleosides, their preparation and their use as anti-viral drugs | |
| US3901914A (en) | 1-(substituted phosphinothioyl, phosphinyl or phosphino)-substituted indole-3-acetic acids | |
| US5278152A (en) | 2-formylbenzylphosphonic acid derivatives useful for the treatment of diseases caused by viruses | |
| KR100191087B1 (ko) | 2-포르밀벤질포스폰산 유도체,이의 제조방법 및 바이러스에 의해 유발된 질환치료용의 이를 함유하는 약제학적 제제 | |
| CZ287446B6 (cs) | Deriváty 2-formylbenzylfosfonové kyseliny, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující | |
| NO177306B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapautisk aktive purinderivater |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |