HU208398B

HU208398B - Process for producing pharmaceutical aerosol composition

Info

Publication number: HU208398B
Application number: HU9200850A
Authority: HU
Inventors: Manfred Keller; Kurt Herzog
Original assignee: Ciba Geigy Ag; Jago Pharma Ag
Priority date: 1991-03-14
Filing date: 1992-03-13
Publication date: 1993-10-28
Also published as: AU646723B2; EP0504112A3; IL101169A0; FI921060A; EP0504112A2; CA2062854A1; NO920987D0; KR920017643A; NZ241938A; MX9201082A; HUT60430A; IE920826A1; FI921060A0; JPH04327527A; HU9200850D0; AU1218892A; ZA921877B; NO920987L

Description

(57) KIVONAT

A találmány tárgya eljárás gyógyászati aerosolkészítmény előállítására, melynek során nyomásálló edénybe gyógyászati hatóanyagot vagy hatóanyag-kombinációt és tetszőleges sorrendben egy nemionos tenzidet, adott esetben a gyógyászati aerosolkészítmények előállításánál szokásos segédanyago(ka)t és egy hajtógázt vagy hajtógázkeveréket - mely szubsztituálatlan vagy részlegesen, illetve teljesen fluorozott szénhidrogénekből áll és gőznyomása 1 barnái nagyobb és 6 barnái kisebb - töltenek, ezután a keveréket homogenizálják, és a homogén keveréket aerosolkészítmények számára megfelelő adagolóba töltik.

A találmány értelmében úgy járnak el, hogy nemionos tenzidként az aerosolkészítmény össztömegére számítva 0,0001-5,0 tömeg% monoacetilezett vagy diacetilezett monoglicerid tenzidet alkalmaznak.

A találmány szerinti eljárással a környezetet nem károsító klórmentes gyógyászati aerosolkészítmények állíthatók elő inhalációs vagy topikus adagolásra.

A leírás terjedelme: 8 oldal

HU 208 398 B

A találmány tárgya eljárás klórmentes hajtógázt tartalmazó gyógyászati aerosolkészítmény előállítására.

A hatóanyagok aerosolok formájában való adagolása egyre nagyobb jelentőségű, a légzőszervek megbetegedéseinek, például az asztmának vagy az allergiás rhinitisnek (szénanátha) főként inhalációsan adagolható aerosolokkal végzett kezelésénél. Egy ilyen aerosollal a hatóanyag hatásos dózisát a tényleges felhasználási helyre - például a kishörgőkbe (bronchiolusokba) lehet juttatni anélkül, hogy az egész szervezetet terhelnék, mint ahogy az például perorális adagolás esetén történik.

Az aerosol egy olyan anyagkeverék, mely egy gáz alakú diszpergálószerből és folyékony vagy szilárd diszperz alkotórészekből áll [ABC Chemie, 1. kötet, 23. oldal, 2. kiadás (1974), Verlag Harri Deutsch, D6000 Frankfurt/Main].

A gáz alakú diszpergálószert hajtógáznak nevezik, mely egy hajtógázból vagy több hajtógáz keverékéből állhat. Gyógyászati alkalmazás esetén a diszperz alkotórészek folyékony vagy szilárd hatóanyagok, és ennek alapján por- vagy szuszpenzió-aerosolokat (szilárd/gáz alakú) és emulzió- vagy folyadék-aerosolokat (folyékony/gáz alakú) különböztetnek meg. Az aerosolok ezenkívül további segédanyagokat, például tenzideket tartalmazhatnak.

Aerosolok alatt főként olyan nyomástartó edényekből (szórópalack) adagolható anyagkeverékeket értenek, melyek a gáz alakú diszpergálószert szobahőmérsékleten túlnyomás alatt folyékony állapotban tartalmazzák. A nyomástartó edény adagolószeleppel van lezárva. Adagolásnál az adagolószelep működtetésével a túlnyomás alatt lévő edényből a diszpeigált hatóanyagot, például a hajtógázban diszpergált szilárd részecskéket vagy cseppecskéket tartalmazó tényleges aerosol távozik.

A légköri ózonréteg fluor-klór-szénhidrogének (FCKW) alkalmazása következtében létrejött károsodására vonatkozó viták és vizsgálatok oda vezettek, hogy sok országban a törvényhozás szabályozta ezeknek az anyagoknak szórópalackokban hajtógázként való műszaki felhasználását. Különböző kutatásokból ismeretes, hogy az ózonréteg károsodásáért csak az FCKW-k klóratomjai és az ezekből képződő reakcióképes csoportok felelősek.

Éppen ezért műszaki, nem gyógyászati, célokra egyre inkább úgynevezett alternatív hajtógázokat vagy hajtóanyagokat, például telített szénhidrogéneket, úgymint propánt vagy n-butánt, vagy klórmentes fluorszénhidrogéneket (HFKW vagy FKW), például tetrafluor-etánt, vagy ezeknek a hajtógázoknak a keverékét alkalmazzák. Ökológiai szempontból azonban az is sürgető, hogy gyógyászati felhasználásra is helyettesítsük az ózonréteget potenciálisan károsító FCKW-ket környezetbarát, „alternatív” hajtógázokkal.

Gyógyászati felhasználásra, illetve gyógyászati aerosolok hajtógázaiként vagy hajtóanyagaiként való felhasználásra olyan hajtógázok megfelelőek, melyek nyomás alatt szobahőmérsékleten cseppfolyósíthatók, inhalációs vagy topikus adagolás esetén toxicitásuk elhanyagolható és nincs mellékhatásuk.

Az inhalációs felhasználás esetében különösen nagy az igény olyan aerosolokra, melyekben a hajtógázban diszpergált szilárd részecskék vagy cseppecskék átmérője előnyösen körülbelül 0,5-6 pm. A szuszpenzióknak a hatóanyagot lehetőleg homogén eloszlásban kell tartalmazniuk úgy, hogy az felrázás után lehetőleg hosszú ideig finoman diszpergált állapotban maradjon. A szuszpenzió-aerosoloknál a hatóanyagot nem célszerű a hajtógáz/segédanyag keverékben feloldani, hogy a részecskék méreteloszlása ne változzon meg.

A 372777 számú európai szabadalmi leírásban olyan aerosolkészítményeket ismertetnek, melyek „alternatív” hajtóanyagként tetrafluor-etánt (134a) tartalmaznak. Az ilyen cseppfolyósított hajtóanyaggal készített szuszpenziók stabilitásának növelése érdekében egy nemionos tenzid - például SPAN-típusú szorbitánzsírsav-észter, így SPAN 85 (szorbitán-trioleát) - alkalmazását javasolják szuszpendáló segédanyagként. Az ilyen tenzideknek a cseppfolyósított (134a) hajtóanyagban való, nem kielégítő oldhatósága miatt egy olyan oldószert - például etanolt - is adagolnak, mely nagyobb polaritású, mint maga a hajtóanyag.

A találmány célkitűzése az volt, hogy az aerosolkészítmények hatóanyagaihoz olyan speciális szuszpendáló segédanyagot találjunk, mely a cseppfolyósított „alternatív” hajtógázban jobban oldódik, mint az eddig az erre a célra használt szuszpendáló segédanyagok. A feladat megoldásánál meglepő módon azt találtuk, hogy a monoacetilezett vagy diacetilezett monogliceridek csoportjához tartozó nemionos tenzidek az említett „alternatív” hajtógázokban, főként a heptafluor-propánban (227) jól oldhatók és kedvezőbbé teszik a homogén szuszpenziók előállítását, ezenkívül az adagoló szelep számára kiváló kenőanyagként is szolgálnak.

A találmány szerinti, gyógyászati aerosolkészítmények előállítására szolgáló eljárás során nyomásálló edénybe gyógyászati hatóanyagot vagy hatóanyagkombinációt és tetszőleges sorrendben egy nemionos tenzidet, adott esetben a gyógyászati aerosolkészítmények előállításánál szokásos segédanyago(ka)t és egy hajtógázt vagy hajtógázkeveréket - mely szubsztituálatlan vagy részlegesen, illetve teljesen fluorozott szénhidrogénekből áll és gőznyomása 1 barnái nagyobb és 6 barnái kisebb - töltünk, ezután a keveréket homogenizáljuk, és a homogén keveréket aerosolkészítmények számára megfelelő adagolóba töltjük; a találmány szerinti megoldást az jellemzi, hogy nemionos tenzidként az aerosolkészítmény össztömegére számítva 0,0001-5,0 tömeg% monoacetilezett vagy diacetilezett monoglicerid tenzidet alkalmazunk.

Egy különösen előnyös megvalósítási mód szerint az aerosol alternatív hajtógázként heptafluor-propánt (227) tartalmaz. Ennek a hajtógáznak előnye a körülbelül 4 bar értékű alacsonyabb gőznyomás a tetrafluoretán (134a) alternatív hajtógázzal szemben, melynek gőznyomása ugyanazon a hőmérsékleten nagyobb, körülbelül 5,7 bar.

A „gyógyászati aerosolkészítmény” meghatározás egy olyan anyagkeveréket jelöl, mely aerosolként különböző felhasználásokra, előnyösen inhalációra, de

HU 208 398 Β embereknél és állatoknál, különösen embereknél topikus adagolásra is alkalmas, és különböző megbetegedések, például asztma vagy allergiás rhinitis kezelésére használható.

Az aerosol fogalmát már az előzőekben definiáltuk. Az aeorosol létrehozására alkalmazott nyomástartó edény a hatóanyagot vagy hatóanyag-kombinációt szilárd alakban szuszpenzióként vagy folyékony alakban emulzióként vagy oldatként tartalmazza, és az edényben egy komprimálással cseppfolyósított hajtógáznak vagy hajtógázkeveréknek is jelen kell lennie. A szakirodalomban előfordul, hogy a töltött és adagolószeleppel ellátott nyomástartó edényeket „adagoló aerosol”nak nevezik. Leírásunkban az adagoló aerosol elnevezés alatt a nyomástartó edénynek csak a töltete értendő.

A hajtógázt vagy hajtógázkeveréket úgy választjuk meg, hogy az körülbelül 20 °C hőmérsékleten folyékony halmazállapotú, és minimálisan körülbelül 1 barnái nagyobb és maximálisan körülbelül 6 bar túlnyomású legyen. Erre a célra olyan hajtógázok vagy hajtógázkeverékek megfelelőek, melyek az adagoló edényben annak teljes kiürüléséig állandó belső nyomást tartanak fenn, és az előzőekben említett környezeti problémák elkerülésére nem rendelkeznek lehasítható klóratomokkal.

Ilyen hajtógázok vagy hajtógázkeverékek önmagukban ismeretesek gyógyászati aerosolkészítmények előállítására; ilyenek például a helyettesítetlen telített szénhidrogének, így az n-propán, n-bután vagy az izobután vagy ezek keverékei, vagy részlegesen vagy teljesen fluorozott (perfluorozott) szénhidrogének.

A részlegesen fluorozott szénhidrogének olyan alifás szénhidrogénekből származnak, amelyek előnyösen 1-4 szénatomosak, például metán, etán, propán, n-bután vagy izobután, vagy olyan cikloalifás szénhidrogének származékai, amelyek előnyösen 3 vagy 4 szénatomot tartalmaznak, így ciklopropán vagy ciklobután; a fluorozott szénhidrogénekben legalább egy és előnyösen legalább két hidrogénatomot fluoratom helyettesít úgy, hogy a molekulában még legalább egy hidrogénatom, és ezáltal egy szénhidrogén kötés maradjon.

A teljesen fluorozott (perfluorozott) szénhidrogének az említett 1-4 szénatomos alifás szénhidrogénekből és az említett 3 vagy 4 szénatomos cikloalifás szénhidrogénekből vezethetők le úgy, hogy a hidrogénatomokat fluoratomokra cseréljük.

Megfelelő részlegesen vagy teljesen fluorozott szénhidrogének például az 1-4 fluoratomot tartalmazó metán-, az 1-6 fluoratomot tartalmazó etán-, az 1-8 fluoratomot tartalmazó propán-, az 1-10 fluoratomot tartalmazó η-bután-, az 1-6 fluoratomot tartalmazó ciklopropán- és az 1-8 fluoratomot tartalmazó ciklobután-származékok. Ezekben a részlegesen vagy teljesen fluorozott szénhidrogénekben a hidrogénatom(ok) a szénhidrogénváz különböző helyzeteiben találhatóik). Részlegesen fluorozott szénhidrogéneknél a következő izomériák fordulhatnak elő:

Amennyiben csak egy hidrogénatom van a molekulában, ez a propán- és bután-származékokban végállású lehet vagy a szénlánc egy közbenső tagjához kapcsolódhat.

Az etán-, propán-, η-bután-, ciklopropán- és ciklobután-származékokban, valamint a még több szénatomot tartalmazó szénhidrogénekben, amelyekben egynél több hidrogénatom van, további izomériák is lehetségesek. A hidrogénatomok egy része vagy mindegyikük lehet végállású, és egy részük vagy mindegyikük elhelyezkedhet a szénlánc egy közbenső tagján vagy különböző közbenső tagjain. Lehetségesek „kevert” izomériák is, így az alifás származékokban a hidrogénatomok eloszlása különböző lehet a végállású szénatomon és a szénlánc közbenső egy vagy több szénatomja között, vagy cikloalifás származékok esetén ugyanannál vagy különböző gyűrűszénatomoknál találhatók.

A szokásos nómenklatúra rövidítése és az említett részlegesen fluorozott szénhidrogének, valamint a következőkben említett teljesen fluorozott szénhidrogének megkülönböztetése céljából azok a kódok ismertek és szokásosak, melyeket a Pharmazeutische Technologie [H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser (kiadók), Thieme Verlag, D-7000 Stuttgart 1978] 735. oldalán írnak le és a FCKW-nél szintén alkalmazhatók. Az említett számos izomer esetre kiegészítő jelölésként szokásosan az a, b... stb. betűket használjuk.

Részlegesen fluorozott szénhidrogénekként a tetrafluor-etán (134 és 134a), trifluor-etán (143a), difluoretán (152 és 152a) és a heptafluor-propán (227) előnyös.

A monoacetilezett vagy diacetilezett monogliceridek csoportjához tartozó nemionos tenzid egy monoglicerid (egy telített vagy telítetlen zsírsavval észterezett glicerin), mely a zsírsav acilcsoportja mellett még előnyösen egy vagy akár két acetilcsoportot is tartalmazhat. Az acilcsoport előnyösen egy olyan telítetlen zsírsavból vezethető le, mely tíznél több, de páros számú szénatomot tartalmaz. Egy olyan monoglicerid előnyös, mely monoacetilezett vagy diacetilezett monogliceridek keverékéből a szokásos elválasztási módszerek segítségével, például frakcionált desztillálással nyerhető.

Az acetilezett monoglicerid egy telített zsírsav acilcsoportjaként például egy 10-20 szénatomos, ezenbelül páros számú szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportot, például η-dodekanoil-, η-tetradekanoil-, n-hexadekanoil-, n-oktadekanoil- vagy n-ikozanoilcsoportot tartalmaz.

Az acetilezett monoglicerid egy telítetlen zsírsav acilcsoportjaként előnyösen egy 10-20 szénatomos, ezenbelül páros számú szénatomot tartalmazó alkenoilcsoportot, például 9-cisz-dodecenoil-, -tetradecenoilvagy -hexadecenoilcsoportot, 6-cisz- vagy 6-transz-oktadecenoilcsoportot, 9-cisz- vagy 9-transz-oktadecenoil- vagy 11-cisz-oktadecenoilcsoportot tartalmaz.

Különösen előnyösek az olyan folyékony acetilezett monogliceridek, melyek a kereskedelemben MYVACET (Eastman) védjeggyel kaphatók és a közegészségügyi hatóságok (például az FDA az Amerikai Egyesült Államokban) által engedélyezettek feldolgozott élelmiszerek adalékanyagaiként. A MYVACET3

HU 208 398 B sorhoz tartozó acetilezett monoglicerideket kenőanyagokként, lágyítóanyagokként, nemionos emulgeátorokként és oldódást elősegítő anyagokként használják. Különösen előnyösek a kereskedelemben MYVACET 507, 7-00, 7-07, 9-08, 9-40 és 9-45 védjeggyel kapható termékek.

Mindenekelőtt a folyékony acetilezett monogliceridek, például a MYVACET 9-40 és MYVACET 9-45 K előnyösek, melyek jellemzői a következők: Dermedéspont 7-8 °C

Sűrűség 20 °C-on 0,98-0,99 (g/cm³)

Hidroxil-szám 15

Sav-szám 3

Jód-szám 40-51

Elszappanosítási szám 370-380

Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a folyékony MYVACET-típusú anyagok alkalmazásával, hatóanyagként főként a béta-szimpatomimetikumok csoportjához tartozókat, például salbutamolt vagy formoterolfumarátot használva az említett alternatív, az ózonréteget nem károsító cseppfolyósított hajtógázzal vagy hajtógázkeverékkel különösen homogén és stabil szuszpenziók állíthatók elő. Ugyancsak meglepő módon úgy találtuk, hogy poláros oldószer, például etanol hozzáadásával a nyomástartó edény falára történő adhézió elkerülhető. Ezenkívül azt tapasztaltuk, hogy a MYVACET és etanol kombinációjával más kémiai osztályokba tartozó hatóanyagok is homogén és könnyen rediszpergálható szuszpenziókká alakíthatók hajtógázokkal, például (227 vagy 134a) jelűekkel és n-butánnal, és így aerosolkészítményekként használhatók.

Az aerosolkészítmény a nemionos tenzidet 0,00015,0, előnyösen körülbelül 0,001-0,5 tömeg%-ban tartalmazza.

Aerosolkészítmények előállításához elvileg minden olyan hatóanyag vagy hatóanyag-kombináció megfelelő, mely a hajtógázkomponenssel és a nemionos tenzíd komponenssel, valamint a jelen levő további segédanyagokkal szemben közömbös. A hatóanyag kiválasztása az indikációtól és a kitűzött feladattól függően történik, és a kiválasztott hatóanyagot, illetve hatóanyag-kombinációt aerosolkészítményként előnyösen inhalációval adagoljuk, de adagolhatjuk topikusan is.

Megfelelő hatóanyagok például a következők: alkaloidok: bromocriptin, ergotamin, atropin; antiallergikumok: azelastin, cetirizin, epinastin, nedocromil, nátrium-króm-glikát, ketotifen, pemirolast, traxanost, amlexanox, protopin, tepoxalin, midaglizol, picumast, quazolast, repirinast, suplatast;

antibiotikumok: fusefungin, gentamycin, neomycin, minocyclin, erythromycin, streptomycin, ofloxacin, ciprofloxacin, cephalexin, cefatrizin, cefaclor, ceftriaxon;

antimikotikumok: clotrimazol, ketoconazol, amorolfin, bifonazol;

béta-szimpatomimetikumok: bambuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, pirbuterol, carbuterol, clenbuterol, reproterol, rimiterol, hexprenalin, fenoterol, bitókéról, terbutalin, mabuterol, tulobuterol;

anticholinergetikumok: ipratropiumbromid, oxitropiumbromid, telenzepin, troventol;

káliumcsatoma felszabadítók: cromakalim, lemakalim;

kortikoidok: budesonid, flunisolid, beclometason, fluticason, triamcinolon, fluocortinbutyl, butixocort, cloprednol, fluticason, mometason, tipredan;

mukolitikumok: acetylcystein, ambroxol, carbocystein, furosemid, amilorid;

foszfodiészteráz-inhibitorok: teofillin, isbuphyllin, zandaverin, enprophyllin;

tromboxán-inhibitorok: vapiprost, ozagrel; leukotrién-inhibitorok: bunaprolast, ibudilast; vérlemezeke-aggregációs-faktor (PAF) antagonisták, például ginkgolide vagy mequitamium;

antiinfektikumok: pantamidin, hydroxychloroquin; citosztatikumok: methotrexat.

Különösen előnyösek az olyan hatóanyagok, melyek az inhalációs gyógyászatban a hörgőelzáródások, például asztma profilaktikus és/vagy akut kezelésére alkalmasak, így például a salbutamol, formoterol, salmeterol, dinátrium-króm-glikát, nedocromil, oxitropium, ipratropium, budesonid, beclometason, flunisolid és triamcinolon.

Az említett hatóanyagok, amennyiben egy sóképző csoportot tartalmaznak, az aerosolban szabad alakban vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sójuk alakjában fordulhatnak elő.

Az aerosol 0,0001-5,0 tömeg%, előnyösen körülbelül 0,001-2,5 tömeg% hatóanyagot vagy hatóanyagkombinációt tartalmaz.

A gyógyászati aerosolkészítményhez például olyan szokásos gyógyászati segédanyagokat keverhetünk, melyek alkalmasak aerosolkészítmények előállítására, így például olyan oldószert keverhetünk hozzá, melynek nagyobb a polaritása, mint az aerosolban lévő cseppfolyósított hajtógáz komponensé. Mivel a hajtógázok vagy hajtógázkeverékek kevéssé polárosak, adalékként számos más polárosabb oldószer, például etanol, izopropanol, propilénglikol, dimetil-éter, valamint ezeknek az oldószereknek a keverékei alkalmazhatók, melyeket tetszőleges koncentrációban, például körülbelül 0,1—körülbelül 30 tömeg% koncentrációban adagolhatunk.

Egyéb adalékanyagokat is használhatunk, így további nemionos tenzideket is adagolhatunk, melyek a gyógyászati hatóanyagok nedvesítését és diszpergálhatóságát még tovább növelik és/vagy mint kenőanyagok a mechanikus szelepműködést javítják, valamint a nyomástartó edény belső felületén abszorpció következtében létrejövő szilárdanyag-lerakódást kiküszöbölik.

Ilyen további nemionos tenzidek például a szorbitán-zsírsav-észterek, így a szorbitán-trioleát, -szeszkvioleát, -monooleát vagy -monolaurát, melyek például SPAN védjeggyel a kereskedelemben kaphatók, ilyen például a SPAN 85, 80 és 20, továbbá a polioxi-etilénszorbitán-észterek, például a polioxi-etilén(20)-szorbitán-monolaurát vagy -monooleát, például a kereskedelemben TWEEN védjeggyel kapható észterek, így például TWEEN 20, 40, 60 és 80, oleil-, sztearil- vagy

HU 208 398 Β lauril-polioxi-etilén-észterek, melyek a kereskedelemben BRIJ vagy GENAPOL védjeggyel kaphatók, például a BRIJ 92, 72, 30 vagy a GENAPOL 0-020, valamint a tömb-kopolimerek, melyek a kereskedelemben SYNPERONIC védjeggyel kaphatók.

További segédanyagok például gyógyászatilag elfogadható olajok, például növényi eredetű olajok, így a kukorica-, olíva-, gyapotmag-, repce- vagy napraforgóolaj, foszfolipidek, például a szintetikus lecitin vagy a természetes lecitinszármazékok, melyek a kereskedelemben EPIKURON védjeggyel kaphatók, továbbá a dietilénglikol-oleát, tetrahidrofurfuril-oleát, etil-oleát, izopropil-mirisztát, gliceril-trioleát, gliceril-monolaurát, -oleát vagy -ricinoleát, cetil-alkohol, polietilénglikol 400, poliol-zsírsav-észter vagy cetil-piridíniumklorid. Segédanyagokként ezenkívül ízesítőanyagokat, például szacharint, aszpartámot, valamint aromaanyagokat, például dentomintot adagolhatunk.

Az említett segédanyagokat a gyógyászati készítményekhez azok össztömegére számítva körülbelül 0,0001-10 tömeg%, előnyösen körülbelül 0,001-1 tömeg% mennyiségben adagolhatjuk.

A találmány szerinti eljárás egy előnyös megvalósítási módja esetén a következő összetételű gyógyászati aerosolkészítményt állítjuk elő:

- a hajtógáz vagy hajtógázkeverék a következők közül kerül ki: propán, n-bután, izobután, di-, tri- vagy tetrafluor-etán (134a) és heptafluor-propán (227),

- a nemionos tenzid egy monoacetilezett monoglicerid, a gyógyászati aerosolkészítmény teljes tömegére számítva 0,0001-5,0 tömeg% mennyiségben,

- a gyógyászati hatóanyag vagy hatóanyag-kombináció a következők közül kerül ki: antiallergetikumok, például dinátrium-króm-glikát vagy nedocromil, bétaszimpatomimetikumok, például salbutamol, salmeterol vagy formoterol, anticholinergikumok, például oxitropium- vagy ipratropium-bromid, és kortikoidok, például budesonid, flunisolid, beclometason vagy triamcinolon, és adott esetben

- d) a gyógyászati aerosolkészítmények előállításánál szokásos segédanyago(ka)t tartalmaz.

A találmány szerinti eljárás egy további előnyös megvalósítási módja esetén a következő összetételű gyógyászati aerosolkészítményt állítjuk elő:

- a hajtógáz vagy hajtógázkeverék a következők közül kerül ki: propán, n-bután, izobután, tetrafluoretán (134a) és heptafluor-propán (227),

- a gyógyászati hatóanyag vagy hatóanyag-kombináció a következők közül kerül ki: dinátrium-króm-glikát, salbutamol, salmeterol, formoterol, oxitropiumbromid, ipratropiumbromid, budesonid, flunisolid, beclometason és triamcinolon, és adott esetben

A találmány szerinti eljárás egy különösen előnyös megvalósítási módja esetén a következő összetételű gyógyászati aerosolkészítményt állítjuk elő:

- a hajtógáz heptafluor-propán (227),

Amennyiben a hatóanyag vagy hatóanyagok szilárd, például kristályos alakúak, ezeket aprítani, előnyösen mikronizálni kell. Az átlagos részecskenagyság felső határa topikus adagolás esetén átlagosan 100 mikrométernél kisebb részecskeátmérő, inhalációs készítményeknél a légzőszervekbe juttatás céljából 10 mikrométernél kisebb átlagos részecskeátmérő. Inhalációs készítményeknél körülbelül 0,1-5 mikrométer részecskenagyság előnyös. Ezt a részecskenagyságot a szokásos aprítási eljárások segítségével, például légsugármalomban őrölve érhetjük el.

Az előállítás során előnyösen úgy járunk el, hogy egy nyomástartó edény nyitott feltétjébe, mely keverő és homogenizáló berendezéssel van ellátva, bemérjük a hatóanyagot vagy a hatóanyag-kombinációt, és a formálási előírás szerint a mindenkori megfelelő sorrendben betöltjük a nemionos tenzidet, és adott esetben a szokásos segédanyagokat, például az etanolt. A nyomástartó edényt ezután lezárjuk és belevezetjük a hajtógázt vagy hajtógázkeveréket. A hatóanyagot a hajtógáz-segédanyag keverékben a szokásos módszerekkel, például keveréssel, rázással vagy ultrahangos kezeléssel homogenizáljuk. Az ismert töltési eljárásokkal a nyomástartó edény tartalmát a szelepen át adagoló tartályba, például egy nyomástartó horganyzott vagy alumíniumból készült tartóba töltjük, melyet a köznyelvben általában szórópalackként vagy spray-ként említenek, és amely szokásos módon adagolószeleppel van ellátva. Ezen a nyomásálló szelepen keresztül inhalációs adagoláskor körülbelül 25-100 mikroliter aerosol távozik.

A találmány szerint előállított gyógyászati aerosolkészítmények felhasználása olyan terápiás eljárásokban történik, amelyekben azok hatóanyag-tartalmuk alapján az indikációt figyelembe véve alkalmazhatók. Elsősorban a légutak allergiás megbetegedéseinek, például az asztmának vagy az allergiás rhinitisnek (szénanátha) inhalációs kezelésére alkalmazhatók, ha az aerosolkészítmény hatóanyaga formoterol, dinátriumkróm-glikát vagy salbutamol. Embereknél a kezelést előnyösen orális vagy nazális inhalációval végezhetjük.

A következő példák közelebbről mutatják be a találmányt:

Egy nyomástartó edényre szerelt, előre kiszárított feltétbe 6 mikrométernél kisebb részecskeméretűre mikronizált hatóanyagot mérünk be az előírás szerint, majd hozzáadjuk a hajtógázt vagy hajtógázkeveréket, adott esetben segédanyagként etanolt, ezenkívül a

HU 208 398 B

MYVACET védjegyű, nemionos tenzidet, valamint adott esetben további segédanyagokat tartalmaz, minden esetben az előírás szerinti koncentrációban. Keverés és homogenizálás után a nyomás alatt lévő szuszpenziót adott esetben hajtógázzal hígítjuk, és a szokásos nyomó-töltő eljárással egy adagolószeleppel lezárt alumínium- vagy üvegpalackba töltjük, körülbelül 20 ml mennyiségben. A példákban a beméréseket minden esetben tömeg%-ban adjuk meg:

Példa száma	1	2	3	4	5
formoterol- fumarát	0,017	0,017	0,017	0,017	0,017
ipratropium- bromid			0,086	0,086	0,086
MYVACET 9-40	0,030	0,030	0,043	0,086	0,0152
MYVACET 9-45
Span 85
etanol
n-bután		69,953	69,946		69,745
tetrafluor- etán		30,0	30,0		30,0
hepta fluorpropán	99,953			99,810,

Példa száma	6	7	8	9	10
formoterol-fu- marát	0,017	0,017	0,017	0,017	0,03
ipratropium- bromid
MYVACET 9-40					0,03
MYVACET 9-45	0,017	0,034	0,008	0,034
Span 85
etanol	5,0	5,0	2,6
n-bután					69,0
tetrafluor-etán				99,949	30,94
heptafluor- propán	94,947	94,949	97,375

Példa száma	11	12
formoterol-fumarát	0,017	0,03
ipratropiumbromid	0,086	0,154
MYVACET 9-40
MYVACET 945	0,017	0,153
Span 85
etanol
n-bután

Példa száma	11	12
tetrafluor-etán		69,7
heptafluor-propán	99,88	29,963

Példa száma	13	14	15	16	17
salbutamol- bázis	0,143	0,143	0,143
dinátrium- króm-glikát				1,5	1,5
budesonid
MYVACET 9-40	0,014	0,014		0,15	0,1
MYVACET 9-45			0,14
etanol	5,0	5,0	1,0	5,0	5,0
n-bután		64,843			65,1
tetrafluor-etán		30,0			33,3
heptafluor- propán	94,843		98,843	98,35

Példa száma	18	19	20
salbutamol-bázis	0,142
salbutamolszulfát		0,142,
dinátrium-króm-gli- kát
ipratropiumbromid			0,029
beclomethasond ipropionat
budesonid
MYVACET 9-45	0,021	0,021	0,001
TWEEN 60	0,142	0,142,
etanol	5,642	5,642	0,735
n-bután
heptafluor-propán	94,053	94,053	99,235

Példa száma	21	22	23
salbutamol-bázis
salbutamol-szulfát
dinátrium-króm-gli- kát	1,587
ipratropiumbromid
beclomethasondipro- pionat		0,367,
budesonid			0,312
MYVACET 9-45	0,039	0,001	0,039
TWEEN 60	0,158		1,171
etanol	11,00	0,183	11,50
n-bután
heptafluor-propán	87,216	99,449	86,978

HU 208 398 Β

A fenti példák alapján könnyen újradiszpergálható szuszpenziós aerosolokat állíthatunk elő. A jobb homogenizálás elérése és az adszorpció elkerülésére a készítményhez előnyösen etanolt adunk 0,5-20%, különösen előnyösen 0,5-12% mennyiségben.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás gyógyászati aerosolkészítmény előállítására, melynek során nyomásálló edénybe gyógyászati hatóanyagot vagy hatóanyag-kombinációt és tetszőleges sorrendben egy nemionos tenzidet, adott esetben a gyógyászati aerosolkészítmények előállításánál szokásos segédanyago(ka)t és egy hajtógázt vagy hajtógázkeveréket - mely szubsztituálatlan vagy részlegesen, illetve teljesen fluorozott szénhidrogénekből áll és gőznyomása 1 barnái nagyobb és 6 barnái kisebb - töltünk, ezután a keveréket homogenizáljuk, és a homogén keveréket aerosolkészítmények számára megfelelő adagolóba töltjük, azzal jellemezve, hogy nemionos tenzidként az aerosolkészítmény össztömegére számítva 0,0001-5,0 tömeg% monoacetilezett vagy diacetilezett monoglicerid tenzidet alkalmazunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nemionos tenzidként monoacetilezett monogliceridet alkalmazunk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként vagy hatóanyag-kombinációként formoterol-fumarátot, ipratropium-bromidot, salbutamol bázist, dinátrium-króm-glikátot, budesonidot, vagy ezek kombinációit alkalmazzuk.
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hajtógázként vagy hajtógázkeverékként tetrafluor-etánt (134a) és/vagy heptafluor-propánt (227) tartalmazó aerosolkészítményt állítunk elő.
5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hajtógázként heptafluor-propánt (227) tartalmazó aerosolkészítményt állítunk elő.