HU205367B - Process for producing new isomeric dideoxynucleosides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents
Process for producing new isomeric dideoxynucleosides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HU205367B HU205367B HU90757A HU75790A HU205367B HU 205367 B HU205367 B HU 205367B HU 90757 A HU90757 A HU 90757A HU 75790 A HU75790 A HU 75790A HU 205367 B HU205367 B HU 205367B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- amino
- purin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B23—MACHINE TOOLS; METAL-WORKING NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- B23B—TURNING; BORING
- B23B51/00—Tools for drilling machines
- B23B51/08—Drills combined with tool parts or tools for performing additional working
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/22—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D339/08—Six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/12—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by acids having the group -X-C(=X)-X-, or halides thereof, in which each X means nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium, e.g. carbonic acid, carbamic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
Találmányunk új 2’, 3’-didezoxi-nukleozid-izomerek (mely képletben
Ajelentése 6-amino-9H-purin-9-il- vagy 2-amino-6hidroxi-9H-purin-9-il-csoport) és gyógyászatilag alkalmas sók, valamint a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
Az (Ί) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények retrovirális - különösen HÍV által okozott - fertőzések kezelésére alkalmazhatók.
Az utóbbi években az AIDS járványossá vált Az eddig ismert, AIDS ellen legalább részlegesen hatásos gyógyszerek aktivitása azon alapul, hogy gátolják az AIDS-vírus replikáciőját Az AIDS kezelésére alkalmas gyógyszerek egyike, a 3’-azido-2’,3’-didezoxi-timidin (AZT) azonban elsődlegesen úgy fejti ki AIDSellenes hatását, hogy gátolja a vírus reverz transzkriptáz enzim aktivitását Az ΑΖΓ-t az élő szervezetbe beadva a vegyület először a sejt-kinázok hatására trifoszfátjává foszforileződik. A kapott AZT-trifoszfát letöri a vírus DNS-láncának növekedését, és gátolja a reverz transzkriptáz enzim működését
Más didezoxi-nukleozidok, így a 2,3-didezoxx-adenozin és a 2,3-didezoxi-inozin is fejt ki antiretrovirális aktivitást a reverz transzkriptáz enzim gátlása révén. E vegyületek gyógyászati alkalmazhatóságát azonban gátolja az a körülmény, hogy a cukor-bázis kötés hidrolízise révén gyorsan lebomlanak. A találmány szerint előállítható izomer 2’,3-didezoxi-nukleozidok az előzőnél stabilabb nukleozidkötéssel rendelkeznek.
A leírásban használt „halogénatom” kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot öleli fel. A „nukleotidbázis” kifejezés nukleozidokban (pl. adenin, guanin, citozin, timin, 2,6-diamino-purm, uracil, purin vagy 2-amino-purin) levő bázisokra vonatkozik. Az,, AIBN” kifejezés valamely szokásos gyökiniciátort jelent (pl. α,α’aza-izobutironitril). A „kilépőcsoport” kifejezésen nukIeofíl kiszoritásos reakciókra alkalmas funkcionális csoportok értendők, pl. alkil- vagy arilszulfonátok, aktivált OH-csoporíok [mint pl. OP+(fenil)3] vagy halogének. A „18-korona-6-éter” kifejezés szokásos fázistranszfer-reagenseket jelöl, pl. 1,4,7,10,13,16-hexaoxaciklo-oktadekán. A vastagodó vonal a molekula szintje síkja felett elhelyezkedő csoportokat jelöl. A megszakított vagy pontozott vonal azt jelenti, hogy a csoport a molekula síkja alatt helyezkedik el. A hullámos vonal azt jelzi, hogy a csoport a molekula síkja felett vagy alatt egyaránt elhelyezkedhet. A „maszkírozott előtermék” kifejezésen valamely specifikus csoportot olyan formában tartalmazó vegyületek értendők, amelyből a szóban forgó funkcionális csoport egyszerű átalakítással visszaalakítható. így pl. az acetálok és észterek a hidroxi-metil-csoport, míg az aril-éterek és szilil-éterek a hidroxilcsoport maszkírozott előtermékei.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselője az izodidezoxi-adenozin (Ta; izo-ddA) és az izodidezoxí-guanozin (Ib; izo-ddG) és gyógyászatilag alkalmas sóik. Előnyösek a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények is.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas sói szerves savakkal (pl. tejsavval, ecetsavval, almasavval vagy p-toluolszulfonsavval) vagy szervetlen savakkal (pl. ásványi savakkal, mint pl. sósavval vagy kénsavval) képezett sók lehetnek.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy
a) valamely (TV-1) általános képletű vegyületet (mely képletben X jelentése lehasítható csoport és C jelentése hidroxi-metil-csoport vagy maszkírozott előterméke) adeninnel vagy guaninnel reagáltatunk és szükség esetén egy C helyén levő maszkírozott előterméket hidroxi-metil-csoporttá alakítunk; vagy
b) valamely (VHI) képletű vegyületben levő klórhelyettesítőt hidrolizálunk; vagy
c) valamely (X) képletű vegyületet ammóniával reagáltatunk; vagy
d) egy (ΧΠΙ) képletű vegyületet valamely ortohangyasav-észterrel vagy dietoxi-metil-acetáttal reagáltatunk; és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítunk.
Az alábbiakban az (I) általános képletű vegyületek és új közbenső termékeik előállítását részletesen ismertetjük.
A találmányunk szerinti új vegyületek előállításánál valamely egyszerű cukorszármazékból (pl. 1,2-0-metil-etilidén-D-xilofuranóz) indulhatunk ki, amelyet egy sor reakció segítségével az A-reakciósémán feltüntetett módon egy tozil-acetonid közbenső termékké alakítunk.
Az A-reakcióséma szerint l,2-O-(l-metil-etilidén)a-D-xilofuranózt tozil-kloriddal reagáltatunk. A kapott l,2-O-(l-metil-etilidén)-5-O-p-(toblszulfonil)-a-Dxilofuranőzt 1,2-diklőr-etánnal és tiokarbonil-diimidazollal reagáltatjuk. A kapott új (ΙΠ) képletű közbenső terméket - imidazolkarbotiosav-származék - tri-n-butil-őn-hidriddel és AIBN-nel kezeljük toluolban és ily módon a 3-dezoxr-l,2-O-(l-metil-etilidén)-<X-D-eritropentafuranóz-4-metil-benzolszulfonátot nyerjük. A kapott tozil-acetonidot kétféleképpen alakíthatjuk a (JV) általános képletű új közbenső termékké (mely képletben B jelentése amino- vagy hidroxilcsoport vagy e csoportok átalakított formája vagy maszkírozott előterméke vagy valamely kilépőcsoport és C jelentése hidroxi-metil-csoport vagy maszkírozott előterméke, pl. halogén-metil, karbonsav, aldehid, észter, acetál, tioacetál vagy alkoxi-metil-csoport). Az új közbenső termékek didezoxi-nukleozid-izomerek széles palettájának— beleértve az (la) és (Ib) vegyületet - előállítására használhatók fel.
Az új közbenső termékeket a B-reakciósémán feltüntetett módon állíthatjuk elő:
A tozil-acetonidot 1,2-propánditiollal és bór-trifluorid-éteráttal reagáltatjuk, a kapott (V) képletű nyílt láncú dióit tisztítás után piridin metilén-kloridos oldatával keveqük. A kapott (IVa) képletű tetrahidrofuránszármazékot tozil-kloriddal közvetlenül a (JVb) képletű tozilezett tioacetállá alakítjuk. A tozilezett tioacetált oszlopkromatográfiás tisztítás után higany-kloridos
HU 205 367 Β hidrolízissel, majd nátrium-bór-hidrides reagáltatással a (IVc) képletű új közbenső termékké alakítjuk. A (IVa), (b) és (c) és (V) képletű közbenső termék új.
A (IV) képletű vegyület a C-reakciósémán feltüntetett módon is előállítható.
A C-reakcióséma szerint a tozil-acetonidot ecetsav/metanol eleggyel reagáltatjuk és a metil-glikozid, felnyitott gyűrűt tartalmazó dimetil-acetál és a kívánt (IVd) képletű termék keverékévé alakítjuk. A kapott keverék többnapos keverés után teljesen a (IVd) képletű dimetil-acetál-tetrahidrofuránná alakul. A tisztított vegyületet szokásos körülmények között tozilezzük, majd a kapott (IVe) képletű dimetil-acetál-tozilátot savas hidrolízissel és nátrium-bór-hidrides redukcióval a (IVc) képletű vegyületté alakítjuk. A fenti reakciósémán szereplő (IVd) és (IVe) képletű vegyületek új közbenső termékek.
A (IV) általános képletű vegyietekből igen sokféle nukleozid - beleértve az (la) és (lb) vegyületet - állítható elő, éspedig alapvetően kétféleképpen.
Az első módszert az 1. reakcióegyenleten tüntetjük fel. Az izodidezoxi-cukorban levő kilépőcsoportot valamely nukleotidbázissal kiszorítjuk. Nukleozidok karbociklikus analógjainak (különösen adeninszármazékok) a fenti reakcióúton történő előállítását az irodalomban leírták, a módszert azonban nem alkalmazzák túl gyakran.
Az 1. reakcióegyenletben X jelentése kilépőcsoport,
Bázis-H jelentése valamely nukleotidbázis,
C jelentése CHíOH-csoport vagy maszkírozott előterméke.
Az alternatív klasszikus módszer a nukleotidbázis több lépésben történő felépítésén alapul. Nukleozidok (különösen purin- és pirimidinszármazékok) ily módon történő előállítását az irodalom bőségesen ismerteti. Valamennyi klasszikus nukleotidbázis (IV) általános képletű izodidezoxi-cukorból kiindulva az izodidezoxi-nukleozid-szerkezetbe várhatóan beépíthető.
A (IVf) képletű aminoszármazék a (TV) általános képletű vegyietekből szokásos átalakítások segítségével könnyen előállítható és ily módon mindkét eljárási módszernél ugyanaz a közbenső termék használható fel.
A 2. reakcióegyenletben a (IVf) képletű vegyület új közbenső termék. A 2. reakcióegyenletben X jelentése kilépőcsoport és
C jelentése hidroxi-metil-csoport vagy maszkírozott előterméke.
így pl. az (la) vegyületet (izo-ddA) oly módon állíthatjuk elő, hogy a (IVc) képletű vegyületet adeninnel, kálium-karbonáttal és valamely fázistranszfer-reagenssel (pl. 18-korona-6-éter) reagáltatjuk vagy az adenin nátriumsójával hozzuk reakcióba. Az eljárást a D-reakciósémán tüntetjük fel.
A (IVe) képletű vegyületből az (la) vegyületet az E-reakciósémán feltüntetett módon állíthatjuk elő.
Az E-reakcióséma szerint adenint, kálium-karbonátot és 18-korona-6-étert reagáltatunk a dimetil-acetálizocukorral. A kapott (VI) képletű izo-ddA-dimetilacetált ezután oxálsavoldattal a (VII) képletű aldehiddé hidrolizáljuk. Az instabil (VII) képletű aldehidet semlegesítés után katalitikusán az (la) képletű izo-ddA-á alakítjuk. Az E-reakciósémán szereplő vegyületek közül a (IVe), (VI) és (VII) képletű vegyületek új közbenső termékek.
Az (lb) képletű vegyületet ugyancsak a fentiekben ismertetett általános módszerekkel állíthatjuk elő. Áz eljárás első lépésében a (IVc) képletű vegyületet az F-reakciósémán feltüntetett módon előbb 2-amino-6klór-purinnal, valamely szokásos fázistranszfer-katalizátorral (pl. 18-korona-6-éter) és kálium-karbonáttal reagáltatjuk és ily módon a (VIII) képletű vegyülethez jutunk.
A (VIII) képletű vegyületet ezután a G-reakciósémán feltüntetett módon savas vagy bázikus körülmények között (pl. sósav jelenlétében végrehajtott) hevítéssel alakítjuk az (lb) képletű vegyületté. A G-reakciósémában szereplő (VIII) képletű vegyület új közbenső termék.
A találmányunk szerinti izomer didezoxi-nukleozidok továbbá klasszikus módszerekkel is előállíthatók, amelyek során a nukleotidbázist egy amínból építjük fel. Az eljárást a H-reakciósémán tüntetjük fel.
A H-reakcióséma szerint a (IVc) képletű vegyületet nátrium-aziddal reagáltatjuk, majd a kapott vegyületet palládium/szén jelenlétében hidrogénezzük. A kapott (IVf) képletű amint bázis jelenlétében 5-amino-4,6diklór-pirimidinnel hozzuk reakcióba. A kapott (IX) képletű pirimidinszármazékot dimetoxi-metil-acetáttal végzett kondenzációval (X) képletű purin-addukttá alakítjuk, majd savval indukált lehasítással a (X) képletű 6-klór-purin-didezoxi-nukleozidot nyerjük. Metanolos ammóniaoldattal végrehajtott kezeléssel az (lb) képletű izo-ddA és a (XI) képletű vegyület keverékét kapjuk. A H-reakciósémában szereplő vegyületek közül a (IX), (X) és (XI) képletű vegyületek új közbenső termékek.
Az izo-ddG-t ugyancsak a (IVf) képletű vegyületből a nukleotidbázis több lépésben történő kialakításával az I-reakciósémán feltüntetett módon szintetizálhatjuk. A (IVf) képletű vegyületet trietil-amin jelenlétében 2amino-6-klór-4(3H)-pirimidinonnal reagáltatjuk. A kapott (XII) képletű pirimidinont platina-oxiddal redukáljuk, majd a kapott (ΧΙΠ) képletű amino-pirimidinont ortohangyasav-trietil-észteirel és savval kezelve nyerjük az (lb) képletű ϊζο-ddG-t. Az I-reakciósémában szereplő vegyületek közül a (XH) és (XIH) képletű vegyületek új közbenső termékek.
Az (I) általános képletű vegyületek retrovírus-fertőzések - különösen HÍV - kezelésére alkalmazhatók oly módon, hogy a fertőzött szervezetbe a vírus inaktiválásához elegendő mennyiségben valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját adjuk be.
Más didezoxi-nukleozidok (pl. 2,3-didezoxi-adenozin és 2,3-didezoxi-inozin) szintén antiretrovirális aktivitást fejtenek ki a reverz transzkriptáz enzim gátlása révén. E vegyületek gyógyászati alkalmazhatóságát azonban a cukor-bázis kötés gyors lebomlása korlátoz3
HU 205 367 Β za. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új 2,3-didezoxi-nukleozid-izomerek stabilabb nukleozidkötéssel rendelkeznek.
Az (I) általános képletú vegyületek bármely megfelelő adagolási módon a szervezetbe juttathatók, beleértve az orális, helyi és parenterális (pl. szubkutáns, intravénás, intramuszkuláris vagy intradermális) adagolást.
Az (I) általános képletű vegyületek önmagukban vagy - előnyösen - gyógyászati készítmények formájában alkalmazhatók. A gyógyászati készítmények hatóanyagként valamely (I) általános képletú vegyületet vagy győgyászatilag alkalmas sóját és adott esetben más gyógyászati hatóanyagokat és gyógyászati hordozóanyagokat tartalmaznak. Gyógyászati hordozóanyagként az ilyen készítényekben használatos, a hatóanyaggal és a többi komponenssel kompatibilis és a beteg számára ártalmatlan anyagok alkalmazhatók.
Az orális adagolásra szolgáló gyógyászati készítmények adagolási egységenként meghatározott mennyiségű (I) általános képletű vegyületet tartalmazó kapszulák, tasakok vagy tabletták, továbbá porkeverékek vagy granulátumok lehetnek. Ezenkívül e célra vizes vagy nemvizes folyadékkal képezett oldatokat vagy szuszpenziókat vagy olaj-a-vízben vagy víz-az-olajban típusú emulziókat állíthatunk elő. Az (I) általános képletű vegyületet továbbá bőlusz vagy paszta alakjában készíthetjük ki.
A tablettákat száraz vagy nedves préseléses eljárásokkal állíthatjuk elő és pl. változó mennyiségű hidroxi-propil-metil-cellulóz hozzáadásával szabályozott hatóanyag-felszabadulási profilt alakíthatunk ki.
A parenterális adagolásra szolgáló készítmények vizes vagy nemvizes izotóniás steril injekciós oldatok lehetnek, amelyek antíoxídánsokat, puffereket, bakteriosztatikus anyagokat és izotóniát kialakító anyagokat tartalmazhatnak. A készítmények továbbá liofilezett (fagyasztva szárított) formában állíthatók elő, amelyből közvetlenül a felhasználás előtt steril injekciós oldatokat készítünk.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa g l,2-O-(l-metil-etilidén)-cc-D-xiIofuranóz és 125 ml metilén-klorid oldatához 40 ml vízmentes piridint adunk. Az oldatot -5 °C-ra hűtjük és nitrogénatmoszférában 30 perc alatt 44,2 g tozil-klorid 100 ml metilén-kloriddal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 500 ml metilén- kloridot adunk hozzá és a reakcióelegyet egyszer 600 ml vízzel, kétszer 400 ml vízzel, végül egyszer 500 ml telített nátrium-kloridoldattal mossuk.· A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot a visszamaradó piridin eltávolítása céljából egy éjjelen át 23 °C-on/7 Pa szárítjuk. A nyers szilárd maradékot (71 g) 100 ml metilén-kloridban oldjuk és zavarosodásig hexánt adunk hozzá. Az elegyet egy éjjelen át 0 °C-on állni hagyjuk. A szilárd anyagot szűrjük, hexánnal mossuk és levegőn szárítjuk. Fehér, szilárd anyag alakjában 52,4 g l,2-O-(l-metil-etilidén)-5-O-p-(toliIszulfonil)α-D-xilofuranózt kapunk. Az anyalúg bepárlásával 5,7 g második frakciót kapunk. Kitermelés: 80%.
58,1 g l,2-0-(l-metil-etílidén)-5-0-p-(tolilszulfonil)-a-D-xilofuranóz 1 liter 1,2-diklór-etánnal képezett oldatát 361 g tiokarbonil-diimidazollal elegyítjük. A sárga oldatot 2 órán át visszafolyató hútő alkalmazása mellett forraljuk, majd további 4,2 g tiokarbonil-diimidazolt adunk hozzá és újabb egy órán keresztül hevítjük A reakcióelegyet lehűtjük és az oldószert eltávolítjuk. A narancssárga maradékot metilén-klorid és 1,4 liter víz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, előbb 700 ml vízzel, majd 500 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, szántjuk, szűrjük és bepároljuk. 91 g l,2-O-(l-metil-etiliden)-a-D-xilofiiranőz-3O-(lH-imidazol-l-karbotiosav)-4-metil-benzolszulfonsav-észtert [(ΙΠ) képletű vegyület] kapunk, narancssárga szilárd anyag alakjában.
2. példa
600 ml vízmentes toluolt argonatmoszféra alá helyezünk, majd visszafolyató hútő alkalmazása mellett forraljuk és 27,1 ml tri-n-butil-ón-hidriddel és 50 mg AIBN-nel elegyítjük. Az oldatot egy óra alatt 30,3 g, az
1. példa szerint előállított vegyület és 600 ml vízmentes toluol oldatához adjuk. Az elegyet további 2 órán át hevítjük, majd 9 ml tri-n-butil-ón-hidrid és 50 mg AIBN oldatát adjuk hevítés közben hozzá, míg vékonyréteg-kromatográfiásan kiindulási anyag már nem mutatható ki (kb. egy óra múlva). A reakcióelegyet lehűtjük, a toluolt eltávolítjuk, a maradékot 1 liter acetonitril és 800 ml hexán között megosztjuk. Az acetonifriles fázist bepároljuk és a maradékot (27,3 g) minimális térfogatú 3:7 arányú etil-acetát/hexán elegyben oldjuk. Az elegyet szilikagélen átszűrjük és 3:7 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Az eluálószer eltávolítása után kapott maradékot kevés éterben oldjuk és zavarosodásig petrolétert adunk hozzá. Az elegyet szárazjeges fürdőben 0 °C-on egy éjjelen át állni hagyjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 9,3 g 3-dezoxi-l,2-0-(1metil-etilidén)-a-D-eritro-pentofuranőz-4-metil-benzilszulfonátot kapunk. Az anyalúgból további 4 g terméket nyerünk. Kitermelés: 61%.
g 3-dezoxi-l,2,-O-(l-metil-etiIidén)-a-D-eritropentofuranóz-4-metil-benzilszulfonát 60 ml vízmentes metilén-kloriddal képezett oldatát nitrogénatmoszférában -78 °C-ra hűtjük. Az oldatot előbb 4 ml 1,3-propánditiollal, majd 5 ml bór-trifluorid-éteráttal lassan elegyítjük. Az elegyet 40 órán át -78 °C-on keverjük, majd 200 ml metilén-kloriddal elegyítjük, kétszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az enyhén elszíneződött olajat oszlopkromatográfiás úton, 50%-os etil-acetát/hexán eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. Színtelen olaj alakjában 7 g (2S,4R)-4-(l,3-ditián-2-il)-l,2,4-butántriol-l-O-(4-metil-benzolszulfonát)-ot kapunk [(V) képletú vegyület]. Kitermelés: 50% vagy 90% (a vissza4
HU 205 367 Β nyert kiindulási anyagra vonatkoztatva. További 5,3 g kiindulási anyagot nyerünk vissza.
3. példa g (V) képletú vegyület 20 ml metilén-kloriddal képezett oldatát 4 ml piridinnel elegyítjük. Az elegyet egy éjjelen át keverjük, majd 50 ml metilén-kloriddal elegyítjük és 20 ml telített nátrium-klorid-oldattal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot [(IVa) képletű vegyület] 10 ml metilén-kloridban oldjuk és 5,5 g tozil-klorid 3 ml piridinnel képezett oldatával szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. Az elegyet 100 ml metilén-kloriddal hígítjuk, majd 25 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Kromatografálás és 3:7 arányú etil-acetát/hexán eleggyel végrehajtott eluálás után 4,2 g (2R)-transz-tetrahidro-5-(l,3-ditián-2-il)-3-furanol-4-metil-benzolszulfonátot [(IVb) képletű vegyület] kapunk, színtelen olaj alakjában.
MS: 360 (M+).
4. példa g (2R)-transz-tetrahidro-5-(l,3-ditián-2-il)-3-furanol-4-metil-benzolszulfonát, 1,66 g higany (H)-klorid és 1,32 g higany(H)-oxid 25 ml 80%-os acetonitril/víz eleggyel képezett elegyét 5 órán át 80 ’C-on melegítjük. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük és az acetonitrilt részben eltávolítjuk. A maradékot 10 ml 50%-os metanol-víz eleggyel hígítjuk, 0 ’C-ra hűtjük, majd 100 mg nátrium-bór-hidriddel elegyítjük. Areakcióelegyet 15 percen át 0 ’C-on keverjük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és nátrium-kloridoldat között megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó olajat kromatografálással és 6:4 arányú etil-acetát/hexán eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. Lehűléskor megszilárduló olaj alakjában 530 mg (2R-transz)-tetrahidro-4-{[(4-metil-fenil)-szulfonil]-oxi}-2-furán-metanolt [(IVc) képletű vegyület] kapunk.
MS: 241 (M+-CH2OH).
5. példa g 3-dezoxi-l,2-O-(l-metil-etilidén)-ct-D-eritropentafuranóz-4-metil-benzolszulfonátot 800 ml 1 térfogat% ecetsavat tartalmazó metanolban 3 napon át 70 ’C-on melegítünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd a pH-t nátrium- metilát-oldat hozzáadásával 6,0-ra állítjuk be. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk. Habszerű szilárd anyag alakjában (3S-transz)-tetrahidro-5-(dimetoxi-metil)-3-fiiranolt [(íVd) képletű vegyület] kapunk. Ezt a terméket 160 ml vízmentes piridinnel és 50 g tozil-kloriddal elegyítjük és a reakcióelegyet 15 órán át 0 ’C-on keverjük. Az elegyet 400 ml jeges vízbe öntjük, kétszer 400 ml metilén-kloriddal extraháljuk, majd 1 n sósavval, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. A szerves oldatot szárazra pároljuk. Könnyen mozgó folyadék alakjában 35,7 g (3S-transz)-tetrahidro-5-(dimetoxi-metil)-3-furanol-4-metil-benzolszulfonátot [(IVe) képletű vegyület] kapunk. Kitermelés: 93%.
(IVd): NMR (200 MHz, CDC13): δ 2,00 (m, 2H), 3,45 (s, 6H), 3,78,3,96 (AB ABX, 2H, Jab=9 Hz, Jax= 2 Hz, Jbx=4 Hz), 4,29 (m, 2H), 4,54 (m, IH).
6. példa
10,0 g (IVe) képletű vegyület, 50 ml trifluor-ecetsav és 80 ml dioxán elegyét 5 órán át 80 ’C-on melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd a pH-t 1 n nátrium-hidroxid-oldattal 7-re állítjuk be. Ezután 1,2 g nátrium-bór-hidriddel elegyítjük és 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert részben eltávolítjuk és a maradékot háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A mardékot kromatografáljuk, az eluálást 6:4 arányú etil-acetát/hexán eleggyel végezzük el. 3,6 g átalakulatlan kiindulási anyagot és 2,7 g (2R-transz)-tetrahidro-4-([(4-metil-fenil)-szulfonil]oxi}-2-furán-metanolt kapunk, [(IVc) képletű vegyület].
7. példa mg adenin, 100 mg kálium-karbonát, 97 mg 18korona-6-éter és 10 ml dimetil-formamid elegyét argonatmoszférában 30 percen át keverjük. Az oldathoz 100 mg (2R-transz)-tetrahidro-4-{[(4-metil-fenil)-szulfonil]-oxi}-2-furán-metanol [(IVc) képletű vegyület] és 2 ml dimetil-formamid oldatát csepegtetjük keverés közben. A reakcióelegyet 80 ’C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a szilárd maradékot kromatografáljuk és 1:9 arányú metanol/metilén-klorid eleggyel eluáljuk. Az izolált anyagot fordított fázisú nagy teljesítőképességű folyadékkromatográfiával (HPLC) és acetonitril-víz eleggyel végzett gradienseluálással tisztítjuk. 25 mg (2R-cisz)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-tetrahidro-2-furán-metanolt kapunk [(la) képletű vegyület]. A termék analitikai tisztaságú mintája metanolos kristályosítás után 183-185 ’C-on olvad, Md= +47,91° (c=0,67, metanol).
UV: (MeOH) 260 nm (ε=13 990); UV:
(pH 1) 210 nm >19 700), 259 nm >13 600).
8. példa
2,14 g adenin, 4,37 g kálium-karbonát, 417 mg 18korona-6-éter és 400 ml dimetil-formamid elegyét argonatmoszférában 30 percen át keverjük. Az elegyhez keverés közben 5 g (3S-transz)-tetrahidro-5-(dxmetoximetil)-3-furanol-4-metil-benzolszulfonát [(IVe) képletű vegyület] és 100 ml dimetil-formamid oldatát csepegtetjük. A kapott elegyet 80 ’C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. Az elegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A szilárd maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 7:93 arányú metanol/metilén-klorid eleggyel eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. 3,0 g (3R-cisz)-9-[tetrahidro-5-(dimetoxi-metil)-3furanil]-9H-purin-6-amint kapunk [(VI) képletű vegyület]. Op.: 144-146 ’C.
UV: λη^ (MeOH) 214 nm (ε-18 890), 258 nm >14 100); UV: Xmax (pH 1) 208 nm >20 000),
HU 205 367 Β
258 nm (ε=13 780); UV: (pH 13) 259 nm (ε=14120).
9. példa
150 mg (IVc) képletű vegyület és 3 ml vízmentes dimetil-formamid oldatát -5 °C-ra hűtjük és 90 mg nátrium-azidot adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 5 órán át 70 °C-on melegítjük. A dimetil-formamid eltávolítása után nyert maradékot 50 ml etil-acetát és 10 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist telített náírium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, a vizes fázistokat egyesítjük és etil-acetáttal viszszamossuk. Az összes szerves fázist egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljük. A terméket 5 ml előszárított metanolban 15 mg 10%os palládium-szén jelenlétében szobahőmérsékleten 3 órán át hidrogénezzük. Színtelen olaj alakjában 54 mg (2R-cisz)-4-amino-tetrahidro-2-furán-metanolt kapunk.
MS: 99 (M+-H2O).
10. példa
184 mg (2R-cisz)-4-amino-tetrahidro-2-furán-metanol, 770 mg 5-amino-4,6-diklór-pirimidin, 0,44 ml trietil-amin és 16 ml tercier butil-alkohol elegyét argonatmoszférában 72 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az illékony komponenseket lehajtjuk. A maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk, az oldatot telített nátirurn-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott terméket oszlopkromatográfíával és 50:50 arányú etil-acetát/hexán eleggyel végzett elüálással tisztítjuk. 220 mg (2R-cisz)-4-[(5-amino-6-klőr-4-pirimidinil)-ammo]-tetrahidro-2-furánmetanolt kaunk [(IX) képletű vegyület].
UV: Xmax (MeOH) 206 nm, 265 nm, 295 nm; UV: Ám» (pH 1) 204 nm, 304 nm.
11. példa
220 mg (IX) képletű vegyület és 5 ml dietoxi-metilacetát oldatát 120 órán át 100 ’C-on melegítjük. Az illékony anyagokat lehajtjuk és a maradékot 5 ml toluollal és 5 mg p-toluolszulfonsavval elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, a toluolt eltávolítjuk és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk; eluálószerként 1:9 arányú metanol/metilén-klorid elegyet alkalmazunk. Fehér szilárd anyag alakjában 109 mg (2R-cisz)-4-(6-kIőr-9H-purin-9-il)-tetrahidro-2forán-metanolt kapunk [(X) képletű vegyület].
UV: λ™, (MeOH) 264 nm; UV: λο» (pH 1) 265 nm.
12. példa mg (2R-cisz)-4-(6-klőr-9H-purin-9-il)-tetrahidro2-furán-metanolt 15 ml, 16% ammóniát tartalmazó metanolban nemesacél-autoklávban 96 órán át reagáltatunk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot oszlopkromatografálásnak vetjük alá (eluálószer 1:9 arányú metanol/metilén-klorid elegy). Fehér szilárd anyag alakjában 20 mg (2R-cisz)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)tetrahidro-2- furán-metanolt [(la) képletű vegyület] és 38 mg (2R-cisz)-tetrahidro-4-(6-metoxi-9H-purin-9il)-2-furán-metanoIt [(XI) képletű vegyület] kapunk.
(XI): UV: (MeOH) 249 nm; UV: (pH 1)
250 nm.
13. példa mg 2-amino-6-ldór-purin, 100 mg kálium-karbonát, 97 mg 18-korona-6-éter és 10 ml dimetü-fonnamid elegyét aigonatmoszférában szobahőmérsékleten 60 percen át keverjük. Az oldathoz 100 mg (2R-transz)-tetrahidro-4-{[(4-metil-feml)-szulfonil]-oxi}-2-furán-metanol 2 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát csepegtetjük keverés közben. Areakcióelegyet 80 ’C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a szilárd maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk; eluálószerként 5:95 arányú metanol/metilén-klorid elegyet alkalmazunk. Az izolált anyagot fordított fázisú HPLC segítségével tovább tisztítjuk; eluálószerként gradiens szerint acetonitril-víz elegyet alkalmazunk. Fehér szilárd anyag alakjában 30 mg (2R-cisz)-4-(2-amino-6-klór-pH-9H-purin-9-il)tetrahidro-2-furán-metanolt kapunk [(VHI) képletű vegyület].
UV: Lmx (EtOH) 221 nm, 240 nm, 303 nm.
14. példa
4,35 g (3R-cisz)-9-[tetrahidro-5-(dimetoxi-metil)-3furanil]-9H- purin-6-amin és 200 ml 0,1 mólos oxálsav oldatát 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és ily módon (2R-cisz)-4-(6-amino9H-purin-9-il)-tetrahidro-2-fnrán-karbaIdehidet kapunk [(VH) képletű vegyület]. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd a (VII) képletű vegyületet tartalmazó oldatot 1 n nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. A kapott elegyhez 50 mg PtO2-ot adunk és hidrogénatmoszférában 48 órán át keverjük. Az elegyet szűrjük, a szűrietet bepároljuk, a maradékot oszlopkromaíográfíás úton tisztítjuk és 5:95 arányú metanol/metilén-klorid eleggyel eluáljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 2,0 g (2R-cisz)-4-(6-amino-9H-purin9-il)-tetrahidro-2-furán-metanolt kapunk [(la) képletű vegyület]. A tennéket kívánt esetben metanolos átkristályosítással tovább tisztíthatjuk.
15. példa
170 mg (2R-cisz)-4-(2-amino-6-klór-9H-purin-9-il)tetrahxdro-2-furán-metanolt 25 ml 1 n sósavban 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet 40%-os káliuim-hidroxid-oldattal semlegesítjük, majd bepároljuk. A fehér szilárd maradékot fordított fázisú HPLC-kromatográfíával tisztítjuk; az eluálást gradiens szerint acetonitril-víz elegyekkel végezzük el. Fehér szilárd anyag alakjában 65 mg (3Rcisz)-2-amino-l,9-dihidro-9-[tetrahidro-5-(hidroximetil)-3-furanil]-6H-purin-6-ont kapunk [(Ib) képletű vegyület]. Op.: 229-230 °C.
UV: Xm.r (pH 0) 205 nm, 253 nm 278 nm; UV: ληυχ (pH 6) 252 nm, 270 nm; UV: U (pH 13) 255 nm,
268 nm.
HU 205 367 Β
16. példa
427 mg (2R-cisz)-4-amino-tetrahidro-2-furán-metanol, 540 mg 2-amino-5-nitro-6-klór-4(3H)-pirimidinon, 3,5 ml trietil-amin és 5 ml dimetil-formamid elegyét 6 órán át 60 ’C-on melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd szilikagél jelenlétében bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopra viszszük fel és előbb 5:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel, majd 3:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. 730 mg (XII) képletű vegyületet kapunk.
200 mg (XII) képletű vegyületet 75 mg PtO2-dal és 50 ml 1:3 térfogatarányú hangyasav-metanol-oldattal elegyítünk és 48 órán át 3,75 bar nyomáson hidrogénezünk. Az elegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk; (XIII) képletű vegyületet kapunk. A maradékot 5 ml dimetil-formamiddal, 5 ml ortohangyasav-trietil-észterrel és 200 mg p-toluolszulfonsavval elegyítjük és 4 órán át 80 ’C-on melegítjük. Az oldatot bepároljuk, a maradékot 10 ml 0,5 n sósavval 4 órán át keverjük, majd semlegesítjük és bepároljuk. Tisztítás után (lb) képletű vegyületet kapunk. Kitermelés: 47% [a (XII) képletű vegyületre vonatkoztatva].
17. példa
Az (la) és (lb) képletű vegyület HIV-ellenes aktivitását Mitsuya és tsai módszerével határozzuk meg [Proc. Nat’l Acad. Sci. USA 83,1911 (1986)].
A sejteket az (la) vagy (lb) képletű vegyülettel vagy 3-azido-2,3-didezoxi-timidinnel (AZT) hozzuk össze és a túlélő sejteket 7 nap elteltével meghatározzuk.
Az eredményeket az 1. ábrán foglaljuk össze. A fekete oszlopok a túlélő, HÍV (HTLV-HI) jelenlétében kezelt sejteket jelzik. A fehér oszlopok a túlélő, vírus távollétében kezelt sejtekre vonatkoznak.
Az (la) és (lb) képletű vegyület anti-HIV-aktivitása az in vivő HÍV ellen hatékony ismert retrovírusellenes szerek (különösen AZT) aktivitásával egyenértékű.
18. példa (la) és (lb) képletű vegyület HIV-ellenes aktivitásának vizsgálata ELISA-tesztrendszerben.
Az (la) és (lb) képletű vegyület HIV-ellenes aktivitását az ELISA-teszt (Enzyme Linked Immuno-absorbant Assay) segítségével vizsgáljuk. A vírusnövekedést CD4* T-limfocitákban a fertőzött sejtek szövettenyészetének maradékában leadott antigén kimutatásával mérjük.
Magas titerű víruskészítményeket (HÍV, HTLV-IH, RF-sejt) H9-sejtekben 10% magzati borjúszérummal, 100 NE/ml penicillinnel és 100 pg/ml sztreptoraicinnel kiegészített RPMI 1640 (Flow Laboratories) táptalajban tenyésztünk. A sejtmaradványokat alacsony fordulatszám mellett végzett centrifugálással eltávolítjuk és a maradékot felhasználásig -70 ’C-on tároljuk. Gazdasejtként HIV-fertőzésekkel szemben különösen érzékeny C8166 CD4* T-sejtvonalat alkalmazunk. A sejteket 10 TCIDjo HrV/HTLV-III (RF)-fel 37 ’C-on 90 percen át inkubáljuk, majd PB S A-val háromszor mossuk. Aliquot részeket (2405 sejt) 6 ml-es csövecskékben 1,5 ml táptalajban 37 °C-on inkubálunk. A fertőzés után 72 órával a sejttenyészet maradványait HTV-antigénre azonnal megvizsgáljuk.
Az antigén kimutatásához Coulter-féle (Luton, Egyesült Királyság) ELISA-t alkalmazunk. A teszteket a fertőzött sejttenyészetek maradványával a gyártó cég előírásai szerint végezzük el. Minden tesztsorozathoz megfelelő pozitív és negatív belső kontrollt és a nemfertőzött sejtek maradványából származó kontrollt is elvégzőnk. A tenyészetlemezeket megfelelő spektrofotometriás detektorrendszerrel értékeljük ki.
Az (la) vegyülettel és ddA-val (ismert HIV-ellenes szer) végzett ELISA-teszt eredményeit az alábbi táblázatban foglaljuk össze.
IC50 (pmól) Tesztvegyület
3-10 (la)
1-3 ddA
A fenti tesztrendszerben az (la) képletű vegyület az ismert HIV-ellenes szerhez (ddA) hasonló vírusellenes hatást fejt ki.
19. példa (la) és (lb) képletű vegyületet tartalmazó tabletták előállítása
A) 0,05 mg hatóanyag-tartalmú tabletta
| Komponens | Mennyiség, mg/tabletta |
| 1. (la) vagy (lb) képletű vegyület | 0,05 |
| 2. Vízmentes Iaktóz | 94,00 |
| 3. Fekete vas-oxid | 0,15 |
| 4. Mikrokristályos cellulóz | 25,00 |
| (Avicel PH-102) 5. Kroszkarmellóz-nátrium, A típus | 5,00 |
| (Ac-Di-Sol) 6. Magnézium-sztearát | 0,80 |
| Össztömeg: | 125,00 m |
| B) 2 mg-os tabletta Komponens | Mennyiség, |
| 1. (la) vagy (lb) képletű vegyület | mg/tabletta 2,00 |
| 2. Vízmentes Iaktóz | 147,00 |
| 3. Kozmetikai célokra alkalmas sárga | 0,40 |
| vas-oxid 4. Mikrokristályos cellulóz | 40,00 |
| (Avicel PH-102) 5. Kroszkarmellóz-nátrium, A típus | 8,40 |
| (Ac-Di-Sol) 6. Magnézium-sztearát | 2,20 |
| Össztömeg: | 200,00 m |
20. példa (la) és (lb) képletű vegyületet tartalmazó injekciós készítmények előállítása
A) Injekciós célokra szolgáló steril por
1. (la) vagy (lb) képletű vegyület, mint liofilizálható por, 10 mg/ampulla
HU 205 367 Β
Komponens Mennyiség, mgíampulla
1. (Ta) vagy (Tb) képletű vegyület 10,00
2. Mamiit 50,00
3. Sósav (1 térfogat%)
4. Injekciós célokra alkalmas víz
a. A sósavoldatot a töizsoldat pH-jának beállításához a fagyasztva szárítás előtt alkalmazzuk.
B) Oldatok készítésére alkalmas por I. (Ta) vagy (lb) képletű vegyület, 0,5 mg/por
Komponens Mennyiség, mg
1. (la) vagy (Tb) képletí vegyület 0,50
2. Vízmentes laktóz 99,50
Össztömeg: 100,00 mg
Claims (3)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás © általános képletí vegyületek (mely képletbenA jelentése 6-amino-9H-purin-9-il- vagy 2-amino6-hidroxi-9H-purin-9-il-csoport) és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására, azzal jellemezve, hogya) valamely (IV-1) általános képletű vegyületet (mely képletben X jelentése lehasíthatő csoport és C jelentése hidroxi-metil-csoport vagy maszkírozott előterméke) adeninnel vagy guaninnel reagáltatunk és szükség esetén egy C helyén levő maszkírozott előterméket hidroxi-metil-csoporttá alakítunk; vagyb) A helyén guanilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására valamely (VE© képletű vegyületben levő klórhelyettesítőt hidrolizálunk; vagyc) A helyén adenilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására valamely (X) képletű vegyületet ammóniával reagáltatunk; vagyd) A helyén guanilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy (XT© képletí vegyületet valamely ortohangyasav-észtenel vagy dietoxi-metil-acetáttal reagáltatunk;és kívánt esetben egy kapott © általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás (2R-cisz)-4-(6amino-9H-purin-9-il)-tetrahidro-2-furán-metanol előállítására, azzal jellemezve, hogy (2R-transz)-tetrahidro4-{[(4-metil-fenil)-szulfonil]-oxi}-2-forán-metanoIt 18korona-6-éter és kálium-karbonát jelenlétében dimetilformamidban adeninnel reagáltatunk.
- 3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. vagy 2. igénypont szerint előállított vegyületet gyógyászati segéd- vagy hordozóanyagokkal összekeverünk és galenikus formára hozunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/309,561 US5126347A (en) | 1989-02-13 | 1989-02-13 | Isomeric dideoxynuclesides |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU900757D0 HU900757D0 (en) | 1990-04-28 |
| HUT52781A HUT52781A (en) | 1990-08-28 |
| HU205367B true HU205367B (en) | 1992-04-28 |
Family
ID=23198718
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU90757A HU205367B (en) | 1989-02-13 | 1990-02-12 | Process for producing new isomeric dideoxynucleosides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5126347A (hu) |
| EP (1) | EP0383239A1 (hu) |
| JP (1) | JPH02235883A (hu) |
| KR (1) | KR900012944A (hu) |
| AU (1) | AU4972090A (hu) |
| CA (1) | CA2009658A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ63990A3 (hu) |
| FI (1) | FI900677A0 (hu) |
| HU (1) | HU205367B (hu) |
| IL (1) | IL93336A0 (hu) |
| MC (1) | MC2095A1 (hu) |
| MX (1) | MX19466A (hu) |
| NO (1) | NO900661L (hu) |
| NZ (1) | NZ232452A (hu) |
| PT (1) | PT93122A (hu) |
| RU (1) | RU1809831C (hu) |
| YU (1) | YU26690A (hu) |
| ZA (1) | ZA90487B (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA914894B (en) * | 1990-07-02 | 1992-04-29 | Squibb & Sons Inc | Purinyl and pyrimidinyl tetrahydrofurans |
| US5272152A (en) * | 1990-07-02 | 1993-12-21 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Purinyl and pyrimidinyl tetrahydrofurans |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4289884A (en) * | 1979-01-08 | 1981-09-15 | Shell Oil Company | Herbicidal tetrahydrofuran derivatives |
| JPS5998099A (ja) * | 1982-11-05 | 1984-06-06 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 新規テトラヒドロフランカルボン酸誘導体、その製造法およびその医薬組成物 |
| US4772606A (en) * | 1985-08-22 | 1988-09-20 | Warner-Lambert Company | Purine derivatives |
| US4788181A (en) * | 1986-09-29 | 1988-11-29 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | 5-substituted-2',3'-dideoxycytidine compounds with anti-HTLV-III activity |
| EP0277599A3 (en) * | 1987-01-30 | 1990-05-09 | Asahi Glass Company Ltd. | Fluorine containing cyclopentane derivatives and processes for their production |
| US4916224A (en) * | 1988-01-20 | 1990-04-10 | Regents Of The University Of Minnesota | Dideoxycarbocyclic nucleosides |
-
1989
- 1989-02-13 US US07/309,561 patent/US5126347A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-01-23 ZA ZA90487A patent/ZA90487B/xx unknown
- 1990-02-09 IL IL93336A patent/IL93336A0/xx unknown
- 1990-02-09 CZ CS90639A patent/CZ63990A3/cs unknown
- 1990-02-09 JP JP2028659A patent/JPH02235883A/ja active Pending
- 1990-02-09 CA CA002009658A patent/CA2009658A1/en not_active Abandoned
- 1990-02-09 NZ NZ232452A patent/NZ232452A/en unknown
- 1990-02-12 RU SU904743207A patent/RU1809831C/ru active
- 1990-02-12 YU YU00266/90A patent/YU26690A/xx unknown
- 1990-02-12 HU HU90757A patent/HU205367B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-02-12 PT PT93122A patent/PT93122A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-02-12 EP EP90102731A patent/EP0383239A1/de not_active Withdrawn
- 1990-02-12 MX MX1946690A patent/MX19466A/es unknown
- 1990-02-12 NO NO90900661A patent/NO900661L/no unknown
- 1990-02-12 MC MC902105A patent/MC2095A1/xx unknown
- 1990-02-12 AU AU49720/90A patent/AU4972090A/en not_active Abandoned
- 1990-02-12 FI FI900677A patent/FI900677A0/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-02-13 KR KR1019900001735A patent/KR900012944A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO900661D0 (no) | 1990-02-12 |
| HUT52781A (en) | 1990-08-28 |
| IL93336A0 (en) | 1990-11-29 |
| YU26690A (en) | 1992-05-28 |
| CA2009658A1 (en) | 1990-08-13 |
| KR900012944A (ko) | 1990-09-03 |
| ZA90487B (en) | 1990-10-31 |
| FI900677A0 (fi) | 1990-02-12 |
| HU900757D0 (en) | 1990-04-28 |
| NO900661L (no) | 1990-08-14 |
| US5126347A (en) | 1992-06-30 |
| RU1809831C (ru) | 1993-04-15 |
| MX19466A (es) | 1993-10-01 |
| MC2095A1 (fr) | 1991-02-15 |
| NZ232452A (en) | 1992-04-28 |
| AU4972090A (en) | 1990-08-16 |
| JPH02235883A (ja) | 1990-09-18 |
| PT93122A (pt) | 1990-08-31 |
| EP0383239A1 (de) | 1990-08-22 |
| CZ63990A3 (en) | 1993-03-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5473063A (en) | Synthesis of furanosyl compounds useful as intermediates in preparation of nucleoside analogues | |
| EP0269574B1 (en) | Novel adenosine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as an active ingredient | |
| EP0646125B1 (en) | 1,5-anhydrohexitol nucleoside analogues and pharmaceutical use thereof | |
| US4963662A (en) | Fluorinated nucleosides and method for treating retrovirus infections therewith | |
| Secrist III et al. | Synthesis and anti-HIV activity of 4'-thio-2', 3'-dideoxynucleosides | |
| KR100412480B1 (ko) | 푸린 ｌ-누클레오시드, 이의 유사체 및 이들의 용도 | |
| EP1589026B1 (en) | 4'-C-Substituted-2-Haloadenosine derivative | |
| EP2298783A1 (en) | Anti-viral nucleoside analogs and methods for treating viral infections, especially hiv infections | |
| WO2017184668A1 (en) | Methods for treating flaviviridae virus infections | |
| KR20010031875A (ko) | 화학 화합물 | |
| US4659698A (en) | Pharmaceutical compositions based on xylosides and lyxosides of purine and pyrimidine bases used in a method of treating viruses | |
| US4728736A (en) | Carbocyclic analogs of purine ribofuranosides | |
| EP0242482A2 (en) | Antiviral purine derivatives and process for their preparation | |
| JPH07502740A (ja) | 治療用ヌクレオシド | |
| Burns et al. | Novel 6-alkoxypurine 2', 3'-dideoxynucleosides as inhibitors of the cytopathic effect of the human immunodeficiency virus | |
| HU205367B (en) | Process for producing new isomeric dideoxynucleosides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| US5153180A (en) | Fluorinated nucleosides and process for treating retrovirus infections therewith | |
| JPS6222994B2 (hu) | ||
| Shealy et al. | Synthesis and antiviral evaluation of carbocyclic analogs of ribofuranosides of 2-amino-6-substituted-purines and of 2-amino-6-substituted-8-azapurines | |
| KR20000006339A (ko) | 아라비노실아데닌유도체 | |
| EP0788507A1 (en) | L-pyranosyl nucleosides | |
| US5283331A (en) | 2-halogeno-oxetanocin A and phosphoric ester thereof | |
| US5231174A (en) | 2'isodideoxy-β-D-nucleosides as stable antiviral agents | |
| JPWO2003068796A1 (ja) | ４’−ｃ−シアノ−２’−デオキシプリンヌクレオシド | |
| JPH05178746A (ja) | 抗ウイルス剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |