HU205108B

HU205108B - Process for producing oxophthalazinylacetic acids comprising benzothiazole side chain

Info

Publication number: HU205108B
Application number: HU882971A
Authority: HU
Inventors: Banavara Lakshmana Mylari; William James Zembrowski
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1987-06-09
Filing date: 1988-06-08
Publication date: 1992-03-30
Also published as: FI882722A0; NZ224937A; ATE90347T1; EP0295051A3; JPH0676391B2; FI93835C; SU1678208A3; KR900004698B1; IE881716L; FI882722A; MY103573A; DE3881583T2; PH25928A; YU111188A; PL272899A1; CA1321791C; DK309988A; KR890000476A; NO176317C; IE61499B1

Description

A találmány tárgya eljárás (VIH) általános képletű benzotiazol-oldalláncot tartalmazó oxo-ftálazinil-ecetsavszármazékok előállítására. Az előállított vegyületek áldoz reduktáz inhibiáló hatással rendelkeznek, és ennélfogva a diabetes mellhúsból eredő bizonyos krónikus rendellenességek, mint például diabetes hályos, recehártya-betegség és neurosis kezelésére alkalmasak. Ilyen vegyületeket írtak le a 0 222 576 számú európai szabadalmi bejelentésben (bejelentő: Pfizer Inc.).

E vegyületeket a kiindulási 4-oxo-3H-ftálazin-l-ilecetsav 3-nitrogénatomjának szubsztitúciójával állítják elő, mely jelentős mennyiségű melléktermék képződéséhez vezet.

Atalálmány tárgya javított eljárás a (VHI) általános képletű vegyület előállítására, ahol az általános képletben

Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport,

Rj és Re jelentése azonos vagy eltérő, és lehet hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom vagy trifluor-metil-csoport, és

U jelentése metiléncsoport vagy kovalens kötés.

A találmány szerint úgy járunk el, hogy a (VI) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben Rí 1-4 szénatomszámú alkilcsoport,

U jelentése a fent megadott, és Q jelentése cianocsoport vagy (ΧΠ) általános képletű csoport, ahol R₂ jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, vagy ennek savaddíciós sóját egy (VH) általános képletű vegyület, ahol Rj és Ró jelentése a fenti, hidrogén-halogenid sójával reagáltatjuk, olvadékban vagy szerves oldószerben visszafolyatás közben, és kívánt esetben a keletkezett (VHI) általános képletű vegyületet, amelyben Rj jelentése hidrogéntől eltérő, índrolizáljuk, és olyan (VIH) általános képletű vegyületet állítjuk elő, amelyben Rí jelentése hidrogénatom.

A találmány megvalósításához eljárást dolgoztunk ki a (VI) általános képletű intermedier, valamint a (VI) általános képletű vegyület előállításának közbenső termékei előállítására is.

Ezen közbenső termékek a később leírt (H) általános képletű vegyűletből, ahol az általános képletben Rí a fenti, állíthatók elő.

A fent leírt (VI) általános képletű vegyületeket, amelyekben Q jelentése cianocsoport, a (TV) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben Rí jelentése a (VHI) általános képletre megadott, és a (XHI) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben X jelentése klőratom, brómatom, 1-4 szénatomszámú alkilszulfonil-oxi-csoport, vagy aril-szulfonil-oxi-csoport, ahol az arilcsoport lehet fenilcsoport, naftilcsoport, szubsztituált fenilcsoport vagy szubsztituált naftilcsoport, ahol a szubsztituált fenilcsoporton és a szubsztituált naftilcsoporton a szubsztituensek lehetnek 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, halogénatom vagy nitrocsoport; alkalmas bázis jelenlétében végrehajtott reakciójával állíthatjuk elő. Az alkalmazott bázis megfelelően erős legyen ahhoz, hogy a kívánt nukleofil szubsztitúciós reakciót katalizálja. Ilyen alkalmazható bázisok például az alkálifém-hidridek (például a nátriumhidrid), az alkálifém-karbonátok (például a káliumkarbonát), az alkálifém-hidroxidok (például a nátriumhidroxid vagy kálium-hidroxid) és az alkálifém-alkoxidok (például a kálium-t-butoxid vagy a nátrium-metoxid). A reakcióban alkalmazható oldószer például a dimetil-formamid. A reakció hőmérséklete előnyösen körülbelül 20-100 °C, különösen előnyösen körülbelül 40 °C.

Más eljárás szerint a (VI) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben U jelentése kovalens kötés és Q jelentése cianocsoport az (V) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben Y jelentése klóratom vagy brómatom és Rí jelentése a (VHI) általános képletre megadott, és alkálifém- vagy alkáliföldfém-cianid reagáltatásával állíthatjuk elő. Alkalmazható cianidok például a nátrium-cianid és a kálium-cianid. A reakcióban alkalmazható alkalmas oldószerek az 1-4 szénatomszámú alkoholok, az 1-4 szénatomszámú alkanolok és poláros aprotikus oldószerek, mint például a dimetil-formamid. A reakciót előnyösen körülbelül 0-40 °C közötti, különösen előnyösen körülbelül 20 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. Az (V) általános képletű vegyületeket, amelyekben Y jelentése klóratom vagy brómatom, olyan (V) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, azokat foszfor-tribromiddal vagy foszfor-trikloriddal reagáltatva, amelyekben Y jelentése hidroxilcsoport. A reakciót körülbelül 0-40 °C közötti, előnyösen körülbelül 20 ’C hőmérsékleten végezzük.

A fenti (IV) általános képletű vegyületeket a (Π) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben Rí jelentése a fent megadott, hidrazinnal történő reagáltatásával állíthatjuk elő.

Más eljárás szerint a (Π) általános képletű vegyületet erős savval (például kénsavval vagy p-toluolszulfonsavval) reagáltatjuk és a (EH) általános képletű vegyületet állítjuk elő, ahol az általános képletben Rí jelentése a (VIH) általános képletre megadott és ezután a (HE) általános képletű vegyület hidrazinnal reagáltatható és a (IV) általános képletű vegyület állítható elő.

A találmány szerinti eljárást az 1. Reakcióvázlaton mutatjuk be.

I. Reakcióvázlat

Az © általános képletű vegyületet Reformatsky reakciókörülményeit alkalmazva cink vagy cink-réz kapcsolóágens alkalmazásával és a Reformatsky-reakció ismert módosításainak alkalmazásával [lásd például a Tetrahedron Letters, 2569 (1984) közleményt] a (II) általános képletű vegyületté alakítjuk. Az © általános képletű vegyület (H) általános képletű vegyületté történő átalakítási reakciójának végrehajtásához alkalmazható oldószerek például az aromás szénhidrogének (például a benzol), és a dialkil-éterek, valamint ciklikus éterek (például a tetrahidrofurán). A reakciót előnyösen körülbelül 35-100 °C közötti, különösen előnyösen visszafolyatás melletti forralás hőmérsékletén hajtjuk végre.

A (Π) általános képletű vegyületet erős sav jelenlétében alakítjuk át a (I© általános képletű vegyületté

HU 205 108 Β alkalmas oldószerben vagy oldószer alkalmazása nélkül. Amennyiben a reakcióban oldószert alkalmazunk az előnyösen szénhidrogén (például benzol vagy toluol) lehet és az alkalmazott sav előnyösen valamely szerves sav (például p-toluolszulfonsav) lehet. Amenynyiben ilyen reakciókörülményeket alkalmazunk a reakció hőmérséklete legalább körülbelül 90 ’C, előnyösebben körülbelül 90-100 ’C közötti legyen. A reakcióelegy szokásosan a reakcióelegy visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletére melegíthető.

Amennyiben kívánatos, hogy a (II) általános képletű vegyületet oldószer alkalmazása nélkül alakítsuk a (ΠΙ) általános képletű vegyűletté, előnyösen például kénsavat alkalmazhatunk savként és a reakciót előnyösen körülbelül 0-30 ’C közötti, különösen előnyösen körülbelül 0-20 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.

A (II) általános képletű vagy (III) általános képletű vegyület (IV) általános képletű vegyűletté történő átalakítását vizes vagy vízmentes hidrazinnal alkoholos oldószerben (például etanolban) körülbelül 20-80 ’C közötti, előnyösen körülbelül 60 ’C hőmérsékleten végzett reakciójával hajthatjuk végre. így az alkalmazott reakcióhőmérséklet vagy szobahőmérséklet vagy az oldószer visszafolyatás melletti forráspontja.

A (IV) általános képletű vegyületet (V) általános képletű vegyűletté alakíthatjuk, ahol Y jelentése e hidroxilcsoport a Tetrahedron, 531 (1964) közleményben leírt eljárás segítségével. A reakciót előnyösen körülbelül 20100 ’C, különösen előnyösen körülbelül 30-40 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Az olyan (VHI) általános képletű vegyületek előállítása céljából, ahol az általános képletben Rj jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport a (VI) általános képletű vegyületet, ahol Q jelentése cianocsoport a (VII) általános képletű vegyület előre elkészített savaddíciós sójával (például hidrokloridjával) reagáltathatjuk vagy a reakcióban in situ savaddíciós sőt, például erős savval, mint például sósavval képzett sót is alkalmazha-. tünk. A gyakorlatban előnyösen előre elkészített savaddíciós sót alkalmazunk. A reakcióban alkalmazott oldószer előnyösen 1-4 szénatomszámú alkanol (például etanol), de alkalmazható legalább egy mólekvivalens 1-4 szénatomszámú alkanolt tartalmazó szénhidrogén vagy klórozott szénhidrogén-oldószerekkel készült oldószerelegy is, amelyben például benzolt vagy kloroformot alkalmazhatunk másik oldószerként. A reakció hőmérséklete előnyösen legalább körülbelül 60 ’C. A reakcióelegyet szokásosan visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletén tartjuk.

Amennyiben a fenti reakciót 1-4 szénatomszámú alkanol oldószerben hajtottuk végre (például etanolban) a kapott (VIII) általános képletű vegyület, ahol Rí jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport in situ hidrolizálható olyan (VIII) általános képletű vegyületté, ahol Rí jelentése hidrogénatom. A hidrolízist a reakcióelegyhez történő vizes bázisoldat, mint például nátrium-hidroxid- vagy kálium-hidroxid-oldat hozzáadásával végezhetjük. A reakciót előnyösen körülbelül 20-100 ’C közötti, különösen előnyösen körülbelül 60 ’C hőmérsékleten végezzük.

Amennyiben a (VIII) általános képletű vegyületet 1-4 szénatomszámú alkanoltól eltérő oldószerben állítottuk elő, a terméket izolálhatjuk, majd 1-4 szénatomszámú alkanolban oldjuk és a fent leírt eljárással ezután hidrolizáljuk.

A (VIII) általános képletű vegyület előállítása más úton úgy is végezhető, hogy a (VI) általános képletű vegyület, valamint a (VII) általános képletű vegyület előre elkészített sayaddíciős sója (például hidrokloridsója) elegyét körülbelül 110-180 ’C hőmérsékleten megömlesztjük.

Más eljárás szerint a (VIII) általános képletű vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy a (VI) általános képletű vegyületet, ahol Q jelentése a (XII) általános képletű csoport, ahol R2 jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport (amely vegyületet a továbbiakban (VIA) általános képletű vegyületként adunk meg) a (VII) általános képletű vegyület szabad formájával vagy savaddíciós só formájával reagáltatjuk. A reakciót alkohol, szénhidrogén vagy halogénezett szénhidrogén-oldószerben hajthatjuk végre. Alkalmazható oldószerek például az etanol, a toluol vagy a kloroform. A reakció hőmérséklete előnyösen legalább körülbelül 60 ’C. A reakcióelegyet alkalmasan visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Más eljárás szerint a reakciót végezhetjük a (VIA) általános képletű vegyület és a (VII) általános képletű vegyület elegyének körülbelül 110-180 ’C közötti hőmérsékleten végrehajtott ömlesztésével is.

A (VIA) általános képletű vegyületet a (VI) általános képletű vegyület és egy 1-4 szénatomszámú alkanol ásványi sav vagy szerves sav jelenlétében végrehajtott reakciójával állíthatjuk elő. Előnyösen alkalmazható ásványi sav a gáz alakú sósav. Alkalmazható szerves sav például a p-toluolszulfonsav. A reakciót körülbelül -5 ’C - körülbelül 40 ’C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Kívánt esetben a (VIA) általános képletű vegyületet savalkalmazás nélkül is előállíthatjuk. Ilyen esetben a (VIA) általános képletű vegyület és a (VH) általános képletű vegyület reagáltatását erős sav jelenlétében kell végrehajtani.

A fent leírt reakciókat nyomás alatt is végezhetjük és körülbelül 0,5 - körülbelül 2 atm (előnyösen 1 atm) nyomást alkalmazunk.

A találmány szerinti eljárással előállított (VIII) általános képletű vegyületek, ahol Rí jelentése hidrogénatom és gyógyszerészetileg elfogadható sóik aldóz reduktáz enzim inhibiáló képességgel rendelkeznek és ennélfogva alkalmasak krónikus, diabetesből eredő betegségek, mint például diabetikus hályog, recehártyabetegség, és neurosis kezelésére. A találmány szerinti vegyületeket a kezelést igénylő betegnek számos szokásosan alkalmazott úton, például orálisan, parenterálisan és helyileg alkalmazva adagolhatjuk. Orális vagy parenterális adagolás esetében a találmány szerinti vegyületeket általában körülbelül 0,5-25 mg/kg testtömeg/nap, előnyösen körülbelül 1,0-10 mg/kg testtömeg/nap dózisban adagoljuk a kezelést igénylő betegnek. Azonban a dózis a betegségtől és a kezelt betegtől függően változhat.

HU 205 108 Β

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. Valamennyi megadott olvadáspont nem korrigált érték.

1. példa

Etil-l,3-dihidro-l -hidroxi-3 -oxo-1 -izobenzofurán-acetát

A) eljárás

37,0 g cinkfüst 250 ml benzolban készült elegyéhez visszafolyatás melletti forralás közben etil-brómacetát (8,35 g) és ftálsavanhidrid (7,4 g) 250 ml benzolban készült oldatának 15 ml-ét adjuk. A beadagolás közben exoterm reakció történik, ezt követően a benzolos oldat maradékát a visszafolyatás melletti forralás folytatása közben 8 óra alatt adagoljuk az elegyhez. Ezután szobahőmérsékletre lehűtjük a reakcióelegyet, majd 100 ml 10 tf%-os vizes kénsavba öntjük. A szerves fázist elválasztjuk és sorrendben 2·50 ml vízzel, 25 ml (10 tömeg%-os) vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és végül 25 ml vízzel mossuk. A mosás után a szerves oldatot megszárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket kromatográfia segítségével tisztítjuk. Termelés 12,84 g.

^lH-NMR (CDC1₃,60 MHz): 1,25 (t, J-8 Hz, 3H), 3,15 (s, 2H), 4,2 (t, J-8 Hz, 2H), 6,25 (sz, IH), 7,6 (m, 4H).

B) eljárás

31,0 g cink-réz keverék 50 ml tetrahidrofuránban készült visszafolyatás mellett forralt elegyéhez fokozatosan 29,6 g ftálsavanhidrid és 13,1 g etil-bróm-acetát 150 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet 2 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük és leszűrjük. A szűrletet 200 ml 101£%os sósavhoz adjuk, majd az elegyet 3 «50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget 2*50 ml vízzel mossuk, majd bepároljuk. Színtelen olajos anyagot kapunk; termelés 18,2 g.

Ή-NMR, mint az A) eljárásban.

2. példa t-butil-l,3-dihidro-l-hidroxi-3-oxo-1-izobenzofarán-acetát

14,81 g ftálsavanhidridből, 29,25 g t-butil-brómacetátból, 15,0 cink-réz keverékből és 100 ml tetrahidrofuránből kiindulva a B) eljárást alkalmazva a címbeli vegyületet állítjuk elő. 24,0 g termelés. A terméket kromatográfia segítségével tovább tisztítjuk.

Ή-NMR (DCDI3,250 MHz): 1,90 (s, 9H), 4,0 (s, 2H), 6,7-7,2 (m4H).

3. példa

Etil-4-oxo-3H-ftálazm-l-il-acetát

4,72 g etil-l,3-dihidro-3-oxo-l-izobenzofurán-acetát 20 ml etanolban készült oldatához egy részletben 1,28 g hidrazint adunk. A kapott fehér csapadékot leszűrjük, vizes sósavval (20 ml, 10 tf%), majd vízzel mossuk. A szilárd anyagot levegőn szárítjuk és a kívánt címbeli vegyületet kapjuk.

(lásd 4 251 528 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást).

4. példa t-butil-4-oxo-3H-ftálazin-l-il-acetát

7,92 g t-butil-l,3-dihidro-l-hidroxi-3-oxo-l-izobenzofurán-acetát 200 ml etanolban készült oldatához 5,0 ml (85 tömeg%-os) hidrazint, hidrátot adunk, majd az elegyet 1 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. A kivált fehér csapadékot leszűrjük, 2·25 ml vízzel mossuk, majd levegőn szárítjuk. Termelés 5,30 g; op.: 164· 166 ‘C.

5. példa

Metil-3-(ciano-metil)-4-oxo-3H-ftálazui-l-il-acetát

A) eljárás

5,45 g metil-4-oxo-3H-ftálazin-l-il-acetát 25 ml dimetil-formamidban készült oldatához egy részletben 2,95 g kálium-t-butoxidot adunk. A kapott sötétszürke oldathoz fokozatosan 1,89 g klór-acetonitrilt adunk. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd 100 ml jeges vízbe öntjük. Annyi 10 tf%-os sósavat adunk az elegyhez, hogy pH-értékét körülbelül 4,0 értékre állítsuk be, majd a kivált megtört fehér színű csapadékot leszűrjük és levegőn szárítjuk. Termelés 5,74 g; op.: 118-119 °C.

B) eljárás

Az A) eljárást ismételjük meg azzal az eltéréssel, hogy a klór-acetonitrilt 3,0 g brőm-acetonitrillel helyettesítjük. A címbeli vegyületet kapjuk, termelés 4,93 g. A termék olvadáspontja megegyezik az A) eljárás termékével.

C) eljárás

Az A) eljárás szerint kétszeres mennyiségű anyagot alkalmazva járunk el, és a klór-acetonitrilt 10,90 g (ciano-metil)-benzolszulfonáttal helyettesítjük. A címbeli vegyületet 10,98 g termeléssel nyerjük.

6. példa

Etil-3-(ciano-metil)-4-oxo-3H-ftálazin-l-il-acetát

A) eljárás

11,31 g etil-4-oxo-3H-ftálazin-l-il-acetát és 5,9 g száraz kálium-t-butoxid 50 ml dimetil-formamidban készült oldatához 3,78 g klór-acetonitrilt adunk és az elegyet 30 percig keverjük. Az oldatot ezután 300 ml jeges vízbe öntjük, majd elegendő mennyiségű 10 tf%os sósavat adunk hozzá, hogy pH-értékét körülbelül 4,0 értékre állítsuk be. A kivált csapadékot leszűrjük és levegőn szárítjuk. Termelés 11,81 g; op.: 113-114 °C.

B) eljárás

3,0 ml klór-acetonitrilt adunk 10,0 g 4-oxo-3H-ftálazin-l-il-acetát 100 ml dimetil-formamidban készült oldatához, amely 9,0 g vízmentes kálium-karbonátot tartalmaz. A reakcióelegyet éjjelen át keverjük, majd 500 ml jeges vízbe öntjük. Ezután az elegyhez annyi 10 tf%-os sósavat adunk, hogy pH-értékét körülbelül 4,0 értékre állítsuk be. A kivált csapadékot leszűrjük és levegőn szárítjuk. Termelés 9,7 g; op.: 113-114 °C.

C) eljárás

5,0 g etil-3-oxo-3H-ftálazin-l-il-acetát, 4,5 g kálium-karbonát, 100 ml aceton és 2,0 ml klór-acetonitril

HU 205 108 Β elegyét éjjelen át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet a B) eljárás szerint feldolgozzuk. Termelés 4,1 g.

D) eljárás

2,43 g etil-3-(bróm-metil)-4-oxo-3H-ftálazin-l-ilacetát 3,5 ml acetonban készült jegesen hűtött oldatához 0,49 g kálium-cianid és 2 mg kálium-jodid 3,5 ml vízben készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 óráig keverjük, majd 200 ml jeges vízbe öntjük. A kivált csapadékot szilikagélen, 95% diklór-metán-5% etil-acetát eluens (tf%) alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. A címbeli vegyületet kapjuk. Termelés 1,54 g.

7. példa

Etíl-3-( ciano-etil)-4-oxo-3H-ftálazin-l-il-acetát

10,91 g etil-4-oxo-3H-ftálazin-l-il-acetát és 5,90 g száraz kálium-t-butoxid 50 ml dimetil-formamidban készült oldatához 4,92 g 3-klór-propionitrilt adunk és a reakcióelegyet 30 percig keverjük. Ezt követően az elegyet 300 ml jeges vízbe öntjük, majd annyi 10 tf%-os sósavat adunk hozzá, hogy pH-értékét körülbelül 4,0 értékre állítsuk be. A kivált csapadékot leszűrjük és metanolból átkristályosítjuk. Termelés 7,64 g; op.: 125-126 ’C.

8. példa

Etil-3-(hidroxi-metil)4-oxo-3H-ftálazin-l-il-acetát

23,42 g etil-4-oxo-3H-ftálazin-l-il-acetát, 200 ml etanol és 100 ml (37%-os) vizes formaldehid elegyét 40 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az oldatot 100 ml-re bepároljuk, majd 750 ml jeges vízre öntjük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük és levegőn szárítjuk. Termelés 17,1 g; op.: 113-114 ’C.

9. példa

Metil-3-(hidroxi-metil)-4-oxo-3H-ftálazin-l -il-acetát

2,18 g metil-4-oxo-3H-ftálazin-l-il-acetát, 50 ml metanol és 10 ml (37%-os) vizes formaldehid elegyét 40 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd 50 ml vízbe öntjük. A kapott szilárd anyagot leszűrjük és metanolból átkristályosítjuk. Termelés 0,5 g; op.: 154-155 ’C.

10. példa

Etil-3-(bróm-metii)-4-oxo-3H-ftálazin-l-il-acetát

13,1 g etil-3-(hidroxi-metil)-4-oxo-3H-ftálazin-l-ilacetát, 13,5 g foszfor-tribromid és 250 ml vízmentes éter elegyét egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután 200 ml vízbe öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, majd 3*100 ml vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. A szárított szerves extraktumot szárazra pároljuk és a maradék nyers szilárd anyagot szilikagélen 95% diklór-metán-5% etil-acetát eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk (tf%). A címbeli vegyületet kapjuk, termelés 9,8 g; op.: 96 ’C.

11. példa

Metil-3-(bróm-metil)-4-oxo-3H-ftálazin-l -il-acetát

0,49 g metil-3-(hidroxi-metil)-4-oxo-ftálazin-l-ilacetát 0,54 g foszfor-tribromid és 10 ml diklór-metán elegyét 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot 5 ml jeges vízbe öntjük, majd a diklór-metános réteget elválasztjuk. A szerves oldatot megszárítjuk és bepároljuk. Világossárga szilárd anyagot kapunk, termelés 0,43 g; op.: 98-104 ’C.

12. példa

Etil-3-(klór-metil)-4-oxo-3H-ftálazin-l-il-acetát

1,31 g etil-3-(hidroxi-metil)-4-oxo-3H-ftálazín-l-ilacetát és 0,69 g metánszulfonil-klorid 10 ml diklór-metánban készült oldatát, amely 0,8 ml piridint tartalmaz, éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A diklór-metánt elpárologtatjuk, majd a maradékot szilikagélen, kloroform:etil-acetát (9:1) eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. A címbeli vegyületet kapjuk; termelés 0,51 g; op.: 99-100 ’C.

Más eljárás szerint a 10. példa szerinti eljárást követve, de foszfor-trikloridot alkalmazva a foszfor-tribromid helyett a címbeli vegyületet állítjuk elő.

13. példa

Etil-3-{[5-(trifluor-metil)-benzotiazol-2-il]-metil}-4-oxo-3H-ftálazin-l -il-acetát

A) eljárás

2,71 g etil-3-(ciano-metil)-4-oxo-ftálazin-l-il-acetát, 2,40 g 2-amino-4-(trifiuor-metil)-tio-fenol-hidroklorid és 20 ml etanol elegyét 8 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Lehűtés után nehéz csapadék válik ki, amit leszűrünk és levegőn szántunk. A címbeli vegyületet kapjuk, termelés 4,3 g; op.: 136 ’C.

B) eljárás

0,27 g etil-3-(ciano-metil)-4-oxo-ftálazin-l-il-acetát és 0,23 g 2-amino-4-(trifluor-metil)-tiofenol-hidroklorid keverékét 180 ’C-on 10 percig hevítjük és megömlesztjük. A kapott folyékony ömledéket lehűtjük, majd vízben szuszpendáljuk. Az elegyet leszűrjük és a címbeli vegyületet kapjuk, 75% termelés.

14. példa

Etil-3-(5,7-difluor-benzotiazol-2-il-metil)-4-oxo-3H-ftálazin-l-il-acetát

1,29 g etil-3-(oiano-metil)-4-oxo-fiálazin-l-il-acetát, 0,98 g 2-amino-4,6-difluor-tiofenol-hidroklorid és 20 ml etanol elegyét 6 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután lehűtjük és a kivált halványsárga csapadékot leszűrjük. Termelés 1,62 g; op.: 115-117 ’C.

75. példa

3-{[5-(trifluor-metil)-benzotiazol-2-il]-metil}--4-oxo-3H-ftálazin-l-il-ecetsav

A) eljárás

5,0 g etíl-3-{[5-(trifluor-metil)-benzotiazol-2-il]metil}-4-oxo-3H-ftálazin-l-il-acetát, 60 ml metanol, 30 ml tetrahidrofurán, és 20 ml 10%-os vizes káliumhidroxid elegyét 10 percig szobahőmérsékleten kever5

HU 205 108 Β jük. Az oldatot 20 ml térfogatra betöményítjük, majd 50 ml vízzel hígítjuk. A kapott oldat pH-értékét 10%-os sósavval körülbelül 4,0 értékre állítjuk be. A kivált megtört fehér szmű csapadékot feszüljük és levegőn szárítjuk. A címbeli vegyületet kapjuk, termelés 4,8 g; op.: 197-198 ’C.

B) eljárás

2,71 g etil-3-(ciano-metil)-4-oxo-ftálazin-l-il-acetát, 2,40 g 2-amino-4-(trifluor-metil)-tio-fenol-hidroklorid és 20 ml etanol elegyét éjjelen át visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután 40 °C-ra hűtjük, majd 10 ml tetrahidrofuránt és 10 ml 5%-os vizes kálium-hidroxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 50 ml vízzel hígítjuk, és 20 ml éterrel extraháljuk. A bázikus vizes fázist 10 tf%-os sósav hozzáadásával 4,0 pH-értékre savanyítjuk. Akivált csapadékot leszűrjük és levegőn szárítjuk. Termelés 3,68 g; op.: 197— 198 ’C.

16. példa

3-[(5,7-difluor-benzotiazol-2-il)-metil]-4-oxo-3H-fiálazin-1 -il-ecetsav

1,0 g 3-[(5,7-difluor-benzotíazol-2-il)-metil]-4-oxo3H-ftálazm-l-il-acetátot hidrolizálunk a 15. példa szerinti eljárással az A) eljárás szerint, így a címbeli vegyületet állítjuk elő. Op.: 178 ’C.

17. példa

-{[2-(5-(trifluor-metil)-benzotiazol-2-il]-etil}-4-oxo-3H-fiálazln-I-il-ecelsav

2,71 g etil-3-(2-ciano-etil)-4-oxo-3H-ftálazin-l-ilacetát, 2,29 g 2-amino-4-(trifluor-metil)-tio-fenol-hidroklorid és 20 ml etanol elegyét egy éjjelen át visszafolyatás mellett forraljuk. Az etanolt elpárologtatjuk és a nyersterméket szilikagélen, hexámtetrahidrofürán (4:1) eluens alkalmazásával kromatográfía segítségével tisztítjuk. A fehér szilárd anyagot (0,3 g) közvetlenül felhasználjuk a következő reakciőlépésben. Az anyagot 20 ml etanolban oldjuk, amely 2 ml 5%-os vizes kálium- hidroxidot tartalmaz. Az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd az etanolt elpárologtatjuk. Amaradékot 10 ml vízzel hígítjuk és 2*10 ml éterrel extraháljuk. A vizes fázis pH-értékét 2,0 értékre savanyítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük és etanolból átkristályosítjuk. Termelés 0,12 g; op.: 184-185 °C.

18. példa

Etil-1 -(etoxi-karbonil-metil)-4-oxo-3H-ftálazm-3 -il-acetimidát- hidroklorid

27,1 g 3-(ciano-metil)-4-oxo-ftálazin-l-il-acetát 200 ml száraz tetrahidrofurán és 5,9 ml száraz etanol elegyében készült oldatán száraz sósavgázt buborékoltatunk keresztül. A reakcióelegyet éjjelen át, szobahőmérsékleten állni hagyjuk és a kivált csapadékot leszűrjük, a kívánt terméket kapjuk. Termelés 13,05 g; op.: 208-210’C.

19. példa

Etil-3-{[5-(trifluor-metil)-benzotiazol-2-il]-metil}~4-oxo-3H-ftálazin-l-il-acetát

0,35 g etil-l-(etoxi-karbonil-metil)-4-oxo-3H-ftálazin-3-il-acetimidát-hidroklorid és 0,23 g 2-amino-5(trifluor-metil)-tiofenol-hidroklorid 20 ml toluolban készült elegyét 16 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. A lehűtés után kapott csapadékot etanolból átkristályosítjuk és a kívánt terméket kapjuk. (Op.: 136 ’C).

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONT

Eljárás (Vül) általános képletű benzotiazol-oldalláncot tartalmazó oxo-ftálazinil-ecetsavak előállítására, ahol

Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport,

Rj és Re jelentése azonos vagy eltérő, és lehet hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom vagy trifluor-metil-csoport, és

U jefenetése metiléncsoport vagy kovalens kötés, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben

Rí 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, és

U jelentése a fent megadott, és

Q jelentése cianocsoport vagy (ΧΠ) általános képletű csoport, ahol

Rí jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, vagy ennek savaddíciós sóját egy (VII) általános képletű vegyület, ahol

Rs és jelentése a fenti, hidrogén-halogeníd sójával reagáltatjuk, olvadékban vagy szerves oldószerben visszafolyatás közben, és kívánt esetben a keletkezett (VHI) általános képletű vegyületet, amelyben Rí jelentése hidrogéntől eltérő, hidrolizáljuk, és olyan (VIII) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben Rí jelentése hidrogénatom.