HU204808B - Process for producing thienylacetic acid derivatives and pharmaceutical compositions same - Google Patents
Process for producing thienylacetic acid derivatives and pharmaceutical compositions same Download PDFInfo
- Publication number
- HU204808B HU204808B HU901424A HU142490A HU204808B HU 204808 B HU204808 B HU 204808B HU 901424 A HU901424 A HU 901424A HU 142490 A HU142490 A HU 142490A HU 204808 B HU204808 B HU 204808B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- acid
- compound
- thien
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya új tienil-ecetsav-származékok, gyógyászatiiag elfogadható sóik, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerint előállított vegyületeket az (Γ) általános képlet ábrázolja, ebben
X jelentése -O vagy -NH-;
R1 jelentése hidrogénatom, -CH2-CO-R3 általános képletű csoport vagy -C0-CH2NH2 képletű csoport,
R2 jelentése hidrogénatom, Cj-C^alkilcsoport vagy -CH2COOH csoport és
R3 jelentése Cf-C^alkoxi-, hidroxil- vagy aminocsoport, azzal a kikötéssel, hogy R1 és R2 nem jelenthet egyidejűleg hidrogénatomot, haX=O.
Az R2 jelentésében szereplő Cj -C4-alkilcsoport és 15 az R3 jelentésében szereplő Cj-C4-alkoxicsoport alkilcsoportja lehet egyenes vagy elágazó szénláncú, így például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-util-, izobutil- vagy terc-butil-csoport. Előnyös a metil-, az etilés a tere-util-csoport.
A gyógyászatiiag elfogadható sók előnyösen savaddíciós sók, különösen előnyösen hidroklorídok.
Előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, amelyeknek képletében
X jelentése-O-;
R1 jelentése -CH2-O-R3 általánosképletű csoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy Cj-C4-alkilcsoportés
R3 jelentése Cj-C4-alkoxi-, hidroxil- vagy aminocsoport.
Szintén előnyös (I) általános képletö vegyületek azok, amelyeknek képletében
X jelentése-NH-;
R1 jelentése -CH2-CO-R3 általános képletű csoport;
R2 jelentése hidrogénatom és
R3 jelentése Cj-C4-aIkoxi- vagy hidroxilcsoport.
Különösen előnyös a tien-2-iI-N-ammo-karboniímetil-amino-ecetsav és a tien-2-il-N-hidroxi-karbonil-meíil-amino-ecetsav-amid-hidroklorid.
Gd) általános képletű vegyületeket sóikká alakítjuk.
A GB általános képletű vegyületek például a kereskedelemben hozzáf érhatő 2-tienil-glioxiIsavból észte5 rezéssel, illetve amidálással, illetve az észterekből, így például a 2-tienil-glioxilsav-etil-észterből átészterezéssel, illetve megfelelően helyettesített alkoholokkal, illetve primer amínokkal végzett aminolizissel állíthatók elő. A GH) általános képletű vegyületek, valamint 10 az említett alkoholok és primer aminok ismertek és ismert módön állíthatók elő.
A (TV) általános képletű vegyületek ismertek és előnyösen in situ állítjuk elő őket N-terc-butoxi-karbonil-glicinből trimetil-ecetsav-kloriddal.
Az G) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatók, hogy az (V) általános képletű 2-tienil-glicin-származékot az (fe) általános képletű találmány szerinti vegyületekké észteresítjük, illetve amidáljuk és ezeket adott esetben az a) és b) pont alatt leírtak szerint to20 vább reagáltatjuk.
Az 2-tieniI-gIicin kereskedelemben hozzáférhető vegyület.
Az előzőekben megadott szintézis lehetőségeknél az eljárási lépések sorrendje adott esetben felcserél25 hető.
Az G) általános képletű vegyületek előállításához szükséges eljárási lépések, így például az észterezés, átészterezés, ammonolizis, aminolizis, amidálás, alkilezés, hidrolízis és redukció a szakember számára is30 mertek és szakkönyvekben, így például a HoubenWeyl, „Methoden dér Organischen Chernie” irodalmi helyen megtalálhatók..
A (Π) általános képletű vegyületeknek hodroxílaminnal való reagáltatása útján kapott vegyületek re35 dukálását előnyösen alkoholokban, mint oldószerekben folytatjuk le. Különösen előnyösen metanolt és etanolt alkalmazunk. A reakcióhőmérséklet előnyösen 30-120 ’C. Katalizátorként előnyösen palládiumvagy platina-katalizátorokat, különösen előnyösen 40 Raney-nikkelt alkalmazunk.
Az G) általános képletű vegyületeket például úgy ál-
aminnal oximmá alakítunk és ezt redukálással a találmány szerinti Ga) általános képletű vegyületekké ala- 45 kit juk, és ez utóbbi vegyületeket adott esetben
a) (ED) általános képletű halogén-ecetsav-észterrel a képletben
Hal jelentése halogénatom, előnyösen brómatom és R4 jelentése Cj-C4-alkiIcsoport- 50 végzett alkilezéssel további, Gb) általános képletű találmány szerinti vegyületekké alakítjuk és ezeket a vegyületeket hidrolízissel vagy ammóniával végzett ammonolizissel további Gc) általános képletö találmány szerinti vegyületekkéalakítjuk -aképletben 55
R3 jelentése -OH vagy -NH2 képletű csoport -, vagy
b) a (IV) általános képletű vegyes anhidriddel való átalakítással, majd azt követő hidrolízissel a találmány szerinti Gd) általános képletű vegyületekké alakítjuk és kívánt esetben az Ga), Gb), Gc) vagy 60
Az Ga) általános képletű vegyületeknek a (ΙΠ) általános képletű halogén-ecetsav-észterekkel végzett alkilezését előnyösen 0-100 °C hőmérsékleten folytatjuk le. Oldószerként minden inért oldószert, különösen előnyösen étert, DMF-t és DME-t alkalmazunk. Az Gc) általános képletű vegyületeknek ezt követő hidrolízisét előnyösen inért oldószerekben, különösen előnyösen alkoholokban és éterekben folytatjuk le előnyösen 0 ’C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.
Az Ga) általános képletű vegyületeknek a (IV) általános képletű vegyes anhidridekkel lefolytatott alkilezését előnyösen inért oldószerben, különösen előnyösen DMF-ben vagy éterben végezzük -20 ’C és +60 ’C, különösen előnyösen -20 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. Az ezt követő hidrolízist előnyösen savasan, például hidrogén-kloriddal vagy trifluorecetsawal folytatjuk le előnyösen 0 és 50 ’C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen szobahőmérsékleten.
HU 204 808 Β
Amennyiben az 0) általános képletű vegyületek bázisos csoportokat tartalmaznak, ezek szervetlen vagy szerves savakkal savaddíciós sókat képeznek. Az ilyen savaddíciós sók képzéséhez szervetlen és szerves savak alkalmasak. Megfelelő savak például a hidrogén-klorid, a hidrogén-bromid, a naftalin-diszulfonsav, különösen a naftalin-l,5-diszulfonsav, a foszforsav, a salétromsav, a kénsav, az oxálsav, a tejsav, a borkősav, az ecetsav, a szalicilsav, a benzoesav, a hangysav, a propionsav, a pvalinsav, a dietil-ecetsav, a malonsav, az almasav, a szulfaminsav, a fenil-propionsav, a glükonsav, az aszkorbinsav, a nikotinsav, az izonlkotinsav, a metánszulfonsav, a p-toluolszulfonsav, a citromsav és az adipinsav. Előnyösek a farmakológiai szempontból elfogadható savaddíciós sók.
A savaddíciós sókat általában a komponensek egyesítésével, célszerűen megfelelő oldószerben vagy hígítószerben állítjuk elq. Az 0) általános képletű vegyületek szintézise során először a savaddíciós sók válnak ki. A savaddíciós sókból a szabad 0) általános képletű vegyületeket kívánt esetben ismert módon, például vízben való feldolgozással vagy szuszpendálással, majd meglúgosítással, például nátrium-hidroxiddal és ezt követő izolálással nyerhetjük ki.
A karboxilcsoportot tartalmazó 0) általános képletű vegyületek sók formájában is előfordulhatnak. Előnyösek a nátrium-, kálium- és ammóniumsók, amelyeket a savas alakból a megfelelő bázisokkal állíthatunk elő. Ha az 0) általános képletű vegyületek a karboxilcsoport mellett szabad aminocsoportot is tartalmaznak, a vegyületek belső sók formájában is létezhetnek.
A találmány szerint előállított 0) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. A vegyületek központi hatásúak, például enkefalotróp és nootróp hatásúak és alkalmasak az agy funkciójával kapcsolatos megbetegedések, így a cerebrális elégtelenség, a cerebrális öregedési folyamatok, a csökkentett gondolkodási teljesítmény, valamint az Alzheimer-klór, a multi-infarktus-demencia és a csökkentett tanulási képesség kezelésére.
A vegyületek az eddig ismert hasonló hatásirányú vegyületekhez viszonyítva meglepő módon lényegesen jobb hatásúak.
A vegyületek kiváló hatást mutatnak különböző vizsgálatokban, így például a túlélési idő meghosszabbításában nátrium-nitrit-hipoxia alatt Gibsen és Bless (J. Neurochemistry 27, /1976/) szerint, a nitrogénnal indukált hipoxia-tolerancia javításában, ennek során a vizsgált készítményekkel kezelt kísérleti állatok tiszta nitrogént lélegeznek be és ezt követően mérik a belélegzés és az elektroenkefalogramm elektromos semlegességének megjelenése közötti időtartamot, valamint a letalitást.
A találmány szerint előállított vegyületek nagyon jó hatásúak azokban a vizsgálatokban is, amelyek a tanulási és gondolkodási teljesítmény növelésére terjednek ki, így például az ismert elkerülés! vizsgálatban.
A felsorolt vizsgálatok és számos további vizsgálat alapján a találmány szerint előállított vegyületek alacsony adagolási mennyiségben és alacsony toxicitás mellett meglepő módon rendkívül kedvező, az ismert készítményeknél ilyen formában nem előforduló hatásprofilt mutatnak. Ezt a következő táblázatokkal mutatjuk be:
1) Szkopolaminnal indukált amnézia egereknél 3 mg/kg i.p. szkopolamin mennyiség injektálása a passzív elkerülési tanulási vizsgálatban amnéziához vezet. Az 0) általános képletű vegyületekkel való peroális előkezelés - mint azt a következő táblázat adatai mutatják - a kísérletileg induklált amnéziát lényegesen antagonizálják. Az ismert piracetám vegyületet összehasonlítóként alkalmazzuk, ennek hatása elhanyagolható a találmány szerinti vegyületekhez képest. A példa száma Az adagolás Szkopolamin
| mg/kg p.o. | -amnézia az amnézia megfordulása | |
| 5 | 30 | 56 |
| 8 | 30 | 71 |
| piracetám | 30 | 18 |
(összehasonlító vegyület)
2) Isémiával indukált amnézia monogoi gerbilnél Rövid ideig tartó bilaterális cerebrális isémia (3-5 perc) gerbilnél tartós tanulási zavart okoz a passzív elkerülési tanulásban. Ha az állatokat az isémia befejeződése után intraperitoneálisan azonnal az 0) általános képletű vegyületekkel kezeljük, a tanulási zavar antagonizálható. A következő táblázatban olyan adagolási mennyiségeket adunk meg, amelyek a tanulási zavar félmaximális (mintegy 50%-os) antagonizálását eredményezik. A találmány szerint előállított vegyületek kifejezetten jobb hatásúak a technika állása szerint ismert vegyületekhez viszonyítva.
| A példa száma | Az adagolás mg/kg i.p. a tanulási zavar megfordulásává | Azisémiaindukált tanulási zavar |
| 5 | 1,00 | 51 |
| 8 | 0,03 | 58 |
| 9 | 0,10 | 54 |
| 11 | 1,00 | 54 |
| Aniracetám | 30,00 | 45 |
| (összehasonlító vegyület) | ||
| Oxiracetám | 100,00 | 46 |
(összehasonlító vegyület)
3) Receptorkötő tanulmányok in vitro A találmány szerint előállított 0) általános képletű vegyületeknek a glicerin-receptorok kötési állandóira való hatását a patkánykortex szinaptoszóma vizsgálatban vizsgáltuk, a vegyületek kifejezetten specifikus kötést mutattak. Az ismert piracetám vegyület hatástalan.
HU 204808 Β
Apélda száma Kötődés a glicin-receptorokhoz az agyban
Kd=l,8xl06M
Kd=0,8xl0-6M
Piracetám nin specifikus kötés (összehasonlító vegyület)
Az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható sóik tehát gazdagítják a gyógyászatot.
Az (T) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig elfogadható sóik alkalmazhatók embereknél gyógyszerként, például az agyfunkció korlátozottságával kapcsolatos megbetegedések kezelésére és megelőzésére, ugyancsak alkalmazhatók a cerebrális öregedési folyamatok kezelésére és megelőzésére.
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatílag elfogadható sóikat alkalmazhatjuk gyógyszerekként önmagukban, egymással összekeverve vagy gyógyászati készítmények formájában, amelyek enterális yagy parenterális alkalmazásra kerülnek és amelyek hatóanyagként legalább egy (í) általános képletű vegyületnek vagy sójának hatásos adagját tartalmazzák a szokásos gyógyászatílag elfogadható hordozó és adalékanyagokkal. A készítmények általában mintegy 0,5-90 tömeg% gyógyászatílag hatásos vegyületet tartalmaznak.
A készítményeket adagolhatjuk orálisan, például pilulák, tabletták, lakkbevonatú tabletták, drazsék, granulátumok, kemény és lágy zselatínkapszulák, oldatok, szirupok, emulziók vagy szuszpenziók vagy aeroszolelegyek formájában. Az adagolás történhet rektálisan is, például kúpok formájában vagy parenetálisan, például injekciós oldatok formájában vagy perkután, például kenőcsök vagy tinkturákformájában.
A gyógyászati készítményeket ismert módon állítjuk elő, ennek során gyógyászatílag elfogadható inért szervetlen vagy szerves hordozóanyagokat alkalmazunk. A pilulák, tabletták, drazsék és kemény és lágy zselatinkapszulák előállításánál használhatunk például Iaktózt, kukoricakeményítőt vagy ezek származékait, talkumot, sztearinsavat vagy ennek sóit. Ahordozóanyagok lágy zselatínkapszulák és kúpok esetén lehetnek például zsírok, viaszok, félszilárd és folyékony és szirupok előállításánál a hordozóanyag lehet például a víz, a szacharóz, az mvert cukor, a glükóz és poliolok. Az in jekciós oldatok előállításánál hordozóanyagként például vizet, alkoholokat, glicerint, poliolokat, növényi olajokat alkalmazunk.
A gyógyászati készítmények a hatóanyagok és a hordozóanyagok mellett adalékanyagokat is, így például töltőanyagokat, robbantószereket, kötőanyagokat, síkosítószereket, nedvesítőszereket, stabilizátorokat, emulgeátorokat, konzerválószereket, édesítőszereket, színezékeket, ízjavító- és aromajavító adalékanyagokat, sú'rítőszereket, hígítószereket, pufferanyagokat, továbbá oldószereket vagy oldásközvetítőket, vagy depothatás eléréséhez szükséges anyagokat, valamint az ozmotikus nyomás megváltoztatásához szükséges sókat, bevonószereket vagy antioxidánsokat tartalmazhatnak. A készítmények tartalmazhatnak egy vagy több (I) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatílag elfogadható savaddíciós sóját és egy vagy több további gyógyászatílag hatásos vegyül e5 tét.
Ilyen egyéb gyógyászatílag hatásos vegyületek például a véráramlást elősegítő szerek, így a dihidroergokrisztin, a nikergolin, a bufenín, a nikotínsav és ennek észterei, a piridíl-karbinol, a bencíklán, a cínnari10 zin, a naftidrofuril, a raubaszin és a vinkamin; pozitív inotróp vegyületek, így a digoxin, az acetil-digoxm, a metil-digoxin és a Ianato-glikozidok; a komoáriás értágítószerek, így a karbokromén, a dipiridamol, a nifedipin és a perhexilin; az antianginás vegyületek, így az 15 izoszorbid-dinitrát, az izoszorbid-mononitrát, a glicerin-nitrát, a molszídomin és a verapamil, a β-blokkolószerek, így a propanolol, az oxprenolol, az atenolol, a metoprolol és a f enbutolol. A vegyületek kombinálhatok más nootróp hatású vegyületekkel, így például pi20 racetámmal, vagy a központi idegrendszerre hatásos vegyületekkel, így a pírlindollal vagy szulpiriddel is.
Az adagolási mennyiség széles határok között változhat és minden esetben az egyedi adottságokhoz kell ezt igazítani. Orális adagolásnál általában a napi dózis 25 mintegy 0,1-1 mg/kg, előnyösen 0,3-0,5 mg/kg testtömeg a kívánt hatás eléréséhez, intravénás alkalmazás esetén a napi adagolási mennyiség általában mintegy 0,01-0,3 mg/kg, előnyösen 0,05-0,1 mg/kg testtömeg. A napi adagot általában, különösen nagyobb mennyi30 ségek alkalmazásánál több, például 2, 3 vagy 4 rész adagolási mennyiségre osztjuk. Adott esetben az egycdi viselkedéstől függően szükséges lehet, hogy az előzőekben megadott napi adagolási mennyiségektől eltérjünk, ennél többet vagy kevesebbet alkalmazzunk. 35 A gyógyászati készítmények általában 0,1 -50 mg, előnyösen 0,5-10 mg (I) általános képletű hatóanyagot vagy ennek farmakológiailag elfogadható sóját tartalmazzák adagolási egységenként.
A következő 1-11. példában az (I) általános képletű 40 vegyületek előállítását mutatjuk be, az A-H példák az (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatják be.
1. példa
Tien-2-iI-amino-ecetsav-terc-butiI-észter
12,6 g tien-2-iI-amino-ecetsavnak, 300 ml dímeto. xi-etánnak, 15 ml kénsavnak és 100 ml izobuténnek az elegyét 5 órán át szobahőmérsékleten autoklávban keverjük, majd 800 ml éter és 800 ml 1 n nátrium-hidro50 xíd-oldat elegyébe öntjük Az éteres fázist elválasztjuk, a vizes fázist kétszer 200 ml éterrel kirázzuk. Az éteres fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk, így sárgás olajos anyag marad vissza.
Kitermelés: 6,8 g olaj.
2. példa
Tien-2-il-amino-ecetsav-metil-észter-hidrokIorid
6,8 g tien-2-iI-amino-ecetsavnak 70 ml metanolban 60 készített oldatába hidrogén-klorid-gázt vezetünk be és
HU 204 808 Β az elegyet 6 órán át 50 °C hőmérsékleten melegítjük. A feleslegben levő metanolt és sósavat vákuumban lepároljuk és a visszamaradó szilárd anyagot metanollal mossuk és vákuumban szárítjuk.
Kitermelés: 5,9 g, op.: 179 °C.
3. példa
Tien-2-ü-N-(metoxi-karbonil-metü)-amino-ecetsav-terc-butil-észter
6.6 g tien-2-il-amino-ecetsav-terc-butil-észtemek (1. példaO, 3,3 g trietil-aminnak, 5,0 g bróm-ecetsavmetüésztemek és 40 ml dimetoxi-etánnak az elegyét 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot elkeverjük 250 ml vízzel és a terméket etil-acetáttal kírázzuk. Nátrium-szulfáttal való szárítás után az elegyhez aktív szenet adunk, rövid ideig főzzük és szűrjük. Az oldószer lepárlása után olajos anyag marad vissza.
Kitermelés: 7,4 g olaj.
4. példa
Tien-2-il-N-(amino-karbonil-metil)-amino-ecetsav-terc-butil-észter
7.4 g 3. példa szerinti vegyületnek és 50 ml tömény metanolos ammóniának az elegyét 15 órán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten. Az oldószert lepároljuk, a visszamaradó anyagot forró etil-acetátban aktív szénnel kezeljük és az elegyet szűrjük. Az oldószer lepárlása után a visszamaradó anyagot dietíl-éterrel elkeverjük, leszívatjuk és szárítjuk.
Kitermelés: 3,2 g, op. 115-117 ’C.
5. példa
Tien-2-il-N-(amino-karbonÍl-metil)-amino-ecetsav
2.4 g 4. példa szerinti vegyületnek 25 ml jégecetben készített oldatába hűtés közben hidrogén-klorid-gázt vezetünk be telítésig. A kapott elegyet keverés közben hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A képződött csapadékot leszívatjuk, kevés metanollal mossuk és szárítjuk.
Kitermelés: 2,0 g, op.: 206 °C (bomlás).
6. példa
Tien-2-il-amino-ecetsav-amid
a) Tien-2-il-glioxilsav-amid
73.6 g tien-2-il-glioxilsav-etil-észternek az oldatába hűtés közben bevezetünk 13,6 g ammóniát és a kapott elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a visszamaradó anyagot víz/etanol 080:20) elegyéből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 40,3 g, op.: 86-88 ’C.
b) Tien-2-il-hidroximino-ecetsav-amid
15,5 g tien-2-il-glÍoxilsav-amidnak, 75 ml víznek, 75 ml etanolnak, 10,4 g hidroxü-amm-hidrokloridnak és 24,6 g nátrium-acetátnak az elegyét 5 órán át 40 ’C hőmérsékleten keverjük, az illékony komponenseket vákuumban lepároljuk és a visszamaradó anyagot felvesszük vízben. A kapott terméket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot kevés etil-acetátból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 5,2 g, op.: 146-149 °C.
c) Tien-2-il-amino-ecetsav-amid
5.1 g tien-2-il-hidroximino-ecetsav-amidnak és 180 ml metanolnak az elegyét Raney-nikkel jelenlétében 100 °C hőmérsékleten 50 bar nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a Raney-nikkelt leszívatjuk, a szűrletet bepároljuk és a visszamaradó anyagot dietil-éterből átkristályosítjük.
Kitermelés: 2,6 g, op.: 82-84 °C.
7. példa
Tien-2-il-N-(terc-butoxi-karbonil-metil)-aminoecetsav-amld
9,4 g tíen-2-il-amino-ecetsav-amidnak (6. példa), 12,9 g bróm-ecetsav-terc-butil-észternek és 6,7 g trietil-aminnak 100 ml dimetoxi-etánban készített oldatát 16 órán át forraljuk. A kapott reakcióelegyet bepároljuk és a visszamaradó anyagot megosztjuk víz és etil-acetát között. Az etil-acetátos fázist szárítjuk, aktív szénnel felfőzzük, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 3,4 g, op.: 94-95 ’C.
8. példa
Tien-2-il-N-(karboxi-metil)-amino-ecetsav-amid
-hidroklorid
3.2 g 7. példa szerinti vegyületnek 30 ml jégecetben készített szuszpenziójába keverés és hűtés közben hidrogén-klorid-gázt vezetünk be telítésig. A kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük, az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot éterből átkristályosítjük.
Kitermelés: 2,9 g, op.: 208 °C (bomlás)
9. példa
Tien-2-il-N-(amino-acetil)-amino-ecetsav-hidrokloríd
a) Tien-2-il-N-(terc-butoxi-karbonil-amino-acetil)
-amino-ecetsav-terc-butil-észter
N-terc-butoxi-karbonil-glicint (4,3 g) és 2,5 g trietil-amint 240 ml tetrahidrofuránban oldunk és lehűtünk -20 °C hőmérsékletre. A kapott reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk 2,9 g trimetil-ecetsav-kloridot és a reakcióelegyet 30 percig keverjük -20 ’C hőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyhez hozzácsepegtetjük 7 g 1. példa szerinti vegyületnek és 2,5 g trietil-aminnal 20 ml dimetü-formamidban készített oldatát. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló csapadékot leszívatjuk, a szűrietet lepároljuk. A visszamaradó olajos anyagot etil-acetátban oldjuk, kétszer 100 ml vízzel, egyszer 100 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és egyszer 100 ml 1 n citromsav-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer lepárlása után olajos termék marad vissza.
Kitermelés: 6,4 g olaj.
HU 204 808 Β
| b) Tien-2-iI-N-(amino-acetU)-amino-ecetsav-hidro | tiszta glicerin | 0,2-2g | |
| Idorid | aromaanyag | q.s. | |
| 9 g 9a) példa szerinti vegyületnek 50 ml jégecetben | víz (ásványmentesített vagy | ||
| készített oldatát jéghűtés közben hidrogén-ldorid- | desztiUált) | lOOml-ig | |
| gázzal telítjük. A reakcióelegyet hagyjuk szobahő- | 5 | ||
| mérsékletre felmelegedni, ekkor csapadék képződik, | B példa | ||
| amelyet leszívatunk. A kapott szilárd anyagot kevés | Tablettákat állítunk elő a következő összetéteUel; | ||
| metanolban felvesszük és aktív szénnel felfőzzük. Szű- | hatóanyag | 2mg | |
| rés után a kapott terméket dietil-éterrel kicsapatjuk és | laktóz | 60 mg | |
| leszívatjuk. | 10 | kukorica keményítő | 30 mg |
| Kitermelés:2,2g, op.: 197 ’C (bomlás). | oldható keményítő | 4 mg | |
| magnézium-sztearát | 4 mg | ||
| 10. példa | 100 mg | ||
| Tien-2-iI-N-(etoxi-karboniI-metU)-amino-ecetsav | |||
| -amid | 15 | C példa | |
| A 7. példában leírtak szerint 15,6 g tien-2-iI-amino- | Lágy zselatinkapszulákat állítunk elő, amelyek kap- | ||
| ecetsav-amidhól és 16,7 g bróm-ecetsav-etil-észterből | szulánként 5 mg hatóanyagot tartalmaznak a követke- | ||
| áUítjuk elő a cím szerinti vegyületet. | ző összetéteUel: | ||
| Kitermelés: 6,8 g, op.: 120-122 ’C. | hatóanyag | 5 mg | |
| 20 | kőkuszolajból származó trigliceridek elegye | 150 mg | |
| 11. példa | kapszulatartalom | 155 mg |
N-(l-Tien-2-il)-amino-acetil)-gIicin
a) N-(Tien-2-il-hidroximino-acetil)-glicin g tien-2-ü-glioxUsav-N-hidroxi-metü-amidnak (amino-ecetsavhól és tien-2-ü-gIíoxiIsav-etil-észterből állítjuk elő, op.: 168-170 ’C), 15 ml víznek, 50 ml metanolnak és 9,5 g hidroxil-amin-hidrokloridnak az elegyéhez részletekben hozzáadunk 17,6 g nátriumhidroxídot porformában. A reakcióelegy hőmérsékletét hűtéssel 40-50 ’C hőmérsékleten tartjuk és az elegyet ezután 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük A kapott reakcióelegyet tömény sósav-eleggyel megsavanyítjuk, majd az illékony komponenseket rotációs hepárlóberendezésben lepároljuk. A visszamaradó anyagot 300 ml etanoUal felfőzzük, aktív szénnel szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot elkeverjük dietU-éterrel és leszívatjuk.
Kitermelés: 7,0 g, op.: 175-177 ‘C
b) N-[2-(Tien-2-il)-ammo-acetUj-glicin
11,4 g tíen-2-il-hidroximino-acetii-glicinnek és 7 ml ammóniának 100 ml metanolban készített oldatát Raney nikkel katalizátorral a hidrogénfejlődés befejeződéséig hidrogénezzük autoklávban 100 ’C hőmérsékleten 50 bar nyomáson. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot 100 ml etanolban szuszpendáljuk, felforraljuk és annyi vízzel elegyítjük, hogy tiszta oldat keletkezzen. A kapott oldathoz aktív szenet adunk, szűrjük és jégfürdőben lehűtjük. A kapott csapadékot leszívatjuk és szárítjuk.
Kitermelés: 7,8 g, op.: 208 ’C (bomlás).
A példa
Emulziót állítunk elő a következő receptura szerint,
| amely 3 mg hatóanyagot tartalmaz 5 ml-nyi mennyi- 55 kukoricakeményítő | 90 mg | ||
| ségben: | szek-kalcium-foszfát | 30 mg | |
| hatóanyag | 0,06g | oldható keményítő | 3 mg |
| semlegesolaj | q.s. | magnézium-sztearát | 3 mg |
| nátrium-karboxi-metil-cellulóz | 0,6g | koUoid kovasav | 4 mg |
| poli-oxietilén-sztearát | q.s. | 60 | 200 mg |
D példa
Drazsékat állítunk elő a követkeuő összetéteUel:
| 25 | hatóanyag | 3 mg |
| kukoricakeményítő | 100 mg | |
| laktóz | 50 mg | |
| szek-kalcium-foszfát | 30 mg | |
| oldható keményítő | 3 mg | |
| 30 | magnézium-sztearát | 5 mg |
| koUoid kovasav | 4 mg | |
| E példa | 200 mg | |
| 35 | A találmány szerinti hatóanyagot és más gyógyá- | |
| szati hatóanyagot tartalmazó drazsékat áUítunk elő a következő összetéteUel: | ||
| hatóanyag | 6 mg | |
| propanolol | 40 mg | |
| 40 | tejcukor | 90 mg |
| kukorícakeményítő | 90 mg | |
| szek-kalcium-foszfát | 34 mg | |
| oldható keményítő | 3 mg | |
| 45 | magnézium-sztearát | 3 mg |
| koUoid kovasav | 4 mg 270mg |
F példa
A találmány szerinti hatóanyagot és más gyógyá50 szati hatóanyagot tartalmazó drazsékat állítunk elő a következő összetéteUel:
hatóanyag 5 mg pirlindol 5mg tejcukor 60 mg
HU 204 808 B
G példa
A találmány szerinti hatóanyagot és más gyógyászati hatóanyagot tartalmazó kapszulákat állítunk elő a következő összetétellel:
hatóanyag 5 mg nicergolin 5 mg kukorica keményítő 185 mg
195 mg
H példa
Injekciós oldatokat állítunk elő a következő összetétellel, amelyek ml-enként 1 mg hatóanyagot tartalmaznak:
hatóanyag 1,0 mg polietilé-glikol 400 0,3 mg nátrium-klorid 2,7 mg injekciós célra szolgáló víz 1 ml
Claims (2)
1. Eljárás (I) általános képletű tienil-ecetsav-származékok - a képletben
X jelentése -O- vagy -NH-;
R* jelentése hidrogénatom, -CH2-CO-R3 általános képletű csoport vagy -CO-CH2NH2 képletű csoport,
R2 jelentése hidrogénatom, Cj-C4-alkilcsoport vagy -CH2COOH csoport
R3 jelentése C]-C4-alkoxi-, hidroxil- vagy aminocsoport, azzal a kikötéssel, hogy R1 és R2nem jelenthet egyidejűleg hidrogénatomot, ha X=O, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
A) egy (II) általános képletű vegyületet
- a képletben X és R2 jelentése a megadott - hidroxilaminnal oximmá alakítunk és ezt redukálással a találmány szerinti (la) általános képletű vegyiiletekké alakítjuk, és ez utóbbi vegyületeket kívánt esetben
a) (EH) általános képletű halogén-ecetsav-észterrel aképletben
Hal jelentése halogénatom, előnyösen brómatom és
R4 jelentése Cj -C4-alkilcsoport végzett alkilezéssel további, (Ib) általános képletű találmány szerinti vegyületekké alakítjuk és ezeket a vegyületeket hidrolízissel vagy ammóniával végzett ammonolizíssel további (le) általános képletű találmány szerinti vegyületekké alakítjuk - a képletben
R3 jelentése -OH vagy -NH2 képletű csoport vagy
b) a (IV) általános képletű vegyes anhidriddel való átalakítással, majd azt követő hidrolízissel a találmány szerinti (Id) általános képletű vegyületekké alakítjuk, vagy
B) az (V) képletű 2-tienil-glicint az (la) általános képletű vegyületekké észteresítjük, illetve amidáljuk és a kapott vegyületeket adott esetben az A) eljárásnál leírtak szerint tovább reagáltatjuk és kívánt esetben a fent kapott (la), (Ib), (Ic) vagy (Id) általános képletű vegyületet sójává alakítjuk.
2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen 1. igénypont a) vagy B) eljárása szerint előállított ff) általános képletű vegyületet - a képletben X, R1, R2, R3 jelentése az 1. igénypontban megadott -vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásos segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3908547A DE3908547A1 (de) | 1989-03-16 | 1989-03-16 | Thienylessigsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie diese enthaltende arzneimittel und deren herstellung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU901424D0 HU901424D0 (en) | 1990-06-28 |
| HUT53096A HUT53096A (en) | 1990-09-28 |
| HU204808B true HU204808B (en) | 1992-02-28 |
Family
ID=6376450
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU901424A HU204808B (en) | 1989-03-16 | 1990-03-13 | Process for producing thienylacetic acid derivatives and pharmaceutical compositions same |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5015659A (hu) |
| EP (1) | EP0387677B1 (hu) |
| JP (1) | JP2930214B2 (hu) |
| KR (1) | KR0150002B1 (hu) |
| AT (1) | ATE102939T1 (hu) |
| CA (1) | CA2012313C (hu) |
| DD (1) | DD292908A5 (hu) |
| DE (2) | DE3908547A1 (hu) |
| ES (1) | ES2062135T3 (hu) |
| HU (1) | HU204808B (hu) |
| IL (1) | IL93748A0 (hu) |
| PT (1) | PT93456A (hu) |
| ZA (1) | ZA901981B (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT402925B (de) * | 1995-05-26 | 1997-09-25 | Chemie Linz Gmbh | L-aspartyl-l-thienylalaninmethylester, verfahren zu deren herstellung und verwendung als süssstoff |
| DE19622354A1 (de) * | 1996-06-04 | 1997-12-11 | Bayer Ag | Halogenthiophen-Derivate |
| US20080200467A1 (en) * | 2006-11-02 | 2008-08-21 | Arete Therapeutics, Inc. | Soluble epoxide hydrolase inhibitors |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2351952A1 (fr) * | 1975-09-12 | 1977-12-16 | Nobel Hoechst Chimie | Procede de fabrication de derives n-acyles de glycines a substituees par des radicaux aromatiques |
| EP0067641A3 (en) * | 1981-06-17 | 1983-03-09 | Beecham Group Plc | Amino acids |
| DE3132882A1 (de) * | 1981-08-20 | 1983-03-03 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Neue piperazinone, ihre herstellung und verwendung |
-
1989
- 1989-03-16 DE DE3908547A patent/DE3908547A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-03-07 EP EP90104323A patent/EP0387677B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-07 DE DE90104323T patent/DE59004965D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-07 ES ES90104323T patent/ES2062135T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-07 AT AT90104323T patent/ATE102939T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-13 HU HU901424A patent/HU204808B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-03-14 US US07/495,439 patent/US5015659A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-14 IL IL93748A patent/IL93748A0/xx unknown
- 1990-03-14 DD DD90338706A patent/DD292908A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-15 PT PT93456A patent/PT93456A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-03-15 CA CA002012313A patent/CA2012313C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-15 JP JP2062852A patent/JP2930214B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-15 ZA ZA901981A patent/ZA901981B/xx unknown
- 1990-03-16 KR KR1019900003522A patent/KR0150002B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2930214B2 (ja) | 1999-08-03 |
| IL93748A0 (en) | 1990-12-23 |
| CA2012313A1 (en) | 1990-09-16 |
| KR900014356A (ko) | 1990-10-23 |
| DE3908547A1 (de) | 1990-09-20 |
| EP0387677A3 (en) | 1990-12-05 |
| HUT53096A (en) | 1990-09-28 |
| ZA901981B (en) | 1990-11-28 |
| EP0387677B1 (de) | 1994-03-16 |
| EP0387677A2 (de) | 1990-09-19 |
| HU901424D0 (en) | 1990-06-28 |
| KR0150002B1 (ko) | 1998-10-15 |
| ATE102939T1 (de) | 1994-04-15 |
| DE59004965D1 (de) | 1994-04-21 |
| DD292908A5 (de) | 1991-08-14 |
| US5015659A (en) | 1991-05-14 |
| PT93456A (pt) | 1990-11-07 |
| ES2062135T3 (es) | 1994-12-16 |
| JPH02273669A (ja) | 1990-11-08 |
| CA2012313C (en) | 1998-10-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3021719B2 (ja) | 酸化窒素生合成の抑制剤 | |
| US4315007A (en) | 4-Amino-6,7-dimethoxyquinazol-2-yl alkylenediamines | |
| US4296126A (en) | 3-Aryloxy-3-aryl-propaneamines and their method of use | |
| HU193890B (en) | Process for preparing pyridazine derivatives active on central nervous system and pharmaceutics comprising the same | |
| JPH01294675A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体、これらの製造法およびこれらの薬剤としての適用 | |
| JPS6212788B2 (hu) | ||
| HU204808B (en) | Process for producing thienylacetic acid derivatives and pharmaceutical compositions same | |
| US5318992A (en) | Inhibitors of nitric oxide biosynthesis | |
| JPS6121235B2 (hu) | ||
| JPH11512101A (ja) | 新規の抗痙攣作用を有する４位に二置換アミン基を有する１−アリール（アラルキル）−イミダゾリン−２−オンおよびその製法 | |
| KR0148124B1 (ko) | 티에닐피페라진 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 | |
| JP3160041B2 (ja) | アミン誘導体の製造方法 | |
| EP0557877B1 (de) | Lösliche Salze von 4-Amino-2-(4,4-dimethyl-imidazolidin-2-on-1-yl)-pyrimidin-5 -carbonsäure- N-methyl-N-(3-trifluormethyl-phenyl)- amid, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel und Ausgangsprodukte | |
| US5710324A (en) | Inhibitors of nitric oxide biosynthesis | |
| FR2566410A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide diaminopimelique, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| JPS63203667A (ja) | ピリダジノン誘導体 | |
| HU193556B (en) | Process for preparing benzamide derivatives | |
| US3325495A (en) | Purine carboxamides | |
| HU195214B (en) | Process for producing 12b-substituted-1-(hydroxymethyl)-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolizine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds | |
| FR2522663A1 (fr) | Nouveaux alcaloides ergopeptidiques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| US2983728A (en) | N-akalkyl-camphtoine derivahyes | |
| JP2802778B2 (ja) | ホモピペラジン誘導体及びこれを含有する脳保護剤 | |
| US3414572A (en) | Basic substituted alkylxanthine derivatives | |
| MXPA97004299A (en) | Bencimida derivatives | |
| JPS5830311B2 (ja) | ５− （ ジチオカルバモイルメチル ） ピコリンサンアミドノセイホウ |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |