[go: up one dir, main page]

HU204525B - Process for producing benzoxazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing benzoxazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU204525B
HU204525B HU881317A HU131788A HU204525B HU 204525 B HU204525 B HU 204525B HU 881317 A HU881317 A HU 881317A HU 131788 A HU131788 A HU 131788A HU 204525 B HU204525 B HU 204525B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
salt
compound
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
HU881317A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT50339A (en
Inventor
Ikuo Iijima
Masakatsu Ozeki
Kunihito Okumura
Masanori Inamasu
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co filed Critical Tanabe Seiyaku Co
Publication of HUT50339A publication Critical patent/HUT50339A/hu
Publication of HU204525B publication Critical patent/HU204525B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

A leírás terjedelme: 28 oldal (ezen belül 12 lap ábra)
HU 204525 Β
A találmány tárgya eljárás új benzoxazol-száimazékok előállítására. Közelebbről, a találmány az (I) általános képletű benzoxazol-száimazékok és gyógyászati szempontból megfelelő sóik előállítására vonatkozik. Az (I) általánosképletben
R jelentése adott esetben 1-6 szénatomos alkücsoporttal helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport; adott esetben 1-3 helyettesítővel helyettesített fenücsoport, ahol a helyettesítők jelentése 1-6 szénatomos alkücsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1rihaIogén-(l-6 szénatomos alkü)-csoport, (1-6 szénatomos alkü)-tio-csoport, (1-6 szénatomos alkü)-szulfinü-csoport, (1-6 szénatomos alkü)-szulfonü-csoport, fenü-, hidroxü-, nitro-, pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, piirolü-, di(l-6 szénatomos alkü)-amino-, amino-, (2-6 szénatomos alkanoü)-amino-, (1-6 szénatomos alkoxí)karbonil-, fenü-oxi- vagy fenü-(l-6 szénatomos alkü)-oxi-csoport vagy halogénatom; adott esetben 1-6 szénatomos alkücsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen helyettesített naftilcsoport vagy adott esetben fenü-, 3-7 szénatomos cikloalkü-, 1-6 szénatomos alkü- vagy (1—6 szénatomos alkü)-tio-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített l,3-tiazoI-4-ü-, l,3-oxazol-4-il-, benzoxazolü- benzofuranü-, tienü-, kinolü- vagy piridücsoport;
Alkjelentése vegyértékkőtés, 2-4 szénatomos alkinilén-, 2-4 szénatomos alkenilén- vagy adott esetben hidroxilcsoporttal, oxigénatommal, fenücsoporttal vagy ciklohexücsoporttal helyettesített egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alküéncsoport, és a Λ jelölés -CH2- vagy -CH= csoportot jelent. 35
Diabétesz kezelésére számos bíguanid származékot és szulfonü-kaibamid származékot ismertek már eddig. Ezek az aníidiabetikumok azonban nem kielégííőek annyiban, hogy a bíguanid- és a szulfonü-karbamid származékok mellékhatásokkal bírnak, például tejsavas 40 acidőzist és komoly hipoglikémiát okoznak.
Az új (I) általános képletű vegyületek és sóik terápiás szerek diabéteszkezelésében, minthogy emelik az inzulinérzékenységet és hatásos hipoglikémiás szerek. A találmány szerint előállított (I) általános képletű benzoxazol- 45 származékok közé tartoznak például azok, amelyekben R jelentése fenücsoport, naftilcsoport, ciklohexilcsoport, l,3-tiazol-4-ü-csoport, l,3-oxazol-4-ü-csoport, piridücsoport, benzoxazolü-csoporí, tienücsoport, kinolücsoport vagy benzofiiranü-csoport (ezek a csoportok adott 50 esetben az előzőekben megadott módon helyettesítettek lehetnek; és Alkjelentése vegyértékkőtés, egyenes- vagy elágazóláncú alküéncsoport, rővidszénláncú alkenüéncsopoit vagy rővidszénláncú alkinüéncsoport (az említett rővidszénláncú alküéncsoport adott esetben hidroxücso- 55 porttal, oxigénatommal, fenilcsoporttal vagy ciklobexücsoportíal helyettesített lehet).
A találmány szerint előállított (I) általános képletű benzoxazol-száimazékok közül előnyösek például azok, amelyekben 60
R jelentése
- adott esetben 1-3 helyettesítővel - amelyek az előzőekben felsoroltak lehetnek - helyettesített fenilcsoport;
- adott esetben rővidszénláncú alkoxicsoporttal, rövidszénláncú alkücsoporttal, halogénatommal vagy nitrocsoporttal helyettesített naftilcsoport;
- adott esetben rővidszénláncú alkücsoporttal helyettesített ciklohexü- vagy piridücsoport;
) - adott esetben egy vagy két helyettesítővel helyettesített l,3-tiazol-4-ü- vagy l,3-oxazol-4-iI-csoport, ahol a helyettesítők rővidszénláncú alkücsoport, (rővidszénláncú alkü)-tio-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkücsoport vagy fenücsoport lehetnek;
> - adott esetben fenilcsoporttal helyettesített 1,3benzoxazohlcsoport;
- tienücsoport;
- kinolücsoport, vagy
- benzofnranücsoport.
Még előnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése
- adott esetben 1-3 helyettesítővei helyettesített fenücsoport, ahol a helyettesítők rővidszénláncú alkoxicsoport, rővidszénláncú alkilcsoport, trihalogén-(iövidszénláncú alkü)-csoport, (rövidszénláncú alkü)-tio-csoport, (rővidszénláncú alkü)-szulfinü-csoport, (rővidszénláncú alkil)-szulfonü-csoport, fenücsoport, halogénatom, nitrocsoport, pirrolidinocsoport, piperidino-csoport, moifolinocsoport, piirolücsoport vagy di(rövidszénláncú alkil)amino-csoport;
- adott esetben rővidszénláncú alkoxicsoporttal, rövidszénláncú alkücsoporttal, halogénatommal vagy nitrocsoporttal helyettesített naftilcsoport;
- adott esetben rővidszénláncú alkücsoporttal helyettesített piridilcsoport vagy
- adott esetben egy vagy két helyettesítővei helyettesített l,3-íriazol-4-ü- vagy l,3-oxazol-4-il-csoport, ahol a helyettesítők rővidszénláncú alkilcsoport, (rővidszénláncú alkü)-tío-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkücsoport vagy fenilcsoport
Az (1) általános képletű benzoxazol-száimazékok további előnyös példáit jelentik azok a vegyületek, amelyekben
Alk jelentése egyenes- vagy elágazó láncú rővidszénláncú alküéncsoport, és/vagy a 2,4-dioxo-tiazolidín-5-íI- (vagy -ilidén)-metil-csoport a benzoxazol gyűrűhöz az 5- vagy 6helyzetben, különösen az 5-helyzetben kötődik.
Az előzőekben példaként említett (I) általános képletű benzoxazol-száimazékokban a rővidszénláncú alkoxicsoportok, a rővidszénláncú alkücsoportok, a rővidszénláncú alkanoilcsoportok, a cikloalkücsoportok, a rővidszénláncú alküéncsoportok, a rővidszénláncú alkeniléncsoporíok és a rővidszénláncú alkiniléncsoportok 1-6 szénatomos alkoxicsoportot, 1-6 szénatomos alkücsoportot, 2-6 szénatomos alkanoilcsoporíot tartalmaznak, a cikloalkücsoportok 3-7 szénatomosak, az
HU 204 525 Β alkiléncsoport 1^4 szénatomos, az alkeniléncsoportok 2-4 szénatomosak és az alkinilén-csoportok 2-4 szénatomosak. Előnyösek ezek közül a csoportok közül az 1-4 szénatomos alkilcsoportok, a 2-5 szénatomos alkenil-, alkinil- vagy alkanoil-csoportok és a 4-7 szénatomos cikloalkilcsoportok.
Azok a találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyűletek, amelyekben a 2,4-dioxo-tiazoli<iin a benzoxazol gyűrűhöz a metiléncsoporton (azaz metiléncsoport jelentésű A csoporton) keresztül kötődik, két optikailag aktív izomer formájában létezhetnek aszimmetriás szénatomjuk folytán. Másrészt azok az (I) általános képletű benzoxazol-száimazékok, amelyekben a 2,4-dioxotiazolidin a benzoxazol gyűrűhöz -CH= csoporton keresztül kötődik (azaz, ahol A csoport jelentése -CH=), két geometriai izomer formájában fordulhatnak elő. A találmány körébe tartozik mindezen optikai és geometriai izomerek, valamint elegyeik előállítása is.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben
R1 jelentése hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy egy reakcióképes csoport; Y jelentése oxigénatom vagy iminocsoport;
R és Alk jelentése az előzőekben megadott vagy sóját egy (IU) általános képletű vegyülettel vagy sójával kondenzáltatjuk - a képletben a Ajelölés az előzőekben megadott-, vagy
b) egy (IV) általános képletű amidot - a képletben R, Alk ésAjelentése az előzőekben megadott - vagy sóját dehidratáljuk, vagy
c) egy (V) általános képletű azometin-származékot a képletben R, Alk és jelentése az előzőekben megadott - vagy sóját dehidrogénezzük, vagy
d) az © általános képletű vegyűletek körébe tartozó (Ib) általános képletű vegyűletek és sóik előállítására - a képletben a helyettesítők jelentése a tárgyi kőiben megadott - egy (VI) általános képletű aldehidszármazékot- a képletben R és Alk jelentése az előzőekben megadott - vagy sóját 2,4-dioxo-tiazolidinnel vagy sójával reagáltatjuk, vagy
e) az (I) általános képletű vegyűletek körébe tartozó (la) általános képletű vegyűletek és sóik - a képletben a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására egy (VH) általános képletű iminoszármazékot- R és Alk jelentése az előzőekben megadott - egy sóját hidrolizáljuk vagy
f) az © általános képletű vegyűletek körébe tartozó (la) általános képletű vegyűletek és sóik előállítására - a képletben a helyettesítők jelentése a tárgyi kőiben megadott - egy (Ib) általános képletű vegyületet - a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott - vagy sóját redukáljuk, és kívánt esetben az alábbi átalakítások közül kívánt sorrendben egyet vagy többet végzünk el:
i) az R helyettesítőként amino-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek és sóik előállítására egy kapott, R helyettesítőként nitrocsoportot tartalmazó © általános képletű vegyületet vagy sóját redukáljuk, vagy ii) az R helyettesítőként alkanoil-amino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek és sóik előállítására egy kapott, R helyettesítőként aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet vagy sóját acilezzük vagy iii) az R helyettesítőként (1-6 szénatomos alkil)-szulfinil vagy (1-6 szénatomos alkil)-szulfonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek és sóik előállítására egy kapott, R helyettesítőként (1-6 szénatomos alkil)-tio-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet vagy sóját oxidáljuk vagy iv) az R helyettesítőként hidroxi-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek és sóik előállítására egy kapott, R helyettesítőként fenil-(l—6 szénatomos alkil)-oxi-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületről vagy sójáról a fenilalkil-csoportot eltávolítjuk, vagy
v) az Alk helyettesítőként hidroxilcsoporttal helyettesített egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek és sóik előállítására - R jelentése a tárgyi körben megadott - egy olyan kapott, (I) általános képletű vegyületet -, ahol Alk jelentése oxigénatommal helyettesített egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkiléncsoport - vagy sóját redukáljuk és vi) kívánt esetben bármely kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászati célra alkalmas sóvá alakítunk.
Az (I) általános képletű vegyűletek körébe tartozó (Ib) általános képletű olefines vegyületet - ahol a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott - előállíthatjuk (VI) általános képletű aldehid - helyettesítők jelentése az előzőekben megadott - vagy sója 2,4-dioxo-tiazolidinnel vagy sójával való reagáltatásával is.
Az (I) általános képletű vegyűletek körébe tartozó (la) általános képletű vegyűletek - a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott - előállíthatók egy (VII) általános képletű iminovegyület - a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott - vagy sója hidrolizálásával vagy egy (Ib) általános képletű vegyület vagy sója redukálásával.
Azok a (II) általános képletű kiindulási vegyűletek, amelyekben Y jelentése oxigénatom és a (ΠΙ), (IV), (V) és (VII) általános képletű kiindulási vegyűletek az (Ib) általános képletű vegyület és a 2,4-dioxo-tiazolidin kívánt esetben a fenti reakciókban ásványi sókkal alkotott sóik (például hidrogén-kloridjuk), alkálifémsóik és alkáliföldfémsóik formájában is használhatók. Azok a (II) általános képletű kiindulási vegyűletek, amelyekben Y jelentése iminocsoport és a (VI) általános képletű kiindulási vegyűletek, kívánt esetben a fenti reakciókban ásványi savval alkotott sóik, például hidrogénklorid sóik tonnájában is alkalmazhatók.
Y oxigénatom jelentése esetén a (II) általános képletű kiindulási vegyület vagy sója (III) általános képletű dioxo-tíazolidinnel vagy sójával való kondenzáltalása végrehajtható kondenzálószer jelenlétében vagy anélkül. Az R1 helyettesítőként álló reakcióképes maradék előnyös képviselői közé tartoznak a halogénatomok,
HU 204525 Β például klór- vagy brómatom. Kondenzálőszerként előnyösen például trimetil-szilil-polifoszfátot vagy etilpolifoszfátot alkalmazunk. Kívánt esetben a reagáltatást végezhetjük közömbös oldószerben, például diklőr-benzolban, diklór-metánban, tetrahidrofuránban, 5 benzolban vagy toluolban. Másrészt, Y iminocsoport jelentése esetén a (II) általános képletú kiindulási vegyület vagy sója (ΠΙ) általános képletú vegyülettel való kondenzáltatását oldószerben végezhetjük. Oldószerként alkalmazhatunk dioxánt, tetrahidrofuránt, etanolt 10 vagy metanolt Ezen reakciók bármelyike végrehajtható 40-260 ’C hőmérsékleten.
A (TV) általános képletű amid vagy sója dehidratálását végezhetjük dehidratálószerek vagy sav jelenlétében, illetve ezek nélkül. Előnyösen a reagáltatást közömbös ol- 15 dószerben, például az előzőekben említettek valamelyikében hajtjuk végre, de ha a reagáltatástdehidratálószer vagy sav jelenléte nélkül hajtjuk végre, az oldószer alkalmazása nem mindig szükséges. Dehidratálőszeiként előnyösen alkalmazhatunk például foszforii-klondot, tionil- 20 kloridot, trimetil-szilil-polifoszfátot etil-polifoszfátot vagy p-toluolszulfonsavat Aieagáltatást előnyösen 50 és 250 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
Az (V) általános képletú azometin-száimazékok dehidrogénezését dehídrogénezőszer jelenlétében végez- 25 hetjük. Ilyen dehidrogénezőszerek például az ólom-tetraaceíát vagy a nikkel-peroxid. A reagáltatást előnyösen 0 és 100 ’C közötti hőmérsékleten, oldószerben, például dioxánban, tetrahidrofuránban, benzolban, toluolban, vízben, etil-acetátban, ecetsavban, piridinben 30 vagy ezek elegyében hajtjuk végre.
A (VI) általános képletú aldehid vagy sója 2,4-dioxo-tiazolidinnel vagy sójával való reagáltatását bázis jelenlétében vagy anélkül végezhetjük. Bázisként alkalmazhatunk például píperidint, piridint tri(rovid- 35 szénláncú alkil)-amint, nátrium-hidridet, nátrium-metilátot nátrium-etilátot vagy lítium-diizopropil-amidot Ebben a reakcióban azokat az oldószereket használhatjuk, amelyeket az Y helyettesítőként iminocsoportot tartalmazó (Π) általános képletű vegyületek kondenzá- 40 Iásánál használunk. A reagáltatást előnyösen 0 és 150 °Cközötti hőmérsékleten végezzük.
A (VH) általános képletű íminoszármazékok vagy sóik hidrolizálását közömbös oldószerben, ismert módon végezhetjük. Az említett hidrolizálást például elő- 45 nyösen a (VH) általános képletű vegyületnek egy savval, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, p-toluolszulfonsavval, trifluor-ecetsavval vagy metánszulfonsavval való reagáltatásával végezzük. A reagáltatást előnyösen 50-150 ’C hőmér- 50 séldeten végezzük. Az (Ib) általános képletű olefínes vegyületek redukálását katalizátor jelenlétében, hidrogén-atmoszférában végezhetjük. Katalizátorként alkalmazhatunk például szénhordozós palládium katalizátort, palládium katalizátort, platina-oxidot vagy Raney- 55 nikkelt A reagáltatást előnyösen 10 és 80 ’C közötti hőmérsékleten végezzük. A hídrolizálás és a redukálás során oldószerként alkalmazhatunk például dioxánt tetrahidrofuránt, etanolt metanolt, elilénglikol-monomelil-étert, ecetsavat, illetve ezek elegyeit 60
Azok az (I) általános képletű benzoxazol-származékok, amelyekben Alk jelentése oxocsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkiléncsoport, az olyan megfelelő © általános képletű benzoxazol-származékokká alakíthatók, amelyekben Alk jelentése hidroxi-(rövrdszénIáncú alkdén)-csoport Ezt az átalakítást az előbbi származéknak redukálószerrel, például nátrium-bór hidriddel 0 és 100 ’C közötti hőmérsékleten, közömbös oldószerben, például metanolban, etanolban, íetrahidrofuránban vagy ezek elegyeiben való reagáltatásával végezzük. Másrészt, azok az © általános képletű benzoxazol-száimazékok, amelyekben R jelentése (rövidszénláncú alkil)-szulfínil- vagy (rövidszénláncú alkil)szulfonil-fenil-csoport, előállíthatok az olyan © általános képletű benzoxazol-származékok oxidálásával, amelyekben R jelentése (rövidszénláncú alkil)-tiofenilcsoport Ezt az oxidálásí eljárást előnyösen oxidálószerrel, például m-klór-perbenzoesavval, perbenzoesavval vagy perecetsavval -70 és 100 ’C közötti hőmérsékleten közömbös oldószerben, például rövidszénláncú alkanolban, metilén-kloridban, kloroformban, tetrahidrofuránban, dioxánban, vízben vagy ezek elegyeiben végezzük. Más módon az olyan © általános képletű benzoxazol-származékokat, amelyekben R jelentése hidroxi-fenil-csoport, előállíthatjuk az olyan © általános képletű benzoxazol-származékok debenzilezésével, amelyekben R jelentése benzil-oxi-fenil-csoport Ezt a debenzilezési eljárást előnyösen savval, például hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal 0 és 100 ’C közötti hőmérsékleten, közömbös oldószerben, például ecetsavban való kezeléssel végezzük.
A találmány szerint előállított © általános képletű benzoxazol-származékok és sóik hatásos hipoglikémiás szerek, és hasznosak diabétesz kezelésében és/vagy megelőzésében, különösen a nem-inzulinfüggő diabéteszben szenvedő betegek kezelésében. Az általános képletű vegyületek ilyen terápiás hatása a sejtek inzulinérzékenységének megnövekedésén alapszik - eltérően az ismert antidiabetikumok hatásától -, a találmány szerint előállított vegyületek előnyösek abban, hogy antidiabeíikumként alkalmazhatók anélkül, hogy a normális vér-glükőz-szintű betegekre hatnának. Továbbá, a találmány szerint előállított © általános képletű benzoxazol-száimazékok toxicitása alacsony.
Például, ha 5-[(2,4-dioxo-tiazolrdin-5-il)-metil]-2-[(2fenií-tiazol-4-il)-metil]-benzoxazQlt adagolunk 100 mg/kg dózisban (CMC szuszpenzióban) orálisan egereknek, 72 órás megfigyelési időszak alatt egyetlen egér pusztulását sem észleljük.
Az © általános képletű benzoxazol-származékok gyógyászati célra felhasználhatók szabad formájukban vagy sóik alakjában. Az © általános képletű vegyületek sói felhasználhatók gyógyászati célra például gyógyászati szempontból elfogadható sóik, például alkálifémsőik (például nátrium- vagy kálíumsó), alkáliföldfémsóik (például kalcium- vagy magnéziumsó) és savaddíciós sóik (például hidrogén-klorid vagy szulfát) formájában. Az ilyen sók az (I) általános képletű vegyületekből sztőchiometrikusan ekvimoláris mennyiségű savval vagy bázissal ismert módon előállíthatók.
HU 204 525 Β
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik orálisan vagy parenterálisan adagolhatok, és felhasználhatók orális vagy parenterális adagoláshoz megfelelő, gyógyászati célra alkalmas segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítva. A gyógyászati készítmények lehetnek szilárdak, például tabletták, kapszulák vagy kúpok, illetve folyékonyak, például oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Továbbá, parenterális adagolás esetén alkalmazhatunk injekció formájában kiszerelt gyógyászati készítményeket is.
Az (I) általános képletű vegyületekből vagy sóikból alkalmazott dózis függ a beteg korától, állapotától és testtömegétől, a kezelendő betegség súlyosságától és az adagolási módtól, de általában 0,005100 mg/kg/nap, előnyösen 0,01-10 mg/kg/nap menynyiséget alkalmazunk.
A (III)—(VII) általános képletű kiindulási vegyületek mindegyike új. Ezek közül azok a (III) általános képletű dioxo-tiazolidin-származékok, amelyekben a Δcsoport jelentése metiléncsoport, előállíthatók a (IX) általános képletű vegyület hidrolizálásával, majd a kapott termék tömény salétromsavval való nitrálásával, ezután iedukálószerrel, például nátrium-hipofoszfittal katalizátor, például szénhordozós palládium katalizátor jelenlétében 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten végzett redukálással. Másrészt azok a (ΙΠ) általános képletű dioxo-tiazolidin-származékok, amelyekben a A csoport jelentése -CH=, előállíthatók 4-hidroxi-3-nitrobenzaldehid vagy 3-hidroxi-4-nitro-benzaldehid 2,4dioxo-tiazolidinnel való kondenzálásával bázis, például piperidin jelenlétében, majd a kapottt terméknek redukálószeirel, például nátrium-hipofoszfittal, katalizátor, például szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében való redukálásával. A (IV) általános képletű amidokat előállíthatjuk a (III) általános képletű dioxotiazolidin-származéknak a (II) általános képletű vegyülettel enyhe reakciókörülmények mellett, például kondenzálószer, így diciklohexil-karbodiimid jelenlétében végzett kondenzálásával. Az (V) általános képletű azometin-származékot a (X) általános képletű vegyületnek (a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott) vagy sójának (III) általános képletű dioxo-tiazolidinnel katalizátor jelenlétében (például hidrogén-klorid jelenlétében) vagy távollétében végzett kondenzáltatásával állíthatjuk elő. A (VI) általános képletű aldehideket előállíthatjuk a (XI) általános képletű vegyület - ahol a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott - vagy sója dehidratálásával, amely eljárásnál a (IV) általános képletű vegyület dehidratálására leírt körülményeket alkalmazzuk. Továbbá, a (VI) általános képletű iminoszáimazékok vagy sóik előállíthatók a (VIII) általános képletű anilinszármazék - ahol a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott - vagy sója diazotálásával, amely reakciót hidrogén-halogenid jelenlétében végzünk, majd a kapott terméket réz-katalizátor [például réz(I)-oxid] jelenlétében melil-akriláttal reagáltatjuk, és az így kapott terméket bázis, például nátriumacetát jelenlétében tiokarbamiddal reagáltatjuk.
A találmány szerint előállított vegyületek hatását a következő módon vizsgáljuk. Öröklötten (genetikusán) kövér és diabéteszes egereket, amelyek a KK-AY törzsből származnak (Tokyo Laboratory Animals Science Corp., Tokio, Japán;) alkalmazunk vizsgálatainkhoz. Az egerek 1,5 és 11 hónap közötti korúak. Az egereket porított táppal tápláljuk (CE-2, Clea Japan Inc., Tokió, Japán) és vér-glükóz-szintjük és testtömegük figyelembevételével négy, közelítőleg azonos csoportra osztjuk őket Az állatokat 5 napon át 0,5 mg% vizsgálati vegyületet tartalmazó porított táppal ad libitum etetjük. 5 nap elteltével a farok csúcsából vérmintát veszünk. A vér glükóztartalmát enzimes eljárással meghatározzuk. A vizsgált vegyület hipoglikémiás aktivitását a következő képlet alapján számítjuk:
a kezelt csoport vér-glükóz-szintje x jqq a kezeletlen csoport vér-glükóz-szintje
Eredményeinket az I. táblázatban ismertetjük.
I. táblázat
Vizsgált vegyület Hipoglikémiás aktivitás
5-[(2,4-dioxo-tiazolidin-5-il)-metil]-2-
[(2-fenil-tiazol-4-il)-metil]-benzoxazol 5-[(2,4-dioxo-tiazolidin-5-il)-metil]-2- 63%
[(2-fenil-oxazol-4-il)-metil]-benzoxazol 5-[(2,4-dioxo-tiazolidin-5-il)-metil]-2- [(5-metil-2-ciklohexil-oxazol-4-iI)-me- 52%
til]-benzoxazol 5-[(2,4-dioxo-tiazolidin-5-il)-metil]-2- [(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-metil]- 49%
benzoxazol 58%
1. példa
1. 1,76 g nátrium-nitrit 5 ml vízben készült oldatát jéghűtés mellett hozzácsepegtetjük 4,87 g 5-amino-2fenil-benzoxazol, 6 ml tömény hidrogén-klorid és 50 ml aceton elegyéhez. Az elegyet a fenti hőmérsékleten 10 percig keveq’ük, majd 12,1 g metil-akrilátot adunk hozzá. Ezután az elegyhez 40 °C hőmérsékleten fokozatosan hozzáadunk 150 mg réz(I)-oxidot. A nitrogéngáz-fejlódés megszűnése után az elegyet 20 percig 35 °C hőmérsékleten tartjuk, majd vizet adunk hozzá, és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással, oldószerként kloroformot alkalmazva tisztítjuk. így 5,13 g 3-(2-fenil-benzoxazol-5-il)-2-klór-propionsav-metil-észlert nyerünk halványbama olaj formájában.
IRv A™ (cm4): 1740
2. 5,13 g, az előző lépés szerint nyert lennék, 2,30 g tiokarbamid, 1,50 g nátrium-acetát és 35 ml etilén-glikol-monometil-éter elegyét 8 órán át 100 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután ledesztilláljuk róla az oldószert és vizet és π-hexánt adunk a visszamaradó anyaghoz. A
HU 204525 Β kivált kristályokat kiszűrjük, mossuk, majd szárítjuk, így 4,35 g 5-[(2-imino-4-oxo-tiazolidin-5-il)-metil]-2fenil-benzoxazolt nyerünk színtelen por formájában. A kapott termék olvadáspontja 281-283 °C (bomlik).
3. 3,18 g, az előbbi lépés szerint kapott terméket 5 50 ml etilénglikol-monometil-éterben oldunk, és 2,05 g p-toluolszulfonsav-monobidrátot és 6 ml vizet adunk hozzá. Ezután az elegyet 105 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd ledesztilláljuk róla az oldószert A visszamaradó anyaghoz vizet adunk, és az 10 oldatot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot mossuk, szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert A visszamaradó anyagot szilikagélen oszlopkromatográfíás eljárással tisztítjuk. Oldószerként kloroform és metanol 20:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 1,83 g 5- 15 [(2,4-dioxo-tiazoIidin-5-il)-metil]-2-fenil-benzoxazolt nyerünk.
Op.: 192-194 °C
Tömegspektrum (MS) (m/I): 324 (M+)
IRv1^01 (cm-1): 3180,1745,1680 20
2-4. példa
A megfelelő kiindulási anyagot az 1. példában ismertetett módon kezelve a H. táblázatban szereplő vegyületeket nyerjük. A reakció az I. ieakcióvázlatban 25 ismertetett módon játszódik le.
11. táblázat
Apélda száma (!’) általános képletű vegyület R-Alk- Jellemzők 30
2. (2) képletű csoport Op.: 107-110 °C MS (m/e); 344 (M+) IR* 1770,1685 35
3. (3) képletű csoport Op.: 209-212 °C MS (m/e): 358, 360 (M+) LR*: 1760,1740,1700, 1685 40
4. (4) képletű csoport Op.: 219-222 °C MS (m/e): 350 (M+) IR* 1740,1680 45
*:IRv*rioI(cm.-1) *:ahol Λ jelentése-CH2-csoport
5. példa 50
I. 2,38 g 2-fenil-4-tiazol-acetil-klorid 10 ml fetrahidrofuránban készült oldatát 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 3,10 g 5-(3-amíno-4-hidroxi-benziI)2,4-dioxo-tíazolidin, 3,63 g NJM-dimetil-anilin, 25 ml teírahidrofbrán és 5 ml dimetil-formamid elegyéhez, és 55 az elegyet szobahőmérsékleten 20 percen át keveqük. Ezután a reakcióelegyet vízbe Öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot mossuk, szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert A visszamaradó oldatot elilacetáíből kristályosítjuk. így 76%-os hozammal 60
3,35 g N-[5-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-il)-metil-2-hidroxí-fenil]-2-fenil-tiazol-4-acetamidot nyerünk.
Op.: 227-229 °C (bomlik)
MS (m/e): 439 (M+), 202
IR IR V ^°1 (cm4): 1740,1690,1670
2.1,5 g az előbbi lépés szerint kapott terméket hozzáadunk 3,2 g foszfor-pentoxidból, 6,6 ml hexametildisziloxánból és 12,5 ml 1,2-diklőr-etánból készített trimetil-szilil-polifoszfát-oldathoz. Az elegyet 30 percig 100 °C hőmérsékleten tartjuk, majd jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és lepároljuk róla az oldószert A visszamaradó anyagot metanolból átkristályosítva 61%-os hozammal 880 mg 5-[(2,4-dioxo-tíazoIidin-5-iI)-metil)-2-[(2-fenil- l,3-tiazol-4-il)-metill-benzoxazolt nyerünk.
Op.: 86-89 °C.
MS (m/e): 421 (M+), 305 IRv (cm'1): 1750,1690
6. példa
1. 2,03 g 2-fenil-4-oxazol-ecetsav, 2,38 g 5-(3-amino-4-hidroxi-benzil)-2,4-dioxo-tiazolídin, 2,06 g diciklohexil-karbodiimid, 2 ml dimetil-formamid és 20 ml tetrahidrofurán elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át keveq'ük. A reakció befejeződése után az oldhatatlan anyagot kiszűquk. A szűrletet jeges vízbe öntjük, majd az oldatot etil-acetáttal extraháljük. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, oldószerként kloroform és metanol 10:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 61%-os hozammal 2,83 g N-[5-(2,4-dioxo-tiazolidin5-il)-metil-2-hidroxi-fenil]-2-feniI-oxazol-4-acetamidot nyerünk.
Op.: 197,5-199,5 °C
MS (m/e): 423 (M+), 186
IRv (cm4): 1740,1690,1670
2. 635 mg, előző lépés szerint kapott terméket 230 °C hőmérsékleten 40 percig melegítünk. Lehűtés után a reakcióterméket szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, oldószerként kloroform és metanol 10:1 arányú elegyét alkalmazzuk, majd a terméket acetonitrilból átkristályosítjuk. így 63%-os hozammal 383 mg 5-[(2,4-díoxo-tiazolidin-5-il)-metil]-2-[(2-fenil-l,3-oxazol-4-il)-metil]-benzoxazolt nyerünk.
Op.: 174-177,5 °C MS (m/e): 405 (M+), 289 IRv (cm4): 1730,1710 7-30. példa
A megfelelő kiindulási vegyületeket az 5-1. és 2. vagy a 6-1. és 2. példák szerinti módon kezelve a III. táblázatban felsorolt vegyületeket nyequk.
A reakció lefolyását a 2. reakciővázlatban mutatjuk be.
HU 204 525 Β
111. láblázat
A példa száma (I’) általános képletű vegyület R-Alk- Jellemzők
7. (5) képletű csoport Op.: 167,5-168 °CMS (m/e): 359 (M+) IR*: 1740,1700
8. (6) képletű csoport Op.: 239-242 °C MS (m/e): 407 (M+), 291 IR’: 1740,1690
9. (7) képletű csoport Op.: 158-159 °C MS (m/e): 338 (M+), 222 IR*: 1750,1690
10. (8) képletű csoport Op.: 177-180 °C MS (m/e): 339 (M+), 223 IR*: 1730,1700
11. (9) képletű csoport Op.: 86-89 °C MS (m/e): 344 (M+), 262, 228 IR*:1750,1690
12. (10) képletű csoport Op.: 79,5-81,0 °C MS (m/e): 368 (M+) IR*: 1760,1745,1700
13. (11) képletű csoport Op.: 217-218 °C MS (m/e): 381 (M+) IR*: 1745,1680
14. (12) képletű csoport Op.: 162-163 °C MS (m/e): 409 (M+) IR*: 1760,1700
15. (13) képletű csoport Op.: 229-232 °C MS (m/e): 407 (M+) IR*: 1750,1690
16. (14) képletű csoport Op.: 205-208 °C MS (m/e): 421 (M+) IR*: 1750,1690
17. (15) képletű csoport Op.: 213-215 °C MS (m/e): 423 (M+) IR*: 1760,1740, 1700
18. (16) képletű csoport Op.: 161-171 °C MS (m/e): 381 (M+) IR’: 1745,1705
19. (17) képletű csoport halványsárga por MS (m/e): 421 (M+) IR*: 1750,1700
20. (18) képletű cső- Op.: 183-186 °C MS port (m/e): 418 (M+) IR*: 1750,1700
21. (19) képletű Port cső- Op.: 201-202 °C MS (m/e): 402 (M+) IR*: 1735,1700
22. (20) képletű port cső- Op.: 153-155 °C MS (m/e): 396 (M+) IR*: 1740,1725,1705
23. (21) képletű port cső- Op.: 165-167 °C MS (m/e): 367 (M+) IR*: 1770', 1740,1700
24. (22) képletű port cső- Op.: 180-183 °C MS (m/e): 384 (M+) IR*: 2220,1750,1690
25. (23) képletű port cső- Op.: 129-132 °C MS (m/e): 402, 400 (M+) IR’: 1755,1730,1690
26. (24) képletű port cső- Op.: 154-156 °C MS (m/e): 402, 400 (M+) IR*: 1755, 1730, 1690, 1670
27. (25) képletű port cső- Op.: 183-184 °C MS (m/e): 433 (M+) IR*: 1745,1705
28. (26) képletű port cső- Op.: 158-160 °C MS (m/e): 378 (M+) IR*: 1750,1730,1690
29. (27) képletű port cső- Op.: 251,5-254 °CMS (m/e): 389 (M+) IR*: 1740,1695
30. (28) képletű port cső- Op.: 208-210 °C MS (m/e): 455 (M+) IR*: 1740,1700
*: IR1^®1 (cm'1)
Y jelentése oxigénatom, R1 hidrogénatom, a /^csoport metiléncsoport
31. példa
4,0 g foszfor-pentoxid, 10 ml hexametil-disziloxán és 20 ml 1,2-diklór-benzol-elegyét visszafolyató hűtő alatt 5 percig forralva trimetil-szilil-polifoszfát-oldalot nyerünk. Ezután ehhez az oldathoz 1,52 g 2-fenil-5metil-4-oxazol-ecetsavat és 2,17 g 5-(3-amino-4-hidroxi-benzil)-2,4-dioxo-tiazolidint adunk, és az elegyet 2 órán át 150 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert A visszamaradó anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk,
HU 204525 Β * oldószerként kloroform, és metanol 100:1 arányú elegyét alkalmazzuk, majd etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 68%-os hozammal 1,99 g 5[(2,4-díoxo-tiazolidin-5-ü-metil]-2-[(2-fenil-5-metill,3-oxazol-4-il)-metil]-benzoxazoltnyerünk.
Op.: 175-178 °C
MS (m/e): 419 (M+), 348,303
IRv1**01 (cm*1): 1745,1700,1640
32-72. példa
A megfelelő kiindulási vegyületeket a 31. példában ismertetett módon, kezelve a IV. táblázatban szereplő vegyületeket nyeq'ük. A reakció a 3. reakcíóvázlatban bemutatott módon folyik le.
IV. táblázat
1. rész - Y jelentése oxigénatom, R1 hidrogénatom, a A csoport metiléncsoport
Apélda (Γ) általános száma képletű vegyület
R-AlkJellemzők
32. (29) képletű cső- Op.: 86-89 °C MS 25 port (m/e): 427 (M+), 372,
359 IR”: 1770,1690
33. (30) képletű cső- Op.: 146-148 °C MS port (m/e): 425 (M+) IR*: 30
1760,1680
34. (31) képletű cső- Op.: 288-289 °C MS port (m/e): 480 (M+), 458
IR*; 1665,1565 35
35. (32) képletű cső- Op.:174,5-176 °CMS port (m/e): 391 (M+) IR*;
1740,1700
-_ 40
36. (33) képletű cső- Op.: 177-179 °C MS port (m/e): 357 (MJ IR*:
1770,1740,1700
37. (34) képletű cső- Op.: 183-186 °C MS 45 port (m/e): 356 (MJ IR*
1740.1690
38. (35) képletű cső- Op.: 143-146 °C MS port (m/e): 368 (MJ IR* 50
1760,1740,1710
39. (36) képletű cső- Op.: 180-183 °C MS port (m/e): 352 (M+) IR*;
1760,1740,1710 55
40. (37) képletű cső- Op.: 173-174 °C MS port (m/e): 406 (MJ IR*:
1750.1730.1690
-. 60
41. (38) képletű port cső- Op.: 156,5-159,5 °C MS (m/e): 406, 408, 410 (MJ IR’: 1740, 1700
42. (39) képletű cső- Op.: 139-141 °C MS
port (m/e): 344 (M+) IR*
λ 1750,1690
) -- 43. (40) képletű cső- Op.: 118-121 °C MS
port (m/e): 383 (MJ IR*:
1720,1700
í 44. (41) képletű cső- Op.: 75-78 °C MS
port (m/e): 386, 388 (MJ
IR*: 1750,1690
45. (42) képletű cső- Op.: 139-141 °C MS
port (m/e): 372, 374 (M+)
IR’: 1740,1700
46. (43) képletű cső- Op.: 170,5-172 °CMS
port (m/e): 372, 374 (M+)
IR*: 1745,1700
47. (44) képletű cső- Op.: 194-197 °C MS
port (m/e): 414 (M+) IR*:
1745,1680
48. (45) képletű cső- Op.: 150-152,5 °CMS
port (m/e): 388 (M+) IR’:
1745,1690
49. (46) képletű eső- Op.: 208,5-210,5 °C
port MS (m/e): 388 (M+)
IR*: 1745,1680
50. (47) képletű cső- színtelen por MS
port (m/e): 388, 386 (M+)
IR*: 1750,1690
51. (48) képletű ι cső- színtelen por MS
port (m/e): 420 (MJ IR*:
1750,1695
52. (49) képletű < cső- színtelen por MS
port (m/e): 414 (MJ IR*:
1750,1690
53. (50) képletű cső- Op.: 175-178 °C MS
port (m/e): 428 (M+) IR*:
1740,1690
54. (51) képletű cső- színtelen por MS
port (m/e): 416, 414 (M+)
IR*: 1750,1695
HU 204 525 Β
55. (52) képletű cső- Op.: 137-140 °C MS
port (m/e): 368 (M+) IR*: 1745,1705
56. (53) port képletű cső- Op.: 165-168 °C MS (m/e) 382 (M+) IR*: 1745,1705
57. (54) port képletű cső- Op.: 155-157 °C MS (m/e): 410 (M+) IR*: 1750,1690
58. (55) port képletű cső- Op.: 122-123 °C MS (m/e): 430 (M+) IR’: 1745,1690
59. (56) port képletű cső- Op.: 138-141 °C MS (m/e): 444 (M+) IR*: 1745,1685
60. (57) port képletű cső- Op.: 163-166 °C MS (m/e): 398 (M+) IR*: 1745,1700
61. (58) port képletű cső- Op.: 190-193 °C MS (m/e): 428 (M+) IR’: 1750,1700
62. (59) port képletű cső- Op.: 183-185 °C MS (m/e): 403 (M+) IR*: 1750,1700
63. (60) port képletű cső- hab MS (m/e): 409 (M+) IR*: 1750,1700
64. (61) port képletű cső- Op.: 203-205,5 °C MS (m/e): 418 (M+) IR*: 1750,1690
65. (62) port képletű cső- Op.: 225,5-227,5 °C MS (m/e): 402 (M+) IR*: 1745,1685
66. (63) port képletű cső- Op.: 214-216 °C MS (m/e): 424, 422 (M+) IR*: 1750,1680
67. (64) port képletű cső- Op.: 144-147 °C MS (m/e): 384 (M+) IR’: 1740,1700
68. (65) port képletű cső- Op.: 159-162 °C MS (m/e): 394 (M+) IR*: 1760,1740,1700
69. (66) port képletű cső- Op.: 188-189 °C MS (m/e): 352 (M+) IR’: 1740,1710,1680
2. rész - Y jelentése oxigénatom, R1 hidrogénatom, a csoport metincsoport
A példa száma (Γ) általános képletű vegyül R-Alk- Jellemzők let
70. (67) képletű Port cső- Op.: 261,5-263 °CMS (m/e): 417 (M+) IR*: 1740,1720,1700
71. (68) képletű port cső- Op.: 221-222,5 °CMS (m/e): 419 (M+) IR*: 1740,1705
72. (69) képletű port cső- Op.: 218-219,5 °C MS (m/e): 372, 370 (M+) IR*: 1735,1705
*: IRv (cm-1), nátriumsó
73. példa
500 mg 5-(3-amino-4-hidroxi-benzil)-2,4-dioxo-tiazolidin, 405 mg 2-fenil-4-foimil-tiazol és 30 ml etanol elegyét visszafolyató hűtő alatt 20 percen át forraljuk, majd kidesztilláljuk az elegyből az oldószert A kapott 840 mg 4-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-il)-metil-2[(fenil-tiazol-4-il)-metilidén]-amino-fenol nyersterméket 40 ml benzolban oldjuk és 1,26 g ólom-tetraacetátot adunk hozzá. Ezután az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keveq'ük, majd ledesztilláljuk róla az oldószert A visszamaradó anyaghoz etil-acetátot és vizet adunk, az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, oldószerként kloroform és metanol 100:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 400 mg 5-[(2,4-dioxo-tiazolidin-5-il)-metil]-2-(2-fenil-l,3-tiazol-4-il)-b enzoxazolt nyerünk. A kapott termék tömegspektrometriás és infravörös spektroszkópiás vizsgálatának eredményei azonosak a 8. példában kapott termék vizsgálati eredményeivel.
74. példa
1. 9,47 g N-(5-amino-2-hidroxi-fenil)-2-(4-klór-fenil)-acetamidot az 1-1., -3. példában leírt módon kezelve 5,64 g N-[5-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-il)-metil-2hidroxi-fenil]-2-(4-klór-fenil)-acetamidot nyerünk halványsárga por formájában.
Op.: 207-209 °C.
MS (m/e): 392,390 (M+)
IRv ^(^-1):1750, 1720
2. 5,64 g, az előző lépés szerint kapott terméket 220 °C hőmérsékleten 50 percig melegítünk. Lehűtés után a terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, oldószeiként kloroform és metanol 50:1 arányú elegyét alkalmazzuk, majd a terméket éterből átkristályosítjuk. így 4,0 g 5-[(2,4-dioxo-tiazolidin-5-il)-metil]-2-(4-klór-benzil)-benzoxazolt nyerünk.
HU 204 525 Β 2
Op.: 169,5-170,5 °C MS (m/e): 374,372 (M+) IRv^oí (cm-1); 1750,1690
75. példa
N-(5-amino-2-hidroxi-fenil)-4-hidroxi-3,5-di(íercbutil)-benzamidot a 74. példában leírt módon kezelve 5-[(2,4-droxo-tiazoHdm-5-rI)-metil]-2-[4-hidroxi-3,5di(terc-butil)-fenil]-benzoxazoltnyerünk.
Op.: 213-216 °C
MS (m/e): 452 (M+)
IRv-'RR1 (cm4): 1750,1700
76. példa
N-(4-amino-2-hidroxi-fenil)-2-(4-kIőr-fenil)-acetamidot a 74. példában leírt módon kezelve 6-[(2,4-dioxo-tiazoIidín-5-rl)-metil]-2-(4-klór-benzil)-benzoxaz oltnyerünk.
Op.: 219,5-220,5 °C
MS (m/e: 374,372 (M+)
IRv (cm4): 1745,1695 .
acetátot adunk. Az etil-ácetátos oldatot mossuk, szárít. juk, majd lepároljuk róla az oldószert A visszamaradó anyagot szilikagélen oszlopkromaíográfiás eljárással tisztítjuk, oldószerként kloroform és metanol 20:1 ará5 nyú elegyét alkalmazzuk. így 64%-os hozammal 0,67 g5-[(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ií)-meíil]-2-(4-metilszulűnil-benzil)-benzoxazoít nyerünk színtelen hab formájában.
MS (m/e) 400 (M+) ; ;
IRv NXoi (cm4): 1750,1690
8O.példa \ 4 < 1,2 g 5-[(2,4-dioxo-íiazolidin-5-il)-metil]-2-(4-metil-tio-benzil)-benzoxazol, 2,1 g 80%-os m-klór-per15 benzoesav és 30 ml metilén-klorid elegyét szobahőmérsékleten20 percig keverjük. A reakcióelegyet a 79. példában ismertetett módon kezeljük, és a terméket tetrahidrofurán és n-hexán elegyéből átkristályosííjuk. így 69%-os hozammal 1,2 g 5-((2,4-díoxo-tiazoIidin20 5-il)-metil]-2-(4-metil-szuIfonil-benzil)-benzoxazolt . nyerünk színtelen por formájában.
Op.: 168—169 °C 7
77.példa - 3,48 g 5-[(2,4-dioxo-tiazoIidin-5-iI)-metil]-2-(4-nit- 81. példa ro-benzil)-benzoxazolt 70 ml tetrahidrofurán és 70 ml 25 . 1,3 g 5-[(2,4-dioxo-tiazolidin-5-il)-metil]-2-(benzometanol elegyében oldunk, és 2,5 g 10% fémtartalmú = il)-benzoxazolt 30 ml metanol és 6 mi tetrahidrofurán szénhordozős palládiumkatalizátort adunk hozzá. Az elegyében oldunk, majd 0,14 g nátrium-bór-hidridet elegyet hidrogéngáz-atmószférában légköri nyomáson adunk az oldathoz. Ezután az elegyet szobahőmérsékkataliíikus bidrogénezésnek tesszük ki. Az oldatlan .. létén 5percig keverjük, majd. vizet adunk hozzá. Az anyagokat ezután kiszűrjük, és a szűrletet besűrítjük. A 30 - oldatot etil-acetáttal extraháljuk és az extraktumról az visszamaradó anyagot szilikagélen oszlopkromafográ- k oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot éterből fiás eljárással tisztítjuk. Oldószerként kloroform és me- kristályosítva 0,64 g 5-[(2,4-dioxo-liazolidin-5-il)-metanol 20:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A terméket til]-2-(a-hidroxi-benzrl)-benzoxazoIt nyerünk színteezután etil-acetátból átkristályosííjuk, így 1,86 g 5- len kristályok formájában.
[(2,4-dioxo-tiazoIí(lin-5-ii)-metilI-2-(4-;imino-beuzil)- 35 Op.: 2KA212 °C (bomlik), benzoxazolt nyerünk. - .
Op.: 180-183 °C. \ 82. példa > '
MS (m/e): 353 (M*) 0,95 g5-[(2,4-dioxo-tiazolidin-5-il)-metíl]-2-(4IRv*^1 (cm4): 1735,1700 benzil-oxi-benzil)-benzoxazol, 10 ml 25%-os ecetsa40 vas hidrogén-bromid-oldat és 10 ml ecetsav elegyét
78.példa -- szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. Az elegyhez
0,99 g 5-((2,4-dioxo-tiazolidin-5-il)-melil]-2-(4- ezután etil-acetátot és vizet adunk. Az etil-acetátos antino-benzil)-benzöxazol, 2 ml ecetsavanhidrid és fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd lepároljuk róla az ml piridin elegyét szobahőmérsékleten éjszakán át oldószert. A visszamaradó anyagot n-hexánból kriskevequk. Az elegyhez 10%-os hidrogén-kloridot 45 tályosífjuk, majd etil-acetát és n-hexán elegyéből átadunk és az oldatot etil-acetáttal extraháljuk. Az ext- kristályosítjuk. így 55%-os hozammal 0,42 g 5-((2,4raktumot vízzel mossuk, szárítjuk, majd. lepároljuk róla droxo-tiazolídin-57Ü)-metiIJ-2-(4-hídroxí-benzil)az oldószert A visszamaradó anyagot etil-acetátból át- benzoxazolt nyerünk színtelen tűk formájában, kristályosítva 0,56 g 5-((2,4-dioxo-tiazolidín-5-rI)-me-. Op.: 201-204 °C til]-2-(4-acetamido-benzil)-benzoxazoltnyerünk. : 50 MS (m/e): 354(M+) \
Op.: 233-236 °C ; 7 IRv ^oI (cm4): 3340,1730,1690
MS (m/e): 395 (ARj ' ' . , R ~ : 3 - j.x ; A IRv (cm4):1745,1690 ' A; 83. példa ' . 1. 4-(NjN-dimetil-aniino)-fenil-écetsavból és oxalíl79.példa \ A
1,0 g 5-[(2,4-dioxo-tiazoli<iin-5-iI)-metiI]-2-(4-melil-tro-benzil)-benzoxazol, 058 g 80%-os m-klőr-perbenzoesav és 25 ml metilén-klorid elegyét szobahőmérsékleten 10 percig kevequk. Az oldószert ledesztilláljuk az elegyről, és a visszamaradó anyaghoz etil55
60.
kloridből készített 4-(N,N-dimetil-amino) Aenil-acetilkloridot és 5-(3-amino-4-hidroxi-benzii)-2,4-dioxo-tiazolidint az 5-1. példa szerint reagáltatva N-(5-(2,4dioxo-tiazoIidin-5-il)-metil-2-hídroxi-feníll-2-(4-dimetil-amino-fenil)-acelamidotnyerünk. A kapott termék olvadáspontja 215,5-217,5 °C.
HU 204 525 Β
2) 6,0 g, az előző lépés szerint nyert termék, 0,3 g p-toluolszulfonsav-monohidrát és 35 ml dietil-anilin elegyét 1,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és a képződött kristályokat kiszűquk. A kristályokat mossuk, majd tetrahidrofurán és metanol elegyéböl átkristályosítjuk, így 78%-os hozammal 4,9 g 5-[(2,4-dioxo-tiazolidin-5-il)-metil]-2-(4-dimetil-amino-benzil)-benzoxazolt nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 217-218 °C.
84. példa
2,23 g 2-fenil-benzoxazol-5-karboxaldehid, 1,29 g 2,4-tiazolidindion, 0,68 g piperidin és 40 ml dioxán elegyét éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, és a visszamaradó anyaghoz vizet adunk. A vizes elegyet 10%-os vizes hidrogénklorid-oldattal megsavanyítjuk. A képződött csapadékot kiszűquk, mossuk és tetrahidrourán és n-hexán elegyéböl átkristályosítjuk. így 2,30 g 5-[(2-fenil-benzoxazol-5-il)-metilén]-tiazolidin-2,4-diont nyerünk. A termék olvadáspontja 303-305,5 °C.
85. példa
0,50 g 5-[(2-fenil-benzoxazol-5-il)-metilén]-tiazolidin-2,4-diont 100 ml dioxánban oldunk, és az oldathoz 1,5 g 5% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. Az elegyet egy éjszakán katalitikusán hidrogénezzük 344,7 kPa nyomáson. Ezután a katalizátort kiszűquk, és az elegyet bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Kifejlesztőszerként kloroform és metanol 2:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Ezután a kapott anyagot etil-acetát és n-hexán elegyéböl átkristályosítjuk. így 0,24 g 5-[2,4-dioxo-tiazolidin-5-il)-metil]2-fenil-benzoxazolt nyerünk. A termék olvadáspontja 192-194 °C.
1. referenciapélda
1. 6,16 g 2-amino-4-nitro-fenol és 4,77 g benzaldehid etanolos oldatát visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet besűrítjük és lehűtjük. A kristályos csapadékot kiszűquk. A kapott 2-benzilidén-amino-4-nitro-fenol benzolos szuszpenziójához 15,5 g ólom-tetraacetátot adunk, és az elegyet keverjük. A reakció lezajlása után az oldatlan anyagot kiszűrjük. A szűrletet mossuk, majd besűrítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, majd etanolból átkristályosítjuk. így 5,08 g 5-nitro-2fenil-benzoxazolt nyerünk. A kapott tennék olvadáspontja 169-171,5 °C.
2. 3 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort hozzáadunk 8,85 g, az előzőek szerint nyert termék ecetsavas oldatához, és az elegyet hidrogéngáz atmoszférában katalitikusán hidrogénezzük. Az oldatlan anyagokat az elegyből kiszűqük, majd a szűrletet besűrítjük. A visszamaradó anyagot kloroform és n-hexán elegyéböl átkristályosítjuk. így 7,02 g 5-amino-2fenil-benzoxazolt nyerünk. A kapott tennék olvadáspontja 150,5-153 °C.
2. referenciapélda
1. 14,7 g 2-amino-4-nitro-fenol és 12,1 g Ν,Ν-dimetil-anilin tetrahidrofurános oldatához jéghűtés mellett hozzácsepegtetünk 16,0 g (l-metil-ciklohexil)-karbonil-kloridot, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 10%-os hidrogén-kloridot adunk, és a képződött kristályokat kiszűqük. A kristályokat hozzáadjuk 260 ml tionil-kloridhoz, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elreagálatlan tionil-kloridot a reakcióelegyből kidesztilláljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárásssal tisztítjuk. így 21,7 g 2-(l-metil-ciklohexil)-5-nitro-benzoxazolt nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 57-59 °C.
2. A kapott tennéket az 1-2. referenciapéldában leírt módon kezelve 5-amino-2-(l-metil-ciklohexil)-beuzoxazolt nyerünk színtelen olaj formájában.
Ms (m/e): 230 (M+)
3. és 4. referenciapélda
A megfelelő kiindulási anyagokat az 1. vagy 2. referenciapélda szerinti módon kezelve az V. táblázatban bemutatott vegyületeket nyerjük.
V. táblázat
A referenciapélda száma (νΠΓ) általános képletű vegyület R-Alk- lellemzők
3. (3) képletű csoport Op.: 177-180 °C
4. (4) képletű csoport Op.: 148-150,5 °C
5. referencíapélda
1. 8,55 g 4-klór-fenil-ecetsav és 35 ml tiouil-klorid elegyét melegítjük. A reakció befejeződése után a tionil-klorid maradékot kidesztilláljuk. A visszamaradó anyagot 7,70 g 2-amino-4-nitro-fenol és 6,65 g NJ4-dimetil-anilin tetrahidrofurános oldatához adjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten keveqük. Az oldószert az elegyről lepároljuk, és a visszamaradó anyaghoz híg hidrogén-kloridot adunk. A képződött kristályokat kiszűqük, így 14,2 g N-(5-nitro-2-hidroxi-fenil)-2-(4klór-fenil)-acetamidot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 250-252 °C (bomlik).
2. 13,93 g, az előző lépés szerint előállított terméket hozzáadunk ón(fi)-klorid etanol - etil-acetát elegyben készült szuszpenziójához, és az elegyet melegítjük. A reakció lejátszódása után az oldószert kidesztilláljuk, és a visszamaradó anyagot nátrium-hidroxiddal semlegesítjük. Az elegyet ezután etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumról lepároljuk az oldószert, és a visszamaradó anyagot etil-acetátból átkristályosíljuk. így 9,86 g N-(5-amino-2-hidroxi-fenil)-2-(4-klór-fenil)-acetamidot nyerünk. A kapott lennék olvadáspontja 164-167 °C.
HU 204525 Β
6. referencíapélda
4-hidroxi-3,5-di(teic-butil)-benzoesavat és 2-amÍno4- nitro-fenolt az 5-1. és 1-2.'referenciapéldák szerinti módon kezelve N-(5-amino-2-hidroxÍ-fenil)-4-hidroxi3,5-di(terc-butiI)-benzamídotnyerűnk. Akapotttermék olvadáspontja 222-225 °C (bomlik).
7. referencíapélda
1. 4-aminn-fr.nntt az 1—1. —3. példák szerint kezelve
5- (4-hidroxi-benzü)-2,4-dioxo-tíazolidint nyerünk. A kapott tennék olvadáspontja 157-158,5 °C.
2. 5,19 g, az előzó lépés szerint kapott terméket jéghűtés mellett hozzáadunk 50 ml 70%-os salétromsavhoz, és az elegyet 5 percig keveijük. Ezután a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és etil-acetáttal exíraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 78%-os hozammal 4,85 g 5-(4-hidroxi-3-nitro-benzil)2,4-díoxo-tiazolidint nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 141-143,5 °C.
3.1,0 g, az előző lépés szerintfcapott termék dimetilfoimamidos oldatához 10% fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátort, 4 mól/literes vizes nátrium-hipofoszfit-oldatotés vizet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten keveijük. A reakció lejátszódása után az oldatlan anyagokat kiszűqűk, a szűrlethez vizet adunk, és az oldatot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumról az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot izopropil-alkoholból átkristályosítjuk. így 755 mg 5(3-amino-4-hidroxi-faenzil)-2,4-dioxo-tíazolídínt nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 215-217,5 °C (bomlik).
8. referenciapélda
1.18,0 g 4-hidroxi-3-nitro-benzaldehid, 12,74 g 2,4dioxo-tiazolidin, 2,2mlpiperidin és 180 ml dioxán elegyét 13 órán át visszafolyatő hűtő alatt forraljuk. Az elegyet ezután lehűtjük, 100 ml vizet és 10 ml 10%-os hidrogén-kloridot adunk hozzá. A képződött kristályos csapadékot kiszüljük, szárítjuk, majd tetrahidrofurán és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 52%-os hozammal 14,8 g 5-(4-hidroxi-3-nitro-benzilidén)-2,4dioxo-tiazolidint nyerünk. A kapott tennék olvadáspontja 256,5-258 °C.
2.12,85 g, az előző lépés szerint kapott tennéket a 7-3. referencíapéldában leírt módon kezelünk, és a szűrietet vízbe öntjük. A kristályos csapadékot kiszűrjük. így 95%-os hozammal 10,86 g 5-(3-amino-4-hidroxi-benzílídén)-2,4-dioxo-tíazolidint nyerünk. A kapott tennék olvadáspontja 260,5-261,5 °C.
í>. referenciapélda
1.13,3 g L-4-hidroxr-3-nitro-fenilalanin és 35 g kálium-bromid 170 ml vizes 3 n kénsavban készült oldatát jégfürdőbe hűtjük. Az oldathoz 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 4,95 g nátrium-nitrit 10 ml vízben készült oldatát Azonos hőmérsékleten 10 percen át folytatjuk a reagáltatást, majd az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert így 15,2 g 2-bróm-3(4-hidroxi-3-nitro-fenil)-propionsavat nyerünk barna sziláid anyag formájában.
2. 15,1 g, az előző lépés szerint kapott termék, 6,14 g tíokarbamíd, 5,51 g nátrium-acetát és 150 ml etanol elegyét 3 órán át visszafolyatő hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyről az oldószert ledesztilláljuk, majd a visszamaradó anyaghoz vizet adunk. A csapadékot kiszűqűk, mossuk, majd szárítjuk. így 12,2 g 5-(4-hidroxi-3-nitro-benzil)-2-imino-4-oxo-tiazolidint nyerünk sárga por formájában. A kapott termék olvadáspontja 221-223 °C (bomlik).
3. 12,1 g, az előbbi lépés szerint kapott termék, 15,6 ml tömény hidrogén-klorid, 125 ml etilén-glikolmonomeíil-éter és 12,5 ml víz elegyét 4 órán át visszafolyatő hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet besűrítjük, és a visszamaradó elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 10,4 g 5-(4-hidroxi-3-nitro-benzil)-2,4-dioxotiazolidint nyerünk sárga por formájában. A kapott termék olvadáspontja 141-143,5 °C.
4. 10,3 g, az előző lépés szerint kapott tennéket tetrahidrofurán és metanol 170 ml elegyében oldunk, és az oldathoz 2,5 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. Az elegyet légköri nyomáson.katalitikusan hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűqűk és a szűrietet besűrítjük. A visszamaradó anyaghoz izopropil-alkoholt adunk. így 8,77 g 5-(3amino-4-hidroxi-benzil)-2,4-dioxo-tiazolidint nyerünk halványsárga por formájában. Akapott tennék olvadáspontja 215-217,5 °C.

Claims (27)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű benzoxazol-származékok és gyógyászati célra alkalmas sóik előállítására-a képletben
    40 R jelentése adott esetben egy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport; adott esetben 1-3 helyettesítővel helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítők jelentése 16 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi45 csoport, trihalogén-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, (1-6 szénatomos alkil)-tio-csoport, (1-6 szénatomos alkil)-szulfinil-csoport, (1-6 szénatomos alkil)-szulfonil-csoport, fenil-, hidroxil-, nitro-, pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, pirrolil-, di(l-6
    50 szénatomos alkil)-amino-, amino-, (2-6 szénatomos alkanoil)-amino-, (1-6 szénatomos alkoxikarbonil-, fenil-oxi- vagy fenil-(l-6 szénatomos alkil)-oxi-csoport vagy halogénatom; adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos
    55 alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen helyettesített naftilcsoport vagy adott esetben fenil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 1-6 szénatomos alkil- vagy (1-6 szénatomos alkil)-tio-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen
    30 helyettesített l,3-tiazoI-4-iI-, l,3-oxazol-4-iI-,
    HU 204 525 Β benzoxazolil-, benzofuranil-, tienil··, kinolil- vagy piridilcsoport;
    Alkjelentése vegyértékkötés, 2-4 szénatomos alkinilén-, 2-4 szénatomos alkenilén-, vagy adott esetben hidroxilcsoporttal, oxigénatommal, fenilcsoporttal vagy ciklohexilcsoporttal helyettesített egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkiléncsoport, és a A jelölés -CH2- vagy -CH= csoportot jelent -, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R1 jelentése hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-csoport vagy egy reakcióképes csoport;
    Y jelentése oxigénatom vagy iminocsoport;
    Rés Alkjelentése a tárgyi körben megadott - vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel, vagy sójával kondenzáltatjuk - a képletben a A jelölés a tárgyi körben megadott -, vagy
    b) egy (IV) általános képletű amidot - a képletben R, Alk ésAjelentése a tárgyi körben megadott - vagy sóját dehidratáljuk, vagy
    c) egy (V) általános képletű azometin-származékot a képletben R, Alk és A jelentése a tárgyi körben megadott - vagy sóját dehidrogénezzük, vagy
    d) az (I) általános képletű vegyűletek körébe tartozó (Ib) általános képletű vegyűletek és sóik előállítására - a képletben a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott - egy (VI) általános képletű aldehidszármazékot - a képletben R és Alk jelentése a tárgyi körben megadott - vagy sóját 2,4-dioxo-tiazolidinnel vagy sójával reagáltatjuk, vagy
    e) az © általános képletű vegyűletek körébe tartozó (la) általános képletű vegyűletek és sóik - a képletben a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására egy (VII) általános képletű iminoszármazékot - R és Alk jelentése a tárgyi körben megadott- vagy sóját hidrolizáljuk, vagy
    f) az (I) általános képletű vegyűletek körébe tartozó (la) általános képletű vegyűletek és sóik előállítására - a képletben a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott - egy (Ib) általános képletű vegyületet - a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott - vagy sóját redukáljuk, majd kívánt esetben (i) az R helyettesítőként amino-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek és sóik előállítására egy kapott, R helyettesítőként nitrocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet vagy sóját redukáljuk, vagy (ii) az R helyettesítőként alkanoil-amino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek és sóik előállítására egy kapott, R helyettesítőként aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet vagy sóját acilezzük vagy (iii) az R helyettesítőként (1-6 szénatomos alkil)szulfinil vagy (1-6 szénatomos alkil)-szulfonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek és sóik előállítására egy kapott, R helyettesítőként (1-6 szénatomos alkil)-tiocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet vagy sóját oxidáljuk vagy (iv) az R helyettesítőként hidroxi-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek és sóik előállítására egy kapott, R helyettesítőként fenil-(l-6 szénatomos alkil)-oxi-fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületről vagy sójáról a fenil-alkil-csoportot eltávolítjuk, vagy (v) az Alk helyettesítőként hidroxilcsoporttal helyettesített egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek és sóik előállítására - R jelentése a tárgyi körben megadott egy olyan kapott, (I) általános képletű vegyületet - ahol Alk jelentése oxigénatommal helyettesített egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkiléncsoport - vagy sóját redukáljuk és (vi) kívánt esetben bármely kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászati célra alkalmas sóvá alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1988.03.17.)
  2. 2. Eljárás az (I) általános képletű benzoxazol-származékok és gyógyászati célra alkalmas sóik előállítására - a képletben
    R jelentése egy 1-6 szénatomos alkil-, (1-6 szénatomos alkil)-tio-, fenil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal és emellett adott esetben egy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített l,3-oxazol-4-il- vagy 1,3-tiazol4-il-csoport;
    Alk jelentése vegyértékkötés vagy 1-4 szénatomos alkiléncsoport és a A jelölés -CH2- vagy -CH= csoportot jelent -, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R1 jelentése hidroxilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport vagy egy reakcióképes csoport,
    Y jelentése oxigénatom vagy iminocsoport és R és Alk jelentése a tárgyi körben megadott vagy sóját egy (Hl) általános képletű vegyülettel - amelynek helyettesítői az előzőekben megadottak - vagy sójával kondenzáltatjuk, vagy
    b) egy (IV) általános képletű amidot, ahol R és Alk helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott - vagy sóját dehidratáljuk, vagy
    c) egy (V) általános képletű azometin-száimazékot- R és Alk helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott - vagy sóját dehidrogénezzük, vagy
    d) az (I) általános képletű vegyűletek körébe tartozó (Ib) általános képletű vegyűletek és sóik előállítására egy (VI) általános képletű aldehidszármazékot - ahol R és Alk helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott - vagy sóját 2,4-dioxo-tiazolidinnel vagy sójával reagáltatjuk, vagy
    HU 204525 Β
    e) az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (Ta) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (VII) általános képletű iminoszármazékot - ahol R és Alk helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott - vagy 5 sóját hidrolizáljuk, vagy
    f) az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (Ta) általános képletű vegyületek előállítására egy (lb) általános képletű vegyületetahol R és Alk helyettesítők jelentése a tárgyi 10 körben megadott-vagy sóját redukáljuk, és kívánt esetben bármely kapott terméket gyógyászati célra alkalmas sóvá alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1987.03.18.)
  3. 3. Eljárás az (I) általános képletű benzoxazol-szár- 15 mazékok és gyógyászati célra alkalmas sóik előállítására-a képletben
    R jelentése adott esetben egy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport; adott esetben 1-3 helyette- 20 sítővel helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítők jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, trihalogén-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, (1-6 szénatomos alkil)-tio-csoport, (1-6 szénato- 25 mos alkilj-szulfonil-csoport, (1-6 szénatomos alkil)-szulfonil-csoport, fenil-, hidroxil-, nitro-, pirrolidino-, píperidrno-, morfolino-, pirrolil-, di(l-6 szénatomos alkil)-amino-, amino-, (2-6 szénatomos alkanoil)-amino-, (1-6 30 szénatomos alkoxi)-karbonil-, fenil-oxi- vagy fenil-(l-6 szénatomos alkil)-oxi-csoport vagy halogénatom; adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal vagy halogénatommal 35 egyszeresen helyettesített naftilcsoport vagy tienil-, l,3-tiazol-4-rl- vagy piridilcsoport;
    Alk jelentése vegyértékkötés vagy adott esetben hidroxilcsoporttal, oxigénatommal, fenilcsoporttal vagy ciklohexilcsoporttal helyettesített egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkiléncsoportés a Λ jelölés-CH2-vagy-CH= csoportot jelent-, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (H) általános képletű vegyületet - a képletben R1 jelentése hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy egy reakcióképes csoport;
    Y jelentése oxigénatom vagy iminocsoport;
    R és Alk jelentése a tárgyi körben megadott vagy sóját egy (ΠΙ) általános képletű vegyülettel vagy 50 sójával kondenzáljuk - a képletben a jelölése a tárgyi kőiben megadott-, vagy
    b) egy (IV) általános képletű amidot - a képletben R,
    Alk és A jelentése a tárgyi körben megadott - (vi) vagy sóját dehidratáljuk, vagy 55
    c) egy (V) általános képletű azometin-származékot a képletben R, Alk és A jelentése a tárgyi körben megadott—vagy sóját dehidrogénezzük, vagy
    d) az (1) általános képletű vegyületek körébe tartozó (lb) általános képletű vegyületek és sóik előállttá- 60 sára - a képletben a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott - egy (VI) általános képletű aldehidszármazékot- a képletben R és Alk jelentése a tárgyi körben megadott - vagy sóját 2,4-dioxo-tiazolidinnel vagy sójával reagáltatjuk, vagy
    e) az ¢) általános képletű vegyületek körébe tartozó (la) általános képletű vegyületek és sóik - a képletben a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására egy (VH) általános képletű iminnszármazékot - R és Alk jelentése a tárgyi körben megadott- vagy sóját hidrolizáljuk, vagy
    f) az ¢) általános képletű vegyületek körébe tartozó (la) általános képletű vegyületek és sóik előállítására - a képletben a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott - egy (lb) általános képletű vegyületet - a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott - vagy sóját redukáljuk, majd kívánt esetben (i) az R helyettesítőként amino-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy kapott, R helyettesítőként nitrocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet vagy sóját redukáljuk, vagy (ii) az R helyettesítőként alkanoil-amino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy kapott, R helyettesí- tőként aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet vagy sóját acilezzük vagy (iii) az R helyettesítőként (1-6 szénatomos alkil)szulfinil vagy (1-6 szénatomos alkil)-szulfonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy kapott R helyettesítőként (1-6 szénatomos alkil)-tiocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet vagy sóját oxidáljuk, vagy (iv) az R helyettesítőként hidroxi-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy kapott, R helyettesítőként fenil-(l-6 szénatomos alkil)-oxi-fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületről vagy sójáról a fenil-alkil-csoportot eltávolítjuk, vagy (v) az Alk helyettesítőként hidroxilcsoporttal helyettesített egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására - R jelentése a táigyi körben megadott - egy olyan kapott, (I) általánosképletű vegyületet ahol Alk jelentése oxigénatommal helyettesített egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkiléncsoport - vagy sóját redukáljuk és kívánt esetben bármely kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászati célra alkalmas sóvá alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1987.03.20.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati célra alkalmas sóik előállítására, ahol R jelentése
    HU 204 525 Β adott esetben 1-3 helyettesítővel helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítők jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, trihalogén-(l-6 szénatomos alkil-csoport, (1-6 szénatomos alkil)-tio-csoport, (1-6 szénatomos alkil)-szulfrnil-csoport, (1-6 szénatomos alkilj-szulfonil-csoport, fenilcsoport, halogénatom, nitrocsoport, pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, pirrolil- vagy di(l—6 szénatomos alkilj-amino-csoport, vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal vagy nitrocsoporttal helyettesített naftilcsoport, vagy adott esetben egy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piridilcsoport, vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, (1-6 szénatomos alkil)-tio-csoporttal, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített 1,3-tíazol-4-il- vagy 1,3-oxazol-4-il-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1988. 03. 17.)
  5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati célra alkalmas sóik előállítására, ahol R jelentése egy 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, fenil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal és emellett adott esetben egy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 1,3oxazol-4-il- vagy l,3-tiazol-4-il-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk (Elsőbbsége: 1987.03.18.)
  6. 6. A 3. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati célra alkalmas sóik előállítására, ahol R jelentése adott esetben 1-3 helyettesítővel helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítők jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, trihalogén-(l-6 szénatomos alkilj-csoport, (1-6 szénatomos alkilj-tío-csoport, (1-6 szénatomos alkilj-szulfinil-csoport, (1-6 szénatomos alkilj-szulfonil-csoport, fenilcsoport, halogénatom, nitrocsoport, pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, pirrolil- vagy di(l-6 szénatomos alkilj-amino-csoport, vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, vagy nitrocsoporttal helyettesített naftilcsoport, piridil- vagy l,3-tiazol-4-il-csoport, azzal jelle mezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1987. 03. 20.)
  7. 7. A 4. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati célra alkalmas sóik előállítására, ahol R jelentése adott esetben 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, trihalogén-(l-6 szénatomos alkil)-csoporttal, halogénatommal, nitrocsoporttal vagy di(l—6 szénatomos alkil)-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport, naftilcsoport, vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített l,3-tiazol-4-il- vagy l,3-oxazol-4-il-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1988.03.17.)
  8. 8. Az 5. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati célra alkalmas sóik előállítására, ahol R jelentése adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített l,3-tiazol-4-il- vagy l,3-oxazol-4-il-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1987. 03.18.)
  9. 9. A 6. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati célra alkalmas sóik előállítására, ahol R jelentése adott esetben 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, trihalogén-(l-ó szénatomos alkil)-csoporttal, halogénatommal, nitrocsoporttal vagy di(l-6 szénatomos alkil)-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1987.03.20.)
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati célra alkalmas sóik előállítására, ahol Alk jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkiléncsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1988.03.17.)
  11. 11. A 2. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati célra alkalmas sóik előállítására, ahol Alk jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkiléncsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1987.03.18.)
  12. 12. A 3. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati célra alkalmas sóik előállítására, ahol Alk jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkiléncsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1987.03.20.)
  13. 13. A 10. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati célra alkalmas sóik előállítására, amelyekben a 2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-(vagy ilidén-j-metíl-csoport a benzoxazol gyűrűhöz, annak 5- vagy 6-helyzetében kapcsolódik, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1988.03.17.)
  14. 14. A 11. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati célra alkalmas sóik előállítására, amelyekben a 2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-(vagy -ilidén-)-metil-csoport a benzoxazol gyűrűhöz, annak 5- vagy 6- helyzetében kapcsolódik, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1987.03.18.)
  15. 15. A 12. igénypont szerinti eljárás az olyan (I)
    HU 204 525 Β általános képletű vegyületek és gyógyászati célra alkalmas sóik előállítására, amelyekben a 2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-(vagy -ilidén-)-metil-csoport a benzoxazol gyűrűhöz annak 5- vagy 6-helyzetében kapcsolódik, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített 5 reagenseket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1987.03.20.)
  16. 16. A 10. igénypont szerinti eljárás az olyan (T) általános képletű vegyületek és gyógyászati célra alkalmas sóik előállítására, amelyekben a 2,4-dioxo-ti- 10 azolidin-5-il-(vagy -ilidén-)-metiI-csoport a benzoxazol gyűrűhöz annak 5-helyzetében kapcsolódik, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1988.03.17.) 15
  17. 17. A 11. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati célra alkalmas sóik előállítására, amelyekben a 2,4-dioxo-tiazolidin-5-iI-(vagy -iIidén-)-metil-csoport a benzoxazol gyűrűhöz annak 5-helyzetében kapcsolódik, azzal 20 jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1987.03.18.)
  18. 18. A 12. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati célra al- 25 kalmas sóik előállítására, amelyekben a 2,4-dioxo-tiazoIidin-5-il-(vagy -ilidén-)-meíil-csoport a benzoxazol gyűrűhöz annak 5-helyzetében kapcsolódik, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagense' (Elsőbbsége: 1987.03.20.)
  19. 19. A 16. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati célra alkalmas sóik előállítására, ahol R jelentése egy 1-6 szénatomos alkoxi-csoporttal vagy egy di(l—6 szénato- 35 mos alkil)-amino-csoporttal helyettesített fenilcsoport vagy naftilcsoport és a A jelölés metiléncsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1988.03.17.) 40
  20. 20. A 18. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati célra alkalmas sóik előállítására, ahol R jelentése egy 1-6 szénatomos alkoxi-csoporttal vagy egy di(l-6 szénatomos alkií)-amino-csoporttal helyettesített fenilcsoport 45 vagy naftilcsoport és a A jelölés metiléncsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1987.03.20.)
  21. 21. A 20. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati célra alkalmas sóik előállítására, amelyekben R jelentése metoxi-fenilcsoport, dimetil-amino-fenil-csoport vagy naftilcsoport és Alk jelentése meöléncsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1987.03.20.)
  22. 22. A 3. igénypont szerinti eljárás 5-[(2,4-dioxo-tiazolidin-5-il)-metil]-2-(4-metoxi-benzil)-benzoxazol és gyógyászati célra alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1987.03.20.)
  23. 23. A 3. igénypont szerinti eljárás 5-[(2,4-díoxo-tiazo!idin-5-il)-metil]-2-(4-dímetil-amino-benzil)-benzoxazol és gyógyászati célra alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1987.03.20.)
  24. 24. A 3. igénypont szerinti eljárás 5-[(2,4-dioxo-tiazoHdin-5-il)-roetil]-2-[(2-naftil)-metil]-benzoxazol és gyógyászati célra alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1987.03.20.)
  25. 25. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű hatóanyagot vagy gyógyászati célra alkalmas sóját - a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - gyógyászati célra alkalmas hordozóanyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1988.03.17.)
  26. 26. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű hatóanyagot vagy gyógyászati célra alkalmas sóját - a helyettesítők jelentése a 2. igénypontban megadott-gyógyászati célra alkalmas hordozóanyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1987. 03.18.)
  27. 27. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 3. igénypont szerint előállított (I) általános képletű hatóanyagot vagy gyógyászati célra alkalmas sóját - a helyettesítők jelentése a 3. igénypontban megadott - gyógyászati célra alkalmas hordozóanyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU881317A 1987-03-18 1988-03-17 Process for producing benzoxazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU204525B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP6535987 1987-03-18
JP6707387 1987-03-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50339A HUT50339A (en) 1990-01-29
HU204525B true HU204525B (en) 1992-01-28

Family

ID=26406503

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU881317A HU204525B (en) 1987-03-18 1988-03-17 Process for producing benzoxazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU95P/P00601P HU211959A9 (en) 1987-03-18 1995-06-29 Benzoxazole derivatives and preparation thereof

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00601P HU211959A9 (en) 1987-03-18 1995-06-29 Benzoxazole derivatives and preparation thereof

Country Status (15)

Country Link
US (2) US4897393A (hu)
EP (1) EP0283035B1 (hu)
KR (1) KR930008450B1 (hu)
CN (1) CN1026322C (hu)
AU (2) AU600805B2 (hu)
CA (1) CA1304371C (hu)
DE (1) DE3865988D1 (hu)
DK (1) DK147488A (hu)
ES (1) ES2037752T3 (hu)
FI (1) FI91869C (hu)
FR (1) FR2612516B1 (hu)
GR (1) GR3003070T3 (hu)
HU (2) HU204525B (hu)
IE (1) IE59335B1 (hu)
IL (1) IL85767A (hu)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4703052A (en) * 1985-05-21 1987-10-27 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinediones
JPS63230689A (ja) * 1987-03-18 1988-09-27 Tanabe Seiyaku Co Ltd ベンゾオキサジン誘導体
FI91869C (fi) * 1987-03-18 1994-08-25 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi
JPH02167224A (ja) * 1988-09-13 1990-06-27 Tanabe Seiyaku Co Ltd 抗脂血剤
JPH03173874A (ja) * 1989-09-29 1991-07-29 Mitsubishi Kasei Corp 新規複素環化合物
WO1991007107A1 (en) * 1989-11-13 1991-05-30 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
US5037842A (en) * 1990-06-05 1991-08-06 Pfizer Inc. Oxa- and thiazolidinedione hypoglycemic and hypocholesterolemic agents
US5089514A (en) * 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
JPH04210683A (ja) * 1990-12-06 1992-07-31 Terumo Corp チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体およびこれを含有する糖尿病合併症治療薬
US5158966A (en) * 1991-02-22 1992-10-27 The University Of Colorado Foundation, Inc. Method of treating type i diabetes
EP0591252B1 (en) * 1991-06-25 1996-09-11 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
TW222626B (hu) * 1991-07-22 1994-04-21 Pfizer
EP0535269A1 (en) * 1991-10-04 1993-04-07 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Pharmaceutical compositions containing thiazolidinedione derivatives
US5498621A (en) * 1992-05-01 1996-03-12 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
NZ248573A (en) * 1992-09-10 1996-02-27 Lilly Co Eli 5-arylmethyl (and methylidene) thiazolidin-4-one derivatives; their preparation and pharmaceutical compositions
US5594016A (en) * 1992-12-28 1997-01-14 Mitsubishi Chemical Corporation Naphthalene derivatives
JP2845743B2 (ja) * 1992-12-28 1999-01-13 三菱化学株式会社 新規なナフタレン誘導体
US5457109A (en) * 1993-09-15 1995-10-10 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
US6046222A (en) * 1993-09-15 2000-04-04 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
US5401761A (en) * 1993-12-09 1995-03-28 Pfizer, Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
US6251928B1 (en) * 1994-03-16 2001-06-26 Eli Lilly And Company Treatment of alzheimer's disease employing inhibitors of cathepsin D
US5708012A (en) * 1995-04-28 1998-01-13 Sankyo Company, Limited Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of insulin resistant subjects with normal glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent mellitus
HUP9601808A3 (en) * 1995-07-03 2000-06-28 Sankyo Co Treatment of arteriosclerosis and xanthoma
US5860902A (en) * 1996-02-09 1999-01-19 Jang; Bor-Zeng Bohr Paint roller frame with an adjustable handle
CA2257284C (en) * 1996-05-31 2005-10-04 Sankyo Company Limited Remedy for autoimmune diseases
JP2001514663A (ja) * 1997-03-12 2001-09-11 エスモンド，ロバート ダブリュー． アルツハイマー病を処置または予防するための方法
HUP9902721A2 (hu) 1997-11-25 1999-12-28 The Procter & Gamble Co. Tömény textillágyító készítmény és ehhez alkalmazható magas telítetlenségű textillágyító vegyület
US20040058873A1 (en) * 1998-03-12 2004-03-25 Esmond Robert W. Method for treating or preventing Alzheimer's disease
WO2000030628A2 (en) * 1998-11-20 2000-06-02 Genentech, Inc. Method of inhibiting angiogenesis
US6191154B1 (en) 1998-11-27 2001-02-20 Case Western Reserve University Compositions and methods for the treatment of Alzheimer's disease, central nervous system injury, and inflammatory diseases
US6756360B1 (en) 1998-12-24 2004-06-29 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes
JP2001072592A (ja) 1999-07-01 2001-03-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd テロメラーゼ阻害剤
JP2003508391A (ja) 1999-08-31 2003-03-04 マキシア・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ベンジリデン−チアゾリジンジオン類およびアナログ類ならびに糖尿病の治療におけるその使用
CO5261573A1 (es) 1999-11-19 2003-03-31 Novartis Ag Derivados de benzoxa y bezotiazol, compuesto y composicion farmaceutica que los contiene y proceso para la preparacion de la mencionada composicion
US6958355B2 (en) * 2000-04-24 2005-10-25 Aryx Therapeutics, Inc. Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US6680387B2 (en) * 2000-04-24 2004-01-20 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US20110212054A1 (en) * 2000-05-25 2011-09-01 Glaxosmithkline Llc. Thrombopoietin mimetics
CY2010012I2 (el) * 2000-05-25 2020-05-29 Novartis Ag Μιμητικα θρομβοποιητινης
US7563774B2 (en) 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
AU2001294673A1 (en) * 2000-09-21 2002-04-02 Aryx Therapeutics Isoxazolidine compounds useful in the treatment of diabetes, hyperlipidemia, andatherosclerosis
US6452014B1 (en) * 2000-12-22 2002-09-17 Geron Corporation Telomerase inhibitors and methods of their use
ATE341343T1 (de) * 2000-12-26 2006-10-15 Sankyo Co Medizinische zusammensetzungen mit diuretischem und die insulinresistenz verbesserndem mittel
CA2440184A1 (en) * 2001-03-07 2002-09-19 Incyte San Diego, Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of cancer and other proliferative diseases
AU2002254171A2 (en) * 2001-03-08 2002-09-24 Incyte San Diego, Inc. RXR activating molecules
US6660858B2 (en) 2001-03-28 2003-12-09 Lion Bioscience Ag 2-aminobenzoxazole derivatives and combinatorial libraries thereof
US20060047000A1 (en) * 2001-04-24 2006-03-02 Aryx Therapeutics, Inc. Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US7102000B2 (en) * 2002-03-08 2006-09-05 Incyte San Diego Inc. Heterocyclic amide derivatives for the treatment of diabetes and other diseases
US20050119314A1 (en) * 2002-04-05 2005-06-02 Sankyo Company, Limited Pharmaceutical composition comprising an ACAT inhibitor and an insulin resistance reducing agent
AR040083A1 (es) * 2002-05-22 2005-03-16 Smithkline Beecham Corp Compuesto bis-(monoetanolamina) del acido 3'-[(2z)-[1-(3,4-dimetilfenil) -1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4h-pirazol-4-iliden] hidrazino] -2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxilico, procedimiento para prepararlo, composicion farmaceutica que lo comprende, procedimiento para preparar dicha composicion farmac
JP4562523B2 (ja) * 2002-06-06 2010-10-13 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー トロンボポエチン疑似体
US7230016B2 (en) 2003-05-13 2007-06-12 Synthon Ip Inc. Pioglitazone salts, such as pioglitazone sulfate, and pharmaceutical compositions and processes using the same
DE10331675A1 (de) * 2003-07-14 2005-02-10 Bayer Cropscience Ag Hetarylsubstituierte Pyrazolidindion-Derivate
TW200526638A (en) * 2003-10-22 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp 2-(3,4-dimethylphenyl)-4-{[2-hydroxy-3'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-3-yl]-hydrazono}-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one choline
EP1716144A2 (en) 2004-02-20 2006-11-02 Synthon B.V. Processes for making pioglitazone and compounds of the processes
WO2005100331A2 (en) * 2004-04-14 2005-10-27 Ranbaxy Laboratories Limited Antidiabetic agents
WO2006022194A1 (en) * 2004-08-23 2006-03-02 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Electron injecting composition, and light emitting element and light emitting device using the electron injecting composition
ECSP077628A (es) * 2007-05-03 2008-12-30 Smithkline Beechman Corp Nueva composición farmacéutica
KR20120015355A (ko) 2009-05-29 2012-02-21 글락소스미스클라인 엘엘씨 트롬보포이에틴 효능제 화합물의 투여 방법
JP6453224B2 (ja) 2012-11-05 2019-01-16 コミッサリア ア レネルジ アトミック エ オー エネルジス アルテルナティヴスＣｏｍｍｉｓｓａｒｉａｔ Ａ Ｌ‘Ｅｎｅｒｇｉｅ Ａｔｏｍｉｑｕｅ Ｅｔ Ａｕｘ Ｅｎｅｒｇｉｅｓ Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓ インビボで血液がんの幹細胞を排除するため、および血液がんの再発を防ぐための、チロシンキナーゼ阻害剤のような抗がん剤と、好ましくはチアゾリジンジオンであるｓｔａｔ５アンタゴニストとの組み合わせ
US9246108B2 (en) 2012-12-28 2016-01-26 Dow Global Technologies Llc Quinoline-benzoxazole derived compounds for electronic films and devices

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58118577A (ja) * 1982-01-07 1983-07-14 Takeda Chem Ind Ltd チアゾリジン誘導体
CN1003445B (zh) * 1984-10-03 1989-03-01 武田药品工业株式会社 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途
AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
US4703052A (en) * 1985-05-21 1987-10-27 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinediones
JPH06779B2 (ja) * 1985-06-10 1994-01-05 武田薬品工業株式会社 チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物
JPS6212776A (ja) * 1985-07-10 1987-01-21 Taiho Yakuhin Kogyo Kk ロ−ダニン誘導体
FI91869C (fi) * 1987-03-18 1994-08-25 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi
GB8713861D0 (en) * 1987-06-13 1987-07-15 Beecham Group Plc Compounds
IE940525L (en) * 1988-05-25 1989-11-25 Warner Lambert Co Known and selected novel arylmethylenyl derivatives of¹thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful¹as antiallergy agents and antiinflammatory agents
ES2088965T3 (es) * 1989-04-07 1996-10-01 Lilly Co Eli Derivados de rodanina aril-sustituidos.

Also Published As

Publication number Publication date
EP0283035A1 (en) 1988-09-21
IE880771L (en) 1988-09-18
HU211959A9 (en) 1996-01-29
KR880011153A (ko) 1988-10-26
IE59335B1 (en) 1994-02-09
DK147488A (da) 1988-09-19
CN88101542A (zh) 1988-10-05
FI881103A0 (fi) 1988-03-09
ES2037752T3 (es) 1993-07-01
US4897393A (en) 1990-01-30
EP0283035B1 (en) 1991-11-06
FR2612516B1 (fr) 1992-11-13
HUT50339A (en) 1990-01-29
FI881103A (fi) 1988-09-19
IL85767A (en) 1993-08-18
FI91869B (fi) 1994-05-13
DE3865988D1 (de) 1991-12-12
AU618483B2 (en) 1991-12-19
CN1026322C (zh) 1994-10-26
AU5578390A (en) 1990-10-11
CA1304371C (en) 1992-06-30
IL85767A0 (en) 1988-09-30
AU1317788A (en) 1988-09-22
DK147488D0 (da) 1988-03-17
FI91869C (fi) 1994-08-25
KR930008450B1 (ko) 1993-09-04
FR2612516A1 (fr) 1988-09-23
GR3003070T3 (en) 1993-02-17
AU600805B2 (en) 1990-08-23
US4948900A (en) 1990-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU204525B (en) Process for producing benzoxazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP5597542B2 (ja) Ｓｃｄ阻害薬としてのトリアゾール誘導体
US5972970A (en) Oxazolidinedione derivatives, their production and use
JP2817840B2 (ja) 置換チアゾリジンジオン誘導体の製造方法
EP2430006B1 (fr) Dérivés de cyclopenta[c]pyrrole-2-carboxylates, leur préparation et leur application en thérapeutique
US5260445A (en) 2,4-thiazolidinediones
JP3162721B2 (ja) 新規チアゾリジンジオン及びそれを含有する医薬製剤
CN104718213A (zh) 5,5-杂芳族抗感染化合物
EP0555251A1 (en) Thiazolidine dione derivatives
HU196795B (en) Process for producing new thiazolidindione derivatives
KR20020093117A (ko) 알키닐 페닐 헤테로방향족 글루코키나제 활성제
KR20080040046A (ko) 티아졸 유도체
FR2967674A1 (fr) Derives d&#39;heteroarylsulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique humaine
WO2010137350A1 (ja) 神経栄養因子の活性が関与する疾患の治療または予防剤
US5063240A (en) Novel compounds
US4824833A (en) Benzoxazine derivatives
JPH03287584A (ja) 置換アリルアミン誘導体
WO2006117743A1 (en) Substituted aromatic compounds as antidiabetic agents
ZA200407709B (en) Novel chalcone derivatives and uses thereof.
JP2013500961A (ja) グルコキナーゼ（ｇｋ）アクチベーターとしての置換ベンズアミド誘導体
US20120149704A1 (en) Disubstituted benzamide derivatives as glucokinase (gk) activators
JPH05194222A (ja) 血糖降下剤
JPH055832B2 (hu)
CA1326489C (en) Intermediates for preparing benzoxazole derivatives
JPH02167225A (ja) 血糖降下剤

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee