HU203727B - Process for producing anellated azepinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents
Process for producing anellated azepinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDFInfo
- Publication number
- HU203727B HU203727B HU88689A HU68988A HU203727B HU 203727 B HU203727 B HU 203727B HU 88689 A HU88689 A HU 88689A HU 68988 A HU68988 A HU 68988A HU 203727 B HU203727 B HU 203727B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- compounds
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- DXZDEAJXVCLRLE-UHFFFAOYSA-N azepin-2-one Chemical class O=C1C=CC=CC=N1 DXZDEAJXVCLRLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 159
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 43
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- -1 mesyloxy, tosyloxy Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 33
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- MXYHHRIZRNXYAN-UHFFFAOYSA-N (3z,5z,7z)-1h-azocin-2-one Chemical class O=C\1N\C=C/C=C\C=C/1 MXYHHRIZRNXYAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 6
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- UDJNHUAEPSYCRU-LLVKDONJSA-N ethyl (2r)-4-phenyl-2-(trifluoromethylsulfonyloxy)butanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](OS(=O)(=O)C(F)(F)F)CCC1=CC=CC=C1 UDJNHUAEPSYCRU-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WENWSDPAOJNJFR-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,5a,6,7,8,8a-decahydrocyclopenta[b]azepine Chemical compound C1CCCNC2CCCC21 WENWSDPAOJNJFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLUBVCCZUMPBMI-UHFFFAOYSA-N 1-[[ethyl(methyl)phosphoryl]oxy-methylphosphoryl]ethane Chemical compound CCP(C)(=O)OP(C)(=O)CC LLUBVCCZUMPBMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYQMNFRCBKOMIA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepin-2-one Chemical class O=C1C=CC=C2C=CC=CC2=N1 AYQMNFRCBKOMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXRKWIQYHMFJMD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,5a,6,7,8,8a-octahydro-1h-cyclopenta[b]azepin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCCC2CCCC21 CXRKWIQYHMFJMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SACVBVWZMSAEIX-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminocyclopentyl)butanoic acid Chemical compound NC1CCCC1CCCC(O)=O SACVBVWZMSAEIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- GKCCUBLOODVPBX-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)CCBr GKCCUBLOODVPBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKWORQBQNPAITE-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutanoyl bromide Chemical compound BrCCCC(Br)=O FKWORQBQNPAITE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- PZZNJIVPKOYCLZ-UHFFFAOYSA-N C(C)C(C(=O)O)CCC1(C(CCC1)=O)C(=O)OCC Chemical compound C(C)C(C(=O)O)CCC1(C(CCC1)=O)C(=O)OCC PZZNJIVPKOYCLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- QQGABBCSGGJCFO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(trifluoromethylsulfonyloxy)pentanoate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC(CCC)C(=O)OCC QQGABBCSGGJCFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXFIGOOZYQGCHV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-aminocyclopentyl)butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCC1CCCC1N AXFIGOOZYQGCHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUKUAGHHNMIEFM-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-hydroxyiminocyclopentyl)butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCC1CCCC1=NO LUKUAGHHNMIEFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004997 halocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- RPNNPZHFJPXFQS-UHFFFAOYSA-N methane;rhodium Chemical compound C.[Rh] RPNNPZHFJPXFQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás anellált azepinon-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A benzazepin-2-on-származékok az A-72 352 számon közzétett európai szabadalmi leírásból ismertek A fenti szabadalmi leírásokból ismertek az e vegyületek előállítására szolgáló eljárások, továbbá leírták a vegyületek angiotenzínt átalakító enzimet (ACE) gátló hatását is.
A találmány azon a felismerésen alapul, hogy bizonyos új azepinon-származékok erősen gátolják az angiotenzint átalakító enzimet. E tulajdonságuk következtében ezek a vegyületek különösen értékesek emlősök — előnyösen az ember — olyan betegségeinek kezelésére és megelőzésére, amelyek az ACE-gátlásra reagálnak, ide tartoznak például a kardiovaszkuláris zavarok — így a magas vérnyomás —, és a kardiális állapotok — például szívelégtelenség —, valamint a glaukoma.
A találmány szerinti eljárás közelebbről az (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben n értéke 0,1 vagy 2,
R1 és R2 jelentése azonos vagy eltérően hidrogénatomvagy 1-2 szénatomos alkilcsoport,
R3 és R4 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és
X jelentése hidrogénatom, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, fenü-, tolil-vagy naftilcsoport.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében n értéke 1,
Rl jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése hdirogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és
X jelentése fenilcsoport vagy ciklohexilcsoport.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében n értékel,
R1, R2 és R3 jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése fenilcsoport.
Különösen előnyös vegyűletként említhetjük az alábbi vegyületeket:
(5aS,8aS)-l -<karboxi-metil)-3-(S)-[l -(S)-etoxikarbonil)-3-fenil-propiI-ammo]-2-oxo-perhidrociklopent[b]azepín, (5aS,8aR)-l -(karboxi-metil)-3-(S)-[l -(S)-etoxikarbonil)-3-fenü-propil-amino]-2-oxo-perhidrociklopent[b]azepin, (5aR,8aS)-l-(karboxi-metü)-3-(S)-[l-<S)-etoxikarbonü)-3-fenil-propü-amino]-2-oxo-perhídrociklopent[b]azepín, (5aR,8aR)-l-(karboxi-metil)-3-(S)-[l-(S)-etoxikarbonil)-3-fenil-propil-amino]-2-oxo-perhidrocik2 lopentfbjazepin, (5aS,8aS)-l-{karboxi-metil)-3-(S)-[l-{S)-karboxi3-fenfl-propfl-amino]-2-oxo-perhidrociklopent[b] azepin, (5aS,8aR)-l -(karboxi-metil)-3-(S)-[l -(S)-karboxi -3-fenil-propil-amino)-2-oxo-perhidrociklopent[b] azepin, (5aR,8aS)-l-(karboxi-metil)-3-(S)-[l-(S)-karboxi
-3-fenil-propil-amino]-2-oxo-perhidrociklopent[b] azepin, (5aR,8aR)-l-(karboxi-metil)-3-(S)-[l-(S)-karboxi
-3-fenil-propil-amino]-2-oxo-perhidrociklopent[b] azepin, (5aS,8aS)-l-(karboxi-metil)-3-(S)-[l-(S)-(etoxi-k arbonil)-butíl-amino]-2-oxo-perhidrociklopent[b] azepin, (5aS,8aR)-l-(karboxi-metiI)-3-(S)-[l-(S)-(etoxi-k arbonil)-butil-amíno]-2-oxo-perhidrociklopent[b] azepin, (5aR,8aS)-l-{karboxi-metil)-3-(S)-[l-(S)-(etoxi-k arbonil)-butil-amino]-2-oxo-perhidrociklopent[bj azepin, (5aR,8aR)-l-(karboxí-metil)-3-(S)-[l-(S)-(etoxikarbonil)-butü-amino]-2-oxo-perhidrociklopent[b] azepin, (5aS,8aS)-l-(karboxi-metil)-3-(S)-[l-(S)-karboxibutil-amino]-2-oxo-perhidrociklopent[b]azepin, (5aS,8aR)-l-{karboxi-metil)-3-(S)-[l-(S)-karboxi
-butil-amino]-2-oxo-perhidrociklopent[b]azepin, (5aR,8aS)-l-(karboxi-metil)-3-(S)-[l-(S)-karboxi
-butil-ammo]-2-oxo-perhidrociklopent[b]azepin, (5aR,8aR)-l -(karboxi-metü)-3-(S)-[l -(S)-karboxi -butil-amino]-2-oxo-perhidrociklopent[b]azepin.
Az (I) általános képletű vegyületek sói különösen alkálifém- és alkáliföldfémsók, gyógyászatilag elfogadható aminokkal képezett sók, és szervetlen vagy szerves savakkal —például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, maleinsawal, fumársawal vagy borkősavval—képezett sók lehetnek.
Az (I) általános képlet definíciójában szereplő alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek.
Az (I) általános képletű vegyületek királis szénatomokat tartalmaznak, amelyeket a képletben csillaggal jelölünk. A találmány szerinti eljárással előállíthatók minden aszimmetriás szénatom esetén mind az R-, mind az S-konfigurációjú izomerek. Az (I) általános képletű vegyületek optikai izomerek, diasztereomerek, racemátok, vagy ezek elegye! formájában létezhetnek Előnyösek azonban azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a csillaggal jelölt szénatomok S-konfigurációban vannak.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyűleteket úgy állítjuk elő, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet—a képletben n, R4 és X jelentése a fent megadott, de R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő, és V jelentése nukleofil szubsztitúciós reakcióban helyettesíthető távozó csoport — egy (ΠΙ) általános képletű vegyulettel — a képletben
HU 203727 Β
R1, R2 és R3 jelentése a fent megadott, de
R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő csoport—reagáltatunk, és (i) kívánt esetben az R3 és/vagy R4 csoportot (R3, R4xH) hidrolízissel vagy hidrogenolízissel szabad karboxilcsoporttá alakítjuk, és/vagy (ii) egy fenti módon előállított (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk.
A találmány szerinti eljárásban V egy nukleofil szubsztitúciós reakcióba vihető csoportot, például klór-, bróm-, jódatomot, mezil-oxi-, tozil-oxi- vagy trifluor-metil-szulfonil-oxi-csoportot jelent
A (Π) általános képletű vegyületeket ismert módon, nukleofil szubsztitúciós reakcióban reagáltatjuk a (M) általános képletű vegyűletekkel. Különösen megfelelnek azok a (Π) általános képletű vegyületek, amelyek képletében V jelentése trifluor-metil-szulfoniloxi-csoport. Ha a fenti vegyületeket olyan (M) általános képletű vegyűletekkel reagáltatjuk, amelyek képletében R1, R2 és R3 jelentése a fent megadott, és (Π) általános képletű vegyületként optikailag aktív vegyületet használunk — például olyan (Π) általános képletű vegyületet, amelynek képletében a csillaggal jelölt szénatom R-konfigurációjú —, a Walden-inverzió szerint a megfelelő, optikailag tiszta S-konfigurációjú (I) általános képletű származék keletkezik. A reakciót előnyösen aprotonos, poláros vagy nempoláros oldószerben — például metilén-kloridban, kloroformban, toluolban, dimetil-formamidban, dimetoxi-etánban, dimetil-szulfoxidban, szén-tetraldoridban, etil-acetátban, hexánban, éterben, tetrahidrofuránban vagy hexametil-foszforsav-triamidban.— játszatjuk le, 80 ’C és +150 ’C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen -20 ’C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. A reakcióban keletkező HV általános képletű vegyület — például trifluor-metánszulfonsav — megkötésére a reakciót célszerűen bázis jelenlétében, előnyösen legalább egy ekvivalensnyi bázis jelenlétében játszatjuk le. Bázisként olyan vegyületet használunk, amely a (Π) vagy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel nem lép reakcióba, ilyen például egy tercier amin, például trietil-amin, vagy piridin. A keletkező aminosav-származékok is szolgálhatnak savmegkötőszerként. Megfelelnek a szervetlen bázisok—például nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, vagy triflát esetén a nátrium-szulfát is.
Ha a fenti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületekben R3 éslv&gy R4 közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő, a fenti vegyületeket kívánt esetben hidrogenolízissel, vagy savas vagy bázikus hidrolízissel olyan (I) általános képletű vegyűletekké alakíthatjuk, amelyek képletében R3 és/vagy R4 jelentése azonosan hidrogénatom.
A (Π) és (Hl) általános képletű kiindulási vegyületeket racemát, diasztereomer vagy opatikailag tiszta vegyület formájában használhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek diasztereomerjeit például kristályosítással vagy kromatográfiásan választhatjuk szét. Ha a fenti reakciókban egyáltalán diasztereomerek képződnek, ezeket kristályosítással vagy kromatográfiásan szétválasztjuk egymástól.
A leírásban ismertetjük a (EH) általános képletű kiindulási vegyületek előállítását is.
A (M) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy (a) egy (XTV) képletű vegyületet (XV) képle tű vegyületté ciklizálunk, vagy (b) egy (XVI) képletű vegyületet (XV) képletű vegyü10 letté redukálunk, és (c) a kapott (XV) képletű vegyületet egy (VI) altalános képletű vegyülettel — a képletben V, Rl, R2 és R3 jelentése az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárásban megadott — acüezünk.
Az (a) eljárás kiindulási vegyületeként használt (XTV) képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Χνώ) általános képletű vegyületet—a képletben
X1 jelentése 2-10 szénatomos dialkü-amino-cso20 port vagy (e) általános képletű csoport, ahol oésp 1 és 3 közötti egész számot jelent, o+p 2: 3, és
A jelentése -CH2-, -NH-, -N(l-6 szénatomos)alkilcsoport, oxigén- vagy kénatom — egy (XIX) általános képletű vegyülettel—a képletben
V jelentése a fait megadott, mimellett
V jelentése előnyösen ldór-, bróm- vagy jódatom vagy tozil-oxi-csoport, és
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport— reagáltatunk, bázis — például egy tercier amin — jelenlétében, szerves, aprotonos, poláros vagy apoláros oldószerben, -20 ’C és +150 ’C közötti hőmérsék35 lét-tartományban, előnyösen 20 ‘C és 150 ’C közötti hőmérsékleten, és végül enyhén savas hidrolízissel — például vizes ásványi savval —egy (XX) általános képletű vegyületté—a képletben
R5 jelentése a fent megadott—alakítjuk.
A (XIX) általános képletű vegyületeket a karboxilés aminocsoportok aminosav- illetve peptidkémiában szokásos védelme után homoszerinből állíthatjuk elő.
A (XX) általános képletű vegyületeket ismert módon hidroxil-aminnal, illetve annak sójával reagáltat45 va (XXa) általános képletű oximokká—a képletben R5 jelentése a fent megadott — alakíthatjuk, amelyeket redukáló körülmények között viszont (XXb) általános képletű aminokká—a képletben
R5 jelentése a fent megadott—alakíthatunk.
A redukálást hidrogénnel végezhetjük, fémkatalizátor — például platina, szénhordozós platina, platina-dioxid, palládium, szénhordozós palládium vagy Raney-nikkd — jelenlétében, vagy fémhidridekkel, például nátrium-ciano-bór-hidriddel.
A (XXb) általános képletű vegyületek diasztereomerek elegyeként keletkeznek, amelyet kívánt esetben kristályosítással vagy kromatográfiásan választhatunk szét.
Az így kapott (XXb) általános képletű vegyületeket ismert módon, savas vagy bázikus körülmények között
HU 203 727 Β elszappanosítva (XTV) képletű vegyűletté alakíthatjuk, amely a hidrolitikus körülmények szerint a megfelelő só formájában keletkezhet. A (XV) képletű vegyületté való cikUzálást savas vagy lúgos körülmények között játszathatjuk le, poláros vagy apoláros oldószerben, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen magasabb hőmérsékleten, vagy a peptid-kémiában az amidkötés kialakítására szokásosan alkalmazott körülmények között.
A (XtV) képletű vegyület (XV) általános képletű vegyületté való ciklizálását különösen előnyösen diimiddel — például diciklohexil-karbodiimiddel—játszathatjuk le, a reakció meggyorsítására hidroxi-benztriazol jelenlétében. Oldószerként aprotonos, poláros vagy apoláros oldószert használhatunk. Különösen előnyös oldószer a dimetil-formamid. A reakcióhőmérséklet -20 ’C és +80 ‘C között változhat. A cikUzálást különösen célszerűen alkil-foszforsav- vagy dialkilfoszfinsavanhidriddel végezzük, aprotonos, poláros vagy apoláros oldószerből. Különösen előnyösen npropánfoszforsavanhidridet vagy metil-etil-foszfinsavanhidridet használunk, a 4 331592 vagy 4 426 325 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetett reakiókörülmények között.
A reakciót például semleges vagy enyhén lúgos reakcióközegben játszathatjuk le. Legegyszerűbb, ha a közeg pH-értékét alifás vagy cildoalifás tercier bázissal — például N-metü-morfolinnal, N-etil-morfolinnal vagy tri(l —6 szénatomos)alkil-aminnal — állítjuk be. Ha vizes elegyrendszerben dolgozunk, szerves bázis helyett pufferként működő alkalikus sókat — például karbonátokat vagy foszfátokat — is használhatunk.
A (XVI) képletű azidot úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXI) képletű vegyületet balogénezünk, és a kapott (ΧΧΠ9 általános képletű vegyületet—a képletben
Hal jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom — katalitikusán (ΧΧΙΠ) általános képletű vegyűletté—a képletben
Hal jelentése a fent megadott—redukáljuk.
A (XXI) képletű vegyületet például a (XVIII) általános képletű vegyületek, vagy a (XXIV) általános képletű vegyületek— a képletben
R5jelentése egy fent megadott, de hidrogénatomtól eltérő csoport — alkálifémsói ω-halogén-vajsawal, illetve ω-halogén-vajsav-származékkal — például 4bróm-vajsav-bromíddal vagy 4-bróm-vajsav-alkilészterrel — ismert módon végzett alkilezésévedl és kondenzálásával állíthatjuk elő.
A (XXI) képletű vegyület halogénezésére halogénezőszerként például szervetlen savkloridokat — így foszfor-pentakloridot, szulfonil-kloridot, foszfor-oxikloridot, szulfinU-kloridot, foszfor-tribromidot —, vagy halogéneket—így brómot vagy klórt—használhatunk. Előnyösen foszfor-pentakloridot vagy foszfor -oxi-kloridot használunk szulfonil-kloriddal kombinálva, szerves oldószerben. Kőztitermékként egy imid-halogenid képződik, ami a fenti halogénezőszerekkel reagálva, majd bázikus körülmények kö4 zött — előnyösen vizes alkálifém-karbonáttal — hidrolizálódva (ΧΧΠ) képletű vegyűletté alakul.
A (ΧΧΠ) képletű vegyületet ezután poláros, aprotonos oldószerben—például alkoholban, előnyösen etanolban; vagy karbonsavban, például ecetsavban — savmegkötőszer — például nátrium-acetát vagy trietfl-amin—hozzáadása mellett (ΧΧΙΠ) álalános képletű vegyűletté—a képletben
Hal jelentése a fent megadott—redukáljuk katali10 tikusan. Katalizátorként például Raney-nikkelt vagy palládiumot, illetve csontszénre felvitt platinát használhatunk.
A (ΧΧΠΙ) általános képletű vegyűleteket közvetlenül, vagy a (ΧΧΠ) általános képletű vegyűletekkel ke15 verve is előállíthatjuk a (XXI) képletű vegyület halogénezésével, ha a fenti halogénezőszereket kisebb mennyiségben használjuk.
A (ΧΧΠΙ) általános képletű vegyűleteket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XVIII) általános képletű vegyü20 letet egy (XXV) általános képletű dihalogén-savszármazékkal—a képletben
Hal jelentése halogénatom, például klór- vagy brómatom, és
R6 jelentése karbonsav-funkciós csoport, például karboxil-, alkoxi-karbonil-, halogén-karbonil- vagy cianocsoport —kondenzálunk.
A (ΧΧΠΙ) általános képletű vegyűleteket ezután a nukleofll ágenssel reagáltatjuk, amely a halogénatomot olyan csoporttal képes helyettesíteni, amely cso30 port további reakcióval aminocsoporttá alakítható. Például a (ΧΧΠΙ) általános képletű vegyűleteket egy aziddal, előnyösen nátrium-aziddal reagáltatjuk, apoláros vagy poláros oldószerben — például dimetilszulfoxidban —, 0 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen 50 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten. A reakció termékeként a fenti (XVI) képletű azidot kapjuk A nukleofil szubsztitúció Walden-inverzióval megy végbe.
Az így kapott azidot katalitikusán hidrogénezve fémkatalizátor alkalmazásával, vagy komplex hidridekkel reagáltatva (XV) képletű vegyűletté alakíthatjuk Az azídocsoportot például Raney-nikkellel, egy alkoholban, például etanolban, szobahőmérsékleten keverve redukálhatjuk (XV) képletű aminná.
A kőztitermékként használt (XV), (XVI), (XXI), (ΧΧΠ) és (ΧΧΙΠ) képletű vegyületek több aszimmetriás szénatomot tartalmaznak így diasztereomerek formájában létezhetnek amelyek egymástól kristályosítással vagy kromatográfiás eljárásokkal vá50 laszthatók szét. Kőztitermékként alkalmazhatók a diasztereomerek vagby diasztereomer-elegyek, valamint az enantiomerek és enantomer-elegyek.
A (XV), (XVI), (XXI), (XXH) és (ΧΧΠΙ) képletű vegyületek diasztereomerjeit a (XVa)-(XVh), (XVIa)65 (XVIh), (XXIa)-(XXId), (XXDa)-(XXHd) és (XXÜIa)-(XXnih) képletekkel szemléltetjük
A (ΧΧΠ) képletű vegyűleteket előnyösen a (XXI) általános képletű vegyületek halogénezése után választjuk szét (XXna)+(XXÜb) (cisz-vegyület és tükör60 képi párja); illetve (XJÜIc)+(XXnd) (transz-vegyület
HU 203 727 Β és tűkörképi párja) diasztereomerekké. A fenti vegyületeket a további reakciókban célszeren elkülönítve használjuk, így a további elválasztásból adódó problémákat elkerülhetjük.
A (XXÜa)+(XXnb) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő a fent ismertetett eljárásokkal a (ΧΧΠIa)+(XXIIIf) általános képletű vegyületeket (cisz-exovegyület és tükörképi párja), és a (XXHb)+(XXIIe) általános képletű vegyületeket (cisz-edo-vegyület és tükörképi párja); és a (XXHc)+(XXIId) általános képletű vegyületekből a (XXDIc)+(XXinh), valamint a (ΧΧΠId)+(XXHIg) általános képletű vegyületeket. Mivel a (XXIH) általános képletű vegyületek nátrium-aziddal való reagáltatása közben Walden-inverzió játszódik le, a (XXHIa+f) vegyületekből (XVIe+b) vegyületek, a (XXXHIb+e) vegyületekből (XVIf+a) vegyületek, a (XXÜIc+h) vegyületekből (XVIg+d) vegyületek, és a (XXIÜd+g) vegyületekből (XVIh+c) vegyületek keletkeznek.
A fenti eljárásokkal előállított (XV) képletű vegyületet a (VI) általános képletű vegyületekkel alkilezve egyszerűen (EQ) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk [(c) eljárás],
A reakciót célszerűen aprotonos, poláros vagy apoláros oldószerben, erős bázis jelenlétében játszatjuk le, bázisként például nátrium-hidridet használhatunk. A nátrium-hidrid a laktám-nitrogénatomot deprotonálja, és a képződött só azután különösen készségesen reagál a (VI) általános képletű vegyűlettel, amelyben V jelentése halogénatom, különösen brómatom, (ED) általános képletű vegyületet képezve. A sóképzés -30 ’C és +80 ’C közötti hőmérséklet-tartományban következik be, míg az ezt követő reakciót 0 ’C és 150 ’C közötti hőmérsékleten játszathatjuk le.
A fenti körülmények között a (XV) képletű vegyületek is könnyen átaialdthatók olyan (XVII) általános képletű vegyületekké, amelyek képletében Rb jelentése (b) általános képletű csoport. Az így kapott (XVII) általános képletű vegyületeket (Rb- H) végül fémkatalizátor alkalmazásával katalitikuson hidrogénezve, vagy komplex hidridekkel reagáltatva (EQ) általános képletű vegyületekké redukálhatjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket kardiovaszkuláris rendellenességek kezelésére és megelőzésére használhatjuk.
A találmány értelmében a hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal vagy egyéb segédanyaggal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé formáljuk.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek gátolják az angiotenzint átalakító enzimet (rövidítve ACE-t), amely az angiotenzin I vérnyomásnövelő angiotenzin Π-vé alakulását katalizálja. Altatott patkánynak intraduodenálisan adva az (I) általános képletű vegyületet, erős gátlóhatás figyelhető meg a 310 ng intravénásán adott angiotenzin Igyel kiváltott vérnyomásf okozó-reakcióval szemben.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik hosszantartó, intenzív vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. Fenti hatásuk következtében különféle eredetű magas vérnyomás, vagy szívbetegségek, például szívelégtelenség kezelésére használhatók. Kombinálhatók más vérnyomáscsökkentő szerekkel, például Ca2+-antagonistákkal, értágító szerekkel és diuretikumolckal is. Afenti hatóanyagok tipikus képviselőit például a Erhardt-Ruschig, Arzneimittel, 2. kiadás, Weinheim, 1972 irodalmi helyen ismertetik. Az alkalmazás módja intravénás, szubkután vagy orális lehet.
A dózis orális alkalmazás esetén 0,01 és 10 mg/kg/nap, különösen 0,07-3,0 mg/kg/nap lehet Súlyosabb esetekben a dózis fokozható, mivel toxikus tüneteket eddig nem észleltünk. A dózis csökkenthető is, és mindenekelőtt akkor kell csökkenteni, ha egyidejűleg díuretikumot vagy kalcium-antagonista hatású vegyületet is adunk a betegnek.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket orálisan vagy parenterálisan megfelelő gyógyászati készítmények formájában adagolhatjuk. Orális alkalmazásra a hatóanyagot a fenti célra szokásosan használt adalékanyagokkal — például hordozóanyagokkal, stabilizálószerekkel vagy inért hígítóanyagokkal — összekeverjük, és szokásos módon megfelelő dózisformává—például tablettává, drazsévá, kapszulává, vizes alkoholos vagy olajos szuszpenzióvá, vagy vizes alkoholos vagy olajos oldattá — alakítjuk. Inért hordozóanyagként például gumiarábikumot, magnézium-karbonátot, kálium-foszfátot, tejcukrot, glükózt vagy keményítőt használhatunk, különösen előnyös a kukoricakeményítő, emellett a készítményeket száraz vagy nedves granulálással is elkészíthetjük. Olajos hordozóanyagként vagy oldószerként például növényi vagy állati eredetű olajokat, például napraforgóolajat vagy csukamájolajat használhatunk.
Szubkután vagy intravénás alkalmazásra az (I) általános képletű hatóanyagot, vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját kívánt esetben a fenti célra szokásosan használt anyagokkal—például oldódást elősegítő anyagokkal vagy egyéb segédanyagokkal — oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá forrnál juk.
Oldódást elősegítő anyagként például vizet, propándiolt vagy glicerint, emellett cukoroldatokat, például glükóz- vagy mannitoldatot, vagy a fenti oldószerek elegyeit használhatjuk.
Szisztémásán, különösen helyi alkalmazással a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek glaukoma kezelésére használhatók.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal kívánjuk szemléltetni.
l.p&da (3aS,5aS,8aS)-l-(Karboxi-metil)-3-[l-(S)-(et OM-karbonil)-3-feml-propü-aminQj-2-otxt-perhi drociklopent[b]azepin (cisz-exo) előállítása (1) 4-(2-Oxo-cikIopentil)-vcysav előállítása g 55%-os nátrium-hidridet 400 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendálunk, és jeges hűtés közben cseppenként hozzáadunk 100 g ciklopenta5
HU 203 727 Β non-2-karbonsav-etil-észtert, 400ml vízmentes dimetil-formamidban oldva. A hidrogéngáz-fejlődés befejeződése után az elegyhez 4-bróm-vajsav-etil-észtert csepegtetünk. Az oldatot 14 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd rotációs bepárlóban bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, a metilén-kloridot elpárologtatjuk és a maradékot desztilláljuk.
144 g 4-[l-(etoxi-karbonü)-2-oxo-ciklopentil]-vajsav-etil-észtert kapunk, forráspontja 139-145 *C (11,61 Panyomáson).
136 g fenti vegyületet 312 ml jégecetben oldunk, hozzáadunk 77 ml tömény sósavoldatot, és 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A szokásos feldolgozás után a maradékot desztilláljuk.
g cím szerinti vegyületet kapunk, forráspontja 142-158 ’C (1,008 Pa nyomáson).
(2) 4-(2-Oxo-citíopentil)-vajsav-etil-észter előállítása g 1. példa (1) lépése szerint előállított vegyületet 170 ml etanolos hidrogén-kloridban 14 órán keresztül állni hagyunk. A reakcióelegy feldolgozása után a maradékot desztilláljuk.
g cím szerinti vegyületet kapunk, forráspontja 98-104 ’C (12,9 Pa nyomáson).
(3) 4-[2-(Hidroxil-imno)-ciklopentü]-vajsav-e til-észter előállítása g 1. példa (2) lépése szerint előállított vegyületet csepegtetünk 6,8 g hidroxil-amin—hidrogén-klorid és 6,5 g nátrium-acetát 35 ml vízzel készült, 60 ’C-os oldatához. Az elegyet 80 percen keresztül keverjük, majd lehűtjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. Az oldószer elpárologtatása után kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, a futtatást ciklohexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyével végezzük.
g cím szerinti vegyületet kapunk, Rf értéke 0,3 (szilikagélen, metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével futtatva).
(4) 4-(2-Amino-ciklopentil)-vajsav-etil-észter előállítása
12,8 g 1. példa (3) lépésében kapott oximot 128 ml jégecetben oldunk, hozzáadunk 1,3 g platina-oxidot, és az elegyet autoklávban, 8 órán keresztül, 9,8xl05 Pa hidrogéngáz-nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort leszívatjuk, majd az elegyet vákuumban bepároljuk, metilén-kloridban felvesszük és 2 n vizes sósavoldattal extraháljuk. A sósavas fázist nátrium-hidroxíddal meglúgosítjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk.
3,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.
(5) 4-(2-Amino-ciklopentil)-vajsav előállítása
3,4 g 1. példa (4) lépése szerint előállított aminoésztert 20 ml 6 n vizes sósavoldatban oldunk, és 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk az oldatot A reakcióelegyet lehűtjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk, és a sósavas fázist rotációs bepárlóval bepároljuk. A maradékot toluollal többszőr szárazra pároljuk, és etil-acetát és izopropanol elegyével eldörzsöljük.
2,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja
174-177 ’C(Ha-só formában).
(6) 2-Oxo-perhidrociklopent[b]azepin előállítása
4,1 g 1. példa (5) lépése szerint előállított aminosavhidrogén-kloridot 40 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, jeges hűtés közben hozzáadunk 12,8 ml Netü-morfolint, és a kapott elegyhez 0 ’C-on 12,8 ml 50%-os metilén-kloridos n-propánfoszforsav-anhidrid-oldatot csepegtetünk. Az oldatot szobahőmérsékleten 14 órán keresztül állni hagyjuk, majd 200ml metilén-kloriddal hígítjuk, és vízzel, 2 n sósavoldattal és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist szárítjuk és bepároljuk.
2,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 131-133 ’C Az anyagot petroléterből átkristályosítjuk, olvadáspontja 133-135 ’C.
(7) 2-Oxo-3,3-diklór-perhidrociklopent[bJazepin előállítása
1,0 g 1. példa (6) lépése szerint előállított laktámot 28 ml xilolban oldunk, és nitrogénatmoszférában hozzáadunk 4,1 g foszfor-pentakloridot, majd 30 percen keresztül 50 ’C-on, és további 30 percen keresztül 90 ’C-on melegítjük. Az elegyet lehűtjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot telített, vizes nátriumkarbonát-oldattal keverjük, majd vízzel hígítjuk. Az elegyet metilén-kloriddal extrabáljuk, a metilén-kloridos fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dixzopropil-éterrel elkeverjük.
1,0 g terméket kapunk, olvadáspontja 135-140 ’C.
A fenti 1 g terméket szilikagélen ciklohexán és etilacetát 4:1 arányú elegyével kromatografálva szétválasztjuk. Az először eluálódó tennék a cisz-izomer (5aRS,8aRS)-2-oxo-3,3-diklór-perhidrociklopent[b] azepin(a), olvadáspontja: 132-135 ’C;
’H-NMR-spektruma (CDC13): H8a: 3,6 ppm (ddd, J-7,5+10+lQHz).
Az (A) és (B) termék racemátót képez.
(8) (5aRS,8aRS)-2-Oxo-3-ldór-perhidrocildope nt[b]azepin (cisz) előállítása
100 mg 1. példa (7) lépése szerint előállított ciszizomer (A)-vegyületet 10 ml, 55 mg vízmentes nátrium-acetátot tartalmazó jégecetben oldunk, hozzáadunk 10 mg 5% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort, és atmoszférikus nyomáson, szobahőmérsékleten 1 mólekvivalens hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal keverjük, metilén-kloriddal extraháljuk, a metilén-kloridos fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot a monoklór-vegyület két diasztereomer jéből áll, amelyeket szilikagélen, ciklohexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével eluálva választunk el egymástól.
Az elsőként eluálódó termék, a cisz-exo-izomer (3R5,5aRS,8aR5)-2-oxo-3-klór-perhidrociklopent[b jazepin (A) olvadáspontja 112-113 ’C;
lH-NMR-spektruma (CDCI3): H3:4,25 ppm (multiplett), Hga: 4,52 ppm (multiplett).
Az ezután eluálódó vegyület, a cisz-endo-izomer (3SR,5aRS,8aRS)-2-oxo-3-klór-perhidrociklopent[b
HU 203 727 Β ]azepin(B) olvadáspontja: 130-131 ’C;
^-NMR-spektruma (CDQj): H3:3,92 ppm (multiplett), H8a: 4,71 ppm (dd).
(9) (3SR,5aSR,8aRS)-2-Oxo-3-klór-perhidrociklo pent[bjazepin (transz) előállítása
100 mg 1. példa (7) lépése szerint előállított transzizomer (B) vegyületet az 1. példa (8) lépésében leírtak szerint hidrogénezünk. Cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja: 180-183 ’C;
'H-NMR-spektruma (CDClj): H3:3,3 ppm (multiplett), H8a: 4,65 ppm (dd).
A relatív konfigurációt ^-NMR-NOE (NuclearOverhauser-Effekt) méréssel határozzuk meg.
(10) (3SR,6aRS,8aRS)-2-Oxo-3-azido-perhidroci klopent[b]azepin (cisz-endo) előállítása
100 mg 1. példa (8) lépése szerint előállított ciszexo-izomer (A) vegyületet 2 ml dimetü-szulfoxidban oldunk, és az oldathoz 41,5 mg nátrium-azidot adunk. A reakcióelegyet 80 ’C-on 6 órán keresztül melegítjük. Az elegyet lehűtjük, majd vízzel összekeverjük és metüén-kloríddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot diizopropiléterrel elkeverjük.
mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 108-110 ’C;
'H-NMR-spektruma (CDQ3): H3: 3,85 ppm (multiplett), Hga: 4,02ppm (dd).
(11) (3RS,5aRS,8aRS)-2-Oxo-3-azjdo-perhidroci klopent[b]azepin (cisz-exo) előállítása
100 mg 1. példa (8) lépése szerint előállított cisz-endo-izomer (B) vegyületet az 1. példa (10) lépésében leírtak szerint kezelünk.
mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 68-69’C;
'H-NMR-spektruma (CDC13): H3: 4,12 (multiplett), H8a; 4(21 (multiplett, H/D csere után dd).
(12) (3RS,5aSR,8aRS)-2-Oxo-3-azido-perhÍdroci klopent[b]azepin (transz) előállítása
1,5 g 1. példa (9) lépésében leírtak szerint kezelünk.
1,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 116-118’C;
'H-NMR-spektruma (CDC13): H3: 3,65 ppm (multiplett), H8g: 4,38 ppm (dublett).
(13) (3SR,5aRS,8aRS)-l-(terc-Butoxi-karbonilmetil)-2-oxo-3-azido-perhidrociklopent[b]az epin előállítása
122 mg 55-60%-os nátrium-hidrid-szuszpenziót hexánnal mosunk, és a nátrium-hidridet 27 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz 0 ’C-on 900 mg 1. példa (10) lépése szerint előállított visz-endo-izomer azidovegyületet csepegtetünk, és a reakcióelegyet 45 percen keresztül * továbbkeverjük. Az elegyhez végül 0 ’C-on 994 mg bróm-ecetsav-terc-butil-észter vízmentes dimetilformamiddal készült oldatát csepegtetjük, az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd egy éjszakán keresztül keverjük. A dlmetil-formamidot rotációs bepárlóban ledesztilláljuk, a maradékot 50 ml metilén-kloriddal megosztjuk. A vizes fázist metilénkloriddal újra extraháljuk. A vizes fázist metilén-kloriddal újra extraháljuk. A metüén-kloridos fázist szárítjuk és bepároljuk, a maradékot petroléterrel elkeverjük.
0,65 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 102-105’C;
^-NMR-spektruma (CDC13): 1,45 ppm (szingulett, 9H), 4,71 ppm (multiplett).
(14) (3RS,5aRS,8aRS)-l-(terc-Butoxi-karbonilmetil)-2-oxo-3-azido-perhidrociklopent[b]az epin (cisz-exo) előállítása
900 mg 1. példa (11) lépése szerint előállított ciszexo-izomer azovegyületet az 1. példa (13) lépésében leírtak szerint kezelünk
Cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 7577 ’Q ‘H-NMR-spektrum (CDCl^: 1,45 ppm (szingulett, 9H), 3,74 ppm (multiplett, 1H), 3,78 ppm (dublett, 1H), 3,95 ppm (multiplett, 1H), 4,45 ppm (dublett, 1H).
(15) (3RS,5aSR,8aRS)-l-(terc-Butoxi-karbonilmetil)-2-oxo-3-azido-perhidrociklopent[b]az epin (transz) előállítása
600 mg 1. példa (12) lépése szerint előállított transz-izomer azidovegyületet az 1. példa (14) lépésében leírtak szerint kezelünk.
0,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, olaj formájában.
JH-NMR-spektrum (CDC13): 1,45 ppm (szingulett, 9H), 3,98 ppm (dublett, 1H), 4,08 ppm (multiplett, 1H), 4,22 ppm (dublett, 1H), 4,56 ppm (dd, 1H).
(16) (3SR,5aTS,8aRS)-l-(terc-Butoxi-karbonilmetil)-2-oxo-3-amino-perhidrociklopent[b]a zepin (cisz-endo) előállítása
600 ml 1 példa (13) lépése szerint előállított azidovegyületet 10 ml etanolban oldunk, hozzáadunk 100 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort, és szobahőmérsékleten, normál nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk.
Cím szerinti vegyületet kapunk, kvantitatív hozammal.
^-NMR-spektrum (CDC13): 3,73 ppm (dd, 1H), 4,0 ppm (dublett, 1H), 4,14 ppm (kvartett, 1H), 4,28 ppm (dublett, 1H).
(17) (3RS,5aRs,8aRs)-l-(terc-Butoxi-karbonil-m etil)-2-oxo-3-amino-perhidrocikIopent[b]aze pin (cisz-exo) előállítása
205 mg 1. példa (14) lépése szerint előállított ciszexo-izomer azidovegyületet az 1. péla (16) lépésében leírtak szerint hidrogénezünk.
104 mg cím szerinti vegyületet kapunk. lH-NMR.-spektrum (CDC13): 3,65 ppm (multiplett,
2H), 3,82 ppm (dublett, 1H), 4,39 ppm (dublett, 1H).
(18) 3RS,5aRS,8aRS)-l-(terc-Butoxi-karbonil-m etil)-2-oxo-3-amino-perhidrociklopent[b]aze pin (transz) előállóása
492 mg 1. példa (15) lépése szerint előállított transz-izomer azidovegyületet az 1. példa (16) lépésében leírtak szerint hidrogénezünk.
HU 203 727 Β
480 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 70-74’C;
'H-NMR-spektruma (CDClj): 3,85-4,03 ppm (multiplett 2H), 3,98 ppm (dublett, 1H), 4,18 ppm (dublett, 1H).
(19) 3RS,5aRS,8aRS)-l-(terc-Butoxi-karbonil-m etil)-2-oxo-3-[l-(S)-(etoxi-karbonil)-3-feni l-propil-amino]-perhidmciklopent[b]azepin (cisz-exo) előállítása
180 mg 1. példa (17) lépése szerint előállított amint és 67 mg trietil-amint 0,6 ml vízmentes metilén-kloridban oldunk. Az oldathoz 225 mg (D)-2-(trifluormetil-szulfonü-oxi)-4-fenü-vajsav-etil-észtert adunk 0,3 ml vízmentes metilén-kloridban, és az elegyet 14 órán keresztül 5 ’C-on tartjuk Ezután az elegyet vízzel mossuk és a metilén-kloridos fázist szárítjuk majd bepároljuk
0,33 g diasztereomer-elegyet kapunk (20) (3S,5aS,8aS)-l-(terc-Butoxi-kaibonil-meül) -2-oxo-3-[l-(S)-(etoxi-karbonil)-3-fenil-pr opil-amino]-perhidroc'Mopent[b]azepin (ciszexo) előállítása
Az 1. példa (19) lépése szerint előállított diasztereomer-elegyet szilikagélen oszlopkromatografáljuk az elálást ciklohexán és etil-acetát 65:35 térfogatarányú elegyével végezzük Két diasztereomert kapunk
Az elsőként eluálódó I. diasztereomer [0]2% értéke:+2,5’(metanol);
a másodikként aluálódó Π. diasztereomer [a]20D értéke: -11,1* (metanol).
Az I. diasztereomer konfigurációja (3R,5aR,8aR), a II. diasztereomeré (3S,5aS,8aS), a konfigurációt a végtermékek (az 1. példa (21) lépése szerint előállított vegyület és a 2. példa szerint előállított vegyület) biológiai adataiból következtettük (21) (3S,5aS,8aS)-l-(Karboxi-metil)-2-oxo-3-[l ~(S)-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil-amino] -perhidroc'Mopent[b]azepin (cisz-exo) előállítása mg 1. péla (20) lépése szerint előállított H. diasztereomert 0,4 ml trifiuor-ecetsavban oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten 140 percen keresztül állni hagyjuk Ezután a trifluor-ecetsavat elpárologtatjuk a maradékot toluollal többször bepároljuk a rotációs bepárló segítségével. A maradékot metanol és víz elegyében felvesszük, és ioncserélővel (IRA 93, acetátforma) pH 4,2 értékre állítjuk az elegy pH-ját. Az ioncserélőt leszívatjuk, és a maradékot etil-acetáttal és dietü-éterrel többször bepároljuk, rotációs bepárló berendezésben.
mg cím szerinti vegyületet kapunk [a]20D- -4,0’ (c-0,5, metanol).
2. példa
3R,5aR,8aR)-l-(Karboxi-metil)-2-oxo-3-[l-(S )-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil-amino]-perhidr ociklopent[b]azepin előállítása mg 1. példa (20) lépése szerint előállított I. diasztereomert az 1. példa (21) lépésében leírtak szerint kezelünk mg cím szerinti vegyületet kapunk olvadáspontja 95-103’C;
. [ot]2%- +1.3’ (c- 0,6, metanol).
3. példa (3S,5aR,8aR)-l-(Karboxi-metil)-2-oxo-3-[l-( S)-(etoxi-karbonU)-3-fenil-propU-amino]-perhid rociklopent[b]azepin (cisz-endo) előállítása (1) (3S,5aR,8aR)-l-(terc-Butoxi-karbonil-metil )-2-oxo-3-[l-(S)-(etoxi-karbonil)-3-fenil-p ropil-amino]-perhidrociklopent[b]azepin előállítása
580 mg 1. példa (16) lépése szerint előállított amint az 1. példa (19) lépésében leírtak szerint kezelünk
970 mg diasztereomer-elegyet kapunk amelyet az
1. példa (20) lépésében ismertetett módon oszlopkromatográfiásan választunk szét. Elsőként az I. diasztereomer eluálódik, majd a Π. diasztereomer.
Azl. diasztereomer [a]20!) értéke -5,8’ (kloroformban), a Π. diasztereomer [a]20D értéke +7,0' (kloroformban).
Az 1. diasztereomer a végtermék (4. példa szerinti vegyület) biológiai adatai szerint (3R,5aS,8aS)-konfigurációval, míg a Π. diasztereomer a végtermék [3. példa (2) lépése szerinti vegyület] biológiai adatai szerint (3S,5aR,8aR)-konfigurációval rendelkezik (2) (3S,5aR,8aR)-l-(Karboxi-metil)-2-oxo-3-[l ~(S)-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil-amno] -perhidrociklopent[bJazepin előállítása
360 mg 3. példa (1) lépése szerint előállított Π. diasztereomert az 1. példa (21) lépésében leírtak szerint kezelünk
251 mg cím szerinti vegyületet kapunk [a]20D+40,6’(metanol);
'H-NMR-spektrum (CDClj): 2,7 ppm (triplett, 2H),
3.34 (ppm (triplett, 1H), 3,72 ppm (triplett, 1H), 4,054.35 ppm (multiplett, 5H).
4. példa (3R,5aS,8aS)-l-(Karboxi-metiI)-2-oxo-3-[l-( S)-(etoxi-knrbonil)-3-fenil-propil-amino]-perhid rocittopent[bJazepin előállítása
370 mg 3. példa (1) lépése szerint előállított I. diasztereomert az 1. példa (21) lépésében leírtak szerint kezelünk
222 mg cím szerinti vegyületet kapunk [α]2%” 7,4* (metanol);
^H-NMR-spektrum (CDClj): 2,7 ppm (multiplett, 2H), 3,21 ppm (triplett, 1H), 3,6 ppm (triplett, 1H), 3,95-4,25 (multiplett, 5H).
5. példa (3S,aR,8aS)-l-(Karboxi-metil)-2-oxo-3-[l-(S)-(et oxi-karbonil)-3-fenil-propil-amino]-perhidrociklop ent[b]azepin (transz) előállítása (1) (3S,5aR,8aS)-l-(terc-Butoxi-karbonil-metil)2-oxo-3-[l-(S)-(etoxi-karbonil)-3-fenil)-propilamino]-perhidroeiklopent[b]azepin (transz) előállítása
HU 203727 Β
451 mg 1. példa (18) lépése szerint előállított amint az 1. példa (19) lépésében leírtak szerint kezelőnk.
811 mg diasztereomer-elegyet kapunk, amelyet az
1. példa (20) lépésében leírtak szerint oszlopkromatográfiásan választunk szét. Elsőként az I. diasztereomer eluálódik, majd a Π. diasztereomer.
Az I. diasztereomer [<xF°d értéke +0,9’ (c- 0,94, metanol), a Π. diasztereomer [a]2®!) értéke -22,9’ (c- 0,71, metanol).
Az I. diasztereomer a végtermék (6. példa szerinti vegyület) alapján (3R,5aS,8aR)-konfigurációval, a Π. diasztereomer a végtermék (S. példa (2) lépése szerinti vegyület) biológiai alapján (3S4aR,8aS)-konfigurációval rendelkezik.
(2) (3S,5aR,8aS)-l-(Karboxi-metil)-2-oxo-3-[l(S)-(etori-luirbonil)-3-fenil-propil-arnino]-perhi drociklopent[b]azepin (transz) előállítása
194 mg 5. példa (1) lépése szerint előállított Π. diasztereomert az 1. példa (21) lépésében leírtak szerint kezelünk.
mg cím szerinti vegyületet kapunk. [a]7 * * * * * * * * * * * * 20D- -8,9’ (c-0,67, metanol);
^-NMR-spektrum (CDOj): 2,87 ppm (multiplett, 2H), 3,32 ppm (multiplett, 1H), 3,7-4,0 ppm (multiplett, 2H), 4,05-4,3 ppm (multiplett, kvartettet is beleértve, 3H), 4,48 ppm (széles dublett, 1H).
6. példa (3R,5aS,8aR)-l-(Karboxi-metil)-2-oxo-3-[l-( S)-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil-armnoJ-perhid rocikloperu[b]azepin (transz) előállítása
245 mg 5. példa (1) lépése szerint előállított L diasztereomert az 1. példa (21) lépésében leírtak szerint kezdünk.
114 mg cím szerinti vegyületet kapunk, [a]20])+37,6’ (c- 0,95, metanol);
^-NMR-spektrum (CDCLj): 2,7-2,95 ppm (multiplett, 2H), 3,26 ppm (multiplett, 1H), 3,73-3,86 ppm (multiplett, 2H), 4,08 ppm (multiplett, IH), 4,22-4,4 ppm (multiplett, 3H).
7. példa (3S,5aR,8aS)-l-(Karboxi-metil)-2-oxo-3-[l-(
S)-(etoxi-karbonil)-3-ciklohexil-propil-amino]-p erhidrociklcpent[b]azepin (transz) előállbása (1) (3S,5aR,8aS)-l-(terc-Butoxi-karbonil-metil)
-2-oxo-3-[l-(S)-(etoxi-karbonil)-3-cildohex il-propil-amino]-perhidrociklopent[b]azepin előállítása
200 mg 5 példa (1) lépése szerint előállított Π. diasztereomert 20 ml metanolban oldunk, hozzáadunk
150 mg 5% fémet tartalmazó szénhordozós ródiumkatalizátort, és 4,9x106 Pa nyomású hidrogéngázzal 100 ’C-on 20 órán keresztül hidrogénezzük.
169 mg cím szerinti vegyületet kapunk, [a]20^)- 28,2* (c-1,4, metanol).
(2) (3S,5oR,8aS)-l-(Karboxi-rnetil)-2-oxo-3-[l
-(S)-(etoxi-karbonil)-3-ciklohexil-propil-ain ino]-perhidrociklopent[bJa&pin előállítása
135 mg 7. példa (1) lépése szerint dőállított vegyületet az 1. példa (21) lépésében leírtak szerint kezelünk, majd etanolos hidrogén-kloriddal hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk a terméket.
87 mg cím szerinti vegyületet kapunk, [a)20D- 17,2“ (c- 0,5, metanol);
olvadáspontja 170 ’C (bomlás közben).
8. példa (3S,5aR,8aR)-l-(Karboxi-metíl)~2-oxo-3-[l-( S)-(etoxi-karbonil)-n-butil-amino]-perhidrociklo pent[b]azepin (cisz-endo) előállítása (1) 3S,5aR,8aR)-l-(terc-Butoxi-karbonil-metil) -2-oxc-3-[l-(S)-(etoxi-karbonil)-n-biail-am ino]-perhidrocitíopent[bjazepin előállítása
200 mg 1. példa (16) lépése szerint dőállított racemátot az 1. példa (19) lépésében leírtak szerint kezelünk, azzal az dtéréssd, hogy D-2-(trifluor-metilszulfonil-oxi)-4-fenil-vajsav-etü-észter hdyett D-220 (trifluor-metil-szulfonil-oxi)-n-pentánsav-etü-észte rt használunk. 310 mg diasztereomer-elegyet kapunk, amelyet az 1. példa (20) lépésében leírtak szerint oszlopkromatográfiás djárással választunk szét.
Elsőként az I. diasztereomer duálódik, majd a Π.
diasztereomer.
Az L diasztereomer valószínűleg (3R,5aS,8aS)-konfigurációval, és aH. diasztereomer (3S,5aR,8aR)-konfigurációval rendelkezik, az 5. példa (1) lépésével analóg módon.
Tömegspektrum m/e: 410.
(2) (3S,5aR,8aR)-l-(Karboyá-metil)-2-oxo-3-[l -(S)-(etoxi-karbonil)-n-buril-amino]-perhidr ocilopent[b]azepin előállítása
130 mg 8. példa (1) lépése szerint dőállított H. dias36 ztereomert az 1. példa (21) lépésében leírtak szerint kezdünk.
mg cím szerinti vegyületet kapunk, tömege m/e:
354.
9. példa (3R,5aS,8aS)-l-(Karbori-metil)-2-oxo-3-[l-(
S)-(etoxi-karbonil)-n-bittil-amino]-perhidrociklo pent[b]azepin (cisz-endo) előállítása
120 mg 8. példa (1) lépése szerint előállított I. dias45 ztereomert az 1. példa (21) lépésében leírtak szerint kezdünk.
mg cím szerinti vegyületet kapunk, tömege m/e:
354.
10. példa
A 8. példa (1) lépésében leírtak szerint djárva, de cisz-endo-izomer 1. példa (16) lépésében dőállított vegyület helyett az 1. példa (17) lépése szerint előállított cisz-exo-izomert, vagy az 1. példa (18) lépésében dőállított transz-izomert használva, a 8. és 9. példában leírtak szerint (3S,5aS,8aS)-l-(karboxi-metil)-2-oxo-3-[l-(S)-(e toxi-karbonil)-n-butil-amino]-perhidrociklopent[b] azepint, és a (3R,5aR,8aR)-diasztereomert, vagy (3S,6aR,8aS)-l-(karboxi-metil)-2-oxo-3-[l-(S)-(e
-9HU toxi-karbonil)-n-butil-amino]-perhidrociklopent[b] azepint és a (3R,5aS,8aR)-diasztereomert kapjuk.
11. példa (3S,5aR,8aR)-l-(Karboxi-metil)-2-oxo-3-[l-( S)-karboxi-3-fenil-propil-amino]-perhidrociklop ent[bjazepin (cisz-endo) előállítása
277 mg 3. példa (2) lépése szerint előállított vegyületet 4,5 ml vízben szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 0,465 ml 4 n vizes kálium-hidroxid-oldatot adunk, és szobahőmérsékleten 14 órán keresztül állni hagyjuk. Az elegyet leszűrjük, és a szűrlet pH-ját vizes sósavoldattal 1,5-re állítjuk. A csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, és foszfor-pentoxid felett szárítjuk
223 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 243-246 ’C;
[a]20D- +51,5 ’ (c-1, metanol);
'H-NMR-spektrum (DMSO-d6): 2,64 ppm (multiplett, 2H), 3,13 ppm (multiplett, IH), 3,93 ppm (dd).
12. példa (3S,5aR, 8aS)-l-(Karboxi-metil)-2-oxo-3-[l-( S)-karboxi-3-fenil-propil-amino]-perhidrociklop ent[b]azepin (transz) előállítása
200 mg 5. példa (2) lépése szerint előállított vegyületet a 11. példában leírtak szerint kezelünk.
125 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 209-211 ’C;
[oc]20d- -11 ’ (c-1, metanol);
'H-NMR-spektrum (DMSO-dg): 2,7 ppm (multiplett, 2H), 3,03 ppm (multiplett, IH), 3,48 ppm (dublett, IH), 3,98 (ppm (dd, 2H), 3,72 ppm (multiplett, IH);
tömege m/e: 533 (M+H+ + 2 TMS) szililezve (TMStrimetil-szilil).
13. példa (3S,5aS,8aS)-l-(Karboxi-metil)-2-oxo-3-[l-(
S)-karboxi-3~fenil-propil-amino]-perhidrociklop ent[bjazepin (cisz-exo) előállítása
200 mg 1. példa (21) lépése szerint előállított vegyületet a 11. példában leírtak szerint kezelünk.
114 mg cím szerinti vegyületet kapunk, tömege m/e: 533 (M+H+ + 2 TMS) szililezve (TMS—trünetíl-szilil).
14. példa (3S,5aR,8aS)-l-(Karboxi-metíl)-2-oxo-3-[l-( S)-karboxi-3-ciklohexil-propil-amino]-perhidroci klopent[b]azepin (transz) előállítása mg 7. példa (2) lépése szerint előállított vegyületet a 11. példában leírtak szerint kezelünk.
mg cím szerinti vegyületet kapunk, [a]20D- 12, Γ (c- 0,4, metanol);
tömege m/e: 538 (M+H+ + 2 TMS) szililezve (TMStrimetil-szilil).
75. példa
All. példában leírtak szerint eljárva,
a) a 8. példa (2) lépése szerinti vegyuletből,
b) a 10. példa szerinti vegyületből (3-S-exo-diasztereomer), illetve a • ':*·
727 B
c) 10. példa szerinti vegyületből (3-S-transz-diasÖereomer) állítjuk elő a . a) (3S,5aR,8aR)-l-(karboxi-metil)-2-oxo-3-[l-(S)karboxi-n-butil-amino]-perhidrociklopent[b]azepiut,
b) (3S,5aS,8aS)-l-(karboxi-metil)-2-oxo-3-[l-(S)karboxi-n-butil-amino]-perhidrociklopent[b]azepint,
c) (3S,5aR,8aS)-l ~(karboxi-metil)-2-oxo-3-[l -(S)karboxi-n-butil-ammo]-perhidrociklopent[b]azepint.
Claims (7)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű azepinon- és azocinon-származékok—aképleben n értéke 0,1 vagy 2,R' és R2 jelentése azonos vagy eltérően hidrogénalom vagy 1 -2 szénatomos alkilcsoport,R3 és R4 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatomvagy 1 -6 szénatomos alkilcsoport ésX jelentése hidrogénatom, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil-, tolil- vagy naftücsoport — valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (H) általános képletű vegyületet — a képletben n, R4 ésX jelentése a fent megadott, deR4 jelentése hidrogénatomtól eltérő, ésV jelentése nukleofil szubsztitúciós reakcióban helyettesíthető távozó csoport, előnyösen halogénatom, mezil-oxi-, tozil-oxi- vagy trifluor-metü-szulfonü-oxicsoport—, egy (ΠΙ) általános képletű vegyülettel—aképletbenΗ', R2 és R3 jelentése a fent megadott, de R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő csoport—reagáltatunk, és (i) kívánt esetben az R3 és/vagy R4 csoportot (R3, R4 # H) hidrolízissel vagy hidrogenolízissel szabad karboxilcsoporttá alakítjuk, és/vagy (ii) egy fenti módon előállított (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében n értékel,R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkücsoport,R2 jelentése hdirogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport,R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport ésX jelentése fenilcsoport vagy cildohexilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében n értékel,R',R2 és R3 jelentése hidrogénatom,R4 jelentése fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében a csillaggal jelölt aszimmetriás szénatom S-konf iguráci-101HU 203 727 Β óban van, ózza/ jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-(karboxi-metil)-3-(S>-íl-(S)-(etoxi-karbooil)-3fenil-propil-ammo]-2-oxo-perhidrociklopent[b]aze-p in,1 -(karboxi-metü)-3-(SHl-(S)-karboxi-3-fenil^ro pil-amino]-2-oxo-perhidrociklopent[b]azepin,1 -(karboxi-metil)-3-{S)-[l -<S)-(etoxi-karbanÍl)-butil-amino]-2-oxo-perhidrociklopent[b]azepin,1 -(karhoxi-metiI)-3-(S)-[l -(S)-karboxi-butfl-amin o]-2-oxo-perhidrociklopent[b]azepin, és sztereoizomerjeik, vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
- 6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1-6. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyüle6 tét — a képletben n, R’.R^R^.R4 ésX jelentése az 1. igénypontban megadott —, vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületekkel szinergetikus hatást nem mutató hatóanyaggal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé formáljuk.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményhez egy diuretikumot is adunk.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU8621A HU208425B (en) | 1987-02-14 | 1988-02-12 | Process for producing anellated azepinone and azocinone derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873704661 DE3704661A1 (de) | 1987-02-14 | 1987-02-14 | Annelierte azepinon- und azocinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung, sowie zwischenprodukte bei ihrer herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT48602A HUT48602A (en) | 1989-06-28 |
| HU203727B true HU203727B (en) | 1991-09-30 |
Family
ID=6320980
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU88689A HU203727B (en) | 1987-02-14 | 1988-02-12 | Process for producing anellated azepinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components |
| HU8621A HU208425B (en) | 1987-02-14 | 1988-02-12 | Process for producing anellated azepinone and azocinone derivatives |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU8621A HU208425B (en) | 1987-02-14 | 1988-02-12 | Process for producing anellated azepinone and azocinone derivatives |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4857520A (hu) |
| EP (1) | EP0279350B1 (hu) |
| JP (1) | JP2638034B2 (hu) |
| KR (1) | KR960011376B1 (hu) |
| AR (1) | AR246957A1 (hu) |
| AT (1) | ATE97913T1 (hu) |
| AU (1) | AU610124B2 (hu) |
| CA (1) | CA1313371C (hu) |
| CZ (1) | CZ280148B6 (hu) |
| DD (1) | DD279877A5 (hu) |
| DE (2) | DE3704661A1 (hu) |
| DK (1) | DK172553B1 (hu) |
| ES (1) | ES2061531T3 (hu) |
| FI (1) | FI86849C (hu) |
| HU (2) | HU203727B (hu) |
| IE (1) | IE62354B1 (hu) |
| IL (1) | IL85406A (hu) |
| JO (1) | JO1524B1 (hu) |
| MA (1) | MA21181A1 (hu) |
| MX (1) | MX174166B (hu) |
| NO (1) | NO176763C (hu) |
| NZ (1) | NZ223500A (hu) |
| PH (1) | PH25186A (hu) |
| PT (1) | PT86748B (hu) |
| TN (1) | TNSN88010A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA88991B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW483763B (en) * | 1994-09-02 | 2002-04-21 | Astra Ab | Pharmaceutical composition comprising of ramipril and dihydropyridine compound |
| US5587375A (en) * | 1995-02-17 | 1996-12-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP |
| SE9903028D0 (sv) | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
| AU7649100A (en) * | 1999-08-30 | 2001-03-26 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Use of inhibitors of the renin-angiotensin system in the prevention of cardiovascular events |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3354146A (en) * | 1967-11-21 | Process for the production of cyclo- pentano omega-oenantholactam | ||
| US4141893A (en) * | 1976-11-02 | 1979-02-27 | Eli Lilly And Company | Decahydrocyclopent[c]azepines |
| EP0072352B1 (de) * | 1981-08-11 | 1986-03-05 | Ciba-Geigy Ag | Benzazepin-2-one, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese Verbindungen enthalten, sowie die Verbindungen zur therapeutischen Verwendung |
| DE3373469D1 (en) * | 1982-09-30 | 1987-10-15 | Merck & Co Inc | 1-n-alkylcarboxy-benzofused lactams useful as antihypertensive agents |
| US4470988A (en) * | 1983-02-10 | 1984-09-11 | Ciba-Geigy Corporation | Benzazocinone and benzazoninone derivatives, and their pharmaceutical use |
| DE3426720A1 (de) * | 1984-07-20 | 1986-01-23 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Benzthiazepinon- und benzthiazocinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung, sowie zwischenprodukte bei ihrer herstellung |
-
1987
- 1987-02-14 DE DE19873704661 patent/DE3704661A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-02-11 JO JO19881524A patent/JO1524B1/en active
- 1988-02-11 AT AT88101975T patent/ATE97913T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-11 PT PT86748A patent/PT86748B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-11 ES ES88101975T patent/ES2061531T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-11 AR AR88310062A patent/AR246957A1/es active
- 1988-02-11 DE DE88101975T patent/DE3885914D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-11 FI FI880632A patent/FI86849C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-02-11 EP EP88101975A patent/EP0279350B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-12 US US07/155,595 patent/US4857520A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-12 MX MX010408A patent/MX174166B/es unknown
- 1988-02-12 JP JP63029043A patent/JP2638034B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-12 NO NO880628A patent/NO176763C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-02-12 AU AU11672/88A patent/AU610124B2/en not_active Ceased
- 1988-02-12 NZ NZ223500A patent/NZ223500A/en unknown
- 1988-02-12 MA MA21418A patent/MA21181A1/fr unknown
- 1988-02-12 DK DK198800724A patent/DK172553B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-02-12 IE IE39088A patent/IE62354B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-12 CA CA000558818A patent/CA1313371C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-12 DD DD88312878A patent/DD279877A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-12 HU HU88689A patent/HU203727B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-12 IL IL85406A patent/IL85406A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-02-12 PH PH36490A patent/PH25186A/en unknown
- 1988-02-12 ZA ZA880991A patent/ZA88991B/xx unknown
- 1988-02-12 TN TNTNSN88010A patent/TNSN88010A1/fr unknown
- 1988-02-12 HU HU8621A patent/HU208425B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-12 CZ CS88892A patent/CZ280148B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-02-13 KR KR1019880001437A patent/KR960011376B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR850000302B1 (ko) | 옥타히드로-1h-인돌-2-카복실산 치환 아실유도체의 제조방법 | |
| US4714708A (en) | Derivatives of cis, endo-2-azabicyclo[5.3.0]decane-3-carboxylic acid, and their use for treating hypertension | |
| JP3315463B2 (ja) | 環状イミノ誘導体、それらの調製法及びこれらの化合物を含む医薬組成物 | |
| FI79116B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara aminosyraderivat och vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter. | |
| HU193876B (en) | Process for preparing cycloalkane /c/ pyrrol-1-carboxypeptides and pharmaceutics comprising the same | |
| JPH0471920B2 (hu) | ||
| FI85482C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva 9-/3-(4-guanidinofenyl) propylamino/oktahydro-10 oxo-6h-pyridazo/1,2-a//1,2/diazepin-1-karboxylsyraderivat. | |
| EP0174162A2 (en) | Pharmaceutically active dipeptide derivatives | |
| DE60100388T2 (de) | Aminosäurederivate und deren verwendung als inhibitoren von nep, ace und ece | |
| JPH0316343B2 (hu) | ||
| HU203727B (en) | Process for producing anellated azepinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| JPH0559105B2 (hu) | ||
| US7973173B2 (en) | Process for the synthesis of an ACE inhibitor | |
| JP4718461B2 (ja) | 新規な４，４’−ジチオビス−（３−アミノブタン−１−スルホン酸塩）の誘導体と、その誘導体を含む組成物 | |
| EP0820455B1 (fr) | DERIVES DE 5H, 10H-IMIDAZO [1,2-a] INDENO [1,2-e] PYRAZIN-4-ONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT | |
| CA2601025C (fr) | Nouveaux derives d'aminoacides phosphiniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2816619A1 (fr) | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US4963685A (en) | Intermediates for the preparation of tetrahydroisoquino[2,1-c][1,3]benzodiazepines | |
| US4767749A (en) | Ester of (triarylphosphoranylidene)carbamic acid having diuretic and ability to lower plasma renin properties | |
| FR2845993A1 (fr) | Composes pharmaceutiques inhibiteurs specifiques de la pde5 du muscle lisse, compositions pharmaceutiques les contenant et utilisations therapeutiques | |
| JP2002179694A (ja) | リン酸エステル誘導体及び医薬組成物 | |
| MXPA97006679A (en) | Derivative of novelty quinuclidine which have heterocondensed ring tricicl | |
| JPS63500938A (ja) | 降圧薬，それらを含有する薬剤組成物，ならびにそれらの降圧薬および組成物の製法 | |
| EP0234946A2 (en) | New compounds | |
| HU183383B (en) | Process for preparing substituted octahydro-1h-indole-carboxylic acid derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |