[go: up one dir, main page]

HU203550B - Process for producing new 4-piperidinyl-amine derivatives substituted with heterocyclic group on the n-atom and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing new 4-piperidinyl-amine derivatives substituted with heterocyclic group on the n-atom and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU203550B
HU203550B HU832471A HU247183A HU203550B HU 203550 B HU203550 B HU 203550B HU 832471 A HU832471 A HU 832471A HU 247183 A HU247183 A HU 247183A HU 203550 B HU203550 B HU 203550B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
substituted
alkyl
amino
Prior art date
Application number
HU832471A
Other languages
English (en)
Inventor
Frans Eduard Janssens
Joseph Lee Ghislanus Torremans
Jozef Francis Henz
Offenwert Theophilus There Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of HU203550B publication Critical patent/HU203550B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

csoport, alkilcsoporttal helyettesített furilcsoport, piridinil-csoport, pirazinilcsoport, tiazolilcsoport vagy adott esetben alkilcsoporttal helyettesített amidazolilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek hisztamin- és szerotonin-antagonista hatásúak.
A találmány tárgya eljárás új, a nitrogénatomon heterociklusos csoporttal helyettesített 4-piperidínüamin-származékok előállítására.
A 182965 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból az antihisztamin hatású, a nitrogénatomon heterociklusos csoporttal helyettesített (XIX) általános képletű 4-piperidinü-amin-származékok váltak ismertté. A (XIX) általános képletben r jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, r1 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, fenü-alldlcsoport, vagy cikloalkilcsoport, r2 jelentése hidrogénatom, alkücsoport, cikloalkücsoport, adott esetben helyettesített fenücsoport vagy a fenücsoporton adott esetben helyettesített mono- vagy difenil-alkü-csoport, piridü-alkil-csoport, tienü-alkil-csoport vagy furanü-alkü-csoport, r3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, alkücsoport vagy trifluor-metü-csoport, n értéke 1,
Q jelentése nitrogénatom vagy =CH-csoport és jelentése adott esetben helyettesített alkilcsoport; adott esetben az alkilrészben helyettesített difenil-alkücsoport; di(halogén-fenil)-alkil-csoport; alkenü-csoport; fenil-alkenil-csoport; 3arüoxi-2-hidroxi-propü-csoport; 2-fenü-2-hidroxi-etü-csoport; adott esetben helyettesített cikloalkücsoport; (alkoxicsoporttal helyettesített fenü)-szulfonü-alkü-csoport; az 1-es helyzetben (halogén-fenü)-alkü-csoporttal helyettesített lH-benzimidazol-2-ü-csoport; vagy egy ZCm-H2m általános képletű csoport, mely utóbbi képletben m értéke 1,2,3 vagy 4 és Z jelentése 4-fenil-4,5-dihidro-5-oxo-lHtetrazol-l-il-csoport, 4-aIkil-4,5-dihidro5-oxo-lH-tetrazol-l-il-csoport, 2,3-dihidro-l,4-benzdioxin-2-il-csoport, 2,3-dihidro-l,4-benzdioxm-6-il-csoport, 2,3-dihidro -2-oxo- lH-benzimidazol-1 -il-csoport, 2,3-dihidro-3-oxo-4H-benzoxazin-4-ilcsoport, (10,11 -dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-üidén)-metü-csoport, morfolino-, morfolino-karbonü-oxicsoport; egy T-NH- általános képletű csoport, mely utóbbi képletben
T jelentése adott esetben helyettesített fenücsoport, fenü-alkil-csoport vagy az imidazolgyürű 1-helyzetében adott esetben az r2 jelentésénél megadott módon helyettesített fenil-alkilcsoporttal helyettesített lH-benzimidazol-2-il-csoport, vagy
Z jelentése egy W-CO-(X)S általános képletű csoport - ahol s értéke 0 vagy 1,
X jelentése oxigénatom vagy -N-R4 csoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy alkoxibenzoü-csoport is lehet, amennyiben
W jelentése is az, és
W jelentése halogénatommal, alkoxivagy alkücsoporttal helyettesített fenil-, fenüamino-, alkil-amino-, alkilvagy aminocsoport.
A következőkben ismertetendő találmány szerinti vegyületek ezektől az ismert vegyületektől az 1-piperidinü-helyettesítő jellegében, valamint abban különböznek, hogy nem csak hatásos hisztamin-antagonisták, hanem hatásos szerotonin-antagonisták is.
Felismertük tehát, hogy az (I) általános képletű 4piperidinü-amin-származékok - a képletben i) ha A jelentése (a) képletű kétvegyértékű csoport és L jelentése (f) általános képletű csoport, akkkor az (a) képletű csoport helyettesítet30 len R2 hidrogénatomot, R1 halogén-fenücsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkücsoportot és Hét1 pirimidinü- vagy adott esetben nitrocsoporttal helyettesített piridücsoportot jelent, vagy ii)haA jelentése (a) képletű kétvegyértékű csoport és L jelentése (g) általános képletű csoport, akkor az (a) képletű csoportban az egyik hidrogénatom helyettesítve lehet halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxi-vagy hid40 roxücsoporttal, R1 jelentése hidrogénatom,
1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben helyettesített lehet halogén-fenü-, fenü-, (1-4 szénatomos)-alkü-fenü-, (1-4 szénatomos)-alkoxi-fenü-, hidroxi-fenü-, piridü-, furil-, (1-4 szénatomos)-alkü-furü-, (1-4 szénatomos)-alkil-imidazolü-, tienü-, tiazolü, vagy pirazinilcsoporttal, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkü- vagy benzücsoport, Alk jelentése 1-6 szénatomos alküéncsoport, s értéke 0 vagy
1, Y jelentése kémiai kötés, oxigénatom, kénatom vagy -NR4 általános képletű cső- port és ebben R4 jelentése hidrogénatom vagy benzü-, 1-4 szénatomos alkü-, acetil55 vagy benzoilcsoport, és Hét2 jelentése adott esetben egy vagy kettő egymástól függetlenül megválasztott helyettesítővel, éspedig halogénatommal és amino-, nitro- és amino-karbonilcsoporttal helyettesített piridil60 csoport, nitrocsoporttal helyettesített piri-21
HU 203 550 Β dil-oxidcsoport, kinolilcsoport, adott esetben egy vagy kettő egymástól függetlenül megválasztott helyettesítővel, éspedig halogénatommal és amino-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkü-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 5 szénatomos alkil-tio-, benzil- és halogénbenzü-csoporttal helyettesített pirimidinücsoport, adott esetben oxocsoporttal helyettesített kinazolinücsoport, halogénatommal helyettesített piridazinilcsoport, 10 pirazinilcsoport, adott esetben halogénatommal helyettesített ftálazinücsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített kinoxalinilcsoport, vagy iii) ha A jelentése (a) képletű kétvegyértékű csoport 15 és L jelentése (h-1) általános képletű csoport, akkor az (a) képletű csoport helyettesítetlen, R2 hidrogénatomot, R1 halogénfenilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoportot, Alk1 1-4 szénatomos 20 alkiléncsoportot, Y1 iminocsoportot vagy oxigénatomot és Hét3 halogén-piridücsoportot, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített kinolilcsoportot vagy amino-pirazinücsoportot jelent, vagy 25 iv) ha A jelentése (a) képletű kétvegyértékű csoport és L jelentése (h-2) általános képletű csoportsakkor az (a) képletű csoport helyettesítetlen, R2 hidrogénatomot, R1 halogénfenücsoporttal helyettesített, 1-4 szénato- 30 mos alkilcsoportot, Alk1 1-4 szénatomos alkiléncsoportot jelent, s értéke 0 vagy 1, és Hét4 jelentése piridilcsoport, vagy
v) haA jelentése (b) képletű kétvegyértékű csoport, akkor a (b) képletű csoport helyettesíteden, 35 R2 hidrogénatomot, R1 halogén-fenücsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoportot, piridücsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoportot, furilcsoporttal helyettesített 1 -4 szénatomos alkilcsoportot, 40 tienücsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy (1-4 szénátomos)-alkfl-furilcsoporttal helyettesített 1 -4 szénatomos alkilcsoportot jelent és L jelentése (g’) általános képletű csoport, és az utóbbiban 45 Alk1 1-4 szénatomos alkiléncsoportot és Hét5 pirimidinil-, halogén-piridil- vagy amino-karbonil-piridücsoportot jelent, vagy vi) ha A jelentése (c), (d) vagy (e) képletű kétvegyértékű csoport, akkor a (c),(d) és (e) csoportok 50 helyettesítetlenek, R2 hidrogénatomot jelent, R1 jelentése halogén-fenilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport és L jelentése (g”) általános képletű csoport, és az utóbbiban Alk1 jelentése 1-4 55 szénatomos alküéncsoport és Hét6 jelentése pirimidinücsoport -, igen hatásos hisztamin-antagonisták és szerotoninantagonisták.
A „halogénatom” kifejezés alatt a fluor-, klór-, 60 bróm- és jódatomot értjük. Az 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy alkiléncsoport lánca egyenes vagy elágazó lehet. Példaképpen említhetjük a metü-, etil-, 1metü-etü-, 1,1-dimetü-etil-, propü-, 2-metü-propil-, vagy butilcsoportot. Az 1-6 szénatomos alkiléncsoport lánca is egyenes vagy elágazó lehet.
AHet helyén hidroxücsoporttal helyettesített heterociklusos csoportot hordozó 0) általános képletű vegyületek szerkezetükben keto-enol rendszert vagy en- :
nek vinü-analóg formáját tartalmazhatják, követke- I zésképpen ezek a vegyületek keto-formájukban, illetve enol-formájukban lehetnek.
Előnyösek azok az 0) általános képletű vegyületek, amelyek képletében L jelentése (g), (g’), (g”) vagy (h) képletű csoport, és az utóbbiakban Hét2, Hét5, Hét6 és Hét4 jelentése az előzőekben megadott.
Még inkább előnyösek azok az 0) általános képletű vegyületek, amelyek képletében L jelentése (g), (g’), (g”) vagy (h) képletű csoport, és az utóbbiakban Hét2,
Hét5, Hét6 és Hét4 jelentése adott esetben helyettesített piridücsoporttól eltérő. <
A legelőnyösebb vegyületek a 2-ammo-l-[(4-fluoF fenfl)-metfl]-N-{[{-l-{2-[(2-pirimidinil)-ammo]-etil}“ 4-piperidinü}]}-lH-benzimidazol és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói. WAz 0) általános képletű vegyületek általában elöXf5 *j líthatók valamely (Π) általános képletű köztiterméíáft · !
valamely 0Π) általános képletű piperidin-származéÉT - '·*·' kai reagáltatva az A reakcióvázlatban bemutatott W dón, szokásos alkilezési módszerek valamelyikével.:
A reakcióvázlatban Hét, R1, R2 és A jelentése a kW 3' rabban megadott, Q j és Q2 jelentése úgy van megvS^ lasztva, hogy az alkilezési reakció során Het-tel kofSr binációban egy (f), (g), (g’) vagy (g”) képletű kétértéfiü !
csoport alakul ki, ugyanakkor az (f), (g), (g’) és (^) -*1 képletű csoportok jelentése a korábban megadott.
AzL helyén (f) általános képletű csoportot vagy YhS^ lyén egyszeres kémiai kötéstől eltérő helyettesítőt, azaz Y2 helyettesítőt tartalmazó (g) képletű csoportot hordozó 0) általános képletű vegyületek, azaz az 0-a-l) általános képletű vegyületek, illetve 0-a-2) általános képletű vegyületek előállíthatok valamely (ΙΠ-b) általános képletű piperidin-származékot valamely (H-b) általános képletű reagenssel alkilezve a B reakcióvázlatban bemutatott módon. A B reakcióvázlatban Q2a jelentése piperidinil-,HY2-Alk- képletű csoport, míg W jelentése kilépő csoport, célszerűen halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom, vagy egy szulfonüoxicsoport, például metil-szulfonfl-oxi- vagy 4-metü-fenil-szulfoniloxicsoport, és - ha s értéke 0-1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkütiocsoportot is jelenthet.
Az 0-a-2) általános képletű vegyületek előállíthatók úgy is, hogy valamely, Q2 helyén -Alk-W csoportot tartalmazó (ΙΠ) általános képletű piperidinszármazékot, azaz valamely (ΙΠ-c) általános képletű vegyületet valamely, Qt helyén -ϋ^ί^-Υ^ képletű csoportot tartalmazó (Π) általános képletű reagenssel, azaz valamely (Π-c) általános képletű vegyülettel alkilezünk a C reakcióvázlatban bemutatott módon.
A fentiekben ismertetett alkilezési reakciók köny3
HU 203 550 Β nyen végrehajthatók egy közömbös szerves oldószerben, például egy aromás szénhidrogénben (így például benzolban, metil-benzolban vagy dimetil-benzolban),
1- 4 szénatomos alkanolban (így például metanolban, etanolban vagy 1-butanolban), ketonban (így például
2- propanonban vagy 4-metil-2-pentanonban), éterben (így például 1,4-dioxánban, dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban), Ν,Ν-dimetil-fonnamidban (DMF), N,N -dimetil-acetamidban (DMA), nitro-benzolban vagy l-metil-2-pirrolidonban. A reakció során felszabaduló sav megkötése céljából egy alkalmas bázist, például egy alkálifém-karbonátot vagy -hidrogén-karbonátot, nátrium-hidridet vagy egy szerves bázist [így például Ν,Ν-dietil-etil-amint vagy N-(lmetil-etil)-2-propil-amint] adagolhatunk. Bizonyos esetekben célszerű lehet egy jodidsó, előnyösen egy alkálifém-jodid adagolása. Kissé emelt hőmérsékletek növelhetik a reakciósebességet.
Az L helyén (h-2) általános képletű csoportot - a képletben Alk1, és Hét4 és s jelentése a korábban megadott - tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (I-b-1) általános képletű vegyületek általában előállíthatók úgy, hogy valamely (V) általános képletű izocianátot vagy izotiocianátot valamely (IV) általános képletű reagenssel reagáltatunk, a D reakcióvázlatbán bemutatott módon.
A (TV) és az (V) általános képletű vegyületek közötti reagáltatást általában egy alkalmas közömbös oldószerben, így egy éterben, például tetrahidrofuránban hajtjuk végre. Megemelt hőmérsékletek alkalmazása célszerű lehet a reakciósebesség növelése céljából.
Az L helyén (h-1) képletű csoportot - a képletben Hét3, Y1 és Alk1 jelentése a korábban megadott - tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (I-c) általános képletű vegyületek előállíthatók úgy, hogy valamely (VH) általános képletű vegyületet valamely (Vül) általános képletű reagenssel reagáltatunk az E reakcióvázlatban bemutatott módon. A (VH) és a (VHI) általános képletű vegyületek reagáltatását általában az észterezésre vagy amidálásra jól ismert módszerek valamelyikével hajthatjuk végre. így például a (VHI) általános képletű vegyület karboxilcsoport ját reakcióképes csoporttá, így anhidriddé vagy savhalogeniddé alakíthatjuk, majd az így kapott reakcióképes származékot reagáltathatjuk a (VH) általános képletű vegyűlettel. Célszerűen járunk el akkor, ha például valamely (VHI) általános képletű vegyületet 2-kinolin-karbonsawal keverünk egy alkalmas oldószerben N,N-dietüetil-amin jelenlétében, majd a köztitermékként képződött reakcióképes vegyületet az előállítani kívánt észterré vagy amiddá alakítjuk.
Az L helyén (g) képletű csoportot - a képletben Y jelentése egyszeres kémiai kötés és s értéke 0 - tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (I-d) általános képletű vegyületek előállíthatók úgy is, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet - a képletben az alkándiilcsoport 1-6 szénatomot tartalmaz keverés és kívánt esetben végzett melegítés közben valamely (ΙΠ-a) általános képletű vegyülettel reagáltatunk az F reakcióvázlatban bemutatott módon.
Az (I) általános képletű vegyületek utólagos átalakításoknak is alávethetők funkciós csoportjaiknál jól ismert módon. Akövetkezőkbennéhány példát ismertetünk.
A nitrocsoport-helyettesítőt hordozó (I) általános képletű vegyületek a megfelelő aminokká alakíthatók úgy, hogy a kiindulási nitrovegyületet keverjük és kívánt esetben melegítjük hidrogéntartalmú közegben, alkalmas katalizátor, például szénhordozós platina, szénhordozós palládium vagy Raney-nikkel megfelelően megválasztott mennyiségének jelenlétében. Az e célra alkalmazható oldószerek közé tartoznak az alkoholok, például a metanol vagy az etanol.
Az arilcsoportokhoz kapcsolódó halogénatomok helyettesíthetők hidrogénatomokkal szokásos módon végrehajtott hidrogenolízissel, azaz a kiindulási vegyületet keverve és kívánt esetben melegítve egy alkalmas oldószerben hidrogénatmoszférában egy alkalmas katalizátor, például szénhordozós palládium jelenlétében. Az említett halogénatomok helyettesíthetők 1-4 szénatomos alkoxicsoportokkal vagy 1-4 szénatomos alkiltiocsoportokkal is úgy, hogy a kiindulási halogénvegyületet egy megfelelő alkohollal vagy tioalkohollal, vagy pedig - előnyösen - ezek valamelyikének alkálifém- vagy alkáliföldfémsójával reagáltatjuk egy alkalmas oldószerben.
Az L helyén (g) képletű csoportot - a képletben Y jelentése R4 csoport és R4 jelentése acetil- vagy benzoilcsoport - tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatók az L helyén (g) képletű csoportot, ületve ebben a csoportban Y helyén -NH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből, az utóbbiak valamelyikét egy alkalmas karbonsavval vagy ennek reakcióképes származékával, például egy savhalogeniddel vagy savanhidriddel reagáltatva.
Az összes eddigiekben ismertetett, illetve ezután ismertetésre kerülő reakcióknál a reakciótermékeket a reakcióelegyből a szokásos módon különíthetjük el, illetve elkülönítés után kívánt esetben a szokásos módon tisztíthatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek bázikus jellegűek, következésképpen átalakíthatok gyógyászatüag hatásos, nem mérgező savaddíciós sóikká alkalmas savakkal végzett kezelés út ján. Az e célra alkalmazható savak közé szervetlen savak, például halogénhidrogének (így például a hidrogénklorid vagy hidrogén-bromid), kénsav, salétromsav vagy foszforsav, valamint szerves savak, így például az ecetsav, propionsav, hidroxi-ecetsav, 2-hidroxi-propionsav, 2-oxo-propionsav, propándikarbonsav, bután-dikarbonsav, (Z)-2-butén-dikarbonsav, (E)-2-butén-dikarbonsav, 2-hidroxi-bután-dikarbonsav, 2,3-dihidroxi-bután-dikarbonsav, 2-hidroxi-l,2,3-propán-trikarbonsav,metán-szulfonsav,etánszulfonsav, benzol-szulfonsav, 4-metü-benzol-szulfonsav, ciklohexán-szulfaminsav, 2-hidroxi-benzoesav vagy 4-amino-2-hidroxi-benzoesav tartoznak.
Természetesen ezek a savaddíciós sók egy bázissal végzett kezelés útján a szabad bázisos formává visszaalakíthatok.
Az előzőekben ismertetett reakcióknál ismertetett köztitermékek és kiindulási anyagok jó része ismert
HU 203 550 Β vegyület, és így ismert módon állíthatók elő. Ezek közül az ismert módszerek közül néhányat a következőkben részletesen ismertetünk.
A (ΙΠ-a) általános képletű köztitermékek egyszerűen előállíthatók valamely (XI) általános képletű tiokarbamid-származékból - a képletben P jelentése alkalmas védőcsoport, például (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, Ar2-CH2-O-CO- vagy Ar2-CH2-csoport - ciklodeszulfurálási reakcióban, majd egy így kapott (ΧΠ) általános képletű köztitermék P védőcsoportját ezután eltávolitva. Az utóbbi művelet ismert módon, például bázikus vagy savas vizes közegben végzett hidrolizálás útján hajtható végre.
A (EH-b) és (ΠΙ-c) általános képletű köztitermékek előállíthatók a megfelelő (ΙΠ-a) általános képletű köztitermékekből, az utóbbiakat egy alkalmas reagenssel reagáltatva ismert N-alkilezési módszerek szerint.
így például a helyén H2N-CH2-Alk’-csoportot hordozó (ΠΙ-b) általános képletű köztitermékek, azaz a (ΙΠ-b-l) általános képletű köztitermékek előállíthatók a G reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy először valamely (ΙΠ-a) általános képletű vegyületet egy (ΧΙΠ) általános képletű nitrillel reagáltatunk ismert N-alkilezési módszerrel, majd egy így kapott (XIV) általános képletű nitrilvegyöletet a megfelelő (ΙΠ-b-l) általános képletű aminná alakítunk nitrüek aminokká alakítására ismert módszerek valamelyikével, például katalitikus hidrogénezéssel. A G reakcióvázlatban Alk’ jelentése azonos Alk jelentésével, azzal a különbséggel, hogy egy metiléntag hiányzik
A Q2a helyén HY’-CH2-CH2-csoportot tartalmazó (ΠΙ-b) általános képletű vegyületek, azaz a (HI-b-2) általános képletű vegyületek előállíthatók a H reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely (ΠΙa) általános képletű vegyületet valamely (XV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk keverés és kívánt esetben melegítés közben.
A helyén HX-Alk-csoportot hordozó (ΠΙ-b) általános képletű vegyületek, azaz a (ΠΙ-d) általános képletű vegyületek az I reakcióvázlatban bemutatott módon a (ΙΠ-c) általános képletű vegyületekké alakíthatók úgy, hogy az XH funkciós csoportot egy alkalmas kilépő csoporttá alakítjuk, azaz például az X helyén oxigénatomot tartalmazó csoportot alakítunk ki a hidroxilcsoportot klóratommá alakítva például tionilkloriddal vagy foszforil-kloriddal.
A (ΠΙ-b-l) általános képletű köztitermékek előállíthatók egy megfelelő karbonil-oxid-formából. is úgy, hogy az utóbbit hidroxil-aminnal reagáltatjuk, majd az így kapott oximot ismert módon redukáljuk, például katalitikus hidrogénezést alkalmazva.
AzR1 és/vagy R2 és/vagy R3 és/vagy R4 helyén hidrogénatomot hordozó köztitermékek az említett helyettesítők helyén hidrogénatomtól eltérő helyettesítő(ke)t hordozó köztitermékekké alakíthatók ismert N-alkilezési, N-acilezési vagy reduktív N-alkilezési módszerekkel.
A (XI) általános képletű köztitermékek előállíthatók a J reakcióvázlatban ismert módon, valamely (XVI-a) vagy (XVI-b) általános képletű piperidinszármazékot valamely (XVII-a) vagy (XVH-b) általános képletű aromás reagenssel reagáltatva.
Az A helyén (c), (d) vagy (e) képletű csoportot hordozó (ΠΙ-b) és (XIV) általános képletű vegyületek, azaz a (HI-b-2), illetve (XlV-a) általános képletű vegyületek újak.
Az (I) általános képletű vegyületek, továbbá gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik antiallergiás hatásúak.
Az (I) általános képletből szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületek számos aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak szerkezetükben. Ezeknek a királis centrumoknak mindegyike R- és S-konfigurációjú lehet. Az R- és az S-jelölést a Cahn, R. S„ Ingold, C. és Prelog, V. által az Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 5.385,511 (1966) szakirodalmi helyen ismertetettek szerinti módon használjuk
Az (I) általános képletű vegyületek hasznos hisztamin-antagonista tulajdonságát a kővetkező kísérleti módszerrel mutathatjuk be.
Patkányok megóvása a „48/80”jelzésű vegyüle^ által okozott haláltól
A „48/80” jelzésű vegyület - amely N-metil-(4-n^toxi-fenil)-etil-amin és formaldehid kondenzálásáwl kapott oligomerek elegye - az Int. Arch. Allergy, . 336 (1968) szakirodalmi helyről ismert módon igen hatásos, hisztamint kiváltó ágens. A „48/80” jelzésű vegyület által kiváltott halálos vérkeringést kollap? szustól való megóvás kísérleti vegyületek hisztan^antagonista hatásának kvantitatív kiértékelésére ésszerű módszernek tűnik. Kísérleti vegyületként 240260 g súlyú hím Wistar-törzsbeli patkányokat használunk. Egy éjszakán át tartó éheztetés után a patkányokat 21 ± loC-os hőmérsékletre és 65 ± 5%-os relatív páratartalomra kondicionált laboratóriumokban 1$lyezzükel.
A patkányokat szubkután vagy orálisan kezeljük egy kísérleti vegyülettel vagy az oldószerrel (0,9%-os nátrium-klorid-oldat). A kezelés után 1 órával intravénásán injektáljuk a vízben frissen oldott „48/80” jelzésű vegyületet 0,5 mg/kg dózisban (0,2 ml/100 testsúlyg). Kontrollkísérletekben 250, oldószerrel kezelt állatnak injektálás útján a „48/80” jelzésű vegyületből ugyanezt a dózist adjuk be. 4 óra elteltével legfeljebb 2,8%-uk éli túl a kísérletet. így a 4 órát meghaladó túlélést tekintjük a hatóanyag beadásakor jelentkező védőhatás biztos kritériumának
Az (I) általános képletű vegyületek közül az (la) és (Ic) képletű vegyületek ED50-értékeit az 1. és a 2. táblázat első oszlopában soroljuk fel. Az ED50-értékek azok a mg/testsúlykg egységben kifejezett értékek, amelyeknél a kísérleti vegyületek a kísérleti állatok 50%-át megóvják a „48/80” jelzésű vegyület által okozott lethalitással szemben.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik hatásos szerotoninantagonisták is. A vizsgált vegyületek szerotonin-antagonistakénti hatásosságát egyértelműen bizonyítják a következő kísérletekben kapott eredmények.
HU 203 550 Β
Gyomorsérüléses tesztben a szerotonin hatásával szemben kifejtett antagonista aktivitás
A) , módszer, a „48/80” jelzésű vegyűlettel kiváltott sérülések
Az előzőekben már pontosan definiált „48/80” jel- 5 zésű vegyület igen hatásosan képes kiváltani endogén forrásokból olyan vazoaktív (az érrendszerre ható) képződését, mint például a hisztamin és a szerotonin.
Ha patkányoknak a „48/80” jelzésű vegyületet injektáljuk, akkor különböző testrészeknél a véráramlásban megfelelő változások jelentkeznek: így a vegyület beadása után 5 perccel jelentkezik a fülek és a végtagok cianózisa, a patkányok 30 percen belül elpusztulnak sokkos állapottól. A halál által követett sokk elkerülhető, ha a patkányokat előzetesen hagyományos Η-1 -antagonistával kezeljük A gyomorsav kiválasztására kifejtett stimuláló hatás ilyenkor nem nyomódik el, így a „48/80” jelzésű vegyűlettel kezelt és a sokktól H-l-antagonistával megvédett patkányokon az intenzív gyomormirigy aktivitás minden jele észlelhető: 20 boncoláskor abnormális tartalmú, felfúvódott gyomor, iUetve a dezintegrálódott mirigyek területeinek megfelelően a gyomornyálkahártyán durva sötétvörös foltok észlelhetők Nagyszámú ismert szerotonin-antágonista, így például a Methysergide, Cyproheptadi- 25 ne, Cinanserin, Mianserin, Pipamperone, Spiperone, Pizotifen vagy a Metergoline teljesen meggátolja a fülek és a végtagok cianózisát, a gyomor mirigyes részeinek sérülését és az abnormális gyomorfelfúvódást.
B) módszer
220-250 g súlyú hím Wistar-törzsbeli patkányokat egy éjszakán át éheztetünk, bár víz tetszés szerint rendelkezésükre áll. A kísérleti vegyületeket orálisan adjuk be, vizes közegű oldat vagy szuszpenzió formájában. Egy kontroU patkányt és egy úgynevezett „blank” patkányt kezelünk a kísérleti vegyűlettel. Egy órával később mindegyik állatnak 2,5 mg/kg dózisban 5-[4(difenü-metü)-l -piperazinü]-1 -metü-2-(hidroxi-metU)-lH-benzimidazolt adunk be szubkután. A kísérleti vegyület orális vagy szubkután beadása után 2 órával 0,25 mg/ml koncentrációban vízben frissen oldott „48/80” jelzésű vegyületet adunk be intravénásán 10 mindegyik patkánynak 1 mg/kg dózisban, kivéve az úgynevezett „blank” patkányoknak.
A „48/80” jelzésű vegyület intravénás injektálásának időpontjától számított 4 óra elteltével a patkányokat lefejezzük, majd a gyomrokat eltávolítjuk. Azt kö15 vetően a gyomrokat tanulmányozzuk a felfúvódás és a tartalom (vér, folyadék, táplálék) tanulmányozása céljából, majd alaposan kiöblítjük. A makroszkopikus sérüléseket 0, +, ++ és +++ értékekből áUó skála alapján értékeljük, ahol 0 a látható sérülések teljes hiányának és +++ a mirigyes felület több mint felén található vöröses durva fol tok állapotának felel meg.
Az 1. táblázat második oszlopában számos (I-a) vagy (I-c) általános képletű vegyületnek és (I-b) vagy (I-d) általános képletű köztiterméknek megadjuk azt a mg/testsúlykg egységekben kifejezett dózisát, amelynél a gyomorfelfúvódás és a mirigyes területek sérülése egyáltalán nem észlelhető a kísérleti patkányok 50%-ánál (ED50-érték).
Az „N” fejlécű oszlopok az 1. és a 2. táblázatban az 30 aromás gyűrűben jelen lévő vagy jelen nem lévő nitrogénatomra és az első esetben a nitrogénatomnak a gyűrűbeli helyzetére adnak információkat. Az 1. táblázatban a „b” rövidítéssel elágazó szénláncú szénhidrogén-csoportok jelenlétére utalunk
1. táblázat (I-a) általános képletű vegyületek
Y m Ar R1 R N Bázis vagy só 1. oszlop „48/80” jelzésű vegyűlettel patkányokon végzett lethalitási teszt EDsomg/testsúlykgban 2. oszlop gyomorsérüléses teszt-EDso mg/testsúlykg-ban
1 2 3 4 5 6 7 8 9
-NH- 2 3-NH2-2-piridil 4-F-CeH4CH2- H - 3HCI 0,08 0,31
-NH- 2 3-NH2CO-2-piridil 4-F-CeH4CH2- H - bázis 0,08 0,16
-NH- 2 5-Br-2-piridil 4-F-CeH4CH2- H - bázis 0,31 2,5
-NH- 2 3-CI-2-plrldil 4-F-C6H4CH2- H - bázis 0,16 0,31
-NH- 2 5-NO2-2-piridil 4-F-CsH4CH2- H - bázis 0,31 2.5
-NH- 2 5-NH2CO-2-plridll 4-F-CeH4CH2- H - . bázis 0,04 0,08
-NH- 2 3-CI-2-pirldil 4-F-CeH4CH2- H 1 bázis 0,08 0,31
-NH- 2 3-NH2CO-2-piridll 4-F-C6H4CH2- H 1 bázis 0,04 0,04
-NH- 2 5-NO2.6-NH2-2-plrldil 4-F-CeH4CH2- H - bázis 0,31 2.5
-NH- 2 3-NH2CO-2-plrldil 2-furil-CH2- H - bázis 0,04 0,63
-O- 2 5-Br-2-piridil 2-furil-CH2-H H bázis 0,31 -
HU 203 550 Β
Υ m Ar r' R N Bázis vagy só 1. oszlop „48/80 jelzésű vegyülettel patkányokon végzett tethalitási teszt EOso mg/testsúlykgban 2. oszlop gyomorsérülésesteszt-EDso mg/testsúlykg-ban
1 2 3 4 5 6 7 8 9
-ΝΗ- 2 4-NO2-3-ptrSdil, Ν-0 4-F-C6H4CH2- H - bázis 0,04 1,25
-ΝΗ- 2 2-klnolll 4-F-C6H4CH2- H - bázis 0,31 -
-0- 2 2-kinolil 4-F-C6H4CH2- H - bázis 1,25 2,5
-ΝΗ- 2 2-pirimldinil 4-F-C6H4CH2- H - bázis 0,16 0,63
-ΝΗ- 4 2-pirimldinfl 4-F-C6H4CH2- H - bázis 0,16 2,5
-ΝΗ- 3 2-pirimidinil 4-F-C6H4CH2- H - bázis 0,16 -
-ΝΗ- 2 2-plrimidinil 2-furil-CH2 H - bázis 0,16 0,04
-ΝΗ- 2 4-CI.6-CH3-2-pirlmi- dinll 4-F-C6H4CH2- H - bázis 0,63 -
-ΝΗ- 3b 2-plrlmldinll 4-F-C6H4CH2- H - bázis 0,63 0,63
-ΝΒζ- I 2 2-pirimidinil 4-F-C8H4CH2- H - bázis 0,63 0,63
-NMe- I 2 2-pirimldinll 4-F-CeH4CH2- H - bázis 0,08 0,63 ~
-ΝΑο- Ι 2 2-plrimidinil 4-F-C6H4CH2- H - 2(E)-2- butén-di- karbon- sav 0,04 0,63 «*
-ΝΗ- 2 4-n-C3H7,6-OH-2- pirimidinil 4-F-C6H4CH2- H - bázis 0,31 2,5 W
-ΝΗ- 2 4-OH-2-pirimidinil 4-F-CeH4CH2- H - bázis 0,08 0.63 2
-ΝΗ- 2 6-Bz,4-OH-2-plrimi- dinil 4-F-C6H4CH2- H - bázis 0,63
-ΝΗ- 2 6-Me,4-OH-2-pirimi- dinii 4-F-C6H4CH2- H - H2O 0,16 0.63
-ΝΗ- 2 2-plrlmldinll 4-F-C6H4CH2- H 4 bázis 0,02 0,16
I -NCPh- II 0 2 2-pirimidinil 4-F-C6H4CH2- H - 2(E)-2- bután-di- karbon- sav 0,08 0,63
-ΝΗ- 2 2-pirimidinil 4-F-C6H4CH2- H 3 bázis 0,08 -
-ΝΗ- 2 2-pirimidinil 2-pirlmidinil- -ch2 H - bázis 0,04 0,63
-ΝΗ- 2 2-pirimldinil 4-F-C6H4CH2- 2(és 3)-F - bázis 0,04 0,08
-ΝΗ- 2 2-pirimidinil 3-piridinil- -ch2- H - bázis 1,25 -
-ΜΗ- 2 2-pirimidinil 2-pirazinll- -CH2- H - bázis 0,01 0,63
-ΝΗ- 2 2-plrimldinil 4-F-C6H4CH2- H 1 bázis 0,04 0,08
-ΝΗ- 2 2-pirimldinll 2-furil-CH2- H 1 bázis 0,04 0,63
-ΝΗ- 2 2-plrimidinil 4-F-G5H4CH2- H 2 2(E)-bu- tén-dikar- bonsav 0,16 -
-ΝΗ- 2 2-pirimidinll 2-tienil-CH2- H - bázis 0,02 2,5
-ΝΗ- 2 2-pirimidinil 3-furil-CH2- H - bázis 0,04 0,63
-ΝΗ- 2 2-pirimidinil 5-CH-2- -furil-CH2- H - bázis 0,04 0,63
-Ί1
HU 203 550 Β
Y m Ar R' R N Bázis vagy só 1. oszlop „48/80 jelzésű vegyülettel patkányokon végzett lethalitási teszt ED50 mg/testsúlykgban 2. oszlop gyomorsérülésesteszt-EDso mg/testsúlykg-ban
1 2 3 4 5 6 7 8 - 9
-s- 2 2-pirimidinil 4-F-C6H4CH2- H - bázis 0,16 0,16
-0- 2 2-pirimidinil 4-F-C6H4CH2- H - bázis 0,16 ,63
-0- 2 5-Br-2-plridinil 4-F-C6H4CH2- H - bázis 0,16 -
-0- 2 2-pirlmldinll 2-furil-CH2- H - 2(E)-bu- tén- dikarbon- sav 0,08 1,25
-NH- 2 2-pirimidinil 2-piridinll- -CH2- H 1 1.1/2(E)- butén- dikarbon- sav 0,04 2,5
-NH- 2 2-CI-4-pirimidinil 4-F-C6H4CH2- H - 2HCI x H2 0 0,31 2,5
-NH- 2 2-CI,6-CH3-4-pirimi- dinil 4-F-C6H4CH2- H - bázis 0,08 2.5
-NH- 2 6-CI-4-pirimidinil 4-F-C6H4CH2- H - 2 HCl 0,31 -
-NH- 2 4-pirimidinil 4-F-C6H4CH2- H - I/2H2O 0.08 1,25
-NH- 2 2,6-(NH2)2-4-pirimi- dlnll 4-F-C6H4CH2- H - H2O 0,08 0,16
-NH- 2 2-NH,6-CH3-4-piri- midinil 4-F-C6H4CH2- H - H2O 0,31 -
-NH- 2 6-CH3O-4-pirimidinil 4-F-C6H4CH2- H - bázis 0,16 -
-O- 2 - 2-CH3S-4-pirimidinil 4-F-C6H4CH2- H - bázis 0,16 2,5
-NH- 2 4-OH,5-(4-CI-CeH4)- CH2-4-pirimidinil 4-F-C6H4CH2- H - H2O 1,25 2,5
-NH- 2 4-OH-2-kinazolinil 4-F-C6H4CH2- H - bázis 0,63 2,5
-S- 2 4-OH-2-klnazolinil 4-F-C«H4CH2- H - H2O -0,31 2,5
-NH- 2 4-kinazolinll 4-F-C6H4CH2- H - bázis 0,08 2,5
-NH- 2 2-pirazinil 4-F-C6H4CH2- H - bázis 0,16 2,5
-NH- 2 3-CH3-2-kinoxalinil 4-F-C6H4CH2- H - bázis 1,25 -
-0- 2 3-CH3-2-kinoxalinll 4-F-C6H4CH2- H - bázis 2,5 -
-NH- 2 6-CI-3-piridazinll 4-F-C6H4CH2- H - bázis 0,08 1,25
1. táblázat (folytatás) (I-b) általános képletű vegyületek
L R1 R N Bázis vagy só 1. oszlop 2. oszlop
1 -(2-pirimidinil)-4-piperidinil 4-F-C6H4CH2- H - bázis 1,25 -
1 -(2-p iri midini I)-3-p iperidinil 4-F-C6H4CH2- H - bázis 1,25 2,5
1 -(3-NO2-2-piridinil)-4-piperidinil 4-F-CeH4CH2- H - 2H2O 0,63 -
HU 203 550 Β
1. táblázat (folytatás) (I-c) általános képletű vegyületek
Hét3 Y' Alk1 R1 A Bázis vagy só 1. oszlop 2. oszlop
2-pirazinil egyszeres kémiai kötés -(CH2)2- 4-F-CeH4CH2- -CH=CH- CH=CH- bázis 0,31 -
2-piridinil- -ch2 -0- - (CH2)2- 4-F-CeH4CH2- -CH=CH- CH=CH- 2(E)-butén-dl- karbonsav 0,08 2,5
2-pirimidinil -NH- - (CH2)5- 4-F-C6H4CHz- -CH=CH- CH=CH- bázis 0,31 0,08
2-plrlmidlnil -NH- -(CH2)2- C6HsCH2- -CH=CH- CH=CH- bázis 0,08 0,31
2-pirimidinil -NH- -(CH2)2- 4-CH3C6H4CH2- -CH=CH- CH=CH- bázis 0,16 0,63
2-plrlmldinil -NH- -(CH2)2- 4-CI-CeH4CH2- -CH=CH- CH=CH- bázis 0,16 2,5
2-pirimldinil -NH- -(CH2)2- 4-CH3O- C6H4CH2- -CH=CH- CH=CH- bázis 0,31 2,5
5-Br-2-pirldil -NH- -(CH2)2- CeH5CH2- -CH=CH- CH=CH- bázis 0,31 2,5
2-pirimldlnil -NH- -(CH2)2- 4-F-CeH4CH2- -CH=CH- C=CH- I CHaO bázis 1,25 2,5 s*
5-Br-2-plridil -NH- -(CH2)2- 4-CH3-C6H4CH2- -CH=CH- CH=CH- bázis 0,02 í 0,08
2-pirimldinil -NH- -(CH2)2- 4-F-C6H4CH2- x I I bázis 0,16 2,5
2-plrlmldinil -NH- -(CH2)2- 4-OH-CeH4CH2- -CH=CH- CH=CH- bázis 2,5 2.5 4
5-NH2.6-CI-4- pirimidinii -NH- -(CH2)2- 4-F-CeH4CH2- -CH=CH- CH=CH- bázis 0,16 1,25 2,
5-NH2-4-pirl- midinil -NH- -(CH2)2- 4-F-CeH4CH2- -CH=CH- CH=CH- bázis 0.08 ige 0,02 T
2-pirimidinil -NH- -(CH2)2- 4-F-CeH4CH2- -CH= C-CH=CH- I OCH3 bázis 1,25 2,5
1 -(2-piridil) 4-plperidinil -(CH2)2- 4-F-C6H4CH2- -CH=CH- CH=CH- 1.1/2(E)-2-bu- tén-dikarbon- sav 0,63 2,5
5-CI-2-pirldll I -NCH3 -(CH2)2- 4-F-CeH4CH2- -CH=CH- CH=CH- bázis 0,31 1,25
5-CI-2-piridil -NH- -(CH2)3- 4-F-CeH4CH2- -CH=CH- CH=CH- 3HCIX HíO 0,63 2,5
2-CI-3-piridil -NH- -(CH2)z 4-F-CeH4CH2- -CH=CH- CH=CH- 2(E)-butén-dikarbonsav 1/2 ΗςΟ 0,16 -
6-CI-3-pirldil -NH- -(CH2)2 4-F-CeH4CH2- -CH=CH- CH=CH- 2(E)-butén-di- karbonsav 0,31 2,5
2-kinolil -0- -(CH2)2 4-F-CeH4CH2- -CH=CH- CH=CH- 2(E)-2-butén- dikarbonsav 0,04 0,16
3-NH2-2-pira- zinll -NH- -<CH2)2 4-F-CeH4CH2- -CH=CH- CH=CH- bázis 0,04 0,16
HU 203 550 Β
1. táblázat (folytatás) (I-b-1) általános képletű vegyületek
Hét4 Alk1 r' A Bázis vagy só 1. oszlop 2. oszlop
3-piridil -(CH2)2- 4-F-C6H4CH2- -CH=CH- CH=CH- bázis 0,63 0,63
2-piridil -(CH2)2- 4-F-C6H4CH2- -CH=CH- CH=CH- bázis 0,63 0,63
3-NH2-2-piridil -(CH2)2- 4-F-C6H4CH2- -CH=CH- CH=CH- bázis 0,16 0.31
Antihisztamin és szerotonin-antagonista hatásukra tekintettel az (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik igen kedvező eredményekkel hasznosíthatók allergikus jellegű megbetegedések, így például allergikus nátha, allergikus kötőhártyagyulladások, krónikus csalánkiütés és allergikus asztma kezelésére.
Antihisztamin és szerotonin-antagonista hatásukra tekintettel a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különböző gyógyászati készítményekké alakíthatók. Ezeknek a gyógyászati készítményeknek az előállítása során a szabad bázisos formájú vagy savaddíciós só formájában lévő hatásos vegyületet gyógyszergyártásban szokásosan használt, illetve a beadás módjától függően megválasztott hordozó- és/vagy segédanyagokkal keverjük össze bensőségesen.
Ezek a gyógyászati készítmények célszerűen olyan dózisegység formájúak, amelyek előnyösen orális, rektális vagy parenterális beadásra alkalmasak. így .például orális beadásra alkalmas gyógyászati készítmények előállításához az e célra szokásosan alkalmazott adalékanyagokat, így például folyékony halmazállapotú készítményekhez, így szuszpenziókhoz, szirupokhoz, elixírekhez és oldatokhoz vizet, glikolokat, olajokat vagy alkoholokat, illetve szilárd halmazállapotú készítményekhez, azaz például porokhoz, pilulákhoz, kapszulákhoz vagy tablettákhoz például keményítőféleségeket, cukrokat, kaolint, csúsztatókat, kötőanyagokat és szétesést elősegítő anyagokat használhatunk. Beadásuk egyszerű voltára tekintettel a tabletták és a kapszulák a leginkább előnyös orálisan beadható dózisegységek, melyeknél természetesen szilárd gyógyszergyártási hordozó- és segédanyagokat alkalmazunk. Parenterális beadásra alkalmas kompozícióknál a hordozóanyag rendszerint tartalmaz steril vizet - legalábbis nagyrészt bár egyéb komponenseket, például oldékonyságot elősegítő anyagokat is tartalmazhat a készítmény. Az injektálható oldatok előállíthatok például hordozóanyagként sóoldatot, glükózoldatot vagy ezek elegyét használva. Injektálható szuszpenziók is előállíthatók úgy, hogy e célra alkalmas folyékony halmazállapotú hordozóanyagokat és szuszpendálószereket használunk. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói megnövekedett vízoldhatóságukra tekintettel nyilvánvalóan előnyösebbek vizes készítmények előállításához, mint a megfelelő szabad bázisos forma.
Különösen előnyös az előzőekben ismertetett gyógyászati készítményeket olyan egységdózisokként előállítani, amelyek egyrészt könnyen beadhatók, másrészt amelyek beadásával pontosan azonos dózis juttatható a szervezetbe. Az egységdózis alatt tehát olyan fizikailag diszkrét egységet értünk, amely előre meghatározott, az elérni kívánt gyógyhatásnak megfelelő mennyiségű hatóanyagot tartalmaz a gyógyszergyártási hordozó- és/vagy segédanyagokkal együtt. Az ilyen egységdózisokra példaképpen említhetjük a tablettákat (beleértve a bevonatosakat is), kapszulákat, püulákat, porcsomagokat, ostyázott készítményeket, injektálható oldatokat vagy szuszpenziókat, kanalas orvosságokat (teás-vagy evőkanállal beadandókat), valamint ezek többszörös egybecsomagolt kiszereléseit.
Az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat célszerűen napi 0,1100 mg, előnyösen 1 -50 mg dózisban ad juk be.
A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. Az 1-25. példákban közti termékek előállítását ismertetjük. Ha csak másképpen nem jelezzük, a „rész” alatt súlyrész értendő.
A) rész (1-25. példák) Köztitermékek előállítása
A 4219559 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatók elő a következő vegyületek:
N-[l-(2-amino-etil)-4-piperidinü]-l-[(4-fluor-fenil)-metil]-2-amino-1 H-benzimidazol-trihidroklorid; N-[l-(3-amino-propil)-4-piperidinil]-l-[(4-fluor-fenil)-metil]-2-amino-lH-benzimidazol-trihidrokloridmonohidrát;
l-[(4-fluor-fenil)-metil]-N-{[{l-{-2-[(fenil-metil)amino]-etil}-4-piperidinil}]}-2-amino-lH-benzimidazol; és
N-[l -(2-klór-etil)-4-piperidinil]-1 -[(4-fluor-fenil)metil]-2-amino-lH-benzimidazol-dihidroklorid.
1. példa
a) 15,7 rész l-klór-2-nitro-benzol, 9,7 rész 2-furilmetil-amin, 8,4 rész nátrium-hidrogén-karbonát és 45 rész DMA elegyét 120 °C körüli hőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd lehűtjük, vizet adunk hozzá és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szúrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként
-101
HU 203 550 Β triklór-metánt használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat ősszeöntjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. Az olajos maradékot petroléterrel eldörzsöljük, majd a terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 15 rész mennyiségben a 85,6 ’C olvadáspontú N-(2-nitrofenil)-2-furil-metil-amint (1. köztitermék) kapjuk.
b) Keverés közben 40 rész 5-metil-2-furil-metilamin, 46 rész l-klór-2-nitro-benzol és 210 rész N,Ndietil-etil-amin elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 napon át forraljuk, majd bepároljuk, vizet adunk hozzá és a kapott vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk A maradékot szilikagélen végzett szűréssel tisztítjuk eluálószerként triklór-metánt használva. A szűrlet bepárlásakor 62 rész (89%) mennyiségben maradékként N-(2-nitro-fenil)-5-metil-2-furil-metilamint (2. köztitermék) kapunk
c) 50 rész 2-klór-3-nitro-piridin, 32,5 rész 2-piridilmetil-amin, 53 rész nátrium-karbonát és 675 rész DMA elegyét 100 ’C-on 1 órán át keverjük, majd lehűtjük és Hyflo márkanevű szűrőanyagon átszűrjük A szűrletet 1000rész vízbe öntjük, majd a kapott vizes elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk, 56,4 rész mennyiségben a 113,6 ’C olvadáspontú N-(3-nitro-2piridinil)-2-piridil-metil-amint (3. köztitermék) kapva.
A c) részben ismertetett módon állíthatók elő a következő vegyületek
N-[(4-fluor-fenil)-metil]-4-nitro-3-piridil-amin-loxid (4. köztitermék);
2-nitro-N-(2-tienil-metil)-fenil-amin (5, köztitermék);
N-(2-nitro-fenil)-3-furü-metil-amin (6. köztitermék); és
N-(5-metoxi-2-nitro-fenil)-4-fluor-fenil-metil (7. köztitermék).
2. példa
Atmoszferikus nyomáson és szobahőmérsékleten 62 rész N-(2-nitro-metil)-5-metil-2-furil-metil-amin, 2 rész 4%-os metanolos tiofén-oldat és 400 rész ammóniával telített metanol elegyét 4 rész 10%-os fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. így 50,5 rész (95%) mennyiségben maradékként
N1 -[(5-metil-2-furil)-metil]-l ,2-feniléndiamint (8.
köztitermék) kapunk
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek:
N4-[(fluor-fenil)-metil]-3,4-diamin-piridm,op.
163,7 ’C (9. köztitermék); N3-[4-(fluor-fenil)-metil]-3,4-diamino-piridinmonohidroklorid, op. 208,9 ’C (10. köztitermék); N2-(2-piridil-metil)-2,3-diamino-piridin,op.
134,9 ’C (11. köztitermék);
N-(3-furil-metil)-l,2-fenüéndiamin maradékként (12. köztitermék);
N1 -(2-tienil-metil)-1,2-feniléndiamin maradékként (13. köztitermék);
N2-(2-furil-metil)-2,3-diamino-piridin maradékként (14. köztitermék);
δ N-(2-furil-metil)-l,2-feniléndiamin maradékként (15. köztitermék); és
N2-[(4-fluor-fenil)-metil]-4-metoxi-l,2-feniléndiamin maradékként (16. köztitermék).
3. példa
Keverés közben 0 ’C-on 8,7 rész N-[(4-fluor-fenil)metil]-4-nitro-3-piridil-amin-l-oxid 150 rész triklórmetánnal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk
10,2 rész foszfor(IH)-klorid 75 rész triklór-metánnal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd keverés közben 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezt követően a reakció20 elegyet lehűtjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot triklór-metánban keverjük, majd kiszűfjük és szárítjuk. így 9 rész mennyiségben N-[(4-fluoí' fenil)-metil]-4-nitro-3-piridil-amin-monohidrokloridot (17. köztitermék) kapunk.
'
4. példa rész 2,3-piridil-diamin és 4 rész 1-(klór-metü)fluor-benzol elegyét 120 ’C-on egy éjszakán át kevéfF jük, majd triklór-metánt és híg vizes ammónium-hiá?* roxid-oldatot adunk hozzá a termék extrahálása céljl^' ból. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkrom^ tográfiása tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán*^ metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva.
második frakciót elkülönítjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. így 1,8 rész mennyiségben N3-[(4-fluor-fenil)-metil]-2,3-diamino-piridint (18. köztitermék) kapunk maradékként.
5. példa
Keverés közben 54 rész 4-izotiocianátó-l-piperidin-karbonsav-etilészter, 48 rész N2-(2-furil-metil)2,3-díamino-piridin és 450 rész tetrahidrofurán elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk, majd bepároljuk és a maradékot 2-propanon és diizopropil-éter elegyéből kristályosítjuk. Akivált terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 76 rész (75%) mennyiségben a 132,7 ’C olvadáspontú 4-/{[2(2-furil-metil-amino)-3-piridill-amino-tioxo-metil}50 amino/-l-piperidin-karbonsav-etilésztert (19. köztitermék) kapjuk
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is:
4-/{[2-(2-furil-metil)-ammo-fenil]-amino-tioxo-me55 tü}-amino/-l-piperidin-karbonsav-etilészter maradékként (20. köztitermék); 4-/{[3-(4-fluor-fenil-metil-amino)-2-piridilJ-aminotioxo-metilj-amino/-1 -piperidin-karbonsav-etilészter maradékként (21. köztitermék);
4-/{[4-(4-fluor-fenil-metil-amino)-3-piridil]-amino11 *9 *3f-111
HU 203 550 Β tioxo-metil}-amino/-l-piperidin-karbonsav-etilészter, op. 166 ’C (22. köztitermék): 4-/{[3-(4-fluor-fenil-metil-amino)-4-piridil]-ammotioxo-metilj-amino/-1 -piperidin-karbonsav-etilészter maradékként (23. köztitermék): 4-/{[2-(2-piridinil-metil-ammo)-3-piridil]-amino-tioxo-metil}-amino/-1 -piperidin-karbonsav-etilészter maradékként (24. köztitermék); 4-/{[2-(2-tienil-metil-amino-fenil]-amino-tioxo-metil}-amino/-l-piperidin-karbonsav-etÍlészter maradékként (25. köztitermék);
4-/{[2-(3-furil-metil-amino)-fenil]-amino-tioxo-metilj-aminoZ-l-piperidin-karbonsav-etilészter maradékként (26. köztitermék);
4-/{[2-(5-metil-2-furil-metil-amino)-fenil]-amino-tioxo-metil}-amino/-1 -piperidin-karbonsav-etilészter maradékként (27. köztitermék);
4-/{[2-(4-metoxi-fenil-metil-amino)-fenil]-amino-tioxometil}-amino/-l-piperidin-karbonsav-etilészter maradékként (28. köztitermék); és
4-[[l-(4-fluor-fenil-metil)-6-metoxi-lH-benzimidazol-2-il]-amino}-1 -piperidin-karbonsav-etilészter (29. köztitennék).
ε
6. példa
-42,5 rész 4-[(fenil-metil)-amino]-l-piperidin-karbonsav-etilészter, 30 rész l-izotiocianó-2-nitro-benzoLés 270 rész tetrahidrofurán elegyét szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd diizopropil-étert adunk hozzá és a keverést egy éjszakán át folytatjuk. Akicsapódott terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 48,5 rész (68,5%) mennyiségben a 140 ’C olvadáspontú 4-{[(2-nitro-fenil)-amino]-tioxo-metil-(fenil-metil)-amino}-l-piperidin-karbonsav-etilésztert (30. köztitermék) kapjuk.
7. példa
Atmoszferikus nyomáson és 30 ’C hőmérsékleten 48,5 rész 6. példa szerinti termék és 600 rész, ammóniával telített metanol elegyét 15 rész 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük Hyflo márkanevű szűrőanyagon, majd a szűrletet bepároljuk. így 47 rész (100%) mennyiségben maradékként 4-{[(2-amino-fenil)-amino]-tioxo-metil-(fenil-metil)amino}-l-piperidin-karbonsa v-etilésztert (31. köztitermék) kapunk.
8. példa
Keverés közben az 5. példában említett első termékből 74 rész, 96 rész higany(U)-oxid, 0,1 rész kén és 800 rész etanol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd Hyflo márkanevű szűrőanyagon átszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítva 52,5 rész (79%) mennyiségben a 149,2 ’C olvadáspontú 4-{[3-(2-furiI-metil)3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-amino}-l-piperidinkarbonsav-etilésztert (32. köztitermék) kapjuk.
Ugyanezt a gyűrűzárási módszert használva állíthatók elő a következő vegyületek:
4-{[ 1 -(2-furil-metil)- lH-benzimidazol-2-il]-amino}1- piperidin-karbonsav-etilészter, op. 135,8 ’C (33. köztitermék);
4-{[l-(4-fluor-fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-amino}-l-piperidin-karbonsav-etilészter, op. 212,5 ’C (34. köztitermék);
4-{[l-(4-fluor-fenü-metil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-2-il j-amino}-1 -piperidin-karbonsav-etilészterdihidroklorid-monohidrát; (35. köztitermék); 4-[[3-(4-fluor-fenil-metil)-3H-imidazo[4,5-c]-piridin-2-il]-amino}-l-piperidin-karbonsav-etilészterdihidroklorid-monohidrát, op. 168,6 ’C (36. köztitermék);
4-{[3-(2-piridinil-metil)-3H-imidazo[4,5-b]-piridin2- il]-amino}-l -piperidin-karbonsav-etilészter, op. 141,3 ’C (37. köztitermék);
4-{[l-(2-tienü-metil)-lH-benzimidazol-2-il]-amino}1-piperidin-karbonsav-etilészter, op. 142,7’C (38. köztitermék);
4-{[l-(3-furil-metil)-lH-benzimidazol-2-il]-amino}1-piperidin-karbonsav-etilészter, op. 150,7’C (39. köztitermék);
4-{[l-(5-metil-2-furil-metil)-lH-benzimidazol-2-il]amino}-1 -piperidin-karbonsav-etilészter-hemihidrát, op. 150,1 ’C (40. köztitermék);
4{-[ 1 -(4-metoxi-fenil-metil)- lH-benzimidazol-2-il]amino}-l-piperidin-karbonsav-etilészter, op. 157,1 ’C (41. köztitermék); és
4-[(lH-benzimidazol-2-il)-(fenil-metil)-amino]-l-piperidin-karbonsav-etilészter (42. köztitermék).
9. példa
Keverés közben 15,03 rész 4-(5-fluor-lH-benzimidazol-2-il-amino)-l -piperidin-karbonsav-etilészter, 9 rész l-(klór-metil)-4-fluor-benzol, 5,3 rész nátriumkarbonát, 0,2 rész kálium-jodid és 117 rész DMF elegyét 70 ’C-on melegítjük 62 órán át, majd a reakcióelegyet lehűtjük és vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet kétszer metil-benzollal extraháljuk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanon és diizopropil-éter elegyéből kristályosítjuk A kivált terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 13,4 rész (62,1%) mennyiségben a 182,5 ’C olvadáspontú 4-{[5(6)-fluor-1 -(4-fluor-fenil-metil)lH-benzimidazol-2-il]-amino}-l-piperidin-karbonsav-etilésztert (43. köztitermék) kapjuk
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is:
4-{[l-(2-piridinil-metil)-lH-benzÍmidazol-2-il]-aminoj-l-piperidin-karbonsav-etilészter, op. 161,5 ’C (44. köztitennék);
4-{[l-(3-piridinil-metil)-lH-benzimidazol-2-il]-amino}-l-piperidin-karbonsav-etilészter, op. 191,4 ’C (45. köztitermék);
4-{[l-(2-pirazinil-metil)-lH-benzimidazol-2-il]-amino}-l-piperidin-karbonsav-etilészter-dihidrobromidmonohidrát, op. 178,5-179,3 ’C (46. köztitermék); 4-{[l-(4-tiazolil-metil)-lH-benzimidazol-2-il]-ami-121
HU 203 550 Β no}-l-piperidin-karbonsav-etUészter, op. 156,2 ’C (47. köztitermék);
4- {[l-(4-fluor-fenil-metü)-lH-benzimidazol-2-ü]metil-aminoj-l-piperidm-karbonsav-etilészter maradékként (48. köztitermék); és 5
4{[l-(5-metil-lH-imidazol-4-il-metil)-lH-benzimidazol-2-il]-amino}-l-piperidm-karbonsav-etilészterdihidroklorid, op. 233,7 ’C (49. köztitermék).
10. példa 10
Keverés közben 50 rész 4-{[3-(2-furil-metil)-3Himidazo[4,5-b]piridin-2-il]-amino}-l-piperidin-kar bonsav-etilészter, 50 rész káliumhidroxid, 400 rész 2propanol és 20 csepp víz elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd bepároljuk és a 15 maradékhoz vizet adunk. A kapott vizes elegyet kétszer 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott szüárd maradékot dietü-éterrel keverjük, majd a terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 34 rész 20 (85%) mennyiségben a 159,0 °C olvadáspontú 2-amino-3-(2-furil-metü)-N-(4-piperidinü)-3H-imidazo[4,
5- b]piridint (50. köztitennék) kapjuk.
Ugyanezzel a módszerrel állíthatók elő a következő vegyületek 25
2-amino-l-(2-furil-metü)-N-(4-piperidinil)-lH-benzimidazol, op. 211,0 ’C (51. köztitermék); 2-amino-N-(4-piperidinil)-l-(2-tienü-metü)-lHbenzimidazol (52. köztitermék);
2-amino-l-(3-furil-metil)-N-(4-piperidinil)-lH-ben- 30 zimidazol (53. köztitermék); 2-amino-l-[(5-metil-2-furil)-metil]-N-(4-piperidinil)-lH-benzimidazol maradékként (54. köztitennék); 2-amino-l-[(4-metoxi-fenü)-metü]-N-(4-piperidinil)-lH-benzimidazol, op. 178,1 ’C (55. köztitermék); 35 2-amino-l-[(4-fluor-fenü)-metil]-5-metoxi-N-(4-piperidinü)-lH-benzimidazol (56. köztitermék); 2-amino-l-[(4-fluor-fenil)-metil]-N-metü-N-(4-piperidinil)-lH-benzimidazol-dihidroklorid-monohidrát.op. 222,2’C (57. köztitermék); 40
2-amino-l-[4-fluor-fenil)-metü]-6-metoxi-N-(4-piperidiniI)-lH-benzimidazol (58. köztitermék); és 2-amino-N-(fenil-metil)-N-(4-piperidinil)-lH-benzimidazol (59. köztitermék).
11. példa
Keverés közben 30 rész 4-{l-[(2-piridil-metü)-lHbenzimidazol-2-U]-amino}-1 -piperidin-karbonsavetil-észter és 300 rész 48%-os vizes hidrogén-bromidoldat elegyét 80 ’C-on melegítjük 3 órán át, majd be- 50 pároljuk és a maradékot metanolból kristályosítjuk, így 41 rész (93,2%) mennyiségben a 295,9 ’C olvadáspontú N-(4-piperidinü)-2-amino-1 -[(2-piridü)-metil]-lH-benzimidazolt (60. köztitermék) kapjuk.
Ugyanilyen módon állíthatók elő a következő ve- 55 gyületek:
2-amino-N-(4-piperidinü)-l -(3 -piridil-metil)- 1Hbenzimidazol-trihidrobromid, op. 260 °C (61. köztitermék);
2-ammo-N-(4-piperidinil)-l-(2-pirazinil-metil)-lH- 60 benzimidazol-trihidrobromid (62. köztitermék);
2-amino-l-[(4-fluor-fenü)-metil]-N-(4-piperidinil)lH-imidazo[4,5-b]piridin-dihidrobromid, op. 300,6 ’C (63. köztitermék);
2-amino-l-[(4-fluor-fenü)-metil]-N-(4-piperidinil)lH-imidazo[4,5-c]piridin-dihidrobromid, op. 279,4 ’C (64. köztitermék);
2-amino-N-(4-piperidinü)-3-(2-piridil-metil)-3Himidazo[4,5-b]piridin-trihidrobromid, op. 265,5 ’C (65. köztitermék);
2-amino-3-[(4-fluor-fenil)-metil]-N-(4-piperidinü)3H-imidazo[4,5-c]piridin-dihidrobromid-monohidrát, op. 291,6 ’C (66. köztitermék);
2-amino-N-(4-piperidmü)-l-(4-tiazolU-metü)-lHbenzimidazol-dihidrobromid-monohidrát, op. 223,5 ’C (67. köztitermék); és
2-amino-l-[(5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil]-N-(4piperidinü)- lH-benzimidazol-trihidrobromid, op.
272,1 ’C (68. köztitermék).
12. példa >
rész tiofén 40 rész etanollal készült oldatából 2 részhez hozzáadunk 15 rész 4-oxo-l-piperidin-karbonsav-etilésztert, 25 rész l-[(4-fluor-fenil)-metUJN-(4-piperidinü)-2-amino-lH-benzimidazolt és 200 rész metanolt, majd az így kapott reakcióelegyet aCB moszferikus nyomáson és szobahőmérsékleten 5 rész i
5% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor: » jelenlétében hidrogénezzük. Miután a hidrogéngáz' . n számított mennyisége elnyelődött, a katalizátort ki** « szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szüikaft js gélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószert ként triklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakt λ ciókat összeöntjük, majd az eluálószert elpárologtató juk. A maradékot 2-propanol és 2-propanon elegyében hidrokloridsóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük, majd szárítjuk, 13,6 g mennyiségben a 260 ’C olvadáspontú 4-[l-(4-fluor-fenil-metil)-lH-benzimidazol-2-il-amino] [l,4’-bipiperidin]-l’-karbonsav-etüészter-dihidroklorid-monohidrátot (69. köztitermék) kapva.
rész l-(fenü-metü)-3-piperidon-hidroklorid, 55 rész 1 -[(4-fluor-fenil)-metil]-2-amino-N-(4-piperidinil)-lH-benzimidazol-dihidrobromid, 1 rész 4%-os etanolos tiofén-oldat, 50 rész kálium-acetát és 500 rész 2-metoxi-etanol elegyét atmoszferikus nyomáson és 50 ’C-on 5 rész, 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz abszorbeálódott, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, majd a vizes elegy pH-értékét nátrium-hidroxiddal lúgosra állítjuk. A vizes elegyet ezután diklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kétszer kristályosítjuk A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk, 9,75 rész mennyiségben a 174,6 ’C olvadáspontú 2-amino-l-[(4-fluorfenil)-metil]-N-{r-(fenil-metil)-[l,3’-bipiperidin]-4il}-lH-benzimidazolt (70. köztitermék) kapjuk.
-131
HU 203 550 Β
13. példa
Keverés közben 21 rész 4-[l-(4-fluor-fenil-metil)lH-benzimidazol-2-il-amino] [l,4’-bipiperidm]-l’karbonsav-etilészter és 450 rész 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldat elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékból a szabad bázist felszabadítjuk, szokásos módon vizes közegben nátrium-hidroxiddal végzett kezelés, majd diklór-metánnal végzett extrahálás útján. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 8 rész (50%) mennyiségben maradékként 4-amino-N[l-(4-fluor-fenil-metil)-lH-benzimidazol-2-il] [1,4’bipiperidin]-t (71. köztitermék) kapunk
14. példa
Atmoszferikus nyomáson és szobahőmérsékleten 11,3 rész 2-amino-1 -[(4-fluor-fenil)-metil]-N-{l’-(fenü-metil)-[l,3’-bipiperidin]-4-il}-lH-benzimidazol és 200 rész metanol elegyét 2 rész 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterben szuszpendáljuk A terméket ezután kiszűrjük, majd szárítjuk így 8,5 rész (91,5%) mennyiségben 2-amino-N-([l,3’-bipiperidin]-4-il)-l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazolt (72. köztitermék) kapunk
15. példa
2,7 rész 2-klór-acetonitril, 19,5 rész N-(4-piperidil) -1 -(3-piridinil)-2-amino- lH-benzimidazol-trihid ro-bromid, 13 rész nátrium-karbonát és 135 rész DMF elegyét keverés közben 3 órán át 50 °C-on melegítjük, majd a reakcióelegyet vízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk így 6 rész (50%) mennyiségben a 204,5 °C olvadáspontú 4-{[l-(3-piridil-metil)-lH-benzimidazol-2-il]-aminoj-piperidin-l-il-acetonitril-hemihidrátot (73. köztitermék) kapjuk.
Az előző példában ismertetett módon eljárva és ekvivalens mennyiségű kiindulási anyagokat használva a következő táblázatban felsorolt (I-e) általános képletű vegyületek állíthatók elő:
(I-e) általános képletű vegyületek
Avegyulet száma n A R1 R2 R3 Bázis vagy só op. (°C)
.74. 3 -CH=CH- CH=CH- 4-F-C6H4CH2- H H bázis 130,5
75. 1 -CH=CH- CH=CH- (2-piridil)-CH2- H H bázis 152,6
76. 1 -CH=CH- CH=CH- 4-F-C6H4CH2- H 5(6)—F bázis 176,7
. 77. 1 -CH=N- CH=CH- 4-F-C6H4CH2- H H bázis 183,7
78. 1 -CH=CH- CH=CH- (2-plrazlnll)-CH2- H H bázis 195,8
79. 1 -CH=CH- CH=CH- 4-F-C6H4CH2- H H I/2H2O 173,9
80. 1 -CH=CH- CH=CH- (2-furil)-CH2- H H bázis 194,4
81.. 1 -CH=CH-N=CH- 4-F-C6H4CH2- H H H2O 188,5
82.. 1 -N=CH- CH=CH- (2-pirldil)-CH2- H H bázis 170,0
83. 1 -CH=N- CH=CH- (2-furil)-CH2- H H bázis 157,0
84. 1 -CH=CH- CH=CH- (2-tienil)-CH2- H H bázis 191,7
85. 1 -CH=N-CH=CH- 4-F-C6H4CH2- H H bázis -
86. 1 -CH=CH- CH=CH- (3-furil)-CH2- H H bázis 184,0
87. 1 -CH=CH- CH=CH- (5-CH3-2-furil)-CH2 H H bázis 177,3
88. 4 -CH=CH- CH=CH- 4-F-C6H4CH2- H H bázis 144,0
89. 1 -CH=CH- CH=CH- -CHj H H bázis 212,3
-141
HU 203 550 Β
A vegyűlet száma n A r' R2 R3 Bázis vagy só op. (°C)
90. 1 -CH=CH- CH=CH- CeHsCH2- H H bázis 180,4
91. 1 -CH=CH- CH=CH- 4-CH3-C6H4CH2- H H bázis 155,2
92. 1 -CH=CH- CH=CH- 4-CI-C6H4CH2- H H bázis 180,4
93. 1 -CH=CH- CH=CH- 4-CH3O-CeH4CH2- H H bázis 169,9
94. 1 -CH=CH- CH=CH- 4-F-C6H4CH2- H 5-CH3O bázis 174,8
95. 1 -CH=CH- CH=CH- 4-F-C6H4CH2- CH3 H bázis 157,4
96. 1 -CH=CH- CH=CH- 4-F-CeH4CH2- H 6-CH3O bázis 222
97. 1 -CH=CH- CH=CH- H C6H5CH2 H bázis -
98. 1 -CH=CH- CH=CH- (5-CH3-4- lmidazolil)-CH2 H H bázis 247,1
99. 1 -CH=CH- CH=CH- H H H bázis 226
Hasonló módon állítható elő a 150,1 ’C olvadáspontú cisz-+transz-4-{[l-(4-fluor-fenil-metil)-lH-benzimidazol-2-il]-amino}-3-metil-piperidin-1 -il-acetonitril (100. köztitennék).
16. példa
Keverés közben 3,14 rész 3-furán-karbonsav, 6 rész Ν,Ν-dietil-etil-amin és 390 rész diklór-metán elegyéhez hozzáadunk 1(2 rész 2-klór-l-metil-piridíniumjodidot, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük. Ezt követően 7 rész 4-[(lHbenzimidazol-2-il)-axnino]-piperidin-l-il-acetonitrilt adunk hozzá, majd a keverést szobahőmérsékleten 1 órán át folytatjuk A reakcióelegyet ezután vízzel mossuk, majd szárítjuk, szűrjük és pároljuk A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk így 7 rész (74%) mennyiségben 4-{[l-(3-furil-karbonil)-lH-benzimidazol-2-il]-amino}-piperidin-1 -il-acetonitrilt (101. kőztitermék) kapunk
17. példa ~ rész 4-{[3-(2-piridil-metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-amino}-piperidin-l-il-acetonitril és 400“ rész ammóniával telített metanol elegyét atmoszferi30 kus nyomáson és szobahőmérsékleten 3 rész Raney~ nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezzük Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött;* a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk így 15 rész— (90%) mennyiségben a 151,1 ’C olvadáspontú 2-amino-N-[l-(2-amino-etil)-4-piperidmil]-3-(2-piridil- — metil)-3H-imidazo-[4,5-b]piridint (102. kőztitermék) kapunk.
Ugyanilyen módon ekvivalens mennyiségű kiindu40 lási vegyületből a következő táblázatban felsorolt (I-f) általános képletű vegyületek állíthatók elő.
(I-f) általános képletű vegyületek
A vegyűlet száma n A r' R2 R3 Bázis vagy só Op.(°C)
103. 4 -CH=CH- CH=CH- 4-F-C6H4CH2- H H bázis -
104. 2 -N=CH- CH=CH- 4-F-C6H4CH2- H H bázis 174,5
105. 2 -CH=CH- CH=CH- (2-piridil)-CH2- H H bázis 145,1
106 2 -CH=CH- CH=CH- 4-F-C6H4CH2- H 5(6)-F- bázis 171
107. 2 -CH=CH- CH=CH- (3-piridil)-CH2- H H bázis 150,7
-151
HU 203 550 Β
A vegyület száma n A R1 Rz R3 Bázis vagy só Op.rC)
108. 2 -CH=CH- CH=CH- 4-F-C6H4CH2- H H HX) 116,9
109. 2 -CH=CH- CH=CH- (2-pírazinil)-CH2- H H bázis 169,3
110. 2 -CH=CH- CH=CH- (2-furll)-CHz- H H bázis 163,0
111. 2 -CH=N- CH=CH- 4-F-C6H4CH2- H H HX) 185,0
112. 2 -N=CH- CH=CH- (2-furll)-CH2- H H 3(E)-2-butén- dlkarbonsav HX) 182
113. 2 -CH=CH- CH=CH- (2-tienil)-CH2- H H bázis 137.1
114. 2 -CH=N- CH=CH- 4-F-C6H4CH2- H H bázis -
115. 2 -CH=CH- CH=CH- (3-furil)-CH2- H H bázis 158,1
116. 2 -CH=CH- CH=CH- (5-CH3-2-furil)- CH2- H H bázis -
117. 5 -CH=CH- CH=CH- 4-F-C6H4CH2- H H bázis 172.9
118. 2 -CH=CH- CH=CH- -ch3 H H bázis 199,0
119. 2 -CH=CH- CH=CH- C6H6CH2- H H bázis 131,6
120. 2 -CH=CH- CH=CH- 4-CI-C6H4CH2- H H bázis 143.4
121. 2 -CH=CH~ CH=CH- 4-CH3-CeH4CH2- H H 3(E)-2-butén- sav-dikarbon- sav- 260
122. 2 -CH=CH- CH=CH- 4-CH3O-CöH4CH2- H H bázis 129,8
123. 2 -CH=CH- CH=CH- 4-F-CeH4CH2- H 5-CH3O bázis -
124. 2 -CH=CH- CH=CH- 4-F-CeH4CH2- H 6-CH3O bázis -
125. 2 -CH=CH- CH=CH- 4-F-CeH4CH2- ch3 H bázis -
126. 2 -CH=CH- CH=CH- (5-CH3-4-lmidazo- !il)-CH2- H H bázis 190
127. 2 -CH=CH- CH=CH- H CeHsCHi! H bázis 182,8
Hasonló módon állítható elő cisz- és transz-izomer elegye formájában a 132,2 °C olvadáspontú N-[l-(2amino-etil)-3-metil-4-piperidinil]-2-amino-l-[(4fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol (128. köztitermék) is.
18. példa
Nitrogénatmoszférában 180 rész tetrahidrofuránhoz óvatosan 2,4 rész lítium-alumínium-hidridet adagolunk, majd ezután a kapott keverékhez hozzáadjuk cseppenként 7 rész 4-{[l-(3-furil-karbonil)-lH-benzimidazol-2-il]-amino}-piperidin-1 -il-acetonitril tetrahidrofurános oldatát. Az adagolás során a reakció- 60 elegy hőmérséklete 50 °C-ra nő. Az adagolás befejezését követően a keverést egy éjszakán át visszafolyató 50 hűtő alkalmazásával végzett forralás közben folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet jeges fürdőben lehűtjük, majd a reagálatlan lítium-alumínium-hidridet 3 rész víz, 9 rész 15%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat és 9 rész víz egymás utáni adagolásával lebontjuk. A reak55 cióelegyet ezután Hyflo márkanevű szűrőanyagon átszűrjük, majd a szűrletet bepárol juk A maradékot szilikagélen végzett szűréssel tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és ammóniával telített metanol 80:20 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd az eluáló16
-161
HU 203 550 Β szert elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. így 3,6 rész (69,5%) mennyiségben a 99,8 ’C olvadáspontú N-[l-(2-amino-etil)-4-piperidinil]-2-amino-lH-benzimidazolt (129. köztitermék) kapjuk.
19. példa
9,25 rész l-klór-2-propanon, 48,6 rész l-(4-fluorfenil-metil)-N-(4-piperidinil)-2-amino-lH-benzimi dazol-dihidrobromid, 32 rész nátrium-karbonát és 135 rész DMF elegyét keverés közben egy éjszakán át 50 ’C-on melegítjük, majd vízbe öntjük és a vizes elegyet 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 4-metil-2-pentanonból kristályosítjuk. így 15 rész (39,5%) mennyiségben az l-/4-(l-[(4-fluor-fenil-metil)-lH-benzimidazol-2-il]-amino}-piperidin-l-il/-2 -propanont (130. köztitermék) kapjuk
Ebből a vegyületből 5,7 rész, 2,1 rész hidroxilaminhidroklorid, 20 rész piridin, 10 rész etanol és 12,5 rész víz elegyét 3 órán át 65 ’C-on keverjük, majd vízbe öntjük és az így kapott vizes elegyet nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk. A kivált terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 5,5 rész (93%) mennyiségben a 202 ’C olvadáspontú 1-/4-(1 -[(4-fluor-fenil-metil)lH-benzimidazol-2-il]-amino}-pÍperidÍn-l-il/-2-propanon-oximot (131. köztitermék) kapjuk
Ebből a vegyületből 4 rész és 120 rész ammóniával telített metanol elegyét atmoszferikus nyomáson és szobahőmérsékleten 2 rész Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezzük Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk, 1,3 rész (34%) mennyiségben a 178,3 ’C olvadáspontú N-[l-(2-amino-propil)4-piperidmil]-2-amino-1 -[(4-fluor-fenil)-metilj- 1Hbenzimidazolt (132. köztitermék) kapva.
20. példa
5,4 rész etil-(2-klór-etil)-karbamát, 19 rész N-(4piperidinil)-2-amino-l-(4-tiazolil-metil)-lH-benzimidazol-trihidrobromid-monohidrát, 15 rész nátrium-karbonát, 0,2 rész nátrium-jodid és 90 rész DMA elegyét egy éjszakán át 75 ’C körüli hőmérsékleten keverjük, majd vizet adunk hozzá és a vizes elegyet 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk így 14 rész mennyiségben olajos maradékként 2-/4-{[l-(4-tiazolil-metil)-lH-benzimidazol-2-il]-amino}-l-piperidinil/-etil-karbaminsav-etilésztert (133. köztitermék) kapunk
Ebből a vegyületből 14 rész és 300 rész 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldat elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd bepároljuk. A ragadós maradékot etanol és acetonitril elegyével megszilárdítjuk, majd a terméket kiszűrjük és szárítjuk így 14 rész mennyiségben Ν-[1 -(2-amino-etil)-4-piperidinil]-1 -(4-t iazolilmetil)-2-amino-lH-benzimidazol-trihidrobromidot kapunk
21. példa rész tiofén 40 rész etanollal készült oldatából egy részhez hozzáadunk 11,3 rész l-(4-fluor-fenil-metil)2-amino-N-{ 1 -[2-(fenil-metil-amino)-etil]-piperidin -4-il}-lH-benzimidazolt, 2 rész paraformaldehidet, rész kálium-acetát és 120 rész metanolt. Az így kapott reakcióelegyet atmoszferikus nyomáson és szobahőmérsékleten 2 rész 10% fémtartalmú szénhordozós platinakatalizátor jelenlétében hidrogénezzük Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük Hyflo márkanevű szűrőanyag segítségével és a szűrletet bepároljuk. így 9,4 rész mennyiségben l-[(4-fluor-fenil)-metil]-2-aminoN-{l-[2-(metil-fenil-metil-amino)-etil]-4-piperidinil}-lH-benzimidazolt (135. köztitermék) kapunk maradékként.
Ebből a vegyületből 9,4 rész és 120 rész metanol elegyét szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson 2 rész 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 2-propanolban hidrokloridsóvá alakít juk A sót kiszűrjük, majd szárítjuk. így 6,3 rész (64%) mennyiségben a 232,4 ’C olvadáspontú N-(l-[2-(metil-amino^t etilj-4-piperidinil}-2-amino-l-[(4-fluor-fenil)-metU]-7*r” lH-benzimidazol-tihidroklorid-monohidrátot (136¾¾ köztitermék) kapjuk.
22. példa ~~~
Keverés közben 6 rész l-(2-furil-metil)-N-(4-pipé^L ridinil)-2-amino-lH-benzimidazol és 40 rész metanol elegyén 1 órán át gázalakú oxiránt buborékoltatunk át, majd az adagolás befejezését követően a reakciód elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd az olajos maradékot (E)-2-butén-dikarbonsawal alkotott sóvá— alakítjuk etanol és 2-propanon elegyében. A sót kiszűrjük, majd szárítjuk így 6,5 súlyrész mennyiségben a 183,2 ’C olvadáspontú 4([l-(2-furil-metil)-lHbenzimidazol-2-il]-amino}-piperidin-1 -il-etanol-(E)2-butén-dikarbonsavsó-monohidrátot (2:3) kapjuk (137. köztitermék).
Hasonló módon állítható elő a 138,7 ’C olvadáspontú 4-[l-(4-fluor-fenil-metil)-lH-benzimidazol-2-ilamino]-piperidin-l-il-etanol (138. köztitermék).
23. példa
Keverés közben 7,5 rész N-[l-(2-amino-etil)-4-piperidínil]-2-amino-l-[4-metoxi-fenil-metil]-lH-ben zimidazol és 225 rész 48%-os vizes hidrogén-bromidoldat elegyét egy hétvégén át melegítjük, majd lehűtése után a kivált terméket kiszűrjük és szárítjuk így 7,3 rész (57%) mennyiségben 4-/(2-( 1-(2-amino-etil)-piperidin-4-il-amino]-lH-benzimidazol-l-il}-metil/fenil-trihidrobromid-monohidrátot (139. köztitermék) kapunk, amelynek olvadáspontja 250 ’C-nál magasabb.
-171
HU 203 550 Β
24. példa
Keverés közben 12 rész N-[l-(2-amino-etil)-4-piperidinil]-2-amino-l-[(4-fluor-fenil)-metil]-5-metoxi-lH-benzimidazol és 150 rész 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldat elegyét 80 °C-on melegítjük 48 órán 5 át, majd bepároljuk és a maradékot 2-propanolban szuszpendáljuk A terméket kiszűrjük és szárítjuk így 18,5 rész (95,7%) mennyiségben N-[l-(2-amino-etil)4-piperidinil]-2-amino-l-[(4-fluor-fenil)-metil]-5-h idroxi-lH-benzimidazol-trihidrobromid-monohidrá tot (140. köztiterm ék) kapunk, amelynek olvadáspontja+250 °C.
25. példa °C alatti hőmérsékleten keverés közben 5,04 rész 15 szén-diszulfid, 2,06 rész N,N’-metán-tetrail-bisz(ciklohexil-amin) és 45 rész tetrahidrofurán elegyéhez cseppenként hozzáadjuk 3,7 részN-[l-(2-amino-etil)4-piperidinil]-l-(4-fluor-fenil-metil)-2-amino-lHbenzimidazol tetrahidrofurános oldatát. Az adagolás 20 befejezése után a reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, miközben hőmérsékletét szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk A reakcióelegyet ezután bepároljuk A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás^n tisztítjuk eluálószerként triklór-metán és metanol 25 98:2 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd az oldószert elpárologtatjuk így 4 rész (100%) mennyiségben maradékként N-[l-(2-izotiocianátó-etil)-4-piperidinil]-2-amino-l-(4-fluor-fenil-metil)-lH-benzimidazólt Apunk ^Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek .-W2-amino-l-(2-furil-metil)-N-[l-(2-izotiocianátóetíl)-4-piperidinil]-lH-benzimidazol (142. köztitermék);
2-amino-l-[(4-fluor-fenil)-metil]-N-[l-(2-izotiocianátó-etil)-4-piperidinil]-lH-imidazo[4,5-b]piridin maradékként (143. köztitennék);
2-amino-N-[l-(2-izotiocianátó-etil)-4-piperidinil]-3(2-piridil-metil)-3H-ímidazo[4,5-b]piridin (144. köztitermék); és
2-amino-3-[(4-fluor-fenil)-metil]-N-[l-(2-izotiocianátó-etil)-4-piperidinil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin állíthatók elő.
maradékként (145. köztitermék). 45
A következőkben végtermékek előállítására vonatkozó példákat ismertetünk
26. példa
1. módszer
Keverés közben 1,14 rész 2-klór-pirimidin, 3,7 rész N-[l-(2-amino-etÍl)-4-pÍperidinil]-l-(4-fluor-fenilmetil)-2-amino-lH-benzimidazol, 1,06 rész nátriumkarbonát, 0,1 rész Alium-jodid és 135 rész dimetil10 formamid (DMF) elegyét egy éjszakán át 70 °C-on melegítjük, majd vízbe öntjük és a vizes elegyet 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk Az extraktumot szárítjuk szűrjük és bepároljuk A maradékot sziliAgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként triklór-metán és ammóniával telített metanol 96:4 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk így 1,5 rész (34%) mennyiségben a 168,4 °C olvadáspontú l-[(4-fluor-fenil)-metil]-N-[l-[2-(2pirimidinil-amino)-etil]-4-piperidinil}-2-amino-lHbenzimidazolt (1. vegyület) kapjuk
2. módszer (a3. eljárás)
Keverés közben 34,5 súlyrész 2-klór-pirimidin, 110 rész N-[l -(2-amino-etil)-4-piperidinil]-2-amino-1 [(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol, 25 rész nátrium-hidrogén-Arbonát és 1200 rész etanol elegyét 30 visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk, majd lehűtjük és Hyflo márkanevű szűrőanyagon átszűrjük. A szűrletet bepároljuk, majd a maradékot sziliAgélen nagynyomású folyadékkromatografálással tisztítjuk eluálószerként triklór-metán és am35 móniával telített metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakcióAt összeöntjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk így 82 rész (61%) mennyiségben a 168,4 °C olvadáspontú 1. ve40 gyületet kapjuk.
A következőkben felsorolt (I-b) általános képletű vegyületek az 1. módszer értelmében, ekvivalens mennyiségekben vett megfelelő kiindulási anyagokból
A vegyület száma L Ft’ R Bázis vagy só Op.(°C)
2. 4-|(2-pirimidinil)-NH)-butll 4-F-CeH4CH2- H bázis 150,0
3. 2-[(3-NO2-2-piridil)-NH]-etil 4-F-CeH4CH2- H bázis 148,1
4. 3[(2-pirlmidinll)-NH)-propil 4-F-C6H4CH2- H bázis 143,8
5. 2-[(6-CI-4-pirimidinil)-NH]-etil 4-F-C6H4CH2- H 2 HCI 277,9
6. 1 -(2-pirimidini l)-4-piperidinil 4-F-C6H4CH2- H bázis 158,7
7. 2-[(2-pirimidinll)-NHI-propil 4-F-C6H4CH2- H bázis 160,8
8. 2-[(benzll)-(2-pirimidinil)-N]-etil 4-F-C6H4CH2- H bázis 148,7
9. 2-[(3-NO2-2-piridil)-NHJ-propil 4-F-C6H4CH2- H 2HCIX 1 1/2ΗΣΟ 229,3
10. 2-(CH3(2-pirimidinil)-N]-etil 4-F-CeH4CH2- H bázis 167,2
-181
HU 203 550 Β
A vegyület száma L r’ R Bázis vagy só op.ro
11. 1 -(3-NO2-2-pirldil)-4-piperidinil 4-F-C6H4CH2- H 2H2O 108-123
12. 1 -(2-plr imidinil)-3-plper (dlníl 4-F-C6H4CH2- H bázis 177,1
13. 2|(5-NO2-2-pirldil)-NH]-etll 4-F-C6H4CH2- H bázis 175,7
14. 2-[(4-NO2-N-oxido-3-plridil)- MH]-etll 4-F-C6H4CH2- H bázis 199,0
15. 2-I(2-plrlmldlnll)-NHl-etil 2-piridil-CH2- H bázis 150,8
16. 2-((2-pirlmidlnil)-NH]-etll 4-F-C6H4CH2- 2(és3)F bázis 180,9
17. 2-[(2-pirlmldlnll)-hH]-etll (3-piridil)-CH2- H bázis 218,9
18. 2-[(2-pirlmidinil)-NH]-etil (2-plrazinil)-CH2- K bázis 185,8
19. 2-[(2-plrlmidinll)-NH]-etil (2-tlenil)-CH2- H bázis 181,5
20. 2-((2-plrimldÍnll)-M4J-etil (3-furil)-CH2 H bázis 213,3
21. 2-I(2-pirlmidinil)-NH]-etil (5-CH3-2-1uril)-CH2- H bázis 143,7
22. 2-f(2-plrimidinll)-hH]-pentil 4-F-C6H4CH2- H bázis 136,5
Az 1. módszerrel állíthatók elő a következőkben felsorolt vegyületek is.
2-amino-3-[(4-fluor-feml)-metil]-N-{l-[2-(2-piridil-aminó)-etil]-4-piperidmil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin, op. 181,8 ’C (23. vegyület);
2-/2-{4-[3-(4-fluor-fenil-metil)-3H-imidazo[4,5b] piridm-2-il-ammo]-l-piperídmil}-etil-ammo/-3-piridin-karboxamid, op. 205,4 ’C (24. vegyület); 2-amino-1 -[(4-fluor-fenil-metil]-N-{l -[2-(2-pirimidinil-ammo)-etil]-4-piperidinil}-lH-imidazo[4,5bjpiridin, op. 165,6 ’C (25. vegyület);
2-amino-1 -[(4-fluor-fenil)-metil]-N-{ 1 -[2-(2-pirimidinil-amino)-etfl]-4-piperidmil}-lH-imidazo[4,5c] piridin, op. 203,1 ’C (26. vegyület);
2-amino-3-(2-piridinil-metil)-N-{l-[2-(2-pirimidinil-amino)-etil]-4-piperidinil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-(E)-2-butén-dikarbonsavsó (2:3), op. 181,2 ’C (27. vegyület);
2-amino-3-(2-furil-metil)-N-{l-[2-(2-pirnnidinilamino)-etil]-4-piperidinil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin, op. 139,9 ’C (28. vegyület);
2-amino-3-[(4-fluor-feniI)-metil]-N-{l-[2-(2-pirimidmil-ammo)-etil]-4-piperidinil}-3H-imidazo[4,5c]piridin-(E)-2-butén-dikarbonsavsó (1:2) op.
198,0’C (29. vegyület);
2-amino-N-{l-[3-(5-klór-2-piridil-ammo)-propil]-4piperidinil}-l -[(4-fluor-fenil)-metil]- lH-benzimidazol-trihidroklorid-monohidrát,op. 196,5’C (30. ve- * gyület); ”
6-klór-N4-/2-{4-[l-(4-fluor-fenil-metil)25 lH-benzimidazol-2-il-amino]-l-piperidinil}-etil/4,5-diamino-pirimidin, op. 216,7 ’C (31. vegyület); ésÁ 8-klór-N-/2-{4-[l-(4-f1uor-fenil-metiI)-lH-benziimdazol-2-il-amino]-l-piperidinil}-etil/-3-amino-ftálazin-2-propanolát (1:1), op. 139,7 ’C (32. vegyület).
A 26. példában ismertetett módon állíthatók elő a íj következő vegyületek is: *
N-{l-[-(2-pirimidinil-amino)-etil]-4-piperidmil}-3- * (2-tienil-metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amintrihidroklorid, olvadáspontja 194,2 ’C; “
3-[(5-metil-2-furanil)-metil]-N-[l -[2-(2-pirimidinilamino)-etil]-4-piperidinil]-3H-imidazo[4,5-b]piri- ® din-2-amin, olvadáspontja 159,5 ’C;
(cisz+transz)-1 -[(4-fluor-fenfl)-metil]-N-{3-metil-l [2-(2-pirimidinil-ammo)-etil]-4-piperidinil}-lH-ben40 zimidazol-2-amin, olvadáspontja 116,5 ’C.
27. példa
A 26. példa szerinti 1. módszerrel DMF-t mint oldószert használva állíthatók elő a következőkben felso45 rolt (lg) általános képletű vegyületek.
(I-g) általános képletű vegyület
A vegyület száma Ar R1 Bázis vagy só Op.(O
33. 2-pirazfnil- 4-F-C6H4CH2- bázis 209,5
34. 2,6-(NH2)2-4-plrimidinil- 4-F-C6H4CH2- H2O 133,3
35. 2-NH2-6-CH3-4-pirimidinil 4-F-C6H4CH2- H2O 124,7
36. 3-NH2CO-2-piridil- 4-F-OH4CH2- bázis 221,2
37. 6-CI-3-piridazÍnil- 4-F-C6H4CH2- bázis 196,8
38. 4-kinolll 4-F-C6H4CH2- bázis 227,8
39. 5-Br-2-piridil 4-F-C6H4CH2- bázis 183,3
-191
HU 203 550 Β
A vegyület száma Ar R1 Bázis vagy só Op.(°C)
40. 3-CI-2-piridil 4-F-C6H4CH2- bázis 124-145
41. 3-CH3-2-kinoxalinil- 4-F-C6H4CH2- bázis 198,2
42. 5-NH2CO-2-piridil- 4-F-C6H4CH2- bázis 268,2
43. 2-pirimidinil- (2-furil)-CH2- bázis 186,8
44. 2-kinolil- 4-F-C6H4CH2- bázis 145,2
46. 3-NH2CO-2-pírídil (2-furil)-CH2- bázis 246,2
Hasonló módon állíthatók elő a következőkben felsorolt (I) általános képletű vegyületek
A vegyület száma L R1 R2 A Bázis vagy só Op. (’C)
47. 2-[(3-CI-2-pirldll)-amino]-etil 4-F-C6H4CH2- H -N=CH- CH=CH- bázis 146,5
48. 2-[(2-pirimidinil)-amino]-etil 5-CH3-4-imida- Z0IÍI-CH2- H -CH=CH- CH=CH- bázis 184.2
49. 2-[(5-Br-2-piridil)-aminol-etil C6H4CH2- H -CH=CH- CH=CH- bázis 164,0
50. 2-[(5-CI-2-piridinil)-metil-amino]-etil 4-F-C6H4CH2- H -CH=CH- CH=CH- bázis 143,2
28. példa
-20 ’C-on keverés közben 3,7 rész N-[l-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-l-(4-fluor-fenil-metil)-2-ammolH-benzimidazol, 1 rész Ν,Ν-dietil-etil-amin és 45 rész tetrahidrofurán elegyéhez cseppenként hozzáadjuk 1,5 rész 2,4-diklór-pirimidin tetrahidrofurános oldatát, majd az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, és ezen a hőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és ammóniával telített metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük. majd az eluálószert elpárologtatjuk. Amaradékot hidrokloridsóvá alakítjuk 2-propanolban. A sót kiszűrjük, majd szárítjuk. így 1,7 rész mennyiségben a
287,4 ’C olvadáspontú N/-l-{2-[(2-kIór-4-pirimidinil)-amino]-etil}-4-piperidinil/-2-amino-l -[(4-fluor- 45 fenil)-metil]-lH-benzimidazol-dihidroklorid-monohidrátot (60. vegyület) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek:
2-amíno-N/l-{2-[(2-klór-6-metil-4-pirÍmidinil)-amino]-etü}-4-piperidinil/-l-[(4-fluor-fenü)-metü]-lHbenzimidazol, op. 124,4 ’C (61. vegyület); és 2-amino-N-/l-{2-[(4-klór-6-metil-2-pirimidinil)amino]-etil}-4-piperidiml/-l-[(4-fluor-fenil)-metn]lH-benzimidazol, op. 151,9 ’C (62. vegyület).
29. példa
Keverés közben 3,4 rész 6-klór-3-nitro-2-aminopiridin, 7,4 rész N-[l-(2-amino-etil)-4-piperidinil]-2amino-1 -[(4-fluor-fenil)-metil]- lH-benzimidazol és rész l-metil-2-pirrolidion elegyét 150 ’C-on melegítjük 2 órán át, majd lehűtjük és ammóniával telített metanollal felvesszük. Az így kapott elegyet bepárol30 juk, majd a maradékhoz vizet adunk. A vizes elegyet 4-metil-2-pentanonnal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként tri35 klór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 4-metil-2-pentanonból kristályosítjuk. így 5 rész (50%) mennyiségben a 205,7 ’C olvadáspontú 40 N6-/2-[4-[l-(4-fluor-fenil-metil)-lH-benzimidazol-2 -il]-amino-piperidin-1 -11}-e t il/-3 -nitro-2,6-diaminopiridint (63. vegyület) kapjuk.
30. példa
Keverés közben 1,7 rész 2-klór-pirimidin, 9,66 rész 2-[l-(2-amino-etil)-piperidin-4-il-amino]-l-[(4-fluorfenü)-metil]-5-hidroxi-lH-benzimidazol-trihidrobromid, 5 rész nátrium-hidrogén-karbonát és 60 rész etanol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával egy 50 éjszakán át forraljuk, majd bepároljuk és a maradékot triklór-metánnal felvesszük. A kapott szerves fázist ezután vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitril és metanol elegyéből kristályosítjuk. így 52 rész (83%) mennyiségben a 194,4 55 ’C olvadáspontú l-[(4-fluor-fenil)-metil]-2-amino-N{1 -[2-pirimidinil-amino-etil]-4-piperidinil}-5-hidroxi-lH-benzimídazolt (64. vegyület) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek:
2-amino-1 -(fenil-metil)-N-{ 1 -[2-(2-pirimidinil-ami-201
HU 203 550 Β no)-etil]-4-piperidinil}-lH-benzimidazol, op. 188,3 ’C (65. vegyület);
2-amino-1 -metil-N-{l -[2-(2-pirimidinil)-amino)etil]-4-piperidinil}-lH-benzimidazol-hemihidrát,op.
120,9 ’C (66. vegyület);
2-amino-l-[(4-metil-fenil)-metil]-N-{l-[2-(2-pirimidinil-amÍno)-etil]-4-piperidmil}-lH-benzimidazol, op. 123,6 *C(67. vegyület);
2-amino-l-[(4-ldór-fenü)-metU]-N-{l-[2-(2-pirimidinil-amino)-etil]-4-piperidínil}-lH-benzimidazol, op. 137,8 ’C (68. vegyület);
2-amino-l-[(4-metoxi-fenil)-metü]-N-{l-[2-(2-pirimidinil-amino)-etil]-4-piperidinil}-lH-benzimidazol, op. 160,4 “C (69. vegyület);
2-amino-N-{l-[2-pirimidínil-amino)-etil]-4-piperidinil}-lH-benzimidazol, op. 208,6 ’C (70. vegyület); 2-amino-1 -[(4-fluor-fenil)-metil]-5-metoxi-N-{ 1 -[2(2-pirimidaml-amino)-etil]-4-piperidinil}-lH-benzimidazol, op. 160,7 ’C (71. vegyület);
2-ammo-N-{l-[2-(2-pirimidinil-ammo)-etü]-4-piperidinil}-l-(4-tiazolil-metil)-lH-benzimidazol-(E)-2buténniikarbonsavsó (1:2), op. 173,9 ’C (72. vegyület); 4-/2-{l-[2-(2-pirimidinil-amino)-etil]-4-piperidinil}ammo-lH-benzimidazol-l-il-metil/-fenol, op. 230,8 ’C (73. vegyület);
2-amino-l-[(4-fluor-fenil)-metil]-6-metoxi-N-{l-[2(2-pirimidmil-amino)-etil]-4-piperidinil}-lH-benzimidazol, op. 200,1 ’C (74. vegyület);
2-amino-l-[(4-fluor-fenil)-metil]-N-metil-N-{l-[2(2-pirimídinil-amino)-etil]-4-piperidínil}-lH-benzimidazol, op. 101,3 ’C (75. vegyület); és 2-amino-N-(fenil-metü)-N-{l-[2-(2-pirimidmil-amino)-etil]-4-pÍperidmil}-lH-benznnidazol, op.
207,1 ’C (76. vegyület);.
31. példa
Szobahőmérsékleten keverés közben 5,5 rész 4-[l(4-fluor-fenil-metil)-lH-benzimidazol-2-il-amino]piperidin-l-ü-etanol és 135 rész DMF elegyéhez hozzáadunk 0,75 rész 50%-os nátrium-hidrid-diszperziót, majd szobahőmérsékleten 1 órán át végzett keverést követően 2,5 rész 2-klór-kinolint adagolunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd vízbe öntjük és a vizes elegyet 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk, 4,3 rész (58%) mennyiségben a 149,9 °C olvadáspontú l-[(4-fluor-fenü)-metil]-N-{l-[2-(2kinolil-oxi)-etil]-4-piperidinil}-2-amino-lH-benzimidazolt (77. vegyület) kapva.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek: 2-amino-N-{ 1 -[2-(5-bróm-2-piridiniloxi)-etil]-4-piperidinil}-l-(2-furil-metil)-lH-benzimidazol,op.
160,5 °C (78. vegyület);
2-amino-l-[(4-fluor-fenil)-metil]-N-{l-[2-(2-metiltio-4-pirimidiniloxi)-etil]-4-piperidinil}-lH-benzimidazol, op. 120,6 ’C (79. vegyület);
2-amino-l-[(4-fluor-fenil)-metil]-N-{l-[(3-metil-2kinoxalinüoxi)-etil]-4-piperidinil}-lH-benzimidazol, op. 168,4 ’C (80. vegyület);
2-amino-l-[(4-fluor-fenil)-metil]-N-{l-[2-(2-pirimidiniloxi)-etü]-4-piperidíníl}-lH-benzimidazoI,op.
133,8’C (81. vegyület);
2-amino-N-{l-[2-(5-bróm-2-piridil-oxi)-etil]-4-piperidinil}-l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol, op. 161,5’C (82. vegyület);
2-amino-1 -(2-f uril-metil)-N -{1 -[2-(2-pirimidiniloxi)-etil]-4-piperidinil}-lH-benzimidazol-(E)-2-butén-dikarbonsavsó (1:2); op. 190,4 ’C (83. vegyület); és
2-amino-l-[(4-fluor-fenil)-metil]-N-{l-[2-(2-piridilmetoxí)-etüJ-4-piperidinil}-lH-benzimidazol-(E)-2butén-dikarbonsavsó (1:2), op, 162 ’C (84. vegyület).
32. példa
Keverés közben 2,7 rész 5-[(4-klór-fenil)-metil]-2metiltio-4-(lH)-pirimidinon és 3,67 rész N-[l-(2ammo-etil)-4-piperidinil]-2-ammo-1 -[(4-fluor-fenü )-metil]-lH-benzimidazol elegyét 140 ’C-on melegítjük 4 órán át, majd lehűtjük és triklór metánnal felvesszük. Az így kapott oldatot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként e célra triklór- metán és ammóniával telített metanol 96:4 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta terméket tar- talmazó frakciókat összeöntjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk A maradékot dietil-éterben szuszpendáljuk így 4,5 rész (76,8%) mennyiségben a-’
150,6-158,7 ’C olvadáspontú 5-[(4-klór-fenil)-metilj2-/2-{4-[l-(4-fluor-fenü-metil)-lH-benzimidazol-2*, ü-amino]-piperidin-l-il}-etil-ammo/-4(lH)-pirimidkM t non-monohidrátot (85. vegyület) kapjuk l
Ugyanilyen módon eljárva ekvivalens mennyisé- Ά t gekben vett megfelelő kiindulási anyagokból a követ- s^ kező vegyületek állíthatók elő: -ϊ:
2-/-2-{4-[l-(4-fluor-fenil-metil)-lH-benzimidazol-2+Sí <
il-amino]-l-piperidinil}-etil-amino/-6-propil-4-piri- <- í midinol, op. 164,8 ’C (86. vegyület);
2-/2-{4-[l -(4-fluor-fenil-metil)-lH-benzimidazol-2- i~ il-amino]-l-piperdinü}-etil-amino/-4(lH)-pirimidinon, op. 150,4 ’C (87. vegyület);
2-/2-{4-[l-(4-fluor-fenil-metil)-lH-benzimidazol-2il-amino]-l-piperidinil}-etil-amino/-4-(lH)-kinazolinon, op. 264,2 ’C (88. vegyület);
2-/2-{4-[l-(4-fluor-fenil-metil)-lH-benzimidazol-2íl-amino]-l-piperidmil}-etil-amino/-6-(fenil-metil)4-(lH)-pirimidinon; op. 134,5 ’C (89. vegyület); és
2-/2-{4-[l-(4-fluor-fenil-metil)-lH-benzimidazol-2il-amino]-1 -piperidinil}-etil-amino/-6-metil-4-( 1H)~ pirimidinon, op. 143,6 ’C (90. vegyület).
33. példa
Szobahőmérsékleten 1,12 rész 2-merkapto-pirimidin, 4,6 rész Nr[l-(2-klór-etü)-4-piperidinil]-l-(4fluor-fenü-metil)-2-amino-lH-benzimidazol-dihidr oklorid, 4 rész káliumkarbonát és 80 rész 2-propanon elegyét szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd az eluálószert el21
-211
HU 203 550 Β párologtatjuk. A maradékot 2-propanon és diizopropil-éter elegyéből átrkistályosítjuk. így 1,7 rész (35,8%) mennyiségben a 146,1-147,7 ’C olvadáspontú 1 -[(4-fluor-fenil)-metil]-N-{ 1 -[2-(2-pirimidiniltio)-etil]-4-piperidinil}-2-amino-lH-benzimidazolt (91. vegyületet) kapjuk.
Hasonló módon állítható elő a következő vegyület is:
2-/2-{4-[l-(4-fluor-feml-metil)-lH-benzimidazol-2il-amino]-l-piperidinil}-etiltio/-4(lH)-kinazolinonmonohidrát, op. 133,4 ’C (92. vegyület).
34. példa rész tiofén 40 rész etanollal készült oldatából 1 részhez hozzáadjuk 8 rész l-[(4-fluor-fenil)]-metil-2amino-N-{ 1 -[2-(3 -nitro-piridin-2-il-amino)-etil]-4piperidinil}-lH-benzimidazol és 200 rész metanol elegyét, majd az így kapott reakcióelegyet atmoszferikus nyomáson és szobahőmérsékleten 2 rész 5% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot hidrokloridsóvá alakítjuk acetonitril és 2propanol elegyében. A sót kiszűrjük, majd etanollal melegítjük. Egy adott időn át végzett keverést követően az elegyet lehűtjük, majd a terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 3,4 rész mennyiségben a 256,5 °C olvadáspontú N2-/2~[4-[l-(4-fIuor-fenil-metil)-lH-benzimidazol-2-il-amino]-l-piperidinil}-etil/-2,3-diamino-piridin-trihidrokloridot (93. vegyület) kapjuk.
35. példa
Atmoszferikus nyomáson és szobahőmérsékleten 3,2 rész N-{l-[2-(2-klór-pirimidin-4-il-amino)-etil]4-piperidinil}-l-[(4-fluor-fenil)-metil]-2-amino-lHbenzimidazol-dihidroklorid, 3 rész kalcium-oxid és 120 rész metanol elegyét 2 rész 20% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot acetonitril és diizopropil-éter elegyéből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 1,1 rész mennyiségben a 133,9 °C olvadáspontú N-{l-[2-(4-pirimidinil-amino)-etil]-4piperidinil}-l-[(4-fluor-fenil)-metil]-2-amino-lHbenzimidazol-hemihidrátot (94. vegyület) kapjuk
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek:
N-/2-{4-[l-(4-fluor-fenil-metil)-lH-benzimidazol-2il-amino]-l-piperidinü}-etil/-l-ftálazin,op. 178,1 ’C (95. vegyület);
N4-/2-{4-[l-(4-fluor-fenil-metil)-lH-benzimidazol2-il-amino]-1 -piperidinil}-etil/-4,5-diamino-pirimidin, op. 207,7 ’C (96. vegyület); és
4-amino-N-[l-(4-fluor-fenil-metil)-lH-benzimida22 zol-2-ü]-l ’-(2-piridü)-[l ,4’-bipiperidin]-(E)-2-buténdikarbonsavsó-monohidrát (2:3), op. 226,1 ’C (97. vegyület).
36. példa
Keverés közben 6 rész N-{l-[2-(6-klór-4-pirimidinil-amino)-etil]-4-piperidinil}-l-[(4-fluor-fenil)-metil]-2-amino-lH-benzimidazol, 2,5 rész 30%-os metanolos nátrium-metilát-oldat és 40 rész metanol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk, majd bepároljuk és a maradékhoz vizet adunk. Az így kapott vizes elegyet 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítva 1,4 rész mennyiségben a 145,8 ’C olvadáspontú l-[(4-fluor-fenil)-metil]-2-amino-N-{l-[2-(6-metoxi-pirimidin-4il-ammo)-etil]-4-piperidinil}-lH-benzimidazolt (98. vegyület) kapjuk.
37. példa
Keverés közben 4,5 rész l-[(4-fluor-fenil)-metil]N-{l-[2-(2-pirimidmil-amino)-etil]-4-piperidinil}-2amino-lH-benzimidazol, 15 rész ecetsavanhidrid és 140 rész ecetsav elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, majd a kapott vizes elegyet ammóniumhídroxid-oldattal meglúgosítjuk. Alúgos, vizes elegyet ezután diklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, nagynyomású folyadékkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként metil-benzol és etanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A második frakciót elkülönítjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot metanolban (E)-2-butén-dikarbonsawal sóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük és szárítjuk így 1,2 rész (16,5%) mennyiségben a 191,1 ’C olvadáspontú N/2-(4-[l-(4-fluor-fenil-metil)-lH-benzimidazol-2-il-amino]-l-piperidinil}-etil/-N-(2-pirimidinil)acetamid-(E)-2-butén-dikarbonsavsót (1:2) kapjuk (99. vegyület).
38. példa
0-10 ’C-on keverés közben 4,45 rész l-[(4-fluor-fenil)-metil]-N-{ 1 -[2-(2-pirimidinil-amino)-etil]-4-pi peridinil}-2-amino-lH-benzimidazol, 1,5 rész N,Ndietil-etil-amin és 45 rész tetrahidrofurán elegyéhez cseppenként hozzáadjuk 1,4 rész benzoil-klorid 45 rész tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot etanolban (E)-2-butén-221
HU 203 550 Β dikarbonsawal sóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük és szárítjuk így 4,9 rész mennyiségben a 201,8 ’C olvadáspontú N-/2-{4-[l-(4-fhior-fenÍl-metil)-lH-benzÍmidazol-2-il-amino]-l-piperidmil}-etil/-N-(2-pirimidinil)-benzamid-(E)-2-butén-dikarbonsavsót (1:2) kap- 5 juk (100. vegyület).
39. példa
Keverés közben 1,27 rész 2-etenü-pirazin, 6,48 rész
1- [(4-fluor-fenil)-metil]-2-amino-N-(4-piperidinil)- 10 lH-benzimidazol, 0,3 rész ecetsav és 40 rész metanol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 48 órán át forraljuk, majd az oldószert elpárologtatjuk A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 88:12 térfo- 15 gatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd az eluálószer! elpárologtatjuk A maradékot diizopropil-éterrel mossuk majd 27 rész metil-benzolból kristályosítjuk így
2,4 rész mennyiségben a 165,3 °C olvadáspontú 1 -(4- 20 fluor-fenil-metil)-2-amino-N-{l-[2-(2-pirazinil)-etil]4-piperidinil}-lH-benzimidazolt (101. vegyület) kapjuk.
40. példa 25
Szobahőmérsékleten 1 rész 3-piridil-metil-amin,
3,9 rész l-(4-fluor-fenü-metil)-2-amino-N-[l-(2-izotiocianátó-etü)-4-piperidinil]-lH-benzimidazol és 45 rész tetrahidrofurán elegyét 4 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk A maradékot szilikagélen ősz- 30 lopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 94:6 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük majd az eluálószert elpárologtatjuk A maradékot 2-propanon és diizopropil-éter elegyéből 35 kristályosítjuk így 3,4 rész (65,7%) mennyiségben a 147,2 ’C olvadáspontú N-/2-{4-[l-(4-fluor-fenil-metfl)- lH-benzimidazol-2-il-amino]-1 -piperidinil}-etil/N’-(3-piridfl-metil)-tiokarbamidot (102. vegyület) kapjuk 40
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek:
N-[2-{4-[l-(4-fluor-fenil-metil)-lH-benznnidazol-2il-amino]-l-piperidinü}-etil]-N’-(2-piridil-metil)-tiokarbamid,op.l82’C (103. vegyület); 45
N-[2-{4-[l-(4-fluor-feníl-metil)-lH-benzimidazol-2il-amino]-l-piperidinil}-etil]-N’-(3-piridil-tiokarbamid, op. 113,5-117,7 ’C (104. vegyület); N-[2-{4-[l-(4-fluor-fenil-metil)-lH-benzimidazol-2il-amino]-l-piperidinil}-etil]-N’-(2-piridil-tiokarba- 50 mid, op. 192,6 ’C (105. vegyület);
N-[2-[4-[l-(4-fluor-fenil-metil)-lH-benzimidazol-2il-amino]-l-piperidinü}-etil]-3-kinolin-karboxamid, op. 216,8’C; és
N-[-2-{4-[l-(4-fluor-fenil-metil)-lH-benzimidazol- 55
2- il-amino]-l -piperidinilj-etil]-1,4-dihidro-4-oxo-3kinolin-karboxamid (E)-2-butén-dikarbonsawal 1:2 mólarányban alkotott sójának monohidrát ja, op.
214,3’C.
41. példa
Keverés közben 1,7 rész 2-kinolin-karbonsav, 2,02 rész NJ4-dietil-etil-amin és 195 rész diklór-metán elegyéhez hozzáadunk 2,55 rész 2-klór-l-metil-piridinium-jodidot, majd a keverést szobahőmérsékleten 15 percen át folytatjuk. Az elegyhez ezután 4,4 rész 4-[l-(4-fluor-fenil-metil)-lH-benzimidazol-2-il-ami noj-piperidin-l-ü-etanol és 2,02 rész NN-dietil-etüamin 130 rész diklór-metánnal készült elegyét adjuk majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük Ezt követően a reakcióelegyet vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk A maradékot 2-propanonban (E)-2butén-dikarbonsawal sóvá alakítjuk A sót kiszűrjük és szárítjuk így 0,7 rész (9,5%) mennyiségben a 197,8 ’C olvadáspontú 2-kinolin-karbonsav-2-{-4-[l-(4fluor-fenil-metil)-lH-benzimidazol-2-il-amino]-lpiperidinil}-etilészter-(E)-2-butén-dikarbonsavsóval *
1:2 mólarányban alkotott sóját kapjuk (112. vegyület). *~
A fenti módszerrel állíthatók elő a következő vegyületek is:
N-[2-[4-[ [l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol2-il-]-amino]-l-piperidinil]-etü]-3-kinolin-karboxamid, olvadáspontja 216,8’C; N-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-'* »s
2- il]-amino]-l-piperidinil]-etil]-l,4-dihidro-4-oxo- ss -3
3- kinolin-karboxamid (E)-2-butén-dikarbonsawal«
1:2 mólarányban alkotott sójának monohidrátja, olvadáspont 214,3 °C.
“’-χ
42. példa -Keverés közben 2,1 rész 3-amino-2-pirazin-kar- í bonsav, 2,8 rész Ν,Ν-dibutiI-butil-amin és 195 rész diklór-metán elegyéhez hozzáadunk 3,83 rész 2-klórl-metil-piridínium-jodidot, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük és ezután 5,5 rész N-[l-(2-amino-etil)-4-piperidinil]-2amino-l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazolt adunk hozzá. A keverést 1 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet vízzel mossuk, szárítjuk szűrjük és bepároljuk A maradékot diizopropil-ctenel keverjük, majd az utóbbit dekantáljuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként triklór-metán és metanol 96:4 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk A maradékot dietil-éterből kristályosítva 2,8 rész (38%) mennyiségben 156,9 ’C olvadáspontú 3-amino-N-/2{4-[l-(4-fluor-fenil-metil)-lH-benzimidazol-2-ilamino]-l-piperidinil}-etil/-2-pirazin-karboxamidot (113. vegyület) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek N-/2-{4-[l-(4-fluor-fenil-metil)-lH-benzimidazol-2il-amino]-l-piperidinil}-etil/-2-kinolin-karboxamid (E)-2-butén-dikarbonsawal 1:2 mólarányban alkotott sója, op. 243,6 ’C (114. vegyület);
-231
HU 203 550 Β
2-klór-N-/2-{4-[l-(4-fluor-fenil-metü)-lH-benzimidazol-2-il-amino]-l-piperidinil}-etil/-3-piridin-karboxamid (E)-2-butén-dikarbonsawal l:2mólarányban alkotott hemihidrátsója, op. 211,7 °C (115. vegyület); és
6-klór-N-/2-{4-[l-(4-fhior-fenil-metil)-lH-benzimidazol-2-il-amino]-l-piperidinü}-etil/-3-piridin-karboxarpid (E)-2-butén-dikarbonsawal 1:2 mólarányban alkotott sója, op. 232,7 °C (116. vegyület).

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
    i) ha A jelentése (a) képletű kétvegyértékű csoport és L jelentése (f) általános képletű csoport, akkor az (a) képletű csoport helyettesítetlen, R2 hidrogénatomot, R1 halogén-fenücsoporttal helyettesített, 1-4 szénatomos alkilcsoportot és Hét1 pirimidinil- vagy adott esetben nitrocsoporttal helyettesített piridilcsoportot jelent, vagy ii) ha A jelentése (a) képletű kétvegyértékű csoport és L jelentése (g) általános képletű csoport, akkor az (a) képletű csoportban az egyik hidrogénatom helyettesítve lehet halogénatommal, 1 -4 szénatomos alkoxi- vagy hidroxilcsoporttal, R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben helyettesített lehet halogén-fenil-, fenil-, (1-4 szénatomos)-alkü-fenil-, (1-4 szénatomos)-alkoxi-fenü-, hidroxi-fenü-, piridü-, furil-, (1-4 szénatomos)-alkil-furil-, (1-4 szénatomos)-alkil-imidazolil-, tienü-, tiazolü- vagy pirazinücsoporttal, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy benzücsoport, Alk jelentése 1-6 szénatomos alküéncsoport, s értéke 0 vagy 1, Y jelentése kémiai kötés, oxigénatom, kénatom vagy -NR4 általános képletű csoport és ebben R4 jelentése hidrogénatom vagy benzil-, 1-4 szénatomos alkü-, acetü- vagy benzoücsoport, és Hét2 jelentése adott esetben egy vagy kettő egymástól függetlenül megválasztott helyettesítővel, éspedig halogénatommal és amino-, nitroés amino-karbonilcsoporttal helyettesített piridilcsoport, nitrocsoporttal helyettesített piridil-oxidcsoport, kinolincsoport, adott esetben egy vagy kettő egymástól függetlenül megválasztott helyettesítővel, éspedig halogénatommal és amino-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, benzil- és halogén-benzilcsoporttal helyettesített pirimidinilcsoport, adott esetben oxocsoporttal helyettesített kinazolinücsoport, halogénatommal helyettesített piridazinilcsoport, pirazinilcsoport, adott esetben halogénatommal helyettesített ftálazinilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített kinoxalinilcsoport vagy iii) ha A jelentése (a) képletü kétvegyértékű csoport és L jelentése (h-l) általános képletű csoport, akkor az (a) képletű csoport helyettesítetlen, R2 hidrogénatomot, R1 halogénfenilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alküéncsoportot, Alk11-4 szénatomos alkiléncsoportot Y1 iminocsoportot vagy oxigénatomot és Hét3 halogén-piridilcsoportot, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített kinolilcsoportot vagy amino-pirazinilcsoportot jelent, vagy iv) ha A jelentése (a) képletű kétvegyértékű csoport és L jelentése (h-2) általános képletű csoport, akkor az (a) képletű csoport helyettesítetlen, R2 hidrogénatomot, R1 halogénfenilcsoporttal helyettesített, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, Alk1 1-4 szénatomos alkiléncsoportot jelent, s értéke vagy 1 és Hét4 jelentése piridilcsoport, vagy
    v) ha A jelentése (b) képletű kétvegyértékű csoport, akkor a (b) képletü csoport helyettesítetlen, R2 hidrogénatomot, R1 halogén-fenilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoportot, piridilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoportot, furilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoportot, tienilcsoporttal helyettesített 14 szénatomos alkilcsoportot vagy (1-4 szénatomos)-alkil-furil-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent és L jelentése (g~) általános képletű csoport, és az utóbbiban Alk1 1-4 szénatomos alkiléncsoportot és Hét5 pirimidinil-, halogén-piridil- vagy amino-karbonil-piridücsoportot jelent, vagy vi) ha A jelentése (c), (d) vagy (e) képletű kétvegyértékű csoport, akkor a (c), (d) és (e) csoportok helyettesítetlenek, R2 hidrogénatomot jelent, R1 jelentése halogén-fenilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport és L jelentése (g”) általános képletű csoport, és az utóbbiban Alk1 jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport és Hét6 jelentése pirimidinilcsoport -, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) a reakciópartnerekkel szemben közömbös oldószerben valamely (IU) általános képletű piperidinszármazékot valamely (Π) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol a képletekben A, R, Rl, R2 és Hét jelentése a tárgyi körben megadott, továbbá aa) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (I-a-1) általános képletű vegyületek - a képletben A, R1 és Hét1 jelentése a tárgyi körben megadott - előállítása esetén Q2 jelentése piperidinocsoport, Qj jelentése W, és W jelentése halogénatom, vagy
    -241
    HU 203 550 Β ab) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (I-a-2) általános képletű vegyületek - a képletben A, R1, R2, Alk, Hét2 és s jelentése a tárgyi körben megadott, míg Y2 azonos Y tárgyi körben megadott jelentésével, azzal a megkötéssel, hogy egyszeres 5 kémiai kötéstől eltérő jelentésű - előállítása esetén Q j jelentése -(CH^W’ általános képletű csoport és Q2 jelentése HY2-Alk - általános képletű csoport - ezekben a csoportokban s, Y2 és Alk jelentése a korábban megadott, míg W* halogénatomot jelent vagy - ha s 10 értéke 0 - jelenthet 1-4 szénatomos alkoxi-vagy 1-4 szénatomos alkil-tiocsoportot is, vagy ac) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (I-a-2) általános képletű vegyületek - a képletben A, R1, R2, Alk, Hét2, s és Y2 jelentése a 15 korábban megadott - előállítása esetén Qj jelentése -(CH2)S-Y2H általános képletű csoport és Q2 jelentése W-Alk- általános képletű csoport - ezekben a csoportokban s, Y2 és Alk jelentése a korábban megadott, míg W jelentése kilépő csoport, célszerűen halogén- 20 atom, például klór-, bróm- vagy jódatom, vagy egy szulfonil-oxicsoport, előnyösen metil-szulfoniloxivagy 4-metil-fenil-szulfoniloxicsoport, vagy
    b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (I-b-1) általános képletű vegyületek - a 25 képletben A, R1, Alk1, s és Hét4 jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására valamely (IV) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű piperidin-származékkal - a képletekben helyettesítők jelentése az (I-b-1) általános képletnél megadott - reá- 30 gáltatunk a reaktánsokkal szemben közömbös oldószerben, vagy
    c) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (I-c) általános képletű vegyületek - a képletben A, R1, Alk1, Y1 és Hét3 jelentése a tárgyi 35 körben megadott - előállítására valamely (VHI) általános képletű vegyületet valamely (VH) általános képletű piperidin-származékkal - a képletekben a helyettesítők jelentése az (I-c) általános képletnél megadott reagáltatunk a reaktánsokkal szemben közömbös ol- 40 dószerben, és kívánt esetben a reagáltatást megelőzően a (VHI) általános képletű vegyület hidroxilcsoportját más kilépő csoporttá alakítjuk, vagy
    d) az (1) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (I-d) általános képletű vegyületek - a 45 képletben A R1, R2, Alk és Hét2 jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására valamely (ΙΠ-a) általános képletű vegyületet valamely (IX) általános képletű vegyülettel - a képletekben a helyettesítők jelentése az (I-d) általános képletnél megadott - reagálta- 50 tünk a reaktánsokkal szemben közömbös oldószerben, majd kívánt esetben a következő lépések közül egyet vagy többet hajtunk végre:
    (1) nitrocsoporttal helyettesített Hét csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a megfelelő 55 amínovegyületté redukálunk hidrogéngázzal nemesfém-katalizátor jelenlétében, (2) halogénatommal helyettesített Hét csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a megfelelő hidrogén-szubsztituált vegyületté alakítunk hidrogén- 60 gázzal nemesfém-katalizátor jelenlétében végzett melegítés útján, (3) halogénatommal helyettesített Hét csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a megfelelő alkoxivegyületté alakítunk alkálifém-alkoholáttal a megfelelő alkoholban végzett reagáltatás útján, (4) Y helyén iminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet, Y helyén -NR4 általános képletű csoportot - a képletben R4 jelentése acetil- vagy benzoilcsoport - tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk acetil- vagy benzoil-halogeniddel vagy -anhidriddel végzett reagáltatás útján, és kívánt esetben egy, az előzőekben ismertetett eljárások valamelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk megfelelő savval végzett kezelés útján. (Elsőbbsége: 1983.04.22.)
  2. 2. Az 1. igénypont a) eljárása és (1)-(4) eljárás lépése olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelynek képletében
    i) ha A jelentése (a) képletű kétvegyértékű csoport és L jelentése (f) általános képletű csoport, *· akkor az (a) képletű csoport helyettesi tetlen, R2 hidrogénatomot, R1 halogén-fenilcsoporttal helyettesített, 1-4 szénatomos alkilcsoportot és Hét1 pirimidinil- vagy adott esetben nitrocsoporttal helyettesítettpiridilcsoportot jelent, vagy -** ii) ha A jelentése (a) képletű kétvegyértékű csoport22*1 és L jelentése (g) általános képletű csoport,^ akkor az (a) képletű csoportban az egyik hidrogénatom helyettesítve lehet halogén-hatommal, 1—4 szénatomos alkoxi-vagy hídroxilcsoporttal, R1 jelentése hidrogénatom,' 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott’ esetben helyettesített halogén-fenil-, fenil-, ~ (1-4 szénatomos)-alkil-fenil-, (1-4 szén- atomos)-alkoxi-fenil-, hidroxi-fenil-, piridil-, furil-, (1-4 szénatomos)-alkil-furil-, tienil- vagy pirazínilcsoporttal, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy benzilcsoport, Alk jelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport, s értéke 0, Y jelentése oxigénatom, kénatom vagy -NR4 általános képletű csoport és ebben R4 jelentése hidrogénatom vagy benzil-, 1-4 szénatomos alkil-, acetil- vagy benzoilcsoport, és Hét2 jelentése adott esetben egy vagy kettő egymástól függetlenül megválasztott helyettesítővel, éspedig halogénatommal, amino-, nitro- és amino-karbonilcsoporttal helyettesített piridilcsoport, piridiloxicsoport, kinolilcsoport, adott esetben egy vagy kettő egymástól függetlenül megválasztott helyettesítővel, éspedig halogénatommal, amino-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, benzil- vagy halogénbenzilcsoporttal helyettesített pirimidinilcsoport, adott esetben oxocsoporttal he25
    -251
    HU 203 550 Β lyettesített kinazolinilcsoport, pirazinilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített kinoxalinilcsoport, vagy iii) ha A jelentése (b) képletű kétvegyértékű csoport, akkor a (b) képletű csoport helyettesítetlen, R2 hidrogénatomot, R1 halogén-fenücsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkücsoportot, piridücsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoportot, furil csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkücsoportot, tienilcsoporttal helyettesített 14 szénatomos alkücsoportot vagy (1-4 szénatomos)alkil-furilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkücsoportot jelent, és L jelentése (g ) általános képletű csoport, és az utóbbiban Alk1 1-4 szénatomos alkiléncsoportot és Hét5 pirimidinil-, halogénpiridil- vagy amino-karbonil-piridücsoportot jelent, vagy iv) ha A jelentése (c), (d) vagy (e) képletű kétvegyértékű csoport, akkor a (c), (d) és (e) csoportok helyettesítetlenek, R2 hidrogénatomot jelent, R1 jelentése halogén-fenücsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport és L jelentése (g”) általános képletű csoport, és az utóbbiban Alk1 jelentése 1-4 szénatomos alküéncsoport és Hét6 jelentése pirimidinilcsoport -, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1982. 07.12.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti ac) eljárás az (I) általános képlet alá eső 1 -[(4-fluor-fenü)-metü]-N{l-[2-(2-pirimidinü-amino)-etü]-4-piperidinü}-2-amino-lH-ben zimidazol előállítására, azzal jellemezve, hogyN-[l(2-amino-etfl)-4-piperidinü]-l-[(4-fluor-fenü)-metU]2-amino-lH-benzimidazolt 2-klór-pirimidinnel reagáltatjuk a reakciópartnerekkel szemben közömbös oldószerben. (Elsőbbsége: 1982.07.12.)
  4. 4. Eljárás antiallergikus hatású gyógyászati készítmények előáüítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerinti eljárással előáüított (I) általános képletű 4-piperidinü-amin-szánnazékot - a képletben A, R1, R2 és L jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk (Elsőbbsége: 1983.04.22.)
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű 4 piperidinü-amin-származékot - a képletben A, R1, R2 és L jelentése a 2. igénypontban megadott - a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1982.07. 12.).
HU832471A 1982-07-12 1983-07-11 Process for producing new 4-piperidinyl-amine derivatives substituted with heterocyclic group on the n-atom and pharmaceutical compositions containing them HU203550B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39762682A 1982-07-12 1982-07-12
US06/487,774 US4556660A (en) 1982-07-12 1983-04-22 N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU203550B true HU203550B (en) 1991-08-28

Family

ID=27015931

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU832471A HU203550B (en) 1982-07-12 1983-07-11 Process for producing new 4-piperidinyl-amine derivatives substituted with heterocyclic group on the n-atom and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4556660A (hu)
EP (1) EP0099139B1 (hu)
KR (1) KR870001510B1 (hu)
AU (1) AU563363B2 (hu)
BG (1) BG40655A3 (hu)
CA (1) CA1266267A (hu)
DE (1) DE3369784D1 (hu)
DK (1) DK318583A (hu)
ES (1) ES8602768A1 (hu)
FI (1) FI78480C (hu)
GR (1) GR81366B (hu)
HU (1) HU203550B (hu)
IE (1) IE56077B1 (hu)
IL (1) IL69198A (hu)
MA (1) MA19845A1 (hu)
NO (1) NO160850C (hu)
NZ (1) NZ204759A (hu)
PH (1) PH22009A (hu)
PT (1) PT77012B (hu)
RO (1) RO87533A (hu)
SU (1) SU1297728A3 (hu)
ZW (1) ZW15583A1 (hu)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4806649A (en) * 1983-08-22 1989-02-21 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 3-(piperidinyl)- and 3- (pyrrolidinyl)-1H-indazoles
US4634704A (en) * 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
EP0144101B1 (en) * 1983-11-30 1991-02-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4888426A (en) * 1983-11-30 1989-12-19 Janssen Pharmaceutica N.V. 1-(5-methyl-furan-2-ylmethyl)-N-(4-piperidinyl)imidazo [4,5-6]pyridine-2-amine
US4839374A (en) * 1984-01-09 1989-06-13 Janssen Pharmaceutica, N.V. 4-((Bicyclic heterocyclyl)-methyl and -hetero)-piperidines
US4695575A (en) * 1984-11-13 1987-09-22 Janssen Pharmaceutica, N.V. 4-[(bicycle heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines
US5258380A (en) * 1985-06-24 1993-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
GB8515934D0 (en) * 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
FR2587029B1 (fr) * 1985-09-11 1987-10-30 Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0232937B1 (en) * 1986-02-03 1992-08-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines
US4835161A (en) * 1986-02-03 1989-05-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines
US4943580A (en) * 1987-03-09 1990-07-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-histaminic benzimidazole, imidazopyridine and purine derivatives
NZ223654A (en) * 1987-03-09 1990-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv 1-alkyl-substituted-benzimidazole-4-piperidinamines and pharmaceutical compositions
US4897401A (en) * 1987-06-19 1990-01-30 Janssen Pharmaceutical N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives useful in treating allergic diseases
US5151424A (en) * 1987-07-01 1992-09-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmacologically active (Bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero) substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
US4988689A (en) * 1987-07-01 1991-01-29 Janssen Pharmaceutica N.V. ((Pharmacologically active bicyclic heterocyclic)methyl and -heteroatom) substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
GB8900380D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives
PH30434A (en) * 1989-04-07 1997-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Hydroxyalkylfuranyl derivatives
US5272150A (en) * 1989-04-07 1993-12-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Hydroxyalkylfuranyl derivatives
IT1229231B (it) * 1989-05-08 1991-07-26 Dompe Farmaceutici Spa Aminoimidazopiridine farmacologicamente attive
JP3023794B2 (ja) * 1989-05-17 2000-03-21 日本バイエルアグロケム株式会社 殺虫性ニトロ置換ヘテロ環式化合物
NZ238863A (en) * 1990-07-19 1993-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted thiazolyl and pyridinyl derivatives
US5217980A (en) * 1990-07-19 1993-06-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Oxazolyl and piperidinyl substituted benimidazolyl compounds
KR100190299B1 (ko) * 1990-07-19 1999-06-01 디르크 반테 신규한 옥사졸릴 유도체
DE4037426A1 (de) * 1990-11-24 1992-05-27 Kali Chemie Pharma Gmbh Piperidinoalkylbenzoxazin- und -thiazin-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
ATE219766T1 (de) * 1993-04-07 2002-07-15 Otsuka Pharma Co Ltd N-acylierte 4-aminopiperidin derivate als aktive bestandteile von peripher gefässerweiternden wikstoffen
PL318199A1 (en) * 1994-06-29 1997-05-26 Smithkline Beecham Corp Antagonists of vitronectin receptors
EP0775131A2 (de) * 1994-08-03 1997-05-28 ASTA Medica Aktiengesellschaft Indol-, indazol-, pyridopyrrol- und pyridopyrazol-derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender wirkung
US5977101A (en) * 1995-06-29 1999-11-02 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity
US5817823A (en) * 1997-04-17 1998-10-06 Sepracor Inc. Method for synthesizing 2-substituted imidazoles
MXPA02000112A (es) * 1999-06-28 2002-07-02 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio.
SK18952001A3 (sk) * 1999-06-28 2002-11-06 Janssen Pharmaceutica N. V. Inhibítory replikácie respiračného syncyciálneho vírusu
PT1196409E (pt) * 1999-06-28 2004-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Inibidores da replicacao do virus sincicial respiratorio
AR033517A1 (es) 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
JP3857270B2 (ja) 2001-07-02 2006-12-13 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ケモカイン受容体活性のモジュレーターとして有用なピペリジン誘導体
GB0120461D0 (en) 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0122503D0 (en) 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200844D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0300957D0 (sv) 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
BRPI0417668A (pt) 2003-12-18 2007-04-03 Tibotec Pharm Ltd derivados de piperidina-amino-benzimidazol como inibidores de replicação do vìrus sincicial respiratório
TWI382981B (zh) 2003-12-18 2013-01-21 Tibotec Pharm Ltd 作為呼吸道融合病毒複製抑制劑之５-或６-經取代的苯并咪唑衍生物
MY142362A (en) 2004-01-29 2010-11-30 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical composition for promoting angiogenesis
CA2615650A1 (en) 2005-07-21 2007-01-25 Astrazeneca Ab Novel piperidine derivatives

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR71865B (hu) * 1978-03-20 1983-07-07 Ciba Geigy
US4219559A (en) * 1979-01-10 1980-08-26 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Heterocyclyl-4-piperidinamines
CA1140119A (en) * 1978-04-03 1983-01-25 Joseph Torremans N-heterocyclyl-4-piperidinamines

Also Published As

Publication number Publication date
NO160850B (no) 1989-02-27
DE3369784D1 (en) 1987-03-19
MA19845A1 (fr) 1984-04-01
AU563363B2 (en) 1987-07-09
FI832521A0 (fi) 1983-07-11
DK318583A (da) 1984-01-13
US4556660A (en) 1985-12-03
BG40655A3 (en) 1987-01-15
PH22009A (en) 1988-05-02
RO87533A (ro) 1985-10-31
NO832524L (no) 1984-01-13
EP0099139B1 (en) 1987-02-11
SU1297728A3 (ru) 1987-03-15
ES524029A0 (es) 1985-11-16
IE56077B1 (en) 1991-04-10
KR840005446A (ko) 1984-11-12
FI78480C (fi) 1989-08-10
AU1672883A (en) 1985-01-17
IL69198A0 (en) 1983-11-30
EP0099139A2 (en) 1984-01-25
FI832521L (fi) 1984-01-13
NO160850C (no) 1989-06-07
EP0099139A3 (en) 1984-02-22
RO87533B (ro) 1985-10-01
ZW15583A1 (en) 1984-01-30
CA1266267A (en) 1990-02-27
ES8602768A1 (es) 1985-11-16
NZ204759A (en) 1985-12-13
PT77012A (en) 1983-08-01
DK318583D0 (da) 1983-07-11
KR870001510B1 (ko) 1987-08-20
GR81366B (hu) 1984-12-11
IL69198A (en) 1987-01-30
PT77012B (en) 1986-02-26
FI78480B (fi) 1989-04-28
IE831613L (en) 1984-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU203550B (en) Process for producing new 4-piperidinyl-amine derivatives substituted with heterocyclic group on the n-atom and pharmaceutical compositions containing them
KR870001169B1 (ko) 4-[(두고리 헤테로시클릴)-메틸 및 -헤테로] 피페리딘 유도체의 제조방법
HU196389B (en) Process for producing n-(4-piperidyl)-substituted bicyclic condensed 2-imidazolylamine derivatives and pharmaceutics comprising these compounds as active ingredient
US4695575A (en) 4-[(bicycle heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines
AU774829B2 (en) Respiratory syncytial virus replication inhibitors
KR870001509B1 (ko) 5원 헤테로사이클 고리를 갖는 n-(비사이클 헤테로사이클릴)-4-피페리딘아민의 제조 방법
US6747028B1 (en) Respiratory syncytial virus replication inhibitors
AU593720B2 (en) Novel 1-alkyl substituted benzimidazole derivatives
CS256358B2 (en) Method of n-heterocyclyl-4-piperidinamines preparation
CZ281114B6 (cs) N-Heterocyklyl-4-piperidinaminy, způsob jejich přípravy a antialergický přípravek na jejich bázi
US4820710A (en) Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
KR880000044B1 (ko) N-(비사이클 헤테로사이클릴)-4-피페리딘아민의 제조 방법
US4839374A (en) 4-((Bicyclic heterocyclyl)-methyl and -hetero)-piperidines
US4943580A (en) Anti-histaminic benzimidazole, imidazopyridine and purine derivatives
US4760074A (en) Novel-N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
USRE33833E (en) Novel N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4820822A (en) Novel N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
PL147092B1 (en) Process for preparing novel n-/bicycloheterocyclo/-4-piperidinamines
KR880000247B1 (ko) 4-[(두고리 헤테로시클릴)-메틸 및-헤테로] 피페리딘 유도체의 제조방법
SU1396964A3 (ru) Способ получени 4-(бициклогетероциклилметил)пиперидинов или их фармацевтически приемлемых солей присоединени кислот

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee